KR100892813B1 - 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 적합한 기제, 예를 들면 수성 기제 또는 고무계 기제 중에 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 경피흡수제제(첩부제의 형태라도 무방하다)에 관한 것이다. 본 제제(또는 본 첩부제)는, 유효성분의 경피 흡수성이 좋고, 또한 피부 자극성이 작은 우수한 경피흡수 제제(또는 경피흡수 첩부제)이다.

화학식 1

제제, 첩부제, 피부 자극성, 경피흡수성, 기제

Description

3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제{Percutaneous absorption preparations containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one}

본 발명은, 뇌경색, 지주막하출혈 등을 포함하는 뇌기능 장해 전반에 대해, 사람의 뇌기능의 보호, 뇌기능 장해의 개선 및 예방, 및 동맥경화증, 간장해, 신장해, 당뇨병, 위장점막장해 등의 질환의 치료 및 예방의 목적으로 사용될 수 있는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 경피흡수제제에 관한 것이다.

3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 자유 라디컬 소거작용을 갖는 뇌보호제로, 뇌경색 급성기에 수반되는, 사람의 신경증후, 일상생활동작의 장해, 기능장해의 개선약으로서, 주사제(점적정주; 점적에 의한 정맥주사)에 사용되고 있다. 최근, 고령화, 식생활의 다양화, 일상생활에 있어서의 스트레스의 증가 등에 의해 발생하는 뇌기능 장해로 고생하는 사람이 증가하고 있고, 이 때문에, 뇌기능 장해로의 신속, 정확한 대책이 의료상의 중요한 과제의 하나로 꼽히고 있다.

뇌경색 등의 허혈 시 및 그 후의 혈류재개통 후에 사람의 생체내에 과잉으로 발생하는 히드록실 라디컬(hydroxyl radical)(·OH) 등의 자유 라디컬은, 사람의 세포막에 연쇄적으로 산화 장해을 일으켜, 뇌허혈 장해를 더욱 악화시킨다. 이와 같은 경우에, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 주사제(상품명: 래디컷 주 30mg; 1회당 유효성분 30mg을 포함하는 주사제)를 점적정주(点滴靜注)로 이용하면, 상기 주사제는, 사람의 생체 내의 히드록실 라디컬을 소거하는 것에 의해, 뇌허혈 장해에 대해 우수한 치료효과를 발휘한다.

그런데, 상기 주사제는, 그 점적정주를 실시하는 때에 환자의 몸(정맥)을 주사 바늘로 찌르기 때문에 환자에게 고통을 주고, 또한, 상기 점적정주는 통상 침대위에서 누운 상태의 환자에 대해 실시되기 때문에, 환자는 일정시간(점적정주가 실시되는 사이), 상기 침대 상에서 구속된다. 또한, 인슐린이나 인터페론 등의 일부의 주사제를 제외하고는 환자 본인은 직접 주사를 놓을 수 없으며, 당연하게, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 주사제의 점적정주도, 환자 본인이 실시할 수 없기 때문에, 의사, 간호부 또는 간호사에 의한 점적정주(투여)가 필요하게 된다. 따라서, 환자는 상기 점적정주를 위해서는 입원 또는 통원이 부득이했다. 환자가 상기 점적정주를 위해 입원 또는 통원하는 경우에 있어서, 상기 점적정주 시에 환자는 고통을 느끼며, 의사, 간호부, 간호사 등의 의료관계자는 점적정주(투여)를 실시하기 위한 시간을 필요로 하기 때문에, 예를 들면, 상기 점적정주를 용법·용량대로 1일 2회 실시하려고 하면, 그 때마다, 환자와 의료관계자에게 고통과 시간의 소비가 발생한다.

또한, 상기 주사제의 점적정주에 수반되는 간기능 장해 등의 부작용이 보고되어 지고 있으며, 점적정주에 의한 혈중 약제 농도의 일과성의 상승이 그 원인의 하나인 것을 용이하게 예측할 수 있다. 이러한 상황으로부터, 투여가 용이하고, 또한 장시간에 걸쳐 효과를 유지할 수 있고, 부작용이 적은 3-메틸-1-페닐-2-피라조 린-5-온 함유 제제의 개발이 요구되어 지고 있다.

