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TWI823911B - 製備方法 - Google Patents

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TWI823911B
TWI823911B TW108108373A TW108108373A TWI823911B TW I823911 B TWI823911 B TW I823911B TW 108108373 A TW108108373 A TW 108108373A TW 108108373 A TW108108373 A TW 108108373A TW I823911 B TWI823911 B TW I823911B
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朱利安 艾格
丹尼爾 葛茲
米哈爾 索瓦
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德商拜耳廠股份有限公司
德商拜耳製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種從2,5-二甲氧基吡啶(III)、1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)、4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)和(2R)-2-胺基丁酸(XVII)，來製備4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法。

Description

製備方法
本發明係關於一種從2,5-二甲氧基吡啶(III)、1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)、4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)和(2R)-2-胺基丁酸(XVII)，來製備4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法。
化合物4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)和4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)係由WO 2017/005725為已知，並對應於式(I)和(II)。
Figure 108108373-A0202-12-0001-2
式(I)和(II)化合物係作為凝血因子XIa(Factor XIa)之抑制劑，並且由於此特殊的作用機制，在口服後可使體內產生安全和有效的抗凝血作用。
WO 2014/154794和WO 2017/005725描述了製備公克範圍之式(I)和(II)化合物的合成方式，其係從2,5-二甲氧基吡啶(III)、1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)(其分別對應WO 2014/154794或WO 2017/005725)、4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)和2-溴丁酸三級丁酯(VII)開始(流程圖1)。
Figure 108108373-A0202-12-0002-3
化合物(I)至(XIV-Cl)/(XIV-CF3)之IUPAC化學名稱：4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)，4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)，2,5-二甲氧基吡啶(III)，(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)，4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)，4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(VI)，2-溴丁酸三級丁酯(VII)，2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)丁酸三級丁酯(VIII)， 2-[5-甲氧基-2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(IX)，1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)，1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)，2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸三級丁酯(XI-Cl)，2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]-丁酸三級丁酯(XI-CF3)，2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸(XII-Cl)，2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁酸(XII-CF3)，4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)，4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯胺基)-2-氟苯甲醯胺(XIV-Cl)，4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIV-CF3)。
流程圖1中所提式(I)和(II)化合物之合成可分為三個部分：
a)從2,5-二甲氧基吡啶(III)分別和1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)或1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)，經由2-[5-甲氧基-2-側氧-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(IX)，來對應製備2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸三級丁酯(XI-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(XI-CF3)。
流程圖2
Figure 108108373-A0202-12-0004-4
b)分別從2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸三級丁酯(XI-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(XI-CF3)，對應經由2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸(XII-Cl)或2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁酸(XII-CF3)和4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)，來製備4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯胺基)-2-氟苯甲醯胺(XIV-Cl)或4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIV-CF3)。
流程圖3
Figure 108108373-A0202-12-0005-5
c)分離4-(2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯胺基)-2-氟苯甲醯胺(XIV-Cl)或4-{2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIV-CF3)的兩種鏡像異構物，分別獲得單一鏡像異構物4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)。
Figure 108108373-A0202-12-0005-6
