JP6002055B2 - 貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は貼付剤に関する。

片頭痛は、慢性化しやすい頭痛の１つである。睡眠不足、アルコールの摂取、持続的な緊張状態等によって自律神経のリズムが乱れると、脳内の血管が拡張する。拡張した血管が血管周辺の神経を圧迫することで刺激され、片頭痛を発症する。

リザトリプタンは、セロトニン５―ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}受容体に対して強力かつ高い選択性を持つアゴニストであり、片頭痛の治療のために用いられている。リザトリプタンは、脳内の血管内壁に存在するセロトニン受容体（５−ＨＴレセプター）に結合し、病的に拡張した血管を選択的に収縮させることで、片頭痛の痛み及び違和感を緩和する作用を有している。また、リザトリプタンは、炎症が起こっている三叉神経に作用することで神経ペプチドＣＧＲＰ（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−Ｇｅｎｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ）の働きを抑制して抗炎症作用を発揮する。

リザトリプタンを含有する貼付剤としては、例えば、特許文献１及び２に記載のものが知られており、特許文献３及び４には、薬物の例示としてリザトリプタンが挙げられている。

特表２００９−５２０８３０号公報 米国特許出願公開第２０１０／０２０９４８４号明細書 米国特許出願公開第２００２／０００４０６５号明細書 特表２００４−５０２７２５号公報

しかしながら、上記特許文献に記載の貼付剤では、粘着剤層に対するリザトリプタンの含有量を高めることが難しく、リザトリプタンの含有量を多くすると、薬物の結晶が析出しやすいことが、本発明者らの検討により判明した。そこで、本発明の目的は、粘着剤層におけるリザトリプタンの結晶析出が抑制されており、またリザトリプタンの持続的な皮膚透過が可能な貼付剤を提供することにある。

本発明は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層は、リザトリプタン又はその薬学的に許容される塩（以下、これらをまとめて「薬物」という場合がある。）、スチレン系ブロック共重合体、オレイン酸及び軽質シリカを含有し、薬物の合計の質量に対する軽質シリカの質量の比が０．０５〜０．５であり、薬物の合計の質量に対するオレイン酸の質量の比が０．２５〜０．７であり、オレイン酸の含有量が粘着剤層の全質量基準で１０質量％以下である、貼付剤を提供する。

これにより、貼付剤中における薬物の結晶析出が抑制され、十分な皮膚透過性及び徐放性を有するリザトリプタンの貼付剤が適用される。このような貼付剤によれば、片頭痛の予防及び／又は治療において、優れた貼付剤となる。
本発明者らの知見によれば、スチレン系ブロック共重合体を用いると、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／時間）を高くできるだけでなく、経時でのリザトリプタンの結晶析出を抑制することができる。

また、オレイン酸を含有することにより、リザトリプタンは高い皮膚透過性を示し、さらに２４時間後におけるリザトリプタンの皮膚透過の持続性にも優れる。

さらに、軽質シリカはリザトリプタンの結晶析出を抑制するだけでなく、製剤に含まれる油性成分の染み出し（ブリード）を抑制する効果を有している。

本発明の貼付剤は、粘着剤層に溶解剤を含有することができる。粘着剤層に含有される溶解剤は、プロピレングリコール及び／又はジプロピレングリコールであることが好ましい。これにより、リザトリプタンの結晶析出の抑制、薬効発現に十分な最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／時間）及び粘着物性の観点で特に優れている。

特に、ジプロピレングリコールを含有することによって、貼付剤中において薬物を溶解した状態に保つことができ、経時後にリザトリプタンの結晶析出によって皮膚透過性が低下することを抑制する。

市販されているリザトリプタンの経口剤は、即効性の点で優れるものの、薬効持続性に劣るため、頻繁な服用が必要である。また、片頭痛症状の認められる患者においては、消化管機能障害及び嘔吐等を伴うことが多く、経口投与が困難な状況を伴うため、経口投与よりも貼付剤等の経皮投与製剤が有用である。

一般に、貼付剤における薬物の含有量が低いとき、治療に必要とされる薬物の皮膚透過量を確保するためには、より大きな貼付剤が必要となる。大きい貼付剤では、保存性や使用する際の取り扱い性に問題を生じるが、本発明の貼付剤は上記のような効果を奏することから、必ずしも大きなサイズの貼付剤にする必要はない。したがって、この点からも、保存性や取り扱い性に問題が生じ難い。