3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 뇌기능 정상화제로서 이용하는 경우, 주사제, 경구제 및 좌제(직장내 투여)로서의 투여방법이, 예를 들면, 일본 특개소 61-263917호에 개시되어 있는데, 현재, 임상에서는 주사제만이 이용되고 있다. 이것은, 뇌기능 정상화제의 대상이 되는 질환의 대부분이 뇌경색에 수반되기 때문으로, 뇌기능 정상화제의 투여를 받는 환자로는 자리에 누운 채로 일체 거동이 불가능한 환자나 의식이 없는 환자가 많고, 따라서, 경구제로서의 투여가 곤란한 것 이외에, 뇌기능 정상화제의 투여를 받는 환자는, 원래, 경구에 의한 복용에 익숙하지 않은 고령환자가 많은 것이 그 원인이 된다.

또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 간장에 있어서 글루크론산(glucuronic acid) 포함이나 황산 포함에 의해 빨리 대사되기 때문에, 경구 투여에 있어서는, 간장에서의 초회 투여효과에 비해 유효성이 매우 낮다. 또한, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 과산화지질 생성억제제(예를 들면, 특개소62-108814호 참조), 항궤양제(예를 들면, 특개평3-215425호 참조), 혈당상승억제제(예를 들면, 특개평3-215426호 참조), 안질환용 약제(예를 들면, 특개평7-25765호 참조), 급성 신부전 치료·예방약(예를 들면, 특개평9-52831호 참조) 등으로 개시되어 있는데, 이들의 약제의 투여방법은 모두 경구투여, 정맥내 투여 또는 직장투여이고, 그 때문에, 임상에 있어서는, 상기와 같은 결점을 갖는다.

이러한 현상황에 있어서, 본 발명자들은, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온에 관하여, 상기 투여방법 이외의 다른 투여방법에 대해 예의 연구를 거듭한 결과, 주사제를 대신하여 제제(製劑)의 형태로서 경피흡수제제의 형태(경피흡수 첩부제의 형태도 포함)를 채용하는 것에 의해, 상기 종래기술의 과제를 해결하고, 또한 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 주사제로서 사용한 경우의 약효와 동등 또는 그 이상인 약효를 갖는, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 함유하는 경피흡수제제의 발명을 완성하였다.

본 발명의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제는, 기제 중에 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 것을 특징으로 한다(이하, i라고 한다).

하기의 본 발명의 경피흡수제제가 바람직하다.

ii) 상기 기제가 수성 기제인 i의 경피흡수제제.

iii) 상기 수성 기제가, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량%, 가교제 0.01∼20 질량%, 다가 알코올 10∼80 질량% 및 물 1∼80 질량%를 함유하는 i의 경피흡수제제.

iv) 상기 기제가 고무계 기제인 i의 경피흡수제제.

v) 상기 고무계 기제가, 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량%, 가소제 10∼50 질량% 및 점착부여제 5∼50 질량%를 함유하는 iv의 경피흡수제제.

본 제제는 또한, 첩부제(patch)의 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수 첩부제는, 지지체와, 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 및 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 기제로 이루어지는 기제층과, 라이너가 차례로 적층·형성되어지는 것을 특징으로 한다(이하, vi라고 한다).

화학식 1

하기의 본 발명의 경피흡수 첩부제가 바람직하다.

vii) 상기 기제가 수성 기제인 vi의 경피흡수 첩부제.

viii) 상기 수성 기제가, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량%, 가교제 0.01∼20 질량%, 다가 알코올 10∼80 질량% 및 물 1∼80 질량%를 함유하는 vii의 경피흡수 첩부제.

ix) 상기 기제가 고무계 기제인 viii의 경피흡수 첩부제.

x) 상기 고무계 기제가, 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량%, 가소제 10∼50 질량% 및 점착부여제 5∼50 질량%를 함유하는 ix의 경피흡수 첩부제.

본 제제는 다음과 같은 이점을 갖는다.

a) 본 제제를 이용하면, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온(약제)의 투여 및 투여의 중지가 간편하고, 구체적으로는, 예를 들면, 상기 약제의 부작용이 발생한 경우, 제제를 닦아내거나(예를 들면, 연고 등의 형태인 경우), 박리(예를 들면, 첩부제 형태인 경우)하는 것만으로, 약제의 투여를 중지할 수 있다.

b) 본 제제(예를 들면, 연고 등의 형태의 경우)의 일정량을 이용(예를 들면, 피부에 도포한다)하는 것에 의해, 또는 본 첩부제를 이용(예를 들면, 피부에 첩부한다)하는 것에 의해, 약제의 유효 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지하는 것이 가능하다.

c) 본 제제를 한번 이용하면(본 제제로 약제 투여하면), 약제의 유효 혈중 농도가 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지되기 때문에, 종래의 점적정주에 비해 약제 투여 회수를 줄일 수 있고, 이것에 의해, 치료시에 있어서 환자를 효과적으로 제어할 수 있고, 간호인의 부담을 경감시킬 수 있다.

d) 본 제제 사용시에 있어서 혈중의 약제 농도는 소정의 범위 내로 유지되고, 점적정주와 같이 혈중의 약제농도가 바람직하지 않은 값의 범위까지 일시적으로 높아지지 않기 때문에, 혈중 약제농도의 일과성의 상승에 수반되는 약제의 부작 용을 피할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 바람직한 형태

이하, 본 제제 및 본 첩부제에 관하여 설명한다.

