CN111601811B

CN111601811B - 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途

Info

Publication number: CN111601811B
Application number: CN201880087389.4A
Authority: CN
Inventors: 井熊洋平; 东条健刚; 深泽亮; 增本秀治
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-11-22
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2038-11-22
Also published as: US11633395B2; RU2020120535A; EP3719023A1; PH12020550761A1; EP3719023A4; JP7242548B2; AU2018373464A1; MY201041A; US10953008B2; JP7472347B2; TW201925209A; EP3719023B1; ES2991283T3; KR20200090843A; US12150941B2; JP2023071940A; WO2019103070A1; SG11202004484UA; CN111601811A; US20210030754A1

Abstract

提供了可用于预防其中涉及第II组mGlu受体的疾病和/或作为其中涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂的化合物；和所述化合物的医药应用。提供了由式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐。(在该式中，R¹和R²独立地代表氢原子，C_1‑4烷基等；环A代表C_6‑10芳族碳环基团，4至10元饱和杂环基团等；R³和R⁴独立地代表氢原子，卤素原子，C_1‑6烷基，C_1‑4烷氧基等；R⁵和R⁶独立地代表氢原子，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，‑NR^aR^b等；R^a和R^b独立地代表氢原子，C_1‑4烷基等；X代表氮原子或‑CR^e‑；和R^e代表氢原子，卤素原子，C_1‑6烷基等)。

Description

6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物和其医药用途

技术领域

本发明涉及6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物或其药用可接受的盐，其对于第II组代谢型谷氨酸(mGlu)受体具有负向变构调节作用，以及用于涉及代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3)的疾病的预防性和/或治疗性药剂，其包括6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪酮衍生物或其药用可接受的盐作为活性成分。

背景技术

谷氨酸是中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质，并且作用于离子通道受体(即，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体，和卡因酸受体)和G蛋白-偶联受体(GPCRs)诸如代谢型谷氨酸受体(mGlu受体)。mGlu受体被分类为C类的GPCRs，并且除与GPCRs共有的七个跨膜结构域(TMD)以外，具有胞外的大正位配体结合位点。mGlu受体在正位配体结合位点中具有高度同源性，并且已经被认知的是难以开发亚型选择性正位配体。通过结合到TMD，变构调节物显示出亚型选择性（非专利文献1-3）。

mGlu受体包括8个亚型1至8(mGluR1至8)，并且基于同源性、待结合的信号系统和药理学性质，被分类为第I组(mGluR1，mGluR5)，第II组(mGluR2，mGluR3)和第III组(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)。第II组mGlu受体(mGluR2，mGluR3)主要表达于突触前(presynapse)并且负向调节谷氨酸释放。因此，已经报道说mGlu2/3受体负向变构调节物(NAMs)具有抗抑郁药(非专利文献4)和认知功能增强剂(非专利文献5)的潜能。

最近，作为mGlu2/3受体NAM的化合物已经被报道于专利文献1-7中。然而，这些专利文献没有公开或指出如下文中所描述的式(1)的化合物。

引证目录

专利文献

[专利文献1] WO2014/195311

[专利文献2] WO2016/016380

[专利文献3] WO2016/016381

[专利文献4] WO2016/016382

[专利文献5] WO2016/016383

[专利文献6] WO2016/016395

[专利文献7] WO2016/087487

非专利文献

[非专利文献1] Hemstapat et al, Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 2007, 322, 254-264

[非专利文献2] Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011,164, 521-537

[非专利文献3] Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562

[非专利文献4] Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52

[非专利文献5] Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917。

发明内容

发明所要解决的问题

本发明所解决的问题是发现新型的对于抗第II组mGlu受体具有负向变构调节作用的化合物，以及提供可用于治疗涉及第II组mGlu受体(即，代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3))的疾病的预防性和/或治疗性药剂。

解决问题的手段

本发明人已经发现所述的问题被如下所述的式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，在下文中亦称为“本发明化合物”所解决，并且已经完成了本发明。

本发明包括以下实施方案。

[项目1]

式(1)的化合物：

或其药用可接受的盐，

其中R¹和R²各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，C_1-4烷基，或C_3-6饱和碳环基团，其中烷基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，

或者，R¹和R²可以与它们连接的碳原子结合在一起以形成C_3-4饱和碳环基团，其中饱和碳环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

环A是C_6-10芳族碳环基团，4至10元饱和杂环基团，或5至10元芳族杂环基团；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基硫基，C_2-4烯基，4至6元饱和杂环基团，或5或6元芳族杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基，饱和杂环基团和芳族杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代)，C_3-6饱和碳环基团，或C_3-6环烷氧基，其中饱和碳环基团和环烷氧基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子和C_1-4烷基的取代基取代；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，卤素原子，氰基，羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基硫基，4至6元饱和杂环基团(其中烷基，烷氧基，烷基硫基和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代)，C_3-6环烷氧基，C_3-6饱和碳环基团(其中环烷氧基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C_1-4烷基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代)，-NR^aR^b，-NR^d-C(O)-R^c，-NR^d-C(O)-OR^c，-NR^d-C(O)-NR^aR^b，-NR^d-SO₂-R^c，-CH₂-C(O)-NR^aR^b，-C(O)-R^d，-C(O)-OR^d，或-C(O)-NR^aR^b；

R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子，C_1-4烷基(其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代)，C_3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代，

或者，R^a和R^b可以与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

R^c，其中当存在多个时R^c是各自独立的，是C_1-4烷基，C_3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

R^d，其中当存在多个时R^d是各自独立的，是氢原子，C_1-4烷基，C_3-6饱和碳环基团，或4至6元饱和杂环基团，其中烷基，饱和碳环基团和饱和杂环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，

X是氮原子或-CR^e-；和

R^e是氢原子，卤素原子，氰基，C_1-6烷基，或C_1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代。

[项目2]

根据项目1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R¹和R²各自独立地是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，或者，R¹和R²与它们连接的碳原子结合在一起以形成环丙烷环或环丁烷环。

[项目3]

根据项目1或2的化合物，或其药用可接受的盐，其中环A是苯，萘，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，吲嗪，咪唑并吡啶，1,3-苯并二氧杂环戊烯，色满，2,3-二氢苯并呋喃，1,3-二氢异苯并呋喃，2,3-二氢-1H-茚，或2,3-二氢-1H-茚-1-酮。

[项目4]

根据项目1至3中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R³和R⁴各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基，

(6)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基，

(7)C_3-6环烷氧基，其中环烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自C_1-4烷基和卤素原子的取代基取代，或

(8)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基硫基。

[项目5]

根据项目1至4中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R⁵和R⁶各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，

(6)C_1-4烷氧基，其中烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，

(7)4至6元饱和杂环基团，其中饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，或

(8)-NR^aR^b，-NR^d-C(O)-R^c，-NR^d-C(O)-OR^c，-NR^d-C(O)-NR^aR^b，-NR^d-SO₂-R^c，-CH₂-C(O)-NR^aR^b，-C(O)-R^d，-C(O)-OR^d，或-C(O)-NR^aR^b。

[项目6]

根据项目1至5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，或者，R^a和R^b与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

[项目7]

根据项目1至6中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^c，其中当存在多个时R^c是各自独立的，是C_1-4烷基或C_3-6饱和碳环基团，其中烷基和饱和碳环基团是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

[项目8]

根据项目1至7中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^d，其中当存在多个时R^d是各自独立的，是

(1)氢原子，

(2)C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，或

(3)C_3-6饱和碳环基团，其中饱和碳环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

[项目9]

根据项目1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^e是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，或

(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

[项目10]

根据项目1、3至9中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R¹和R²各自独立地是氢原子，甲基，乙基，异丙基，环丙基，甲氧基甲基，羟甲基，二氟甲基，或三氟甲基，或者，R¹和R²与它们连接的碳原子结合在一起以形成环丙烷环或环丁烷环。

[项目11]

根据项目1至10中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中环A是苯，噻吩，吡啶，喹啉，或1,3-苯并二氧杂环戊烯。

[项目12]

根据项目1至11中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R³和R⁴各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基，或

(5)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基。

[项目13]

根据项目1至12中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^c，其中当存在多个时R^c是各自独立的，是任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

[项目14]

根据项目1至13中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^d，其中当存在多个时R^d是各自独立的，是氢原子或任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

[项目15]

根据项目1至14中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R⁵和R⁶各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)羟基，

(8)-NR^aR^b。

[项目16]

根据项目1至15中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时，R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至3个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

[项目17]

根据项目1至16中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^e是

(1)氢原子，

(2)氟原子，或

(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

[项目18]

根据项目1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R¹是甲基；

R²是氢原子；

6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮部分在7位具有S构型；

环A是苯；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，氟，氯，二氟甲基，三氟甲基，或二氟甲氧基；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子或-NH₂；和

X是氮原子或-CH-。

[项目19]

根据项目1的化合物，或其药用可接受的盐，选自以下化合物：

实例1：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例2：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例3：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例4：(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例5：(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例6：(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例9：(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和

实例11：(7S)-3-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。

[项目20]

实例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

实例15：(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和

实例16：(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。

[项目21]

根据项目1的化合物，或其盐酸盐或磷酸盐，选自以下化合物：

实例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和

实例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。

[项目22]

药物组合物，其包括根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐。

[项目23]

用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂，其包括根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，作为活性成分。

[项目24]

根据项目23的治疗性药剂和/或预防性药剂，其中第II组mGlu受体是代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)。

[项目25]

根据项目23或24的治疗性药剂和/或预防性药剂，其中涉及第II组mGlu受体的疾病是精神病或神经变性疾病。

[项目26]

根据项目25的治疗性药剂和/或预防性药剂，其中精神病或神经变性疾病是严重的抑郁性障碍，抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，发作(seizure)，震颤，疼痛，或睡眠障碍。

[项目27]

根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制造用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途。

[项目28]

用于治疗和/或预防涉及第II组mGlu受体的疾病的根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐。

[项目29]

用于治疗和/或预防涉及第II组mGlu受体的疾病的方法，包括将治疗有效量的根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐给药于需要其的患者。

[项目30]

一种药物，其包括：包括根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐的药物，和一种或多种选自用于严重的抑郁性障碍，抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍的治疗剂的药物。

[项目31]

一种用于治疗精神病或神经变性疾病的药物，其包括用于与一种或多种抗精神病药组合的根据项目1至21中任一项的化合物，或其药用可接受的盐。

[项目32]

