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KR102797536B1 - PI3Kα 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

PI3Kα 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR102797536B1
KR102797536B1 KR1020227041794A KR20227041794A KR102797536B1 KR 102797536 B1 KR102797536 B1 KR 102797536B1 KR 1020227041794 A KR1020227041794 A KR 1020227041794A KR 20227041794 A KR20227041794 A KR 20227041794A KR 102797536 B1 KR102797536 B1 KR 102797536B1
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루시안 브이. 디피에트로
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라비 쿠루쿨라수리야
안드레 레스카르보
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Abstract

본 개시내용은 신규한 화합물 및 이의 약제학적 조성물, 및 본 개시내용의 화합물 및 조성물을 사용하여 PI3Kα 효소의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 개시내용의 화합물 및 조성물을 사용하여 PI3Kα 신호전달와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

PI3Kα 억제제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2020년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/017,571, 및 2020년 8월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/066,489에 대한 이권을 주장하고; 이들 각각의 전문은 참조로서 본원에 포함된다.
배경
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Phosphatidylinositol 3-kinases; PI3Ks)는, 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 이동시킴을 촉매화하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하고, 이로서, 형질막에서 종종 다양한 신호전달 복합물로 플렉스트린-상동성, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 포함하는 도킹 단백질에 의한 신호전달 캐스케이드에서 2번째 메신저로서 작용하는 지질 키나제의 부류를 포함한다 (참조: Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). 2개의 클래스 1 PI3K 하위-클래스 중에서, 클래스 1A PI3Ks는, p85 알파, p55 알파, p50 알파, p85 베타, 또는 p55 감마일 수 있는 조절 서브유닛과 구성요소로 연결된 촉매적 p110 서브유닛 (알파, 베타, 또는 델타 이소형)으로 구성된 헤테로이량체이다. 클래스 1B 하위-클래스는 하나의 부류 구성원, 2개의 조절 서브유닛, p101 또는 p84 중 하나와 연관된 촉매적 p110 감마 서브유닛으로 구성된 헤테로이량체를 갖는다 (참조: Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). p85/55/50 서브유닛의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제에 대한 특정 서열 맥락에서 포스포티로신 잔기에 결합하는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함하고, 클래스 1A PI3Ks의 활성화 및 국소화를 초래한다. 클래스 1B PI3K는 다양한 레퍼토리의 펩타이드 및 비-펩타이드 리간드에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (참조: Stephens et al., Cell 89:105 (1997); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)).
결과적으로, 클래스 I PI3Ks의 수득한 인지질 생성물은 증식, 생존, 화학주성, 세포 트래픽킹, 운동, 대사, 염증 및 알레르기 반응, 전사 및 유전암호해독을 포함하는 다운스트림 세포 활성을 갖는 업스트림 수용체를 연결한다 (참조: Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)). 다수의 경우에, PIP2 및 PIP3는 Aid, 바이러스 종양유전자의 v-Akt의 사람 동족체의 생성물을, 성장 및 생존에 중요한 다수의 세포내 신호전달 경로에 대한 교점으로서 작용하는 형질막으로 동원한다 (참조: Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)).
종종 Aid 활성화를 통해 생존을 증가시키는, PI3K의 이상(Aberrant) 조절은, 사람 암에서 가장 널리 퍼진 사건 중 하나이고, 여러 수준에서 발생하는 것으로 나타났다. 포스포이노시티드를 이노시톨 환의 3' 위치에서 탈인산화하고, 그렇게 하여 PI3K 활성을 길항하는, 종양 억제인자 유전자 PTEN은, 다양한 종양에서 기능적으로 결실된다. 다른 종양에서, p110 알파 이소형, PIK3CA, 및 Akt에 대한 유전자는 증폭되고, 이들의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 수개의 사람 암에서 입증되었다. 또한, p85-p110 복합물을 상향-조절하는 역할을 하는 p85 알파의 돌연변이 및 전위는 사람 암에서 설명되었다. 최종적으로, 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하는 PIK3CA에서 체세포 미스센스 돌연변이는 광범위하게 다양한 사람 암에서 상당한 빈도로 설명되었다 (참조: Kang et el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). 이들 관찰은 포스포이노시톨-3 키나제의 조절완화(deregulation), 및 이러한 신호전달 경로의 업스트림 및 다운스트림 성분이, 사람 암 및 증식성 질환과 연관된 가장 일반적인 조절완화 중 하나임을 나타낸다 (참조: Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)).
상기 관점에서, PI3Kα의 억제제는 증식성 질환 및 다른 장애의 치료에서 특별히 가치가 있을 것이다. PI3Ks의 다중 억제제가 개발되었지만 (예를 들면, 타셀리시브, 알펠리시브, 부파를리시브 및 기타), 이들 분자는 다중 클래스 1A PI3K 이소형을 억제한다. 다중 클래스 1A PI3K 이소형에 대항하여 활성인 억제제는 "pan-PI3K" 억제제로서 공지되어 있다. 기존 PI3K 억제제의 임상적 개발에 대한 주요한 난관은 암 환자에서 독성을 피하면서 종양에서 요구된 수준의 표적 억제를 성취하는 것이 불가능하다는 것이다. Pan-PI3K 억제제는 설사, 발진, 피로, 및 고혈당증를 포함하는 특정 표적-관련 독성을 공유한다. PI3K 억제제의 독성은 이들의 이소형 선택성 프로파일에 좌우된다. PI3Kα의 억제는 고혈당증 및 발진와 연관되지만, PI3Kδ 또는 PI3Kγ의 억제는 설사, 골수억제, 및 트랜스아미나제증가증(transaminitis)과 연관된다 (참조: Hanker et al., Cancer Discovery (2019) PMID: 30837161). 따라서, 선택적 PI3Kα의 억제제는 암 환자에서 용량-제한적 독성을 피하면서 종양에서 충분한 표적 억제를 가능하게 하여 치료학적 창을 증가시킬 수 있다.
요지
일부 실시형태에서, 본원 개시내용은 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00001
상기 화학식 I-1에서, 각각의 R1, R2, Q, E, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본원 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00002
상기 화학식 I에서,
각각의 R1, R2, Q, E, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 PI3Kα-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 합성 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상세한 설명
1. 본 발명의 특정 실시형태의 일반적인 설명
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적 조성물은, PI3Kα의 억제제로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00003
상기 화학식 I에서:
E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, -C(S)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이고;
Q는 CH, C(RQ), 또는 N이고;
X는 CH, C(RX), 또는 N이고;
Y는 CH, C(RY), 또는 N이고;
Z는 CH, C(RZ), 또는 N이고;
R1은 -L1-R1A이고;
R2는 -L2-R2A이고;
각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -LE-REA이고;
RQ는 -LQ-RQA이고;
RX는 -LX-RXA이고;
RY는 -LY-RYA이고;
RZ는 -LZ-RZA이거나;
2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 n회 발생의 REEC로 치환되고;
RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환되고;
RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환되고;
각각의 L1, L2, LE, LQ, LX, LY, 및 LZ는 독립적으로 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 RA 또는 RB이고;
R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RA 또는 RB이고;
REA는 r3회 발생의 REC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 RA 또는 RB이고;
각 발생의 RA는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이고;
각 발생의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 발생의 R1C, R2C, REC, RQC, RXC, RYC, RZC, RLC, REEC, RQ1C, 및 RYZC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각 발생의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 n, p, q, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, 및 r8은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 아부류, 및 종으로 나타낸다. 본원에 사용된 하기 정의는 달리 지시하지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클" 또는 "지환족"으로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "지환족" (또는 "카보사이클")은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급한다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 직쇄, 분지쇄, 모노사이클릭 모이어티, 또는 폴리사이클릭 모이어티 또는 이의 조합을 갖는 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 언급하고, 여기서, 라디칼은 직쇄, 분지쇄, 모노사이클릭 모이어티, 또는 폴리사이클릭 모이어티 또는 이의 조합의 하나 이상의 탄소에서 각각의 탄소에서 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 하나 이상의 치환체는 독립적으로 C1-C10 알킬이다. "알킬" 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-8 (또는 C1-6 또는 C1-4) 2가 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체되는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환되어 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 달리 정의되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 및 황을 포함하는 모노사이클릭 방향족 5-6원 환, 또는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 8-10원 폴리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 폴리사이클릭 환 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 폴리사이클릭 환 시스템의 부착점은 방향족 환 상 환 원자를 통한다. 헤테로아릴 환은 인접 라디칼에 탄소 또는 질소를 통해 연결될 수 있다. 헤테로아릴 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 인돌 등을 포함한다. 예를 들면, 달리 정의되지 않는 한, 이의 부착점이 벤조 환를 통과하는 경우, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 헤테로아릴 환이고, 예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112022127384227-pct00004
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은, 달리 정의되지 않는 한, 브릿징된 또는 융합된 환을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 3-10원 모노사이클릭 또는 7-14원 폴리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 이의 환 시스템은 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 헤테로사이클릴 환은 탄소 또는 질소를 통해 인접 라디칼에 연결될 수 있다.
용어 "부분 불포화"는, 환의 문맥에서, 달리 정의되지 않는 한, 모노사이클릭 환, 또는 폴리사이클릭 (예를 들면, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 환 시스템 내에 구성성분 환을 언급하고, 여기서, 구성성분 환은 환 자체로 제공된 것 이외에 적어도 하나의 불포화도를 포함하지만, 방향족은 아니다. 부분 불포화 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3,4-디하이드로-2H-피란, 3-피롤린, 2-티아졸린 등을 포함한다. 부분 불포화 환이 폴리사이클릭 환 시스템의 부분인 경우, 폴리사이클릭 환 시스템에서 다른 구성성분 환은 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있지만, 폴리사이클릭 환 시스템의 부착점은 부분 불포화 구성성분 환 상에 존재한다. 예를 들면, 달리 정의되지 않는 한, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은, 이의 부착점이 피페리디노 환을 통과하는 경우, 부분 불포화 환이고, 예를 들면, 다음과 같다:
용어 "포화"는, 환의 문맥에서, 달리 정의되지 않는 한, 3-10원 모노사이클릭 환, 또는 7-14원 폴리사이클릭 (예를 들면, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 환 시스템을 언급하고, 여기서, 모노사이클릭 환 또는 폴리사이클릭 환 시스템에 대한 부착점이 있는 구성성분 환은 환 자체로 제공되는 것 이외에 추가 불포화도를 포함하지 않는다. 모노사이클릭 포화 환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티딘, 옥세탄, 사이클로헥산 등을 포함한다. 포화 환이 폴리사이클릭 환 시스템의 일부인 경우, 폴리사이클릭 환 시스템에서 다른 구성성분 환은 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있지만, 폴리사이클릭 환 시스템의 부착점은 포화 구성성분 환 상에 있다. 예를 들면, 달리 정의되지 않는 한, 이의 부착점이 아제티디노 환을 통과하는 경우 2-아자스피로[3.4]옥트-6-엔은 포화 환이고, 예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112022127384227-pct00006
용어 "알킬렌", "아릴렌", "사이클로알킬렌", "헤테로아릴렌", "헤테로사이클로알킬렌", 및 본원에 사용된 접미사 "-일렌"을 갖는 다른 유사한 용어는 접미사가 변형되는 그룹의 2가 결합된 버젼을 언급한다. 예를 들면, "알킬렌"은 이에 부착된 그룹을 연결하는 2가 알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화를 언급한다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지(bridge)"는 원자의 비분지형 쇄 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합하는 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 7-12 환 원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 하기한 이들 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure 112022127384227-pct00007
Figure 112022127384227-pct00008
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, "임의로"가 선행되는지 아닌지 여부에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기되는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 탐지(detection), 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우 상당히 변형되지 않는 화합물을 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)(OR°)R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R°는, 이들의 개재 원자와 함께(들), 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R° (또는 2개의 독립적인 발생의 R°이 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서서 형성된 환) 상 적합한 1가 치환체는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 하기를 포함하고: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는: -O(CR* 2)2-3O-을 포함하고, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R†는, 이들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "이성체"는 동일한 화학식을 갖지만, 상이한 구조 또는 광학 배치를 갖는 화합물을 언급한다. 본원에 사용된 용어 "입체이성체"는 동일한 분자 화학식을 갖지만 공간내 원자 및/또는 관능기의 위치가 상이한 이성체성 분자를 언급하고 포함한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 (예를 들면, 다양한 치환체 상 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들)는, 에난티오머적 형태 및 부분입체이성체성 형태를 포함하고, 본원 개시내용의 범위 내로 고려된다. 따라서, 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머적, 부분입체이성체성, 및 기하학적 (또는 입체형태) 이성체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "호변체"는, 평행 상태로 존재하고 하나의 이성체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 변환되는 2개 이상의 구조 이성체 중 하나를 언급한다. 호변체가 원자가 호변체 및 양성자 호변체 (또한 양성자성 호변체로서 공지됨)를 포함하는 것으로 이해된다. 원자가 호변체는 결합하는 전자 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다. 양성자 호변체는 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함하고, 예를 들면, 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성체화를 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 치환"은 이의 동위원소로의 원자의 치환을 언급한다. 본원에 사용된 용어 "동위원소"는 천연에서 우세한 원자와 동일한 원자 번호를 갖지만 천연에서 우세한 원자의 질량수와 상이한 질량수 (중성자 수)를 갖는 원자를 언급한다. 동위원소 치환을 갖는 화합물은 이에 포함된 적어도 하나의 원자가 이의 동위원소로 치환된 화합물을 언급하는 것으로 이해된다. 이의 동위원소로 치환될 수 있는 원자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수소, 탄소, 및 산소를 포함한다. 수소 원자의 동위원소의 예는 2H (또한 D로서 나타냄) 및 3H를 포함한다. 탄소 원자의 동위원소의 예는 13C 및 14C를 포함한다. 산소 원자의 동위원소의 예는 18O을 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 치환은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 기기로서, 생물학적 검정의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료학적 제제로서 유용하다. 특정 실시형태에서, 예를 들면, 제공된 화합물의 탄두 모이어티, RW는, 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학전 판단의 범위 내에서 사람 및 하급 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 염이, 예를 들면, 문헌에서 발견된다 [참조: Berge, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; and Gould, P.L., Int. J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217; (각각 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다)].
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산와 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염 또는 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 반-염을 포함하는 것을 의도하고, 여기서, 화합물:산의 비는 각각 2:1이다. 예시적인 반-염은, 예를 들면, 말산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 글루타르산, 옥살산, 아디프산 및 시트르산과 같은 2개의 카복실산 그룹을 포함하는 산으로부터 유도되는 이들 염이다. 다른 예시적인 반-염은, 황산과 같은 이염기 무기산으로부터 유도된 이들 염이다. 예시적인 바람직한 반-염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤미말레에이트, 헤미푸마레이트, 및 헤미석시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략적으로, 대략, 주위, 또는 영역 내를 의미하기 위해 사용된다. 용어 "약"을 수치 범위와 함께 사용하는 경우, 기재된 수치 값 위 및 아래로 경계를 확장시켜 이들 범위를 변형한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 기재된 값 위 및 아래로 20 퍼센트 위 또는 아래 (더 높거나 낮은)의 변동까지 변형하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 "유효량", "충분한 양" 또는 "치료학적 유효량"은 임상적 결과를 포함하는 유리하거나 목적하는 결과를 가져오는데 충분한 화합물의 양이다. 이러한 유효량은, 예를 들면, PI3Kα 신호전달에 관련된 병, 또는 하나 이상의 이의 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소 또는 개선시키기 위해, PI3Kα 신호전달에 관련된 병 관련 상태 또는 증상의 진전을 예방하기 위해, 또는 또다른 요법의 예방적 또는 치료학적 효과(들)를 향상시키거나 그렇지 않으면 개선시키기 위해 충분할 수 있다. 유효량은 또한 원치않은 부작용을 피하거나 실질적으로 약화시키는 화합물의 양을 포함한다.
본원에 사용되고 당해 기술분야에 잘 이해되고 있는 "치료"는 임상적 결과를 포함하는 유리하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유리하거나 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환 또는 병의 범위의 축소, 질환 또는 병의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 또는 병의 확산 예방, 질환 또는 병 진행의 지연 또는 서행, 질환 또는 병 상태의 개선 또는 완화 또는 차도 (부분적 또는 전체적인지 여부), 검출가능한지 검출불가능한지 여부를 포함할 수 있다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료제는 증상의 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 (예를 들면, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상의 개시 전 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료제는 또한 예를 들면, 이들의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 지속될 수 있다.
구절 "이를 필요로 하는"은 PI3Kα 신호전달 활성에 관련된 상태로부터 증상 또는 무증상 경감의 필요성을 언급하거나, 그렇지 않으면 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물으로 경감될 수 있음을 언급한다.
3. 예시적인 실시형태의 설명
상기한 바와 같은, 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00009
상기 화학식 I-1에서:
E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, -C(S)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이고;
Q는 CH, C(RQ), 또는 N이고;
X는 CH, C(RX), 또는 N이고;
Y는 CH, C(RY), 또는 N이고;
Z는 CH, C(RZ), 또는 N이고;
R1은 -L1-R1A이고;
R2는 -L2-R2A이고;
각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -LE-REA이고;
RQ는 -LQ-RQA이고;
RX는 -LX-RXA이고;
RY는 -LY-RYA이고;
RZ는 -LZ-RZA이거나;
2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 n회 발생의 REEC로 치환되고;
RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환되고;
RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환되고;
각각의 L1, L2, LE, LQ, LX, LY, 및 LZ는 독립적으로 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 RA 또는 RB이고;
R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RA 또는 RB이고;
REA는 r3회 발생의 REC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 RA 또는 RB이고;
각 발생의 RA는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, -S(NCN)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이고;
각 발생의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 발생의 R1C, R2C, REC, RQC, RXC, RYC, RZC, RLC, REEC, RQ1C, 및 RYZC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각 발생의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 n, p, q, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, 및 r8은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-1의 화합물을 제공하고, 여기서, 각각의 E, Q, X, Y, Z, R1, R2, RE, RQ, RX, RY, RZ, R1A, R2A, REA, RQA, RXA, RYA, RZA, RL, RA, RB, R1C, R2C, REC, RQC, RXC, RYC, RZC, RLC, REEC, RQ1C, RYZC, R, n, p, q, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, 및 r8은 단독으로 및 조합하여 하기 정의되고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, RYA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RYA는 -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RYA는 -S(O)(NCN)R 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RYA는 -S(O)(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RYA는 -S(NCN)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, RA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RA는 -S(O)(NR)R, -S(O)(NCN)R, 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RA는 -S(O)(NCN)R 또는 -S(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RA는 -S(O)(NCN)R이다. 특정 실시형태에서, RA는 -S(NCN)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, n은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, n은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, n은 5이다. 특정 실시형태에서, n은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, p는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, p는 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, p는 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, p는 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, p는 5이다. 특정 실시형태에서, p는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, q는 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, q는 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, q는 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, q는 5이다. 특정 실시형태에서, q는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r1은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r1은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r1은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r1은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r1은 5이다. 특정 실시형태에서, r1은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r2는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r2는 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r2는 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r2는 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r2는 5이다. 특정 실시형태에서, r2는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r3은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r3은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r3은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r3은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r3은 5이다. 특정 실시형태에서, r3은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r4는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r4는 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r4는 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r4는 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r4는 5이다. 특정 실시형태에서, r4는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r5는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r5는 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r5는 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r5는 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r5는 5이다. 특정 실시형태에서, r5는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r6은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r6은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r6은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r6은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r6은 5이다. 특정 실시형태에서, r6은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r7은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r7은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r7은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r7은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r7은 5이다. 특정 실시형태에서, r7은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, r8은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r8은 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r8은 3, 4, 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r8은 4 또는 5이다. 특정 실시형태에서, r8은 5이다. 특정 실시형태에서, r8은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기한 바와 같은, 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00010
상기 화학식 I에서:
E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, -C(S)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이고;
Q는 CH, C(RQ), 또는 N이고;
X는 CH, C(RX), 또는 N이고;
Y는 CH, C(RY), 또는 N이고;
Z는 CH, C(RZ), 또는 N이고;
R1은 -L1-R1A이고;
R2는 -L2-R2A이고;
각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -LE-REA이고;
RQ는 -LQ-RQA이고;
RX는 -LX-RXA이고;
RY는 -LY-RYA이고;
RZ는 -LZ-RZA이거나;
2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 n회 발생의 REEC로 치환되고;
RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환되고;
RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환되고;
각각의 L1, L2, LE, LQ, LX, LY, 및 LZ는 독립적으로 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(NR)-, -N(R)C(NOR)-, -N(R)C(NCN)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 RA 또는 RB이고;
R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RA 또는 RB이고;
REA는 r3회 발생의 REC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 RA 또는 RB이고;
RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 RA 또는 RB이고;
각 발생의 RA는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이고;
각 발생의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고;
각 발생의 R1C, R2C, REC, RQC, RXC, RYC, RZC, RLC, REEC, RQ1C, 및 RYZC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각 발생의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 n, p, q, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, 및 r8은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -C(S)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -OC(O)- 또는 -N(RE)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2-, C3-6 사이클로알킬렌, 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬렌이다.
일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)- 또는 -N(RE)C(O)-이다.
일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(S)-, 또는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -C(RE)2-, 또는 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)- 또는 -C(S)-이다.
일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2C(RE)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 C3-6 사이클로알킬렌 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2C(RE)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, -C(O)N(RE)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, 또는 -C(O)N(RE)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(RE)C(O)- 또는 -C(O)N(RE)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(H)C(O)- 또는 -C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(CH3)C(O)- 또는 -C(O)N(CH3)-이다.
일부 실시형태에서, E는 -S(O)2-, -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, 또는 -C(O)N(RE)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -C(S)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, -C(S)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2-, -C(RE)2C(RE)2-, 또는 -C(RE)2C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2- 또는 -C(RE)2C(RE)2-이다.
일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2C(RE)2-이다. 일부 실시형태에서, E는 C3-6 사이클로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, E는 C3-6 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, E는 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(RE)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(H)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -N(CH3)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)N(RE)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(O)N(CH3)-이다. 일부 실시형태에서, E는 -C(RE)2C(O)-이다.
일부 실시형태에서, E는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, Q는 CH, C(RQ), 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Q는 CH이다. 일부 실시형태에서, Q는 C(RQ)이다. 일부 실시형태에서, Q는 N이다. 일부 실시형태에서, Q는 CH 또는 C(RQ)이다. 일부 실시형태에서, Q는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Q는 C(RQ) 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Q는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, X는 CH, C(RX), 또는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CH이다. 일부 실시형태에서, X는 C(RX)이다. 일부 실시형태에서, X는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CH 또는 C(RX)이다. 일부 실시형태에서, X는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 C(RX) 또는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, Y는 CH, C(RY), 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y는 C(RY)이다. 일부 실시형태에서, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH 또는 C(RY)이다. 일부 실시형태에서, Y는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 C(RY) 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Y는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, Z는 CH, C(RZ), 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH이다. 일부 실시형태에서, Z는 C(RZ)이다. 일부 실시형태에서, Z는 N이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH 또는 C(RZ)이다. 일부 실시형태에서, Z는 CH 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Z는 C(RZ) 또는 N이다. 일부 실시형태에서, Z는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, R1은 -L1-R1A이거나, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R1A이다. 일부 실시형태에서, R1은 -R1A이다.
일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00011
이고, 여기서, R1C 및 r1은 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00012
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00013
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00014
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00015
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00016
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00017
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00018
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00019
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00020
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00021
이고, 여기서, R1C는 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00022
이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00023
이다.
일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00024
이고, 여기서, R1C 및 r1은 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00025
이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00026
이다. 일부 실시형태에서, R1 (즉, 함께 합쳐진 -L1-R1A)은
Figure 112022127384227-pct00027
이다.
일부 실시형태에서, R1은 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, R2는 -L2-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는 -N(R)C(O)-R2A 또는 -R2A이고, 여기서, R 및 R2A는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는 -N(R)C(O)-R2A이고, 여기서, R 및 R2A는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는 -N(H)C(O)-R2A이고, 여기서, R2A는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는 -N(H)C(O)-R2A이고, 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RB이다. 일부 실시형태에서, R2는 -R2A이다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(H)C(O)-R2A, -N(H)C(O)N(H)-R2A, -C(O)N(H)-R2A, -N(H)-R2A, -S(O)2CH2-R2A, -CH2S(O)2-R2A, 또는 -C(H)(CH3)OH이다. 일부 실시형태에서, R2는 -N(H)C(O)-R2A, -N(H)C(O)N(H)-R2A, 또는 -N(H)-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)N(H)-R2A, -CH2S(O)2-R2A, 또는 -C(H)(CH3)OH이다. 일부 실시형태에서, R2는 -S(O)2CH2-R2A 또는 -CH2S(O)2-R2A이다.
일부 실시형태에서, R2는 -N(H)C(O)N(H)-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(O)N(H)-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -N(H)-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -S(O)2CH2-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -CH2S(O)2-R2A이다. 일부 실시형태에서, R2는 -C(H)(CH3)OH이다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00028
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00029
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00030
이고, 여기서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00031
이고, 여기서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00032
이고, 여기서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00033
이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00034
이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00035
이다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00036
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00037
이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00038
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00039
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00040
이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00041
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00042
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00043
이다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00044
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00045
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00046
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00047
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00048
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00049
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00050
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00051
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2 (즉, 함께 합쳐진 -L2-R2A)는
Figure 112022127384227-pct00052
이고, 여기서, R2C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00053
Figure 112022127384227-pct00054
Figure 112022127384227-pct00055
이다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00056
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00057
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00058
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00059
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00060
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00061
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00062
이다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00063
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00064
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00065
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00066
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00067
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00068
이다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00069
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00070
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00071
이다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00072
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00073
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00074
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00075
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00076
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure 112022127384227-pct00077
이다.
일부 실시형태에서, R2는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -LE-REA이거나; 2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 n회 발생의 REEC에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -LE-REA이다. 일부 실시형태에서, RE는 H이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 -LE-REA이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 REA이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 RA이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 r3회 발생의 REC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 r3회 발생의 REC에 의해 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 r3회 발생의 REC로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 r3회 발생의 할로겐으로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H, -CH3, -CH2F, -CHF2-, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 r3회 발생의 REC에 의해 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 r3회 발생의 REC로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 r3회 발생의 할로겐으로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RE는 독립적으로 -CH3, -CH2F, -CHF2-, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, RE는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, 2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 각각의 환은 n회 발생의 REEC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, 2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 n회 발생의 REEC에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, 2회 발생의 RE는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 n회 발생의 REEC에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, RE는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RQ는 -LQ-RQA이거나, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQ는 -LQ-RQA이다. 일부 실시형태에서, RQ는 -RQA이다.