본 제제 및 본 첩부제에 있어서, 유효성분인 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온은, 처방에 따라 상이하지만, 적합한 기제 중에, 상기 기제의 총량에 기초하여, 0.1∼30 질량%, 바람직하게는 0.5∼20 질량%, 특히 0.5∼10 질량% 배합하는 것이 바람직하다.

본 제제는, 적합한 다양한 형태, 예를 들면, 용액, 슬러리, 연고, 페이스트, 검 등의 형태여도 좋고, 또는 더욱 적합한 형태로 가공하여 사용할 수도 있다.

본 제제를 첩부제의 형태로 사용하면, 상기 형태로 피부에 첩부할 수 있기 때문에, 사용이 쉬어 편리하다. 본 첩부제는 용도에 따라, 예를 들면, 습포제, 플라스타제(Plaster), 테이프제 등의 각종 첩부제의 형태로 사용해도 좋다.

본 첩부제는, 예를 들면, 도포하기에 적합한 형태(예를 들면, 연고 형태)의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 적합한 기제(예를 들면, 수성 기제나 고무계 기제)에 소정량 첨가한 것을, 적합한 지지체에 소정의 두께로 바르고, 그 위를 소정의 라이너로 피복하고, 이것을 원하는 크기로 재단하여 제조할 수 있다. 본 첩부제는, 그 제조방법에 따라서는, 예를 들면, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온을 함유하는 기제를 먼저 라이너에 발라 기제층을 형성하고, 그 위를 지지체로 피복하여, 상기 기제층을 상기 지지체 상에 전사하는 것에 의해 형성하여도 무방하다.

상기 수성 기제 또는 상기 고무계 기제로서는, 예를 들면, 이하의 성분을 혼 합하여 이루어지는 수성 기제를 사용할 수 있다.

I. 수성 기제

성분 1): 수용성 고분자

성분 2): 가교제

성분 3): 다가 알코올

II. 고무계 기제

성분 4): 고무계 고분자

성분 5): 가소제

성분 6): 점착부여제

이하, 상기 성분 1) 내지 성분 6)에 대해서 설명한다.

성분 1)의 수용성 고분자의 예는, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시에틸셀룰로스, 아크릴산 전분, 에틸초산비닐, 젤라틴, 전분, 오이드라깃트(Eudragit), 알긴산, 알긴산 나트륨, 트라가간스(Tragacanth) 등이다. 상기 수용성 고분자는, 1종만을 이용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당하게 혼합하여 이용하여도 좋다. 상기 수용성 고분자의 배합량은, 수용성 기제의 총량에 기초하여, 1∼20 질량%, 바람직하게는 3∼6 질량%이다.

성분 2)의 가교제로서는, 예를 들면, 물 등에 용해한 경우에 2가 또는 3가의 금속 이온을 생성하는 염류 등을 이용할 수 있다. 상기 가교제의 예는, 수산화 알 루미늄, 수산화 알루미늄마그네슘과 같은 수산화물, 또는 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 히드록시알루미늄아미노아세테이트, 카오린, 스테아린산 알루미늄, 수산화 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 또는 이들의 염기성 염, 알루미늄 백반과 같은 복염, 또한, 알민산 나트륨과 같은 알민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄 킬레이트(aluminum chelate) 화합물, 합성 히드로탈사이트, 메타규산 알민산 마그네슘, 규산 알민산 마그네슘, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 알루미늄 알란토이네이트(aluminum allantoinate), 초산 알루미늄, 알루미늄 글리시날(aluminum glycinal) 등이다. 상기 가교제는, 1종만을 이용하여도 좋고, 또는, 2종 이상을 소정 비율로 적당하게 혼합하여 이용하여도 좋다. 상기 가교제의 배합량은, 수용성 기제의 총량에 기초하여, 0.01∼20 질량%, 바람직하게는 0.1∼10 질량%이다.