また、本発明の貼付剤は、薬物の含有量が粘着剤層の全質量基準で７．５質量％以上であり、７．５〜４０質量％であることが好ましく、７．５〜２０質量％であることが特に好ましい。これにより、貼付剤のサイズが小さい場合であっても、十分な皮膚透過速度を確保することができる。薬物の含有量が４０質量％を超えると、粘着剤層中における薬物の可溶化が不十分となりやすく、貼付剤の粘着性も不十分となる傾向がある。本発明の貼付剤において、粘着剤層は、セルロース及びセルロース誘導体を含有しないものであってもよい。本発明の貼付剤においては、セルロース又はセルロース誘導体を含有することなく、７２時間後までの薬物皮膚透過速度が確保される。セルロースを添加すると基剤への溶解性・分散性を損なう傾向がある場合がある。その結果、均一な製剤ができず、粘着力も低下する場合がある。

本発明の貼付剤は、連続して３日以上経皮投与されるように用いられること、すなわち３日以上貼付し続けて用いられることが好ましい。

本発明によれば、粘着剤層におけるリザトリプタンの結晶析出が抑制されており、また薬物の持続的な皮膚透過が可能な貼付剤が提供される。このような貼付剤は、薬物を粘着剤層に高濃度に含有し、リザトリプタンの結晶析出と貼付剤に含有される油性成分の染み出し（ブリード）を抑制し、かつ薬物を持続的に皮膚透過させることが可能である。

実施例２で得られた貼付剤のヒト皮膚における薬物の皮膚透過速度を表すグラフである。

本発明の実施形態に係る貼付剤は、支持体と、支持体上に形成された粘着剤層と、を少なくとも備えるものである。支持体としては、一般的な貼付剤の支持体として用いられるフィルム、布帛、発泡シート、微多孔シート、箔及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のプラスチック製フィルムがより好ましい。

支持体の材質は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、アルミニウム等の金属などを好適に使用することができる。柔軟性及び薬物非透過性等の点でポリエステルフィルムがより適している。ポリエステルフィルムは、数日間適用する徐放性製剤用として特に有用であり、その材質としては、ポリエチレンテレフタレートが例示される。

粘着剤層は、薬物であるリザトリプタン及び／又はその薬学的に許容される塩、粘着基剤、ジプロピレングリコール、軽質シリカ、オレイン酸を少なくとも含むものである。粘着基剤は、経皮吸収製剤が適用される環境の温度において粘着性を発揮し得る材料が好適であり、粘着基剤としては、スチレン系ブロック共重合体の他、天然ゴム、ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、シリコーン樹脂及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種を含有してもよい。なお、（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味し、類似の化合物についても同様の記載とする。

粘着剤層には、リザトリプタン及び／又はその薬学的に許容される塩が含有される。リザトリプタンは下式で示される化合物であり、リザトリプタンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が例示される。リザトリプタンの薬学的に許容される塩としては、安息香酸リザトリプタン（化学式量３９１．４７）が好適である。薬物の含有量は、粘着剤層の全質量基準で７．５質量％以上であり、７．５〜４０質量％であることが好ましく、７．５〜２０質量％であることが特に好ましい。

スチレン系ブロック共重合体及び天然ゴムは、一般にそれ自体は粘着性を有しないため、これらを主要な粘着基剤とするときは、粘着付与樹脂及び／又は軟化剤等を添加して粘着性を付与させて用いることができる。スチレン系ブロック共重合体は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳともいう）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体が例示され、これらの中で、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体がより好ましい。

ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、（メタ）アクリル酸エステル共重合体については、その組成や分子量等により、経皮吸収製剤が適用される温度において、それ自体に粘着性を持たせることも、粘着性を持たせないこともできる。これらの粘着基剤自体が粘着性を有する場合は、ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、（メタ）アクリル酸エステル共重合体をそのまま粘着基剤として用いることができる。ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が粘着性を有していないときは、粘着付与樹脂及び／又は軟化剤を添加して粘着性を発現させて、粘着基剤として用いることができる。