對於工業實施和較高量的千克級生產來說，WO 2014/154794和WO 2017/005725中所描述之製備方法和途徑，適用程度極其有限。該途 徑相當冗長(9個線性步驟)，並需要繁複的後處理和純化程序，導致總產量低下。最大缺點是其合成順序僅提供外消旋形式之物質(如式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物)，並且必需經由掌性層析法分離才產生式(I)/(II)化合物所欲的單一鏡像異構物。如WO 2014/154794和WO 2017/005725中所述的合成步驟，其順序幾乎無法使用相同中間物來發展不對稱樣式。先前文獻指出，在如式(VIII)、(IX)和(XI-Cl)/(XI-CF3)等化合物中，於吡啶酮環與酯之間設置立構中心是一項艱鉅的任務，因為分子中此位置其高度傾向於外消旋化(P.S.Dragovich,et al.,J.Med.Chem.,2003,46,4572)。此外，已有明顯證據顯示在去保護或醯胺偶合條件下，此種位於高酸性位置之立構中心是極易外消旋化(L.Chen,et al.,Organic Process Research & Development,2006,10,838)。需要進行掌性分離不只代表此方法不經濟，也令生產原料藥(API)相當耗時。
因此，已令人驚訝地發現一種新的合成途徑，其設法解決流程圖1中上述先前方法之多數挑戰。流程圖5所述之途徑短得多，其在最長的線性順序中係為4個步驟(總共6個)。個別步驟獲得較高產量，致使整個序列的總產量更高。該途徑係匯聚的，讓合成步驟得以同時進行，並讓時間管理得以最佳化。最重要地，新途徑係採用不對稱策略，並以高鏡像異構物超越量(enantiomeric excess，ee)來提供所期望的式(I)/(II)化合物，而無依靠以HPLC或SFC所進行之昂貴且耗時的掌性分離。
流程圖5
Figure 108108373-A0202-12-0007-7
化合物(XV-Cl)/(XV-CF3)至(XIX)之IUPAC化學名稱：
4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)
4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)
4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)
4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)
(2R)-2-胺基丁酸(XVII)
(2R)-2-溴丁酸(XVIII)
4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)
式(II)化合物可藉由相應溶劑處理轉化成其各別的溶劑合物。溶劑合物例如為乙酸異丙酯、四氫呋喃和丙酮，分別產生化合物4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺乙酸異丙酯(IIa)、4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺四氫呋喃(IIb)，以及4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮(IIc)。
圖1：式(IIa)化合物之XRPD圖。
圖2：式(IIb)化合物之XRPD圖。
圖3：式(IIc)化合物之XRPD圖。
圖4：式(IIa)化合物之DSC圖。
圖5：式(IIb)化合物之DSC圖。
圖6：式(IIc)化合物之DSC圖。
圖7：式(IIa)化合物之顯微照片。
圖8：式(IIb)化合物之顯微照片。
圖9：式(IIc)化合物之顯微照片。
在下文所述本發明之合成中間物和工作實施例的情況下，任何以溶劑合物形式具體指定之化合物，通常是如藉由各個製備和/或純化方 法所獲得之未知其精確化學計量組成的溶劑合物。除非更詳細地具體指定，否則名稱和結構式之附加字，如「乙酸異丙酯」、「四氫呋喃」或「丙酮」，在此等溶劑合物的情況下不應以化學計量觀念理解之，而是僅具有其中所存在之溶劑合物形成組分的描述性特徵。
化合物對溶劑之化學計量組成較佳為1：1之溶劑合物。
合成順序之比較：
a)經由式(IX)化合物自式(III)化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物(描述於WO 2017/005725)對比於自式(III)化合物至式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物(本發明)
經由式(IX)化合物所自式(III)化合物至式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物(描述於WO 2017/005725)
WO 2017/005725和部分WO 2014/154794中所述之順序，係由2,5-二甲氧基吡啶(III)其鋰化-氧硼基化順序開始，以提供(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)，並在下個步驟中以溴化物來取代吡啶環上之氧硼基，以獲得4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)。接著，對4-溴-2,5-二甲氧基吡啶(V)去甲氧基化，以獲得4-溴-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(VI)，再將其以2-溴丁酸三級丁酯(VII)進行N-烷基化，以獲得2-(4-溴-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)丁酸三級丁酯(VIII)。在鈀(Pd)催化之氧硼基化反應中，係將頻那醇硼酸酯(pinacol boronic ester)安置在式(VIII)化合物上，以獲得2-[5-甲氧基-2-側氧-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(IX)。接著，式(IX)化合物係與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)/1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)耦合，以獲得中間物2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁酸三級丁酯(XI-Cl)/2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁酸三級丁酯(XI-CF3)。儘管該順序得以完成式(I)/(II)之目標化合物，但以較大規模製備該等分子係伴隨一些缺點。藉由硼酸(式(IV)化合物)將溴化物安置在吡啶(式(V)化合物)上是相當不經濟且低產量之程序，特別因為後來在製備式(IX)化合物之順序中另一個硼酸酯是安置在相同位置上。此外，將試劑(雙)頻那醇硼酸酯(pinacolatodiboron)用在從式 (VIII)化合物合成出式(IX)化合物的步驟中，以及將催化劑Pd(dppf)Cl2用在從式(VIII)化合物轉變成式(IX)化合物與從式(IX)化合物轉變成式(XI-Cl)/(XI-CF3)的過程中，係使得該順序的成本相對高昂。此外，該順序在從式(V)化合物轉變成式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物的過程中，需要非有利的溶劑DMF和二
Figure 108108373-A0202-12-0010-37
烷。於製備式(V)化合物時所使用的溴化銅，亦在製造方法工業化時伴隨發生廢棄物處理的問題。
自式(III)化合物至式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物(本發明)
本發明所述之順序是藉由使用不同的合成中間物和更有利的反應條件，來顯著降低順序長度和相關問題。由於有較佳的反應條件和後處理程序，2,5-二甲氧基吡啶(III)到(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的第一次轉變，維持有相同的較佳產量。與先前所述反應條件相反，該轉變現在可在-60℃而非在-78℃下進行，對該方法的工業化來說其係代表一項優點。此外，直接原位製備二異丙胺鋰而不使用市售二異丙胺鋰溶液，係有利於產品之品質和產量。反應完成後，係以乙酸與水之混合物來猝息反應，並在真空下以不超過70℃之溫度去除剩餘的有機溶劑(產品穩定性)。
