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CN116082303A - 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用 - Google Patents

新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用 Download PDF

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CN116082303A
CN116082303A CN202310185131.0A CN202310185131A CN116082303A CN 116082303 A CN116082303 A CN 116082303A CN 202310185131 A CN202310185131 A CN 202310185131A CN 116082303 A CN116082303 A CN 116082303A
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Abstract

本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐以及关键中间体。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病药物中的应用。

Description

新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
本申请主张2022年12月21日申请的发明名称为“新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途”、专利号为CN202211647390.2的发明专利的优先权，特此以引用的方式明确并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病等药物中的用途。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，BMS与强生联合开发的milvexian已完成临床II期试验，结果显示具有较小的出血风险。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足。
药物在生物体内的药效、药代动力学及毒性性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。任何位置化学结构的微小的变化，均可能引起体内的药效、药代动力学及毒性性质的改变，比如氘代，与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学等性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性，某些位点的氘代具有延长半衰期作用，比如上市的甲苯磺酸多纳非尼，氘代丁苯那嗪等，某些位点非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery and Development，P405-406)；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代的位点是不可预期的。
拜耳FXI抑制剂的Asundexian进入临床三期，平均终末半衰期可达17.8小时，半衰期长，相比阿哌沙班，虽然出血风险有一定优势，但依然存在较大的出血风险，因此研发出活性更强、吸收更好、代谢相对较快、出血风险更小、安全性更好的FXIa小分子抑制剂新药，可弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
发明内容
本发明化合物为一种新型的氧代吡啶类化合物，多数实施例化合物表现出良好的抗凝血作用，具有较强的FⅪa抑制作用。
一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure SMS_1
其中，
R1选自卤素或三氟甲基；
R2独立地选自NH2、NHR7、OH或OR8，其中：R7、R8选自烷基或环烷基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
R3、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基、卤代烷基或CONH2；
R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R9独立地选自CH3或CD3；
其中，除下列化合物以外：
Figure SMS_2
Figure SMS_3
。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述R1选自氯或三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR7、OH、OR8，其中：R7、R8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
或/和R3、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或CONH2；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述R1选自三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR7、OH或OR8，其中：R7、R8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
或/和R3、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或CONH2；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟或氯；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中， 所述R1选自三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHCH3、NHCD3、OH、OCH3、OCD3或OC(CH3)3；
或/和R3、R6独立地选自氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟或氯；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐包含以下结构：
Figure SMS_6
Figure SMS_7
Figure SMS_10
Figure SMS_5
Figure SMS_8
Figure SMS_9
Figure SMS_11
Figure SMS_4
本发明中的化学命名和结构式冲突的，以编号所代表的化合物结构为准。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢可被一个或多个氘所取代。
进一步地，上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢被一个或多个氘所取代的氘代物包括但不限于上述化合物28、化合物29、化合物30。
另一方面，本发明提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当R2为NH2、NHR7或OR8时，合成路线如下：
Figure SMS_12
，其中，
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b与起始原料c发生缩合反应，生成中间体c；
步骤3：中间体d与化合物e发生取代反应，生成式（1）化合物；
当R2为OH时，合成路线如下：
Figure SMS_13
，其中，
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
步骤4：化合物f在碱性条件下，发生水解反应，生成式（1）化合物。
进一步地，本发明还提供一种关键中间体，结构如下式e所示：
Figure SMS_14
，其中，R1选自卤素或三氟甲基，R9选自CH3或CD3；优选地，所述R1选自卤素或三氟甲基，R9选自CD3。
进一步地，上述中间体选自如下化合物：
5-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮；
4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮。
上述术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。
第三方面，本发明提供一种含有上述任一所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
第四方面，本发明还提供上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，上述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
进一步地，上述与FⅪa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风：例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风：例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风、或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预（例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥）后的再闭塞和再狭窄、和/或支架血栓形成。
