CN111770917A

CN111770917A - 两种4-{[(2s)-2-{4-[5-氯-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺衍生物的制备方法

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Publication number: CN111770917A
Application number: CN201980016087.2A
Authority: CN
Inventors: J·埃格; D·格茨; M·佐瓦
Original assignee: Bayer AG; Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer AG; Bayer Pharma AG
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-08
Publication date: 2020-10-13
Anticipated expiration: 2039-03-08
Also published as: PT3765452T; WO2019175043A1; JP7287978B2; IL277240B1; MX2020009580A; EP3765452A1; CA3093733A1; KR102807521B1; RU2020133706A; EP3889147A1; TW202002969A; LT3765452T; JOP20200232A1; IL300463A; PL3765452T3; AU2019236369B2; KR20200131241A; EP3765452B1; IL277240A; US11542245B2

Abstract

本发明涉及一种由2,5‑二甲氧基吡啶(III)、1‑(2‑溴‑4‑氯苯基)‑4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑(X‑Cl)或1‑(2‑溴‑4‑氯苯基)‑4‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑(X‑CF₃)、4‑氨基‑2‑氟苯甲酰胺(XIII)和(2R)‑2‑氨基丁酸(XVII)制备4‑{[(2S)‑2‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基}丁酰基]氨基}‑2‑氟苯甲酰胺(I)或4‑({(2S)‑2‑[4‑{5‑氯‑2‑[4‑(三氟甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基]苯基}‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基]丁酰基}氨基)‑2‑氟苯甲酰胺(II)的方法。

Description

两种4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]- 5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺衍生物的制备方法

本发明涉及由2,5-二甲氧基吡啶(III)、1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)和(2R)-2-氨基丁酸(XVII)制备4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法。

化合物4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)和4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)从WO 2017/005725中获知并对应于式(I)和(II)

。

式(I)和(II)的化合物充当因子XIa的抑制剂并由于这种特定作用机制，可能在口服给药后在体内带来安全和有效的抗凝作用。

WO 2014/154794和WO 2017/005725描述了用于由2,5-二甲氧基吡啶(III)、分别地1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)和2-溴丁酸叔丁酯(VII)在克范围内制备式(I)和(II)的化合物的合成法(方案1)。

方案1

化合物(I)至(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的IUPAC化学名称：

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)，

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)，

2,5-二甲氧基吡啶(III)，

(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸（boronic acid）(IV)，

4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)，

4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(VI)，

2-溴丁酸叔丁酯(VII)，

2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(VIII)，

2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(IX)，

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)，

1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)，

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸叔丁酯(XI-Cl)，

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(XI-CF₃)，

2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸(XII-Cl)，

2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(XII-CF₃)，

4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)，

4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺(XIV-Cl)，

4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰胺基}-2-氟苯甲酰胺(XIV-CF₃)。

方案1中提到的式(I)和(II)的化合物的合成可分成三段：

a) 由2,5-二甲氧基吡啶(III)和分别地1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)经由2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(IX)制备2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸叔丁酯(XI-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(XI-CF₃)。

方案2

b) 分别由2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸叔丁酯(XI-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(XI-CF₃)，分别经由2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸(XII-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸(XII-CF₃)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)制备4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺(XIV-Cl)或4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰胺基}-2-氟苯甲酰胺(XIV-CF₃)。

方案3

c) 分离4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺(XIV-Cl)或4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰胺基}-2-氟苯甲酰胺(XIV-CF₃)的两种对映体以分别获得单一对映体4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)。

方案4

对于工业实施和更大的千克量的生产，WO 2014/154794和WO 2017/005725中描述的制备方法和路线仅在非常有限的程度上适用。该路线冗长（9个线性步骤）并需要繁琐的后处理和纯化程序，以致总收率低。最大缺点在于该序列仅作为式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物提供外消旋形式的材料并需要通过手性色谱法分离以产生式(I)/(II)的化合物的所需单一对映体。如WO 2014/154794和WO 2017/005725中描述的合成步骤的序列使得几乎不可能使用相同中间体开发出不对称版本。在先文献（literature precedence）表明由于分子中这一位置的高外消旋化趋势，如在式(VIII)、(IX)和(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物中，在丙酮环与酯之间安装立体中心是艰难的任务（P. S. Dragovich等人, J. Med. Chem.,2003, 46, 4572）。此外，有明确的证据表明在脱保护或酰胺偶联条件下，在高酸性位置的这种立体中心非常容易外消旋化（L. Chen等人, Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838）。手性分离的必要性不仅代表经济上不利的方法，还使得活性药物成分（API）的生产是一项耗时的努力。

因此已经令人惊讶地发现应对上文在方案1中描述的先前方法的大多数挑战的新型合成路线。方案5中描述的路线短得多，在最长的线性序列具有4个步骤（总共6个）。获得各个步骤的较高收率，这导致整个序列的总收率较高。该路线是会聚性的(convergent)，其允许并行实施合成步骤和优化时间管理。最重要的是，该新型路线依循不对称策略并以高对映体过量(ee)提供所需的式(I)/(II)的化合物，而不依赖于昂贵和耗时的通过HPLC或SFC的手性分离。

方案5

化合物(XV-Cl)/(XV-CF₃)至(XIX)的IUPAC化学名称：

4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)

4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)

4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)

4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)

(2R)-2-氨基丁酸(XVII)

(2R)-2-溴丁酸(XVIII)

4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)