일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQ 및 R1은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 8-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 p회 발생의 RQ1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQ는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RQ는 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RQ는 할로겐, -OH, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, RQ는 불소, 염소, -OH, 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, RQ는 중수소이다. 일부 실시형태에서, RQ는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RX는 -LX-RXA이다. 일부 실시형태에서, RX는 -RXA이다. 일부 실시형태에서, RX는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RX는 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RX는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 또는 C1-3 지방족이고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RX는 불소, 염소, -OCH3, 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, RX는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RY는 -LY-RYA이거나, RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RY는 -LY-RYA이다. 일부 실시형태에서, RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RY는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RZ는 -LZ-RZA이거나, RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZ는 -LZ-RZA이다. 일부 실시형태에서, RY 및 RZ는 이들의 개재 원자와 합쳐져서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고; 여기서, 상기 환은 q회 발생의 RYZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZ는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, L1은 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L1은 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, L1은 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다. 일부 실시형태에서, L1은 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, L2는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L2는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, L2는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L2는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, L2는 -N(R)C(O)- 또는 -N(R)C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(H)C(O)- 또는 -N(H)C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(R)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(H)C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(R)C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(H)C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 -N(H)-이다. 일부 실시형태에서, L2는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, L2는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, LE는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LE는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, LE는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LE는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LE는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LE는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LE는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다. 일부 실시형태에서, LE는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, LQ는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LQ는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, LQ는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LQ는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LQ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LQ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LQ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다. 일부 실시형태에서, LQ는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, LX는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LX는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, LX는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LX는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LX는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LX는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LX는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다. 일부 실시형태에서, LX는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, LY는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LY는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, LY는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LY는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LY는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LY는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LY는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LY는 -C(H)2-, -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, LY는 -C(H)2-, -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, LY는 -C(H)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, 또는 -C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, LY는 -C(H)2-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, 또는 -C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, LY는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, LZ는 공유결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LZ는 공유결합이다. 일부 실시형태에서, LZ는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LZ는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LZ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LZ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-로 대체된다. 일부 실시형태에서, LZ는 C1-2 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.
일부 실시형태에서, LZ는 -C(H)2-, -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 헤테로사이클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, LZ는 -C(H)2-, -CH(RL)-, -C(RL)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, 또는 -O-이다. 일부 실시형태에서, LZ는 -C(H)2-, -N(R)-, -N(R)C(O)-, 또는 -C(O)N(R)-이다. 일부 실시형태에서, LZ는 -C(H)2-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, 또는 -C(O)N(H)-이다. 일부 실시형태에서, LZ는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, R1A는 RA이다. 일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 여기서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r1회 발생의 그룹로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, R1A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r1회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고, 여기서, R1A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r1회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 1-3회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 2회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 1회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R1A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 할로겐 및 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R1A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 할로겐 및 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R1A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 하나의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족 그룹이다. 일부 실시형태에서, R1A는 하나의 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00078
이고, 여기서, R1C 및 r1은 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00079
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00080
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00081
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00082
이고, 여기서, R1C는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00083
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00084
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00085
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00086
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00087
이고, 여기서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00088
이고, 여기서, R1C는 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00089
이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00090
이다.
일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00091
이고, 여기서, R1C 및 r1은 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00092
이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00093
이다. 일부 실시형태에서, R1A는
Figure 112022127384227-pct00094
이다.
일부 실시형태에서, R1A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, R1A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, R1A는 옥소이다. 일부 실시형태에서, R1A는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 중수소이다.
일부 실시형태에서, R1A는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, R1A는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, R1A는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R1A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R1A는 r1회 발생의 R1C로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1A는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r1회 발생의 R1C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1A는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, R2A는 RA이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R2A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 할로겐 및 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1-3회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R2A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 할로겐 및 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 2회 발생의 그룹으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r2회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0-2회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 할로겐 및 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 0-2회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, R2A는 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0-2회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는:
Figure 112022127384227-pct00095
Figure 112022127384227-pct00096
이고, 여기서, R2C 및 r2는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00097
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00098
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00099
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00100
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00101
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00102
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00103
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00104
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00105
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00106
이다. 일부 실시형태에서, R2A는
Figure 112022127384227-pct00107
이다.
일부 실시형태에서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, R2A는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, R2A는 옥소이다. 일부 실시형태에서, R2A는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2A-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 중수소이다.
일부 실시형태에서, R2A는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, R2A는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, R2A는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 쿠바닐이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 아다만틸이다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R2A는 r2회 발생의 R2C로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 쿠바닐; 아다만틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 쿠바닐; 아다만틸; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄; 쿠바닐; 아다만틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄, 쿠바닐, 아다만틸, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2A는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r2회 발생의 R2C로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2A는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, REA는 r3회 발생의 REC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, REA는 RA이다. 일부 실시형태에서, REA는 r3회 발생의 REC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REA는 독립적으로 r3회 발생의 REC에 의해 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REA는 독립적으로 r3회 발생의 REC로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REA는 독립적으로 r3회 발생의 할로겐으로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REA는 독립적으로 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REA는 독립적으로 -CH3, -CH2F, -CHF2-, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, REA는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, REA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, RQA는 RA이다. 일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, RQA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RQA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RQA는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RQA는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQA-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RQA는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RQA는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RQA는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RQA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RQA는 r4회 발생의 RQC로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RQA는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r4회 발생의 RQC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RQA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, RXA는 RA이다. 일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, RXA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RXA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RXA는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RXA는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RXA-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RXA는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RXA는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RXA는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RXA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RXA는 r5회 발생의 RXC로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RXA는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r5회 발생의 RXC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RXA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, RYA는 RA이다. 일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, RYA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, 또는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, 또는 C1-6 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-6 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-3 지방족), 및 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐 또는 -OH 및 0-3개의 불소로 치환된 C1-4 지방족 쇄이다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-3 지방족), 및 임의로 치환된 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-4 지방족 쇄 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RYA는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r6회 발생의 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OH 및 0-3개의 불소로 치환된 C1-4 지방족 쇄이다.
일부 실시형태에서, RYA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RYA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RYA는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RYA는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYA-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RYA는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RYA는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RYA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 2 또는 3개의 질소 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
특정 실시형태에서, RYA는 이미다조[1,2-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 이미다조[1,2-a]피라지닐이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이다.
특정 실시형태에서, RYA는 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 이미다조[1,2-a]피라진-6-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일이다.
특정 실시형태에서, RYA는 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 또는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 이미다조[1,2-a]피라진-6-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일이다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 1 또는 2 질소 원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
특정 실시형태에서, RYA는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 이미다졸릴이다. 특정 실시형태에서, RYA는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일이고, 이들 각각은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 피라졸-4-일이다. 특정 실시형태에서, RYA는 r6회 발생의 RYC로 치환된 이미다졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RYA는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r6회 발생의 RYC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RYA는 0, 1, 2, 또는 3회 발생의 RYC로 치환된 피리딘-2(1H)-오닐이다. 일부 실시형태에서, RYA는 0, 1, 2, 또는 3회 발생의 RYC로 치환된 피리딘-2(1H)-온-5-일이다.
일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00108
또는
Figure 112022127384227-pct00109
이고, 여기서, RYC 및 r6은 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00110
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00111
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00112
이다.
일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00113
이고, 여기서, RYC는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00114
Figure 112022127384227-pct00115
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00116
Figure 112022127384227-pct00117
이다.
일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00118
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00119
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00120
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00121
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00122
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00123
이다.
일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00124
Figure 112022127384227-pct00125
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00126
Figure 112022127384227-pct00127
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00128
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00129
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00130
이다. 일부 실시형태에서, RYA는
Figure 112022127384227-pct00131
이다.
일부 실시형태에서, RYA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, RZA는 RA이다. 일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, RZA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, 또는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 할로겐 또는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 RB이고; 여기서, 상기 RB는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RZA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RZA는 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 및 C1-3 지방족으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-4 지방족 쇄; 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-5원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, RZA는 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 r7회 발생의 그룹으로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RZA는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RZA는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RZA는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RZA-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RZA는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RZA는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RZA는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RZA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RZA는 r7회 발생의 RZC로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RZA는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r7회 발생의 RZC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RZA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 RA 또는 RB이다. 일부 실시형태에서, RL은 RA이다. 일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 RB이다.
일부 실시형태에서, RL은 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RL은 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RL은 옥소이다. 일부 실시형태에서, RL은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RL은 -CN이다. 일부 실시형태에서, RL은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -SR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RL은 중수소이다.
일부 실시형태에서, RL은 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RL은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RL은 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RL은 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RL은 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RL은 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RL은 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 여기서, 상기 환은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RL은 r8회 발생의 RLC로 치환된 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 여기서, 상기 환은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐 또는 나프틸이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다. 일부 실시형태에서, RL은 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이고; 이들 각각은 r8회 발생의 RLC로 치환된다.
일부 실시형태에서, RL은 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RA는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SF5, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RA는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RA는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RA는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RA는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -SF5이다. 일부 실시형태에서, RA는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RA-B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, RA는 중수소이다.
일부 실시형태에서, RA는 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, RA는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RA는 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, RA는 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, RA는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 쿠바닐; 아다만틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄이다. 일부 실시형태에서, RB는 페닐이다. 일부 실시형태에서, RB는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RB는 쿠바닐이다. 일부 실시형태에서, RB는 아다만틸이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐; 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 나프틸; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 나프틸 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 페닐 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 나프틸 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 나프틸; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 5-12원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RB는 C1-6 지방족 쇄, 페닐, 또는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, RB는 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 R1C는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R1C는 옥소이다. 일부 실시형태에서, R1C는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R1C는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R1C-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1C는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(C1-6 지방족), 또는 C1-6 지방족이고; 여기서, 각각의 C1-6 지방족은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R1C는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 R2C는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R2C는 옥소이다. 일부 실시형태에서, R2C는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2C는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2C-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R2C는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(임의로 치환된 C1-6 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐, -CN, -O-(C1-6 지방족), 또는 C1-6 지방족이고; 여기서, 각각의 C1-6 지방족은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 할로겐 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 불소, 염소, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 R2C는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 REC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RQC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RQC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RQC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RQC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQC-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RQC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RXC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RXC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RXC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RXC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RXC-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RXC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RXC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RYC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RYC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RYC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYC-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RYC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-3 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 또는 C1-3 지방족이고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 불소 또는 -OH이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-3 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-3 지방족), 또는 C1-3 지방족이고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -O-(C1-3 지방족), 또는 C1-3 지방족이고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, 불소, 염소, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, -CN, 불소, 또는 -OH이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 옥소, -CN, -CH3, 또는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CHF2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RZC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RZC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RZC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RZC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RZC-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RZC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -O-(임의로 치환된 C1-3 지방족), 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 할로겐, -OH, -O-(C1-3 지방족), 또는 C1-3 지방족이고, 여기서, 각각의 C1-3 지방족은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 불소, 염소, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 불소 또는 -OH이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RZC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RLC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RLC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RLC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RLC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RLC-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RLC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RLC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 REEC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 REEC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RQ1C는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RQ1C-B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RQ1C는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RQ1C는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, -B(OR)2, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RYZC는 옥소이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -CN이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -OR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -SR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)C(NR)NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -P(O)R2이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -P(O)(R)OR이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, -S(O)(NR)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)R2, -P(O)(R)OR, 또는 -B(OR)2이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -OR, -SR, 또는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, 또는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -OC(O)R 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -P(O)R2 또는 -P(O)(R)OR이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -OR, -OC(O)R, 또는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)2F, -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)2F이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -S(O)R, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, 또는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -S(O)2NR2, -S(O)NR2, 또는 -S(O)(NR)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -S(O)2NR2 또는 -S(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 또는 -S(O)R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)S(O)2NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, 또는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 -NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RYZC는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 각 발생의 RYZC는 독립적으로 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, 각 발생의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 실시형태에서, R은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R은 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 C1-6 지방족 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 추가 헤테로원자를 갖지 않는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 추가 헤테로원자를 갖지 않는 4-7원 포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 추가 헤테로원자를 갖지 않는 4-7원 부분 불포화 환을 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 합쳐져서 상기 질소 이외에 추가 헤테로원자를 갖지 않는 4-7원 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 표 1의 화합물에 도시된 그룹으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다. 일부 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, n은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 0이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r1은 0이다. 일부 실시형태에서, r1은 1이다. 일부 실시형태에서, r1은 2이다. 일부 실시형태에서, r1은 3이다. 일부 실시형태에서, r1은 4이다. 일부 실시형태에서, r1은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r1은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r1은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r1은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r1은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r1은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r1은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r1은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r1은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r1은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r2는 0이다. 일부 실시형태에서, r2는 1이다. 일부 실시형태에서, r2는 2이다. 일부 실시형태에서, r2는 3이다. 일부 실시형태에서, r2는 4이다. 일부 실시형태에서, r2는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r2는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r2는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r2는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r2는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r2는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r2는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r2는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r2는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r3은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r3은 0이다. 일부 실시형태에서, r3은 1이다. 일부 실시형태에서, r3은 2이다. 일부 실시형태에서, r3은 3이다. 일부 실시형태에서, r3은 4이다. 일부 실시형태에서, r3은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r3은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r3은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r3은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r3은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r3은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r3은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r3은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r3은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r3은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r4는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r4는 0이다. 일부 실시형태에서, r4는 1이다. 일부 실시형태에서, r4는 2이다. 일부 실시형태에서, r4는 3이다. 일부 실시형태에서, r4는 4이다. 일부 실시형태에서, r4는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r4는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r4는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r4는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r4는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r4는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r4는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r4는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r4는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r4는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r5는 0이다. 일부 실시형태에서, r5는 1이다. 일부 실시형태에서, r5는 2이다. 일부 실시형태에서, r5는 3이다. 일부 실시형태에서, r5는 4이다. 일부 실시형태에서, r5는 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r5는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r5는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r5는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r5는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r5는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r5는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r5는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r5는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r5는 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r6은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r6은 0이다. 일부 실시형태에서, r6은 1이다. 일부 실시형태에서, r6은 2이다. 일부 실시형태에서, r6은 3이다. 일부 실시형태에서, r6은 4이다. 일부 실시형태에서, r6은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r6은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r6은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r6은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r6은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r6은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r6은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r6은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r6은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r6은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r7은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r7은 0이다. 일부 실시형태에서, r7은 1이다. 일부 실시형태에서, r7은 2이다. 일부 실시형태에서, r7은 3이다. 일부 실시형태에서, r7은 4이다. 일부 실시형태에서, r7은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r7은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r7은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r7은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r7은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r7은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r7은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r7은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r7은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r7은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의한 바와 같이, r8은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r8은 0이다. 일부 실시형태에서, r8은 1이다. 일부 실시형태에서, r8은 2이다. 일부 실시형태에서, r8은 3이다. 일부 실시형태에서, r8은 4이다. 일부 실시형태에서, r8은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, r8은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r8은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r8은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r8은 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r8은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r8은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r8은 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r8은 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r8은 표 1의 화합물에 나타낸 값으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 E는 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00132
상기 화학식 II에서,
각각의 Q, R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Q는 CH인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00133
상기 화학식 III에서,
각각의 R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Q는 N인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00134
상기 화학식 IV에서,
각각의 R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X, Y, 또는 Z는 CH인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 V, VI, 또는 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00135
상기 화학식 V, VI, 또는 VII에서,
각각의 R1, R2, Q, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X, Y, 또는 Z는 N인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 VIII, IX, 또는 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00136
상기 화학식 VIII, IX, 또는 X에서,
각각의 R1, R2, Q, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X, Y, 또는 Z는 CH인 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 XI, XII, 또는 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00137
상기 화학식 XI, XII, 또는 XIII에서,
각각의 R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X, Y, 또는 Z는 N인 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 XIV, XV, 또는 XVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00138
상기 화학식 XIV, XV, 또는 XVI에서,
각각의 R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X는 CH인 화학식 XII, XIII, XV, 및 XVI의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 화학식 XVII, XVIII, XIX, 또는 XX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00139
상기 화학식 XVII, XVIII, XIX, 또는 XX에서,
각각의 R1, R2, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 E는 -OC(O)-, -N(RE)C(O)-, 또는 -C(RE)2C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 각각 화학식 XXI, XXII, 또는 XXIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00140
상기 화학식 XXI, XXII, 또는 XXIII에서,
각각의 Q, R1, R2, RE, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Q는 CH인 화학식 XXI, XXII, 또는 XXIII의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 각각 화학식 XXIV, XXV, 또는 XXVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00141
상기 화학식 XXIV, XXV, 또는 XXVI에서,
각각의 R1, R2, RE, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Q가 CH인 경우 Q에서 도시된 입체화학를 갖는 화학식 III, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXIV, XXV, 또는 XXVI의 화합물을 제공하고, 이에 따라, 각각 화학식 XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure 112022127384227-pct00142
Figure 112022127384227-pct00143
상기 화학식에서,
각각의 R1, R2, RE, X, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXVIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00144
상기 화학식 XXVIII에서,
각각의 R1, R2, Y, 및 Z는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00145
상기 화학식 XXXV에서,
각각의 R1, R2, 및 Y는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXXVII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112022127384227-pct00146
상기 화학식 XXXVII에서,
각각의 R1, R2, 및 Y는 본원의 실시형태 및 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(R)C(O)-R2A, -N(R)-R2A, 또는 -R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(R)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(R)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A, -N(H)-R2A, 또는 -R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)-R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -N(R)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -N(R)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A, -N(H)-R2A, 또는 -R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이고, L1은 공유결합이고, R2는 -N(H)-R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, L1은 공유결합이다 (즉, R1은 -R1A이다).
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(R)C(O)-R2A, -N(R)-R2A, 또는 -R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(R)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(R)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(H)C(O)-R2A, -N(H)-R2A, 또는 -R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -N(H)-R2A이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공하고, 여기서, Y는 C(RYA)이다.
본 발명의 화합물의 예는 본원 표 및 예시에 기재된 것들, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 표 1에 기재된 화합물을 제공한다.
Figure 112022127384227-pct00147
Figure 112022127384227-pct00148
Figure 112022127384227-pct00149
Figure 112022127384227-pct00150
Figure 112022127384227-pct00151
Figure 112022127384227-pct00152
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상기 표 1 및 하기 실시예의 화학적 구조에서, 입체 중심은 향상된 입체 표현 형식에 따라서 기재한다 (MDL/Biovia, 예를 들면, 표지 "or1", "or2", "abs", "and1"를 사용함). (예를 들면, 화합물 I-1, I-2, I-4, I-5, I-292, 및 I-293의 구조를 참조한다.)
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A"의 ADP-Glo IC50을 갖는 것으로 표시된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B"의 ADP-Glo IC50을 갖는 것으로 표시된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B" 또는 "C"의 ADP-Glo IC50을 갖는 것으로 표시된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B" 또는 "C" 또는 "D"의 ADP-Glo IC50을 갖는 것으로 표시된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A"의 MCF10A IC50을 갖는 것으로 나타난다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B"의 MCF10A IC50을 갖는 것으로 나타난다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B" 또는 "C"의 MCF10A IC50을 갖는 것으로 나타난다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에서의 화합물을 제공하고, 여기서, 화합물은 "A" 또는 "B" 또는 "C" 또는 "D"의 MCF10A IC50을 갖는 것으로 나타난다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 III의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 이의 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된 화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, 또는 XXXX의 화합물을 제공한다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법, 하기 반응식에 나타낸 방법으로 및 본원 실시예에 상세하게 기재된 방법으로 제조 또는 단리될 수 있다. 본 개시내용의 범위는 이들 반응식에 개시된 특정 실시형태에 제한되는 것으로 간주되어서는 안되고, 이들 반응식은 단시 예시적인 것이다. 본원에 "중간체"로서 확인된 적어도 일부 화합물, 예를 들면, "Int-"로 선행되는 수치를 갖는 화합물은 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
반응식에서, 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제시된 시약 및 반응과 양립하여야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 숙련가에 의해 이해된다. 반응 조건과 양립할 수 없는 치환체는 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하고, 따라서, 대안적인 방법이 지시된다 (예를 들면, 보호 그룹 또는 대안적인 반응의 사용). 보호 그룹 화학 및 전략은 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[참조: "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 바와 같이 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 반응식의 출발 물질은 시판되거나 표준 방법을 사용하여 공지된 물질로부터 유기 합성 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조된다.
당해 기술분야에 잘 공지된 유기 화학 및 합성의 일반적인 원리는 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다: 참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001; and "Comprehensive Organic Synthesis", 2nd Ed., Ed.: Knochel, P. and Molander, G.A., Elsevier, Amsterdam: 2014; 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 예를 들면, 하기 특정 실시형태는 이탈 그룹을 언급한다. 적합한 이탈 그룹은, 예를 들면, 선행하는 문헌에 기재된 바와 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 이탈 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 및 디아조늄 모이어티를 포함한다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐 (메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐 (노실), 및 브로모-페닐설포닐 (브로실)을 포함한다.
반응식 1
Figure 112022127384227-pct00903
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서, Q는 CH이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다)을 상기 반응식 1에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 Int-1의 화학식 PG-NH2의 1급 아민과의 축합을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-2의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG1 및 LG2는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, LG1 및 LG2는 함께 합쳐져서 -O-이다 (즉, Int-1은 바이사이클릭 무수물이다). 일부 실시형태에서, LG1 및 LG2는 Cl이다. 일부 실시형태에서, PG는 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 일부 실시형태에서, PG는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 화학식 Int-2의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-3의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 철 및 암모늄 클로라이드로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 R1-M의 유기금속 시약의 Int-3과의 친핵성 첨가를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-4의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, 및 R1은 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 화학식 R1-M의 유기금속 시약은 화학식 R1-MgBr 또는 R1-MgCl의 그리냐드 시약이다. 일부 실시형태에서, 화학식 R1-M의 유기금속 시약은 화학식 R1-MgBr의 그리냐드 시약이다. 일부 실시형태에서, R1은 r1회 발생의 R1C로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 화학식 Int-4의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-5의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, 및 R1은 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 실란 및 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 트리알킬실란 및 트리플루오로아세트산으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 5는 Int-5의 R2A를 포함하는 시약과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-6의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)Cl의 화합물이다. 일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)OH의 화합물이고, 단계 5는 추가로 아미드-커플링 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 N-메틸이미다졸 (NMI)이다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 N-메틸이미다졸 (NMI)이다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 1급 또는 2급 아민을 포함하고, 단계 5는 추가로 카보닐-등가 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카보닐-등가 시약은 트리포스겐이다.
일부 실시형태에서, 단계 6은 화학식 Int-6의 화합물의 탈보호를 포함하고, 이에 따라, 화학식 A의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 트리플루오로아세트산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 산화제로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 세륨 (IV) 암모늄 니트레이트로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 5 및 단계 6의 수행 순서는 반전된다.
반응식 2
Figure 112022127384227-pct00904
일부 실시형태에서, 화학식 Int-5의 화합물을 상기 반응식 2에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 Int-26의 화학식 R1-CHO의 알데히드, 화학식 PG-NH2의 1급 아민, 및 t-부틸 이소시아나이드와의 Ugi 반응 축합을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-7의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, LG는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, LG는 F이다. 일부 실시형태에서, LG는 Cl이다. 일부 실시형태에서, PG는 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 일부 실시형태에서, PG는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 화학식 Int-7의 화합물의 환화를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-8의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환화를 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 유기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 2-(t-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 무기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 칼륨 카보네이트로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 상-전이 시약으로 촉매화하였다. 일부 실시형태에서, 환화를 테트라알킬암모늄 상-전이 시약으로 촉매화하였다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-8의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-9의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 실란 및 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 트리알킬실란 및 트리플루오로아세트산으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 화학식 Int-9의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-5의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 철 및 암모늄 클로라이드로 수행한다.
반응식 3
Figure 112022127384227-pct00905
일부 실시형태에서, 화학식 A의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서, Q는 CH이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다)을 상기 반응식 4에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 화학식 Int-10의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-11의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 환원을 금속 하이드라이드로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 나트륨 보로하이드라이드로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 화학식 Int-11의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-12의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 환원을 철 및 암모늄 클로라이드로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-12의 화합물의 활성화를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-13의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다. 일부 실시형태에서, 활성화는 알콜분해 반응이다. 일부 실시형태에서, 이탈 그룹은 알콕시 그룹이다. 일부 실시형태에서, 활성화는 메탄분해이다. 일부 실시형태에서, 이탈 그룹은 메톡시 그룹이다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 화학식 R1-M의 유기금속 시약의 Int-13과의 친핵성 첨가를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-14의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, 및 R1은 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 화학식 R1-M의 유기금속 시약은 화학식 R1-MgBr 또는 R1-MgCl의 그리냐드 시약이다.
일부 실시형태에서, 단계 5는 Int-14의 R2A를 포함하는 시약과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 A의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)Cl의 화합물이다. 일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)OH의 화합물이고, 단계 5는 추가로 아미드-커플링 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 N-메틸이미다졸 (NMI) 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 1급 또는 2급 아민을 포함하고, 단계 5는 추가로 카보닐-등가 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카보닐-등가 시약은 트리포스겐이다.
반응식 4
Figure 112022127384227-pct00906
일부 실시형태에서, 화학식 Int-5 또는 Int-6의 화합물을 상기 반응식 4에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 Int-15의 화학식 PG-NH2의 1급 아민과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-16의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG1은 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, X, Y, 또는 Z 중 하나 이상은 질소이다. 일부 실시형태에서, X는 질소이다. 일부 실시형태에서, Z는 질소이다. 일부 실시형태에서, LG1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, LG1은 Cl이다. 일부 실시형태에서, PG는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다. 일부 실시형태에서, PG는 p-메톡시벤질 (PMB)이다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 Int-16의 화학식 R1-C(O)-LG2의 화합물과의 축합을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-17의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG1은 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, LG2는 Cl이다. 일부 실시형태에서, 축합을 강 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 축합을 부틸 리튬으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 축합을 LHMDS로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-17의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-18의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG1은 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 실란 및 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 트리알킬실란 및 트리플루오로아세트산으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 Int-18의 화학식 PG2-N(H)-PG3의 화합물과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-19의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG, PG2, 및 PG3은 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, PG2는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다. 일부 실시형태에서, PG2는 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 일부 실시형태에서, PG3은 H이다. 일부 실시형태에서, PG3은 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다. 일부 실시형태에서, PG3은 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 일부 실시형태에서, PG2-N-PG3은 함께 합쳐져서 아지드 (N3)를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 커플링을 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 커플링을 유기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 커플링을 트리알킬아민 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 커플링을 무기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 커플링을 전이-금속 촉매로 수행한다. 일부 실시형태에서, 커플링을 팔라듐 촉매로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 5는 화학식 Int-19의 화합물의 탈보호를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-5의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 염산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 트리플루오로아세트산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 환원제 (예를 들면, PG2-N-PG3가 함께 합쳐져서 아지드를 나타내는 경우)로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 포스핀 환원제로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 6은 Int-18의 화학식 R2A-C(O)NH2의 화합물과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-6의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, R2A, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 커플링은 전이-금속-매개된 커플링 반응이다. 일부 실시형태에서, 커플링은 Pd-촉매화된 커플링 반응이다.