なお、ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が粘着性を有する場合であっても、粘着付与樹脂及び／又は軟化剤を添加し、粘着力を調整することができる。

（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であっても、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれら以外のモノマー成分との共重合体であってもよい。

（メタ）アクリル酸エステル共重合体を構成する（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシルが例示されるが、粘着物性の点で（メタ）アクリル酸オクチルがより好ましい。

上記モノマー成分は、エチレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ−ビニル−ピロリドン、アクリルアミド、（メタ）アクリル酸等のビニル基を有する共重合モノマーが例示される。また、上記モノマー成分には、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル等の水酸基を有する共重合モノマーを使用することができる。水酸基を有する共重合モノマーには、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルが挙げられる。なお、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を構成するモノマー成分は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

シリコーン樹脂は、ポリオルガノシロキサンが例示され、ポリジメチルシロキサン樹脂が好ましい。シリコーン樹脂には、ＭＱレジン等のシリコーン樹脂用粘着付与剤を添加して、粘着性を発揮させることが好ましい。

軟化剤としては、例えば、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル又は芳香族系プロセスオイル）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油又はラッカセイ油）、脂肪酸、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート又はジオクチルフタレート）、液状ゴム（例えば、ポリブテン又はポリイソプレン）、液状脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル又はクロタミトンが挙げられる。これらの中でも特に、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル及びセバシン酸ジエチルは皮膚への適度な付着性を付与できることから好適である。これらの軟化剤は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

粘着付与樹脂は、粘着剤層の粘着性を高めるために使用される。粘着剤に含有させる粘着付与剤としては、脂環式飽和炭化水素樹脂（例えば、アルコンＰ−１００）、ロジン誘導体（例えばロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル）、テルペン樹脂、石油樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。なかでも、脂環式飽和炭化水素樹脂や水添ロジンエステルが好適である。これらの粘着付与剤は単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。

ジプロピレングリコールは水酸基の位置によっていくつかの種に分けられるが、いずれの構造であってもよく、また、それらの混合物であってもよい。

軽質シリカとしては、日本薬局方に「軽質無水ケイ酸」として収載されているものが使用できる。軽質無水ケイ酸は二酸化ケイ素からなる化合物である。貼付剤において、軽質シリカはリザトリプタンの経時後の結晶析出を抑制する作用に寄与すると考えられる。軽質シリカの粒径は、７〜３０ｎｍであることが好ましい。軽質シリカの表面積は、５０〜３００ｍ^２／ｇであることがより適しており、軽質シリカの粒子表面は、疎水性のものよりも親水性のものがより好適に使用できる。

軽質シリカは、粘着剤層中に含有されるオレイン酸が相分離することにより、生じる粘着面の不快なべた付く感触を減じる作用を有すると考えられる。粘着剤層中のリザトリプタン及びその薬学的に許容される塩の合計の質量に対する軽質シリカの質量の比（軽質シリカの質量／リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩の合計の質量）は、０．０５〜０．５の範囲であり、０．１〜０．３であることが好ましい。軽質シリカの質量の比が０．０５以上であると、リザトリプタンの結晶析出をより十分に抑制することができ、０．５以下であると粘着剤層の粘着物性に与える影響を最小限にできる。

オレイン酸（分子量２８２．４７）は、１８個の炭素を有する直鎖の不飽和の脂肪酸であり、一般に下記式（ａ）の構造を有し、その二重結合はシス型で示される。
ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_７ＣＯＯＨ ・・・（ａ）

オレイン酸は、遊離型であっても、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミン化合物等との塩の形態であってもよい。オレイン酸は遊離型がより適する。貼付剤において、オレイン酸は、リザトリプタンの皮膚透過性を高める作用に寄与し、リザトリプタンの結晶の析出を抑制する作用に寄与すると考えられる。また、薬物として安息香酸リザトリプタンを用いた場合、オレイン酸は、リザトリプタンの皮膚透過性を高めるのに特に有効である。

オレイン酸が粘着基剤から相分離すると、貼付剤を皮膚から剥離した後に皮膚面に貼付剤の成分が残留してべた付く感触を与え易いため、オレイン酸と相溶性の良い粘着基剤を選択することが好ましい。オレイン酸と相溶性のより良い粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が例示される。また、貼付剤がオレイン酸とともに軽質シリカを含有するとき、オレイン酸によるべた付く感触を生じにくく、かつ、高いリザトリプタンの皮膚透過性を付与し、その性能の持続性がより高まる。