式(II)的化合物可通过用相应的溶剂处理转化成其各自的溶剂合物。溶剂合物是例如乙酸异丙酯、四氢呋喃和丙酮，以分别产生化合物4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺乙酸异丙酯(IIa)、4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺四氢呋喃(IIb)和4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮(IIc)。

附图解释:

图1: 式(IIa)的化合物的XRPD图。

图2: 式(IIb)的化合物的XRPD图。

图3: 式(IIc)的化合物的XRPD图。

图4: 式(IIa)的化合物的DSC图。

图5: 式(IIb)的化合物的DSC图。

图6: 式(IIc)的化合物的DSC图。

图7: 式(IIa)的化合物的显微照片。

图8: 式(IIb)的化合物的显微照片。

图9: 式(IIc)的化合物的显微照片。

在下述本发明的合成中间体和操作实施例的情况下，以溶剂合物形式指定的任何化合物通常是通过各自的制备和/或纯化法获得的确切化学计量组成未知的溶剂合物。除非更详细地规定，添加到名称和结构式上，如“乙酸异丙酯”、“四氢呋喃”或“丙酮”因此不应以在这些溶剂合物的情况下的化学计量意义理解，而是仅对其中存在的形成溶剂合物的组分具有描述特性。

优选的是化合物与溶剂1:1化学计量组成的溶剂合物。

合成序列的比较:

a) 式(III)的化合物经由式(IX)的化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物（描述在WO2017/005725中）vs. 式(III)的化合物至式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物（本发明）

式(III)的化合物经由式(IX)的化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物（描述在WO 2017/005725中）

描述在WO 2017/005725中和部分描述在WO 2014/154794中的序列以2,5-二甲氧基吡啶(III)的锂化/硼化序列开始以提供(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)，在下一步骤中用溴化物替代吡啶环上的氧硼基（boryl group）以获得4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)。4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)随后脱甲基以获得4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(VI)，其用2-溴丁酸叔丁酯(VII)进行N-烷基化以获得2-(4-溴-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(VIII)。在Pd催化的硼化反应中将频哪醇硼酸酯（pinacol boronic ester）安装在式(VIII)的化合物上以获得2-[5-甲氧基-2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(IX)。式(IX)的化合物随后与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl) / 1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)偶联以获得中间体2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酸叔丁酯(XI-Cl) / 2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酸叔丁酯(XI-CF₃)。尽管该序列能够完成式(I)/(II)的目标化合物，其在更大规模制备这些分子时伴有一些缺点。经由硼酸（式(IV)的化合物）将溴化物安装在吡啶（式(V)的化合物）上是相对不经济和低收率的程序，尤其是因为稍后在式(IX)的化合物的制备序列中在相同位置安装另一硼酸酯。此外，在从式(VIII)的化合物至式(IX)的化合物的步骤中使用试剂联硼酸频那醇酯（(Bis)pinacolatodiboron）和在从式(VIII)的化合物至式(IX)的化合物和从式(IX)的化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物的转化中使用催化剂Pd(dppf)Cl₂使得该序列相对成本密集。此外，该序列在从式(V)的化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物的转化中需要并非有利的溶剂DMF和二氧杂环己烷。用于制备式(V)的化合物的溴化铜也在该制造方法工业化时伴随着废物处置问题。

式(III)的化合物至式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物（本发明）

本发明中描述的序列通过使用不同的合成中间体和更有利的反应条件显著减少序列长度和相关问题。2,5-二甲氧基吡啶(III)至(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的最先转化保持相同，由于改进的反应条件和后处理程序，具有改进的收率。不同于先前描述的反应条件，该转化现在可在–60℃而非–78℃下进行，这对该方法的工业化而言代表一个优势。此外，对于产物的品质和收率，有益的是直接原位制备二异丙基氨基锂而非使用二异丙基氨基锂的市售溶液。在反应完成后，其用乙酸和水的混合物猝灭并在真空下在不超过70℃（产物的稳定性）的温度下除去剩余有机溶剂。

所得(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)直接与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)/1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)偶联以产生4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)/4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)，而不经过另一溴化/硼酸酯安装步骤。该交叉偶联反应在稳健和可靠的条件下在溶剂中用Pd催化剂体系和碱进行，以实现高效偶联和后处理工艺，其除去剩余钯并导致目标化合物以优异品质从后处理混合物中方便地结晶。这种改进的后处理程序的关键是将Pd-催化剂体系切换成Pd(Amphos)₂Cl₂（A. S. Guram等人, Organic Letters, 2006, 8, 1787）、实施定量给料策略和将反应溶剂从THF切换成叔戊醇。

该反应用各种Pd-催化剂体系，如Pd(OAc)₂/PPh₃、Pd(Amphos)₂Cl₂或预催化剂体系很好地进行。使用Pd(Amphos)₂Cl₂作为Pd-催化剂体系获得特别好的结果。Pd-催化剂体系以基于式(X-Cl)/(X-CF₃)的化合物计0.5摩尔%至5摩尔%的比率，优选0.7摩尔%至1.3摩尔%的比率，非常优选1摩尔%的比率使用。

作为碱，在这种方法中可使用各种无机碱。特别优选的是如磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾之类的碱，特别优选的是碳酸钠。各自的碱作为水溶液使用。碱以基于式(X-Cl)/(X-CF₃)的化合物计2至4摩尔当量的比率使用，优选的是2.5至3.5摩尔当量的比率，特别优选的是3摩尔当量的比率。