本发明术语“烷基”代表C1~C16的直链或支链饱和烷基。其它包含“烷基”取代基的烷基部分做相同解释。
有益效果：相对现有技术，本发明化合物具有更好的体外抗凝作用，同时与体外对FXIa的抑制作用表现得高度一致。另外，一些实施例化合物中，本发明化合物具有更优的大鼠注射药代动力学特征，比如化合物21、化合物25、化合物26、化合物27具有更优的AUC和Cmax，药效更好；同时还具有快速消除的特征，安全性更高。
具体实施方式
以下将结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
以下化合物与说明书发明内容表格中相应编码的化合物对应。
实施例1：化合物1的制备
Figure SMS_15
步骤1：（R）-2-溴-3-丙酸
取5g（48.49mmol）浓硫酸，加入到60ml水中，冷却至5℃以下，加入23g（193.3mmol）溴化钾，5g（48.49mmol）D-2-氨基丁酸，滴加用30ml水溶解的5g（72.46mmol）亚硝酸钠，控制温度在0~5℃以下，约30分钟加完。加毕，0~5℃搅拌反应过夜。次日，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到7.5g油状物，无需纯化直接用于下一步。
步骤2：（R）-4-（2-溴代丁酰胺）-2-氯苯甲酰胺的制备
取441mg（2.64mmol）（R）-2-溴-3-丙酸，溶于4ml四氢呋喃中，加入300mg（1.76mmol）4-氨基-2-氯苯甲酰胺，冷却至0℃以下，加入654mg（8.27mmol）吡啶，然后滴加用2ml四氢呋喃稀释的2.24g（3.52mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到540mg粗品。向粗品中加入5ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到430mg白色固体，收率76.4%，纯度96.55%。
ESI-MS:m/z=319.0(M+H)+。
步骤3：标题化合物1的制备
取200mg（0.539mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，5ml异丙醇，2ml丙酮混合，加入187mg（1.624mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入207mg（0.648mmol）（R）-4-（2-溴代丁酰胺）-2-氯苯甲酰胺，室温搅拌反应过夜。反应完成，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到400mg粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1:2），收集产物得到245mg白色固体。收率74.6%，纯度为96.20%。
ESI-MS:m/z=609.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.67 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.60 – 7.30 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (dd 1H), 3.25(s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
实施例2：化合物2的制备
步骤1：（S）-2-氯-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酸甲酯的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯，即可制得标题化合物，纯度为96.20%。
ESI-MS:m/z=624.1(M+H)+。
步骤2：标题化合物2的制备
取250mg（0.40mmol）（S）-2-氯-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酸甲酯，加入5ml甲醇，加热至50℃，加入溶于2.5ml水的51mg（1.215mmol）氢氧化锂一水合物，50℃搅拌反应1小时。反应完成，加入5%的柠檬酸水溶液终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到245mg粗品。加入5ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到200mg白色固体，收率81.9%，纯度97.89%。
ESI-MS:m/z=610.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.88 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.05 – 7.88 (m, 3H), 7.69 – 7.36 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.55 (s, 1H),5.58 (dd 1H),3.28 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.76 (t, 3H)。
实施例3：化合物3的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物3，纯度为96.80%。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例4：化合物4的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯，即可制得标题化合物4，纯度为97.90%。
ESI-MS:m/z=624.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.91 – 7.75(m, 3H), 7.56 – 7.25 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.56 (dd 1H), 4.10(s, 3H),3.28 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例5：化合物5的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即可制得标题化合物5，纯度为97.95%。
ESI-MS:m/z=605.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例6：化合物6的制备
步骤1：（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，即可制得标题化合物，纯度为97.20%。ESI-MS:m/z=620.0(M+H)+。
步骤2：标题化合物6的制备
取250mg（0.403mmol）（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯，加入6ml甲醇，加入溶于3ml水的68mg（1.62mmol）氢氧化锂一水合物，60℃搅拌反应1小时。反应完成，冷却至室温，加入5%的柠檬酸水溶液终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到250mg粗品。过柱子提纯，洗脱剂（二氯甲烷：甲醇=50:1），收集目标物得到198mg白色固体，收率81.1%，纯度97.66%。
ESI-MS:m/z=606.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.35 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.14 (d,1H), 7.93 – 7.75 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 2H),6.54 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H),0.79 (t, 3H)。
实施例7：化合物7的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酰胺，即可制得标题化合物7，纯度为95.21%。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例8：化合物8的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-1,2-二苯甲酰胺，即可制得标题化合物8，纯度为98.69%。
ESI-MS:m/z=618.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.28 – 7.96(m, 5H), 7.85 – 7.59 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.98 (dd 1H), 3.29(s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)。
实施例9：化合物9的制备
制备方法同实施例2的制备方法，将4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物9，纯度为97.25%。
ESI-MS:m/z=576.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.88 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.01 – 7.85 (m, 3H), 7.68 – 7.32 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.53 (s, 1H),5.59 (dd 1H),3.27 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。