所獲得的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)係與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)/1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)直接耦合，以得出4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)/4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)，而不經由另一個溴化/硼酸酯安置步驟來進行。該交叉耦合反應係在穩健且可靠的條件下，在溶劑中以鈀催化劑系統和鹼來進行，其允許有效地耦合並得以進行去除殘留之鈀的後處理方法，並使目標化合物以優異的品質從後處理之混合物中便利地進行結晶。此種改良之後處理程序的關鍵在於，其係將鈀催化劑系統轉換成Pd(Amphos)2Cl2(A.S.Guram,et al.,Organic Letters,2006,8,1787)，實施注入策略(dosing strategy)，以及將反應溶劑從THF轉換成三級戊醇。
各種鈀催化劑系統(如Pd(OAc)2/PPh3、Pd(Amphos)2Cl2)或預催化劑系統均適用於該反應中。利用Pd(Amphos)2Cl2作為鈀催化劑系統係 獲得特佳結果。鈀催化劑系統的使用比例，以式(X-Cl)/(X-CF3)化合物計，係為0.5莫耳%-5莫耳%，比例較佳為0.7莫耳%-1.3莫耳%，極佳為1莫耳%。
在此方法中可使用各種無機鹼作為鹼。特別偏好的鹼係如磷酸鉀、磷酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，其中特佳係碳酸鈉。各種鹼係以水溶液形式使用。該鹼的使用比例，以式(X-Cl)/(X-CF3)化合物計，係為2至4莫耳當量，比例較佳為2.5至3.5莫耳當量，特佳為3莫耳當量。
(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的使用比例為1.0至1.5莫耳比例。其較佳的使用比例，以式(X-Cl)化合物計，係為1.2至1.4莫耳當量，極佳的使用比例，以式(X-Cl)化合物計，係為1.2莫耳當量。其較佳使用比例，以式(X-CF3)化合物計，係為1.05至1.15莫耳當量，極佳的使用比例，以式(X-CF3)化合物計，係為1.07莫耳當量。
可使用各種高沸點的有機溶劑(如醇類或四氫呋喃)作為溶劑。醇類較佳是2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇或三級戊醇(2-甲基-2-丁醇)，以三級戊醇(2-甲基-2-丁醇)為佳。特佳為使用比例(以式(X-Cl)/(X-CF3)化合物計)為1：10(質量/體積)的三級戊醇(2-甲基-2-丁醇)。證據顯示三級戊醇(2-甲基-2-丁醇)是特別有用的，因為該化合物提供了優異的轉化率致使反應時間變短，且其反應得於高溫下進行，並於後處理過程中能與水相有良好的相分離。
反應溫度較佳係在55℃至100℃之範圍，對式(XV-Cl)化合物而言溫度範圍特佳是63℃至67℃，對式(XV-CF3)化合物而言則為93℃至97℃。
為避免產生副產物(亦即式(XV-Cl)/(XV-CF3)化合物經苯基環中之氯化物與式(IV)化合物之另一分子進行第二次偶合)，係使用注入策略(dosing strategy)。
選擇在該活性催化系統(含式(X-Cl)/(X-CF3)化合物之鈀催化劑系統)中緩慢加入(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)，以確保在式(X-Cl)/(X-CF3)化合物中(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)與溴化物的耦合選擇性，係優於與初次耦合產物非期望發生之第二次耦合，其意指與式(XV-Cl)/(XV-CF3)化合物之苯環中的氯化物所發生的反應。式(IV)化合物與 所述鹼之水溶液的注入是在0.5至5小時之時間範圍內，較佳係在1與4小時之間完成。對於式(XV-Cl)化合物之製備，特別有利地是在2至3小時內，較佳係2.5小時，加入上述指定之混合物，而對於式(XV-CF3)化合物之製備，則在3至4小時內，較佳係為4小時，加入該混合物。
所得式(XV-Cl)/(XV-CF3)化合物是直接用於去甲基化反應，其選擇性地去除兩個甲基中之一者(與氮相鄰之甲基)，以獲得為式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物之吡啶酮。前述去甲基化是在極有利的條件下，以便宜的氯化鋰和對-甲苯磺酸來進行。該去甲基化反應是在極性和高沸點溶劑(如醇類或乙二醇)中進行。由於反應溫度必須
Figure 108108373-A0202-12-0012-38
75℃，因此需要具有
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3個碳原子之醇類，例如2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇或三級戊醇(2-甲基-2-丁醇)。去甲基化的溫度範圍較佳是在75℃與120℃之間。特佳係在該反應之回流溫度下使用2-丙醇。此種溶劑之選擇讓後處理程序非常便利。在回流溫度下簡單添加水並冷卻至較低溫度，致使式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物以優異的品質和產量產生沉澱。
所述合成步驟代表在可比較的合成中間物(式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物)其總合成中的重要捷徑。在兩式中，三唑係與吡啶酮核心耦合，且其必須連接至苯甲醯胺以完成結構實體。換言之，兩種中間物(式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物)，除了含有最終目標化合物式(I)/(II)之所有結構元素的中間物之外，係僅有一個結構形成合成步驟。雖然WO 2017/005725所述之合成途徑需要6個步驟且總產量為9.3%，但本發明合成途徑僅需要3個步驟且總產量為47%。
b)自式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物至式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物(描述於WO 2017/005725中)對比於自式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物至式(I)/(II)化合物(本發明)
式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物至式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物(描述於WO 2017/005725中)
在WO 2017/005725中，中間化合物式(XI-Cl)/(XI-CF3)係沿線性順序向前移動至式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)目標化合物的外消旋樣式。因此， 式(XI-Cl)/(XI-CF3)化合物之三級丁酯，是利用溶於二
Figure 108108373-A0202-12-0013-40
烷之4M氯化氫在酸性酯水解中轉化成式(XII-Cl)/(XII-CF3)化合物之羧酸。然後，式(XII-Cl)/(XII-CF3)化合物係與4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)耦合，以獲得式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物。三級丁酯之去保護為該順序增加另一個非生產步驟，因為最終化合物並無形成額外的鍵。整個合成最大的缺點之一，是WO 2017/005725中所述順序其初始產物(即式(XIV-Cl)/(XIV-CF3的化合物)係為完全外消旋，而以此順序獲得鏡像異構純物質之機會非常有限(參見上文所提之先前文獻)。
自式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物至式(I)/(II)化合物(本發明)
在本發明中，係分別製備式(I)/(II)化合物之整個右半部(即式(XIX)化合物)，並令其在最後步驟中與式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物耦合，而為合成策略增加高度匯聚性。為使鏡像異構物有高純度，最終步驟必須以純SN2反應進行並完全反轉立構中心，以從純鏡像異構的R-立體異構物4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)來形成式(I)/(II)化合物。