粘着基剤の全質量基準で、薬物（リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩）の合計の質量に対するオレイン酸の質量の比が０．２５〜０．７であることが好ましく、０．３５〜０．７であることがより好ましい。オレイン酸の質量の比が０．２５以上０．７以下にすることで、リザトリプタン又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性が特に良好となる。オレイン酸の濃度が粘着剤層の全質量基準で１０質量％以下だと、オレイン酸の濃度が相対的に少ないのでべた付く感触が生じにくい。

粘着剤層は、リザトリプタン、粘着基剤、ジプロピレングリコール、軽質シリカ、オレイン酸の他に、薬学的に許容可能な添加剤を含有することができる。

添加剤は、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤等の貼付剤の粘着物性を修飾する添加剤、リザトリプタンや他の添加剤のための溶解剤、貧溶媒となる成分等のリザトリプタンの経皮吸収性を修飾する添加剤、結晶析出を抑制する成分、アルカリ性化合物、安定化剤、界面活性剤（乳化剤）、貼付剤の皮膚刺激を低減するための成分などを含有することができる。

可塑剤を使用することで、粘着剤層の粘着物性、粘着剤層の製造における流動特性、リザトリプタンの経皮吸収性等を調整することが可能となる。可塑剤を含有することによって、粘着剤層の凝集力は低下し、柔軟な性質を帯びる。使用できる可塑剤としては、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油が例示される。このような可塑剤としては、１種又は２種以上の組合せを使用することができるが、中でも特に流動パラフィンが好ましい。

充填剤を使用することで、主に粘着剤層の粘着力の調整が可能となる。使用できる充填剤としては、水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイトが例示される。

アルカリ性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムが例示され、水酸化ナトリウム（化学式量３９．９９）が好適に用いられる。リザトリプタンの薬学的に許容できる塩を用いて貼付剤を製造する場合、アルカリ性化合物を用いることにより、リザトリプタンの塩を脱塩することができ、結果的に皮膚透過性を高めることが可能になる。

アルカリ性化合物の含有量は、リザトリプタン１モルに対して０．５〜１．５倍のモル数であることが好ましい。アルカリ性化合物の含有量は、オレイン酸１モルに対して０．５〜３倍のモル数であることが好ましい。このような含有量にすることにより、リザトリプタンの皮膚透過性が特に向上する。

安定化剤を使用することにより、粘着剤層又はリザトリプタンの安定性を高めることができる。安定化剤としては、抗酸化剤、紫外線吸収剤、金属塩化物等を適宜使用することができる。具体的には、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸塩、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが例示される。

粘着剤層には、皮膚吸収性を促進する添加剤をさらに含有させることができる。このような吸収促進剤としては、低級アルコール類、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐の脂肪族アルコール類（例えば、オレイルアルコール）、飽和又は不飽和の脂肪族エーテル類、飽和又は不飽和の脂肪酸（例えば、オレイン酸）、脂肪酸の金属塩、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリンエステル類等の脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸イソプロピル又はモノオレイン酸グリセリン）、脂肪酸アミド、テルペン類、オリーブ油等の植物油脂、スクワレン等の動物油脂、Ｎ−メチルピロリドン、クロタミトン、アザシクロアルカン誘導体が例示される。

結晶析出を抑制する成分としては、軽質シリカの他、含水シリカ、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、クロスポビドン、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＥ、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣともいう）、ベントナイト等を添加してもよい。

さらに、界面活性剤（乳化剤）を使用することにより、リザトリプタンの結晶析出を防止することができる場合がある。界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の親水性非イオン性界面活性剤が例示される。