实施例10：化合物10的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物10，纯度为98.14%。
ESI-MS:m/z=575.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.70 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.97 – 7.71(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
实施例11：化合物11的制备
制备方法同实施例7的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酰胺，再将步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物11，纯度为97.46%。
ESI-MS:m/z=609.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.10 (d,1H), 8.00 – 7.69 (m, 5H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.53(dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.21 – 2.00 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。
实施例12：化合物12的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2,3-二氟-苯甲酰胺，即可制得标题化合物12，纯度为98.27%。
ESI-MS:m/z=611.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.57 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.88 – 7.81(m, 2H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 – 7.37 (m,1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 1H) , 3.24 (s, 3H), 2.11 (dt, J =17.0, 8.6 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例13：化合物13的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3-氟-苯甲酰胺，即可制得标题化合物13，纯度为98.64%。
ESI-MS:m/z=593.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H),8.05 – 7.93 (m, 2H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.80 – 7.78 (m, 1H), 7.78 – 7.67(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.24 (s,3H), 2.25 – 1.95 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例14：化合物14的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3,5-二氟-苯甲酰胺，即可制得标题化合物14，纯度为98.76%。
ESI-MS:m/z=611.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.15 –1.95 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例15：化合物15的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3,5-二氯-苯甲酰胺，即可制得标题化合物15，纯度为98.12%。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.92 – 7.88 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.62(m, 2H),7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.18 – 1.98 (m, 2H),0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例16：化合物16的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3-氯-苯甲酰胺，即可制得标题化合物16，纯度为98.48%。
ESI-MS:m/z=609.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.08 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 – 2.03 (m, 2H), 0.80(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例17：化合物17的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物17，纯度为97.95%。
ESI-MS:m/z=607.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例18：化合物18的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物18，纯度为96.25%。
ESI-MS:m/z=619.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz,3H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例19：化合物19的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物19，纯度为98.20%。
ESI-MS:m/z=607.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.40 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H),8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79(dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.24 (s, 3H),2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.12 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
实施例20：化合物20的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2,5-二氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物20，纯度为98.20%。
ESI-MS:m/z=625.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.55 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.80 – 7.76 (m, 1H), 7.36 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.75(d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.08 (tt, J = 16.0, 8.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz,3H)。
实施例21：化合物21的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物21，纯度为97.65%。
ESI-MS:m/z=596.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H),7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 2H),7.55 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
其中步骤3的中间体：4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮，结构确证数据如下：
ESI-MS:m/z=374.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：11.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s,2H), 7.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.41 (s, 1H)。
