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WO2025140363A1 - 一种苯基哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种苯基哌啶衍生物的制备方法 Download PDF

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WO2025140363A1
WO2025140363A1 PCT/CN2024/142580 CN2024142580W WO2025140363A1 WO 2025140363 A1 WO2025140363 A1 WO 2025140363A1 CN 2024142580 W CN2024142580 W CN 2024142580W WO 2025140363 A1 WO2025140363 A1 WO 2025140363A1
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WO
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formula
catalyst
compound
reaction
carried out
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/142580
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English (en)
French (fr)
Inventor
程训官
范江
刘三勇
柯东磊
李昕涛
赵大元
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of WO2025140363A1 publication Critical patent/WO2025140363A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/36—Preparation of carboxylic acid esters by reaction with carbon monoxide or formates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the reaction is carried out in the presence of a catalyst selected from DPPF palladium dichloride, DPPP palladium acetate, allyl palladium chloride dimer, Pd2(dba)3, preferably DPPF palladium dichloride or DPPP palladium acetate.
  • a catalyst selected from DPPF palladium dichloride, DPPP palladium acetate, allyl palladium chloride dimer, Pd2(dba)3, preferably DPPF palladium dichloride or DPPP palladium acetate.
  • the reaction is carried out in the presence of a base, and the base is selected from triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, triisopropylamine, preferably triethylamine or N,N-diisopropylethylamine.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent is methanol.
  • the present invention also provides a method for refining the compound of formula (I), comprising
  • the organic solvent is selected from at least one of isopropyl acetate, ethyl acetate, and methyl tert-butyl ether, preferably isopropyl acetate or ethyl acetate;
  • the organic acid is selected from at least one of naphthalene disulfonic acid, succinic acid, tartaric acid, and maleic acid, preferably naphthalene disulfonic acid.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula (II), which comprises the following reaction:
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent, and the reducing agent is selected from at least one of sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, and borane, preferably sodium borohydride.
  • a reducing agent is selected from at least one of sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, and borane, preferably sodium borohydride.
  • the reaction is carried out in the presence of hydrogen chloride, which is added in the form of being dissolved in an organic solvent, wherein the organic solvent is selected from at least one of methanol, ethanol and isopropanol, preferably methanol or isopropanol.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula (VI), which comprises the following reaction:
  • the reaction is carried out in the presence of a catalyst, and the catalyst is selected from at least one of lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, and n-butyllithium, preferably lithium diisopropylamide.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent selected from methyltetrahydrofuran or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature of the reaction is -70 to 10°C, preferably -25 ⁇ 5°C.
  • the reaction temperature of the reaction is 40-120°C, preferably 60 ⁇ 5°C.
  • the present invention also provides another method for preparing the compound of formula (I), which comprises the following reaction:
  • formula (II) is reacted in the presence of a complex catalyst to obtain formula (II-2), wherein the complex catalyst is selected from allylpalladium (II) chloride dimer/2-dicyclohexylphosphine-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride/2-dicyclohexylphosphine-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl.
  • the complex catalyst is selected from allylpalladium (II) chloride dimer/2-dicyclohexylphosphine-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride/2-dicyclohexylphosphine-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl.
  • reaction of formula (II) is carried out in the presence of potassium hexacyanoferrate (II) or its hydrate, or zinc cyanide, cuprous cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide to obtain formula (II-2), preferably in the presence of potassium hexacyanoferrate (II) trihydrate.
  • formula (II) is reacted in the presence of a base to obtain formula (II-2), wherein the base is selected from at least one of N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, tripropylamine, and triisopropylamine, preferably N,N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction solvent of formula (II) ⁇ formula (II-2) is selected from at least one of a mixed solution of 2-methyl-2-butanol and water, a mixed solution of tert-butanol and water, and a mixed solution of tetrahydrofuran and water, preferably a mixed solution of 2-methyl-2-butanol and water, and a mixed solution of tert-butanol and water.