一种制备式(1a)的化合物或其药用可接受的盐的方法：

其中R³和R⁴各自独立地是氢原子，卤素原子，C_1-6烷基，或C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个卤素原子取代；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，卤素原子，C_1-6烷基，或-NH₂；和

X是氮原子或-CH-，

其包括以下步骤：

(步骤A1)使式(4a)的化合物和式(3)的化合物在Mitsunobu条件下反应而得到式(6a)的化合物：

其中PG是保护基如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基，

其中R⁷是甲基或乙基，

其中PG和R⁷是如此项中定义的；

(步骤A2)在酸或碱的存在下环化式(6a)的化合物而得到式(7a)的化合物：

(步骤A3)在过渡金属催化剂的存在下将式(7a)的化合物和式(8a)的化合物偶联而得到式(9a)的化合物：

其中R³和R⁴是如此项中定义的，和X¹是碘，溴，或氯，

其中R³和R⁴是如此项中定义的；

(步骤A4)在卤化剂的存在下使式(9a)的化合物反应而得到式(15a)的化合物：

其中R³，R⁴，和X¹是如此项中定义的；和

(步骤A5)在过渡金属催化剂的存在下，使式(15a)的化合物和式(16)的化合物或其盐偶联而得到式(1a)的化合物或其药用可接受的盐：

其中R⁵，R⁶，和X是如此权利要求中定义，并且R^A是硼酸或硼酸酯。

[项目33]

一种制备式(1a)的化合物或其药用可接受的盐的方法：

X是氮原子或-CH-，

其包括以下步骤：

(步骤B1)在过渡金属催化剂的存在下，使式(8a)的化合物与式(12a)的化合物或其盐偶联而得到式(13a)的化合物或其盐：

其中R³和R⁴是如此项中定义的，和X¹是碘，溴，或氯，

其中R³和R⁴是如此项中定义的；

(步骤B2)在Mitsunobu条件下，使式(13a)的化合物，或其盐与式(22)的化合物或其盐反应而得到式(23a)的化合物或其盐：

其中X¹是如此项中定义的，和R⁷是甲基或乙基，

其中R³，R⁴，R⁷，和X¹是如此项中定义的；

(步骤B3)在酸或碱的存在下，水解式(23a)的化合物或其盐而得到式(24a)的化合物或其盐：

其中R³，R⁴，和X¹是如此项中定义的；

(步骤B4)在酸或碱的存在下，环化式(24a)的化合物或其盐而得到式(15a)的化合物：

其中R³，R⁴，和X¹是如此项中定义的；和

(步骤B5)在过渡金属催化剂的存在下，使式(15a)的化合物和式(16)的化合物或其盐偶联而得到式(1a)的化合物，或其药用可接受的盐：

其中R⁵，R⁶，和X是如此项中定义的，并且R^A是硼酸或硼酸酯；

其中步骤B3和步骤B4可以用以下步骤B6的一个单步骤替换：

(步骤B6)在酸或碱的存在下，环化式(23a)的化合物或其盐而得到式(15a)的化合物。

[项目34]

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的晶体(晶形I)，其具有包括在如下的衍射角2θ(°)的衍射峰的粉末X射线衍射图案：4.5±0.2，8.5±0.2，8.9±0.2，10.1±0.2，13.4±0.2和16.9±0.2，通过粉末X射线衍射测量。

[项目35]

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的盐酸盐的晶体(晶形II)，其具有包括在如下的衍射角2θ(°)的衍射峰的粉末X射线衍射图案：5.7±0.2，8.7±0.2，9.5±0.2，11.0±0.2，11.3±0.2和15.3±0.2，通过粉末X射线衍射测量。

[项目36]

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的2.5磷酸盐的晶体(晶形III)，其具有包括在如下的衍射角2θ(°)的衍射峰的粉末X射线衍射图案：6.1±0.2，8.9±0.2，9.8±0.2，12.1±0.2，13.4±0.2和13.7±0.2，通过粉末X射线衍射测量。

本发明的效果

本发明化合物对于第II组代谢型谷氨酸(mGlu)受体显示出负向变构调节。因而，本发明化合物可用于治疗性药剂和/或预防性药剂，其用于涉及第II组mGlu受体(即，代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3))的疾病。

附图说明

[图1]

图1显示了晶型I的粉末X射线衍射图案，横轴表示衍射角2θ(°)，而纵轴表示计数的数目；在下文中，同样的情况可以应用于图2和图3。

[图2]

图2显示了晶形II的粉末X射线衍射图案。

[图3]

图3显示了晶形III的粉末X射线衍射图案。

具体实施方式

在下文中，解释了本文所使用的术语。

术语"基团"是指单价基团。术语"基团"在本文中可以被省略。

在用术语"任选被取代的"或"被取代的"定义的基团中取代基的数目不受限制，只要它们是适用的。除非另有说明，每个基团的每个定义也适用于该基团是其它基团的一部分或取代基的情况。

术语"C_1-4烷基"是指具有1-4个碳原子的脂族烃基团，术语"C4烷基"是指具有4个碳原子的脂族烃基团。相同的情况可以应用于其它数字。"C_1-4烷基"的实例包括例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1,1-二甲基乙基，1-甲基丙基和2-甲基丙基。

术语"C_1-6烷基"是指具有1-6个碳原子的脂族烃基团。"C_1-6烷基"优选包括"C_1-4烷基"。"C_1-6烷基"的实例，除了如上所述的"C_1-4烷基"的实例之外，还包括例如4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基和正己基。

术语"卤素"包括例如氟，氯，溴和碘。优选氟或氯。

术语"C_1-4烷氧基"是指被如上所述的"C_1-4烷基"取代的氧基。"C_1-4烷氧基"的实例包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，1,1-二甲基乙氧基，1-甲基丙氧基和2-甲基丙氧基。优选甲氧基或乙氧基。

术语"C_1-6烷氧基"是指被如上所述的"C_1-6烷基"取代的氧基。"C_1-6烷氧基"优选包括"C_1-4烷氧基"。"C_1-6烷氧基"的实例，除了如上所述的"C_1-4烷氧基"的实例之外，还包括例如正戊氧基，3-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，2,2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，1,1-二甲基丙氧基，正己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基和1,2-二甲基丁氧基。

术语"C_3-6环烷氧基"是指被具有3-6个碳原子的环状烷基取代的氧基。"C_3-6环烷氧基"的实例包括例如环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。优选的是环丙氧基或环丁氧基。

术语"C_1-4烷基硫基"是指被如上所述的"C_1-4烷基"取代的硫醇基。"C_1-4烷基硫基"的实例包括例如甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，异丙基硫基，正丁基硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基和叔丁基硫基。

术语"C_1-6烷基硫基"是指被如上所述的"C_1-6烷基"取代的硫醇基。"C_1-6烷基硫基"优选包括"C_1-4烷基硫基"。"C_1-6烷基硫基"的实例，除如上所述的"C_1-4烷基硫基"的实例以外，还包括，例如，1-乙基丙基硫基，正戊基硫基，新戊基硫基，正己基硫基和异己基硫基。

术语"C_2-4烯基"是指在链中具有2-4个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基团。"C_2-4烯基"的实例包括例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基和1-丁烯基。

术语"C_3-6饱和碳环"是指具有3-6个碳原子的单环的饱和或部分不饱和的烃环。"C_3-6饱和碳环"优选包括"C_3-4饱和碳环"。"C_3-6饱和碳环"的实例包括例如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯和环己二烯。优选的是环丙烷或环丁烷。

术语"C_3-4饱和碳环基团"是指如上所述的"C_3-6饱和碳环"中的"C_3-4饱和碳环"的一价基团。

术语"4-10元饱和杂环"是指由4-10个原子组成的单环或双环饱和杂环，其包含相同或不同的一个或两个选自氧原子，氮原子和硫原子的杂原子，并且包括包含部分不饱和键，部分桥接结构或部分螺接结构的那种。双环饱和杂环包括稠环，其中单环饱和杂环与苯或单环5至6元芳族杂环稠合。饱和杂环可包含用以形成的一个或两个羰基，硫代羰基，亚磺酰基或磺酰基，且包括环状基团如内酰胺，硫代内酰胺，内酯，硫代内酯，环状酰亚胺，环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯。羰基，亚磺酰基和磺酰基的氧原子或硫代羰基的硫原子不计作形成环的4至10元(即环的大小)或杂原子的数目。"4至10元饱和杂环"优选包括单环或双环的"4至8元饱和杂环"，更优选单环的"4至6元饱和杂环"，进一步优选单环的"5或6元饱和杂环"。"4至10元饱和杂环"的实例包括例如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，高哌啶，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，1,3-苯并二氧杂环戊烯和1,3-二氢异苯并呋喃，并且优选地是，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，1,3-苯并二氧杂环戊烯和1,3-二氢异苯并呋喃。

术语"4至6元饱和杂环基团"是指如上所述的"4至10元饱和杂环"中的"4至6元饱和杂环"的单价基团。优选氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基或四氢吡喃基。

术语"4至6元含氮饱和杂环基团"是指如上所述的"4至6元饱和杂环"中的包含至少一个氮原子的单价饱和杂环基团。优选的是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基。

术语"C_6-10芳族碳环"是指具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃环。"C_6-10芳族碳环"的实例包括例如苯，1-萘和2-萘，优选苯。

术语"5至10元芳族杂环"是指由5-10个原子组成的单环或双环芳族杂环，所述的5-10个原子包括相同或不同的1-3个选自氧原子，氮原子和硫原子的杂原子。"5至10元芳族杂环"优选包括单环或双环的"5至9元芳族杂环"，更优选单环的"5至8元芳族杂环"，进一步优选单环的"5或6元芳族杂环"。"5至10元芳族杂环"的实例包括例如吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，噻吩，吡咯，噻唑，异噻唑，吡唑，咪唑，呋喃，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，三唑，四唑，喹啉，异喹啉，萘啶，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，苯并噁唑，苯并异噁唑，1H-吲唑，2H-吲唑，苯并咪唑，苯并噁二唑，苯并噻二唑，吲嗪，苯并呋喃嗪，噻吩并嘧啶，吡唑并吡啶，咪唑并吡啶，咪唑并哌嗪，吡唑并嘧啶，三唑并嘧啶，噻吩并噻吩，咪唑并噻唑，色满，2,3-二氢苯并呋喃，1,3-二氢苯并呋喃，2,3-二氢-1H-茚，2,3-二氢-1H-茚-1-酮，2,3-二氢-1H-吡咯并吡啶，2,3-二氢-1H-吡咯并吡啶-1-酮，1,2-二氢-3H-吡咯并吡啶-3-酮和5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪。