반응식 5
Figure 112022127384227-pct00907
일부 실시형태에서, 화학식 Int-5의 화합물을 상기 반응식 5에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 Int-20의 화학식 R1-CHO의 알데히드, 화학식 PG-NH2의 1급 아민, 및 t-부틸 이소시아나이드와의 Ugi 반응 축합을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-21의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, LG는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, LG는 Br이다. 일부 실시형태에서, LG는 Cl이다. 일부 실시형태에서, PG는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다. 일부 실시형태에서, PG는 p-메톡시벤질 (PMB)이다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 화학식 Int-21의 화합물의 환화를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-22의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환화를 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 무기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 나트륨 하이드라이드로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 칼륨 카보네이트로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 상-전이 시약으로 촉매화하였다. 일부 실시형태에서, 환화를 테트라알킬암모늄 상-전이 시약으로 촉매화하였다. 일부 실시형태에서, 환화를 유기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 2-(t-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-22의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-23의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 환원을 실란 및 루이스산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 트리알킬실란 및 트리플루오로보론 디에틸에테레이트로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 실란 및 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환원을 트리알킬실란 및 트리플루오로아세트산으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 화학식 Int-23의 화합물의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-5의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, 커플링은 전이-금속-매개된 커플링 반응이다. 일부 실시형태에서, 커플링은 Pd-촉매화된 커플링 반응이다. 일부 실시형태에서, 커플링은 벤조페논 이민으로 수행된 Pd-촉매화된 커플링 반응이다.
반응식 6
Figure 112022127384227-pct00908
일부 실시형태에서, 화학식 B의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서, Q는 C(RQ)이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다)을 상기 반응식 6에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 화학식 RQ-M의 유기금속 시약의 Int-4와의 친핵성 첨가를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-24의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 RQ는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다. 일부 실시형태에서, PG는 p-메톡시벤질 (PMB)이다. 일부 실시형태에서, PG는 2,4-디메톡시벤질 (DMB)이다. 일부 실시형태에서, 화학식 RQ-M의 유기금속 시약은 화학식 RQ-MgBr 또는 RQ-MgCl의 그리냐드 시약이다. 일부 실시형태에서, 친핵성 첨가는 루이스산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 친핵성 첨가는 트리플루오로보론 디에틸에테레이트로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 Int-24의 R2A를 포함하는 시약과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-25의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, RQ, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, PG는 보호 그룹이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)Cl의 화합물이다. 일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)OH의 화합물이고, 단계 2는 추가로 아미드-커플링 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 N-메틸이미다졸 (NMI)이다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 1급 또는 2급 아민을 포함하고, 단계 2는 추가로 카보닐-등가 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카보닐-등가 시약은 트리포스겐이다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-25의 화합물의 탈보호를 포함하고, 이에 따라, 화학식 B의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, RQ, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 트리플루오로아세트산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산으로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 산화제로 수행한다. 일부 실시형태에서, 탈보호는 세륨 (IV) 암모늄 니트레이트로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 2 및 단계 3의 수행 순서는 반전된다.
화학식 B의 추가 화합물을 상기 반응식 2, 반응식 4, 및 반응식 5에서 환원 단계 3 대신에 상기 반응식 6의 단계 1에 기재된 바와 같이 친핵성 첨가를 수행하여 제조할 수 있다. 단계의 나머지는 반응식 2, 반응식 4, 및 반응식 5에 기재된 바와 같이 수행하여 Int-24 (Int-5보다는) 또는 Int-25 (Int-6보다는)의 화합물을 제조한다.
반응식 7
Figure 112022127384227-pct00909
일부 실시형태에서, 화학식 C의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 여기서, Q는 N이고, R2는 -N(H)C(O)-R2A이다)을 상기 반응식 7에 도시된 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 일부 실시형태에서, 단계 1은 Int-26의 하이드라진의 화학식 R1-N(H)-NH2과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-27의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다. 일부 실시형태에서, LG는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, LG는 Cl이다. 일부 실시형태에서, LG는 F이다. 일부 실시형태에서, 단계 5는 추가로 아미드-커플링 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
일부 실시형태에서, 단계 2는 화학식 Int-27의 화합물의 환화를 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-28의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 환화를 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 무기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 칼륨 3급-부톡사이드로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 칼륨 카보네이트로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 상-전이 시약으로 촉매화하였다. 일부 실시형태에서, 환화를 테트라알킬암모늄 상-전이 시약으로 촉매화하였다. 일부 실시형태에서, 환화를 유기 염기로 수행한다. 일부 실시형태에서, 환화를 2-(t-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘으로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 3은 화학식 Int-28의 화합물의 환원을 포함하고, 이에 따라, 화학식 Int-29의 화합물을 형성하고, 여기서, R1, X, Y, 및 Z는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 환원을 철 및 암모늄 클로라이드로 수행한다.
일부 실시형태에서, 단계 4는 Int-29의 R2A를 포함하는 시약과의 커플링을 포함하고, 이에 따라, 화학식 C의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)Cl의 화합물이다. 일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 화학식 R2A-C(O)OH의 화합물이고, 단계 4는 추가로 아미드-커플링 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH) 및 N-메틸이미다졸 (NMI)이다. 일부 실시형태에서, 아미드-커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다.
일부 실시형태에서, R2A를 포함하는 시약은 1급 또는 2급 아민을 포함하고, 단계 4는 추가로 카보닐-등가 시약을 포함한다. 일부 실시형태에서, 카보닐-등가 시약은 트리포스겐이다.
일부 실시형태에서, 단계 4의 커플링은 또한 인다잘로닐 질소 원자의 아실화를 야기한다. 상기 실시형태에서, 목적하지 않는 아실 치환체를 선택적으로 염기성 조건하에 제거할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 단계 4의 커플링에 이어서, 생성물을 염기로 처리하고, 이에 따라, 화학식 C의 화합물을 형성하고, 여기서, X, Y, Z, R1, 및 R2A는 본원 실시형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 단계 4의 커플링에 이어서, 생성물을 무기 염기로 알콜 용매에서 처리한다. 일부 실시형태에서, 단계 4의 커플링에 이어서, 메탄올 중 칼륨 카보네이트로 처리한다.
관능기 변환
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 합성은 추가로 관능기 변환을 포함한다. 관능기 변환은 예를 들면, 문헌 [참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001; and "Comprehensive Organic Synthesis", 2nd Ed., Ed.: Knochel, P. and Molander, G.A., Elsevier, Amsterdam: 2014]에 기재된 바와 같이 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-5 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-6 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 화학식 A의 화합물 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-14 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-24 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-25 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 화학식 B의 화합물 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-28 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Int-29 상에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 화학식 C의 화합물 상에서 수행된다.
일부 실시형태에서, X, Y, 또는 Z가 할로겐으로 치환된 탄소인 경우, 화학식 I의 화합물의 합성은 추가로 할로겐의 관능기 변환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 브롬이다.
일부 실시형태에서, 관능기 변환은 전이-금속-매개된 커플링 반응이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 스즈키 커플링이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Ni-매개된 광산화환원 커플링이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Pd-매개된 C-N 커플링이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 스틸 커플링이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 Pd-매개된 시안화이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 헥(Heck) 커플링이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 카보닐화이다. 일부 실시형태에서, 카보닐화는 알콜의 존재하에 수행되고, 에스테르를 형성한다. 일부 실시형태에서, 카보닐화는 아민의 존재하에 수행되고, 아미드를 형성한다. 일부 실시형태에서, 카보닐화는 Pd-촉매화된다. 일부 실시형태에서, 카보닐화는 Co-매개된다.
일부 실시형태에서, X, Y, 또는 Z가 알켄을 포함하는 그룹으로 치환된 탄소인 경우, 화학식 I의 화합물의 합성은 추가로 알켄의 관능기 변환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알켄의 산화이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알켄의 수소화붕소첨가반응이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알켄의 디하이드록실화이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알켄의 산화적 개열이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알켄의 환원이다.
일부 실시형태에서, X, Y, 또는 Z가 에스테르를 포함하는 그룹으로 치환된 탄소인 경우, 화학식 I의 화합물의 합성은 추가로 에스테르의 관능기 변환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 에스테르의 알콜로의 환원이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 에스테르의 카복실산으로의 비누화이다. 일부 실시형태에서, 수득한 카복실산은 추가로 아미드로 전환된다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 에스테르의 사이클로프로판화이다.
일부 실시형태에서, X, Y, 또는 Z가 알데히드 또는 케톤을 포함하는 그룹으로 치환된 탄소인 경우, 화학식 I의 화합물의 합성은 추가로 알데히드 또는 케톤의 관능기 변환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알데히드 또는 케톤에 대한 친핵성 첨가이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알데히드 또는 케톤에 대한 유기금속 첨가이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알데히드 또는 케톤에 대한 그리냐드 첨가이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알데히드 또는 케톤의 알콜로의 환원이다. 일부 실시형태에서, 관능기 변환은 알데히드 또는 케톤의 환원적 아민화이다.
5. 용도, 제형, 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 PI3Kα 단백질 키나제, 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하기에 효과적이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 PI3Kα 단백질 키나제, 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하기에 효과적이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "대상자" 및 "환자"는, 동물 (즉, 동물계의 구성원), 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상자는 사람, 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말, 또는 돼지이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 사람이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말 또는 돼지이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 함께 제형화되는 경우 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방 산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소디나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수령자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기를, 직접적으로 또는 간접적으로, 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 PI3Kα 단백질의 억제제인 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구로, 또는 흡입 스프레이로, 국소, 직장, 코, 협측, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 건초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화 버젼과 같은, 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있고, 이는, 통상 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 제형에서 사용된다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여량 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제를 또한 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 또는 질 온도에서 액체가 되어 이에 따라 직장 또는 질에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여, 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부, 또는 하위 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형을 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조한다.
하위 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바세린(petrolatum), 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바세린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술에 잘-공지된 기술에 따라서 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태의 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 환자, 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료 용법이 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 또한 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 좌우될 것이다.
조성물에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로에 좌우될 것이고, 의사의 판단 및 각각의 대상자의 환경에 따라서 결정되어야 한다. 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 경구 투여의 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 800 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 5 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 10 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 20 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 30 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 40 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 50 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 60 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 70 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 경구 용량은 약 100 mg/일이다. 본원에 기재된 투여량 중 어느 것이 더 높거나 낮은 투여량 범위를 구성할 수 있다는 것을 인식할 것이고, 임의의 다른 투여량과 합하여 상한 및 하한을 포함하는 투여량 범위를 구성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 제공된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 약 90 wt%, 약 0.01 내지 약 80 wt%, 약 0.01 내지 약 70 wt%, 약 0.01 내지 약 60 wt%, 약 0.01 내지 약 50 wt%, 약 0.01 내지 약 40 wt%, 약 0.01 내지 약 30 wt%, 약 0.01 내지 약 20 wt%, 약 0.01 내지 약 2.0 wt%, 약 0.01 내지 약 1 wt%, 약 0.05 내지 약 0.5 wt%, 약 1 내지 약 30 wt%, 또는 약 1 내지 약 20 wt% 범위의 농도로 포함한다. 조성물을 용액, 현탁액, 연고, 또는 캡슐 등으로서 제형화하였다. 약제학적 조성물은 수용액으로 제조할 수 있고, 추가 성분, 예를 들면, 보존제, 완충제, 등장성제, 항산화제, 안정화제, 점도-개질 성분 등을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 보조제, 희석제, 부형제, 필러, 윤활제 및 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 담체는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클이다. 일부 실시형태에서, 담체는 희석제, 보조제, 또는 부형제이다. 일부 실시형태에서, 담체는 희석제 또는 보조제이다. 일부 실시형태에서, 담체는 부형제이다.
약제학적으로 허용되는 담체의 예는, 예를 들면, 물 또는 염수 용액, 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 탄수화물 및 이의 유도체, 오일, 지방산, 또는 알콜을 포함할 수 있다. 약제학적 담체로서 오일의 비-제한적인 예는 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함한다. 약제학적 담체는 또한 염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 추가로, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤화제 및 착색제를 사용할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다 [참조: Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012)) (이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다).
본원에 이용된 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 제형을 위한 물질로서 사용되고, 진통제, 완충제, 결합제, 붕해제, 희석제, 유화제, 부형제, 증량제, 활주제, 가용화제, 안정화제, 현탁제, 등장성제, 비히클 및 점도-향상제로서 도입되는 다양한 유기 또는 무기 물질로부터 선택할 수 있다. 약제학적 첨가제, 예를 들면, 항산화제, 방향제, 착색제, 향미-개선제, 보존제, 및 감미제를, 또한 첨가할 수 있다. 허용되는 약제학적 담체의 예는 카복시메틸 셀룰로스, 결정성 셀룰로스, 글리세린, 아라비아 고무, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로스, 분말, 염수, 나트륨 알기네이트, 수크로스, 전분, 탈크 및 물을, 그 중에서도 포함한다. 일부 실시형태에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물에서, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 기재된 것을 의미한다.
계면활성제, 예를 들면, 세제는, 또한 제형에서 사용하기 위해 적합하다. 계면활성제의 구체적인 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트의 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 아크릴성 유도체, 예를 들면, 메타크릴레이트, 및 기타 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 알칼리성 스테아레이트, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 알킬 설페이트, 특히 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 세틸 설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트 또는 나트륨 디옥틸 설포석시네이트; 또는 지방산, 특히 코코넛 오일로부터 유도된 것들, 양이온성 계면활성제, 예를 들면, 화학식 N+R'R"R"'R""Y-의 수용성 4급화 암모늄 염 (여기서, R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 수산화된 탄화수소 라디칼이고, Y-는 강산의 음이온, 예를 들면, 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온이다); 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이고, 화학식 N+R'R"R"'의 아민 염 (여기서, R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 수산화된 탄화수소 라디칼이다); 옥타데실아민 하이드로클로라이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제이고, 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 임의로 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화된 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화된 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화된 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화된 지방산 또는 에틸렌 옥사이드의 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 양쪽성 계면활성제, 예를 들면, 베타인의 치환된 라우릴 화합물을 포함한다.
적합한 약제학적 담체는 또한 부형제, 예를 들면, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 물, 에탄올, 폴리소르베이트 20 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 목적하는 경우, 또한 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
정제 및 캡슐 제형은 추가로 하나 이상의 보조제, 결합제, 희석제, 붕해제, 부형제, 필러, 또는 윤활제를 포함할 수 있고, 이들 각각은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이의 예는 탄수화물, 예를 들면, 락토스 또는 수크로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 무수, 옥수수 전분, 만니톨, 자일리톨, 셀룰로스 또는 이의 유도체, 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아카시아, 향미제, 보존제, 완충제, 붕해제, 및 착색제를 포함한다. 경구 투여된 조성물은 하나 이상의 선택적 제제, 예를 들면, 감미제, 예를 들면, 프럭토스, 아스파탐 또는 삭카린; 향미제, 예를 들면, 박하, 살리실산메틸(oil of wintergreen), 또는 버찌; 착색제; 및 보존제를, 약제학적으로 맛좋은 제제를 제공하기 위해 포함할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 키나제 또는 이의 돌연변이의 억제에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되는 키나제는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되는 키나제는 PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kγ 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되는 키나제는 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되는 키나제는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα이다.
본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 PI3K 효소를 억제하는 것이 유익한 적용에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 PI3K 억제제는 일반적으로 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 PI3Kα 효소를 억제하는 것이 유익한 적용에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 PI3Kα 억제제는 일반적으로 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
종종 Aid 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 이상 조절은, 사람 암에서 가장 널리 퍼진 사건 중 하나이고, 다수 수준에서 발생하는 것으로 나타났다. 이노시톨 환의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화하고, 그렇게 하여 PI3K 활성을 길항하는 종양 억제인자 유전자 PTEN은, 기능적으로 다양한 종양에서 결실된다. 다른 종양에서, p110 알파 이소형, PIK3CA, 및 Akt에 대한 유전자는 증폭되고, 이의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 수개의 사람 암에서 입증되었다. 또한, p85-p110 복합물을 상향-조절하는 역할을 하는 돌연변이 및 p85 알파의 전위는 사람 암에서 설명되었다. 최종적으로, 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하는 PIK3CA에서 체세포 미스센스 돌연변이는 광범위하게 다양한 사람 암에서 상당한 빈도로 설명되었다 (참조: Kang et el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). 이들 관찰은 포스포이노시톨-3 키나제, 및 이러한 신호전달 경로의 업스트림 및 다운스트림 성분의 조절완화가, 사람 암 및 증식성 질환과 연관된 가장 일반적인 조절완화 중 하나임을 나타낸다 (참조: Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)).
PI3K 키나제, 예를 들면, PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 인산화 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과, 또는, ATPase 활성 중 어느 것의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 억제제가 PI3Kα에 결합하는 능력을 수량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성표지화하고, 억제제/PI3Kα 복합물을 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 측정하여 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있고, 여기서, 신규 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 PI3Kα와 함께 인큐베이팅한다. PI3Kα 억제제를 검정하는데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은, 예를 들면, 본원에 기재된 특허 및 과학 간행물에 기재되고 개시된 것들을 포함한다. PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은, 하기 실시예에 기재되어 있다.
장애의 치료
제공된 화합물은 PI3Kα의 억제제이고, 이에 따라, PI3Kα 또는 이의 돌연변이의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기한 것 중 하나의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 PI3Kα-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 PI3Kα-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상자는 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "PI3Kα-매개된" 장애, 질환, 및/또는 상태는 PI3Kα 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시형태는 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 이러한 PI3Kα-매개된 장애는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 증식성 장애 (예를 들면, 암)를 포함한다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 돌연변이 PI3Kα에 의해 매개되는 장애이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα에 의해 매개되는 장애이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기한 것 중 하나의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 이러한 치료가 필요한 대상자를 확인하는 단계; (ii) 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 제공된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하여 이러한 치료가 필요한 대상자에서 질환 상태 또는 상태를 치료, 억압 및/또는 예방하는 단계. 일부 실시형태에서, 대상자는 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 이러한 치료가 필요한 대상자를 확인하는 단계; (ii) 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하여 이러한 치료가 필요한 대상자에서 질환 상태 또는 상태를 치료, 억압 및/또는 예방하는 단계. 일부 실시형태에서, 대상자는 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에 기재된 장애의 치료에서 사용하기 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기한 것 중 하나의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기한 것 중 하나의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 본원에 기재된 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
세포 증식성 질환
일부 실시형태에서, 장애는 세포 증식성 질환이다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 고체 종양이다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 종양 및/또는 암 세포 성장이다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 종양이다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 고체 종양이다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 암 세포 성장이다.
일부 실시형태에서, 암은 육종; 폐; 기관지; 전립샘; 유방 (산발 유방 암 및 코우덴병의 병자를 포함함); 췌장; 위장관; 결장; 직장; 암종; 결장 암종; 샘종; 결장직장 샘종; 갑상샘; 간; 간내 담관; 간세포; 부신; 위; 위장; 신경아교종; 아교모세포종; 자궁내막; 흑색종; 신장; 신우; 방광; 자궁체; 자궁경부; 질; 난소 (투명세포 난소 암을 포함함); 다발골수종; 식도; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌; 뇌의 암종; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비-호지킨 림프종; 융모 결장 샘종; 신생물; 상피 특성의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저세포 암종; 편평세포 암종; 광선각화중; 목; 두부; 진성적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수화생을 갖는 골수섬유증; 및 발덴스트롬마크로글로불린혈증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 폐; 기관지; 전립샘; 유방 (산발 유방 암 및 코우덴병을 포함함); 췌장; 위장관; 결장; 직장; 갑상샘; 간; 간내 담관; 간세포; 부신; 위; 위장; 자궁내막; 신장; 신우; 방광; 자궁체; 자궁경부; 질; 난소 (투명세포 난소 암을 포함함); 식도; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 목; 및 두부로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 육종; 암종; 결장 암종; 샘종; 결장직장 샘종; 신경아교종; 아교모세포종; 흑색종; 다발골수종; 뇌의 암종; 비-호지킨 림프종; 융모 결장 샘종; 신생물; 상피 특성의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저세포 암종; 편평세포 암종; 광선각화중; 진성적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수화생을 갖는 골수섬유증; 및 발덴스트롬마크로글로불린혈증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 폐; 기관지; 전립샘; 유방 (산발 유방 암 및 코우덴병을 포함함); 췌장; 위장관; 결장; 직장; 갑상샘; 간; 간내 담관; 간세포; 부신; 위; 위장; 자궁내막; 신장; 신우; 방광; 자궁체; 자궁경부; 질; 난소 (투명세포 난소 암을 포함함); 식도; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 목; 및 두부로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 또는 골수성 백혈병이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방 암 (산발 유방 암 및 코우덴병을 포함함)이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 ER+/HER2- 유방 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 ER+/HER2- 유방 암이고, 대상자는 알펠리시브를 사용한 치료에 못견딤(intolerant)이거나 부적격이다. 일부 실시형태에서, 암은 산발 유방 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 코우덴병이다.
일부 실시형태에서, 암은 난소 암이다. 일부 실시형태에서, 난소 암은 투명세포 난소 암이다.
일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방 암은 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소 암은 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 투명세포 난소 암은 돌연변이 PI3Kα를 갖는다.
일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 유방 암은 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 난소 암은 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 투명세포 난소 암은 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다.
일부 실시형태에서, 암은 샘종; 암종; 육종; 신경아교종; 아교모세포종; 흑색종; 다발골수종; 또는 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장 샘종 또는 융모 결장 샘종이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장 암종; 뇌의 암종; 유방 암종; 기저세포 암종; 또는 편평세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 신생물 또는 상피 특성의 신생물이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 광선각화중; 진성적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수화생을 갖는 골수섬유증; 또는 발덴스트롬마크로글로불린혈증이다.
일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 PI3Kα의 과발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합물을 상향-조절하는 역할을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 PI3Kα의 과발현 또는 증폭을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 PIK3CA의 체세포 돌연변이를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 세포 증식성 질환은 p85-p110 복합물을 상향-조절하는 역할을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 나타낸다.
추가적인 장애
일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수화생을 갖는 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, PROS (PI3K-관련 과도성장 증후군), 정맥 기형, 로플러 증후군, 호산구 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종, 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 자기면역 혈액학적 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 전신 홍반루푸스, 다발연골염, 베게너육아종증, 피부근육염, 만성 활동간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자기면역 염증성장질환 (예를 들면, 궤양대장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 사이질 폐 섬유증, 건선 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부정맥혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정협심증, 혈전색전증, 폐색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전 폐색, 및 심장동맥질환, 재관류 손상, 망막병증, 예를 들면, 당뇨병 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 눈방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예를 들면, 녹내장.
일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 또는 골수화생을 갖는 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 천식, COPD, ARDS, PROS (PI3K-관련 과도성장 증후군), 정맥 기형, 로플러 증후군, 호산구 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 또는 기관지 폐국균이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 결절다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종, 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 또는 공피증이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 또는 자기면역 혈액학적 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈 및 특발성 저혈소판증)이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 전신 홍반루푸스, 다발연골염, 공피증, 베게너육아종증, 피부근육염, 만성 활동간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 또는 자기면역 염증성장질환 (예를 들면, 궤양대장염 및 크론병)이다.
일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 사이질 폐 섬유증, 또는 건선 관절염이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 사구체신염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 심부정맥혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정협심증, 혈전색전증, 폐색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전 폐색, 및 심장동맥질환, 또는 재관류 손상이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα-매개된 장애는 망막병증, 예를 들면, 당뇨병 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 눈방수의 분비를 특정으로 하는 상태, 예를 들면, 녹내장이다.
투여 경로 및 투여량 형태
본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은, 장애 (예를 들면, 증식성 장애)의 치료 또는 이의 중증도 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라서 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여량 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여량 형태"는 치료될 환자에 적절한 물리적으로 분리된 단위의 제제를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용량이 담당 의사에 의해 건전한 의학적 판단 범위 내에서 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 투약 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 잘 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 사람 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이 등으로서 투여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일 1회 1일당 대상자 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 통상 당해 기술에서 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및, 유화제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 유지 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 추가로, 지방 산, 예를 들면, 올레산을 주사 제제에 이용한다.
주사가능한 제형을, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균화제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에서 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이를 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수를 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 수행한다. 주사가능한 데포(depot) 형태를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 좌우되어, 화합물 방출 속도를 제거할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 리포솜 또는 신체 조직에 적합한 미세에멀젼에 포착하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체가 되어 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 알약, 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천--한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태를 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에 잘 공지되어 있는 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물에 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 일반적인 수행에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체, 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체로 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적합한 매질 중 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
투여량 및 용법
본원 개시내용의 방법에 따라서, 본 개시내용의 화합물을 대상자에게, 예를 들면, 대상자에서 장애의 증상을 감소 또는 개선시키기 위한 치료학적 유효량으로 투여한다. 이러한 양은 생체내 적정 곡선 분석을 포함하는 공지된 절차 및 본원에 개시된 방법 및 검정을 기초로 하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물의 치료학적으로 효과적인 투여량의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료학적으로 효과적인 투여량은 적어도 약 0.0001 mg/kg 체중, 적어도 약 0.001 mg/kg 체중, 적어도 약 0.01 mg/kg 체중, 적어도 약 0.05 mg/kg 체중, 적어도 약 0.1 mg/kg 체중, 적어도 약 0.25 mg/kg 체중, 적어도 약 0.3 mg/kg 체중, 적어도 약 0.5 mg/kg 체중, 적어도 약 0.75 mg/kg 체중, 적어도 약 1 mg/kg 체중, 적어도 약 2 mg/kg 체중, 적어도 약 3 mg/kg 체중, 적어도 약 4 mg/kg 체중, 적어도 약 5 mg/kg 체중, 적어도 약 6 mg/kg 체중, 적어도 약 7 mg/kg 체중, 적어도 약 8 mg/kg 체중, 적어도 약 9 mg/kg 체중, 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 15 mg/kg 체중, 적어도 약 20 mg/kg 체중, 적어도 약 25 mg/kg 체중, 적어도 약 30 mg/kg 체중, 적어도 약 40 mg/kg 체중, 적어도 약 50 mg/kg 체중, 적어도 약 75 mg/kg 체중, 적어도 약 100 mg/kg 체중, 적어도 약 200 mg/kg 체중, 적어도 약 250 mg/kg 체중, 적어도 약 300 mg/kg 체중, 적어도 약 350 mg/kg 체중, 적어도 약 400 mg/kg 체중, 적어도 약 450 mg/kg 체중, 적어도 약 500 mg/kg 체중, 적어도 약 550 mg/kg 체중, 적어도 약 600 mg/kg 체중, 적어도 약 650 mg/kg 체중, 적어도 약 700 mg/kg 체중, 적어도 약 750 mg/kg 체중, 적어도 약 800 mg/kg 체중, 적어도 약 900 mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1000 mg/kg 체중이다. 본원에 기재된 투여량 중 어느 것은 더 높거나 낮은 투여량 범위를 구성할 수 있고, 상한 및 하한을 포함하는 투여량 범위를 구성하기 위해 임의의 다른 투여량과 합할 수 있음을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 치료학적으로 효과적인 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.1 mg 내지 약 6 mg/kg 체중, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg /kg 체중, 또는 약 0.1 mg 내지 약 2 mg/kg 체중의 범위이다.