  • formula (II-2) is reacted in the presence of a base to obtain formula (II-1), wherein the base is selected from at least one of sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction solvent of formula (II-2) ⁇ formula (II-1) is selected from at least one of a mixed solution of methanol and water, a mixed solution of ethanol and water, and a mixed solution of tetrahydrofuran and water, preferably a mixed solution of methanol and water, and a mixed solution of ethanol and water.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound of formula (VI), comprising the following steps:
  • the present invention also provides a method for preparing the compound of formula (V), comprising the following steps:
  • preparation method of the compound of formula (V) of the present invention comprises the following steps:
  • the method for preparing the compound of formula (IV) of the present invention comprises the steps of (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV), and may also comprise the steps of (VII) ⁇ (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV), or (IX) ⁇ (VII) ⁇ (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV);
  • the method for preparing the compound of formula (II) of the present invention comprises the step (IV) ⁇ (III) ⁇ (II), and may also comprise the step (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II), or the step (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II), or the step (VII) ⁇ (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II), or the step (IX) ⁇ (VII) ⁇ (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II);
  • the method for preparing the compound of formula (I) of the present invention comprises the step (III) ⁇ (II) ⁇ (I), and may also comprise the step (IV) ⁇ (III) ⁇ (II) ⁇ (I), or the step (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II) ⁇ (I), or the step (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II) ⁇ (I), or the step (VII) ⁇ (VI) ⁇ (V) ⁇ (IV) ⁇ (III) ⁇ (II) ⁇ (I);
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula (I), comprising the following steps:
  • step 1 is performed in the presence of a catalyst, and the catalyst is selected from tetraethyl titanate or tetraisopropyl titanate;
  • step 2 is performed in the presence of a catalyst, wherein the catalyst is selected from at least one of lithium diisopropylamide and lithium diethylamide, preferably lithium diisopropylamide;
  • step 3.1 is carried out in the presence of a catalyst and a catalyst ligand, wherein the catalyst is selected from dichlorobis(4-methylisopropylphenyl)ruthenium(II) or dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium, and the catalyst ligand is selected from 2-amino-2-methyl-1-propanol or 2-amino-2-ethyl-1-propanol;
  • step 4 is performed in the presence of a reducing agent, wherein the reducing agent is selected from at least one of sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, and borane, preferably sodium borohydride;
  • the present invention also provides a compound of formula (II), (II-1), (II-2), (III), (IV), (V), (VI) or a salt thereof:
  • the process route for synthesizing formula (I) of the present invention is novel, each step has mild reaction conditions, simple operation, high yield, high product purity, convenient post-treatment, and is suitable for industrial production.
  • the process of the present invention has readily available raw materials and simple steps.
  • the entire synthesis process does not use silica gel column chromatography or other preparative chromatography methods, has low cost, good intermediate stability, high purity, high yield, and is suitable for large-scale industrial production.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • HPLC determination used Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph, and the chromatographic column was Zorbax SB-C18, 100 ⁇ 4.6 mm, 3.5 ⁇ m);
  • Thin layer chromatography (TLC) analysis used Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates with a specification of 0.15 mm-0.20 mm, and thin layer chromatography separation and purification used a specification of 0.4 mm-0.5 mm.
  • the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure at a temperature below 50°C, 1.2 kg of n-hexane was added, the temperature was lowered to -10 ⁇ 5°C, and the mixture was stirred for crystallization. After the crystallization was completed, the mixture was filtered, the filter cake was collected, dried, and the material was collected to obtain 0.40 kg of the intermediate compound of formula (VI).
  • the mixture is concentrated under reduced pressure at 50 ⁇ 5°C to remove most of the solvent.
  • 1.8 kg of purified water is added, the temperature is lowered to 25 ⁇ 5°C, stirred and crystallized, filtered, rinsed with water, and the filter cake is collected; the filter cake is added to methyl tert-butyl ether, heated to 50 ⁇ 5°C and stirred; n-heptane is added, the temperature is lowered to 10 ⁇ 5°C, and stirred and crystallized.