4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)之製備，係始於(2R)-2-胺基丁酸(XVII)，其在硫酸水溶液中容易經溴化鉀和亞硝酸鈉轉化成(2R)-2-溴丁酸(XVIII)(H.Rapoport,et al.,J.Org.Chem.,1986,51,1713)。
然後，純鏡像異構的(2R)-2-溴丁酸(XVIII)係與4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)耦合，以產生4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)，其係與吡啶酮(即式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物)一起做為直接前驅物以製備式(I)/(II)化合物。所述耦合是在羧酸與碳二亞胺(如EDC或DIC)的情況下進行，或以本文用來作為耦合劑之T3P/吡啶耦合系統(J.R.Dunetz,et al.,Org.Lett.,2011,13,5048)的情況下進行，或視情況在鹼(例如三乙胺)的存在下經由羧酸氯化物進行。為仰賴T3P/吡啶作為試劑系統之耦合所建立的程序，證實為特別有用，且其在反應或後處理程序中讓式(XIX)化合物之掌性中心得以形成醯胺而無任何外消旋化。在該方法中，以使用1.1至2.2莫耳當量之T3P和0.5至3.5莫耳當量之吡啶為佳，同時反應是在0℃與40℃間之溫度範圍內進行。較佳係使用1.2至1.8莫耳當量之T3P，特佳係使用1.5莫耳當量之T3P。較佳係使用0.8至2.5莫耳當量之吡啶，特佳係使用1.1莫耳當量之 吡啶。反應溫度較佳為15℃至30℃，反應溫度特佳為22℃。基於式(XIX)化合物之溶解度，四氫呋喃係特別適合作為溶劑。
對於本發明來說，基於添加水和種晶(seeding)所小心建立的後處理程序，讓式(XIX)化合物從後處理之混合物中得以優異的品質和產量進行結晶，而無損於鏡像選擇性。因此，必須避免源自洗滌溶液(如氯化鈉水溶液和氯化銨水溶液)的鹵素反離子(halide counter ions)。該後處理程序係以下述方式進行。在第一步驟中係進行水的添加，以式(XVIII)化合物計，其比例較佳為1：8至1：12(質量/體積)，最佳為1：10(質量/體積)。然後，該混合物係以式(XIX)化合物種晶(seeding)，並且加入更多水，以式(XVIII)化合物計，其比例較佳為1：4至1：8(質量/體積)，最佳為1：6(質量/體積)。以真空蒸餾去除四氫呋喃，產生容易過濾的懸浮液，其含有高產量和優異品質之式(XIX)化合物。
最後，式(XIX)化合物和式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物，是在鹼所介導的N-烷基化反應中進行耦合。此轉變的挑戰是找到同時對轉化率(時間和產量)、N/O-烷基化選擇性和鏡像選擇性為最佳之反應條件。該鹼在水中的pKa必須>13，並且較佳係為非離子性有機鹼。較弱的鹼係導致無轉化或轉化不足，而較強的離子性鹼在轉化率、鏡像選擇性以及N/O-烷基化選擇性方面也較差。最佳結果可以用非離子性的有機強鹼(如脒，胍或膦氮烯鹼)來獲得。較佳的非離子性有機鹼係為1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、N,N,N,N-四甲基胍和2-三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二吖磷雜苯(phosphorine)。鹼特佳係為N,N,N,N-四甲基胍，因為其便宜並使反應具有良好轉化率以及良好的鏡像選擇性和N/O-烷基化選擇性。此外，N,N,N,N-四甲基胍是可混溶於水的，其在水性後處理過程中得以容易地去除。該鹼的使用比例，以式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物計，係為0.8至5莫耳當量，較佳為1.1至3莫耳當量。以式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物計，特佳係為1.2至1.6莫耳當量的範圍。
可使用許多有機溶劑以單獨或混合物之形式作為溶劑，以例如在N/O-烷基化選擇性或鏡像選擇性或產量或轉化時間方面具有非此即彼之優點。醇類提供了極佳的N/O-烷基化選擇性。良好結果較佳係以三級丁 醇、1-丁醇或2-丙醇來獲得。然而，此等溶劑在溶解度和轉化率方面無法令人滿意。無任何反應是在50小時內完成。該反應時間是超過50小時，並且在許多情況下無法完全完成。另一方面，極性非質子溶劑(如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二
Figure 108108373-A0202-12-0015-41
烷或丙酮)在3小時內完全轉化，但其缺點在於對於較佳之N-烷基化的選擇性劣於非期望之O-烷基化。因此，係使用溶劑混合物以結合由較極性非質子溶劑所觀察到之良好轉化率以及在醇類中所觀察到之高鏡像選擇性和N/O-烷基化選擇性。雖然許多上述溶劑的混合物都可發揮作用，但較佳係為丙酮與1-丁醇或丙酮與2-丙醇之組合。特佳係為丙酮與2-丙醇之混合物。該混合物的使用範圍係為1：2至1：9之丙酮/2-丙醇，其中特佳的比例係為1：3至1：5之丙酮/2-丙醇。
該反應之溫度範圍是在0℃與60℃之間，以獲得合理的轉化率。然而，在此溫度範圍上緣，所得到的鏡像選擇性通常無法令人滿意。在所述溫度範圍下緣的反應需要更長的轉化時間，反而也不利於所得到的鏡像選擇性。因此，溫度範圍經確認較佳是在15℃與25℃之間，其中溫度範圍特佳是在18℃與23℃之間。
綜上所述，較佳的情況是在適中溫度(15℃至25℃)下使用質子(即醇)與極性非質子溶劑的混合物，以獲得良好總轉化率、良好鏡像選擇性及N/O-烷基化選擇性。最佳的結果是在20℃之反應溫度下以丙酮與醇類之1：4混合物所獲得。在過濾和蒸發溶劑後則獲得非晶質形式和高ee值(85%ee至93%ee)的式(I)/(II)化合物。此外，較佳的N-烷基化對非期望O-烷基化的獲得比例係為以9：1至10：1(N-烷基化：O-烷基化)。
c)自式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物經由掌性分離出式(I)/(II)化合物(描述於WO 2017/005725)對比於所期望之鏡像異構物式(I)/(II)化合物的富集(本發明)
自式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物經由掌性分離出式(I)/(II)化合物(描述於WO 2017/005725)
WO 2017/005725所述之式(I)/(II)化合物，其製備是依靠掌性超臨界流體層析法(SFC)來分離式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)之外消旋化合物的兩個鏡像異構物。此程序價格高昂且耗時，其不適合以較大規模來生產式 (I)/(II)化合物。此是特別正確的，因為標準實驗室SFC之通量次數已經非常低(3-4克優勢異構體(eutomer)/天/機器)。除此之外，所生產的物質有一半是非期望的鏡像異構物，並且無法立即使用，而必須暴露在外消旋化條件中和再次進行SFC分離。
所期望像之異構物式(I)/(II)化合物的富集(本發明)
相反地，本發明中所述方法顯示一種簡單且可量產化的方式，以>99%ee之ee值來富集所期望之鏡像異構物。純鏡像異構的式(I)/(II)化合物是以非晶質固態形式存在，而式(I)/(II)化合物之外消旋物質(其在本文中等同於式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物)是在有機溶劑中具有極低溶解度之晶體。該有機溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、2-丙醇、丙酮及其混合物，極佳溶劑是乙酸乙酯。基於此種所期望之純鏡像異構的式(I)/(II)化合物與式(I)/(II)化合物之外消旋物質有不同的溶解度不同，ee值為85%至93%ee(如上所述)之產物是溶解在一定量的乙酸乙酯中，並加熱至回流且加以攪拌。式(I)/(II)化合物對乙酸乙酯之比例較佳為1：1至1：10(質量/質量)，式(I)/(II)化合物對乙酸乙酯之比例特佳為1：2至1：5(質量/質量)。式(I)/(II)之較難溶的晶形外消旋化合物係形成一種懸浮液，而式(I)/(II)化合物之所期望的純鏡像異構非晶形物質則是溶於有機溶劑中。以熱過濾將外消旋晶形物由更為鏡像異構富集之單一鏡像異構物中分離出來。經由外消旋物，由產物中去除其餘非期望之鏡像異構物，以獲得>99%ee之ee值。此意指藉由在有機溶劑中(較佳係在乙酸乙酯中)加熱ee值為85%ee至93%ee之式(I)/(II)化合物至回流並隨後過濾之，可獲得式(I)/(II)之純鏡像異構的化合物(ee值>99%ee)。從濾液中蒸發溶劑係產出式(I)/(II)之純鏡像異構的化合物(ee值>99%ee)，其藉由正相管柱層析法進一步純化以與其他化學雜質分離。其他化學雜質為反應過程中所產生之副產物。