貼付剤の皮膚刺激を低減するための成分としては、ポリオキシアルキレングリコール、コレステロール、コレステロール誘導体が例示される。

貼付剤の粘着剤層の厚さ（支持体及び剥離ライナーの厚さは含まない）は、好ましくは５０〜３００μｍである。特に、皮膚に接する面の面積が１０〜１００ｃｍ^２程度の貼付剤において、薬物を長期間投与する場合には、粘着剤層の厚さをより厚くしていくことが好ましく、具体的には１５０〜２００μｍとすることが好ましい。この範囲内の厚さにすることによって、持続的な薬物の投与が可能になる他、粘着性、凝集力、付着持続性、剥離時の痛み等が大きく改善される。なお、上記粘着剤層の厚さが５０μｍ以上では粘着性や付着持続性が向上し、３００μｍ以下では凝集力や保型性が改善する。

また、本発明の一態様として、保存中の外的な環境から粘着剤層を保護するために、粘着剤層の表面を剥離ライナーで被覆してもよい。剥離ライナーを備える貼付剤については、貼付剤を使用する時に、剥離ライナーを剥離して除去する。

剥離ライナーとしては、一般に貼付剤の剥離ライナーとして使用できる紙、フィルム、箔及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のプラスチック製フィルムが好ましい。特に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、アルミニウム等の金属、セルロース等を好適に使用することができる。

剥離ライナーの粘着剤層に面する表面は、シリコーン及びテフロン（登録商標）等による離型処理を施してもよい。離型処理することにより、剥離除去しやすくすることができる。特に、シリコーンによる離型処理がより好ましく、剥離特性が経時安定的に保持される。

また、本発明の一態様として、さらに貼付剤の皮膚に接する面積より大きいテープ材（カバー材）を貼付剤に積層することも可能である。上記カバー材としては、支持フィルムと、支持フィルムの一方面上に粘着層を備えるものが適用できる。カバー材を有する貼付剤とすることで、貼付剤をより強固に皮膚に貼付させることができる。

カバー材の支持フィルムの材質としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、アルミニウム等の金属などが好適である。

カバー材の粘着層の材質としては、例えば、スチレン系ブロック共重合体、天然ゴム、ポリイソブチレン樹脂、ポリイソプレン樹脂、（メタ）アクリル酸エステル共重合体等が好適である。

本発明のリザトリプタン及びその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤は、片頭痛の予防又は治療を目的としているため、用法用量としては、できるだけ長い期間、十分な薬物の血中濃度が維持されることが好ましい。したがって、粘着剤層中に薬物（リザトリプタン及び／又はその薬学的に許容される塩）が粘着剤層の全質量基準で１５質量％以上、好ましくは２０質量％以上であることが好ましい。このような薬物の含有量を有する貼付剤であれば、１回の適用期間が１日以上、好ましくは３日以上の期間において薬物の効果が持続する。また、このときの粘着剤層の厚さは１５０〜２００μｍであることが好ましい。粘着剤層が１５０〜２００μｍであれば、薬物の皮膚透過がより向上する。

以下に、実施例及び比較例に基づき、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

［貼付剤の調製方法］
実施例及び比較例の貼付剤は、以下の方法で調製した。なお、組成を示す表中の数字は粘着剤層の全質量基準での「質量％」を示す。
１）表に記載された組成に従い、水酸化ナトリウムを適量の精製水に溶解させた液、溶解剤、薬物を混合して薬液とした。
２）粘着基剤、粘着付与樹脂、結晶析出抑制剤、吸収促進剤及び流動パラフィンを適量のトルエンに溶解・分散させ、これを上記薬液に加えて塗布溶液とした。
３）この塗布溶液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム面（剥離ライナー）に均一な厚さで塗布し、送風乾燥器中で水とトルエンを蒸発させて、厚さが１００μｍの粘着剤層を形成した。
４）この粘着剤層に、支持体としてポリエチレンテレフタレートフィルムを積層した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
５）貼付剤は、アルミラミネート袋中に１枚ずつ封入した。

比較例１〜９の貼付剤は、表１の組成に従い、上記の方法で調製した。これらの貼付剤の溶解性、結晶析出の評価、インビトロ皮膚透過試験によるＪｍａｘの評価及び粘着物性の評価を行った結果を表２に示す。

［インビトロ皮膚透過試験］
ヘアレスマウスから摘出した皮膚片の角質層側に円形の貼付剤（適用面積３ｃｍ^２）を貼り、得られた皮膚片の真皮側がレセプター槽側になるように、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに皮膚片を装着した。試験は、レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を置換しながら、一定時間ごとにレセプター液を採取した。得られたレセプター液中のリザトリプタン濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。濃度値から各時間における透過薬物量を算出し、リザトリプタンの皮膚透過速度を算出した上、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／時間）を求めた。