  • 0.132 kg of the crude compound of formula (I) was added to 1.0 kg of isopropyl acetate and heated to 50 ⁇ 5° C. to dissolve, 0.5 kg of isopropanol solution of 150 g of naphthalene disulfonic acid was added, stirred for 2 hours and then cooled to room temperature for crystallization; filtered, the filter cake was added to 1 L of sodium hydroxide solution (1 mol/L), stirred and dissolved; extracted twice with isopropyl acetate, the organic phase was collected, washed with 20% sodium chloride aqueous solution, the organic phase was collected, and concentrated to dryness under reduced pressure at 50 ⁇ 5° C. to obtain 0.118 kg of the compound of formula (I).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供一种苯基哌啶衍生物(式(I))的制备方法，该方法起始原料廉价易得，反应路线简便，操作简单，各步骤中间体产率高，适合工业化生产。

Description

一种苯基哌啶衍生物的制备方法 技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种苯基哌啶衍生物的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
补体因子B是补体旁路途径的一个组成部分，参与机体的特异性和非特异性免疫机制，它包含一个丝氨酸蛋白酶(Serine Protease,SP)结构域，当其被激活时，它将提供旁路途径C3和C5转化酶的催化活性。补体因子B以非活性原酶(即酶原)的形式循环，仅在被蛋白因子D裂解后才被激活。但是，蛋白因子D仅与在活化形式下的C3:C3(H2O)和C3b结合时才能裂解补体因子B。补体因子B以单链蛋白的形式产生，并且被因子D裂解产生两个肽片段(Ba和Bb)。Bb区域(包含SP结构域)仍然与C3(H2O)和C3b结合，形成旁路途径转化酶[C3(H2O)Bb和C3bBb]。Bb的SP结构域作为C3转化酶的一部分，对C3分子的裂解具有特殊的催化活性。将另一个C3b分子添加到旁路途径C3转化酶产生C5转化酶(C3bBbC3b)。作为旁路途径C5转化酶的一部分，Bb的SP结构域切割C5分子，使C5-C9能够组装并最终形成膜攻击复合物(MAC)，通过细胞溶解、促进细胞因子及炎症介质释放、协同细胞因子作用和促进胶原IV合成等多种途径参与介导多种肾脏疾病。因此，补体因子B是在补体旁路途径活化过程中的关键酶，可以作为抑制补体激活途径的合适靶点。
WO2023020566专利中记载了一种式(A)化合物，该化合物具有良好的补体因子B(CFB)抑制活性。式(I)化合物是合成式(A)化合物的一种中间体：
上述专利记载式(I)化合物的合成路线如下：
上述制备方法中，起始原料昂贵、不易获得，且各步骤产物都需要过硅胶柱进行纯化，效率低、收率低、成本高，不适宜工业化放大生产。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自DPPF二氯化钯、DPPP醋酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、Pd2(dba)3，优选DPPF二氯化钯或DPPP醋酸钯。
在一些实施方案中，所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在一些实施方案中，所述CO其压力为0.1～3.0Mpa，优选0.5～0.8Mpa。
在一些实施方案中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为40～120℃，优选60±5℃。
本发明还提供一种精制式(I)化合物的方法，包括
1)将式(I)化合物粗品加入有机溶剂中溶解；
2)加入有机酸，成盐、析晶；
3)过滤，得式(I)化合物精制品。
在一些实施方案中，所述有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选乙酸异丙酯或乙酸乙酯；所述有机酸选自萘二磺酸、丁二酸、酒石酸、马来酸中的至少一种，优选萘二磺酸。
本发明还提供一种式(II)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在还原剂存在的条件下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷中的至少一种，优选硼氢化钠。
在一些实施方案中，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙醚络合物、氯化钙、氯化锂、碘中的至少一种，优选三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼乙醚络合物。
在一些实施方案中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃中的至少一种，优选四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为30～70℃，优选55±5℃。