"5元芳族杂环"包括例如噻吩，吡咯，噻唑，异噻唑，吡唑，咪唑，呋喃，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，三唑和四唑。优选的包括噻吩，噻唑和异噻唑。

"6元芳族杂环"包括例如吡啶，哒嗪，嘧啶和吡嗪。优选吡啶。

术语"5或6元芳族杂环基团"是指"5元芳族杂环"或"6元芳族杂环"的单价基团。

在式(1)的本发明化合物中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R^a，R^b，R^c，R^d，R^e，环A和X的优选的实施方案如下所示，但本发明的范围不旨限于如下所示的优选的实施方案，它们各自可以任选地被组合。

优选地，R¹和R²各自独立地是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被1至5个独立地选自氟原子和C_1-4烷氧基的取代基取代。更优选地，R¹和R²各自独立地是氢原子，甲基，乙基，甲氧基甲基，或三氟甲基，进一步优选氢原子或甲基。特别优选地，R¹是甲基，和R²是氢原子。

优选地，R³和R⁴各自独立地是氢原子，卤素原子，C_1-4烷基，或C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选地被1至5个氟原子取代。更优选地，R³和R⁴各自独立地是氢原子，氟原子，氯原子，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基，进一步优选氢原子，氟原子，氯原子，二氟甲基，三氟甲基，或二氟甲氧基。

优选地，R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，卤素原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选地被1至5个氟原子取代，或-NR^aR^b。更优选地，R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，丙基，甲氧基，或-NR^aR^b，进一步优选氢原子，氟原子，甲基，乙基，或-NR^aR^b。还进一步优选地，它们是氢原子，氟原子，甲基，或-NH₂。特别优选地，它们是氢原子或-NH₂。

优选地，R^a和R^b各自独立地是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被1至5个氟原子取代。更优选地，R^a和R^b各自独立地是氢原子或甲基。进一步优选地，两者是氢原子。

优选地，R^c包括C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，更优选甲基或乙基，进一步优选甲基。

优选地，R^d包括氢原子和C_1-4烷基，更优选氢原子或甲基。

优选地，R^e包括氢原子，C_1-4烷基和卤素原子，更优选氢原子或氟原子，进一步优选氢原子。

优选地，X包括氮原子和-CH-，进一步优选-CH-。

优选地，环A包括苯，吡啶，噻吩，1,3-苯并二氧杂环戊烯，苯并噻吩，苯并呋喃和喹啉，更优选苯，噻吩，吡啶，或1,3-苯并二氧杂环戊烯，进一步优选苯或吡啶，特别优选苯。

式(1)的化合物的一种实施方案包括以下(A)。

(A)

式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，

其中R¹和R²各自独立地是氢原子或甲基；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，氟原子，氯原子，C_1-4烷基，或C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基可以任选地被1至5个氟原子取代；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，丙基，甲氧基，或-NR^aR^b；

R^a和R^b各自独立地是氢原子，或C_1-4烷基；

R^e是氢原子或氟原子；

X是氮原子或-CR^e-；和

环A是苯，噻吩，或吡啶。

式(1)的化合物的另一个实施方案包括以下(B)。

(B)

式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，

其中R¹是甲基；

R²是氢原子；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，氟原子，氯原子，甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子，氟原子，甲基，或NH2；

X是-CH-；和

环A是苯或吡啶。

在本发明的化合物中，更优选的是对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)没有显示出或仅轻微地显示出基于机制的抑制(MBI)，并且具有较低的显著副作用如肝毒性和药物-药物相互作用的风险。

术语"药用可接受的盐"包括酸加成盐，碱加成盐和氨基酸盐。例如，酸加成盐包括无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐如柠檬酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，苯甲酸盐，三氟乙酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。碱加成盐包括无机碱盐如钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，钡盐和铝盐，以及有机碱盐如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，三(羟甲基)甲胺，叔丁胺，环己胺，二环己胺和N,N-二苄基乙胺。氨基酸盐包括具有碱性氨基酸或酸性氨基酸如精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸盐。更优选的包括盐酸盐和磷酸盐，进一步优选2.5磷酸盐。

起始原料和中间体的优选的盐和药物原料可接受的盐是常用的无毒盐。这样的盐包括酸加成盐如有机酸盐(例如乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲酸盐和对甲苯磺酸盐)和无机酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐)，具有氨基酸(例如精氨酸，天冬氨酸和谷氨酸)的盐，金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，铵盐，有机碱盐(例如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐)，以及本领域技术人员可任选选择的那些盐。

当要获得本发明化合物的盐时，在本发明化合物以这样的盐的形式获得的情况下，可以直接纯化本发明化合物的盐，而在本发明化合物以其游离形式获得的情况下，可以将这样的游离形式溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，随后加入酸或碱，导致根据常规方法形成相应的盐。

本发明包括式式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，或共晶体。这样的共晶体包括，例如，式(1)的化合物，或其药用可接受的盐，与盐酸或磷酸分子的共晶体(摩尔比为1:1至2.5)。本发明化合物也可以以与各种溶剂的水合物和/或溶剂化物(例如乙醇化物)的形式存在，并且也包括这些水合物和/或溶剂化物。

本发明化合物包括可以具有基于手性中心的光学异构体，由阻碍分子内旋转引起的基于轴手性或平面手性的阻转异构体，或其它异构体如立体异构体，互变异构体和几何异构体的那些，并且所有可能的异构体，包括这些异构体，及其混合物都包括在本发明的范围内。除了上述异构体，任何晶形及其混合物也包括在本发明中。

特别地，在使用光学活性起始原料或中间体的情况下，光学异构体和阻转异构体可以以具有不同立体结构的混合物如外消旋混合物的形式或以光学活性物质的形式获得。如果需要，可以在如下制备方法的适当步骤，通过已知的分离方法，例如使用光学活性柱和分级结晶的方法，将相应的起始原料，中间体或最终产物的外消旋物物理或化学分离成它们的光学对映体。例如，在非对映体方法中，两个非对映体是由外消旋物在与光学拆分试剂的反应中形成的。各非对映体通常具有不同的物理性质，可用已知方法如分级结晶分离。

本发明化合物包括式(1)的化合物的前药，或其药用可接受的盐，以及上述异构体。本发明化合物还包括其中部分或全部组成式(1)化合物的原子被同位素替代的化合物，例如氢被氘化或氚化的(²H，³H)那些和¹²C被¹⁴C替代的那些。

术语"式(1)的化合物的前药"在此是指在体内生理条件下与酶或胃酸反应而转化为式(1)的化合物的化合物，即，酶促氧化，还原或水解而变为式(1)的化合物的化合物，或根据胃酸的pH变化被水解而变为式(1)的化合物的化合物。

本发明化合物的制备

本发明化合物的制备通过以下实施例说明，但本发明不意图局限于此。

本发明化合物可以通过例如下述制备1-12所示的方法制备。这些制备可以任选地基于有机合成化学领域技术人员的知识进行改变。如果需要，用于起始原料的化合物可以用它们的盐或其官能团被保护的那些代替。

在如下制备中，当除了反应位点之外的任何官能团可能根据反应条件而改变或者可能不适于在反应后处理时，除了明确提及使用保护基的情况之外，可以保护除了反应位点之外的任何基团，如果必要，随后在反应或一系列反应完成后脱保护以得到所需产物。这样的保护基包括文献(例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))中描述的任何常见保护基，并且这样的保护基的引入和除去可以通过或根据有机合成化学中常用的方法(例如，上述文献中描述的方法)进行。具体地，氨基的保护基包括，例如，苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙酰基和苄基，羟基的保护基包括，例如，三烷基甲硅烷基，乙酰基和苄基。

在以下制备的每一种中使用的任何起始原料和中间体是可商购的，或者可以由可商购的化合物或已知化合物通过或根据本领域技术人员已知的方法获得和合成。如果需要，这样的起始原料和中间体可以以其盐的形式或以其中任何官能团被保护的形式使用。

通过任选地转化其任何官能团或延伸各种侧链，特别是通过氨基，羟基，羰基或卤素，然后如果需要，进行上述保护和脱保护，可以将如下制备中的任何中间体和所需化合物转化为本发明中包括的任何其它化合物。官能团的转化和侧链的延伸可以通过或根据常用的一般方法(例如，R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2ndEd., John Wiley and Sons Inc., New York (1999))进行。

在如下制备中使用的惰性溶剂是指不与反应中使用的起始原料，试剂，碱，酸，催化剂和配体反应的任何溶剂。

制备1

化合物(3)例如通过以下方法制备。

(在该方案中，R⁷是甲基或乙基)。

步骤1：化合物(2)可以用类似于已知方法(例如，R. C. Larock, "ComprehensiveOrganic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons inc., New York (1999))的方式酯化，得到化合物(3)。化合物(2)可以是市售的，或者通过已知的方法合成。

制备2

化合物(6)例如通过以下方法制备。

(在该方案中，R¹和R²如项目1中所定义；R⁷是甲基或乙基；PG是保护基(如叔丁氧羰基和苄氧羰基)；LG是离去基团(如碘原子，溴原子，氯原子和取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)))。

步骤2：化合物(6)可以按照常规方法，在适当的惰性溶剂中通过化合物(3)和化合物(4)的Mitsunobu反应来制备。特别地，反应可以在三苯基膦或三丁基膦和Mitsunobu反应试剂如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺存在下进行，或与氰基亚甲基正膦（cyanomethylenephosphorane）试剂一起进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。化合物(3)和(4)可以是市售的，或者可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿和二氯甲烷；芳烃，例如苯和甲苯；醚溶剂，例如四氢呋喃，二乙醚和1,4-二噁烷；和它们的混合溶剂。

步骤3：化合物(6)也可以按照常规方法，在适当的碱存在下，在适当的惰性溶剂中，通过使化合物(3)和化合物(5)反应来制备。如果需要，反应可以在适当的相转移催化剂存在下进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。化合物(3)和(5)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，有机碱如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺和吡啶；无机碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸钾，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠和氢化钠；和金属醇盐，例如甲醇钠和叔丁醇钾。