［結晶析出の評価］
各貼付剤は、アルミ包材に封入した後、６０℃で１４日間保存した後、開封して貼付剤の粘着剤層を目視にて観察し、リザトリプタンの結晶析出がみとめられるかを評価した。

［溶解性の評価］
溶解性の評価方法は、水酸化ナトリウムを精製水に溶解させ、３０質量％の水溶液を調製し、さらに溶解剤、薬物を混合し、性状を観察した。
（判断基準）
○：澄明
△：僅かに白濁が認められる
×：白濁している

なお、上記の基準において、○は溶解性が最も良好であり、以下△、×の順で溶解性が相対的に劣るものとなることを意味する。

［粘着物性の評価］
粘着物性の評価として官能試験を行った。官能試験の方法は、試験者の親指を貼付剤の粘着剤層の表面に押し付け、引き剥がす際の抵抗力で評価した。
（判断基準）
○：貼付剤として十分な抵抗力を有している
×：貼付剤として十分な抵抗力を有していない

溶解剤を含有しない比較例１はリザトリプタンの結晶が析出し、溶解性も悪いものであった。比較例２および３は、溶解性が低かったため、他の試験は実施していない。比較例４及び７は、溶解性、結晶の析出及び粘着物性の点では優れていたが、Ｊｍａｘは低かった。比較例９は、Ｊｍａｘは高いが、貼付剤としては粘着物性が低いものであった。一方、比較例５及び６は、皮膚透過性（Ｊｍａｘ）、リザトリプタンの溶解性、結晶析出及び粘着物性の点で、優れた結果であった。

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）を粘着基剤とし、薬物濃度が５質量％のときの結晶析出抑制剤の検討を行った。比較例１０〜１８の貼付剤は、表３の組成に従い、上記の方法で調製した。結晶析出の評価及びインビトロ皮膚透過試験によるＪｍａｘの評価を行った結果を表４に示す。

上記した方法と同様に、結晶析出の評価及びインビトロ皮膚透過試験を行い、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｃｍ^２／時間）を求めた。比較例１０及び比較例１７は薬物の結晶析出が確認された。比較例１１、１２、１４、１５及び１８を用いてＪｍａｘの測定を行った結果、比較例１１のみが顕著に高いＪｍａｘを示した。

粘着剤層の全質量基準で薬物濃度が７．５質量％のときの結晶析出抑制剤の検討を行った。比較例１９〜２６の貼付剤は、表５の組成に従い、上記の方法で調製し、結晶析出の評価を行った。

表６に結果を示す。いずれの貼付剤も薬物の結晶析出は確認されなかった。

実施例１及び比較例２７〜３１の貼付剤は、表７の組成に従い、上記の方法で調製した。結晶析出の評価を行った結果を表８に示す。

比較例２７を基準に軽質シリカを加えた比較例２８では結晶析出が確認された。しかし、さらにオレイルアルコール、オレイン酸又はモノオレイン酸グリセリンを加えた比較例２９、３０及び実施例１では結晶の析出は確認されなかった。

実施例１及び比較例２８〜３１を用いて、経時的にインビトロ皮膚透過試験を行い、皮膚透過の持続性について評価した。最大皮膚透過速度は、上記と同様に算出した。累積透過量は、各時間の皮膚透過速度の合計から算出し、２４時間後までの合計を示す。また、Ｊ_２４ｈ／Ｊｍａｘは、２４時間後の皮膚透過速度Ｊ_２４ｈを最大皮膚透過速度Ｊｍａｘで除した値であり、薬物透過の持続性を表す指標として算出した。

結果を表９に示す。表９で結晶析出が確認された比較例２８及び３１は、２４時間以内にピークが観測されず、そのＪｍａｘも低かった。実施例１及び比較例２９が高い皮膚透過性を示し、実施例１及び比較例３０が良好な皮膚透過の持続性を示した。実施例１は、皮膚透過性に優れるだけでなく、その持続性にも優れるものであった。「−」は、２４時間後までに最大皮膚透過速度を示さなかったものを示す。