在一種替代程序中，式(I)/(II)化合物其粗產物的純化是將鏡像異構富集的式(I)/(II)化合物，以溶劑合物形式進行結晶來完成。該溶劑合物所對應的溶劑是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃或丙酮，較佳係使用丙酮。晶形相之鏡像異構富集的式(I)/(II)化合物，特別是晶形相之鏡像異構富集的式(II)化合物，可用溶劑合物形式來獲得，其能有效地清除仍存於式 (I)/(II)化合物之粗產物中的有機副產物。因此，溶劑合物的優點是可經由溶劑合物之結晶來執行純化的步驟。
以溶劑合物形式形成之晶體，特別係式(IIa)、(IIb)和(IIc)之化合物，在有機溶劑中的溶解情況比式(II)化合物的外消旋晶體來得更好。因此，以溶劑合物形式形成之晶體，是溶在有機溶劑如乙醇中，接著過濾掉剩餘的式(II)化合物的外消旋晶體，以產生含有ee-富集之式(II)化合物的溶液。將該溶液緩慢地注入冷水中，接著將其過濾，藉此分離出ee值>99%ee之式(II)化合物。因此，溶劑合物的優點是可經由溶劑合物來清除式(II)化合物之副產物，並且此可與藉由去除晶形外消旋物而與隨後的ee富集體來合併。
鏡像異構富集的化合物意指ee值較佳為85%ee至93%ee之化合物，但鏡像異構物的純度亦可低於85%ee此一ee值，或對於本純化步驟來說可高於93%ee此一ee值。
總而言之，本發明中所述之新合成途徑對於製造千克量的式(I)/(II)化合物而言是更為有效、經濟和時間最佳化的。其最長線性順序是四個合成步驟，且六個步驟之總產率總計為20%至25%。此外，本發明合成只需要較少的導入和去除保護基步驟，其不會直接有助於式(I)/(II)化合物之堆積(build-up)。
本發明亦涵蓋一種製備4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法，其特徵在於4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)或4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)，係分別在溶劑中存有鹼的情況下與4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)反應，隨後分離出式(I)或(II)之化合物。
本發明亦涵蓋一種藉由(2R)-2-溴丁酸(XVIII)與4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)與4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)反應，以製備4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}2-氟苯甲醯胺(XIX)的方法。
本發明亦涵蓋一種藉由4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)在溶劑中與氯化鋰和對甲苯磺酸反應，以製備4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)的方法。
本發明亦涵蓋一種藉由(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)在溶劑中存有鈀催化劑系統與鹼的情況下反應，以製備4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)的方法。
本發明亦涵蓋一種藉由4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)在溶劑中與氯化鋰和對甲苯磺酸反應，以製備4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)的方法。
本發明亦涵蓋一種藉由(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在溶劑中存有鈀催化劑系統與鹼的情況下與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)反應，以製備4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)的方法。
本發明亦涵蓋一種製備4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)的方法，其特徵在於：i.)在第一步驟中，(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在溶劑中存有鈀催化劑系統和鹼的情況下，與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)反應，以形成4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl)，ii.)在第二步驟中，4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-Cl))在溶劑中與氯化鋰和對甲苯磺酸反應，以生成4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)，iii.)在第三步驟中，4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)係在溶劑中存有鹼的的情況下，與 4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)反應，隨後分離出式(I)化合物。
本發明亦涵蓋一種製備4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法，其特徵在於：i.)在第一步驟中，(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在溶劑中存有鈀催化劑系統和鹼的情況下，與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)反應，以形成4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)，ii.)在第二步驟中，4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)在溶劑中與氯化鋰和對甲苯磺酸反應，以形成4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)，iii.)在第三步驟中，4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)在溶劑中存有鹼的情況下，與4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)反應，隨後分離出式(II)化合物。
本發明亦涵蓋一種製備4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法，其特徵在於所述的隨後分離是經由4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮(IIc)來進行。
本發明的合成順序：
令式(XVII)化合物轉化成式(XVIII)化合物。
令式(XVIII)化合物與式(XIII)化合物反應，以生成式(XIX)化合物。
令式(III)化合物轉化成式(IV)化合物。
令式(IV)化合物與式(X-Cl)化合物反應，以生成式(XV-Cl)化合物。
令式(IV)化合物與式(X-CF3)化合物反應，以生成式(XV-CF3)化合物。
令式(XV-Cl)化合物轉化成式(XVI-Cl)化合物。
令式(XV-CF3)化合物轉化成式(XVI-CF3)化合物。
令式(XVI-Cl)化合物與式(XIX)化合物反應，以生成式(I)化合物。
令式(XVI-CF3)化合物與式(XIX)化合物反應，以生成式(II)化合物。
本發明亦涵蓋下式之4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶
Figure 108108373-A0202-12-0020-8
本發明亦涵蓋下式之4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶
Figure 108108373-A0202-12-0020-9
本發明亦涵蓋下式之4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure 108108373-A0202-12-0020-10
本發明亦涵蓋下式之4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮
Figure 108108373-A0202-12-0021-14
本發明亦涵蓋下式之4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺
Figure 108108373-A0202-12-0021-13
本發明亦涵蓋下式之4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺乙酸異丙酯
Figure 108108373-A0202-12-0021-42
本發明亦涵蓋下式之4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺四氫呋喃
Figure 108108373-A0202-12-0021-43
本發明亦涵蓋下式之4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮
Figure 108108373-A0202-12-0022-15
實施例
縮寫與頭字語
Figure 108108373-A0202-12-0022-17
Figure 108108373-A0202-12-0023-19
術語「式(XVI-Cl)/(XVI-CF3)化合物」係意指根據含有氯取代基之式(I)化合物或含有三氟甲基取代基之式(II)化合物其合成途徑中，所使用之式(XVI-Cl)化合物或式(XVI-CF3)化合物。若提及下述化合物之化學名稱，同樣規則亦應用在意指式(X-Cl)/(X-CF3)、(XI-Cl)/(XI-CF3)、(XII-Cl)/(XII-CF3)、(XIV-Cl)/(XIV-CF3)、(XV-Cl)/(XV-CF3)、(XVI-Cl)/(XVI-CF3)和(I)/(II)之化合物的其他術語。
若使用術語「式(......)化合物」，此術語可以式(......)化合物之IUPAC名稱取代。化合物之IUPAC名稱係如上所述。
式(I)/(II)化合物之外消旋物質在本文中等同於式(XIV-Cl)/(XIV-CF3)化合物。
在本發明內文中，術語「純鏡像異構的(enantiomerically pure)」應理解為，就掌性中心之絕對構型方面所談論的化合物，是以超過95%(較佳係超過97%)之鏡像異構物超越量存在。鏡像異構物超越量ee在本文中是利用下列公式來評估計算掌性相上所對應之HPLC層析結果：ee=[EA(面積%)-EB(面積%)]×100%/[EA(面積%)+EB(面積%)](EA：主要鏡像異構物，EB：次要鏡像異構物)
工作實施例
(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)之合成
將66.9克(661.1毫莫耳)的N,N-二異丙胺溶於380克的THF中，並冷卻至溫度-60℃。在45分鐘內加入395.2毫升(632.4毫莫耳)的正丁基鋰(1.6M於己烷中)，同時將溫度保持在-50℃以下。令混合物在-60℃下再攪拌15分鐘。然後在45分鐘內加入80克(574.9毫莫耳)的2,5-二甲氧基吡啶，同時將溫度保持在-50與-60℃之間。添加完成後，另以10毫升的THF洗滌加料漏斗。令反應混合物在-60℃下攪拌2小時，然後在30分鐘內加入118.9克(632.4毫莫耳)的硼酸三異丙酯。再次以10毫升的THF洗滌加料漏斗。將反應混合物溫熱至20℃並攪拌30分鐘。然後在15分鐘內加入乙酸(106克)和水(602克)之混合物，並再攪拌混合物30分鐘。然後在真空(300毫巴)中最高為70℃之溫度下，將有機溶劑(650克)蒸散，並將所得之懸浮液冷卻至20℃並過濾。以冷水洗滌產物濾餅(三次100毫升)並在乾燥箱中40℃下減壓乾燥約16小時。產量：78.6克(理論值之75%)。
MS(ESI+)：m/z=184.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.15(br s,2H),7.80(s,1H),6.76(s,1H),3.78(d,6H)。
4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶(XV-Cl)之合成
令5克(17.1毫莫耳)的1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(X-Cl)和121毫克(0.17毫莫耳)的Pd(amphos)2Cl2懸浮於40.3克的三級戊醇中。將反應混合物加熱至65℃，並在1小時內加入溶於水(35毫升)之5.4克(51.2毫莫耳)的碳酸鈉和3.8克(20.5毫莫耳)的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的混合物。令反應混合物在65℃下再攪拌5小時，直到觀察到前述三唑(X-Cl)完全消耗掉。然後加入0.8克(5.1毫莫耳)的N-乙醯基-半胱胺酸，並再攪拌30分鐘，然後再加入8毫升的水。令混合物在40分鐘內冷卻至8℃，過濾所得之懸浮液。以冷的乙醇(2次4毫升)和水(2次5毫升)洗滌濾餅，然後在乾燥箱中於50℃下減壓乾燥約15小時。產量：4.46克(理論值之74%)。
MS(ESI+)：m/z=351.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.56(s,1H),7.68-7.79(m,4H),6.79(s,1H),3.76-3.85(s,3H),3.44(s,3H)。
4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶(XV-CF 3 )之合成
令5克(15.3毫莫耳)的1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)和108毫克(0.15毫莫耳)的Pd(amphos)2Cl2懸浮在40.3克的三級戊醇中。將反應混合物加熱至85℃，並在3小時內加入溶於水(35毫升)之4.8克(45.9毫莫耳)的碳酸鈉和3.6克(19.9毫莫耳)的(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)的混合物。令反應混合物在85℃下再攪拌1小時，直到前述三唑(X-CF3)完全消耗掉。然後加入0.8克(5.1毫莫耳)的N-乙醯基-半胱胺酸，並再攪拌30分鐘，然後將40毫升的三級戊醇蒸散掉，並加入20毫升的乙醇。令混合物在120分鐘內冷卻至2℃，並再攪拌1小時。然後過濾所得之懸浮液。以冷的乙醇(3次3毫升)和水(2次5毫升)洗滌濾餅，然後在乾燥箱中於50℃下減壓乾燥約15小時。產量：3.62克(理論值之62%)。
MS(ESI+)：m/z=385.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.14(s,1H),7.82(s,2H),7.73(s,2H),6.84(s,1H),3.81(s,3H),3.38(s,3H)。
4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)之合成
令9.0克(25.6毫莫耳)的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基吡啶(XV-Cl)、5.4克(128.1毫莫耳)的氯化鋰和1.8克(46.4毫莫耳)的對甲苯磺酸溶於60毫升的2-丙醇中，並在回流溫度下攪拌約16小時，直至起始物完全消耗。然後在60分鐘內加入120毫升的水，並在另外的60分鐘內將混合物冷卻至10℃。過濾懸浮液並用水洗滌濾餅(三次20毫升)。然後令其在乾燥箱中於50℃下減壓乾燥約15小時。產量：7.46克(理論值之86%)。
MS(ESI+)：m/z=337.0[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.24(br s,1H),8.62(s,1H),7.66-7.78(m,3H),6.99(s,1H),6.36(s,1H),3.29(s,3H)。
4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF 3 )之合成)