实施例22：化合物22的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d 3 ）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物22，纯度为97.65%。
ESI-MS:m/z=612.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H),7.97 – 7.79 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 2H),7.55 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例23：化合物23的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3-氟苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d 3 ）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物23，纯度为97.65%。
ESI-MS:m/z=596.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.41 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H),8.05 – 7.93 (m, 2H), 7.88 – 7.81 (m, 2H), 7.80 – 7.78 (m, 1H), 7.78 – 7.67(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.25 – 1.95(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例24：化合物24的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d 3 ）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物24，纯度为97.65%。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H),8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79(dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.77 (d, J = 4.5Hz, 3H), 2.12 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例25：化合物25的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物25，纯度为98.85%。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.80 (s, 1H), 9.20 – 9.08 (m, 1H), 8.10(q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 –7.58 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (s, 1H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20 – 2.02 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例26：化合物26的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即可制得标题化合物26，纯度为99.12%。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例27：化合物27的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-（甲基-d3）苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物27，纯度为98.07%。
ESI-MS:m/z=613.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.90 – 7.76 (m, 3H), 7.71 – 7.60 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.09 (h, J =7.1 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例28：化合物28的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的D-2-氨基丁酸替换为（R）-2-氨基丁酸-3,3,4,4,4-d5酸，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-苯甲酰胺，即可制得标题化合物28，纯度为97.36%。
ESI-MS:m/z=598.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 7.98 – 7.74(m, 5H), 7.62 – 7.36 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (dd 1H), 3.26(s, 3H)。
实施例29：化合物29的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基-3,4,6-d3）-5-（甲氧基）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物29，纯度为97.66%。
ESI-MS:m/z=596.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.80 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.92 – 7.82(m, 2H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.21 – 2.03 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 0.79(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例30：化合物30的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的D-2-氨基丁酸替换为（R）-2-氨基丁酸-3,3,4,4,4-d5酸，将步骤2的4-氨基-2-氯苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-（甲基-d3）苯甲酰胺，步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物30，纯度为98.62%。
ESI-MS:m/z=618.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.78(s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 3H), 7.71 – 7.60 (m, 2H), 7.37 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 1H)。
对比例1：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺的制备
Figure SMS_16
根据专利CN108026072B中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z =593.1(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
试验例1：人血浆体外抗凝血作用的测定
1、试验样品
实施例化合物1~30及对比例1。
2、试验方法
使用枸橼酸钠（1：9）抗凝管，采集健康人血液后，立即将其与抗凝剂充分混匀，并以4000r/min常温离心15分钟，离心结束后用移液器吸取血浆样本，冷冻（-80℃）备用。
称取适量化合物，用100%DMSO配制成10-100mM母液（具体母液浓度根据化合物性质决定）；再配制成以健康人血浆为溶液的不同浓度的工作液（具体分别为： 1、3、10μM），充分混匀；37℃，孵育3min后上机（型号是CS-2000I）进行APTT的测定。
3、数据处理
用GraphPad Prism 软件进行分析，计算每个浓度下APTT延长率。
4、试验结果
Figure SMS_17
Figure SMS_18
。
结果如上表所示，所测试化合物1、2、5、6、13、17、21、25、26、27的1μM下APTT延长率均优于对比例1化合物，且APTT延长率大于50%，本次测试结果预估以上发明化合物的EC150小于1μM。
试验例2：凝血因子FXIa抑制剂活性测定
1、试验样品
实施例化合物及对比例1。
2、试验步骤
1) 配制实验缓冲液(50mM HEPES，5mM KCl，145mM NaCl，1mg/ml PEG8000，pH7.4)，平衡至室温；
2) 制备10X化合物工作液；
3) 配制0.8nM 人 FXIa工作液(2X)，混匀待用；
4) 加入20μL步骤3)中的FXIa工作液至384孔板(Coring，3702)所有实验孔中，200g， RT， 离心10s；
5) 加入4μL步骤2)中的化合物工作液至384孔板中相应实验孔中，200g， RT， 离心10s，然后将工作板置于25℃孵育20min；