상술한 가교제로서의 2가 또는 3가의 금속이온을 생성하는 염류는, 물에 쉽게 녹는 성질의 것이라도 좋고, 또는 물에 쉽게 녹지 않는 것이라도 좋다. 상기 가교제로서 물에 쉽게 녹지 않는 성질의 알루미늄 화합물을 이용할 때, 겔화를 실시하기 위해 반응계 중에 반응 속도 조정제를 첨가할 수 있으며, 특히 산을 첨가하는 것으로 겔화의 반응속도를 빠르게 하는 것이 가능하다. 산으로서는 특히 수산기를 포함하는 유기산 또는 그 염류를 첨가하는 것에 의해, 겔화 반응이 현저하게 빨라진다. 상기 반응속도 조절제의 예는, 구연산, 유산, 주석산, 글루콘산, 글리콜산, 사과산, 푸말산, 메타술폰산, 말레인산, 초산, EDTA-2 나트륨, 요산, 트리에틸아민, 암모니아 등의 금속 이온에 대해 킬레이트 형성능 또는 배위능(coordination ability)을 갖는 유기산, 유기산염, 유기염기 등, 및 염산, 인산, 황산, 질산, 브롬화 수소산 등의 무기산 등이다.

성분 3)의 다가 알코올의 예는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1, 3-부탄디올, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜, 1, 4-부탄디올, 글리세린, 트리옥시이소부탄, 에리쓰리톨, 펜타에리쓰리톨, 키시리톨, 아도나이트(adonite), 아로즐시트, 솔비톨, 솔비톨액, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 등이다. 상기 다가 알코올은 1종만을 사용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 좋다. 상기 다가 알코올의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 10∼80 질량%, 바람직하게는 10∼60 질량%이다.

성분 4)의 고무계 고분자의 예는, 스티렌이소프렌스티렌블록 공중합체, 스티렌부타디엔블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 생고무, 폴리이소플렌, 폴리부텐 등이다. 상기 고무계 고분자는 1종만을 사용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용할 수도 있다. 상기 고무계 고분자의 배합량은, 기제의 총량에 기초하여, 10∼70 질량%, 바람직하게는 20∼50 질량%이다.

성분 5)의 가소제의 예는, 유동 파라핀, 식물유, 동물유, 폴리부텐, 저분자 폴리이소부틸렌, 바세린, 라노린, 고급 지방족 에스테르 등이다. 상기 가소제는, 1종만을 사용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 좋다. 상기 가소제의 배합량은, 기제의 총량에 기초하여, 10∼70 질량%, 바람직하게는 20∼50 질량%이다.

성분 6)의 점착부여제의 예는, 석유수지, 로진계 수지, 물 첨가 로진, 에스 테르 검, 테르펜 수지, 변성 테르펜 수지, 방향족 탄화수소수지, 지방족 탄화수소수지 등이다. 상기 점착부여제는 1종만을 사용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 사용하여도 좋다. 상기 점착부여제의 배합량은 기제의 총량에 기초하여, 5∼50 질량%, 바람직하게는 10∼30 질량%이다.

본 발명의 경피흡수 첩부제에 있어서 사용되는 지지체는 특별히 한정되지 않고, 경피흡수 첩부제의 지지체로서 관용의 재료를 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 지지체는 천연 또는 합성 고분자의 직포, 부직포, 시트, 필름 또는 이들의 적층체라도 무방하다. 상기 합성 고분자의 바람직한 예는, 폴리 염화 비닐 수지, 폴리에틸렌계 수지(예를 들면, 폴리에틸렌 수지나, 폴리에틸렌 수지와 다른 수지와의 브렌드), 에틸렌계 공중합 수지(예를 들면, 에틸렌과 다른 모노머와의 공중합체), 폴리프로필렌계 수지(예를 들면, 폴리프로필렌 수지나, 폴리프로필렌 수지와 다른 수지와의 브렌드), 폴리우레탄 수지 등이다. 상기 지지체의 크기, 형상, 두께 등은 적당하게 선택한다.

본 발명의 경피흡수 첩부제에 있어서 사용되는 라이너는 특별히 한정되지 않으며, 경피흡수 첩부제의 라이너로서 관용의 재료를 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 라이너는 천연 또는 합성 고분자의 시트, 필름 또는 이들의 적층체라도 무방하다. 상기 라이너의 바람직한 예는 박리를 쉽게 하기 위한 처리(예를 글면, 합성고분자의 코팅)를 실시한 박리지나, 셀로판, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리 염화 비닐리덴 등의 시트, 필름 또는 이들의 적층체이다.