(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)以1.0至1.5摩尔比的比率使用。其优选以基于式(X-Cl)的化合物计1.2至1.4摩尔当量的比率使用，其非常优选以基于式(X-Cl)的化合物计1.2摩尔当量的比率使用。其优选以基于式(X-CF₃)的化合物计1.05至1.15摩尔当量的比率使用，其非常优选以基于式(X-CF₃)的化合物计1.07摩尔当量的比率使用。

作为溶剂，可使用各种高沸点有机溶剂，如醇或四氢呋喃。优选的醇是2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇或叔戊醇（2-甲基-2-丁醇），优选的是叔戊醇（2-甲基-2-丁醇）。特别优选使用基于式(X-Cl)/(X-CF₃)的化合物计1:10 (m/v)的比率的叔戊醇（2-甲基-2-丁醇）。叔戊醇（2-甲基-2-丁醇）证实尤其有用，因为其提供优异的转化速率，这使反应时间短，并使高反应温度和在后处理过程中从水相中良好的相分离成为可能。

反应温度优选在55℃至100℃的范围内，特别优选的是对于式(XV-Cl)的化合物63℃至67℃和对于式(XV-CF₃)的化合物93℃至97℃的温度范围。

为避免形成副产物，即式(XV-Cl)/(XV-CF₃)的化合物经由苯基环中的氯与式(IV)的化合物的另一个分子的二次偶联，使用定量给料策略。

选择将(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)缓慢添加到活性催化体系（用于式(X-Cl)/(X-CF₃)的化合物的Pd-催化剂体系）中以确保对(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与式(X-Cl)/(X-CF₃)的化合物中的溴的偶联的选择性优于不想要的与一次偶联产物的二次偶联，即与式(XV-Cl)/(XV-CF₃)的化合物的苯基环中的氯的反应。式(IV)的化合物和碱在水中的溶液的定量给料在0.5至5小时，优选1至4小时的时间范围内进行。特别有利的是在2至3小时，优选2.5小时内加入上文指定的混合物以制备式(XV-Cl)的化合物，和在3至4小时，优选4小时内加入以制备式(XV-CF₃)的化合物。

所得式(XV-Cl)/(XV-CF₃)的化合物直接用于脱甲基反应，其选择性脱除两个甲基之一（与氮相邻的甲基）以获得吡啶酮，其是式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物。在非常有利的条件下用便宜的氯化锂和对甲苯磺酸进行脱甲基。在极性和高沸点溶剂，如醇或乙二醇中进行脱甲基反应。由于≥75℃的反应温度是必要的，需要具有≥ 3个碳原子的醇，例如2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇或叔戊醇（2-甲基-2-丁醇）。用于脱甲基的优选温度范围在75℃至120℃之间。特别优选在该反应的回流温度下使用2-丙醇。这种溶剂选择实现非常方便的后处理程序。在回流温度下简单加入水和冷却到较低温度导致式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物以优异的品质和收率沉淀。

所述合成步骤代表了可比较的合成中间体，式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物的总合成中的重要捷径。在这两种式中，三唑都与吡啶酮核偶联并且为了完成该结构实体，需要连接苯甲酰胺。换言之，这两种中间体，式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物距离含有式(I)/(II)的最终目标化合物的所有结构单元的中间体只差一个形成结构的合成步骤。WO 2017/005725中描述的合成路线需要6个步骤，总收率为9.3%，而本发明的合成路线只需要3个步骤，总收率为47%。

b) 式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物至式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物（描述在WO2017/005725中）vs. 式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物至式(I)/(II)的化合物（本发明）

式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物至式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物（描述在WO 2017/ 005725）中

在WO 2017/005725中，式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的中间体化合物在线性序列中前进到式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的目标化合物的外消旋形式。因此使用4M氯化氢/二氧杂环己烷将式(XI-Cl)/(XI-CF₃)的化合物的叔丁酯在酸性酯水解中转化成式(XII-Cl)/(XII-CF₃)的化合物的羧酸。式(XII-Cl)/(XII-CF₃)的化合物随后与4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)偶联以产生式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物。叔丁酯的脱保护为该序列增加了另一个非生产性步骤，因为没有形成最终化合物的额外的键。整个合成的最大缺点之一在于WO 2017/005725中描述的序列的初始产物，式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物是完全外消旋的并且用这一序列获得对映体纯的材料的机会非常有限（见上文提到的在先文献（literatureprecedence））。

式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物至式(I)/(II)的化合物（本发明）

在本发明中，式(I)/(II)的化合物的整个右部（entire eastern part），即式(XIX)的化合物单独制备并在最后一个步骤中偶联到式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物上，这增加了合成策略的高会聚度(convergency)。为了获得高水平的对映体纯度，最终步骤需要作为纯SN₂-反应进行，完全倒转立体中心以由对映体纯的R-立体异构体4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)形成式(I)/(II)的化合物。

4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)的制备由(2R)-2-氨基丁酸(XVII)开始，其容易在硫酸水溶液中用溴化钾和亚硝酸钠转化成(2R)-2-溴丁酸(XVIII)（H. Rapoport等人, J. Org. Chem., 1986, 51, 1713）。