일부 실시형태에서 치료학적으로 효과적인 투여량은 약 1 내지 500 mg, 약 2 내지 150 mg, 약 2 내지 120 mg, 약 2 내지 80 mg, 약 2 내지 40 mg, 약 5 내지 150 mg, 약 5 내지 120 mg, 약 5 내지 80 mg, 약 10 내지 150 mg, 약 10 내지 120 mg, 약 10 내지 80 mg, 약 10 내지 40 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 120 mg, 약 20 내지 80 mg, 약 20 내지 40 mg, 약 40 내지 150 mg, 약 40 내지 120 mg 또는 약 40 내지 80 mg의 범위이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 단일 투여량 또는 단일 투여 (예를 들면, 단일 주입 또는 누적(deposition)으로서)를 포함한다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 이를 필요로 하는 대상자에게 약 2 내지 약 28 일, 또는 약 7 내지 약 10 일, 또는 약 7 내지 약 15 일, 또는 그 이상의 기간 동안 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 만성 투여를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수주, 수개월, 수년 또는 수십년 기간 동안 투여함을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수주 기간 동안 투여함을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수개월 기간 동안 투여함을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수년 기간 동안 투여함을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수십년 기간 동안 투여함을 포함한다.
투여되는 투여량은 공지된 인자, 예를 들면, 활성 성분의 약동학적 특성 및 이의 투여 경로 및 방식; 활성 성분의 투여 시기; 연령, 성별, 수령자의 건강 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 동시 발생하는 치료의 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과; 배설 속도에 좌우되어 가변적일 수 있다. 이들은 모두 용이하게 결정되고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 투여량 및/또는 용량 용법을 조정하거나 적정하여 사용될 수 있다.
단백질 키나제의 억제
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 PI3K, 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 돌연변이 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 PI3Kβ 및 PI3Kγ 중 하나 또는 둘 다보다 PI3Kα를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kγ보다 보다 5-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kγ보다 10-배 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kγ보다 50-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kγ보다 100-배 초과로 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kβ 및 PI3Kγ보다 200-배 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 돌연변이 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 야생형 PI3Kα보다 돌연변이 PI3Kα를 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이 PI3Kα에 대해 야생형 PI3Kα보다 5-배 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이 PI3Kα에 대해 야생형 PI3Kα보다 10-배 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이 PI3Kα에 대해 야생형 PI3Kα보다 50-배 초과로 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이 PI3Kα에 대해 야생형 PI3Kα보다 100-배 초과로 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이 PI3Kα에 대해 야생형 PI3Kα보다 200-배 더 선택적이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이 PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 PI3K (예를 들면, PI3Kα, 또는 이의 돌연변이)의 억제 활성은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 기관-이식술, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3K, 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 돌연변이 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 PI3K, 또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 돌연변이 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 PI3Kα, 또는 이의 돌연변이의 신호전달 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 PI3Kα 신호전달 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 돌연변이 PI3Kα이다. 일부 실시형태에서, PI3Kα는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상자는 돌연변이 PI3Kα를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 하기 돌연변이: H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나를 포함하는 PI3Kα를 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 또한 PI3Kα를 파괴하는 제제 내로 도입하여 PI3Kα 기능을 억제할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 키메라 표적화 단백질 분해(proteolysis targeting chimeras; PROTACs)로 도입될 수 있다. PROTAC는 이관능성 분자이고, 하나의 부분은 E3 유비퀴틴 리가제를 체결할 수 있고, 다른 부분은 세포 단백질 품질 제어 기전에 의한 분해를 의미하는 표적 단백질에 결합하는 능력을 갖는다. 특정 E3 리가제에 대한 표적 단백질의 동원은 파괴에 대한 이의 표지(tagging) (즉, 유비퀴틴화) 및 프로테아좀에 의한 후속적인 분해를 야기한다. 임의의 E3 리가제를 사용할 수 있다. E3 리가제를 체결하는(engages) PROTAC의 부분은, 표적 단백질을 원자의 가변 쇄로 이루어진 링커를 통해 체결하는 PROTAC의 부분에 연결된다. 따라서, E3 리가제에 대한 PI3Kα의 동원은 PI3Kα 단백질의 파괴를 야기할 것이다. 원자의 가변 쇄는, 예를 들면, 환, 헤테로원자, 및/또는 반복 중합체 단위를 포함할 수 있다. 이는 경성 또는 연성일 수 있다. 이는 유기 합성 기술 분야의 표준 기술을 사용하여 상기한 2개 부분에 부착될 수 있다.
병용 요법
치료될 특정 장애, 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제를, 또한 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물과 함께 병용하여 투여할 수 있다. 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 본원에 사용된 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
추가로, PI3K는 평행 신호전달 경로를 통합하는 두번째 메신저 노드(node)로서 역할을 하고, PI3K 억제제의 다른 경로의 억제제와의 병용이 암 및 세포 증식성 질환 치료시 유용할 것이라는 증거가 나타난다.
따라서, 특정 실시형태에서, 치료 방법은 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독 치료학적 제제로서 투여하는 것을 포함한다.
대략적으로 20-30%의 사람 유방 암은 Her-2/neu-ErbB2, 약물 트라스투주맙에 대한 표적을 과발현한다. 트라스투주맙이 Her2/neu-ErbB2를 발현하는 일부 환자에서 지속적인 반응을 나타내지만, 이들 환자의 단지 부분집합이 반응한다. 최근 연구는 이러한 제한된 반응율이 트라스투주맙의 PI3K 또는 PI13K/AKT 경로의 억제제와의 병용에 의해 실질적으로 개선될 수 있음을 나타내었다 (참조: Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)). 따라서, 특정 실시형태에서, 치료 방법은 트라스투주맙과 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 Her-2/neu-ErbB2를 과발현하는 사람 유방 암이다.
다양한 사람 악성종양은 돌연변이 활성화 또는 증가된 수준의 Her1/EGFR을 나타내고, 다수의 항체 및 소 분자 억제제가 이러한 수용체 티로신 키나제에 대항하여 개발되었고, 타르세바, 게피티닙 및 에르비툭스를 포함한다. 그러나, EGFR 억제제는 특정 사람 종양 (예를 들면, NSCLC)에서 항-종양 활성을 나타내지만, EGFR-발현 종양을 갖는 모든 환자에서 전반적인 환자 생존을 증가시키는데 실패한다. 이는 Her1/EGFR의 다수의 다운스트림 표적이 PI3K/Akt 경로를 포함하는 다양한 악성종양에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 조절완화된다는 사실에 의해 합리적으로 해석될 수 있다.
예를 들면, 게피티닙은 시험관내 검정에서 샘암종 세포주의 성장을 억제한다. 그럼에도 불구하고, 이들 세포주의 하위-클론은 PI3/Akt 경로의 증가된 활성화를 나타내는 게피티닙에 저항성이 되도록 선택될 수 있다. 이러한 경로의 하향-조절 또는 억제는 저항성 하위-클론을 게피티닙에 민감성이 되게 한다 (참조: Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)). 또한, PTEN 돌연변이를 보유하고, EGFR를 과발현하는 세포주를 사용한 유방 암의 시험관내 모델에서 PI3K/Akt 경로 및 EGFR 둘 다의 억제가 상승적 효과를 생성하였다 (참조: She et al., Cancer Cell 8:287-297 (2005)). 이들 결과는 게피티닙 및 PI3K/Akt 경로 억제제의 병용물은 암에서 매력적인 치료학적 전략일 것임을 나타낸다.
따라서, 특정 실시형태에서, 치료 방법은 Her1/EGFR의 억제제와 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료 방법은 타르세바, 게피티닙, 및 에르비툭스 중 하나 이상과 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료 방법은 게피티닙과 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 활성화 돌연변이 또는 증가된 Her1/EGFR 수준을 나타낸다.
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2의 억제제, VEGFR 및 EGFR) 및 RAD001 (mTOR의 억제제, Akt의 다운스트림 표적)의 병용물은 아교모세포종 이종이식 모델에서 단독 제제보다 더 큰 병용 효능을 생성하였다 (참조: Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
항-에스트로겐, 예를 들면, 타목시펜은, 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 필요로 하는 세포 주기 정지의 유도을 통해 유방 암 성장을 억제한다. 최근에, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜 세포 주기 정지시 이의 억제 활성은 약화되고, 이에 의해, 항-에스트로겐 저항성에 기여한다는 것을 나타내었다 (참조: Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001)). 도모반(Donovan) 등의 문헌에서 보고된 바와 같이, MEK 억제제로의 치료를 통한 MAPK 신호전달의 억제는 호르몬 난치성 유방 암 세포주에서 p27의 이상 인산화 상태를 역전시키고, 그렇게 하여 호르몬 민감도를 회복시켰다. 유사하게, Aid에 의한 p27Kip의 인산화는 또한 세포 주기를 정지하는 이의 역할을 폐지한다 (참조: Viglietto et al., Nat. Med. 8:1145 (2002)).
따라서, 특정 실시형태에서, 치료 방법은 호르몬-의존성 암을 위한 치료와 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 치료 방법은 타목시펜과 병용하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 암은 호르몬 의존성 암, 예를 들면, 유방 및 전립샘 암이다. 이의 사용에 의해, 종래 항암제로 이들 암에서 일반적으로 나타나는 호르몬 저항성을 역전시키는 것을 목적으로 한다.
혈액 암, 예를 들면, 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구조적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제의 원인이 된다. 발병된 환자는 Abl 키나제 활성의 억제의 결과로서 이마티닙, 소 분자 티로신 키나제 억제제에 반응성이다. 그러나, 진행된 단계 질환을 갖는 다수의 환자는 초기에 이마티닙에 반응하지만, 이에 Abl 키나제 도메인에서 저항성-부여 돌연변이로 인해 나중에 재발한다. 시험관내 연구는 BCR-Ab1이 이의 효과를 유발하는 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하는 것으로 입증하였다. 추가로, 동일한 경로에서 하나 초과의 키나제를 억제하는 것은 저항성-부여 돌연변이에 대항하는 추가적 보호를 제공한다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 혈액 암, 예를 들면, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제와 병용하여 사용된다. 이러한 사용에 의해, 상기 적어도 하나의 추가 제제에 대한 저항성을 역전시키거나 예방하는 것을 목적으로 한다.
PI3K/Akt 경로의 활성화가 세포 생존을 유도하기 때문에, 방사선요법 및 화학요법을 포함하는 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 요법과 병용한, 경로의 억제는, 개선된 반응을 야기할 것이다 (참조: Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)). 예로서, PI3 키나제 억제제의 카보플라틴과의 병용물은 시험관내 증식 및 아폽토시스 검정에서 뿐만 아니라 난소 암의 이종이식 모델에서 생체내 종양 효능 둘 다에서 상승적 효과를 나타내었다 (참조: Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)).
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 항체, 항체-약물 접합체, 키나제 억제제, 면역조절제, 및 히스톤 데아세틸라제 억제제로부터 선택된다. PIK3CA 억제제 및 다른 치료학적 제제와의 상승적 병용은, 예를 들면, 문헌[참조: Castel et al., Mol. Cell Oncol. (2014)1(3) e963447]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 하기 제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다: BCR-ABL 억제제 (예를 들면, 참조: Ultimo et al. Oncotarget (2017) 8 (14) 23213-23227.): 예를 들면, 이마티닙, 이닐로티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙, 다누세르팁, 사라카티닙, PF03814735; ALK 억제제 (예를 들면, 참조: Yang et al. Tumour Biol. (2014) 35 (10) 9759-67): 예를 들면, 크리조티닙, NVP-TAE684, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔트레시닙, 로를라티닙; BRAF 억제제 (예를 들면, 참조: Silva et al. Mol. Cancer Res. (2014) 12, 447-463): 예를 들면, 베무라페닙, 다브라페닙; FGFR 억제제 (예를 들면, 참조: Packer et al. Mol. Cancer Ther. (2017) 16(4) 637-648): 예를 들면, 인피그라티닙, 도비티닙, 에르다피티닙, TAS-120, 페미가티닙, BLU-554, AZD4547; FLT3 억제제: 예를 들면, 수니티닙, 미도스타우린, 타누티닙, 소라페닙, 레스타우르티닙, 퀴자르티닙, 및 크레놀라닙; MEK 억제제 (예를 들면, 참조: Jokinen et al. Ther. Adv. Med. Oncol. (2015) 7(3) 170-180): 예를 들면, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙; ERK 억제제: 예를 들면, 울릭세르티닙, MK 8353, LY 3214996; KRAS 억제제: 예를 들면, AMG-510, MRTX849, ARS-3248; 티로신 키나제 억제제 (예를 들면, 참조: Makhov et al. Mol. Cancer. Ther. (2012) 11(7) 1510-1517): 예를 들면, 에를로티닙, 리니파닙, 수니티닙, 파조파닙; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 (예를 들면, 참조: She et al. BMC Cancer (2016) 16, 587): 게피티닙, 오시메르티닙, 세툭시맙, 파니투무맙; HER2 수용체 억제제 (예를 들면, 참조: Lopez et al. Mol. Cancer Ther. (2015) 14(11) 2519-2526): 예를 들면, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 네라티닙, 라파티닙, 라파티닙; MET 억제제 (예를 들면, 참조: Hervieu et al. Front. Mol. Biosci. (2018) 5, 86): 예를 들면, 크리조티닙, 카보잔티닙; CD20 항체: 예를 들면, 리툭시맙, 토시투모맙, 오파투무맙; DNA 합성 억제제: 예를 들면, 카페시타빈, 겜시타빈, 넬라라빈, 하이드록시카바미드; 항신생물제 (예를 들면, 참조: Wang et al. Cell Death & Disease (2018) 9, 739): 예를 들면, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시스플라틴; 면역조절제: 예를 들면, 아푸투주맙, 레날리도마이드, 탈리도마이드, 포말리도마이드; CD40 억제제: 예를 들면, 다세투주맙; 아폽토시스-유발 수용체 작용제 (PARAs): 예를 들면, 둘라네르민; 열 충격 단백질 (HSP) 억제제 (예를 들면, 참조: Chen et al. Oncotarget (2014) 5 (9). 2372-2389): 예를 들면, 타네스피마이신; 고슴도치 길항제 (예를 들면, 참조: Chaturvedi et al. Oncotarget (2018) 9 (24), 16619-16633): 예를 들면, 비스모데깁; 프로테아좀 억제제 (예를 들면, 참조: Lin et al. Int. J. Oncol. (2014) 44 (2), 557-562): 예를 들면, 보르테조밉; PI3K 억제제: 예를 들면, 피크틸리시브, 닥톨리시브, 알펠리시브, 부파를리시브, 타셀리시브, 이델랄리시브, 두벨리시브, 움브랄리시브; SHP2 억제제 (예를 들면, 참조: Sun et al. Am. J. Cancer Res. (2019) 9 (1), 149-159: 예를 들면, SHP099, RMC-4550, RMC-4630); BCL-2 억제제 (예를 들면, 참조: Bojarczuk et al. Blood (2018) 133 (1), 70-80): 예를 들면, 베네토클락스; 아로마타제 억제제 (예를 들면, 참조: Mayer et al. Clin. Cancer Res. (2019) 25 (10), 2975-2987): 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 풀베스트란트, 타목시펜; mTOR 억제제 (예를 들면, 참조: Woo et al. Oncogenesis (2017) 6, e385): 예를 들면, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 에베롤리무스, 시롤리무스; CTLA-4 억제제 (예를 들면, 참조: O'Donnell et al. (2018) 48, 91-103): 예를 들면, 트레멜리무맙, 이필리무맙; PD1 억제제 (참조: 상기 문헌 O'Donnell): 예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙; 면역접합체; 다른 면역 체크포인트 억제제 (예를 들면, 참조: Zappasodi et al. Cancer Cell (2018) 33, 581-598), 여기서, 용어 "면역 체크포인트"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상 분자의 그룹을 언급한다. 면역 체크포인트 분자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로그램된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD 137, CD40, 및 LAG3를 포함한다. 본원 개시내용의 방법에 유용한 면역 체크포인트 억제제로서 작용할 수 있는 면역치료 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD 160, 2B4 및/또는 TGFR 베타)의 억제제: 예를 들면, 피딜리주맙, AMP-224; PDL1 억제제 (예를 들면, 참조: 상기한 문헌 O'Donnell): 예를 들면, MSB0010718C; YW243.55.S70, MPDL3280A; MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105; 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDI, 예를 들면, 문헌 참조: Rahmani et al. Clin. Cancer Res. (2014) 20(18), 4849-4860): 예를 들면, 보리노스타트; 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들면, 참조: Thomas et al. Mol. Cancer Ther. (2013) 12(11), 2342-2355): 예를 들면, 엔잘루타미드, 아비라테론 아세테이트, 오르테로넬, 갈레테론, 세비테로넬, 비칼루타미드, 플루타미드; 안드로겐: 예를 들면, 플루옥시메스테론; CDK4/6 억제제 (예를 들면, 참조: Gul et al. Am. J. Cancer Res. (2018) 8(12), 2359-2376): 예를 들면, 알보시디브, 팔보시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, 아베마시클립을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 하기 제제: 항-FGFR 항체; FGFR 억제제, 세포독성제; 에스트로겐 수용체-표적화 또는 다른 내분비 요법, 면역-체크포인트 억제제, CDK 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, BRAF 억제제, MEK 억제제, 다른 PI3K 억제제, SHP2 억제제, 및 SRC 억제제로부터 선택된다. (참조: Katoh, Nat. Rev. Clin. Oncol. (2019), 16:105-122; Chae, et al. Oncotarget (2017), 8:16052-16074; Formisano et al., Nat. Comm. (2019), 10:1373-1386; 및 본원에 인용된 참조문헌.)
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실질적 편집본으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 수집할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 과정, 예를 들면, 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 특히 방사선요법에 열악한 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위해 방사선민감제로서 사용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 가능한 병용물 요법은 고정된 병용물이거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 간격을 두거나 서로 독립적으로 제공되거나, 고정된 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여이다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 중재, 또는 이들의 조합과 병용하여 투여할 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 맥락에서 보조제 요법과 등등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는 예를 들면 위험에 처한 환자에서 종양 회귀 후, 또는 심지어 예방적 화학요법에서 환자의 상태를 유지하는 요법이다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물-함유 조성물로부터 개별적으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에 정상적으로 서로 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물", "병용된", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여량 형태로 또다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여량 형태를 제공한다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서 당해 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 단독으로 이용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01 내지 1,000 μg/kg 체중/일의 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 단일 치료학적 활성제로서의 당해 제제를 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관벽의 재-협소화)을 극복하기 위해 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화 위험이 있다. 이들 원치않는 효과를 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 예방 또는 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태 내에 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물 중 어느 것은 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 키트에 제공될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 키트 내에 제공된다.
본 개시내용은 추가로 하기 비-제한적인 실시예에 의해 기재된다.
실시예
실시예는 본 개시내용을 보다 완전하게 이해하기 위해 제공된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 주제를 제조하고 실행하는 예시적인 방식을 예시한다. 그러나, 본 개시내용의 범위는 이들 실시예에서 개시된 특정 실시형태를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 이는 단지 예시하기 위한 것이다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 실시형태에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라서 제조한다. 본 발명의 특정 화합물의 합성, 하기 일반적인 방법, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법을 도시하지만, 이들 화합물 각각의 다른 부류 및 하위부류 및 종에 적용할 수 있다. 본 발명의 추가 화합물을 본원 실시예에 기재된 방법과 실질적으로 유사한 방법 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조한다.
하기한 합성 방법의 설명에서, 달리 기재되지 않는 한, 모든 반응 조건 (예를 들면, 반응 용매, 분위기, 온도, 기간, 및 후처리 절차)이, 달리 지시되지 않는 한, 반응에 대한 표준 조건으로부터 선택된다는 것을 이해하여야 한다. 실시예에 대한 출발 물질은 시판되거나 공지된 물질로부터 표준 방법으로 용이하게 제조된다.
약어 목록
aq: 수성
Ac: 아세틸
ACN 또는 MeCN: 아세토니트릴
AmF: 암모늄 포메이트
anhyd.: 무수
BINAP: (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn: 벤질
conc.: 진한
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마르틴 퍼요오디네이트
DMPU: N,N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO: 디메틸설폭사이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
EDCI, EDC, 또는 EDAC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
equiv 또는 eq: 등가 몰
Et: 에틸
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 또는 LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석
Ms: 메탄설포닐
NBS: N-브로모석신이미드
NMR: 핵 자기 공명
PE: 석유 에테르
PMB: p-메톡시벤질
rt 또는 RT: 실온
sat: 포화
TBS: 3급-부틸디메틸실릴
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Tol: 톨루엔
UV: 자외선
LC-MS 방법 요약
LCMS 방법 1
기기
LC: Waters Acquity UPLC
UV 검출: Waters Acquity PDA (198-360nm), 20 pts/sec, 220 및 254nm
MS 검출: Waters SQD, ESI (ES+/ES-, 120-1200 amu)
이동상
용리액 A1: Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포메이트 pH: 3.8 (AmF)
용리액 B1: ACN
컬럼 Waters Acquity UPLC CSH C18, 1.8μm, 2.1 x 30mm 40℃에서
구배 5% 내지 100% B 2.0 분 이내; 100% B 0.7 분 동안 유지
유속 0.9 mL/min
작동 시간 2.7 분
LCMS 방법 2
기기
LC: Waters Acquity UPLC
UV 검출: Waters Acquity PDA (198-360nm), 20 pts/sec, 220 및 254nm
MS 검출: Waters SQD, ESI (ES+/ES-, 120-1200 amu)
이동상
용리액 A1: Milli-Q H2O + 10mM 암모늄 포메이트 pH: 3.8 (AmF)
용리액 B1: ACN
컬럼 Waters Acquity UPLC CSH C18, 1.8μm, 2.1 x 30mm 40℃에서
구배 5% 내지 100% B 5.2 분 이내; 100% B 1.2 분 동안 유지
유속 0.9 mL/min
작동 시간 7 분
실시예 1
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-1)
Figure 112022127384227-pct00910
2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온
Figure 112022127384227-pct00911
단계 1: 4-니트로이소벤조푸란-1,3-디온 (40.0 g, 207 mmol, 1.00 eq.)의 HOAc (500 mL) 중 혼합물에 PMBNH2 (36.9 g, 269 mmol, 34.9 mL, 1.30 eq.)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 85℃까지 가열하고, 85℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 물 (1.00 L)로 붓고, 이어서, 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 (200 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온 (120 g, 383 mmol, 92.6% 수율, 100% 순도)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 334.9 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
4-아미노-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112022127384227-pct00912
단계 2: 2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온 (48.8 g, 156 mmol, 1.00 당량)의 EtOH (700 mL)/H2O (200 mL) 중 용액에 NH4Cl (33.4 g, 625 mmol, 4.00 eq.)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, Fe (26.2 g, 469 mmol, 3.00 eq.)를 혼합물에 40℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 x 800 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 물 (400 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (85.5 g, 298 mmol, 95.5% 수율, 98.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 283.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
4-아미노-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00913
단계 3: 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (50.0 g, 174 mmol, 1.00 eq.)의 DCM (1.50 L) 중 용액에 o-톨릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1.00 M, 436 mL, 2.50 eq.)를 0℃에서 적가하고, 이어서, 20℃로 가온하고, 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (1.50 L)의 포화 수용액로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-아미노-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (72.4 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 357.4 [M-OH]+.
4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00914
단계 4: 4-아미노-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (67.4 g, 180 mmol, 1.00 eq.)의 DCM (680 mL) 중 용액에 TFA (205 g, 1.80 mol, 133 mL, 10.0 eq.)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서, 트리에틸실란 (41.9 g, 360 mmol, 57.5 mL, 2.00 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 물 (500 mL)을 첨가하고, pH를 암모니아를 첨가하여 8로 조정하고, 혼합물을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 0:1)로 정제하여 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (30.0 g, 81.7 mmol, 45.4% 수율, 97.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 359.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56-7.55 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 6H), 7.10-7.00 (m, 8H), 6.99-6.74 (m, 6H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 2H).
N-{2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-1-벤조티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00915
단계 5: 4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (50 mg, 0.14 mmol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 피리딘 (56 μL, 0.70 mmol, 5 eq.), 1-벤조티오펜-3-카보닐 클로라이드 (27 mg, 0.14 mmol, 1 eq.)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 조 물질 혼합물을 prep-HPLC (40-80% ACN/물)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체 (45 mg, 63% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 519.3 [M+H]+.
N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-1)
Figure 112022127384227-pct00916
단계 6: N-{2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (40 mg, 0.077 mmol)를 TFA (2.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 100℃에서 45 분 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 용액을 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 조 물질 혼합물을 prep-HPLC (30-70% ACN/물)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (18 mg, 60% 수율). MS: m/z = 399.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.94-8.07 (m, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.62 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.07-2.30 (m, 3H).
실시예 2
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 (I-179)
Figure 112022127384227-pct00917
N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00918
단계 1: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조, 둥근-바닥 플라스크를 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50.0 mg, 139 μmol)의 무수 피리딘 (0.70 mL) 중 용액으로 질소하에 채우고, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보닐 클로라이드 (47.9 mg, 278 μmol)의 DCM (1.30 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. C18 상 역상 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 55-80% ACN으로 용리함)로 정제하여 N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 (43 mg, 86.4 μmol, 62% 수율)를 무정형 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.60 min, m/z = 495.4 [M+H]+.
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 (I-179)
Figure 112022127384227-pct00919
단계 2: N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 (40.0 mg, 80.8 μmol)의 TFA (0.54 mL) 중 용액을 90℃에서 교반하면서 밀봉된 관에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 40-65% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스아미드 (21.0 mg, 56.0 μmol, 70% 수율)를 무정형 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): 2.45 min, m/z = 375.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 5.94 (s, 1H), 2.32 (br. s, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 6H), 1.32-1.21 (m, 6H).
실시예 3
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드 (I-328)
Figure 112022127384227-pct00920
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드
Figure 112022127384227-pct00921
단계 1: 티오닐 클로라이드 (20.0 μL, 275 μmol)를 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복실산 (34.0 mg, 208 μmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 858 μmol)의 DCM (0.83 mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 가온하고, 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 물질 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드를 직접적으로 다음 단계에서 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다.