본 발명의 경피흡수 첩부제에 있어서의 기제층으로서는, 상기 본 제제와 동일하게 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 것 이외에, 필요에 따라서, 예를 들면, 상기 성분 1) 내지 성분 6)을 소정량 함유하는 기제를 소정의 두께의 층 형상으로 형성한 기제층을 이용할 수 있다.

본 제제 또는 본 첩부제에는, 상기 필수성분(유효성분 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염)이나 상기 성분 1) 내지 성분 6) 등 외에, 필요에 따라, 종래의 경피흡수제제 또는 경피흡수 첩부제에 관용되는 다양한 약제, 즉, 경피흡수 촉진제, 점착부여제, 연화제, 산화방지제, 노화방지제, 보존제, 착향제, pH 조정제, 유화제, 분산제, 안정화제, 방부제, 부형제, 용해제 등을 소정 비율로 배합할 수 있다.

상기 유효성분 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염은, 자유 라디컬 소거작용을 갖기 때문에 반응성이 높고, 그 때문에, 안정성은 낮다. 주사제에서는 기제의 성분수가 작고, 주사제에 이용하는 경우, 상기 유효성분의 안정성은 우수하지만, 경피흡수제제 또는 경피흡수 첩부제에서는, 제품화의 경우에 상기 필수성분 외에 다른 첨가제를 첨가하는 경우가 많고, 따라서, 상기 유효성분을 경피흡수제제 또는 경피흡수 첩부제에 이용하는 경우, 그 처방에 따라서는 상기 유효성분의 안정성이 낮아진다. 이 경우, 안정화제로서 산화방지제를 첨가하는 것은, 제품의 안정화를 위해 유효하다.

상기 산화방지제의 예는, 아스코르빈산, 팔미틴산, 아황산수소 나트륨, 에데 트산 나트륨, 에데트산 4 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 구연산, 구연산 나트륨, 초산 토코페롤, dl-α-토코페롤, 디클로이소시아눌산 칼륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 대두 레시틴, 피로아황산나트륨, 1, 3-부틸렌글리콜, 벤조트리아졸, 펜타에리쓰릴(pentaerythryl)-테트라키스[3-(3, 5-디-제3부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트], 몰식자산 프로필, 2-머캅토벤즈이미다졸(mercaptobenzimidazole) 등이다. 상기 산화방지제는 1종만을 이용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용하여도 좋다. 상기 산화방지제의 배합량은, 기제의 총량에 기초하여, 0.005∼20 질량%, 바람직하게는 0.1∼5 질량%이다.

상기 경피흡수 촉진제는 경피흡수제제로 통상 사용되는 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 상기 경피흡수 촉진제의 예는, 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 에테르, 유산 에스테르, 초산 에스테르, 테르펜계 화합물, 피롤리돈 유도체, 유기산, 유기산 에스테르, 정유, 탄화수소, 에이존 또는 그의 유도체 등이다. 또한, 구체적으로는, 상기 경피흡수 촉진제는 에탄올, 오레일알코올(oleyl alcohol), 라우릴알코올, 미리스틸알코올(myristyl alcohol), 세틸알코올, 크로타미톤(crotamiton), 시클로덱스트린, 티오글리콜산 칼슘, N-메틸-2-피롤리돈, 유산 에틸, 유산 세틸, 유산, 요소, 1-멘톨, 박하유, d-리모넨, dl-캄포어(dl-camphor) 등이다. 상기 경피흡수 촉진제는 1종만을 이용하여도 좋고, 또는 2종 이상을 소정 비율로 적당 혼합하여 이용하여도 좋다. 상기 경피흡수 촉진제의 배합량은, 기제의 총량에 기초하여, 0.1∼20 질량%, 바람직하게는 0.1∼5 질량%이다.

상기 용해제의 예는, n-메틸-2-피롤리돈, 크로타미톤, 마크로골(macrogol), 이소프로판올, 박하유, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 오레일알코올, 미리스틴산 이소프로필 등이다. 특히, n-메틸-2-피롤리돈 및 크로타미톤은 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 용해도가 높아, 상기 용해제로서 유용하다.

도 1은 실시예 1의 본 첩부제를 쥐의 피부에 첩부한 경우에 있어서, 첩부제를 첩부한 후의 경과시간과 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)의 누적 투과량과의 관계를 나타내는 도이다.

이하 본 발명의 실시예를 설명한다.