本步骤中使用的相转移催化剂的实例包括例如四丁基硫酸氢铵。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿和二氯甲烷；酮如丙酮和甲基酮；芳烃如苯和甲苯；醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇如甲醇，乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；水；和它们的混合溶剂。

制备3

化合物(9)例如通过以下方法制备。

(在该方案中，环A，R¹，R²，R³和R⁴如项目1中所定义，R⁷是甲基或乙基；PG为保护基如叔丁氧基羰基和苄氧基羰基，X¹是碘，溴或氯)。

步骤4：化合物(7)可以通过本领域技术人员已知的各种方法(参见T. W. Greeneand P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., JohnWiley and Sons, inc., New York (1999))中的任何一种在适当的惰性溶剂中从化合物(6)中除去胺的保护基PG，然后在适当的碱或酸存在下环化来制备。在本步骤中，保护基的除去和环化也可以按照常规方法在合适的碱或酸存在下在合适的惰性溶剂中在单一反应体系中同时进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，有机碱如三乙胺和吡啶；无机碱如碳酸钾和碳酸钠；和金属醇盐如叔丁醇钾。

本步骤中使用的酸的实例包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸，有机酸如乙酸和三氟乙酸。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿和二氯甲烷；芳烃如苯和甲苯；醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇如甲醇，乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；有机酸如乙酸；和它们的混合溶剂。

步骤5：化合物(9)可以按照常规方法在适当的过渡金属催化剂和碱存在下，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(7)和化合物(8)的偶联反应制备。如果需要，反应可以在合适的配体存在下进行。本步骤的反应温度通常为室温至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。化合物(8)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的过渡金属催化剂的实例包括，例如，乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，双(三叔丁基膦)钯(0)，碘化铜(I)和氧化铜(II)。

本步骤中使用的配体的实例包括，例如，三叔丁基膦，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和N,N'-二甲基乙二胺。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，金属醇盐如叔丁醇钠和无机碱如磷酸三钾和碳酸钾。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，芳烃如苯和甲苯；醚溶剂，例如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；和它们的混合溶剂。

制备4

化合物(9)也可以通过例如以下方法制备。

(在该方案中，环A，R¹，R²，R³和R⁴如项目1中所定义，R⁷和X¹如上所定义)。

步骤6：按照常规方法，在适当的惰性溶剂中，通过使化合物(10)和化合物(11)反应，可以制备化合物(13)。反应可以在碱或酸的存在下，如果需要，与合适的添加剂一并，以及在合适的相转移催化剂的存在下进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至10天。化合物(10)和(11)可以是市售的，或者用已知的方法合成。

本步骤中使用的添加剂的实例包括，例如，溴化锂。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，有机碱如三乙胺和吡啶；和无机碱，如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾和氢氧化钠。

本步骤中使用的酸的实例包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸，有机酸如对甲苯磺酸和三氟乙酸。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿和二氯甲烷；芳烃如苯和甲苯；醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇如甲醇，乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；和它们的混合溶剂。

步骤7：化合物(13)也可以通过在适当的过渡金属催化剂和碱存在下，在适当的惰性溶剂中或在无溶剂条件下，将化合物(8)和化合物(12)偶联来制备。

本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。化合物(8)和化合物(12)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的过渡金属催化剂的实例包括，例如，乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，双(三叔丁基膦)钯(0)，氯化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)，乙酸铜(I)和氧化铜(II)。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，有机碱如三乙胺和吡啶；和无机碱如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾和氢氧化钠。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿和二氯甲烷；芳烃如苯和甲苯；醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇如甲醇，乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；水；和它们的混合溶剂。

步骤8：化合物(14)可按照常规方法，在适当惰性溶剂中通过化合物(3)和化合物(13)的Mitsunobu反应来制备。具体地说，反应可以在三苯基膦或三丁基膦和Mitsunobu反应试剂如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺存在下进行，或与氰基亚甲基正膦试剂一起进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。化合物(3)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，芳烃如苯和甲苯；醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚和1,4-二氧六环；和它们的混合溶剂。

步骤9：化合物(9)可以按照常规方法，在适当的碱或酸存在下，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(14)的环化来制备。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。

本步骤中使用的酸的实例包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸和有机酸如对甲苯磺酸一水合物，乙酸和三氟乙酸。

制备5

化合物(15)例如通过以下方法制备。

(在该方案中，环A，R¹，R²，R³，和R⁴如项目1中所定义；和X¹如上所定义)。

步骤10：化合物(15)可按照常规方法在适当的惰性溶剂中通过使化合物(9)与适当的卤化剂反应来制备。如果需要，反应可以在适当的添加剂或酸存在下进行。本步骤的反应温度通常为-20℃至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。

本步骤中使用的卤化剂的实例包括，例如，N-碘代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺，碘，一氯化碘，溴和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

本步骤中使用的添加剂的实例包括，例如，硝酸铈(IV)铵，乙酸钠和铁。

本步骤中使用的酸的实例包括，例如，盐酸，硫酸，乙酸，对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯；质子极性溶剂如乙酸；和它们的混合溶剂。

制备6

化合物(1)例如通过以下方法制备。

(在该方案中，环A，X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和R⁶如项目1中所定义；X¹如上所定义；和R^A是硼酸或硼酸酯)。

步骤11：化合物(1)可以按照常规方法，在适当的过渡金属催化剂和碱存在下，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(15)和化合物(16)的偶联反应来制备。如果需要，本步骤也可在适当配体的存在下进行。本步骤的反应温度通常为室温至本文所用溶剂的沸点，优选为50℃至150℃。本步骤的反应时间通常为1分钟至5天，优选1分钟至2天。本步骤也可以在微波辐射下进行。化合物(16)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的过渡金属催化剂的实例包括，例如，四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)，氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和二氯双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾和磷酸钾。

本步骤中使用的配体的实例包括，例如，三苯基膦，三叔丁基膦，2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈；芳烃如苯和甲苯；水；和它们的混合溶剂。

制备7

化合物(1)也通过例如以下方法制备。

(在该方案中，环A，X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和R⁶如项目1中所定义；并且X¹和R^A如上所定义)。

步骤12：化合物(17)可以按照与步骤10相似的方式用化合物(7)制备。

步骤13：化合物(18)可以按照与步骤11相似的方式用化合物(17)和化合物(16)制备。

步骤14：化合物(1)可以按照与步骤5相似的方式用化合物(8)和化合物(18)制备。

制备8

化合物(1)也通过例如以下方法制备。

(在该方案中，环A，X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和R⁶如项目1中所定义；X¹和R^A如上所定义；和R⁸是C_1-4烷基)。

步骤15：化合物(20)可按照常规方法，在适当的碱存在下，在适当的惰性溶剂中，通过使化合物(15)和化合物(19)反应来制备。本步骤的反应温度通常为-78℃至此处所用溶剂的沸点，优选-78℃至室温。本步骤的反应时间通常为1分钟至5天，优选1分钟至2天。化合物(19)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，异丙基氯化镁-氯化锂复合物，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，二异丙基氨基化锂，四甲基哌啶化锂，六甲基二硅基氨基化锂，六甲基二硅基氨基化钠和六甲基二硅基氨基化钾。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；饱和烃如正己烷，正庚烷和环己烷；和它们的混合溶剂。

步骤16：化合物(1)可以按照与步骤11相似的方式，用化合物(20)和化合物(21)制备。化合物(21)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

制备9

化合物(15)也通过例如以下方法制备。

步骤17：化合物(23)可以按照与步骤8相似的方式，用化合物(13)和化合物(22)制备。化合物(22)可以是市售的，或可以用已知的方法合成。

步骤18：化合物(15)可以按照与步骤9相似的方式用化合物(23)制备。

制备10

化合物(15)也通过例如以下方法制备。

步骤19：化合物(24)可按照常规方法，通过本领域技术人员已知的各种方法(例如，R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wileyand Sons, Inc., New York (1999)中所述的方法)中的任一种，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(23)的酯基的水解来制备。

步骤20：化合物(15)可以按照与步骤9相似的方式用化合物(24)制备。

制备11

化合物(26)也通过例如以下方法制备。

(在该方案中，环A，X，R¹，R²，R³，R⁴，和R⁶如项目1中所定义；和X²是氟原子，氯原子，溴原子，或碘原子)。

步骤21：化合物(26)可按照常规方法在适当的惰性溶剂中通过使化合物(25)与卤化剂反应来制备。如果需要，反应也可以在添加剂或酸的存在下进行。反应温度通常为-20℃至此处所用溶剂的沸点。反应时间为1分钟至5天。

在此卤化剂的实例包括，例如，1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂鎓双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1-fluoro-4-methyl-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octane bis(tetrafluoroborate))、1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(1-fluoropyridiniumtrifluoromethanesulfonate)，N-氟苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide)，N-碘代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺，碘，一氯化碘，溴和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

在此添加剂的实例包括，例如，硝酸铈(IV)铵，乙酸钠和铁。

在此酸的实例包括，例如，盐酸，硫酸，乙酸，对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。

在此惰性溶剂的实例包括，例如，卤代烃如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳；非质子极性溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯；质子极性溶剂如乙酸；和它们的混合溶剂。

制备12

化合物(1)也通过例如以下方法制备。

(在该方案中，环A，X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，和R⁶如项目1中所定义；X²如上所定义；R⁹是乙烯基或烯丙基)。

步骤22：化合物(1)可以通过在适当的惰性溶剂中，在适当的过渡金属催化剂存在下，将化合物(26)与硼酸试剂或烷基锌试剂偶联来制备。如果需要，本步骤也可在适当的碱和/或适当的配体存在下进行。本步骤的反应温度通常为室温至此处所用溶剂的沸点，优选为50℃至150℃。本步骤的反应时间通常为1分钟至5天，优选为1分钟至2天。本步骤也可以在微波辐射下进行。

本步骤中使用的硼酸的实例包括，例如，甲基硼酸(methylboronic acid)，乙基硼酸(ethylboronic acid)，三甲基环硼氧烷（trimethylboroxine）；但并不限于此。

本步骤中使用的烷基锌试剂的实例包括，例如，甲基氯化锌和乙基氯化锌；但并不限于此。

本步骤中使用的过渡金属催化剂的实例包括，例如，四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)，氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，二氯双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)和双(三叔丁基膦)钯(0)；但并不限于此。

本步骤中使用的碱的实例包括，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾和磷酸钾；但并不限于此。

本步骤中使用的配体的实例包括，例如，三苯基膦，三叔丁基膦，2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；但并不限于此。