粘着剤層の全質量基準で薬物濃度を２０質量％としたときの結晶析出抑制剤の検討を行った。実施例２及び比較例３２〜３８の貼付剤は、表１０の組成に従い、粘着剤層の厚さが２００μｍとなるように、上記の方法で調製した。

結晶析出の評価及びインビトロ皮膚透過試験によるＪｍａｘの評価を行った結果を、表１１に示す。比較例３２と比較例３５以外の貼付剤は薬物の結晶析出が確認されなかった。いずれの貼付剤も高い最大皮膚透過速度Ｊｍａｘを示した。比較例３２〜３８の貼付剤はオレイン酸が粘着剤層から徐々に相分離して粘着剤層表面にべた付く感触を与えたのに対し、実施例２では、染み出しは見られなかった。

実施例３及び比較例３９〜４５の貼付剤は、表１２の組成に従い、上記の方法で調製した。実施例３及び比較例４４及び４５の粘着剤層の厚さは１００μｍであり、比較例３９〜４３の粘着剤層の厚さは２００μｍであった。結晶析出の評価及びインビトロ皮膚透過試験を行って最大皮膚透過速度Ｊｍａｘを算出し、結果を表１３に示した。安息香酸リザトリプタンの質量に対する軽質シリカの質量の比（軽質シリカ／リザトリプタン）及び安息香酸リザトリプタンの質量に対するオレイン酸の質量の比（オレイン酸／リザトリプタン）は、表１２に示した通りである。

粘着剤層の全質量基準でジプロピレングリコールの含有量を５質量％としたとき、安息香酸リザトリプタンの含有量が２０質量％であっても、結晶の析出は確認されなかった。オレイン酸の含有量が１０質量％未満の範囲では、オレイン酸の含有量の増加に伴ってＪｍａｘは増加した。しかし、オレイン酸の含有量を１０質量％とした場合、Ｊｍａｘは低下した。

粘着剤層の全質量基準で薬物濃度が２０質量％である実施例２と比較例４３について、加温条件又は長期保存下での薬物結晶の析出について比較を行った。結晶析出の評価は、表１４に記載の条件及び保存期間を除いて上記の方法と同様に行った。実施例２の貼付剤はいずれの条件下でも薬物の結晶析出は確認されなかったが、比較例４３の貼付剤は加温条件及び長期保存下において薬物の結晶析出が確認された。

実施例２を用いて、インビトロヒト皮膚透過試験を行った。図１に示すように、実施例２の貼付剤は、ヒト皮膚においても、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘの値が高く、７２時間後に貼付剤を剥離するまで透過速度が低下することはなかった。ヒト皮膚に対する累積薬物透過量の点からも、優れた貼付剤である。

［インビトロヒト皮膚透過試験］
実験用のヒト皮膚片の角質層側に円形の貼付剤（皮膚に接する面積は３ｃｍ^２）を貼り、貼付剤の貼られた皮膚片の真皮側がレセプター槽側になるように、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに皮膚片を装着した。試験は、レセプター槽に満たしたリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を交換しながら、２時間後から４時間毎にレセプター液を採取した。得られたレセプター液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。濃度値から各時間における透過薬物量を算出し、薬物の皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ^２／時間）を算出した。

Claims (6)

1. 支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、
   前記粘着剤層は、リザトリプタン又はその薬学的に許容される塩、スチレン系ブロック共重合体、オレイン酸及び軽質シリカを含有し、
   リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩の合計の質量に対する前記軽質シリカの質量の比が０．０５〜０．５であり、
   リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩の合計の質量に対する前記オレイン酸の質量の比が０．２５〜０．７であり、
   前記オレイン酸の含有量が粘着剤層の全質量基準で１０質量％以下である、貼付剤。
2. 前記粘着剤層は、溶解剤を含有する、請求項１に記載の貼付剤。
3. 前記粘着剤層は、溶解剤である、プロピレングリコール及び／又はジプロピレングリコールを含有する、請求項１又は２に記載の貼付剤。
4. リザトリプタン及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量は、粘着剤層の全質量基準で７．５質量％以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤。
5. 前記粘着剤層は、セルロース及びセルロース誘導体を含有しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤。
6. 連続して３日以上経皮投与されるように用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付剤。

Images