本发明还提供一种式(III)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物与所述碱的投料摩尔比为1:2～6，优选1:2.5～4.0。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为20～100℃，优选80±5℃。
本发明还提供一种式(IV)化合物的制备方法，其包括如下反应：
所述反应在氯化氢存在的条件下进行，所述氯化氢以溶于有机溶剂的形式加入，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选甲醇或异丙醇。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为0～80℃，优选45±5℃。
本发明还提供一种式(V)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在催化剂和催化剂配体存在的条件下进行，所述催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯三(三苯基膦)钌，所述催化剂配体选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇或2-氨基-2-乙基-1-丙醇。
在一些实施方案中，所述反应在在溶剂存在下进行，所述溶剂选自异丙醇或2-丁醇。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为30～80℃，优选45±5℃。
本发明还提供一种式(VI)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、正丁基锂中的至少一种，优选二异丙基氨基锂。
在一些实施方案中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自甲基四氢呋喃或四氢呋喃。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为-70～10℃，优选-25±5℃。
本发明还提供一种式(VII)化合物的制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯。
在一些实施方案中，所述反应的反应温度为40～120℃，优选60±5℃。
另外，本发明还提供一种式(I)化合物的另一种制备方法，其包括如下反应：
在一些实施方案中，式(II)在络合催化剂存在下进行反应得到式(II-2)，所述络合催化剂选自氯化烯丙基钯(II)二聚物/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯、二(三苯基膦)二氯化钯/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯。
在一些实施方案中，式(II)在六氰基铁(II)酸钾或其水合物，或氰化锌、氰化亚铜、氰化钾、氰化钠存在下进行反应得到式(II-2)，优选在六氰基铁(II)酸钾三水合物存在下进行。
在一些实施方案中，式(II)在碱存在的条件下进行反应得到式(II-2)，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺中的至少一种，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺。
在一些实施方案中，式(II)→式(II-2)的反应溶剂选自2-甲基-2-丁醇与水混合溶液、叔丁醇与水混合溶液、四氢呋喃与水混合溶液中的至少一种，优选2-甲基-2-丁醇与水混合溶液、叔丁醇与水混合溶液。
在一些实施方案中，式(II)→式(II-2)的反应温度为60～100℃，优选90±5℃。
在一些实施方案中，式(II-2)在碱存在的条件下进行反应得到式(II-1)，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
在一些实施方案中，式(II-2)→式(II-1)的反应溶剂选自甲醇与水混合溶液、乙醇与水混合溶液、四氢呋喃与水混合溶液的至少一种，优选甲醇与水混合溶液、乙醇和水混合溶液。
在一些实施方案中，式(II-2)→式(II-1)的反应温度为50～80℃，优选75±5℃。
在一些实施方案中，式(II-1)在甲醇和氯化亚砜或酸存在的条件下进行反应得到式(I)，所述酸选自氯化氢、溴化氢、硫酸中的至少一种，优选氯化氢、硫酸。
在一些实施方案中，式(II-1)→式(I)的反应溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，式(II-1)→式(I)的反应温度为20～80℃，优选70±5℃。
本发明上述各化合物的制备方法，不限于由上述单个反应步骤得到某化合物，还包括该化合物的中间体的制备步骤，例如，式(VI)化合物的制备方法，不仅限于由式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应得到式(VI)化合物的步骤，还可包括由式(IX)化合物制备式(VII)化合物的步骤。各步骤的反应条件与前文中相应步骤的反应条件一致。
例如：
本发明还提供一种式(VI)化合物的制备方法，包括如下步骤：
本发明还提供一种式(V)化合物的制备方法，包括如下步骤：
进一步地，本发明式(V)化合物的制备方法包括如下步骤：
同样，本发明式(IV)化合物的制备方法，包括(VI)→(V)→(IV)的步骤，也可包括；(VII)→(VI)→(V)→(IV)的步骤，或(IX)→(VII)→(VI)→(V)→(IV)的步骤；
同样，本发明式(III)化合物的制备方法，包括(V)→(IV)→(III)的步骤，也可包括(VI)→(V)→(IV)→(III)的步骤，或(VII)→(VI)→(V)→(IV)→(III)的步骤，或(IX)→(VII)→(VI)→(V)→(IV)→(III)的步骤；