本步骤中使用的惰性溶剂的实例包括，例如，醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈；芳烃如苯和甲苯；水；和其混合溶剂；但并不限于此。

步骤23：化合物(27)可以按照常规方法在适当的过渡金属催化剂和适当的碱存在下，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(26)和硼酸试剂的偶联反应来制备。如果需要，本步骤也可在适当配体的存在下进行。本步骤的反应温度通常为室温至此处所用溶剂的沸点，优选为50℃至150℃。本步骤的反应时间通常为1分钟至5天，优选1分钟至2天。本步骤也可以在微波辐射下进行。

本步骤中使用的硼酸的实例包括，例如，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，顺-丙烯基硼酸，反-丙烯基硼酸和烯丙基硼酸频哪醇酯；但并不限于此。

本步骤中使用的过渡金属催化剂的实例包括，例如，四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)，氯化钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和二氯双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦基]钯(II)；但并不限于此。

步骤24：化合物(1)可按照常规方法，通过本领域技术人员已知的各种方法(例如，R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wileyand Sons, Inc., New York (1999)中所述的方法)中的任一种，在适当的惰性溶剂中，通过化合物(27)的不饱和碳键的氢化来制备。本步骤的反应温度通常为室温至本文所用溶剂的沸点。本步骤的反应时间为1分钟至5天。

各制备的各步骤中使用的碱应根据反应和起始原料适当地选择，并且包括，例如，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钠；有机金属碱如丁基锂和二异丙基氨基化锂；和有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。

各制备的各步骤中使用的溶剂应根据反应和起始原料适当地选择，并且包括，例如，醇如甲醇，乙醇和异丙醇；酮如丙酮和甲基酮；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；醚如四氢呋喃(THF)和1,4-二氧六环；芳烃如甲苯和苯；脂肪族烃如己烷和庚烷；酯如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜如二甲亚砜(DMSO)；和腈如乙腈；并且这些溶剂可以以单一组分或以任何两种或更多种溶剂的混合物使用。根据反应，可以使用有机碱代替溶剂。

各制备中的中间体和所期望的化合物可以用有机合成化学中常用的纯化方法分离，例如中和，过滤，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶和各种色谱法(例如硅胶柱色谱法，离子交换柱色谱法和制备液相色谱法)。重结晶用溶剂包括，例如，醇溶剂如甲醇，乙醇和2-丙醇；醚溶剂如二乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；芳烃溶剂如苯和甲苯；酮溶剂如丙酮；卤素溶剂如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂如己烷；非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈；水；和它们的混合溶剂。其它纯化方法包括实验化学(由日本化学学会编辑，Maruzen)第1卷中描述的方法。本发明化合物的分子结构，参考源自起始原料的相应结构，可以容易地通过光谱学如核磁共振法，红外吸收技术和圆形二色性光谱和质谱来测定。中间体也可用于下一反应而无需任何特定纯化。

本发明化合物可以引起不对称或具有含不对称碳的取代基，并且这样的化合物可以具有光学异构体。本发明化合物包括这些异构体的混合物和分离的异构体，并且可以按照常规方法制备。这样的方法包括，例如，使用具有不对称中心的起始原料的那些和在任何中间步骤中引入不对称的那些。例如，光学异构体可以通过从相应的光学活性起始原料开始或在其制备过程中的任何适当步骤中通过光学拆分来获得。这样的光学拆分包括，例如，带有光学异构体分离柱的HPLC。当式(1)化合物或其中间体可具有碱性官能团时，可使用非对映体技术与光学活性酸(例如，一元羧酸如扁桃酸，N-苄氧基丙氨酸和乳酸；二元羧酸如酒石酸，邻-二亚异丙基酒石酸(o-diisopropylidenetartaric acid)和苹果酸；和磺酸如樟脑磺酸和溴樟脑磺酸)在惰性溶剂(例如，醇溶剂如甲醇，乙醇和2-丙醇；醚溶剂如二乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂如甲苯；非质子溶剂如乙腈；和选自上述溶剂的任意两种或更多种的混合溶剂)中形成相应的盐。当本发明化合物或其中间体可具有酸性官能团如羧基时，可进行光学拆分以与光学活性胺(例如有机胺如1-苯基乙胺，奎宁，奎尼丁，辛可尼定，辛可宁和士的宁)形成相应的盐。

形成盐的温度选自-50℃至溶剂的沸点的范围，优选0℃至沸点的范围，更优选室温至溶剂的沸点的范围。为了提高光学纯度，希望将温度提高到溶剂的沸点附近。沉淀的盐可以任选地冷却以通过过滤收集，从而提高收率。所使用的光学活性酸或胺的量相对于相应的底物为约0.5-约2.0当量，优选约1当量。晶体可以任选地在惰性溶剂(例如醇溶剂如甲醇，乙醇和2-丙醇；醚溶剂如二乙醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂如甲苯；非质子溶剂如乙腈；和选自上述溶剂的任意两种或更多种的混合溶剂)中重结晶，得到相应的高纯度光学活性盐。光学拆分的盐可以任选地按照常规方法用酸或碱处理以得到相应的游离形式。

本发明化合物具有mGlu2受体负向变构调节物(NAM)活性，并且可以是用于涉及第II组mGlu受体(即，代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3)，优选mGluR2)的疾病的新型治疗性药剂和/或预防性药剂，其对第II组mGlu受体显示负向变构调节作用。这样的涉及第II组mGlu受体的疾病包括精神病和神经变性疾病，特别是严重的抑郁性障碍，抑郁性障碍(如重度抑郁症，难治性抑郁症和慢性抑郁症)，双相型和相关障碍(例如双相型抑郁症)，焦虑性障碍(例如广泛性焦虑性障碍，惊恐障碍，社交焦虑性障碍和特异性恐怖症)，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，发作，震颤，疼痛和睡眠障碍。

在这些精神病和神经变性疾病中，优选的对象疾病是严重的抑郁性障碍，抑郁性障碍(如重度抑郁症，难治性抑郁症和慢性抑郁症)，双相型和相关障碍(例如双相型抑郁症)，焦虑性障碍(例如广泛性焦虑性障碍，惊恐障碍，社交焦虑性障碍和特异性恐怖症)，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，发作，震颤，疼痛和睡眠障碍。

本发明化合物的给药途径可以是口服，肠胃外或直肠内给药中的任一种，并且日剂量根据诸如化合物，给药途径和患者的症状或年龄的条件而变化。在口服给药的情况下，可以以单剂量或以几个分剂量向成人每天给药约0.01至1000mg，优选约0.1至500mg。

本发明化合物可以口服或胃肠外直接给药或在配制后以合适的剂型给药。这样的剂型包括，例如，片剂，胶囊，粉末，颗粒，液体，悬浮液，注射剂，贴剂和糊剂；但并不限于此。根据已知方法用药用可接受的赋形剂制备制剂。根据目的，这样的赋形剂(excipients)可以选自载体(vehicles)，崩解剂，粘合剂，流化剂，润滑剂，包覆剂，加溶剂，增溶剂，增稠剂，分散剂，稳定剂，甜味剂和芳香剂。这样的赋形剂包括例如乳糖，甘露醇，结晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，玉米淀粉，部分预胶化淀粉，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，硬脂酸镁，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇，丙二醇，二氧化钛和滑石。

本发明化合物可与一种或多种抗精神病药组合使用，以治疗本文所述的一种或多种精神病或神经变性疾病。这样的抗精神病药包括，例如，严重的抑郁性障碍，抑郁性障碍(如重度抑郁症，难治性抑郁症和慢性抑郁症)，双相型和相关障碍(例如双相型抑郁症)，焦虑性障碍(例如广泛性焦虑性障碍，惊恐障碍，社交焦虑性障碍和特异性恐怖症)，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，发作，震颤，疼痛和睡眠障碍的治疗剂。本发明化合物和这些治疗剂的给药间隔不受限制；即，这些可以同时或以合适的间隔给药对象。或者，本发明化合物和任何这些治疗剂可以配制成单一组合药物。这些治疗剂的剂量可以基于其临床使用的剂量适当地确定。本发明化合物与任何这些治疗剂的组合比例可以基于诸如待给药的对象，给药途径，目标疾病，症状及其组合等的状况而适当地确定。

当本发明化合物用作活性药物成分时，其不意图于仅用于人类，而是其可以被用于除人类之外的其他动物，如猫，狗，牛，鸡和鱼。

以下，通过参考实施例，实施例和测试更详细地解释本发明；然而，本发明的技术范围不限于此。下文的参考实施例和实施例中所用的化合物名称不一定基于IUPAC命名体系。为了简化描述，可以使用缩写。

实施例

通过质子核磁共振光谱(¹H-NMR)，LC-MS等鉴定化合物。对于核磁共振谱法，使用四甲基硅烷作为内标。

在参考实施例和实施例中，对于柱色谱和氨基色谱使用Yamazen公司制造的硅胶柱和氨基柱。在通过TLC的纯化中，对于TLC(硅胶板)，使用Silica gel 60F254 (Merck)，对于TLC(NH硅胶板)，使用TLC板NH(Fuji Silysia)。

在参考实施例和实施例中使用以下仪器。在参考实施例和实施例中，使用以下仪器获得各种数据。

微波反应器：BiotageABInitiator

NMR谱: [¹H-NMR] 400MHz: JEOL JNM-AL series AL 400

LC-MS谱: Waters ACQUITY^TM UltraPerformance LC

高效液相色谱(HPLC): Shimazu LC-20

粉末X射线衍射: Spectris Power X-ray diffraction system(粉末X射线衍射系统) Empyrian

CHN元素分析仪: FlasH 2000, 由Thermo Fisher Scientific Inc.制造

离子分析仪: ICS-5000+, 由Thermo Fisher Scientific Inc.制造。

参考实施例和实施例中的化合物通过ACD/Name(ACD/Labs12.0，AdvancedChemistryDevelopmentInc.)命名。

参考实施例和实施例中的LC-MS数据在下列条件下测量。质谱中的观测值[MS(m/z)]以[M+H]⁺表示。

测量条件

柱: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 x 30 mm 柱

溶剂: 溶液A: 0.05% HCOOH/H₂O, 溶液B: CH₃CN

梯度条件:

0.0-1.3 min; A/B = 90/10 至 5/95 (线性梯度)