실시예 1

폴리아크릴산 나트륨 5부, 아크릴산 전분 6부, 탈크 12부 및 농 글리세린 29.1부를 혼합하여 A액을 조제한다. 주석산 2.3부를 물 30부에 용해하여 B액을 조제한다. 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 3부를 n-메틸-2-피롤리돈 8부 및 크로타미톤 2부에 용해하여 C액을 조제한다. A액에 B액 및 C을 첨가하고, 또한 아크릴산 메틸/아크릴산 2-에틸헥실 공중합 수지 에멀젼 2.5부 및 수산화 알루미늄겔 0.1부를 첨가하여 균일하게 혼합한다. 이 혼합물(본 제제)을, 소정 치수(세로×가로×두께, 이하 동일)의 폴리에스테르제 부직포(지지체) 상에 소정의 두께로 펼쳐서 기제층을 형성하고, 상기 기제층을 소정 치수의 폴리에틸렌제 필름(라이너)으로 피복한다. 이것을 소정 치수로 절단하여, 실시예 1의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경 피흡수 첩부제를 얻었다.

실시예 2

폴리부텐 20부, 폴리이소부틸렌 10부, 스틸렌이소프렌스티렌블록 공중합체 25부, 디부틸히드록시톨루엔 0.5부, 유동 파라핀 14.5부, 흡수성(吸水性) 고분자[아크릴산 전분 1000(상품명: 상에트 IM1000)] 10부, 점착제(상품명: 알콘 P-100) 17부 및 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 3부를 이소헥산 60부에 용해시킨 후, 이 용액(본 제제)을 소정 치수의 폴리 염화 비닐시트(지지체) 상에 소정의 두께로 펼치어 기제층을 형성하고, 이것을 건조시켜 용매를 제거한 후, 상기 기제층을 폴리에스테르제 필름(라이너)으로 피복한다. 이것을 소정 치수로 절단하여, 실시예 2의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수 첩부제를 얻었다.

실시예 3

폴리부텐 20부, 폴리이소부틸렌 10부, 유동 파라핀 19.5부, 스티렌이소프렌스티렌블록 공중합체 25부, 디부틸히드록시톨루엔 0.5부, 점착제(상품명: 알콘 P-100) 17부를 140℃에서 혼합하여 A액을 조제한다. 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 3부를 프로필렌글리콜 5부에 균일하게 혼합하여 B액을 조제한다. 실온의 A액을 120℃로 가열하고나서, A액에 B액을 첨가하여 혼합한다. 이 혼합물(본 제제)을 소정 치수의 폴리에스테르제 부직포에 소정의 두께로 펼쳐서 기제층을 형성하고, 상기 기제층을 소정 치수의 폴리에틸렌제 필름(라이너)으로 피복하고, 실온으로 냉각한 후, 소정 치수로 절단하여, 실시예 3의 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수 첩부제을 얻었다.

시험예 1: 시험관에서(in vitro)의 피부투과시험

1) 시험방법

3개의 시료를 이용하여(시료수 3), 이하의 시험을 실시하였다. 펜토바르비탈(pentobarbital) 마취하에서, 위스터(Wistar)계 수컷 쥐(7주)의 복부를 체모하고, 피부를 잘라, 피부진피 측의 지방을 주의깊게 잘라낸다. 미리 37℃의 물을 순환시킨 종형 확산 셀에 진피측을 아래로 하여 피부를 붙이고, 그 중앙부에 직경 1cm로 떠낸 실시예 1의 본 첩부제를 첩부한 후, 돔형 셀을 이용하여 끼워 고정한다. 이어서, 37℃의 항온조에서 보온된 리시버 액을 진피측에 넣고, 샘플링 포트에 붙이고 파라필름(parafilm)으로 L자관을 고정한 후, 일정량의 리시버 용액을 첨가한다. 리시버 용액을 마그네틱 스타라에서 교반시키고, 그 후에 정기적으로 일정량의 리시버 용액을 채취하고, 동일 양의 리시버액을 보충한다. 채취한 샘플 중의 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)의 양을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하여, 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온의 피부 투과량을 산출한다.

2) 결과

실시예 1의 본 첩부제를 첩부한 후의 경과시간과 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)의 누적 투과량과의 관계를 하기 표 1 및 도 1에 나타낸다.

상기 표 1 및 도 1로부터 명백해지듯이, 실시예 1의 본 첩부제는 양호한 피부 투과성을 나타내며, 24시간후까지, 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)의 피부 투과량(약제의 누적 투과량)은 경시적(소정시간 경과후는, 거의 시간에 정비례하여)적으로 증가한다.