6) 配制750μM S-2366工作液(2.5X) ，混匀待用；
7) 加入16μL步骤6)中的S-2366 工作液至384孔板中所有实验孔中，200g， RT，离心10s，然后将工作板置于37℃孵育45min；
8) 孵育完成后，利用EnVision读取OD405nm 的吸收值，并收集数据。
3、数据分析
1) Z’ factor = 1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin )；
2) CVMax = (SDMax/MeanMax)*100%；
3) CVMin = (SDMin/MeanMin)*100%；
4) S/B = Singal/Background；
5) 空白对照：0.1% DMSO； 阳性对照: 对比例1；
6) IC50的计算公式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值；Y：抑制率（%）。
浓度设置：5个浓度，即为：200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM，检测IC50值。
4、试验结果
试验结果如下表所示：测试的本发明化合物对FXIa均具有较明显的体外抑制作用，且本发明的化合物2、6、17、21、25、26、27对FXIa的抑制作用强于对比例1化合物，尤其是化合物2、化合物6更明显，其它测试发明化合物具有与对比例相当的FXIa的抑制作用。
Figure SMS_19
。
试验例3：大鼠药代动力学研究
1、试验样品
对比例1及实施例化合物2、6、21、25、26、27、28。
2、试验操作
实验使用48只SD大鼠，全雄，分为8组，每组6只，分别为对比例1组、化合物2组、化合物6组、化合物21组、化合物25组、化合物26组、化合物27组、化合物28组，大鼠给药前禁食12 h，饮水自由，每组给予灌胃给药剂量30mg/kg。
给药前采集空白血，给药后按预定时间点采血：5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、5h、7h、24h，采血约0.5mL，置EDTA-K2管中，离心分离血浆，并置于-80℃保存。利用液相-质谱联用分析系统（LC-MS/MS）检测药物血药浓度，根据药物的血浆浓度数据，采用DAS 2.0软件进行计算药物代谢动力学参数，提供AUC0-t、Cmax、Tmax、和t1/2等参数。
3、试验结果
大鼠口服给药的药代动力学研究的实验结果如下表所示，实施例化合物2、6、21、25、26、27与对比例1相比，具有更优的吸收，AUC(0-t)显著提高。特别是化合物21、化合物25、化合物26、化合物27，在相同给药剂量下，AUC和Cmax相对对比例1有明显的提升，说明达到相同的药效，本实施例化合物给药剂量更低。
同时，相较于对比例1和化合物28，化合物21、化合物25、化合物26、化合物27的半衰期较短，具有快速消除的药代动力学特征，说明它们的潜在出血的安全风险也更低，也证明并非所有氘代位置均具有延长半衰期的作用。尤其本发明意料之外地发现通式结构（I）中含有R9和/或R2位置的氘代化合物才具有更优势的药代结果。
Figure SMS_20
。
试验例4：大鼠体内连续给药对一般状态和摄食量的影响
1、试验药物
对比例1和实施例化合物2、化合物21、化合物25、化合物26、化合物27。
2、实验方案
健康成年SD大鼠70只，随机分成7组，每组雌雄各半，分为空白组、对比例1组、化合物2组、化合物21组、化合物25组、化合物26组、化合物27组，每组10只，分别口服灌胃给予药物，给药方案见下表，连续给药14天，每天1次，空白组给予相同体积的溶媒，给药后观察并记录药物对大鼠一般状态和摄食量的影响。
Figure SMS_21
3、试验结果
各组连续灌胃给药14天后大鼠的一般状态研究中，对比例1组的大鼠出现1/3以上动物的竖毛、活动减退；其余各组均未见明显异常。
各组连续灌胃给药14天后大鼠的摄食量观察结果见下表：
Figure SMS_22
。
从上表看出，与空白组相比，对比例1组大鼠在末次给药后24小时内摄食量显著降低（P<0.001）； 化合物2组、化合物21组、化合物25组、化合物26组、化合物27组大鼠在末次给药后24小时内摄食量与空白组摄食量基本一致，无统计学差异。证明本发明化合物安全性更高，组织毒性风险低。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure QLYQS_1
其中，
R1选自卤素或三氟甲基；
R2独立地选自NH2、NHR7、OH或OR8，其中：R7、R8选自烷基或环烷基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
R3、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基、卤代烷基或CONH2；
R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
R9独立地选自CH3或CD3；
其中，除下列化合物以外：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自氯或三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR7、OH、OR8，其中：R7、R8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
或/和R3、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或CONH2；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR7、OH或OR8，其中：R7、R8选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基，R7、R8的氢可以被1个以上氘所取代；
或/和R3、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基或CONH2；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟或氯；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
4.如权利要求1~3任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自三氟甲基；
或/和R2独立地选自NH2、NHCH3、NHCD3、OH、OCH3、OCD3或OC(CH3)3；
或/和R3、R6独立地选自氟、氯、甲氧基或三氟甲基；
或/和R4、R5独立地选自氢、氟或氯；
或/和R9独立地选自CH3或CD3。
5.如权利要求1~4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
Figure QLYQS_5
Figure QLYQS_8
Figure QLYQS_10
Figure QLYQS_6
Figure QLYQS_7
Figure QLYQS_9
Figure QLYQS_11
Figure QLYQS_4
。
6.如权利要求1~5任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中的氢可被一个或多个氘所取代。
7.如权利要求1~6任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的制备方法包括以下步骤：
当R2为NH2、NHR7或OR8时，合成路线如下：
Figure QLYQS_12
其中，
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b与起始原料c发生缩合反应，生成中间体c；
步骤3：中间体d与化合物e发生取代反应，生成式（1）化合物；
当R2为OH时，合成路线如下：
Figure QLYQS_13
其中，
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9的定义同权利要求1~6任意一项相应定义；
步骤4：化合物f在碱性条件下，发生水解反应，生成式（1）化合物。
8.一种关键中间体，其特征在于，结构如下式e所示：
Figure QLYQS_14
，其中，
R1选自卤素或三氟甲基，R9选自CH3或CD3；优选地，所述R1选自卤素或三氟甲基，R9选自CD3。
9.如权利要求8所述的中间体，其特征在于，所述中间体选自如下化合物：
（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮；
4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-（甲氧基-d3）吡啶-2（1H）-酮。
10.一种含有权利要求1~6任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
11.权利要求1~6任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病；进一步优选地，所述与FⅪa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风：例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风：例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风、或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预（例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥）后的再闭塞和再狭窄、和/或支架血栓形成。
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