1.3-1.5 min; A/B = 90/10

流速: 0.80 mL/min

UV: 220 nm, 254 nm

柱温: 40℃。

参考实施例和实施例中的高效液相色谱仪(HPLC)的数据在下列条件下测定。保留时间以Rt (min)表示。

柱: Phenomenex Kinetex 2.6 μm C18 (75 x 3.0 mm)

溶剂: 溶液A: 0.035% TFA/H₂O, 溶液B: 0.035% TFA/CH₃CN

梯度条件:

0.0 min; A/B = 99/1

0.0-5.70 min; A/B = 99/1至1/99

(线性梯度)

5.70-8.00 min; A/B = 1/99

流速: 0.90 mL/min

UV: 220 nm, 254 nm

柱温: 40℃。

参考实施例和实施例中的粉末X射线衍射测定在下列条件下进行。

X射线管: CuKα (波长: 1.54 埃)

管电压: 45 kV

管电流: 40 mA

测量范围: 4至40度(2θ)

步进范围: 0.013度

积分时间: 100秒/步。

所获得的衍射图(XRD谱)示于图1至3中。

晶形可以基于图1至3的衍射图中所示的每个晶体的特征衍射峰来确定。

在图1至3的衍射图中测定的主要和特征衍射峰如下所示。在以下实施例中的衍射角2θ(°)的衍射峰值可包括根据测量仪器或测量条件的一定量的测量偏差。具体地，这种测量偏差可以在±0.2的范围内，优选在±0.1的范围内。

参考实施例和实施例中的CHN元素分析在以下条件下进行。

燃烧炉温度: 1000℃

还原炉温度: 700℃

恒温浴中的温度: 55℃

分析时间: 600 秒

氦气的流速: 110 mL/min

氧气的注射速率: 75 mL/min。

参考实施例和实施例中的离子分析在以下条件下进行。

用于样品预处理的筒: TOYO IC-SP M

检测器: 电导率检测器

保护柱: IonPac AG11-HC (0.4 mm i.d. x 50 mm, Thermo FisherScientific)

柱: IonPac AS11-HC (0.4 mm i.d. x 250 mm, Thermo Fisher Scientific)

抑制器: ACES-300 (4 mm i.d., Thermo Fisher Scientific)

柱加热炉: 30℃

流速: 0.015 mL/min

注射速率: 0.4 μL

分析时间: 18 min

洗脱液: 用洗脱液发生器EGC KOH配制的氢氧化钾溶液(毛细管)

梯度条件(洗脱液浓度)

0-5 min; 10 mM

5-10 min; 10-30 mM (线性梯度)

10-18 min; 30 mM。

在参考实施例和实施例中可以使用下列缩写。

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

m：多重峰

br：宽峰

dd：双二重峰

td：三二重峰

J：耦合常数

Hz：赫兹

min：分钟

atm：大气

HATU：O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HPLC：高效液相色谱

THF：四氢呋喃

DME：1,2-二甲氧基乙烷

TFA：三氟乙酸

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

X-phos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯

S-phos：2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯

N.D.：未被检测

RLU：相对光单位。

参考实施例1：1-{(2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-2-基}-1H-吡唑并-5-甲酸乙酯

在室温下，向N-[(2R)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.3g)在THF(130mL)中的溶液中添加1H-吡唑-3-甲酸乙酯(16.1g)和三苯基膦(30.2g)，然后用30分钟向其中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(60.6mL, 1.9mol/L甲苯溶液)。在室温下再搅拌2小时，然后向其中添加水(130mL)。将混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，将分离的有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。向所得残余物中添加己烷:二乙醚(1:1, 200mL)，滤出得到的固体。在减压下浓缩滤液，得到粗产物。得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(26.5g)。

参考实施例2：(7S)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在冰浴温度下，向参考实施例1的化合物(26.5g)在甲苯(90mL)溶液中添加TFA(27.8mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物溶解于DMF(150mL)中。在室温下向其中滴加三乙胺(37.9mL)。将反应混合物加热回流7小时，然后向其中添加水(300mL)。将混合物再搅拌10分钟。将混合物用氯仿:甲醇(4:1)萃取14次，然后将分离的有机层合并，在无水硫酸钠下干燥，过滤，并减压浓缩。向所得的残余物中添加二乙醚(100mL)，并搅拌混合物。过滤收集得到的固体(6.51g)。减压浓缩滤液，向所得的残余物中添加二乙醚(100mL)。搅拌混合物，过滤收集所得的固体(2.51g)。合并所得的固体得到标题化合物(8.66g)。

参考实施例3：(7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

向1-溴-4-(三氟甲基)苯(60.6g)，参考实施例2的化合物(33.92g)和碳酸钾(62g)在甲苯(746mL)中的悬浮液中添加N,N'-二甲基乙二胺(11.87g)和碘化亚铜(8.55g)，并且将混合物加热回流6小时。将反应溶液冷却到室温后，然后向其中添加14%氨水(750mL)和乙酸乙酯(750mL)。在室温下搅拌混合物30分钟。将混合物分层，有机层依次用14%氨水(750mL)和盐水(400mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。向残余物中添加异丙醇(760mL)，活性碳(7.6g)和硅胶(24g)，在室温下搅拌混合物1小时。将混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤三次，然后将滤液减压浓缩，得到标题化合物(71.8g)。

参考实施例4：(7S)-3-碘-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在100℃搅拌参考实施例3的化合物(104.9g)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(88g)中乙酸(662mL)中的悬浮液1小时。将反应悬浮液冷却到室温，然后向其中滴加水(330mL)。将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中滴加己烷(200mL)和水(990mL)，并将混合物搅拌30分钟。过滤收集所得固体，用己烷(150mL)洗涤三次，得到粗产物(146g)。向所得粗产物中添加异丙醇(438mL)。在75℃搅拌混合物，然后逐渐冷却至55℃。向混合物中滴加水(657mL)。将混合物搅拌1小时，然后用3小时冷却至15℃。通过过滤收集所得的固体，并用异丙醇:水(1:2)洗涤两次，减压干燥，得到标题化合物(133g)。

参考实施例5：(7S)-3-碘-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

向参考实施例2的化合物(5.15g)在乙酸(85mL)中的溶液中添加1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(10.35g)。将反应溶液在100℃搅拌4小时，然后冷却至室温。向该溶液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液。混合物用氯仿:乙醇(4:1)萃取两次，然后有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(11.06g)。

参考实施例6：咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸

将双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.74g)，6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(2.23g)，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(0.924g)和乙酸钾(2.78g)在甲苯(16mL)中的混合物在搅拌下加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。

参考实施例7：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将参考实施例5的化合物(2.41g)，参考实施例6的化合物(1.83g)，乙酸钯(195mg)，X-phos(830mg)和碳酸钾(2.41g)在1,2-二甲氧基乙烷(16mL)/水(8mL)中的混合物加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。向滤液中添加水，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(693.9mg)。

参考实施例8：{(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}硼酸

在-25℃向参考实施例4的化合物(10.00g)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.60mL)在THF(100mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(42.7mL)。将反应混合物在-25℃搅拌30分钟，然后向其中添加饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.12g)。

参考实施例9：(2R)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}丙-2-醇

在20℃在搅拌下向1-碘-4-(三氟甲基)苯(168g)，(R)-1-氨基丙-2-醇(116g)和甲醇(168mL)的混合物中添加氢氧化钾(69.3g)，并搅拌混合物。将放热冷却至20℃，向混合物中添加氯化铜(I)(6.11g)。将混合物温热至30℃并搅拌3小时，然后在20℃搅拌15小时。减压除去甲醇，向残余物中添加水(880mL)，28%氨水(220mL)和甲苯(880mL)。将混合物搅拌30分钟，然后分层。甲苯层用水(880mL)洗涤，然后减压浓缩得到标题化合物(130g)。

参考实施例10：4-溴-1-{(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]丙-2-基}-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

在冰温在搅拌下向参考实施例9的化合物(3.03g)，偶氮二羧酸二异丙酯(2.93g)，4-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.83g)和四氢呋喃(18mL)的混合物中添加三苯基膦(3.81g)，在冰温搅拌混合物1.5小时，在20℃搅拌混合物22小时。将反应溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯=8/1至5/1)纯化，得到标题化合物(2.38g)。

参考实施例11：4-溴-1-{(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]丙-2-基}-1H-吡唑-5-甲酸

向参考实施例10的化合物(406mg)和甲醇(2mL)的混合物中添加1mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)，在室温下搅拌混合物24小时。将反应溶液用冰冷却，用5%硫酸氢钾水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(392mg)。

参考实施例12：(7S)-3-溴-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

合成-1：向参考实施例11的化合物(392mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(16mg)，在100℃搅拌混合物12小时。将反应溶液冷却至20℃，并向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液。用甲苯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物(356mg)。

合成-2：向参考实施例10的化合物(406mg)和甲苯(3mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(16mg)，在100℃搅拌混合物8小时。液相色谱的面积百分比显示产物/起始原料的比值=15/82。

参考实施例13：(7S)-3-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在室温搅拌实施例1的化合物(386mg)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(178mg)在乙酸(4mL)中的溶液5小时。向反应溶液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(403mg)。

参考实施例14：(7S)-3-(3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将参考实施例13的化合物(219mg)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.14mL)，四(三苯基膦)钯(0)(47.1mg)和碳酸钾(130mg)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)中的混合物加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(87.8mg)。

参考实施例15：(7S)-7-甲基-3-{3-[(1Z)-丙-1-烯-1-yl]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与参考实施例14类似的方式，用顺-丙烯基硼酸(67.1mg)处理参考实施例13的化合物(210mg)而得到标题化合物(114.1mg)。

参考实施例16：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与参考实施例3类似的方式用4-溴-1-氟-2-甲苯(1.58g)处理参考实施例2的化合物(1.05g)而得到标题化合物(1.80g)。

参考实施例17：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-碘-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与参考实施例4类似的方式处理参考实施例16的化合物(1.70g)而得到标题化合物(2.00g)。

参考实施例18：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与参考实施例13类似的方式处理实施例17的化合物(40.0mg)而得到标题化合物(39.4mg)。

参考实施例19：

搅拌下将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(151.72g)，双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(235g)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(62.9g)和乙酸钾(189g)在1,2-二甲氧基乙烷(1.59L)中的混合物加热至回流4.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀的固体并用1,2-二甲氧基乙烷(200mL)洗涤。向所得的固体中添加水(500mL)和己烷(500mL)，并将混合物在室温下搅拌悬浮30分钟。过滤收集所得的固体，用1,2-二甲氧基乙烷(400mL)洗涤三次，得到标题化合物(145.1g)。