同样，本发明式(II)化合物的制备方法，包括(IV)→(III)→(II)的步骤，也可包括(V)→(IV)→(III)→(II)的步骤，或(VI)→(V)→(IV)→(III)→(II)的步骤，或(VII)→(VI)→(V)→(IV)→(III)→(II)的步骤，或(IX)→(VII)→(VI)→(V)→(IV)→(III)→(II)的步骤；
同样，本发明式(I)化合物的制备方法，包括(III)→(II)→(I)的步骤，也可包括(IV)→(III)→(II)→(I)的步骤，或(V)→(IV)→(III)→(II)→(I)的步骤，或(VI)→(V)→(IV)→(III)→(II)→(I)的步骤，或(VII)→(VI)→(V)→(IV)→(III)→(II)→(I)的步骤；
特别地，本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
在一些实施方案中，所述步骤1在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯；
在一些实施方案中，所述步骤2在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂中的至少一种，优选二异丙基氨基锂；
在一些实施方案中，所述步骤3.1在催化剂和催化剂配体存在的条件下进行，所述催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯三(三苯基膦)钌，所述催化剂配体选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇或2-氨基-2-乙基-1-丙醇；
在一些实施方案中，所述步骤3.2在氯化氢/有机溶剂存在的条件下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选甲醇或异丙醇；
在一些实施方案中，所述步骤3.3在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
在一些实施方案中，所述步骤3.3中，所述式(IV)化合物与所述碱的投料摩尔比为1:2～6，优选1:2.5～4.0；
在一些实施方案中，所述步骤4在还原剂存在的条件下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷中的至少一种，优选硼氢化钠；
在一些实施方案中，所述步骤4在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙醚络合物、氯化钙、氯化锂、碘中的至少一种，优选三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼乙醚络合物；
在一些实施方案中，所述步骤5在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自DPPF二氯化钯、DPPP醋酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三二亚苄基丙酮二钯，优选DPPF二氯化钯或DPPP醋酸钯；
在一些实施方案中，所述步骤5在碱存在的条件下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
另外，本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
在一些实施方案中，所述步骤1在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯；
在一些实施方案中，所述步骤2在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂中的至少一种，优选二异丙基氨基锂；
在一些实施方案中，所述步骤3.1在催化剂和催化剂配体存在的条件下进行，所述催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯三(三苯基膦)钌，所述催化剂配体选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇或2-氨基-2-乙基-1-丙醇；
在一些实施方案中，所述步骤3.2在氯化氢/有机溶剂存在的条件下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选甲醇或异丙醇；
在一些实施方案中，所述步骤3.3在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
在一些实施方案中，所述步骤3.3中，所述式(IV)化合物与所述碱的投料摩尔比为1:2～6，优选1:2.5～4.0；
在一些实施方案中，所述步骤4在还原剂存在的条件下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷中的至少一种，优选硼氢化钠；
在一些实施方案中，所述步骤4在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙醚络合物、氯化钙、氯化锂、碘中的至少一种，优选三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼乙醚络合物；
在一些实施方案中，所述步骤5A.1在络合催化剂存在下进行，所述络合催化剂选自氯化烯丙基钯(II)二聚物/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯或二(三苯基膦)二氯化钯/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯；
在一些实施方案中，所述步骤5A.1在六氰基铁(II)酸钾或其水合物，或氰化锌、氰化亚铜、氰化钾、氰化钠存在的条件下进行，优选在六氰基铁(II)酸钾三水合物存在下进行；