令7.0克(18.2毫莫耳)的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)、3.9克(91.0毫莫耳)的氯化鋰和6.3克(32.9毫莫耳)的對甲苯磺酸溶於60毫升的2-丙醇中，並在回流溫度下攪拌約16小時，直至起始物完全消耗。然後在60分鐘內加入120毫升的水，並在另外的60分鐘內將混合物冷卻至10℃。過濾懸浮液並用水洗滌濾餅(三次20毫升)。然後令其在乾燥箱中於50℃下減壓乾燥約15小時。產量：6.58克(理論值之97%)。
MS(ESI+)：m/z=371.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.21(br s,1H),9.18(s,1H),7.81(s,2H),7.72(s,1H),6.95(s,1H),6.41(s,1H),3.23(s,3H)。
(2R)-2-溴丁酸(XVIII)之合成
在攪拌容器中，令150克(1454.6毫莫耳)的(2R)-2-胺基丁酸(XVII)和605.8克(5091.1毫莫耳)的溴化鉀溶於809克、2.5M的硫酸水溶液中。令混合物冷卻至-10℃，並在30分鐘內加入150.4克(2181.9毫莫耳)的亞硝酸鈉溶於150毫升水之水溶液中。然後令反應混合物在0℃下攪拌18小 時。將反應溫度溫熱至20℃後，以乙酸乙酯萃取反應混合物(三次500毫升)，並真空濃縮有機層以獲得標題所述之化合物。產量：193.9克(理論值之80%)。
MS(ESI+)：m/z=166.0[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.28(dd,1H),1.98-2.07(m,1H),1.83-1.94(m,1H),0.97(t,3H)。
4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)之合成
令5.0克(32.4毫莫耳)的4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)懸浮在THF(50毫升)中並冷卻至0℃。然後加入5.9克(35.6毫莫耳)的(2R)-2-溴丁酸(XVIII)和2.8克(35.6毫莫耳)的吡啶，然後在20分鐘內加入50%之T3P的乙酸乙酯溶液(31.0克，48.6毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，然後令其溫熱至22℃。令混合物再攪拌3小時，直至起始物完全消耗。然後在45分鐘內加入60克水，並加入晶種(seeding crystals)。停止注入30分鐘，然後在15分鐘內再加入40克水。蒸餾混合物以去除溶劑，直至內部溫度在300毫巴真空下達到40℃。然後令其冷卻至室溫並過濾之。以冷水洗滌濾餅(10毫升)並在乾燥烘箱中於50℃下減壓乾燥約16小時。產量：8.4克(理論值之85%)。
MS(ESI+)：m/z=303.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.70(s,1H),7.70(t,1H),7.62-7.67(m,1H),7.55(s,1H),7.52(br s,1H),7.35(dd,1H),4.46(t,1H),2.10(spt,1H),1.95(dquin,1H),0.96(t,3H)。
4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)之合成
令10.0克(30毫莫耳)的4-[5-氯-2-(4-氯-2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)在22℃下溶於2-丙醇(85毫升)和丙酮(21毫升)中，並加入10.3克(90毫莫耳)的N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下攪拌15分鐘之後，加入9.89克(33毫莫耳)的4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)，並將混合物攪拌16小時。然後過濾反應混合物並加入乙酸乙酯(125毫升)。以氯化銨飽和水溶液(125毫升)和氯化鈉 飽和水溶液(125毫升)來洗滌有機層。然後真空濃縮有機層。將殘餘物溶於乙酸乙酯(140毫升)中，攪拌30分鐘並過濾之。真空濃縮濾液，並以管柱層析法(矽膠，己烷/丙酮梯度)純化。產量：12.5克(理論值之75%)。
MS(ESI+)：m/z=558.1[M]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.78(s,1H),8.62(s,1H),7.62-7.81(m,5H),7.53(br d,2H),7.39(dd,1H),7.18(s,1H),6.48(s,1H),5.54(dd,1H),3.32(s,3H),2.02-2.19(m,2H),0.82(t,3H)。
4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)之合成
令10.0克(27毫莫耳)的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)在22℃下溶於2-丙醇(85毫升)和丙酮(21毫升)中，並加入9.2克(81毫莫耳)的N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下攪拌15分鐘之後，加入9.0克(30毫莫耳)的4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)並將混合物攪拌16小時。然後過濾反應混合物，並加入乙酸乙酯(125毫升)。以氯化銨飽和水溶液(125毫升)和氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層。真空濃縮有機層。將殘餘物溶於乙酸乙酯(140毫升)中，攪拌30分鐘並過濾之。真空濃縮濾液，並以管柱層析法(矽膠，己烷/丙酮梯度)純化。產量：11.1克(理論值之70%)。
MS(ESI+)：m/z=593.1[M]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.77(br s,1H),9.13(s,1H),7.58-7.95(m,5H),7.53(br d,2H),7.37(dd,1H),7.14(s,1H),6.54(s,1H),5.53(br dd,1H),3.26(s,3H),2.02-2.22(m,2H),0.79(t,3H)。
替代方法：
令25.0克(67毫莫耳)的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)在22℃下溶於2-丙醇(125毫升)和丙酮(31.4毫升)中，並加入11.6克(101毫莫耳)的N,N,N,N-四甲基胍。在22℃下攪拌15分鐘之後，加入22.5克(74毫莫耳)的4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)，並將混合物攪拌16小時。然後緩慢地將反應混合物加入冷水(0℃，661毫升)中。沉澱出粗產物並過濾之。然 後，令粗產物懸浮在丙酮(125毫升)中，並攪拌30分鐘。然後在4小時內加入水(98.5克)，種晶(seeding)該混合物，並再攪拌18小時。過濾所得之丙酮溶劑合物，將其乾燥並在22℃下再溶於乙醇(108毫升)中。將混合物攪拌30分鐘，過濾混合物，並將濾液緩慢地注入冷水(5℃，427克)中。過濾所得之懸浮液，洗滌濾餅並在乾燥箱中於60℃下減壓乾燥16小時。產量：24.4克(理論值之61%)。
分離4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺乙酸異丙酯(IIa)
將46.9毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中，並加入100微升的乙酸異丙酯。關閉小玻璃瓶並在25℃下以磁棒攪拌內容物。在攪拌約1週期間，形成晶形顆粒。所得之懸浮液在空氣中隔夜乾燥，並將所得之固體用於進一步實驗中。
隨後，將198.6毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中，並加入600微升的乙酸異丙酯。關閉小玻璃瓶並在25℃下以磁棒攪拌內容物30分鐘。在所得溶液中加入少量(約5毫克)先前分離之固體(如上段中所述)作為晶種。另在25℃下攪拌內容物，並在一分鐘內觀察到完全結晶。令所得之懸浮液在黏土方塊上隔夜乾燥。圖1顯示所得之式(IIa)化合物固體其XRPD，圖4為其DSC，圖7為其顯微影像。
分離4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺四氫呋喃(IIb)