实施例1：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

合成-1：搅拌下将参考实施例4的化合物(1.15g)，参考实施例6的化合物(661mg)，乙酸钯(61.1mg)，X-phos(259mg)和碳酸钾(752mg)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)/水(3mL)中的混合物加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中添加水，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(551.5mg)。

合成-2：在90℃搅拌参考实施例12的化合物(177mg)，参考实施例6的化合物(92mg)，碳酸钾(196mg)，四(三苯基膦)钯(0)(27mg)，1,4-二氧六环(1.9mL)和水(0.47mL)的混合物3.5小时。将混合物冷却至20℃，并向其中添加盐水。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。在室温下，在乙酸乙酯(约1.5mL)中搅拌得到的残余物，通过过滤收集所得到的固体。固体用乙酸乙酯(约0.5mL)洗涤而得到标题化合物(102mg)。

合成-3：搅拌下将参考实施例4的化合物(116g)，参考实施例6的化合物(67.0g)，乙酸钯(6.20g)，X-phos(26.3g)和碳酸钾(76g)在1,2-二甲氧基乙烷(700mL)/水(350mL)中的混合物加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中添加乙酸乙酯(500mL)和2mol/L盐酸(1000mL)。在室温下搅拌混合物30分钟。混合物通过硅藻土过滤，残留物用乙酸乙酯(500mL)洗涤，然后将滤液分层。用2mol/L盐酸(500mL)洗涤有机层两次，合并水层，通过添加10mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH 9。水层用氯仿(500mL)萃取三次，然后用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。向残余物(125.3g)中添加乙醇(1253mL)，搅拌下将混合物加热至回流30分钟。向混合物中添加水(626mL)，搅拌下加热混合物至回流。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集所得的固体并用乙酸乙酯洗涤。向所得的固体(44.4g)中添加乙酸乙酯(666mL)，搅拌下将混合物加热至回流30分钟。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥而得到标题化合物(39.77g)。

合成-4：搅拌下将参考实施例4的化合物(28.5g)，参考实施例19的化合物(33.5g)，乙酸钯(1.519g)，S-phos(5.56g)和碳酸钾(18.70g)在1,2-二甲氧基乙烷(100mL)/水(50mL)中的混合物加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氯仿(180mL)/甲醇(20mL)稀释，通过硅藻土过滤，用氯仿(450mL)/甲醇(50mL)洗涤。向所得滤液中添加碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到固体。将得到的固体(21.23g)用乙酸乙酯(210ml)洗涤，并通过过滤收集。向所得的固体(13.65g)/氯仿(117mL)/甲醇(13mL)的溶液中添加活性炭(商品名"Kyoryoku Shirasagi")(6.5g)，并在室温下搅拌混合物1小时。然后，向混合物中添加Argoregin MP-TMT(6.5g)，并在室温下搅拌混合物另外1小时。将所得的溶液通过硅藻土过滤，并用氯仿(720mL)/甲醇(80mL)洗涤，然后将滤液减压浓缩，得到标题化合物(12.03g)。

[晶形I]

主要衍射峰: 2θ (°) = 4.5, 8.5, 8.9, 10.1, 13.4, 16.9, 18.2, 18.6,22.7, 23.8。

特征衍射峰: 2θ (°) = 4.5, 8.5, 8.9, 10.1, 13.4, 16.9。

实施例1的化合物的盐酸盐的制备

向实施例1的化合物(10.8g)在氯仿(100mL)中的溶液中添加4mol/L盐酸-乙酸乙酯(200mL)，在室温下搅拌混合物5分钟。减压浓缩反应混合物，然后向残余物中添加乙醇(100mL)。搅拌下将混合物加热至回流30分钟。向混合物中添加己烷(50mL)，搅拌下将混合物加热至回流另外1小时。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集所得的固体，用乙醇/己烷(1/2)洗涤，减压干燥，得到实施例1的化合物的盐酸盐(10.0g)。

[晶形II]

主要衍射峰: 2θ (°) = 5.7, 8.7, 9.5, 11.0, 11.3, 12.7, 13.6, 15.3,15.5, 16.6, 21.5。

特征衍射峰: 2θ (°) = 5.7, 8.7, 9.5, 11.0, 11.3, 15.3。

实施例1的化合物的磷酸盐的制备

向实施例1的化合物(8.80g)在乙酸乙酯(150mL)中的悬浮液中添加磷酸(4.38mL)，搅拌下将混合物加热至回流1小时。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集所得的固体，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到实施例1的化合物的2.5磷酸盐(14.18g)。

[晶形III]

主要衍射峰: 2θ (°) = 6.1, 6.9, 8.9, 9.8, 12.1, 13.4, 13.7, 18.0,18.2, 20.6。

特征衍射峰: 2θ (°) = 6.1, 8.9, 9.8, 12.1, 13.4, 13.7。

CHN元素分析: C₂₁H₁₆F₃N₅O^.2.5 H₃PO₄; 理论值: C, 38.43%; H, 3.61%; N,10.67%, 测量值: C, 38.29%; H, 3.59%; N, 10.54%。

离子分析: C₂₁H₁₆F₃N₅O^.2.5 H₃PO₄的磷酸盐离子(PO₄ ^3-); 理论值: 36.13%, 测量值: 35.94%, 35.90%。

实施例2：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与实施例1类似的方式，用咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基硼酸(492mg)处理参考实施例4的化合物(848mg)，而得到标题化合物(4mg)。

实施例3：(7S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将参考实施例7的化合物(300mg)，4-溴-2-氯-1-氟苯(0.204mL)，碘化亚铜(64.1mg)，N,N'-二甲基乙二胺(0.109mL)和碳酸钾(310mg)在甲苯(2.5mL)中的混合物加热至回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中添加28%氨水。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(263.3mg)。

实施例4至9

根据实施例3的方法处理相应的参考实施例的化合物，得到下表中所示的实施例4至9的化合物。

以下显示实施例4至9的化合物的化学名称。

实施例4：(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例5：(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例6：(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例7：(7S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例8：(7S)-5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例9：(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

实施例10：(7S)-3-(2-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在105℃搅拌6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(299mg)，参考实施例8的化合物(318.9mg)，乙酸钯(21.1mg)，X-phos(90.0mg)和碳酸钾(260mg)在DMF(2mL)中的混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中添加水，并将混合物分层。将有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.10mg)。

实施例11：(7S)-3-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与实施例10类似的方式，用6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(302mg)处理参考实施例8的化合物(372mg)，而得到标题化合物(87.5mg)。

实施例12：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(345mg)，参考实施例7的化合物(339mg)，四(三苯基膦)钯(0)(147mg)，碳酸铯(826mg)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(147mg)在1,4-二氧六环(3mL)中的混合物加热至回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(414.9mg)。

实施例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在室温搅拌实施例1的化合物(544mg)和1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂鎓双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)(634mg)在乙腈(6mL)中的混合物6小时。向反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(21.8mg)。

实施例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将参考实施例13的化合物(219mg)，甲基硼酸(methylboronic acid)(73.2mg)，四(三苯基膦)钯(0)(47.1mg)和氢氧化钠(48.9mg)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)中的混合物加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氯仿稀释并且通过硅藻土过滤。向滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(20.3mg)。

实施例15：(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

在室温在氢气气氛下搅拌参考实施例14的化合物(87mg)和10%钯-碳(166mg)在甲醇(7mL)中的混合物3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(46.9mg)。

实施例16：(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与实施例15类似的方式处理参考实施例15的化合物(114.1mg)而得到标题化合物(66.7mg)。

实施例17：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

搅拌下将参考实施例17的化合物(161.8mg)，参考实施例6的化合物(109mg)，乙酸钯(9.4mg)，S-phos(34.5mg)和碳酸钾(116mg)在1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)/水(0.7mL)中的混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。向滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物分层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(109mg)。

实施例18：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

以与实施例13类似的方式，处理实施例17的化合物(81.4mg)而得到标题化合物(4.2mg)。

实施例19：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮

向参考实施例18的化合物(30.0mg)和双(三叔丁基膦)钯(0)(6.12mg)在THF(1.2mL)中的混合物中添加甲基氯化锌(59.8μL, 2.0M THF溶液)，在室温下搅拌混合物5小时。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(16mg)。

测试

以下是本发明化合物的药理学测试方法和结果，但本发明不意图局限于这些测试。

测试1：用人mGlu2受体稳定表达细胞的评估

(1) 人mGlu2受体稳定表达的细胞

制备人mGlu2受体稳定表达细胞，并用于孵育。具体地，将人mGlu2受体基因插入pcDNA4/TO(K1020-01, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)，并引入TR表达的人肾来源的HEK细胞(cat#CCL-82.2, ATCC, USA)，然后用遗传霉素(cat# 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)筛选，以获得人mGlu2受体稳定表达细胞。

使用含10% Dialysed-FBS(cat# 26400-044, Life technologies, Carlsbad,CA, USA)、50 μg/mL 杀稻瘟菌素S(cat# ANT-BL-1, Life technologies, Carlsbad, CA,USA)、和2 mg/mL G418(cat# 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan)的高葡萄糖-DMEM培养基(cat# 11995-065, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)，从而在用于细胞培养的烧瓶(cat# 3133-150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)上进行孵育。在孵育期间，通过用TrypLE Express(cat# 12604-013, Life technologies, Carlsbad,CA, USA)处理来回收细胞，随后传代培养，每三至四天一次。

在传代培养三至四天后在用TrypLE Express处理中融合达约80%时回收细胞，用Gα16, apoaequorin在Hanks(cat# 14065-056, Life technologies, Carlsbad, CA,USA)/含0.1%BSA(cat# 12604-013, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)和0.1μg/mL四环素(cat# 33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan)的20mmol/L HEPES(cat#15630-080, Life technologies, Carlsbad, CA, USA)缓冲液(pH 7.4)的培养基中瞬时转染，然后以1,500个细胞/30μL/孔在384孔板(cat# 781090, Greiner bio-one,Frickenhausen, Germany)上接种。

在接种后的当天，将Coelentetrazine h (cat#S2011, Madison, Madison, WI,USA)添加到板(10μL/孔)中，使得终浓度为1μmol/L，离心后室温静置4小时或更长时间。