N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00922
단계 2: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조, 둥근-바닥 플라스크를 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50 mg, 139 μmol)의 무수 피리딘 (0.70 mL) 중 용액으로 질소하에 채우고, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 이어서, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드 (37.7 mg, 208 μmol)의 DCM (1.30 mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. C18 상 역상 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 37-57% ACN으로 용리함)로 정제하여 N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드 (39 mg, 58.0 μmol, 56% 수율)를 무정형 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.20 min, m/z = 504.3 [M+H]+.
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드 (I-328)
Figure 112022127384227-pct00923
단계 3: N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드 (39.0 mg, 58.0 μmol)의 TFA (0.55 mL) 중 용액을 90℃에서 교반하면서 밀봉된 관에서 42 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 18-38% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카복스아미드 (16.7 mg, 43.5 μmol, 75% 수율)를 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): 1.51 min, m/z = 384.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (br. s, 1H), 9.07 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 9.3, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.24 (td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.82 (br. s, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.19 (br. s, 3H). 화합물은 8.42 ppm에서 단일항(singlet)의 존재에 기초하여 부분 포메이트 염으로서 단리되는 것으로 나타났다.
실시예 4
7-클로로-N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (I-258)
Figure 112022127384227-pct00924
메틸 2-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노)아세테이트
Figure 112022127384227-pct00925
단계 1: 나트륨 니트라이트 (242 mg, 3.51 mmol)의 물 (1.10 mL) 중 용액을 메틸 2-(4-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (652 mg, 3.51 mmol)의 아세트산 (4.30 mL) 중 교반된 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (25 mL)에 현탁시켰다. pH를 고체 K2CO3를 첨가하여 7-8로 조정하고, 수득한 현탁액을 분별 깔때기로 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 메틸 2-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (762 mg, 3.55 mmol)를 황색-녹색 검으로서 정량적 수율로 기하학적 이성체의 3:1 혼합물로서 수득하였다. 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): 0.68 min (소량 이성체), 0.80 min (주요 이성체), m/z = 215.1 [M+H]+; 소량 이성체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H); 주요 이성체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.46 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
메틸 2-아미노-2-(4-클로로피리딘-2-일)아세테이트
Figure 112022127384227-pct00926
단계 2: 메틸 2-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (762 mg, 3.55 mmol)의 아세트산 (18.0 mL) 중 격렬하게 교반된 용액에 실온에서 아연 분진 (1.15 g, 17.7 mmol)을 한 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL) 사이에 분배하였다. 2상 상청액을 분별 깔때기로 경사여과하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 메틸 2-아미노-2-(4-클로로피리딘-2-일)아세테이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 즉시 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다.
메틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct00927
단계 3: 자기 교반 바가 장착된 마이크로파 바이알을 메틸 2-아미노-2-(4-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (712 mg, 3.55 mmol) 및 트리에틸 오르토포메이트 (0.88 mL, 5.29 mmol)의 혼합물로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 150℃에서 10 분 동안 주위 온도로 냉각시키기 전에 조사하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 18-38% ACN으로 용리함)로 정제하여 메틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트 (17 mg, 80.7 μmol, 2.3% 수율)를 무정형 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.75 min, m/z = 211.0 [M+H]+.
7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산
Figure 112022127384227-pct00928
단계 4: 수성 2M NaOH 용액 (0.05 mL, 0.10 mmol)을 한 분획으로 메틸 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실레이트 (17.0 mg, 80.7 μmol)의 메탄올 (0.12 mL) 및 물 (0.12 mL) 중 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 진한 HCl로 pH 2-3까지 산성화하고, CHCl3:IPA의 4:1 혼합물 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 물질 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 (13.0 mg, 66.1 μmol, 82% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질 산을 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): 0.55 min, m/z = 415.2 [2M+Na]+.
7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드
Figure 112022127384227-pct00929
단계 5: 티오닐 클로라이드 (10.0 μL, 137 μmol)를 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 (13.0 mg, 66.1 μmol) 및 DIPEA (40.0 μL, 230 μmol)의 DCM (0.27 mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 가온하고, 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 물질 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드를 직접적으로 다음 단계에서 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다.
7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00930
단계 6: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조 둥근-바닥 플라스크를 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (28.4 mg, 79.3 μmol)의 무수 피리딘 (0.33 mL) 중 용액으로 질소하에 채우고, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드 (14.2 mg, 66.1 μmol)의 DCM (0.80 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 50-75% ACN으로 용리함)로 정제하여 7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (8.0 mg, 14.8 μmol, 23% 수율)를 무정형 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.46 min, m/z = 537.3 [M+H]+.
7-클로로-N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (I-258)
Figure 112022127384227-pct00931
단계 7: 7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (8.0 mg, 14.8 μmol)의 TFA (0.10 mL) 중 용액을 밀봉된 관에서 18 시간 동안 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 35-55% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 7-클로로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (5.0 mg, 11.9 μmol, 81% 수율)를 무정형 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): 2.17 min, m/z = 417.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.69 (br. s, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.35 (br. s, 3H).
실시예 5
7-클로로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (I-277)
Figure 112022127384227-pct00932
N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)아세트아미드
Figure 112022127384227-pct00933
단계 1: 아세틸 클로라이드 (0.43 mL, 6.05 mmol)를 (4-클로로피리딘-2-일)메탄아민 (684 mg, 4.79 mmol) 및 피리딘 (0.78 mL, 9.64 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 물질 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다. LC-MS (방법 1): 0.47 min, m/z = 185.0 [M+H]+.
1-(7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온
Figure 112022127384227-pct00934
단계 2: 조 물질 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)아세트아미드 (884 mg, 4.78 mmol)를 DCM (16.0 mL)에 용해시키고, 피리딘 (1.20 mL, 14.7 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 -5℃까지 교반하면서 냉각하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.50 mL, 10.7 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3 시간 동안 주위 온도로 가온되게 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 30-55% ACN으로 용리함)로 정제하여 1-(7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (1.02 g, 3.89 mmol, 82% 2단계에 걸친 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H).
7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산
Figure 112022127384227-pct00935
단계 3: 자기 교반기 바가 장착된 마이크로파 바이알을 1-(7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (400 mg, 1.52 mmol)의 2M 수성 NaOH 용액 (4.50 mL, 9.00 mmol) 중 현탁액으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 110℃에서 10 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 pH 2-3로 진한 HCl로 산성화하고, 그 동안 침전물이 발생하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 흡입으로 건조시켜 7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 (260 mg, 1.23 mmol, 81% 수율)을 무정형 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.58 min, m/z = 211.1 [M+H]+.
7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드
Figure 112022127384227-pct00936
단계 4: 티오닐 클로라이드 (20.0 μL, 275 μmol)를 7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복실산 (44.0 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)의 DCM (1.10 mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 가온하고, 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 물질 7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드를 직접적으로 다음 단계에서 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다.
7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00937
단계 5: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조 둥근-바닥 플라스크를 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50.0 mg, 139 μmol)의 무수 피리딘 (0.70 mL) 중 용액으로 질소하에 채우고, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 7-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카보닐 클로라이드 (47.6 mg, 208 μmol)의 DCM (1.40 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 55-75% ACN으로 용리함)로 정제하여 7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (62 mg, 0.11 mmol, 79% 수율)를 무정형 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.54 min, m/z = 551.3 [M+H]+.
7-클로로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (I-277)
Figure 112022127384227-pct00938
단계 6: 7-클로로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (62 mg, 109 μmol)의 TFA (0.73 mL) 중 용액을 90℃에서 교반하면서 밀봉된 관에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 36-56% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 7-클로로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카복스아미드 (6.0 mg, 13.9 μmol, 13% 수율)를 무정형 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): 2.17 min, m/z = 417.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 7.6, 0.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.17 (br. d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.03 (br. t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (br. s, 3H). 광역 단일항은 2.45 ppm에서 DMSO-d5 피크와 함께 중복된다.
실시예 1-5의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 2에 기재된다. 이들 화합물에 대한 상응하는 1H NMR 및 질량 분석 특성화는 표 1에 기재된다. 하기 표 2에서 특정 화합물은 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을, 실시예 1-5에 기재된 바와 같이, 이의 제조가 하기 실시예에 추가로 기재되어 있는 다른 화합물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112022127384227-pct00939
실시예 6
6,8-디플루오로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드 (I-180)
Figure 112022127384227-pct00940
에틸 2-(((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트
Figure 112022127384227-pct00941
단계 1: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조, 둥근-바닥 플라스크를 (3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (500 mg, 3.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.95 mmol)의 DCM (7.00 mL) 중 용액으로 채우고, 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.39 mL, 3.49 mmol)를 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되게 하고, 3일 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 5-80% EtOAc으로 용리함)로 정제하여 에틸 2-(((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (452 mg, 1.85 mmol, 53% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.61 min, m/z = 245.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.69 (dt, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.39 (q, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, 7.2 Hz, 3H).
에틸 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct00942
단계 2: 자기 교반기 바가 장착된 둥근-바닥 플라스크 및 환류 응축기를 에틸 2-(((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (412 mg, 1.68 mmol)의 DCE (4.10 mL) 중 용액으로 채우고, 이어서, POCl3 (1.50 mL, 16.0 mmol)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키기 전에 120℃까지 교반하면서 18 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 5-20% EtOAc으로 용리함)로 정제하여 에틸 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 (306 mg, 1.35 mmol, 80% 수율)를 매우 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.94 min, m/z = 227.7 [M+H]+.
6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산
Figure 112022127384227-pct00943
단계 3: 수성 2M NaOH 용액 (0.25 mL, 0.50 mmol)을 한 분획으로 에틸 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.44 mmol)의 에탄올 (0.67 mL) 및 물 (0.67 mL) 중 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 pH 2-3까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 흡입 건조시켜 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (73 mg, 0.37 mmol, 83% 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.48 min, m/z = 197.1 [M-H]-.
6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드
Figure 112022127384227-pct00944
단계 4: 티오닐 클로라이드 (30.0 μL, 41.4 μmol)를 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (55.0 mg, 278 μmol) 및 DIPEA (0.20 mL, 1.14 mmol)의 DCM (1.10 mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 가온하고, 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 물질 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드를 직접적으로 다음 단계에서 사용하고, 정량적 수율을 추정하였다.
6,8-디플루오로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00945
단계 5: 자기 교반기 바가 장착된 화염-건조, 둥근-바닥 플라스크를 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50 mg, 139 μmol)의 무수 피리딘 (0.70 mL) 중 용액으로 질소하에 채우고, 용액을 교반하면서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 6,8-디플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-3-카보닐 클로라이드 (60.2 mg, 278 μmol)의 DCM (1.30 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc으로 용리함)로 정제하여 6,8-디플루오로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드 (77 mg, 142 μmol, 정량적 수율)를 무정형 오렌지색-갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.60 min, m/z = 539.3 [M+H]+.
6,8-디플루오로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드 (I-180)
Figure 112022127384227-pct00946
단계 6: 6,8-디플루오로-N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드 (57.0 mg, 105 μmol)의 TFA (0.70 mL) 중 용액을 75℃ 교반하면서 밀봉된 관에서 40 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 40-65% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 6,8-디플루오로-N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카복스아미드 (17.0 mg, 40.6 μmol, 39% 수율)를 무정형 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): 2.51 min, m/z = 419.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (br. s, 1H), 9.14 (d, 4.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.84 (d, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.44 (ddd, 10.6, 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.23 (br. s, 3H).
실시예 6의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 3표에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct00947
실시예 7
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드 (I-226)
Figure 112022127384227-pct00948
N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00949
단계 1: 자기 교반기 바가 장착된 뚜껑을 돌려 닫는(screw-top) 유리 반응 관을 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50.0 mg, 139 μmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복실산 (31.2 mg, 166 μmol)의 DCM (0.50 mL) 중 격렬하게 교반된 혼합물로 실온에서 채웠다. N-메틸이미다졸 (40.0 μL, 500 μmol)을 적가하고, 이어서, 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TCFH, 46.5 mg, 166 μmol)를 한 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 유기상을 진공하에 농축하고, 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 55-80% ACN으로 용리함)로 정제하여 N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드 (57.0 mg, 107 μmol, 78% 수율)를 무정형 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.58 min, m/z = 529.4 [M+H]+.
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드 (I-226)
Figure 112022127384227-pct00950
단계 2: N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드 (57.0 mg, 107 μmol)의 TFA (0.71 mL) 중 용액을 90℃에서 교반하면서 밀봉된 관에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 C18 상 역상 섬광 크로마토그래피 (10 mmol 수성 AmF 중 40-60% ACN으로 용리함)로 직접적으로 정제하여 N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-1-카복스아미드 (37.0 mg, 90.5 μmol, 85% 수율)를 무정형 미백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 2): 2.49 min, m/z = 409.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 δ 9.02 (br. s, 1H), 8.99 (br. s, 1H), 8.80 (br. s, 2H), 7.67-7.53 (m, 6H), 7.23-7.10 (m, 6H), 7.09-6.91 (m, 6H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 3.31 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 2H), 2.29 (br. s, 6H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H). 스펙트럼은 70℃에서 기록되었다 (343K).
실시예 8
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-13)
Figure 112022127384227-pct00951
N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00952
단계 1: 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (100 mg, 0.278 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 127 mg, 0.336 mmol), 및 1,2-벤조티아졸-3-카복실산 (50 mg, 0.27 mmol)의 무수 DMF (1.5 mL) 중 용액에, NaHCO3 (70 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에 22℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 물질을 C18 컬럼 크로마토그래피 (20% 내지 100% MeCN/10 mM AmF로 용리함)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색 분말 (105 mg, 72 % 수율)로서 수득하였다. m/z = 520.4 [M+H]+.
N-(1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-13)
Figure 112022127384227-pct00953
단계 2: N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (105 mg, 0.202 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)으로 처리하고, 수득한 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 수득한 물질을 C18 컬럼 크로마토그래피 (20% 내지 100% MeCN/10 mM AmF로 용리함)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색 분말 (45 mg, 58% 수율)로서 수득하였다. m/z = 400.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 10.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.55 (m, 4H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.40-2.10 (br s, 3H).
실시예 7 및 8의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 4에 기재된다. 하기 표 4에서 특정 화합물은 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을, 실시예 7 및 8에 기재된 바와 같이, 이의 제조가 하기 실시예에 추가로 기재되어 있는 다른 화합물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112022127384227-pct00954
Figure 112022127384227-pct00955
실시예 9
N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드 (I-43)
Figure 112022127384227-pct00956
N-{2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct00957
단계 1: 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (50 mg, 139 μmol, 1.00 eq.)의 무수 THF (0.7 mL) 중 용액에 DIPEA (19.2 μL, 139 μmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 (41.8 mg, 141 μmol, 1.01 eq.)의 무수 THF (0.7 mL) 중 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 2,3-디하이드로-1H-인돌 (116 mg, 973 μmol, 7.00 eq.)의 피리딘 (1.5 mL) 중 용액 및 DMAP (촉매적 양)에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 N-{2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드를 갈색 오일 (35 mg)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): 1.42 min, m/z = 504.4 [M+H]+.
N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드 (I-43)
Figure 112022127384227-pct00958
단계 2: N-{2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드 (35 mg, 조 물질)의 트리플루오로아세트산 (10 ml, 130 mmol) 중 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득한 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18: 12 g 컬럼; 물/아세토니트릴 중 10mM AmF)로 정제하고, 동결건조하여 N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-카복스아미드 (18.8 mg, 49.0 μmol, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.51 min, >99% 순도, m/z = 383.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 9의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 5에 기재된다. 하기 표 5에서 특정 화합물은 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을, 실시예 9에 기재된 바와 같이, 이의 제조가 하기 실시예에 추가로 기재되어 있는 다른 화합물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112022127384227-pct00959
Figure 112022127384227-pct00960
Figure 112022127384227-pct00961
Figure 112022127384227-pct00962
Figure 112022127384227-pct00963
Figure 112022127384227-pct00964
실시예 10
N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-29) 및 N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-115)
Figure 112022127384227-pct00965
5-브로모-3-니트로프탈산
Figure 112022127384227-pct00966
단계 1: 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 (290 g, 1.12 mol, 1.00 eq)의 H2O (2.90 L) 중 용액에 KOH (313 g, 5.58 mol, 5.00 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물에 KMnO4 (881 g, 5.58 mol, 5.00 eq)를 70℃에서 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Na2SO3 (10%, 3.00 L)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 여과하였다. 여과물에 6 M HCl를 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-3-니트로프탈산 (173 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1, 220 nm): 1.73 min, 73.4% 순도; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
5-브로모-3-니트로프탈로일 디클로라이드
Figure 112022127384227-pct00967
단계 2: 5-브로모-3-니트로프탈산 (75.0 g, 259 mmol, 1.00 eq)의 톨루엔 (130 mL) 중 용액에 SOCl2 (245 g, 2.06 mol, 149 mL, 7.97 eq)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 100℃까지 가열하고, 100℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 농축하고, 이어서, 톨루엔 (3 x 100 mL)에 용해시키고, 농축하여 5-브로모-3-니트로프탈로일 디클로라이드 (165 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 분석을 위해, 생성물을 MeOH로 켄칭하였다: LC-MS (방법 1, 220 nm): 0.21 min, m/z = 318.0 [M+H]+.
6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온
Figure 112022127384227-pct00968
단계 3: 5-브로모-3-니트로프탈로일 디클로라이드 (82.3 g, 252 mmol, 1.00 eq)의 THF (140 mL) 중 용액에 PMBNH2 (41.4 g, 302 mmol, 39.1 mL, 1.20 eq) 및 Et3N (83.7 g, 827 mmol, 115 mL, 3.28 eq)의 THF (50 mL) 중 혼합물을 0℃에서 적가하고, 이어서, 혼합물을 70℃까지 가열하고, 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서, AcOH (189 g, 3.15 mol, 180 mL, 12.5 eq)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 농축하였다. 이어서 잔류물을 톨루엔 (2 x 200 mL)에 용해시키고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, 물 (500 mL)로 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온 (204 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1, 220 nm): 0.99 min, m/z = 415.2 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112022127384227-pct00969
단계 4: 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온 (100 g, 256 mmol, 1.00 eq)의 EtOH (1.00 L)/H2O (200 mL) 중 용액에 NH4Cl (54.7 g, 1.02 mol, 4.00 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 이어서, Fe (42.8 g, 767 mmol, 3.00 eq)를 혼합물에 40℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 물 (200 mL)로 붓고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1, 생성물 Rf = 0.5, 3/1 석유 에테르/에틸 아세테이트에서)로 정제하여 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (63.3 g, 145.5 mmol, 83.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1, 220 nm): 0.99 min, m/z = 361.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22-7.18 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
4-아미노-6-브로모-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00970
단계 5: 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1,3-디온 (77.3 g, 178 mmol, 1.00 eq)의 DCM (1.00 L) 중 용액에 o-톨릴마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 0.9 M, 493 mL, 2.50 eq)를 0℃에서 적가하고, 이어서, 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (800 mL)의 포화 수용액으로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 4-아미노-6-브로모-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (145.4 g, 조 물질)을 흑-갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1, 220 nm): 0.99 min, m/z = 437.2 [M-OH]+.
4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00971
단계 6: 4-아미노-6-브로모-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (131 g, 289 mmol, 1.00 eq)의 DCM (1.00 L) 중 용액에 TFA (330 g, 2.89 mol, 214 mL, 10.0 eq)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물에 트리에틸실란 (67.2 g, 578 mmol, 92.3 mL, 2.00 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 물 (500 mL)을 첨가하고, pH를 암모니아를 첨가하여 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1) 및 prep-HPLC로 정제하여 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (41.0 g, 86.3 mmol, 94.4% 순도)을 적-갈색 고체로서 및 7-아미노-5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (29.0 g, 61.7 mmol, 93.1% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온에 대한 특성화 데이터: LC-MS (방법 1, 220 nm): 1.00 min, m/z = 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.28 -7.23 (m, 4H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 8H), 6.93 - 6.83 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 3H), 4.74 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (d, J = 14.8 Hz 1H), 3.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 (s, 2H).
N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-29)
Figure 112022127384227-pct00972
단계 7 및 8: 실시예 1, 단계 5 및 6의 절차에 따라서, 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드로 전환하였다. MS: m/z = 477.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12-10.35 (m, 1H), 9.13-9.35 (m, 1H), 7.96-8.08 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.56-7.68 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.88-7.05 (m, 2H), 6.44-6.82 (m, 1H), 5.91-6.11 (m, 1H), 1.82-2.38 (m, 3H).
N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-115)
Figure 112022127384227-pct00973
단계 9: N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (40 mg, 83.7 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.1 mg), 및 Na2CO3 (26 mg)를 디옥산 (0.5 mL) 중에 교반 바가 장착된 뚜껑을 돌려 닫는 유리 반응 관에 현탁하였다. 현탁액을 동결-펌프-해동 주기 (3 주기)에 적용하고, 이어서, 질소를 현탁액을 통해 10 분 동안 발포하였다. 이어서, 팔라듐 (II) 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드 (1.8 mg, 2.56 μmol)를 현탁액에 첨가하였다. 유리 반응 관을 밀봉하고, 사전-가열된 오일 욕(oil bath) (110℃, 외부)에 5 시간 동안 교반하면서 정치시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (10 mM AmF와 함께 물 중 0-100% 아세토니트릴로 용리함)로 정제하여 동결건조 후 N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (3.3 mg, 7.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 479.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
실시예 10의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 6에 기재된다. 하기 표 6에서 특정 화합물은 N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드를, 실시예 10에 기재된 바와 같이, 이의 제조가 하기 실시예에 추가로 기재되어 있는 다른 화합물로 대체하여 제조하였다.
Figure 112022127384227-pct00974
실시예 11
3-플루오로-N-[3-(2-메틸페닐)-6-(이소프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-266)
Figure 112022127384227-pct00975
4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-6-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
Figure 112022127384227-pct00976
단계 1: 니켈(II) 디클로라이드 1,2-디메톡시에탄 (6.25 mg) 및 4,4'-디-3급-부틸-2,2'-디피리딜 (8.75 mg)의 디옥산 (0.5 mL) 중 스톡 용액을 4-mL 바이알에서 질소로 15분 동안 살포하였다 (용액이 밝은 청색이 될 때까지). 교반 바를 갖는 분리된 4-mL 바이알에서, 4-아미노-6-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (50 mg, 114 μmol) 및 [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6 (28.3 mg, 1.0 eq)의 디옥산 (0.6 mL) 중 용액을 질소로 교반하면서 퍼징하였다. 이러한 용액에, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란 (35.1 μL, 1.0 eq), 리튬하이드록사이드 (5.46 mg, 2 eq), 100 μL의 니켈/리간드 스톡 용액, 및 2-브로모프로판 (12.7 μL, 1.2 eq)의 순서로 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 살포하고, 이어서, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 Blue LED 광 6 cm 앞에 교반하면서 72 시간 동안 위치시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% EtOAc으로 용리함)로 정제하여 4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-6-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (30 mg, 74.9 μmol, 65.7%)을 수득하였다.
3-플루오로-N-[3-(2-메틸페닐)-6-(이소프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-266)
Figure 112022127384227-pct00977
단계 2: 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (39.9 mg, 192 μmol)의 DCE (0.2 mL) 중 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (25.3 μL, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 용액이 맑아질 때까지 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서, 4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(이소프로필)-6-(2-메틸프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (40 mg, 96.4 μmol), DMAP (3.70 mg, 9.64 μmol), 및 피리딘 (38.9 μL, 5 eq)의 1,1-디클로로에탄 (1 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략적으로 20 분 동안 교반하고, 이어서, 농축하였다.
잔류물을 1 mL의 TFA로 처리하고, 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 이어서, 3회 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 3-플루오로-N-[3-(2-메틸페닐)-6-(이소프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (9.7 mg, 20.0 μmol, 20.7 %)를 수득하였다. MS: m/z = 471.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 2.17 (br d, J = 1.26 Hz, 3H), 3.02-3.14 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.49 (br d, 8.84 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.26 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
실시예 11의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 7에 기재된다. 하기 표 7에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct00978
실시예 12
N-(6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00979
단계 1: 화합물 1 (185 g, 999 mmol)의 H2SO4 (1.20 L) 중 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (143 g, 500 mmol)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 이어서, 이를 빙수 (5.00 L)에 붓고, 여과하였다. 여과된 케이크를 진공하에 농축하여 화합물 2 (240 g, 84.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (br, 1H), 8.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H).
단계 2: 2-클로로-5-플루오로벤즈알데히드 (67.0 g, 423 mmol)의 MeOH (1.20 L) 중 용액에 하기 시약, (4-메톡시페닐)메탄아민 (58.0 g, 423 mmol), 화합물 2 (120 g, 423 mmol), 및 3급-부틸 이소시아나이드 (35.1 g, 423 mmol)을 20℃에서 N2하에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접적으로 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 5:1, Rf = 0.40)로 정제하여 화합물 3 (248 g, 88.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 648.1 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (br, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 3H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.62 - 6.60 (m, 2H), 5.39 - 5.13 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
단계 3: 화합물 3 (243 g, 367 mmol)의 ACN (1.50 L) 중 용액에 2-3급-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (94.3 g, 550 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 4 (191 g, 조 물질)를 흑색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 522.9 [M+H]+.
단계 4: 화합물 4 (191 g, 367 mmol)의 TFA (1.50 L) 중 용액에 트리에틸실란 (213 g, 1.83 mol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접적으로 농축하여 화합물 5 (186 g, 조 물질)를 녹색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 505.9 [M+H]+.
단계 5: 화합물 5 (186 g, 367 mmol)의 EtOH (1.20 L) 및 AcOH (150 mL) 중 용액에 NH4Cl (137 g, 2.57 mol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, Fe (143 g, 2.57 mol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (2.00 L) 및 에틸 아세테이트 (2.00 L)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 물 (4.00 L)로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.00 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.50 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 5/1, Rf = 0.40)로 정제하였다. 이어서, 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250, 50mm, 10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 40%-70%, 30min)로 정제하여 화합물 6 (30.5 g, 14.2% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 476.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
단계 6: 4-아미노-6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (7.0 g, 14.7 mmol)을 500 mL의 ACN에 용해시키고, 피리딘 (2.32 g, 29.4 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (3.33 g, 14.7 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.833 g, 3.67 mmol)의 2번째 분취물을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서, 농축하여 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (11 g, 16.5 mmol)를 수득하였다.
단계 7: 화합물 7 (8.5 g, 12.7 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 메탄 설폰산 (35 mL)에 용해시키고, 60℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 수성 나트륨 카보네이트 (10%)를 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6 g, 86.5% 수율)를 수득하였다.