在一些实施方案中，所述步骤5A.1在碱存在的条件下进行，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、、三乙胺、三丙胺、三异丙胺中的至少一种，优选N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钾、氢氧化锂；
在一些实施方案中，所述步骤5A.2在碱存在的条件下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠、氢氧化钾；
在一些实施方案中，所述步骤5A.3在甲醇和氯化亚砜或者酸存在的条件下进行，所述酸选自氯化氢、溴化氢、硫酸中的至少一种，优选氯化氢、硫酸。
本发明还提供一种式(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物或其盐：
本发明缩略语和关键术语定义：

本发明的技术效果：
1.本发明合成式(I)的工艺路线新，每步反应条件温和、操作简便、产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。
2.本发明工艺方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，成本低，中间体稳定性好、纯度高、收率高，适宜大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡按照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent1260DAD高压液相色谱仪，色谱柱为ZorbaxSB-C18，100×4.6mm，3.5μm)；
薄层色谱(TLC)分析使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，规格为0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例1
(S，E)-N-(1-(4-溴苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(式(VII)化合物)
(S,E)-N-(1-(4-bromophenyl)ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide(式(VII)化合物)
氮气保护下，反应器中加入1.00kg式(IX)化合物，0.913kg式(X)化合物，4.01kg钛酸四乙酯，升温至60℃反应。反应毕，加入8kg乙酸乙酯、15kg纯化水，搅拌，过滤，收集滤液；滤饼用乙酸乙酯洗涤；合并滤液，分液，收集有机相，有机相用20％氯化钠溶液洗涤，分液，收集有机相。有机相于50℃以下减压浓缩至干，加入4kg正庚烷，搅拌析晶，过滤，真空干燥得1.20kg中间体式(VII)化合物。HPLC纯度：99.00％，收率80％。
实施例2
(S，Z)-5-(4-溴苯基)-5-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)-3-环丙基戊酸甲酯(式(VI)化合物)
methyl(S,Z)-5-(4-bromophenyl)-5-(((S)-tert-butylsulfinyl)imino)-3-cyclopropylpentanoate(式(VI)化合物)
置换氮气，氮气保护下，反应器中加入0.50kg式(VII)化合物，0.522kg式(VIII)化合物，4.0kg2-甲基四氢呋喃，加毕，降温至-25±5℃，控温-25±5℃，滴加1.08L LDA溶液，滴毕，保温反应2.5h。
反应毕，控温0℃以下，滴加入乙酸水溶液(0.130kg乙酸溶至1kg水中)，加毕搅拌，静置分液，收集有机相。有机相用20％氯化钠水溶液洗涤。
50℃以下减压浓缩至干，加入1.2kg正己烷，降温至-10±5℃，搅拌析晶。析晶结束，过滤，收集滤饼、干燥，收料，得0.40kg中间体式(VI)化合物。
HPLC纯度：97.00％，收率：55％。
实施例3
(4S，6S)-6-(4-溴苯基)-4-环丙基哌啶-2-酮(式(III)化合物)
(4S,6S)-6-(4-bromophenyl)-4-cyclopropylpiperidin-2-one(式(III)化合物)
氮气保护下，0.8kg异丙醇、10.72g二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、3.12g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，加热回流约0.5h后降温至45±5℃，得到预制好的配体溶液备用。
氮气保护下，300g式(VI)化合物、2.4kg异丙醇加热至45±5℃搅拌溶解，鼓入氮气1h后，加入预制好的配体溶液，15.72g叔丁醇钾，加毕，保温45±5℃反应约1h，TLC中控至式(VI)化合物消失，得到式(V)化合物。
反应完毕，反应液中加入0.7L氯化氢/甲醇溶液(4M)，45±5℃反应约1h，TLC中控至反应完全，得到式(IV)化合物。
反应完毕，加入400g三乙胺，保温80±5℃反应约2h，TLC中控至反应完全。
反应完毕，50±5℃减压浓缩至除去大部分溶剂。加入1.8kg纯化水，降温至25±5℃，搅拌析晶，过滤，用水冲洗，收集滤饼；滤饼加至甲基叔丁基醚中，加热至50±5℃搅拌；加入正庚烷，降温至10±5℃，搅拌析晶。
析晶完毕，过滤，滤饼用正庚烷洗涤。滤饼减压干燥，收料，得120g中间体式(III)化合物。
HPLC纯度：98.00％，收率：65％。
实施例4
(2S，4R)-2-(4-溴苯基)-4-环丙基哌啶(式(II)化合物)
(2S,4R)-2-(4-bromophenyl)-4-cyclopropylpiperidine(式(II)化合物)
0.30kg式(III)化合物、2.7kg四氢呋喃搅拌溶解，加入0.097kg硼氢化钠，滴加0.428kg三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至55±5℃，保温反应至完全。