시험예 2: 토끼 피부 1차 자극시험

1) 시험방법

시험 전날에 등을 체모한 JW/CSK계 수컷 토끼(12주)을 이용, 피부 1차 자극시험을 실시하고, Draize법의 1차 자극지수를 이용하여 평가한다. 시험은 건상피부 구획과 멸균한 주사 바늘에 의해 찰상한 손상피부 구획을 설정하고, 각각의 피부에 대한 자극성에 대해 실시하였다. 본 첩부제의 첩부 면적을 5㎠의 크기로 설정하고, 실시예 1, 2 및 3의 각 첩부제를 건상피부 구획 및 손상피부 구획에 각각 1매씩 첩부하였다. 첩부 후 24시간이 경과했을 때, 실시예 1, 2 및 3의 각 첩부제를 건상피부 구획 및 손상피부 구획으로부터 박리하고, 박리 후 1시간, 24시간 및 48시간 경과 후에, 각각의 구획(첩부제를 박리한 건상피부 구획 및 손상피부 구획)에서, 상기 구획에 있어서의 붉은 반점과 부종 및 가피 형성을 Draize법의 판정기준에 따라 판정한다. 그 결과로부터 피부자극지수(P. I. I)를 산출하고, 평가구분에 따라 평가한다.

또한 대조로서, 라우릴 황산 나트륨 5 질량% 및 백색 바세린 95 질량%를 함유하는 연고 0.25g을 부직포에 도포하여 조제한 첩부제(대조 1), 및 실시예 1의 제제 조성 중 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)을 제외한 제제를 이용하여 조제한 첩부제(대조 2)에 대해서도, 상술한 방법과 동일한 시험방법으로 평가를 실시했다.

2) 결과

결과를 하기의 표 2에 나타낸다.

실시예 1, 2 및 3의 본 첩부제는, 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)를 함유하지 않는 대조 2의 첩부제와 동일하게, Draize법의 판단기준으로 약한 자극물의 범위에 있고, 이것으로부터, 본 첩부제는 피부자극성이 매우 작은 경피흡수 첩부제인 것이 분명해졌다.

본 발명의 경피흡수제제는 피부 자극성이 작으며, 예를 들면, 경피흡수 첩부제의 형태로 사람의 피부에 첩부하는 것에 의해, 뇌기능 장해 등에 대한 유효성분인 약제(3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온)를 유효농도로, 장기간에 걸쳐 계속적으로, 사람에게 용이하게 투여할 수 있다.

본 제제 또는 본 첩부제는 사용방법(약제 투여의 개시 및 투여의 중지)이 간단하며, 그 사용시에 있어서는, 상기 약제의 흡수가 피부로부터 부드럽게 실시되기 때문에, 혈중 약제농도의 일과성의 상승을 발생시키는 일 없이, 상기 약제의 효과를 장시간에 걸쳐 지속시킬 수 있다.

또한, 본 제제 또는 본 첩부제는, 그 사용 시에 있어서, 종래의 주사제(점적정주)와 같이 환자에게 고통을 주거나, 환자를 일정시간 구속하는 단점이 없다.

따라서, 본 제제 또는 본 첩부제는, 뇌경색, 지주막하출혈 등을 포함하는 뇌기능 장해 전반에 대해, 사람의 뇌기능 보호, 뇌기능 장해의 개선 및 예방, 및 동맥경화증, 간장해, 신장해, 당뇨병, 위장점막 장해 등의 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (16)

1. 기제 중에 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%을 함유하며, 상기 기제는 수성기제이며, 상기 수성기제는 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량%, 가교제 0.01∼20 질량%, 다가 알코올 10∼80 질량% 및 물 1∼80 질량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제.

   화학식 1

   
2. 기제 중에 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%을 함유하며, 상기 기제는 고무계 기제이며, 상기 고무계 기제는 상기 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량%, 가소제 10∼50 질량% 및 점착부여제 5∼50 질량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

   화학식 1

   
3. 지지체와, 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 기제로 이루어지는 기제층과, 라이너가 차례로 적층·형성되는 것이며, 상기 기제는 수성 기제이며, 상기 수성 기제는, 상기 수성 기제의 총량에 기초하여, 수용성 고분자 1∼20 질량%, 가교제 0.01∼20 질량%, 다가 알코올 10∼80 질량% 및 물 1∼80 질량%를 함유하는 것을 특징으로 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수 첩부제.