对映体纯的(2R)-2-溴丁酸(XVIII)随后偶联到4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)上以产生4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)，其与吡啶酮，即式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物一起是用于制备式(I)/(II)的化合物的直接前体。偶联在羧酸的情况下用碳二亚胺，如EDC或DIC，或用在此应用的T₃P/吡啶偶联体系（J. R. Dunetz等人, Org. Lett., 2011, 13, 5048）作为偶联试剂，或任选在碱，例如三乙胺存在下借助酰基氯进行。为依赖于T₃P/吡啶作为试剂体系的偶联开发的程序证实尤其有用并能够形成酰胺而不在反应或后处理过程中在式(XIX)的化合物的手性中心发生任何外消旋化。在该方法中，优选使用1.1至2.2摩尔当量的T₃P和0.5至3.5摩尔当量的吡啶，同时在0℃至40℃的温度范围内进行反应。优选使用1.2至1.8摩尔当量的T₃P，特别优选使用1.5摩尔当量的T₃P。优选使用0.8至2.5摩尔当量的吡啶，特别优选使用1.1摩尔当量的吡啶。优选的反应温度是15℃至30℃，特别优选的反应温度是22℃。由于式(XIX)的化合物的溶解性质，四氢呋喃特别可用作溶剂。

一种为本发明精心开发的基于加水和引晶的后处理程序能使式(XIX)的化合物以优异的品质和收率从后处理混合物中结晶而不损害对映选择性。因此，必须避免来自洗涤液的卤素抗衡离子，如氯化钠水溶液和氯化铵水溶液。如下进行后处理程序。在第一步骤中，进行加水，优选以基于式(XVIII)的化合物计1:8至1:12 (m/v)的比率，最优选以1:10(m/v)的比率。然后该混合物用式(XIX)的化合物引晶并追加水，优选以基于式(XVIII)的化合物计1:4至1:8 (m/v)的比率，最优选以1:6 (m/v)的比率。通过在真空下蒸馏除去四氢呋喃以产生易过滤的悬浮液，其以高收率和优异的品质含有式(XIX)的化合物。

最后，式(XIX)的化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物在碱介导的N-烷基化反应中偶联。这种转化的挑战是找出在转化（时间和收率）、N/O-烷基化选择性和对映选择性方面同时最优的反应条件。该碱需要在水中具有pKa > 13并优选是非离子有机碱。更弱的碱导致没有转化或转化不足，而更强的离子碱也在转化和对映选择性和N/O-烷基化选择性方面较差。用强的非离子有机碱，如脒、胍或磷腈碱获得最佳结果。优选的非离子有机碱是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N,N,N-四甲基胍和2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂环己烷。特别优选的是碱N,N,N,N-四甲基胍，因为其便宜并以良好的转化速率以及良好的对映选择性和N/O-烷基化选择性介导该反应。此外，N,N,N,N-四甲基胍是水混溶的，以致在水性后处理过程中容易除去。碱以基于式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物计0.8至5摩尔当量的比率使用，优选的是1.1至3摩尔当量的比率。特别优选在基于式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物计1.2至1.6摩尔当量的范围内。

作为溶剂，可使用纯的或混合的许多有机溶剂，例如在N/O-烷基化选择性或对映选择性或收率或转化时间方面总有一个优点。醇提供极好的N/O-烷基化选择性。优选用叔丁醇、1-丁醇或2-丙醇获得良好结果。但是这些溶剂在溶解度和转化率方面不令人满意。没有任何反应在50小时内完成。反应时间超过50小时并在许多情况下没有达到完全。另一方面，极性非质子溶剂，如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷或丙酮导致在小于3小时内完全转化，但优选的N-烷基化相对于不想要的O-烷基化的选择性差。因此，使用溶剂的混合物以将用更极性的非质子溶剂观察到的良好转化与在醇中观察到的高对映选择性和N/O-烷基化选择性组合。尽管上述溶剂的许多混合物有效，但优选的是丙酮和1-丁醇或丙酮和2-丙醇的组合。特别优选的是丙酮和2-丙醇的混合物。该混合物在1:2至1:9丙酮/2-丙醇的范围内使用，特别优选的是比率1:3至1:5丙酮/2-丙醇。

该反应的温度范围在0℃至60℃之间以获得合理的转化。但是在这一温度范围的较高端，所得对映选择性通常不令人满意。在所述温度范围的较低端的反应需要更长转化时间，这也不利于所得对映选择性。因此优选温度范围被确定为在15℃至25℃之间，特别优选的温度范围在18℃至23℃之间。

概括而言，质子溶剂（即醇）和极性非质子溶剂的混合物在中等温度（15℃至25℃）下是优选的以获得良好的总转化和良好的对映选择性和N/O-烷基化选择性。用丙酮和醇的1:4混合物在20℃反应温度下获得最佳结果。在过滤和蒸发溶剂后以85%ee至93%ee的高ee-值获得非晶形式的式(I)/(II)的化合物。此外，以9:1至10:1的N-烷基化:O-烷基化的比率获得优于不想要的O-烷基化的优选的N-烷基化。

c) 式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物经手性分离成式(I)/(II)的化合物（描述在WO 2017/005725中）vs. 式(I)/(II)的化合物的所需对映体的富集（本发明）

式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物经手性分离成式(I)/(II)的化合物（描述在WO 2017/ 005725中）

WO 2017/005725中描述的式(I)/(II)的化合物的制备依赖于通过手性超临界流体色谱法（SFC）分离式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的外消旋化合物的两种对映体。这代表非常昂贵和耗时的程序，其不适合更大规模生产式(I)/(II)的化合物。由于在标准实验室SFC上的吞吐时间(throughput times)已非常低（3-4 g优性异构体/天/机器），情况特别如此。除此之外，制成的材料一半是不想要的对映体，并且无法立刻使用，而是需要暴露于外消旋化条件和再暴露于SFC分离。