另一反应釜中加入纯化水4.5kg，搅拌下缓慢加入上述还原反应液，加毕，搅拌。加入盐酸调节pH至1～2；升温至55±5℃，保温反应。
反应完毕，降温至30℃以下，加入氢氧化钠固体，调节pH至8～9，搅拌。加入0.45kg乙酸异丙酯，萃取，分液，收集有机相；水相用乙酸异丙酯萃取，分液，收集有机相。
有机相用20％氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相于50±5℃减压浓缩至干得0.275kg中间体式(II)化合物。
HPLC纯度：96.00％,收率90％。
实施例5
4-((2S,4R)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(式(I)化合物)
methyl 4-((2S,4R)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate(式(I)化合物)
0.15kg式(II)化合物、1.2kg甲醇、108.3g三乙胺、11.8g DPPF二氯化钯，置换CO，通CO至压力0.5～0.8Mpa，升温至60±5℃，反应至完全。
反应完毕，垫硅藻土，过滤；用甲醇淋洗；合并滤液，50±5℃减压浓缩至干，加入1.5kg乙酸异丙酯，加热至60±5℃，溶解完全，加入0.3kg半胱氨酸/磷酸钾水溶液洗涤两次(0.05kg半胱氨酸、0.05kg磷酸钾、0.2kg纯化水，搅拌溶解备用)；分液；收集有机相，有机相用20％氯化钠水溶液洗涤，收集有机相，于50±5℃减压浓缩至干得到0.132kg式(I)化合物粗品。
0.132kg式(I)化合物粗品加至1.0kg乙酸异丙酯中加热50±5℃溶解，加入150g萘二磺酸的0.5kg异丙醇溶液，搅拌2h后降温至室温析晶；过滤，滤饼加至1L氢氧化钠溶液(1mol/L)中，搅拌溶解；用乙酸异丙酯萃取两次，收集有机相，用20％氯化钠水溶液洗涤，收集有机相，于50±5℃减压浓缩至干得到0.118kg式(I)化合物。
HPLC纯度：98.49％，手性纯度98.5％，收率：85.0％。
实施例6
4-((2S，4R)-4-环丙基哌啶-2-基)苯腈(式(II-2)化合物)
4-((2S,4R)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzonitrile(式(II-2)化合物)
1.00kg式(II)化合物、0.61kg N,N-二异丙基乙胺、0.40kg六氰基铁(II)酸钾三水合物、4.85kg 2-甲基-2-丁醇、8kg纯化水加入到反应釜中，通N2，1小时以上；
另一个反应釜中将4.3g氯化烯丙基钯(II)二聚物和22g 2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(Ruphos)，加入到100g 2-甲基-2-丁醇和100g纯化水中，通N2 1小时以上。
将络合好的催化剂加入到反应釜中，升温至90±5℃，反应约18h。
反应毕，降温，分液；水相用乙酸异丙酯萃取；合并有机相；用20％氯化钠溶液洗涤有机相；收集有机相；60±5℃减压浓缩，除去2-甲基-2-丁醇；加入2kg无水乙醇，带蒸至析出大量固体，加入10kg纯化水，搅拌1小时。过滤，滤饼于55±5℃下减压干燥。收料，得804g中间体式(II-2)化合物。
HPLC纯度：98.10％,收率：92％。
实施例7
4-((2S，4R)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸(式(II-1)化合物)
4-((2S,4R)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoic acid(式(II-1)化合物)
1kg式(II-2)化合物、5kg甲醇搅拌下，加入0.94kg氢氧化钠，5kg纯化水，升温至80±5℃，反应18h以上。
反应毕，控温60±5℃，减压浓缩出大部分甲醇；浓缩毕，降温至20℃以下，用盐酸调节pH至5～6，析出大量固体；保温20±5℃，搅拌。过滤，滤饼用异丙醇洗涤；滤饼于60±5℃下减压干燥，得到965g中间体式(II-1)化合物。
HPLC纯度：98.10％,收率：90.4％。
实施例8
4-((2S,4R)-4-环丙基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(式(I)化合物)
methyl 4-((2S,4R)-4-cyclopropylpiperidin-2-yl)benzoate(式(I)化合物)
例1：
1kg式(II-1)化合物、8kg甲醇、0.61L 4mol/L氯化氢甲醇溶液，升温至70±5℃，反应约8h。反应毕，60±5℃浓缩除去大部分甲醇；加入5kg纯化水，用6M氢氧化钠溶液调节pH至7～8。加入3kg乙酸异丙酯萃取，分液，水相再用乙酸异丙酯萃取；分液收集有机相。
5.9kg半胱氨酸/磷酸钾水溶液(0.2kg半胱氨酸、0.7kg磷酸钾、5kg纯化水，搅拌溶解备用)，加入有机相，升温至60±5℃，搅拌30min，分液，收集有机相，有机相用20％氯化钠水溶液，洗涤。有机相于50±5℃减压浓缩至干，得986g式(I)化合物。
HPLC纯度：99.10％，收率：92.9％。
例2：
反应釜中加入4.00kg甲醇、1.00kg式(II-1)化合物，滴加0.73kg二氯亚砜；加毕，升温至回流(约63±5℃)反应；反应毕，降温至0±5℃，控温0±5℃加入3.00kg水，搅拌0.5小时；控温5±5℃，用50％碳酸钾水溶液调节pH至10～11；加入10.00M1kg水，控温5±5℃，搅拌析晶，过滤、干燥，制得式(I)化合物，收率95％。

Claims (15)

  1. 一种式(I)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  2. 如权利要求1所述的制备方法，所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自DPPF二氯化钯、DPPP醋酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三二亚苄基丙酮二钯，优选DPPF二氯化钯或DPPP醋酸钯；