실시예 12의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 8에 기재된다. 하기 표 8에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct00980
실시예 13
N-[4-클로로-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-232)
Figure 112022127384227-pct00981
단계 1: 화합물 1 (30.0 g, 127 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (22.3 g, 133 mmol)의 DMF (180 mL) 중 용액에 HOBt (25.7 g, 190 mmol), EDCI (36.5 g, 190 mmol) 및 DIPEA (41.0 g, 317 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10-20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 900 mL 물로 교반하면서 붓고, 에틸 아세테이트 (1.00 L × 3)로 추출하였다. 유기 층을 0.5 N HCl로 pH를 6-7까지 조정하고, 포화 NaHCO3 용액 (200 mL) 및 염수 (200 mL × 2)로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 (300 mL)로 2시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 화합물 2 (32.0 g, 조 물질)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (br, s, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 2: 화합물 2 (32.0 g, 83.0 mmol)의 THF (320 mL) 중 용액에 NaH (4.98 g, 124 mmol, 60% 순도, 1.50 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, p-톨루오일 클로라이드 (17.5 g, 113 mmol, 14.7 mL, 1.36 eq)를 적가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 0-25℃에서 교반하였다. 혼합물을 150 mL의 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 5/1, Rf = 0.50)로 정제하여 화합물 3 (12.8 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 3: 화합물 3 (12.8 g, 25.4 mmol, 1.00 eq)의 THF (128 mL) 중 용액에 -50℃에서 LiHMDS (1 M, 38.1 mL, 1.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 추가 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 650 mL의 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 650 mL × 2의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (650 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 화합물 4 (12.0 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (br, s, 1H), 4.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
단계 4: 화합물 4 (12.0 g, 23.8 mmol) 및 TFA (67.9 g, 596 mmol)의 DCM (120 mL) 중 용액에 Et3SiH (27.7 g, 238 mmol, 38.1 mL, 10.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10-20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH를 7-8로 포화 Na2CO3 용액으로 조정하고, DCM (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1의 용액 (50.0 mL)으로 12시간 동안 분쇄하고, 이어서, 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 케이크를 진공하에 건조시켜 화합물 5 (8.58 g, 66.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 488.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.47 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 - 6.41 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 4H), 3.74 - 3.72 (m, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 5: 반응 바이알을 7-브로모-4-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (250 mg, 0.512 mmol), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (81.6 mg, 0.394 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 (56.8 mg, 0.591 mmol), Pd2(dba)3 (21.6 mg, 23.6 umol), 및 크산트포스 (4.56 mg, 7.88 umol)로 채웠다. 반응 용기를 배출시키고, 질소로 3x 역 충전하고, 이어서, 무수 톨루엔 (5 mL)을 첨가하였다. 100℃까지 16시간 동안 가열하였다. 1N HCl로 켄칭하였다. 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, SiO2 상에서 건조시켰다. 헵탄 중 0-60% EtOAc (40 mm 컬럼)를 사용하여 CombiFlash® EZ Prep 섬광 컬럼 상에서 정제하였다. 합한 분획을 농축하여 N-{4-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (321 mg, 25.6%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 614.28 [M+H]+.
단계 6: N-{4-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 0.02443 mmol)의 TFA (500 uL) 중 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC 정제 (20-40% 아세토니트릴/물/0.1% 포름산)로 정제하여 N-[4-클로로-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5 mg, 0.01078 mmol)를 수득하였다.
실시예 14
N-(4-아미노-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-262)
Figure 112022127384227-pct00982
단계 1: N-{4-클로로-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (75 mg, 0.1221 mmol)를 DMF 중에 용해시켰다. N2로 5분 동안 발포하였다. 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (20.1 μL, 0.1343 mmol)을 첨가하고, 이어서, 에틸비스(프로판-2-일)아민 (31.8 μL, 0.1831 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 헵탄 중 0-50% EtOAc를 사용하여 prep-HPLC 상에서 정제하여 N-{2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (59.0 mg, 65%)를 수득하였다. MS: m/z = 745.53 [M+H]+.
단계 2: N-{2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-4-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (59.0 mg, 0.07922 mmol)를 TFA (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100℃까지 16 시간 동안 가열하고, 농축하였다. 농축물을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 용액에 Et3SiH (3 eq) 및 TFA (10 eq)를 첨가하고, 이를 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC로 정제하여 N-(4-아미노-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5 mg, 0.011 mmol)를 수득하였다.
실시예 15
N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (I-176)
Figure 112022127384227-pct00983
단계 1: 2,6-디클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]피리딘-4-카복스아미드 (2.0 g, 6.42 mmol)의 THF (32.0 mL) 중 교반된 -50℃ 용액에 N2 분위기하에 LiHMDS (THF 중 7.05 mL의 1.0 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 오렌지색 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 2분 동안 2-메틸벤조일 클로라이드 (919 μL, 7.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -50 내지 -78℃에서 다시 냉각하고, THF 중 1.1 당량의 1M LiHMDS (7.05mL)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 -50 내지 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 서서히 켄칭하고, 농축하여 THF를 제거하였다. 현탁액을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (50 g, 고체 적재, 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 4,6-디클로로-3-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (812 mg, 29.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 4,6-디클로로-3-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (812.8 mg, 1.89 mmol)의 DCM (8.45 mL) 중 교반된 0℃ 용액에 질소하에 TFA (2.89 mL), 이어서, 트리에틸실란 (3.00 mL, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH 6-7까지 켄칭하였다. 유기 층을 1회 더 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (50 g, 30-70% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 분획을 농축하여 4,6-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (502 mg, 64.2% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 4,6-디클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (243 mg, 0.5879 mmol), 비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아민 (205 mg, 0.6466 mmol), 에틸비스(프로판-2-일)아민 (1.52 mL, 8.81 mmol) 및 2-프로판올 (2.35 mL)을 포함하는 관을 밀봉하고, 150℃에서 30시간 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물을 물/EtOAc로 희석하였다. 수성 층의 pH를 NH4Cl로 pH 7-8까지 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (30 g, 30%-100% ACN/암모늄 포메이트 (aq))로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 농축하여 4-{비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-6-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (24 mg, 6.1% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 4-{비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-6-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (25 mg, 0.03601 mmol) 및 NaOAc 무수물 (12.3 mg)을 메탄올 (1.2 mL)에 용해시켰다. 용액을 N2로 퍼징하고, 9.6 mg의 Pd/C 10% wt를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 이어서, H2로 다시 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 5 mg의 Pd/C 10% wt를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 및 이어서, H2로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc/MeOH로 세척하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 4-{비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (3 mg)을 수득하였다.
단계 5: 고체 4-{비스[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (24 mg, 0.03637 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.70 mL, 0.08289 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 20분 후, 혼합물을 농축하였다. 4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (13 mg)을 포함하는 조 물질 혼합물을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 4-아미노-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (13.0 mg, 0.03616 mmol)을 피리딘 (0.36 mL)에 용해시키고, 1,2-벤조티아졸-3-카보닐 클로라이드 (10.7 mg, 0.05424 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 대략적으로 10.7 mg의 1,2-벤조티아졸-3-카보닐 클로라이드를 혼합물에 첨가하고, 1 시간 초과 동안 교반하였다. 물 (0.4 mL) 및 5 mg의 K2CO3를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM 및 물로 희석하였다. pH를 7-8로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (18.8 mg)를 포함하는 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: N-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (19.4 mg, 0.03615 mmol)의 DCM (0.18 mL) 중 교반된 0℃ 용액에 질소하에 0.2% 트리플산를 갖는 TFA (55.3 uL), 이어서, 트리에틸실란 (57.6 μL, 0.3615 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DCM/물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH 6-7까지 서서히 켄칭하였다. 유기 층을 1회 더 추출하고, 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (10 g, 10-75% ACN/암모늄 포메이트 10mM)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 동결건조하여 N-[3-(2-메틸페닐)-1-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (1 mg, 6.6% 수율)를 수득하였다.
실시예 16
N-[5-(2-클로로페닐)-2-(메틸설파닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00984
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 6-하이드록시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복실산 (1.29 g, 6.95 mmol)을 첨가하고, 이를 POCl3 (15 mL)에 현탁시키고, 95℃까지 가열하였다. 2시간 후 반응물을 냉각하고, 농축하고, THF (10 mL)에 재용해시켰다. 분리 플라스크에서, 2-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]벤즈아미드 (1.6 g, 5.80 mmol)의 THF (15 mL)를 -78℃로 냉각하고, 리티오비스(트리메틸실릴)아민 (5.80 mL, 5.80 mmol)으로 채웠다. 하나의 플라스크로부터의 용액을 두번째 플라스크에 적가하였다. 30 분 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 6-클로로-N-(2-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복스아미드 (550 mg, 20.5% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-N-(2-클로로벤조일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-카복스아미드 (547 mg, 1.18 mmol)의 THF 중 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 리티오비스(트리메틸실릴)아민 (1.18 mL, 1.18 mmol)으로 채웠다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 용액을 -20℃로 가온되게 하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (418 mg, 0.90 mmol, 76%)을 수득하였다.
단계 3: 바이알에 THF (5 mL) 중 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (350 mg, 0.7570 mmol)을 첨가하고, 이어서, 트리에틸아민 (315 μL, 2.27 mmol) 및 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (151 mg, 0.9084 mmol)으로 채우고, 실온에서 교반하였다. 6 시간 후, 반응물을 염수 용액으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 5-(2-클로로페닐)-4-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (484 mg, 조 물질)을 수득하였다.
단계 4: 바이알에 5-(2-클로로페닐)-4-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (450mg, 0.7587 mmol), 이어서, TFA (4 mL), 이어서, 트리에틸실란 (1.21 mL, 7.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 4시간 후 반응물을 농축하였다. 조 물질을 DCM에 용해시키고, 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 이어서, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 농축하여 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (265 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (36.5 mg, 0.1756 mmol)를 톨루엔 (1 mL) 중 포함하는 바이알에 (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민 (23.1 μL, 0.1756 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 스톡 용액을 만들었다. 분리 바이알에서, THF (3mL) 중 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (50 mg, 0.1171 mmol)을 0℃로 냉각하고, 리티오비스(트리메틸실릴)아민 (175 μL, 0.1756 mmol)으로 채웠다. 15 분 후, 산 클로라이드의 스톡 용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 N-[5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 20% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 마이크로파 바이알에 TFA + 1% TfOH (1.5 mL) 중 N-[5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(메틸설파닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 0.02431 mmol)를 첨가하고, 이를 마이크로파에서 75℃에서 50 분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 N-[5-(2-클로로페닐)-2-(메틸설파닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6.5 mg, 54% 수율)를 수득하였다.
실시예 17
3-플루오로-N-[1-(1-메틸사이클로헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인다졸-7-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00985
단계 1: 2-클로로-3-니트로벤조산 (1 g, 4.96 mmol), (1-메틸사이클로헥실)하이드라진 (635 mg, 4.96 mmol) 및 HATU (2.82 g, 7.44 mmol)의 DMF (50 mL) 중 용액에 나트륨 비카보네이트 (1.24 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/아세토니트릴 시스템 (5-100%) 중 10 mM 암모늄 포메이트)로 정제하고, 동결건조하여 2-클로로-N'-(1-메틸사이클로헥실)-3-니트로벤조하이드라지드 (500 mg, 26.9 % 수율)를 수득하였다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-N'-(1-메틸사이클로헥실)-3-니트로벤조하이드라지드 (500 mg, 1.60 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 (230 mg, 2.40 mmol), 및 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 불활성 분위기하에하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/아세토니트릴 시스템 (5-100%) 중 10 mM 암모늄 포메이트)로 정제하고, 분획을 동결건조하여 1-(1-메틸사이클로헥실)-7-니트로-2,3-디하이드로-1H-인다졸-3-온 (180 mg, 39.9 % 수율)을 수득하였다.
단계 3: 30-mL 바이알을 1-(1-메틸사이클로헥실)-7-니트로-2,3-디하이드로-1H-인다졸-3-온 (180 mg, 653 μmol), 철 (364 mg, 6.52 mmol) 및 아세트산 (668 μL, 11.7 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 4:1 MeOH/물 (15 mL)에 현탁시키고, 격렬하게 90℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 7-아미노-1-(1-메틸사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인다졸-3-온 (70 mg, 43.7 % 수율)을 수득하였다.
단계 4: 7-아미노-1-(1-메틸사이클로헥실)-2,3-디하이드로-1H-인다졸-3-온 (70 mg, 285 μmol)의 DCM (5 mL) 중 용액에 피리딘 (112 mg, 1.42 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (129 mg, 570 μmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수성 NH4Cl로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 조 물질 sticky 잔류물 (150 mg)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 수율을 정량적으로 추정하였다.
단계 5: 3-플루오로-N-{2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-1-(1-메틸사이클로헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인다졸-7-일}-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (180 mg, 287 μmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이어서, 칼륨 카보네이트 (395 mg, 2.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/아세토니트릴 시스템 (5-100%) 중 10mM 암모늄 포메이트)로 정제하여 3-플루오로-N-[1-(1-메틸사이클로헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인다졸-7-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (80 mg, 181 μmol, 63.8%)를 수득하였다.
실시예 17의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 9에 기재된다. 하기 표 9에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct00986
실시예 18
N-(1,1-디옥시도-3-(o-톨릴)-2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00987
단계 1: (A) 0℃로 냉각된 물 (36 mL)에 티오닐 클로라이드 (6.08 mL, 4.3 eq, 14.2 mmol)를 온도를 0 - 7℃에서 유지하면서 첨가하였다 (매우 발열성, 적가 깔때기를 사용하여 서서히 조심스럽게 첨가함). 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온되게 하고, 이후에 CuCl (191 mg, 0.1 eq)을 첨가하고, 용액을 염수/빙욕을 사용하여 -3℃로 냉각하였다. (B) 진한 염화수소 (30 mL, 1.0 eq, 36% w/w)를 메틸 2-아미노-6-니트로벤조에이트 (3.8 g, 19.3 mmol)에 온도를 30℃ 아래로 얼음/염수 혼합물을 사용하여 냉각을 유지하면서 첨가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각하였다. 물 (5 mL)에 용해시킨 나트륨 니트라이트 (1.52 g, 1.15 eq) (발열성, 필요한 적가 깔때기를 사용하여 서서히 첨가함)을 온도를 -5 내지 0℃를 유지하면서 적가하고, 추가 15 분 동안 교반하였다. (B)로부터의 슬러리를 용액 (A)에 적가하고, 그 동안 둘 다의 용액의 온도를 0 내지 -5℃로 유지하고, 이러한 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 건조시켰다. 이를 습윤 케이크로 수득하였다. 물질을 진공하에 건조시켜 메틸 2-(클로로설포닐)-6-니트로벤조에이트를 수득하였다 (5.34 g, 99% 수율).
단계 2: 둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-(클로로설포닐)-6-니트로벤조에이트 (1 g, 3.57 mmol) 및 디옥산 (5 mL)으로 채우고, 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 암모늄 하이드록사이드 (5 mL, 진한 35 wt%)를 적가하고, 혼합물을 90 분 동안 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 진한 HCl (ca. 4 mL)을 첨가하여 pH 1에 도달하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 프릿 깔때기 상에서 여과하고, 이를 물로 세정하고, 공기 건조하여 4-니트로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 (560 mg, 68.7 % 수율)를 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 반응 바이알을 4-니트로벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 (500 mg, 2.19 mmol), 팔라듐 하이드록사이드, 20 wt. % 습윤 탄소 상 Pd (100 mg, 0.429 eq)로 적재하고, 질소로 퍼징하였다. 무수 메탄올 (8 mL)을 첨가하고, 질소 퍼징을 2 분 동안 지속하고, 이어서, 수소 (벌룬으로부터)로 5 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 프릿 깔때기 상 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 건조시켜 4-아미노벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 (368 mg, 1.81 mmol, 82.9 %)를 황갈색 분말로서 수득하였다.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크를 4-아미노벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 (236 mg, 1.19 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (14.5 mg, 0.1 eq) 및 무수 피리딘 (3 mL)으로 채우고, 이어서, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (403 mg, 1.78 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, pH 1로 1 M HCl (ca. 30 mL)으로 산성화하였다. DCM 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 조 물질 혼합물을 DCM (ca. 8 mL)으로 분쇄하고, 여과하여 N-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (355 mg, 0.9142 mmol, 76.8 %)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 건조 둥근 바닥 플라스크를 질소하에 N-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.2575 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (1.03 mL)으로 채우고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 브로모(2-메틸페닐)마그네슘 (772 μL, 0.7725 mmol, THF 중 1 M)을 적가하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 가온하였다. 1 시간 후, 브로모(2-메틸페닐)마그네슘 (257 ul, 257 uM, THF 중 1 M)의 2번째 분획을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 브로모(2-메틸페닐)마그네슘 (257 ul, 257 uM, THF 중 1 M)의 번째 분획 및 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3x12 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켜 N-(1,1-디옥시도-3-(o-톨릴)벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 mg, 0.1038 mmol, 40.3 %)를 수득하였다. 조 생성물을 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 둥근 바닥 플라스크를 조 물질 N-(1,1-디옥시도-3-(o-톨릴)벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (60 mg, 0.1297 mmol) 및 무수 메탄올 (1.29 mL)로 채우고, 이어서, 나트륨 보로하이드라이드 (14.7 mg, 3 eq)를 첨가하였다 (즉각 가스 발생). 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 역상 섬광 크로마토그래피 (12 g C18 카트리지, 암모늄 포메이트 중 10 내지 80% ACN (aq))로 정제하였다. 불순물 (Rt = 1.80 분)을 목적하는 생성물로 공동-용리하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 모든 분획을 함께 농축하고, 정상 섬광 크로마토그래피 (12 g 카트리지, DCM 중 0 내지 25% EtOAc)로 재-정제하여 N-(1,1-디옥시도-3-(o-톨릴)-2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (17 mg, 28.2%)를 백색 고체로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 19
(Z)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-설파닐리덴-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-N'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드
Figure 112022127384227-pct00988
단계 1: N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.065 g, 139 μmol)의 톨루엔 (2 mL) 중 현탁액을 비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디티온 (60.2 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 실리카-겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카보티오아미드 (0.038 g, 78.6 μmol, 56%)를 수득하였다.
단계 2: N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-카보티오아미드 (0.038 g, 78.6 μmol)의 에탄올 (3 mL) 중 용액을 NaHCO3 (2 eq) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서, 역상 HPLC (20-70% ACN/물)로 정제하여 (Z)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-설파닐리덴-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-N'-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아미드 (0.005 g, 7.02 μmol, 9% 수율)를 밝은-황색 분말로서 수득하였다.
실시예 20
5-브로모-4-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤즈옥사진-2-온
Figure 112022127384227-pct00989
단계 1: THF (25 mL) 중 2-브로모-6-하이드록시벤즈알데히드 (1.72 g, 8.55 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.23 g, 10.2 mmol)에 테트라에톡시티타늄 (5.35 mL, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 수성 나트륨 비카보네이트로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 N-[(E)-(2-브로모-6-하이드록시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.6 g, 8.55 mmol, 99%)를 수득하였다.
단계 2: N-[(E)-(2-브로모-6-하이드록시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (200 mg, 0.6574 mmol)의 THF (3 mL) 중 용액에 0℃에서 브로모(2-메틸페닐)마그네슘 (985 μL, 1.97 mmol, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 0℃에서 교반한 후 주위 온도로 가온되게 하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하기 전에 15 분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 농축하여 N-[(2-브로모-6-하이드록시페닐)(2-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (260 mg, 0.650 mmol, 99%)를 수득하였다.
단계 3: 2-MeTHF (3 mL) 중 N-[(2-브로모-6-하이드록시페닐)(2-메틸페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (210 mg, 0.5298 mmol)에 1-(1H-이미다졸-1-카보닐)-1H-이미다졸 (170 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 90℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 이어서, MTBE를 고체가 침전을 시작할 때까지 적가하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 건조시켜 5-브로모-4-(2-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-1,3-벤즈옥사진-2-온 (95 mg, 0.538 mmol, 56.5%)을 수득하였다.
실시예 21
N-(4-(2-클로로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00990
단계 1: 둥근 바닥 플라스크를 3-아미노벤즈아미드 (500 mg, 3.67 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (22.4 mg, 0.05 eq)으로 채우고, 질소로 플러슁하였다. 무수 피리딘 (7.34 mL)을 첨가하고, 이어서, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (837 μL, 5.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 프릿 깔때기를 통해 여과하고, 침전물을 물 및 소량의 아세토니트릴로 세정하고, 이어서, 공기 건조시켜 N-(3-카바모일페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (726 mg, 2.22 mmol, 61.0 %)를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2: N-(3-카바모일페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (175 mg, 0.5867 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 μL, 1.05 eq)의 무수 THF (2.93 mL) 중 용액을 질소하에 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하고, 트리포스겐 (174 mg, 0.5867 mmol)의 THF (3 mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 암모늄 하이드록사이드 (390 μL, 5.86 mmol, 물 중 25 wt%)를 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 N-[3-(카바모일아미노)페닐]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (210 mg, 0.5845 mmol, 99.5 %)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 반응 바이알을 N-[3-(카바모일아미노)페닐]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.2930 mmol) 및 2-클로로벤즈알데히드 (49.4 mg, 0.3515 mmol)로 채우고, MeOH 중 오산화인 (7.7 % 중량, 0.5 mL, 1.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 45 분 동안 가열하고, 이어서, 포화 NaHCO3로 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 역상 크로마토그래피 (12 g C18 카트리지, AmF 중 5 내지 70 % ACN)로 정제하여 N-(4-(2-클로로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (8 mg, 5.65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 22
N-[1-(2-클로로페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00991
단계 1: 둥근 바닥 플라스크를 2-(3-아미노페닐)아세트아미드 (250 mg, 1.66 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10.1 mg, 0.05 eq)으로 채우고, 질소로 플러슁하였다. 무수 피리딘 (5.53 mL)을 첨가하고, 이어서, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (379 μL, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 공기 건조하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 N-[3-(카바모일메틸)페닐]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (570 mg, 1.40 mmol, 84.7 %)를 황갈색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 반응 바이알을 N-[3-(카바모일메틸)페닐]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.2938 mmol) 및 2-클로로벤즈알데히드 (45.4 mg, 0.3231 mmol)로 채우고, 이어서, MeOH 중 P2O5 (7.7 % 중량, 0.5 mL, 1.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)로 서서히 부었다. 침전물을 여과제거하고, EtOAc에 용해시키고, 농축하여 건조시켰다. 역상 크로마토그래피 (12 g C18 카트리지, AmF 중 10 내지 70% ACN)로 정제하여 N-[1-(2-클로로페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (24 mg, 0.05185 mmol, 17.7 %)를 백색 분말로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 23
N-[5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-2,7-디옥소-1H,2H,5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00992
단계 1: 4,6-디클로로피콜린산 (58.0 g, 302 mmol)의 디클로로메탄 (1.80 L) 중 용액에 CDI (73.4 g, 453 mmol, 1.50 eq) 및 DMAP (1.11 g, 9.06 mmol, 0.03 eq)를 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 (4-메톡시페닐)메탄아민 (41.4 g, 302 mmol, 39.1 mL)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2.00 L)로 부었다. 유기 층을 물 (500 mL × 2) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 2개 뱃치의 선행하는 절차로부터의 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1 (생성물: P1: Rf = 0.50)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,6-디클로로-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드 (165 g, 453 mmol, 75.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4,6-디클로로-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드 (88.0 g, 282 mmol, 1.00 eq)의 THF (800 mL) 중 혼합물에 NaH (22.6 g, 565 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드 (81.8 g, 424 mmol)의 THF (80.0 mL) 중 용액을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 선행하는 반응 혼합물을 합하고, 물 (2.00 L)로 켄칭하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (1.00 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 80:1 (생성물: P1: Rf = 0.60)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,6-디클로로-N-(2-클로로-5-플루오로벤조일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드 (160 g, 57.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4,6-디클로로-N-(2-클로로-5-플루오로벤조일)-N-(4-메톡시벤질)피콜린아미드 (72.0 g, 153 mmol, 1.00 eq)의 THF (720 mL) 중 용액에 LiHMDS (1.00 M, 230 mL, 1.50 eq)를 -50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 선행하는 혼합물을 합하고, 물 (3.00 L)로 켄칭하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (1.50 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1 (생성물: P1: Rf = 0.30)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-하이드록시-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (34.0 g, 68.3 mmol, 14.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2,4-디클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-5-하이드록시-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (34.0 g, 68.3 mmol)의 디클로로메탄 (340 mL) 중 용액에 Et3SiH (79.4 g, 683 mmol, 109 mL) 및 BF3-Et2O (31.0 g, 218 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 6~7로 포화 NaHCO3 용액으로 조정하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (400 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1 (생성물: P1: Rf = 0.50)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (32.0 g, 64.4 mmol, 95.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2,4-디클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (6.40 g, 13.5 mmol)의 i-PrOH (40.3 mL) 중 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (3.40 g, 20.3 mmol) 및 DIEA (5.26 g, 40.7 mmol)를 밀봉된 관에서 첨가하였다. 혼합물을 190℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 합하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 100 mL DCM에 용해시키고, 염산 (0.50 M, 50.0 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna c18 250mm*100mm*10.0um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 45.0%-75.0%, 20min)로 정제하여 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2.6 g, 4.4 mmol, 32.9% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (13.0 g, 22.3 mmol, 1.00 eq)의 TFA (120 g, 1.05 mol, 78.0 mL, 47.2 eq) 중 현탁액을 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 9.00로 포화 NaHCO3 용액으로 조정하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.00 L × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-아미노-4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (9.97 g, 17.3 mmol, 77.9% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 2-아미노-4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (1 g, 2.31 mmol)의 MeOH (10 mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (880 uL), 이어서, 3급-부틸 니트라이트 (1.35 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 30% 아세톤/헵탄)로 정제하여 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (725 mg, 70%)을 백색 발포체/고체로서 수득하였다.
단계 8: 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메톡시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (525 mg, 1.17 mmol)을 디옥산 중 HCl의 용액(4M, 15 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-4a,5,6,7a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (506 mg, 1.17 mmol, 100%)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 9: 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-4a,5,6,7a-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (506 mg, 1.17 mmol)의 건조 및 탈기된 DMF (5.8 mL) 중 용액에 실온에서 요오도메탄 (88.5 μL, 1.75 mmol), 이어서, 디칼륨 카보네이트 (485 mg, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서, NH4Cl의 탈기된 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20% 아세톤/헵탄)로 정제하여 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (432 mg, 83%)을 오일로서 수득하였다.
단계 10: 4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (432 mg, 0.9658 mmol)을 1-(4-메톡시페닐)메탄아민 (6.5 mL, 49.7 mmol)으로 희석하고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 (밀봉된 관) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, HCl의 1N 용액으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 AcOEt (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 이어서, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 40% 아세톤/헥산)로 정제하여 5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-1-메틸-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (489 mg, 92%)을 백색 고체로서 발포체로서 수득하였다.