式(I)/(II)的化合物的所需对映体的富集（本发明）

相反，本发明中描述的程序表现出实现以>99%ee的ee-值富集所需对映体的容易和可规模化的方式。对映体纯的式(I)/(II)的化合物以非晶固态形式存在，而式(I)/(II)的化合物的外消旋材料（其在本文中与式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物相同）是结晶的，其在有机溶剂中的溶解度低得多。有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、2-丙醇、丙酮及其混合物，溶剂非常优选是乙酸乙酯。基于式(I)/(II)的所需对映体纯的化合物和式(I)/(II)的化合物的外消旋材料的这种不同溶解度原理，将（如上文提到的）ee-值为85%ee至93%ee的产物溶解在指定量的乙酸乙酯中，加热到回流并搅拌。式(I)/(II)的化合物与乙酸乙酯的比率优选为1:1至1:10 (m/m)，式(I)/(II)的化合物与乙酸乙酯的比率特别优选为1:2至1:5 (m/m)。较不易溶的式(I)/(II)的结晶外消旋化合物形成悬浮液，而式(I)/(II)的化合物的所需对映体纯的非晶材料溶解在有机溶剂中。热过滤将结晶外消旋物与进一步对映体富集的单一对映体分离。借助外消旋物，从产物中除去剩余不想要的对映体并获得>99%ee的ee-值。这意味着通过将具有85%ee至93%ee的ee-值的式(I)/(II)的化合物在有机溶剂（优选的是乙酸乙酯）中加热到回流随后过滤，获得对映体纯的式(I)/(II)的化合物（ee-值>99%ee）。从滤液中蒸发溶剂以得到对映体纯的式(I)/(II)的化合物（ee-值>99%ee），其通过正相柱色谱法进一步提纯以与其它化学杂质分离。其它化学杂质是在反应过程中生成的副产物。

在替代性程序中，通过对映体富集的式(I)/(II)的化合物作为溶剂合物结晶而实现式(I)/(II)的化合物的粗产物的提纯。用于溶剂合物的溶剂分别是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或丙酮，优选使用丙酮。作为溶剂合物，可获得对映体富集的式(I)/(II)的化合物的结晶相，特别是对映体富集的式(II)的化合物的结晶相，从而有效清除仍存在于式(I)/(II)的化合物的粗产物中的有机副产物。溶剂合物的优点因此在于可通过溶剂合物的结晶进行提纯步骤。

作为溶剂合物形成的晶体，尤其是式(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物，比式(II)的化合物本身的外消旋晶体更好地溶解在有机溶剂中。因此，将作为溶剂合物形成的晶体溶解在有机溶剂如乙醇中，接着滤出剩余的式(II)的化合物的外消旋晶体，以产生含有ee-富集的式(II)的化合物的溶液。通过将该溶液缓慢定量给料到冷水中和随后过滤，分离出ee-值>99%ee的式(II)的化合物。溶剂合物的优点因此在于可借助溶剂合物进行式(II)的化合物的副产物清除并且这可与随后通过除去结晶外消旋物而ee-富集相结合。

对映体富集的化合物是指优选具有85%ee至93%ee的ee-值的化合物，但对于这一提纯步骤，对映体纯度也可低于85%ee的ee-值或高于93%ee的ee-值。

总之本发明中描述的新型合成路线对千克量的式(I)/(II)的化合物的制造更高效、经济和时间优化。最长线性序列是4个合成步骤并且总共6个步骤的总收率为20%至25%。此外，本发明的合成需要较少的引入和除去对式(I)/(II)的化合物的构建没有直接贡献的保护基的步骤。

本发明也涵盖了一种制备4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法，其特征在于分别使4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)或4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)与4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)在溶剂中在碱存在下反应，随后分离式(I)或(II)的化合物。

本发明也涵盖了一种通过(2R)-2-溴丁酸(XVIII)与4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)的反应制备4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}2-氟苯甲酰胺(XIX)的方法。

本发明也涵盖了一种通过4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)与氯化锂和对甲苯磺酸在溶剂中的反应制备4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)的方法。

本发明也涵盖了一种通过(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)在溶剂中在Pd催化剂体系与碱存在下的反应制备4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)的方法。

本发明也涵盖了一种通过4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)与氯化锂和对甲苯磺酸在溶剂中的反应制备4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)的方法。

本发明也涵盖了一种通过(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)在溶剂中在Pd催化剂体系与碱存在下的反应制备4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)的方法。

本发明也涵盖了一种制备4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)的方法，其特征在于

i.) 在第一步骤中，使(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)在溶剂中在Pd催化剂体系与碱存在下反应以形成4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)，

ii.) 在第二步骤中，使4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)与氯化锂和对甲苯磺酸在溶剂中反应以形成4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)，

iii.) 在第三步骤中，使4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)与4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)在溶剂中在碱存在下反应和随后分离式(I)的化合物。

本发明也涵盖了一种制备4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法，其特征在于

i.) 在第一步骤中，使(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)在溶剂中在Pd催化剂体系与碱存在下反应以形成4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃),

ii.) 在第二步骤中，使4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)与氯化锂和对甲苯磺酸在溶剂中反应以形成4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)，

iii.) 在第三步骤中，使4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)与4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)在溶剂中在碱存在下反应和随后分离式(II)的化合物。

本发明也涵盖了一种制备4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法，其特征在于经由4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮(IIc)进行后续分离。

本发明的合成序列:

将式(XVII)的化合物转化成式(XVIII)的化合物。

使式(XVIII)的化合物与式(XIII)的化合物反应以产生式(XIX)的化合物。

将式(III)的化合物转化成式(IV)的化合物。

使式(IV)的化合物与式(X-Cl)的化合物反应以产生式(XV-Cl)的化合物。

使式(IV)的化合物与式(X-CF₃)的化合物反应以产生式(XV-CF₃)的化合物。

将式(XV-Cl)的化合物转化成式(XVI-Cl)的化合物。

将式(XV-CF₃)的化合物转化成式(XVI-CF₃)的化合物。

使式(XVI-Cl)的化合物与式(XIX)的化合物反应以产生式(I)的化合物。

使式(XVI-CF₃)的化合物与式(XIX)的化合物反应以产生式(II)的化合物。

本发明也涵盖了下式的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶

。

本发明也涵盖了下式的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶

。

本发明也涵盖了下式的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮

。

本发明也涵盖了下式的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮

。

本发明也涵盖了下式的4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺

。

本发明也涵盖了下式的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺乙酸异丙酯

。

本发明也涵盖了下式的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺四氢呋喃

。

本发明也涵盖了下式的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮

。

实施例

缩写和首字母缩略词

Pd(amphos)₂Cl₂ 双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)

wt% 重量%

area% 面积%

% of th. 理论值的%

corr. 校正

uncorr. 未校正

min 分钟

h 小时

mg 毫克

g 克

kg 千克

l 升

ml 毫升

ESI 电子喷雾电离

GC 气相色谱法

HPLC 高压（高效）液相色谱法

SFC 超临界流体色谱法

Br 宽

s 单重峰

d 双重峰

t 三重峰

spt 七重峰

quin 五重峰

ppm 百万分率

m 多重峰

Hz 赫兹

M 摩尔

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

DIC N,N′-二异丙基碳二亚胺

T₃P 丙基膦酸酐

THF 四氢呋喃

(m/m) 质量/质量

(m/v) 质量/体积

XRPD X射线粉末衍射法

DSC 差示扫描量热法。

术语“式(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)的化合物”是指根据通往含有氯取代基的式(I)的化合物或含有三氟甲基取代基的式(II)的化合物的合成路线使用式(XVI-Cl)的化合物或式(XVI-CF₃)的化合物。这也适用于其它术语，即式(X-Cl)/(X-CF₃)和(XI-Cl)/(XI-CF₃)和(XII-Cl)/(XII-CF₃)和(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)和(XV-Cl)/(XV-CF₃)和(XVI-Cl)/(XVI-CF₃)和(I)/(II)的化合物以及如果使用这些化合物的化学名称。

如果使用术语“式(….)的化合物”，这一术语可被式(….)的化合物的IUPAC名称替代。上文提到这些化合物的IUPAC名称。

式(I)/(II)的化合物的外消旋材料在本文中与式(XIV-Cl)/(XIV-CF₃)的化合物相同。

在本发明的上下文中，术语“对映体纯”应被理解为是指所涉化合物就手性中心的绝对构型而言以大于95%，优选大于97%的对映体过量存在。在此通过使用下列公式评估手性相上的相应HPLC色谱图来计算对映体过量ee：

ee = [E^A(面积%) - E^B(面积%)] x 100% / [E^A(面积%) + E^B(面积%)]

(E^A: 主要对映体，E^B: 次要对映体)。

操作实施例

(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的合成

将66.9 g (661.1 mmol) N,N-二异丙基胺溶解在380 g THF中并冷却到-60℃的温度。在使温度保持在-50℃以下的同时在45分钟内加入395.2 mL (632.4 mmol)正丁基锂（1.6M在己烷中）。该混合物在-60℃下搅拌另外15分钟。然后在使温度保持在-50至-60℃之间的同时在45分钟内加入80 g (574.9 mmol) 2,5-二甲氧基吡啶。在添加完成后用另外10 mLTHF洗涤加料漏斗。反应混合物在-60℃下搅拌2小时，然后在30分钟内加入118.9 g (632.4mmol)硼酸三异丙酯。再用10 mL THF洗涤加料漏斗。将反应混合物升温到20℃并搅拌30分钟。

然后在15分钟内加入乙酸（106 g）和水（602 g）的混合物并将混合物搅拌另外30分钟。然后在真空（300毫巴）中在最大70℃的温度下蒸发有机溶剂（650 g）并将所得悬浮液冷却到20℃并过滤。产物滤饼用冷水洗涤（三次100 mL）并在干燥炉中在减压下在40℃下干燥大约16小时。产量: 78.6 g（理论值的75%）。

4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)的合成

将5 g (17.1 mmol) 1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)和121 mg(0.17 mmol) Pd(amphos)₂Cl₂悬浮在40.3克叔戊醇中。将反应混合物加热到65℃并经1小时加入5.4 g (51.2 mmol)碳酸钠和3.8 g (20.5 mmol) (2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在水（35 mL）中的混合物。反应混合物在65℃下搅拌另外5小时直至观察到三唑(X-Cl)完全耗尽。然后加入0.8 g (5.1 mmol) N-乙酰半胱氨酸并搅拌另外30分钟，然后加入另外8 mL水。将该混合物经40分钟冷却到8℃并过滤所得悬浮液。滤饼用冷乙醇（两次4 mL）和水（两次5 mL）洗涤，然后在干燥炉中在减压下在50℃下干燥大约15小时。产量: 4.46 g（理论值的74%）。