    所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
  3. 一种式(II)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  4. 如权利要求3所述的制备方法，所述反应在还原剂存在的条件下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷中的至少一种，优选硼氢化钠；
    所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙醚络合物、氯化钙、氯化锂、碘中的至少一种，优选三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼乙醚络合物。
  5. 一种式(III)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  6. 如权利要求5所述的制备方法，所述反应在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
  7. 一种式(V)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  8. 如权利要求7所述的制备方法，所述反应在催化剂和催化剂配体存在的条件下进行，所述催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或RuCl2(PPh3)3；
    所述催化剂配体选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇或2-氨基-2-乙基-1-丙醇。
  9. 一种式(VI)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  10. 如权利要求9所述的制备方法，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、正丁基锂中的至少一种，优选二异丙基氨基锂。
  11. 一种式(I)化合物的制备方法，其包括如下反应：
  12. 如权利要求11所述的制备方法，其中式(II)在络合催化剂存在下进行反应得到式(II-2)，所述络合催化剂选自氯化烯丙基钯(II)二聚物/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯、二(三苯基膦)二氯化钯/2-二环己基磷-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯；
    式(II)在六氰基铁(II)酸钾或其水合物，或氰化锌、氰化亚铜、氰化钾、氰化钠存在下进行反应得到式(II-2)，优选在六氰基铁(II)酸钾三水合物存在下进行；
    式(II)在碱存在的条件下进行反应得到式(II-2)，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺中的至少一种，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺；
    式(II-2)在碱存在的条件下进行反应得到式(II-1)，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠、氢氧化钾；
    式(II-1)在甲醇和氯化亚砜或酸存在的条件下进行反应得到式(I)，所述酸选自氯化氢、溴化氢、硫酸中的至少一种，优选氯化氢、硫酸。
  13. 根据权利要求1、2、11、12任意一项所述的式(I)化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：
  14. 如权利要求13所述的制备方法，所述步骤1在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯；
    所述步骤2在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂中的至少一种，优选二异丙基氨基锂；
    所述步骤3.1在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯三(三苯基膦)钌；
    所述步骤3.1在催化剂配体存在的条件下进行，所述催化剂配体选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇或2-氨基-2-乙基-1-丙醇；
    所述步骤3.2在氯化氢/有机溶剂存在的条件下进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，优选甲醇或异丙醇；
    所述步骤3.3在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
    所述步骤4在还原剂存在的条件下进行，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷中的至少一种，优选硼氢化钠；
    所述步骤4在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙醚络合物、氯化钙、氯化锂、碘中的至少一种，优选三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼乙醚络合物。
  15. 一种式(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物或其盐：
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