(2) 测试化合物的制备

将测试化合物溶解在DMSO中，使得是评估浓度1000倍的浓度。用培养基(Hanks,20mmol/L, HEPES, 0.1%BSA)将该DMSO溶液稀释至评价浓度6倍的浓度。用Hanks/20mmol/LHEPES/0.1% BSA培养基稀释谷氨酸盐至EC₈₀浓度6倍的浓度。

(3) mGlu2受体负向变构调节物活性的评估

制备和孵育人mGlu2受体稳定表达细胞。用FDSS7000(Hamamatsu Photonics)检测mGlu2受体刺激的发光信号。将上述制备的化合物溶液添加到其中添加了细胞和发光底物的板中(10μL/孔)。在添加120秒后，向其中添加含EC₈₀谷氨酸盐的溶液(10μL/孔)，在添加后测量发光信号300秒(中心波长：465nm)，以计算RLU(积分)。化合物的mGlu2受体负向变构调节物活性通过（100-100×(各化合物的浓度(cencentration)的RLU)/(DMSO组的RLU)）来计算。

用上述生物学测试评估本发明化合物，确认是具有mGlu2受体负向变构调节物活性的化合物。下表中显示了每个化合物的mGlu2受体负向变构调节物活性(IC₅₀值(nmol/L))。

(4) 时间依赖的mGlu2受体负向变构调节物活性的评估

制备和孵育人mGlu2受体稳定表达细胞。用FDSS7000(Hamamatsu Photonics)检测mGlu2受体刺激的发光信号。将上述(2)制备的测试化合物溶液添加到其中添加了细胞和发光底物的板中(10μL/孔)。在添加2、15、30、60和120分钟后，向其中添加含EC₈₀谷氨酸盐的溶液(10μL/孔)，在添加后测量发光信号300秒(中心波长：465nm)，以计算RLU(积分)。化合物在每次添加时的mGlu2受体负向变构调节物活性通过（100-100×(各化合物的浓度(cencentration)的RLU)/(DMSO组的RLU)）来计算。

测试2：大鼠强迫游泳测试

已知现有的抗抑郁药如三环抗抑郁药和血清素再摄取抑制剂在大鼠的强迫游泳测试中缩短不动时间。使用该测试系统来基于不动时间评估本发明化合物的类似抗抑郁药的效果。

使用7周龄雄性Wistar大鼠进行大鼠强迫游泳测试。具体地，将动物放入装有5.8L自来水(水温25±1℃)的槽中，然后强迫游泳15分钟(游泳训练)。游泳训练后，将动物擦干，然后放回到家笼中。在游泳训练后的一天，以与游泳训练相同的方式进行游泳测试达5分钟。用通过槽侧面的摄像机记录每个个体的游泳行为。在游泳测试后，将动物擦干并放回到家笼中。将测试化合物或阳性对照物丙米嗪悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中以供口服给药。在结束游泳训练后15分钟和在游泳测试前2小时给予介质或测试化合物。在结束游泳训练后15分钟和在游泳测试前1小时给予丙米嗪。不动定义为在槽中动物漂浮而没有移动其前爪和身体的情况，并且在5分钟游泳测试期间的不动的累积时间被测量为个体的不动时间。学生t检验和Dunnett多重比较被用于统计处理。

测试3：大鼠中的脑皮层电图(electrocortico)γ-频带功率的提高效果

脑皮层电图中γ-频带功率的变化被认为是皮层活性的指标，并且已知mGluR2拮抗剂，NAM或NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)提高了γ-频带功率。评估本发明化合物是否显示提高γ-频带功率。

在黑暗期间用植入了脑电图测量电极的雄性Wistar大鼠进行测试。将化合物悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中以供口服给药。按照Progress in Neuro-Psychopharmacology &Biological Psychiatry 63 (2015) 6-13中描述的方法进行脑电图的测量和频率分析。脑电图的频率在0.5-80Hz之间分析，30-80Hz之间的频带被定义为γ频率，以计算功率值。以给药前的值为100%的指数形式，每1小时测量一次功率变化，直至给药后2小时。考虑到重复测量，使用重复测量双向方差分析ANOVA(two-way ANOVA)，然后进行事后Dunnett检验(post hoc Dunnett tests)，以统计方式比较功率变化。

测试4：MBI和对于CYP3A4的酶失活清除率的评估

细胞色素P450(下文称作CYP)是与药物代谢有关的最重要的酶群，并且大多数药物动力学相互作用是基于CYP活性的抑制。CYP包括多种分子种类。特别地，CYP3A4在具有CYP的氧化反应中最主要涉及药物代谢，并且占肝脏中存在的CYP的主要部分。

CYP抑制通常分为"可逆抑制"和"不可逆抑制(基于机制的抑制：MBI)"的两种类型。特别地，已知基于MBI的CYP抑制可能引起严重的副作用，例如肝脏毒性以及药物-药物相互作用(Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 January, 13(1), 66-77,Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(1), 3-13)。

评估了实施例化合物的MBI和对于CYP3A4的酶失活清除率。

使用人肝脏微粒体作为酶源并使用咪达唑仑或睾酮作为CYP3A4的底物，评估测试化合物对CYP3A4的抑制效果和抑制类型。在37℃代谢反应30分钟后，通过LC-MS/MS测量在存在或不存在测试化合物(4种浓度)的情况下CYP3A4底物的代谢物，并由峰面积的比例计算抑制率。IC₅₀值由测试化合物浓度的曲线计算。众所周知当测试化合物具有MBI潜能时，在NADPH(辅因子)存在下预孵育后通过启动代谢反应，IC₅₀值被降低。因此，当由于预孵育导致的IC₅₀值的偏移为2倍或更高时，确定存在MBI潜能(Xenobiotica, 2009, 39(2), 99-112)。

当确定MBI潜能时，通过非线性最小二乘法计算k_inact(最大失活率常数)和K_I(产生一半kinact时的实测失活率的失活剂浓度)。按照Drug Metabolism and Disposition,2011, 39(7), 1247-1254中描述的方法计算酶失活清除率(CL_int = k_inact/K_I (ml/min/mmol)×CYP含量(pmol/mg蛋白))。

每个实施例化合物的MBI和对于CYP3A4的酶失活清除率示于下表中。

工业实用性

如上所述，本发明化合物对于第II组代谢型谷氨酸(mGlu)受体显示出负向变构调节。因此，本发明化合物可用作涉及代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)和/或代谢型谷氨酸受体亚型3(mGluR3)的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂。

Claims

1.式(1)的化合物：

或其药用可接受的盐，

其中R¹和R²各自独立地是氢原子，甲基，乙基，异丙基，环丙基，甲氧基甲基，羟甲基，二氟甲基，或三氟甲基；

环A是苯，萘，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，喹啉，异喹啉，苯并噻吩，苯并呋喃，吲嗪，咪唑并吡啶，1,3-苯并二氧杂环戊烯，色满，2,3-二氢苯并呋喃或1,3-二氢异苯并呋喃；

R³和R⁴各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基，或

(5)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基；

R⁵和R⁶各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)羟基，

(6)C_1-4烷氧基，其中烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，或

(8)-NR^aR^b；

R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时，R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基是各自独立的并且可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代，

或者，R^a和R^b与它们连接的氮原子结合在一起以形成4至6元含氮饱和杂环基团，其中含氮饱和杂环基团可以任选地被相同或不同的1至5个选自卤素原子，羟基，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

X是氮原子或-CR^e-；和

R^e是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，或

(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

2.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中环A是苯，噻吩，吡啶，喹啉，或1,3-苯并二氧杂环戊烯。

3.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时，R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至3个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代。

4.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R^e是

(1)氢原子，

(2)氟原子，或

(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

5.式(1)的化合物：

或其药用可接受的盐，

其中R¹和R²各自独立地是氢原子，甲基，乙基，甲氧基甲基，或三氟甲基；

环A是苯，噻吩，吡啶，喹啉，或1,3-苯并二氧杂环戊烯；

R³和R⁴各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)任选被相同或不同的1至5个氟原子取代的C_1-4烷基，或

(4)任选被相同或不同的1至5个氟原子取代的C_1-4烷氧基；

R⁵和R⁶各自独立地是

(1)氢原子，

(2)卤素原子，

(3)C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至5个氟原子取代，

(4)C_1-4烷氧基，其中烷氧基可以任选地被相同或不同的1至5个氟原子取代，

(5)-NR^aR^b；

R^a和R^b是各自独立的并且当NR^aR^b存在多个时，R^a或R^b是各自独立的，并且它们是氢原子或C_1-4烷基，其中烷基可以任选地被相同或不同的1至3个选自卤素原子，羟基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

X是氮原子或-CR^e-；和

R^e是

(1)氢原子，

(2)氟原子，或

(3)任选被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C_1-4烷基。

6.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中R¹是甲基；

R²是氢原子；

6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮部分在7位具有S构型；

环A是苯；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子或-NH₂；和

X是氮原子或-CH-。

7.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，选自以下化合物：

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和

(7S)-3-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。

8.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，选自以下化合物：

(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；

(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮；和

(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮。

9.药物组合物，其包括根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐。

10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途，其中第II组mGlu受体是代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)。

11.根据权利要求10的用途，其中涉及第II组mGlu受体的疾病是精神病或神经变性疾病。

12.根据权利要求11的用途，其中精神病或神经变性疾病是抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，癫痫发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍。

13.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，癫痫发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途。

14.一种药物组合物，其包括：根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐，和用于抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，癫痫发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍的一种或多种治疗剂。

15.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐在制备用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途，其与一种或多种抗精神病药组合，其中第II组mGlu受体是代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)。

16.根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐与一种或多种治疗剂的联合在制备用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途，所述治疗剂用于抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，癫痫发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍，其中第II组mGlu受体是代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)。

17.药物组合物在制备用于涉及第II组mGlu受体的疾病的治疗性药剂和/或预防性药剂中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药用可接受的盐和一种或多种治疗剂，所述治疗剂用于抑郁性障碍，双相型和相关障碍，焦虑性障碍，创伤后应激障碍，强制性障碍，急性应激障碍，精神分裂症，孤独症谱系障碍，阿尔茨海默病，认知功能障碍，痴呆，药物依赖，肥胖症，癫痫发作，震颤，疼痛，或睡眠障碍，其中第II组mGlu受体是代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)。

18.一种制备式(1a)的化合物或其药用可接受的盐的方法：