4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶 (XV-CF₃)的合成

将5 g (15.3 mmol) 1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)和108 mg (0.15 mmol) Pd(amphos)₂Cl₂悬浮在40.3克叔戊醇中。将反应混合物加热到85℃并经3小时加入4.8 g (45.9 mmol)碳酸钠和3.6 g (19.9 mmol) (2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在水（35 mL）中的混合物。反应混合物在85℃下搅拌另外1小时直至三唑(X-CF₃)完全耗尽。然后加入0.8 g (5.1 mmol) N-乙酰半胱氨酸并搅拌另外30 min，然后蒸馏出40mL叔戊醇并加入20 mL乙醇。将该混合物经120分钟冷却到2℃并搅拌另外1小时。然后过滤所得悬浮液。滤饼用冷乙醇（三次3 mL）和水（两次5 mL）洗涤，然后在干燥炉中在减压下在50℃下干燥大约15小时。产量: 3.62 g（理论值的62%）。

4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI- Cl)的合成

将9.0 g (25.6 mmol) 4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶(XV-Cl)、5.4 g (128.1 mmol)氯化锂和1.8 g (46.4 mmol)对甲苯磺酸溶解在60 ml2-丙醇中并在回流温度下搅拌大约16小时直至原材料完全耗尽。然后在60分钟内加入120mL水并将该混合物在另外60分钟内冷却到10℃。过滤该悬浮液且滤饼用水（三次20 mL）洗涤。然后其在干燥炉中在减压下在50℃下干燥大约15小时。产量: 7.46 g（理论值的86%）。

4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)- 酮(XVI-CF₃)的合成

将7.0 g (18.2 mmol) 4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)、3.9 g (91.0 mmol)氯化锂和6.3 g (32.9 mmol)对甲苯磺酸溶解在60 ml 2-丙醇中并在回流温度下搅拌大约16小时直至原材料完全耗尽。然后在60分钟内加入120 mL水并将该混合物在另外60分钟内冷却到10℃。过滤该悬浮液且滤饼用水（三次20 mL）洗涤。然后其在干燥炉中在减压下在50℃下干燥大约15小时。产量: 6.58 g（理论值的97%）。

(2R)-2-溴丁酸(XVIII)的合成

在搅拌容器中，将150 g (1454.6 mmol) (2R)-2-氨基丁酸(XVII)和605.8 g (5091.1mmol)溴化钾溶解在809克2.5 M硫酸水溶液中。将该混合物冷却到-10℃并在30分钟内加入150.4 g (2181.9 mmol)亚硝酸钠在150 mL水中的水溶液。然后将反应混合物在0℃下搅拌18小时。

在将反应温度升温到20℃后，反应混合物用乙酸乙酯萃取（三次500 mL）且有机层在真空中浓缩以获得标题化合物。产量: 193.9 g（理论值的80%）。

4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)的合成

将5.0 g (32.4 mmol) 4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)悬浮在THF（50 mL）中并冷却到0℃。然后加入5.9 g (35.6 mmol) (2R)-2-溴丁酸(XVIII)和2.8 g (35.6 mmol)吡啶，然后在20分钟内加入31.0 g (48.6 mmol) T₃P在乙酸乙酯中的50%溶液。将该混合物搅拌10分钟，然后允许升温到22℃。将该混合物搅拌另外3小时直至原材料完全耗尽。然后在45分钟内加入60克水并加入晶种。停止定量给料30分钟，然后在15分钟内加入另外40克水。蒸馏该混合物以除去溶剂直至在300毫巴真空下达到40℃的内部温度。然后将其冷却到室温并过滤。滤饼用冷水（10 mL）洗涤并在干燥炉中在减压下在50℃下干燥大约16小时。产量: 8.4g（理论值的85%）。

4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)的合成

在22℃下将10.0 g (30 mmol) 4-[5-氯-2-(4-氯-2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)溶解在2-丙醇（85 mL）和丙酮（21 mL）中并加入10.3g (90 mmol) N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下搅拌15分钟后，加入9.89 g (33 mmol) 4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)并将该混合物搅拌16小时。然后过滤反应混合物并加入乙酸乙酯（125 mL）。有机层用氯化铵的饱和水溶液（125 mL）和氯化钠的饱和水溶液（125 mL）洗涤。然后有机层在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯（140 mL）中，搅拌30分钟并过滤。滤液在真空中浓缩并经柱色谱法（硅胶, 己烷/丙酮梯度）提纯。产量:12.5（理论值的75%）。

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的合成

在22℃下将10.0 g (27 mmol) 4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)溶解在2-丙醇（85 mL）和丙酮（21 mL）中并加入9.2 g (81 mmol) N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下搅拌15分钟后，加入9.0 g (30 mmol) 4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)并将该混合物搅拌16小时。然后过滤反应混合物并加入乙酸乙酯（125 mL）。有机层用氯化铵的饱和水溶液（125 mL）和氯化钠的饱和水溶液洗涤。有机层在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯（140 mL）中，搅拌30分钟并过滤。滤液在真空中浓缩并经柱色谱法（硅胶, 己烷/丙酮梯度）提纯。产量: 11.1 g（理论值的70%）。

替代性方法:

在22℃下25.0 g (67 mmol) 4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)溶解在2-丙醇（125 mL）和丙酮（31.4 mL）中并加入11.6 g (101 mmol) N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下搅拌15分钟后，加入22.5 g (74mmol) 4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)并将该混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢添加在冷(0℃)水（661 mL）上。粗产物沉淀并过滤。然后将粗产物悬浮在丙酮（125 mL）中并搅拌30分钟。然后在4小时内加入水（98.5g），向混合物中加入晶种并搅拌另外18小时。过滤所得丙酮溶剂合物，干燥并在22℃下再溶解在乙醇（108 mL）中。将该混合物搅拌30分钟，过滤并将滤液缓慢定量给料到冷水（5℃, 427 g）中。过滤所得悬浮液，洗涤滤饼并在干燥炉中在减压下在60℃下干燥16小时。产量: 24.4 g（理论值的61%）。

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺乙酸异丙酯(IIa)的分离

将46.9 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入100 μL乙酸异丙酯。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物。在大约1周的搅拌过程中，发生结晶粒子的形成。所得悬浮液在空气中干燥整夜，且所得固体用于进一步实验。

随后，将198.6 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入600 μL乙酸异丙酯。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物30分钟。向所得溶液中加入少量（ca. 5 mg）先前分离的固体（如上一段中所述）作为晶种。内容物在25℃下进一步搅拌并在1分钟内观察到完全结晶。所得悬浮液在粘土方块上干燥整夜。图1显示所得式(IIa)的化合物的固体的XRPD，图4显示其DSC且图7显示其显微图像。

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺四氢呋喃(IIb)的分离

将53.9 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入50 μL THF。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物。在大约1周的搅拌过程中，发生结晶粒子的形成。所得悬浮液在空气中干燥整夜，且所得固体用于进一步实验。

随后，将198.5 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入600 μL THF。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物30分钟。向所得溶液中加入少量（ca. 5 mg）先前分离的固体（如上一段中所述）作为晶种。内容物在25℃下进一步搅拌并在30分钟内观察到完全结晶。所得悬浮液在粘土方块(clay square)上干燥整夜。图2显示所得式(IIb)的化合物的固体的XRPD，图5显示其DSC且图8显示其显微图像。

4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮(IIc)的分离

将50.5 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入50 μL丙酮。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物。在大约1周的搅拌过程中，发生结晶粒子的形成。所得悬浮液在空气中干燥整夜，且所得固体用于进一步实验。

随后，将203.9 mg非晶4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)固体称重到玻璃管瓶中并加入600 μL丙酮。封闭管瓶并在25℃下用磁棒搅拌内容物30分钟。向所得溶液中加入少量（ca. 5 mg）先前分离的固体（如上一段中所述）作为晶种。内容物在25℃下进一步搅拌并在1分钟内观察到完全结晶。所得悬浮液在粘土方块上干燥整夜。图3显示所得式(IIc)的化合物的固体的XRPD，图6显示其DSC且图9显示其显微图像。

X射线衍射法

在具有LynxEye检测器的Bruker D2 PHASER衍射仪上使用Cu Kα_1,2辐射（1.5418 Å）记录X-射线粉末衍射（XRPD）数据。所有样品在环境温度下测量。在Bragg-Brentano (θ/2θ)水平几何中在3.00149至40.0046º (2θ)之间以0.0264119º步幅在0.5 s/步下收集数据。X-射线管在30 kV和10 mA下运行。

差示扫描量热法(DSC)

用Mettler Toledo DSC 2进行差示扫描量热法（DSC），用铟标样校准。用氮气以100 mlmin⁻¹的速率吹扫量热计盒。在Al坩埚中测量大约5-10毫克各样品。温度程序设定在25–260℃的范围内（对于乙酸异丙酯和四氢呋喃溶剂合物）或在25-250℃的范围内（对于丙酮溶剂合物），加热速率为5℃ min⁻¹。使用Mettler Toledo Star System处理数据。

式(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物的X-射线粉末衍射(XRPD)数据

Claims

1.制备4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基}丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法，其特征在于分别使4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)或4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)与4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)在溶剂中在碱存在下反应，随后分离式(I)或(II)的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用N,N,N,N-四甲基胍作为碱进行所述反应。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物进行所述反应。

4.根据权利要求1至3任一项的方法，其特征在于在15至25℃的温度下进行所述反应。

5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于随后通过在有机溶剂中将具有85%ee至93%ee的ee-值的式(I)或(II)的化合物加热到回流并随后过滤，然后蒸发有机溶剂，以对映体纯的形式分离式(I)或(II)的化合物。

6.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于通过(2R)-2-溴丁酸(XVIII)与4-氨基-2-氟苯甲酰胺(XIII)的反应获得4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺(XIX)。

7.根据权利要求1至5任一项的方法，其特征在于通过4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)与氯化锂和对甲苯磺酸在溶剂中的反应获得4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF₃)。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于通过(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)与1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF₃)在溶剂中在Pd催化剂体系与碱存在下的反应获得4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF₃)。

9.根据权利要求8的方法，其特征在于使用Pd(Amphos)₂Cl₂作为Pd-催化剂体系进行所述反应。

10.根据权利要求7或8的方法，其特征在于使用醇作为溶剂进行所述反应。

11.具有下式的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶

。

12.具有下式的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮

。

13.具有下式的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶

。

14.具有下式的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮

。

15.具有下式的4-{[(2R)-2-溴丁酰基]氨基}-2-氟苯甲酰胺

。

16.具有下式的4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮

。

17.制备4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺(II)的方法，其特征在于经由4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基]丁酰基}-氨基)-2-氟苯甲酰胺丙酮(IIc)进行后续分离。