53.9毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中，並加入50微升的THF。關 閉小玻璃瓶並在25℃下以磁棒攪拌內容物。在攪拌約1週期間，形成晶形顆粒。所得之懸浮液在空氣中隔夜乾燥並將所得固體用於進一步實驗中。
隨後，將198.5毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中並加入600微升的THF。關閉小玻璃瓶並在25℃下以磁棒攪拌內容物30分鐘。在所得溶液中加入少量(約5毫克)先前分離之固體(如上段中所述)作為晶種。另在25℃下攪拌內容物，並在30分鐘內觀察到完全結晶。令所得之懸浮液在黏土方塊上隔夜乾燥。圖2顯示所得之式(IIb)化合物固體其XRPD，圖5為其DSC，而圖8為其顯微影像。
分離4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮(IIe)
將50.5毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中，並加入50微升的丙酮。關閉小玻璃瓶，並在25℃下以磁棒攪拌內容物。在攪拌約1週期間，形成晶形顆粒。所得懸浮液在空氣中隔夜乾燥，並將所得固體用於進一步實驗中。
隨後，將203.9毫克的非晶質4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)固體，稱重裝入小玻璃瓶中，並加入600微升的丙酮。關閉小玻璃瓶，並在25℃下以磁棒攪拌內容物30分鐘。在所得溶液中加入少量(約5毫克)先前分離的固體(如上段中所述)作為晶種。另在25℃下攪拌內容物，並在1分鐘內觀察到完全結晶。令所得之懸浮液在黏土方塊上隔夜乾燥。圖3顯示所得之式(IIc)化合物固體其XRPD，圖6為其DSC和圖9為其顯微影像。
X-射線繞射測定法
在具有LynxEye偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上記錄X-射線粉末繞射(XRPD)數據，光源為Cu Kα1,2輻射(1.5418Å)。所有樣品皆是在環境溫度下測量。數據是在Bragg-Brentano(θ/2θ)水平幾何上於 3.00149與40.0046°(2θ)之間，以0.5秒/階、階長0.0264119°來收集。X-射線管是在30kV和10毫安培下操作。
差示掃描量熱法(DSC)
差示掃描量熱法(DSC)係以Mettler Toledo DSC 2進行，並經銦標準品校正。熱量計樣品槽是以速率為100毫升/分鐘之氮氣沖洗。約5-10毫克之各樣品是在鋁坩堝中測量。溫度程式是設為在5℃/分鐘之加熱速率下於25-260℃之範圍內(對於乙酸異丙酯和四氫呋喃溶劑合物)或25-250℃之範圍內(丙酮溶劑合物)。利用Mettler Toledo Star System來處理數據。
式(IIa)、(IIb)和(IIc)之化合物的X-射線粉末繞射(XRPD)數據
Figure 108108373-A0202-12-0031-20
Figure 108108373-A0202-12-0032-21
Figure 108108373-A0202-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種製備4-{[(2S)-2-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基}丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(I)或4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法，其特徵在於4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-Cl)或4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)分別在溶劑中存有鹼的情況下與4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)反應，隨後分離出式(I)或(II)化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該反應是利用N,N,N,N-四甲基胍作為鹼來進行。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於該反應是利用質子和極性非質子溶劑之混合物來進行。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於該反應是在15至25℃之溫度下進行。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於式(I)或(II)化合物是藉由在有機溶劑中加熱ee值為85%ee至93%ee之式(I)或(II)化合物至回流並接著在該有機溶劑蒸散後過濾之，隨後以純鏡像異構物的形式分離出。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}2-氟苯甲醯胺(XIX)是藉由(2R)-2-溴丁酸(XVIII)與4-胺基-2-氟苯甲醯胺(XIII)反應所獲得。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)是藉由4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)在溶劑中與氯化鋰和對甲苯磺酸反應所獲得。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基吡啶(XV-CF3)是藉由(2,5-二 甲氧基吡啶-4-基)硼酸(IV)在溶劑中存有Pd-催化劑系統和鹼的情況下與1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(X-CF3)反應所獲得。
  9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其特徵在於該反應是利用Pd(Amphos)2Cl2作為Pd-催化劑系統來進行。
  10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於該反應是利用醇作為溶劑來進行。
  11. 一種具有下式之4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2,5-二甲氧基-吡啶
    Figure 108108373-A0305-02-0036-1
  12. 一種具有下式之4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-吡啶-2(1H)-酮
    Figure 108108373-A0305-02-0036-2
  13. 一種具有下式之4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,5-二甲氧基-吡啶
    Figure 108108373-A0305-02-0036-3
  14. 一種具有下式之4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
    Figure 108108373-A0305-02-0037-4
  15. 一種具有下式之4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺
    Figure 108108373-A0305-02-0037-7
  16. 一種具有下式之4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮
    Figure 108108373-A0305-02-0037-5
  17. 一種製備4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺(II)的方法，
    Figure 108108373-A0305-02-0037-6
     其特徵在於4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(XVI-CF3)在溶劑中存有鹼的情況下與4-{[(2R)-2-溴丁醯基]胺基}-2-氟苯甲醯胺(XIX)反應，隨後經由4-({(2S)-2-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-甲氧基-2-側氧吡啶-1(2H)-基]丁醯基}-胺基)-2-氟苯甲醯胺丙酮(IIc)分離出式(II)化合物。
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