단계 11: 5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-1-메틸-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (425 mg, 0.7755 mmol)을 TFA (0.6 mL)에 용해시키고, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4 액적의 TfOH를 첨가하고, 교반을 80℃에서 12시간 동안 계속하였다. 혼합물을 조심스럽게 NaHCO3의 포화 수용액으로 붓고, DCM (3x) 및 2MeTHF (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 고체를 MeOH 중에 침전시키고, 여과하여 회수하고, 4-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H,2H,5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (260 mg, 조 물질)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 12: 4-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H,2H,5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2,7-디온 (50 mg, 0.1624 mmol)의 무수 DCM (2 mL) 중 용액에 실온에서 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (40.5 mg, 0.1948 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸 (40.0 mg, 0.4872 mmol) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸리덴]디메틸아자늄 헥사플루오로포스페이트 (68.3 mg, 0.2436 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하고, 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켰다. 이어서, 유기 분획을 진공하에 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 물/ACN; 물 용매는 10 mM 암모늄 포메이트이다)로 정제하여 N-[5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-2,7-디옥소-1H,2H,5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (8.79 mg, 10.8%)를 수득하였다.
실시예 24
4-아미노-3-메톡시이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00993
단계 1: 4-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (15 g, 78.0 mmol)의 DCM (150 mL) 및 메탄올 (150 mL)의 혼합물 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (2.95 g, 78.0 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대략적으로 100 mL로 농축하고, 부흐너 깔때기에서 여과하여, 8.6 g의 3-하이드록시-4-니트로이소인돌린-1-온을 백색 분말로서 수득하였다. 여과물을 회수하고, 재-농축하고, 이어서, 다시 여과하였다. 이러한 절차를 반복하여 추가 4.7 g의 3-하이드록시-4-니트로이소인돌린-1-온 (13.3 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.4 min, m/z = 193.1 [M-H]-.
단계 2: 3-하이드록시-4-니트로이소인돌린-1-온 (7 g, 36 mmol)의 메탄올 (150 mL) 중 현탁액에 Pd/C (탄소 상 10%, 2.5 g), 이어서, NaHCO3 (5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (진공 및 채우기)로 탈기하고, 실온에서 수소 압력하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Celite®의 플러그 (MeOH로 세척함) 상에 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 4-아미노-3-하이드록시이소인돌린-1-온을 다음 단계에 추가 정제 없이 전달하였다.
단계 3: 조 물질 4-아미노-3-하이드록시이소인돌린-1-온을 MeOH (150 mL)로 희석하고, 이어서, HCL의 4N 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각되게 하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 처리하였다. 혼합물을 DCM (3X) 및 MeTHF (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 80% 아세톤/헥산)로 정제하여 4-아미노-3-메톡시이소인돌린-1-온 (1 g, 22%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS (방법 1): 0.38 min, m/z = 179.2 [M+H]+.
실시예 25
6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct00994
단계 1: 4-아미노-6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (125 g, 263 mmol)의 DCM (1.25 L) 중 용액에 DMAP (38.5 g, 315 mmol) 및 Boc2O (86.0 g, 394 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (2.00 L)로 붓고, 분리시켰다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl 용액 (1.50 mL * 3)으로 세척하고, 염수 (1.50 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1, Rf = 0.55)로 정제하여 화합물 1 & 1a (196 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 1 & 1a (98.0 g, 조 물질)의 DMF (980 mL) 중 용액에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (50.1 g, 204 mmol) 및 K2CO3 (2 M, 255 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (6.23 g, 8.51 mmol, 0.05 eq)를 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2로 다시 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (5.00 L)로 붓고, 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3.00 L)로 희석하고, 여과하였다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl 용액 (1.50 L)으로 세척하고, 염수 (1.50 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 2 & 2a (85.0 g, 조 물질)를 흑색 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 2 & 2a (85.0 g, 조 물질)의 DCM (850 mL) 중 용액에 TFA (655 g, 5.74 mol)를 20℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 오일로서 수득하였다. 오일을 DCM (1.00 L)으로 희석하고, 2 N NaOH (2.00 L) 및 얼음으로 붓고, DCM (1.00 L * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 4/1, Rf = 0.40)로 정제하여 6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (57.5 g)을 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
단계 4: 6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (11.6 g, 22.6 mmol)의 ACN (110 mL) 및 HBr (173 g, 705 mmol) 중 용액에 NaNO2 (1.71 g, 24.8 mmol, 1.10 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 디아조늄 용액을 추가로 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, CuBr (3.89 g, 27.1 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 (2.00 L)로 붓고, DCM (1.00 L*3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1, Rf = 0.50)로 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 25℃에서 16 시간 동안 분쇄하여 6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (8.3 g, 12.8 mmol, 56.7% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 26
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00995
N-(6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (160 g, 261 mmol) 및 B2Pin2 (79.5 g, 313 mmol, 1.20 eq)의 디옥산 (1.60 L) 중 용액에 KOAc (76.8 g, 783 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (9.55 g, 13.1 mmol, 0.05 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 90℃까지 가열하고, 90℃에서 14 시간 동안 교반하였다. To 반응 혼합물에 반 포화 염수 (0.50 L), 이어서, 포화 Na2S2O3 수용액 (0.80 L)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (1.0 L)로 추출하고, 이어서, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (1.00 L)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (0.50 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 MTBE (3.00 V의 조 물질, 600 mL)에 용해시키고, 이를 헵탄 (10.0 V의 조 물질, 2.00 L)으로 서서히 적가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켰다. 수득한 생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 (600 mL)로 25℃에서 10 시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켰다. N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (157 g, 96.3% 수율)를 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 27
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-하이드록시-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00996
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (97.0 g, 0.164 mol, 1.00 eq)의 ACN (1.00 L) 중 용액에 H2O2-우레아 (28.9 g, 0.307 mol, 1.88 eq)를 25℃에서 N2 분위기하에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 반 포화 염수 (0.50 L), 이어서, 포화 Na2S2O3 수용액 (0.80 L)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.00 L)로 추출하고, 이어서, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1.00 L)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (0.50 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트: 디클로로메탄 = 1:10 - 1:4 - 1:1, Rf = 0.30)로 정제하였다. 조 생성물을 MTBE (150 mL, 3.00 V의 조 물질)에 용해시키고, 이를 헵탄 (520 mL, 10.0 V의 조 물질)으로 서서히 적가하고, 이어서, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-하이드록시-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (51.0 g, 61.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 28
메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-옥소이소인돌린-5-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct00997
N-(6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (120 g, 220 mmol)의 MeOH (1.00 L) 중 용액에 Et3N (44.5 g, 440 mmol, 61.2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.1 g, 22.0 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 16 시간 동안 CO (50 psi)하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 50: 1 - 0: 1, Rf = 0.1)로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-옥소이소인돌린-5-카복실레이트 (58.0 g, 103 mmol, 47.0% 수율, 93.6% 순도)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
N-(6-(브로모메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct00998
단계 1: THF (300 mL)에 0℃에서 용해시킨 리튬알루미늄 하이드라이드 (7.16 g, 188 mmol, 2.20 eq)의 THF (100 mL) 중 용액에 메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-3-옥소이소인돌린-5-카복실레이트 (45.0 g, 85.7 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, Na2SO4*10H2O (110 g)로 교반하에 붓고, 이어서, 감압하에 여과하고, 여과물을 가압하에 농축하였다. 잔류물을 혼합물 용액 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1, 300 mL)으로 25℃에서 30 분 동안 분쇄하고, 가압하에 여과하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50.0 g, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (36.0 g, 72.5 mmol)의 THF (1200 mL) 중 용액에 PBr3 (23.5 g, 86.96 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 서서히 가온하고, 10℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 -20℃에서 적가하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (500 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 혼합물 용매 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, 100 mL)로 10℃에서 30 분 동안 분쇄하여 N-(6-(브로모메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (27.6 g, 46.9 mmol, 64.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30
(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-옥소이소인돌린-5-일)메탄설포닐 클로라이드
Figure 112022127384227-pct00999
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 N-(6-(브로모메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.05 g, 1.0 eq.) 및 티오우레아 (149 mg, 1.05 eq.)로 채웠다. 에탄올 (30 mL)을 첨가하고, 반응 매질을 80℃까지 가열하고, 교반하에 3 시간 동안 유지하였다. 반응 매질을 주위 온도로 냉각하고, 에탄올을 감압하에 제거하여 백색 분말을 수득하였다. 혼합물을 MeCN (6 mL)에 용해시키고, 0℃ 냉각하였다. 염산 (1N, 1.3 mL)을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 교반하에 0℃에서 20 분 동안 유지하고, 이 시점에 N-클로로석신이미드 (998 mg, 4 eq.)를 분획으로 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도로 가온되게 하였다. 교반한지 30분 후, 반응 혼합물을 농축하여 (1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-3-옥소이소인돌린-5-일)메탄설포닐 클로라이드를 오렌지색 고체 (1.01 g, 92% 수율)로서 수득하였다
실시예 31
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-포밀-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-333)
Figure 112022127384227-pct01000
단계 1: N-(6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (200 g, 367 mmol)의 디옥산 (2.00 L) 및 H2O (400 mL) 중 용액에 비닐보론산 피나콜 에스테르 (113 g, 733 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26.8 g, 36.7 mmol) 및 NaHCO3 (154 g, 1.83 mol)를 25℃에서 첨가하고, 이어서, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2.50 L)로 붓고, 에틸 아세테이트 (1.00 L * 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (1.00 L * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1 - 0: 1, Rf = 0.25)로 정제하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-비닐이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (135 g, 70.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 오존을 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-비닐이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (52.0 g, 106 mmol)의 DCM (2.00 L) 중 용액내로 -78℃에서 0.5 시간 동안 발포하였다. 과량의 O3를 N2로 퍼징한 후, Me2S (7.21 g, 116 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 2개 뱃치의 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (2.00 L)으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (1.20 L * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 (250*70mm, 15 um); 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 43ACN%-63ACN%, 20 분)로 정제하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-포밀-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (42.0 g, 40.1% 수율)를 미백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32
N-(2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01001
단계 1: 2,4-디클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (6.000 g, 13.2 mmol)을 디메톡시에탄 (60 mL) 및 에탄올 (30 mL)의 혼합물에 슬러리화하였다. 여기에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.23 g, 13.2 mmol), 이어서, 25 mL의 1.5 M 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 N2를 직접적으로 슬러리 내로 발포하여 10 분 동안 탈기하였다. 팔라듐(2+) 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드 (370 mg, 528 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:100 (생성물: P1: Rf = 0.50)로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (3.1 g, 42.9% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2.0 g, 3.74 mmol)을 3 mL의 NMP에 용해시키고, 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2.8 mL, 18.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 150℃까지 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 수성 LiCl (25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 4 x 25 mL 수성 LiCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2.5 g, 3.60 mmol, 96.7% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2.5 g, 3.75 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5.7 mL, 75 mmol, 20 eq)으로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 이어서, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 이를 얼음 냉각된 교반된 포화 수성 나트륨 비카보네이트의 혼합물 (50 mL)로 서서히 첨가하였다. 이어서, pH를 pH 10으로 2N 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 조정하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 MTBE (25 mL)로 60 분 동안 분쇄하고, 이어서, 여과하여 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (1.6 g, 82.9% 수율)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2.50 g, 4.85 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시켰다. 피리딘 (3.9 mL, 48.5 mmol)을 첨가하고, 이어서, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (1.31 g, 5.81 mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이를 조심스럽게 10% 수성 나트륨 카보네이트 (3 x 50 mL), 이어서, 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 MTBE (25 mL)에서 2시간 동안 분쇄하고, 여과하여 N-(2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.5 g, 73.3% 수율)를 수득하였다.
단계 5: N-(2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 g, 1.41 mmol)를 아세토니트릴 (18 mL)에 용해시켰다. 이세륨 암모늄 니트레이트 (1.54 g, 2.82 mmol)를 물 중 용액 (2 mL)으로서 첨가하였다. 반응물을 40℃로 30 분 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 나트륨 비설파이트의 물 중 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 MeTHF (3 x 20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 물 (20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 85:15로 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (514 mg, 62.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 33
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1H-인돌-2-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01002
8-mL 바이알에 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 183 μmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (44.4 mg, 1 eq), 나트륨 카보네이트 (48.4 mg, 2.5 eq), 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드 (10.5 mg, 0.15 eq)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 밀봉하였다. 이어서, 고체를 디옥산 (1.6 mL) 및 물 (0.4 mL)에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 교반하고, LCMS를 통해 반응 진행을 점검하기 전에 90℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 수득한 물질을 0.1% 포름산을 갖는 30-60% 물로 용리하는 AccQ Prep 시스템에서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1H-인돌-2-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (87.6 mg, 82.6%)를 수득하였다.
실시예 34
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01003
바이알에 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (381 mg, 644 μmol), 6-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (145 mg, 586 μmol), 팔라듐(2+) 비스(트리페닐포스판) 디클로라이드 (61.6 mg, 87.8 μmol), 및 디나트륨 카보네이트 (185 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 역 충전하고, 이어서, 물 (250 μL) 및 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃까지 20분 동안 가열하였다. 반응 진행을 LCMS를 통해 점검하고, 이는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, AccQ prep 시스템에 위치시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 농축하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (145 mg, 39.1%)를 수득하였다.
실시예 33 및 실시예 34의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 10에 기재된다. 하기 표 10에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01004
Figure 112022127384227-pct01007
Figure 112022127384227-pct01008
Figure 112022127384227-pct01009
실시예 35
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[(옥세탄-2-일)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4-mL 바이알에 4,4'-디-3급-부틸-2,2'-디피리딜 (3.67 mg, 0.05 eq) 및 NiCl2 (3.07 mg, 0.01 eq), 및 디옥산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 밝은 청색이 될 때까지 질소로 15분 동안 살포하였다. 니켈 리간드 스톡 용액을 교반하면서, 교반 바를 갖는 8-mL 바이알에 디옥산 (2.73 mL)에 용해된 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 274 μmol) 및 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (3.07 mg, 0.01 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 교반하였다. Ir-함유 혼합물에 루티딘 (95.1 μL, 3 eq), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (68.1 mg, 1.0 eq), 니켈 리간드 스톡 용액, 이어서, 2-(브로모메틸)옥세탄 (39.5 μL, 1.5 eq)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 파라필름 및 진공 그리스로 밀봉하기 전에 10 분 동안 살포하였다. 반응물을 LCMS를 통해 반응 진행을 점검하기 전에 3 시간 동안 Merck 광반응기에 위치시켜 100% 강도로 실행시켰다 (파장: 365nm 내지 450nm). 반응물을 농축시키고, 0.1% 포름산을 갖는 30-60 % 물로 용리하는 AccQ 시스템로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-[(옥세탄-2-일)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (94 mg, 63.9%)를 수득하였다.
실시예 35의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 11에 기재된다. 하기 표 11에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01011
실시예 36
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(5-옥소-5,6-디하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
재밀봉할 수 있는 반응 바이알을 배출하고 질소로 3회 퍼징하기 전에 5,6-디하이드로-1,6-나프티리딘-5-온 (20 mg, 0.1368 mmol), N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (74.6 mg, 0.1368 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (3.90 mg, 0.15 eq), 디칼륨 카보네이트 (8.50 mg, 0.45 eq), 및 교반바로 채웠다. 디메틸포름아미드 (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 물질을 prep-HPLC (아세토니트릴/물/0.1% 포름산)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 생성물 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(5-옥소-5,6-디하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3.91 mg, 4.4%)를 수득하였다.
실시예 37
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-[(피리미딘-5-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01013
20-mL 바이알에 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해된 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-하이드록시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 207 μmol), (피리미딘-5-일)메탄올 (22.7 mg, 207 μmol), 트리페닐포스핀 (70.5 mg, 1.3 eq), 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (52.8 μL, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 환류에서 20분 동안 가열하였다. 반응 진행을 LCMS를 통해 점검하고, 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 AccQ prep 시스템으로 정제하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-[(피리미딘-5-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (46.4 mg, 38.9%)를 수득하였다.
실시예 37의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 12에 기재된다. 하기 표 12에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01014
Figure 112022127384227-pct01015
실시예 38
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[(1r*,3r**)-3-하이드록시사이클로부틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01016
마이크로파 바이알에서, N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70 mg, 128 μmol), (1r*,3r**)-3-아미노사이클로부탄-1-ol 하이드로클로라이드 (31.6 mg) 및 BrettPhos Pd G4 (35.3 mg)의 톨루엔 (1.5 mL) 중 용액을 질소를 용액을 통해 통과시켜 탈기하였다. 반응 혼합물에, 리튬비스(트리메틸실릴)아자나이드 (512 μL, 512 μmol)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고, 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 Celite®를 통해 통과시켰다. 조 물질 혼합물을 ACN 5-60%를 갖는 물을 용리액으로서 사용하여 C18 역상 컬럼 (12 g 카트리지)에서 정제하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 수집하고, 동결건조하여 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[(1r*,3r**)-3-하이드록시사이클로부틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2 mg, 2.8%)를 수득하였다.
실시예 38의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 13에 기재된다. 하기 표 13에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01017
실시예 39
N-(6-(아미노메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-88)
Figure 112022127384227-pct01018
반응 용기를 N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (20 mg, 0.04189 mmol), 2-{[(3급-부톡시)카보닐]아미노}아세트산 (22.0 mg, 0.1256 mmol), Cs2CO3 (40.8 mg, 0.1256 mmol), NiCl2-DME (1.37 mg, 0.006283 mmol), 4,4'-디-3급-부틸-2,2'-디피리딜 (1.68 mg, 0.006283 mmol), 및 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (0.02 mol%)으로 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고, 배출하고, N2로 퍼징하였다. 이어서, 0.3 mL의 DMAC를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하면서, 케셀(Kessel) 램프로 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하였다.
여과물을 농축하고, 이어서, 1:1 TFA 및 DCM으로 희석하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 생성물을 물 (0.1% FA) 및 아세토니트릴 (0.1% FA) 80/20 내지 30/70 13 분 이내 이어서 5/95의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-(6-(아미노메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (2 mg, 10%)를 수득하였다.
실시예 39의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 14에 기재된다. 하기 표 14에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01019
실시예 40
N-[6-아미노-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (I-50)
Figure 112022127384227-pct01020
반응 용기를 N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(tBu)3P-G4 (13.7 mg, 0.017 mmol)로 채웠다. 반응 용기를 배출하고, N2로 퍼징하였다. 이어서, 0.6 mL의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, LiHMDS (0.5 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 2 mL의 MeOH (0.1% FA)로 희석하고, 교반하고, 이어서, 농축하였다. 수득한 잔류물을 2 mL의 DMSO로 희석하고, 물 (0.1% FA) 및 아세토니트릴 (0.1% FA) 70/30 내지 35/65 13 분 이내, 이어서, 5/95의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-[6-아미노-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (10 mg, 20 %)를 수득하였다.
실시예 40의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 15에 기재된다. 하기 표 15에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01021
실시예 41
N-[6-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-100)
Figure 112022127384227-pct01022
교반 바가 장착된 뚜껑을 돌려 닫는 유리 반응 바이알에 N-[6-브로모-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (80 mg, 167.0 μmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 트리부틸(비닐)주석 (80 μL, 273 umol), DABCO (2.00 mg, 17.8 μmol), 및 TBAF (500 μL)를 첨가하였다. 현탁액을 동결-펌프-해동 주기 (3 주기)로 탈기하고, 이어서, 질소 가스로 10 분 동안 발포하였다. 이어서, 팔라듐 아세테이트 (2.00 mg, 8.90 μmol)를 현탁액 내로 도입하였다. 현탁액을 밀봉하고, 바이알을 반응이 완료될 때까지 (약 16 시간) 사전-가열된 오일 욕 (110℃, 외부)에 위치시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 분획을 감압하에 증발시켜 조 물질 잔류물을 수득하였다. 이러한 조 물질 잔류물을 실리카의 작은 패드를 통해 여과하고, 헥산으로 첫번째로 용리하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 합한 유기 분획을 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이러한 조 생성물의 대략 반을 정상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리함)로 정제하여 N-[6-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (9 mg)를 미백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42
N-[6-(2-하이드록시에틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-181)
Figure 112022127384227-pct01023
단계 1: 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 조 물질 N-[6-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (~25 mg, ~59 μmol)의 THF (1.0 mL) 중 용액으로 채웠다. 이러한 용액에 과량의 BH3-THF (1.0 M THF 용액, 0.2 mL, 200 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이러한 용액에 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (30.7 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 용액에 물 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 조 물질 잔류물을 수득하였다. 조 물질 잔류물을 역상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (12 g, C18, 처음 물 중 10 mM 암모늄 비카보네이트에서부터 아세토니트릴 (0-100%)의 양을 증가시켜 용리함)로 정제하여 목적하는 알콜 및 미량 불순물의 혼합물을 백색 분말로서 동결건조 후 수득하였다. 이러한 백색 분말을 추가로 prep-HPLC (구배 물 중 0.1% FA 중 20% 내지 100% 아세토니트릴)를 사용하여 정제하여, 순수한 분획을 동결건조 후, 3.2 mg의 N-[6-(2-하이드록시에틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 16에 기재된다. 하기 표 16에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
실시예 43
N-[6-(1,2-디하이드록시에틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-139)
Figure 112022127384227-pct01025
단계 1: 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 조 물질 N-[6-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (~25 mg, ~59 μmol)의 THF (1.5 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 용액으로 채웠다. 이러한 반응 혼합물에 NMO (6.6 mg, 56 μmol) 및 칼륨 오스메이트(VI) 디하이드레이트 (1.9 mg, 5 μmol)를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 정상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc 구배, 이어서, EtOAc 중 10% MeOH로 용리함)로 정제하여, MeOH/EtOAc 분획으로부터 목적하는 디올 부분입체이성체의 1:1 혼합물을 수득하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 농축된 디올 혼합물을 수득하였다. 디올 혼합물을 추가로 역상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (물 중 10mM 암모늄 비카보네이트 내지 100% 아세토니트릴 구배로 용리함)로 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 4.8 mg의 목적하는 디올 N-[6-(1,2-디하이드록시에틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드를 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 43의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 17에 기재된다. 하기 표 17에서 특정 화합물을 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01026
실시예 44
N-[6-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (I-131)
Figure 112022127384227-pct01027
메틸 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 및 메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-((메톡시카보닐)아미노)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01028
단계 1: 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (17.1 g, 39.1 mmol, 1.00 당량)의 MeOH (500 mL) 중 용액에 DPPF (2.17 g, 3.91 mmol, 0.10 당량), Pd(OAc)2 (1.76 g, 7.82 mmol, 0.20 당량), 및 KOAc (11.5 g, 117 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 10 시간 동안 CO (50 psi)하에 교반하였다. LCMS는 상당한 소모되지 않은 4-아미노-6-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 나타내었다. 혼합물을 80℃에서 120 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 0/1)로 정제하여 메틸 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (MS: m/z = 417.2 [M+H]+) 및 메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-((메톡시카보닐)아미노)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (11.5 g, 22.9 mmol, 58.6% 수율, 94.5% 순도)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-((메톡시카보닐)아미노)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트에 대한 특성화 데이터: MS: m/z = 475.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 23.6, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 24 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 5H), 7.07 - 7.00 (m, 6H), 6.91 - 6.87 (m, 4H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 3.62(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 2.25 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.34 (s, 2H).
4-아미노-6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
Figure 112022127384227-pct01029
단계 2: 메틸 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (516 mg, 1.24 mmol)의 THF (6.19 mL) 중 용액을 질소분위기 하에 교반하고, 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 보란 리튬하이드라이드의 용액 (930 μL, 1.86 mmol, THF 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피 (60g 컬럼 C18, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 4-아미노-6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (188 mg, 0.484 mmol, 39% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 389.3 [M+H]+.
N-[6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01030
단계 3: 4-아미노-6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (150 mg, 0.3861 mmol)의 DCM (1.93 mL) 중 용액에 1H-이미다졸 (65.7 mg, 0.9652 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 3급-부틸(클로로)디메틸실란 (69.8 mg, 0.4633 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응 혼합물에 1,2-벤조티아졸-3-카보닐 클로라이드 (76.3 mg, 0.3861 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 역상 크로마토그래피 (60g C18 컬럼, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 N-[6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (80.5 mg, 0.1466 mmol, 38% 수율)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 550.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 0.31H), 10.06 (s, 0.48H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 0.32H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 0.53H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 0.38H), 7.11 - 6.81 (m, 7H), 6.74 (t, J = 6.7 Hz, 0.36H), 6.42 - 6.35 (m, 0.57H), 5.96 (s, 0.51H), 5.76 (s, 0.33H), 5.45 (td, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (d, J = 14.9 Hz, 0.40H), 3.47 (d, J = 15.5 Hz, 0.71H), 2.10 (s, 2H), 1.44 (s, 1H). 화합물은 비-상호전환하는 회전이성체로서 DMSO 용액 중 실온에서 존재하는 것으로 나타난다.
N-[6-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01031
단계 4: 밀봉된 관에서 N-[6-(하이드록시메틸)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (231 mg, 0.420 mmol)를 트리플루오로아세트산 (6.42 mL, 84.0 mmol)에 용해시켰다. 수득한 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (60g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 N-[6-(하이드록시메틸)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (123 mg, 0.288 mmol, 68% 수율)를 갈색 분말로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 44의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 18에 기재된다. 하기 표 18에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01032
실시예 45
N-(6-((메틸설포닐)메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-202)
Figure 112022127384227-pct01033
N-(6-(브로모메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01034
단계 1: 플라스크를 N-(6-(하이드록시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (7 mg, 0.0163 mmol), 디클로로메탄 (0.13 mL) 트리페닐포스핀 (4.69 mg, 0.0179 mmol), 및 테트라브로모메탄 (5.93 mg, 0.0179 mmol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (30 g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 N-(6-(브로모메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (9.00 mg, 0.0183 mmol)를 베이지색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 492.2 [M+H]+.
N-(6-((메틸설포닐)메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01035
단계 2: 밀봉된 관을 N-(6-(브로모메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (9.00 mg, 0.01827 mmol), DMF (0.09 mL), 및 나트륨 메탄설피네이트 (4.66 mg, 0.04567 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 70℃까지 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 직접적으로 역상 크로마토그래피 (30 g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10 mM)로 정제하여 동결건조 후 N-(6-((메틸설포닐)메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (5.44 mg, 0.0111 mmol, 60% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 492.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (td, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.24 (br s, 3H).
실시예 45의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 19에 기재된다. 하기 표 19에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
실시예 46
N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-134)
Figure 112022127384227-pct01037
N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01038
단계 1: N-(6-(하이드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (20 mg, 0.036 mmol)의 DMF (0.18 mL) 중 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각한 용액에, 나트륨 하이드라이드 (3.05 mg, 0.0764 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (2.71 μL, 0.0437 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (3 x 10mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g C18 Biotage, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (10.5 mg, 0.0183 mmol, 50% 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 578.4 [M+H]+.