   화학식 1

   
4. 지지체와, 유효성분으로서, 하기의 화학식 1로 표시되는 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 또는 그의 의학적으로 허용될 수 있는 염 0.1∼30 질량%를 함유하는 기제로 이루어지는 기제층과, 라이너가 차례로 적층·형성되는 것이며, 상기 기제는 고무계 기제이며, 상기 고무계 기제는 상기 고무계 기제의 총량에 기초하여, 고무계 고분자 10∼50 질량%, 가소제 10∼50 질량% 및 점착부여제 5∼50 질량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.
5. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시에틸셀룰로스, 아크릴산 전분, 에틸초산비닐, 젤라틴, 전분, 오이드라깃트(Eudragit), 알긴산, 알긴산 나트륨, 트라가간스(Tragacanth) 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로하는 경피흡수제제.
6. 제 3항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리아크릴산염, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시에틸셀룰로스, 아크릴산 전분, 에틸초산비닐, 젤라틴, 전분, 오이드라깃트(Eudragit), 알긴산, 알긴산 나트륨, 트라가간스(Tragacanth) 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로하는 경피흡수 첩부제.
7. 제 1항에 있어서, 상기 가교제는 수산화 알루미늄, 수산화 알루미늄마그네슘과 같은 수산화물, 또는 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 히드록시알루미늄아미노아세테이트, 카오린, 스테아린산 알루미늄, 수산화 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 또는 이들의 염기성 염, 알루미늄 백반과 같은 복염, 또한, 알민산 나트륨과 같은 알민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄 킬레이트(aluminum chelate) 화합물, 합성 히드로탈사이트, 메타규산 알민산 마그네슘, 규산 알민산 마그네슘, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 알루미늄 알란토이네이트(aluminum allantoinate), 초산 알루미늄, 알루미늄 글리시날(aluminum glycinal) 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
8. 제 3항에 있어서, 상기 가교제는 수산화 알루미늄, 수산화 알루미늄마그네슘과 같은 수산화물, 또는 염화 알루미늄, 황산 알루미늄, 히드록시알루미늄아미노아세테이트, 카오린, 스테아린산 알루미늄, 수산화 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 마그네슘과 같은 무기산 또는 유기산의 염, 또는 이들의 염기성 염, 알루미늄 백반과 같은 복염, 또한, 알민산 나트륨과 같은 알민산염, 무기성 알루미늄 착염 및 유기성 알루미늄 킬레이트(aluminum chelate) 화합물, 합성 히드로탈사이트, 메타규산 알민산 마그네슘, 규산 알민산 마그네슘, 질산 알루미늄, 황산 알루미늄, EDTA-알루미늄, 알루미늄 알란토이네이트(aluminum allantoinate), 초산 알루미늄, 알루미늄 글리시날(aluminum glycinal) 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.
9. 제 1항에 있어서, 상기 다가 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1, 3-부탄디올, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜, 1, 4-부탄디올, 글리세린, 트리옥시이소부탄, 에리쓰리톨, 펜타에리쓰리톨, 키시리톨, 아도나이트(adonite), 아로즐시트, 솔비톨, 솔비톨액, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
10. 제 3항에 있어서, 상기 다가 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1, 3-부탄디올, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜, 1, 4-부탄디올, 글리세린, 트리옥시이소부탄, 에리쓰리톨, 펜타에리쓰리톨, 키시리톨, 아도나이트(adonite), 아로즐시트, 솔비톨, 솔비톨액, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.
11. 제 2항에 있어서, 상기 고무계 고분자는 스티렌이소프렌스티렌블록 공중합체, 스티렌부타디엔블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 생고무, 폴리이소플렌, 폴리부텐 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
12. 제 4항에 있어서, 상기 고무계 고분자는 스티렌이소프렌스티렌블록 공중합체, 스티렌부타디엔블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 생고무, 폴리이소플렌, 폴리부텐 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.
13. 제 2항에 있어서, 상기 가소제는 유동 파라핀, 식물유, 동물유, 폴리부텐, 저분자 폴리이소부틸렌, 바세린, 라노린, 고급 지방족 에스테르 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수제제.
14. 제 4항에 있어서, 상기 가소제는 유동 파라핀, 식물유, 동물유, 폴리부텐, 저분자 폴리이소부틸렌, 바세린, 라노린, 고급 지방족 에스테르 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.
15. 제 2항에 있어서, 상기 점착부여제는 석유수지, 로진계 수지, 물 첨가 로진, 에스테르 검, 테르펜 수지, 변성 테르펜 수지, 방향족 탄화수소수지, 지방족 탄화수소수지 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
16. 제 2항에 있어서, 상기 점착부여제는 석유수지, 로진계 수지, 물 첨가 로진, 에스테르 검, 테르펜 수지, 변성 테르펜 수지, 방향족 탄화수소수지, 지방족 탄화수소수지 중에서 선택된 1종이상의 화합물임을 특징으로 하는 경피흡수 첩부제.

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