N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01039
단계 2: 밀봉된 관을 N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (10.5 mg, 0.0183 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (317 μL, 4.15 mmol)으로 채우고, 반응 혼합물을 90℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)-N-메틸벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (3.84 mg, 0.00839 mmol, 40% 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
실시예 47
N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-146)
Figure 112022127384227-pct01040
(7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-일)메틸 메탄설포네이트
Figure 112022127384227-pct01041
단계 1: N-(6-(하이드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (25 mg, 0.036 mmol)의 무수 DCM (0.23 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (19.0 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각하였다. 메탄설포닐 메탄설포네이트 (11.8 mg, 0.0682 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축하여 (7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-일)메틸 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z = 628.2 [M+H]+.
N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01042
단계 2: (7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-일)메틸 메탄설포네이트의 메탄올 (1 mL) 중 용액에 나트륨 메탄올레이트 (1.0 mL, 4.36 mmol, MeOH 중 25% w/w)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 물질을 역상 크로마토그래피 (30 g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (13.0 mg, 0.0231 mmol, 50% 2단계에 걸친 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 564.3 [M+H]+.
N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01043
단계 3: 밀봉된 관을 N-(2-(4-메톡시벤질)-6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (13.0 mg, 0.0231 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (352 μL, 4.61 mmol)으로 채우고, 반응 혼합물을 90℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g C18 카트리지, 10 내지 100% ACN/AmF 10mM)로 정제하여 동결건조 후 N-(6-(메톡시메틸)-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (6 mg, 0.013 mmol, 55% 수율)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
실시예 48
7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (I-6), (R)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (I-75), 및 (S)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (I-76)
Figure 112022127384227-pct01044
7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실산
Figure 112022127384227-pct01045
단계 1: 메틸 2-(4-메톡시벤질)-7-((메톡시카보닐)아미노)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (10.0 g, 19.9 mmol, 1.00 당량)의 MeOH (200 mL) 중 혼합물에 NaOH (2 M, 99.6 mL, 10.0 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 가열하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 pH = 3으로 조정하고, 이어서, 에틸 아세테이트 (3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실산 (3.50 g, 7.89 mmol, 39.6% 수율, 90.7% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 401.1 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 7.60 -7.54 (m, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.21(m, 4H), 7.03 - 6.99 (m, 6H), 6.88 - 6.86 (m, 4H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 2H).
7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01046
단계 2: 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실산 (844 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량)의 DMF (10 mL) 중 용액에 DIPEA (2.17 g, 16.8 mmol, 2.92 mL, 8.00 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서, HOBt (567 mg, 4.19 mmol, 2.00 당량) 및 EDCI (804 mg, 4.19 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, MeNH2·HCl (708 mg, 10.5 mmol, 5.00 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40.0 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 40.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 화합물 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (340 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 414.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.47 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 7H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 6.90 - 6.85 (m, 7H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.68 (t, J = 19.2 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.30 (s, 2H).
7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01047
단계 3: 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (340 mg, 818 μmol, 1.00 당량) 및 벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드 (241 mg, 1.23 mmol, 1.50 당량)의 THF (8.00 mL) 중 혼합물에 Et3N (248.42 mg, 2.45 mmol, 342 μL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Waters X bridge BEH C18 250*50mm*10μm; 이동상: 물 중 42%-72% ACN (10mM NH4HCO3))로 정제하여 7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (130 mg, 224 μmol, 99.2% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 576.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (d, J = 43.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.24 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.79 (d, J = 20.0 Hz, 7H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 5H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.39 (s, 1H).
7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01048
단계 4: 7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-2-(4-메톡시벤질)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (130 mg, 226 μmol, 1.00 당량)의 TFA (4.00 g, 35.1 mmol, 2.60 mL, 156 당량) 중 용액을 100℃에서 75 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20.0 mL)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (20.0 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: 물 중 28%-58% ACN (10mM NH4HCO3))로 정제하여 7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (76.0 mg, 167 μmol, 73.8% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 456.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 -7.89 (m, 1H), 7.42 -7.39 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.98(s, 3H), 2.21 - 2.18 (m, 3H).
(R)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 및 (S)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01049
단계 5: 7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드의 에난티오머를 SFC (컬럼: REGIS (S,S)-WHELK-O1 (250 mm*50 mm,10 μm); 이동상: MeOH 중 50% [0.1%NH3H2O])로 분해하여 (S)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (27.7 mg, 60.2 μmol, 36.0% 수율, 99.0% 순도, 99.6% ee)를 백색 고체로서 및 (R)-7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-N-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복스아미드 (25.8 mg, 55.9 μmol, 33.4% 수율, 98.5% 순도, 99.8% ee)를 미백색 고체로서 수득하였다.
실시예 48의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 20에 기재된다. 하기 표 20에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01050
실시예 49
N-[6-(1-하이드록시사이클로프로필)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (I-315)
Figure 112022127384227-pct01051
메틸 7-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01052
단계 1: 1,2-벤조티아졸-3-카보닐 클로라이드 (110 mg, 0.56 mmol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액을 메틸 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (154 mg, 0.372 mmol)의 DCM (2.0 mL) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10-15 분 동안 교반하고, 이어서, 밤새 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 (1.0 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 나트륨 비카보네이트 (15 mL x 3), 물 (15 mL), 및 이어서 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 메틸 7-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 578.2 [M+H]+.
메틸 7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01053
단계 2: 메틸 7-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-(2-메틸페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트를 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 17.5 μmol)에 실온에서 교반 바 및 격막이 장착된 뚜껑을 돌려 닫는 유리 반응 바이알에서 질소분위기 하에 용해시켰다. 과량의 트리에틸실란 (100 μL, 625 μmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 격막을 신속하게 플라스틱 마개로 교체하고, 반응 혼합물을 산소 분위기로부터 밀봉하였다. 반응 혼합물을 사전-가열된 오일 욕 (105℃, 외부)에 위치시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 이어서, 모든 휘발성 물질을 증발시켜 조 물질 잔류물을 수득하였다. 조 물질 잔류물에 디에틸 에테르 (3 mL) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 진탕하고, 불용성 분획을 침전되게 하였다. 상청액을 서서히 여과하고, 이어서, 고체, 및 잔류하는 고체를 MeOH (3 mL x 3)로 세척하였다. 세척 및 여과 단계를 2회 더 반복하여 93 mg의 메틸 7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트를 밝은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 458.1 [M+H]+.
N-[6-(1-하이드록시사이클로프로필)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01054
단계 3: 교반 바가 장착된 화염-건조, 둥근-바닥 플라스크를 메틸 7-(벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미도)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-5-카복실레이트 (30 mg, 65.5 μmol)로 채웠다. 고체를 THF (5.0 mL)에 현탁시키고, 격렬하게 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (50 μL, 168 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 용액에 3 시간 동안 에틸마그네슘 브로마이드 (0.8 mL, 3.0 M, 2.40 mmol)를 적가하였다. 용액을 1M HCl (1 mL)로 적가하여 켄칭하고, 이어서, DCM (20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (20 mL x 3), 이어서, 염수 (20 mL x 3)로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 역상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (물 중 10 mM AmF 중 0 내지 100% 아세토니트릴로 용리함)로 정제하여 동결건조 후 N-[6-(1-하이드록시사이클로프로필)-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (13 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 50
N-(7-시아노-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-132)
Figure 112022127384227-pct01055
6-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산
Figure 112022127384227-pct01056
단계 1: 2-브로모-6-메틸벤조산 (240 g, 1.12 mol, 1.00 당량)의 H2SO4 (1.20 L) 중 용액에 0℃에서 HNO3 (76.5 g, 1.21 mol, 54.7 mL, 1.09 당량)의 H2SO4 (100 mL) 중 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물 (5.00 L)로 붓고, 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 6-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 및 위치이성체 (339 g, 조 물질)의 대략적으로 등몰의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 261.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 0.9H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 1.5H).
4-아미노-7-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct01057
단계 2 내지 7: 실시예 10에 기재된 절차를 사용하여, 단계 1 내지 6, 6-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산을 4-아미노-7-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온으로 2% 수율로 6단계에 걸쳐 전환하였다. (단계 1에서 생성된 목적하지 않는 위치이성체를 단계 5의 철-매개된 니트로-그룹 환원 후 역상 크로마토그래피에 의해 제거하였다.) 4-아미노-7-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 생성물을 단리하고 역상 HPLC로 정제 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 439.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.55 (m, 0.5H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.88 - 6.85(m, 2H) 6.76 - 6.68(m, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 5.50 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.8 Hz, 0.5H), 3.48 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 2.25 (s, 1.7H), 1.52 (s, 1.3H).
N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01058
단계 8 및 9: 실시예 1, 단계 5 및 6의 절차에 따라서, 4-아미노-7-브로모-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드로 전환하였다.
N-(7-시아노-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01059
단계 10: 테플론-코팅된 교반 바 및 고무 격막이 장착된 마이크로파 바이알을 N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (30 mg, 0.0628 mmol), 이어서, Pd2(dba)3 (11.5 mg, 0.0126 mmol), dppf (6.96 mg, 0.0126 mmol), Zn(CN)2 (14.7 mg, 0.126 mmol), 아연 (821 μg, 0.0126 mmol), DMF (1.9 mL), 및 물 (0.1 mL)로 채웠다. 어두운 흐린 용액을, 온건한 교반하에, 실온에서, 질소 가스로 약 5 분 동안 발포하여 탈기하였다. 이어서, 바이알을 사전-가열된 오일 욕 (105℃, 외부)에 위치시키고, 격렬하게 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 직접적으로 C18 컬럼 (24 g)로 적재하고, 이를 10 mM 수성 AmF 중 10-60% 아세토니트릴로 용리하였다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔류하는 수용액을 동결건조하여 N-(7-시아노-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드를 황갈색, 무정형 고체로서 수득하였다 (18 mg).
실시예 50의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 21에 기재된다. 하기 표 21에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01060
실시예 51
N-[7-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (I-2157)
Figure 112022127384227-pct01061
테플론-코팅된 교반 바 및 고무 격막이 장착된 50 mL 둥근-바닥 플라스크를 N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (100 mg, 0.209 mmol), 이어서, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (139 mg, 1.04 mmol), K2CO3 (201 mg, 1.46 mmol), 및 THF:물 (10 mL, 9:1)로 채웠다. 갈색 흐린 용액을, 느린 교반하에, 질소 가스로 약 5분 동안 발포하여 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.042 mmol)를 첨가하고, 고무 격막을 신속하게 환류 응축기로 교환하였다. 시스템을 하우스 진공하에서 배출하고, 질소 가스로 역-충전하였다. 이어서, 플라스크를 사전-가열된 오일 욕 (63℃, 외부)에 위치시키고, 혼합물을 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 페이스트를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-[7-에테닐-3-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1-벤조티오펜-3-카복스아미드 (65 mg)를 황갈색 분말로서 수득하였다. MS: m/z = 425.3 [M+H]+.
실시예 51의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 22에 기재된다. 하기 표 22에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01062
실시예 52
7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-4-카복스아미드 (I-149)
Figure 112022127384227-pct01063
테플론-코팅된 교반 바 및 고무 격막이 장착된 마이크로파 바이알을 N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (20 mg, 0.0419 mmol), 이어서, Pd(OAc)2 (1.88 mg, 0.00838 mmol), 크산트포스 (4.84 mg, 0.00838 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (10.2 mg, 0.0838 mmol), Co2(CO)8 (3.6 mg, 0.010 mmol), 및 디옥산 (2 mL)으로 채웠다. 이러한 어두운 색의 흐린 용액을, 온건한 교반하에, 질소 가스로 5분 동안 발포하여 탈기하고, 이어서, 암모니아의 이소프로판올 중 2M 용액 (0.1 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 고무 격막을 신속하게 마이크로파 바이알 캡으로 교환하고, 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 Biotage 마이크로파 반응기에 위치시키고, 90℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 직접적으로 C18 컬럼 (24 g, 1 mL의 DMF를 바이알을 세척하는데 사용하였다)에 적재하고, 컬럼을 10mM 수성 AmF 중 10-60% 아세토니트릴로 용리하였다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 동결건조하여 7-(벤조[b]티오펜-3-카복스아미도)-3-옥소-1-(o-톨릴)이소인돌린-4-카복스아미드를 미백색 무정형 고체 (9 mg)로서 수득하였다.
실시예 52의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 23에 기재된다. 하기 표 23에서 특정 화합물은 이의 제조가 실시예에 다른 곳에 기재되어 있는 다른 화합물로 제조되었다.
Figure 112022127384227-pct01064
실시예 53
N-(7-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-153)
테플론-코팅된 교반 바 및 고무 격막이 장착된 마이크로파 바이알을 N-(7-브로모-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (20 mg, 0.0419 mmol), 이어서, Pd2(dba)3 (3.83 mg, 0.00419 mmol), DABAL-Me3 (10.7 mg, 0.0419 mmol), Xphos (3.99 mg, 0.00838 mmol), 및 THF (2 mL)로 채웠다. 이어서, 어두운 색의 반응 혼합물을 환류까지 가열하고, 격렬하게 9 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 DABAL-Me3 (5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 환류까지 가열하고, 격렬하게 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피 (DMF 중에 적재, C18 컬럼, 24 g, 10mM aq. AmF 중 10-50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 동결건조하여 N-(7-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (2.6 mg)를 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 54
N-(6-아세틸-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-127)
Figure 112022127384227-pct01066
N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (600 mg, 1.09 mmol), 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난 (787 mg, 2.18 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (153 mg, 0.218 mmol)를 합하고, 질소로 배출/퍼징하였다. 디옥산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-에톡시비닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다.
수득한 잔류물을 TFA (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 N-(6-아세틸-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.42 g, 72%)를 수득하였다.
실시예 55
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-128)
Figure 112022127384227-pct01067
N-(6-아세틸-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (400 mg, 0.7 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에 0℃에서 MeMgBr, Et2O 중 3.0 M (3.5 mmol, 1.16 mL)를 적가하였다. 반응 완료 후, 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 아세토니트릴 (0.1% FA) 70/30 내지 35/65 13 분 이내, 이어서, 5/95의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.25 g, 67%)를 수득하였다.
실시예 54 및 55의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 24에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01068
실시예 56
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-270)
Figure 112022127384227-pct01069
0.5 mL의 DMF 중 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-포밀-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (110 mg, 0.2223 mmol)에 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (80 mg, 0.5626 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 mL의 MeOH에 흡수시키고, 50 μL의 진한 HCl을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 mL의 DMSO에 흡수시키고, 물 (0.1% FA) 및 아세토니트릴 (0.1% FA) 70/30 내지 35/65 13 분 이내, 이어서, 5/95의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (35 mg, 27%)를 수득하였다.
실시예 56 의 방법에 따라서 제조된 추가 화합물은 하기 표 25에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01070
실시예 57
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-348)
Figure 112022127384227-pct01071
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-포밀-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 0.030 mmol)의 THF (1 mL) 중 용액을 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (8 mg, 0.061 mmol) 및 중합체-결합된 Biotage® MP-트리아세톡시보로하이드라이드 (2 mmol/g, 40 mg)로 처리하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, EtOAc로 희석하였다. 이를 여과하고, 이어서, 회전 증발로 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 정제 (15-60% 아세토니트릴/물)에 적용하여 N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5 mg, 29% 수율)를 미백색 분말을 수득하였다.
실시예 57의 방법에 따라서 제조된 추가 화합물은 하기 표 26에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01072
실시예 58
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-374)
Figure 112022127384227-pct01073
메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01074
단계 1: 교반 바 및 고무 격막이 장착된 뚜껑을 돌려 닫는 유리 반응 바이알을 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (90 mg, 164 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (7.36 mg, 32.8 μmol), 메탄올 (1.58 g, 49.3 mmol), Co2(CO)8 (16.6 mg, 48.8 μmol), 크산트포스 (18.8 mg, 32.6 μmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 164 μmol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 질소 가스(벌룬)로 2분 동안 격렬한 교반하에 발포하여 탈기하고, 고무 격막을 신속하게 플라스틱 마개로 교체하고, 반응 혼합물을 분위기로부터 밀봉하였다. 이어서, 바이알을 사전-가열된 오일 욕 (85℃, 외부) 내에 위치시키고, 혼합물을 격렬하게 7 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 정상 섬광 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄 구배로 용리함)로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트 (73 mg)를 미백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 525.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.13 (dd, J = 16.4, 1.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H). 약 6.8 ppm에서 예상되는 하나의 양성자는 관찰되지 않았다.
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01075
단계 2: 실시예 49, 단계 3의 절차에 따라서, 메틸 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실레이트를 N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환하고, 이를 역상 크로마토그래피 (10 mM AmF 물 중 0-100% CH3CN 구배) 후 미백색 고체로서 단리하였다.
실시예 59
N-(3-사이클로헥실-1-옥소이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-204)
Figure 112022127384227-pct01076
4-아미노-3-사이클로헥실이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct01077
단계 1: 4-아미노-3-메톡시이소인돌린-1-온 (50 mg, 0.28 mmol)의 무수 THF (0.35 mL) 중 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 브로모(사이클로헥실)마그네슘 (841 μL, 0.841 mmol)의 THF 중 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 브로모(사이클로헥실)마그네슘 (560 uL, 0.56 mmol)의 1M 용액의 또다른 분획을 첨가하고, 교반을 실온에서 15분 동안 계속하였다. 이어서, NH4Cl의 포화 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAct (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 4-아미노-3-사이클로헥실이소인돌린-1-온을, 갈색 오일로서, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(3-사이클로헥실-1-옥소이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01078
단계 2: 이전 단계로부터의 4-아미노-3-사이클로헥실이소인돌린-1-온을 무수 DMF (0.94 mL)에 실온에서 질소 분위기 용해시키고, 1,2-벤조티아졸-3-카복실산 (60.3 mg, 0.337 mmol)을 첨가하고, 이어서, HATU (159 mg, 0.421 mmol) 및 최종적으로 DIPEA (197 μL, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, AcOEt (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 역상 크로마토그래피 (5 내지 70% ACN/수성 AmF 10 mM)로 정제하고, 이어서, 정상 크로마토그래피 (0 내지 60% 아세톤/헥산)로 정제하여 N-(3-사이클로헥실-1-옥소이소인돌린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (10 mg, 10%)를 황색 분말로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 59의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 27에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01079
실시예 60
N-(7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드 (I-147)
Figure 112022127384227-pct01080
4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드
Figure 112022127384227-pct01081
단계 1: 4-클로로피콜린산 (200 g, 1.27 mol, 1.00 eq)의 DCM (2.00 L) 중 용액에 CDI (216 g, 1.33 mol, 1.05 eq) 및 DMAP (4.65 g, 38.1 mmol, 0.03 eq)를 15℃에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 이어서, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (212 g, 1.27 mol, 191 mL, 1.00 eq)의 DCM (400 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 신속 섬광 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여, 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드 (316 g, 1.03 mol, 81.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01082
단계 2: n-BuLi (2.50 M, 391 mL, 3.00 eq)의 THF (1.20 L) 중 용액에 -78℃에서 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드 (100 g, 326 mmol, 1.00 eq)의 THF (200 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 거의 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 다시 냉각하였다. 반응물에 15 분 동안 2-메틸벤조일 클로라이드 (101 g, 652 mmol, 84.7 mL, 2.00 eq)의 THF (200 mL) 중 용액을 적가하였다. 반응물을 드라이 아이스/에틸 아세테이트 욕의 제거 전에 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2.00 L)로 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 황색 오일 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 1/1)로 1회 및 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH = 1/0 내지 50/1)로 2회 정제하여, 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (125 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 425.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01083
단계 3: 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (75.0 g, 177 mmol, 1.00 eq)의 DCM (1.10 L) 중 교반된 용액에 TFA (503 g, 4.41 mol, 327 mL, 25.0 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서, 트리에틸실란 (205 g, 1.77 mol, 282 mL, 10.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (62.0 g, 152 mmol, 85.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 409.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 - 6.50 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.82 (dd, J =3.6, 14.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01084
단계 4: 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (70.0 g, 171 mmol, 1.00 eq), (2,4-디메톡시페닐) 메탄아민 (42.9 g, 256 mmol, 38.6 mL, 1.50 eq), Cs2CO3 (55.7 g, 171 mmol, 1.00 eq), Pd2(dba)3 (15.6 g, 17.1 mmol, 0.10 eq), 및 BRETTPHOS (18.3 g, 34.2 mmol, 0.20 eq)의 디옥산 (700 mL) 중 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 추가 (2,4-디메톡시페닐) 메탄아민 (14.3 g, 85.6 mmol, 12.8 mL, 0.50 eq)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 이어서, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (600 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 0/1, 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1)로 정제하여 6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질) 아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (60.0 g, 94.1 mmol, 55.0% 수율, 84.7% 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 540.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.42 (m, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 6.78 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 - 6.32 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 12H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
4-아미노-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01085
단계 5: 6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질) 아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (60.0 g, 111 mmol, 1.00 eq)의 HCl/MeOH (4.00 M, 600 mL, 21.6 eq) 중 용액을 35℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 추가 HCl/MeOH (4.00 M, 600 mL, 21.6 eq)를 혼합물에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 HCl/MeOH (4.00 M, 600 mL, 21.6 eq)를 혼합물에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 35℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 DCM (2.00 L)에 용해시켰다. 혼합물을 pH = 8로 포화 NaHCO3 (1.00 L)로 조정하고, 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (2 x 2.00 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 갈색 검을 역-상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 4-아미노-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (20.4 g, 50.4 mmol, 45.3% 수율, 96.0% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 390.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.23 (m, 1H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 1H), 6.44 - 6.53 (m, 3H), 5.39 - 5.48 (m, 2H), 4.69 - 4.82 (m, 1H), 3.69 - 3.78 (m, 6H), 2.25 (s, 2H), 1.15 (s, 1H).
N-(6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01086
단계 6: 4-아미노-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온 (1.00 g, 1.87 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (457 mg, 2.82 mmol)을 DCM (25 mL)에 용해시켰다. 수득한 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 3.08 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.5 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 22℃로 냉각하고, 인돌린 (457 mg, 3.84 mmol)을 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 N-(6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드를 직접적으로 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.
N-(7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01087
단계 7: 선행하는 단계로부터의 N-(6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드 (약 1.00 mmol)를 트리플루오로아세트산 (14.2 mL) 및 트리플루오로메탄설폰산 (0.41 mL, 4.67 mmol)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 혼합물을 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% 내지 100% MeCN/10 mM AmF (aq))로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-(7-옥소-5-(o-톨릴)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)인돌린-1-카복스아미드 (38 mg, 5.3% 2단계에 걸쳐서)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 60의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 28에 기재된다.
실시예 61
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-15)
Figure 112022127384227-pct01089
4-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01090
단계 1 내지 5: 실시예 60, 단계 1 내지 5의 절차에 따라서, 4-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온을 합성하였다.
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01091
단계 6: (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민 (257 mg, 1.93 mmol, 4 eq)의 톨루엔 (1.6 mL) 중 교반된 용액에 1-벤조티오펜-3-카복실산 (343 mg, 1.93 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 현탁액은 신속하게 맑고, 밝은 분홍색 용액으로 되고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 약 0.4 mL의 이러한 용액을 4-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (200 mg, 0.483 mmol)의 피리딘 (1 mL) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 이러한 용액에 촉매적 DMAP (24 mg, 0.19 mmol, 0.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서, 75-80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 매시간 추가 0.4 mL의 수득된 톨루엔 중 산 클로라이드 용액을 반응이 거의 완료될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올 (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 켄칭 후에 10 분 동안 교반하고, 이어서, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 용리하여 12 g 컬럼 상에서 용리하고, N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (214 mg, ~95% 순도, 73.5% 수율)를 밝은 황색, 발포성 고체로서 수득하였다. 소량의 잔류 피리딘은 여전히 정제 후 존재하였다. MS: m/z = 572.5 [M+H]+.
N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b] 티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01092
단계 7: N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (197 mg, 0.342 mmol)의 아세토니트릴 (6.8 mL) 중 용액에 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (559 mg, 1.02 mmol, 3.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)로 처리하였다. 수득한 고체를 여과로 단리하고, 건조하고, 실리카 겔 슬러리로서 24 그램 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 이를 DCM 중 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH의 구배로 용리하였다. 생성물-함유 분획 (6.7% 내지 7.5% MeOH/DCM에서 용리됨)을 합하고, 농축하고, 건조하였다. 이어서, 수득한 황색 고체 (93 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)으로 처리하였다. 밝은 황색 고체를 여과로 단리하고, 건조시켜 N-(5-(2,3-디플루오로페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[b] 티오펜-3-카복스아미드 (84.5 mg, 58% 수율)를 수득하였다.
실시예 60 및 61의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 29에 기재된다.
실시예 62
3-플루오로-N-(4-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-244)
Figure 112022127384227-pct01094
N-(2-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01095
단계 1: N-(4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (50 mg, 0.0814 mmol)의 디옥산 (500 μL) 및 물 (50 μL) 중 용액에 칼륨 카보네이트 (33.7 mg, 0.2442 mmol), 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (12.4 μL, 0.0896 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (4.70 mg, 0.00407 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서, 1N HCl (100 μL)로 켄칭하고, 이어서, 물로 희석하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
3-플루오로-N-(4-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01096
단계 2: 실시예 13, 단계 6의 절차에 따라서, N-(2-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 3-플루오로-N-(4-메틸-3-옥소-1-(o-톨릴)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환하였다.
실시예 63
N-(1-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-274)
Figure 112022127384227-pct01097
N-[4-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01098
단계 1-6: 실시예 13, 단계 1-6의 절차와 유사하게, N-[4-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제조하였다.
N-(1-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01099
단계 7: 원뿔형 마이크로파 반응 관을 N-[4-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-옥소-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (11 mg, 21.9 μmol, 1.0 eq.), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (3.65 mg, 28.4 μmol, 1.3 eq.), 및 세슘 카보네이트 (17.8 mg, 54.7 μmol, 2.5 eq.)로 채우고, 질소로 5 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 무수 DMF (0.5 mL)를 반응 매질에 첨가하고, 이를 밀봉하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc (4 mL)로 희석하고, 유기상을 반-포화 NaHCO3 (aq)로 4 회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 물질 혼합물을 물 (10mM 포메이트): 아세토니트릴 95:5 내지 0:100으로 용리하는 C18 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 N-(1-클로로-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3.2 mg)를 수득하였다. MS: m/z = 593.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 4H).
실시예 13, 14, 62, 63의 방법과 유사하게 제조된 추가 화합물, 및 다른 본원 실시예는, 하기 표 30에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01100
실시예 64
N-(3-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-283)
Figure 112022127384227-pct01101
2-[1-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]포름아미도]-N-3급-부틸-2-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]아세트아미드
Figure 112022127384227-pct01102
단계 1: 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤즈알데히드 (405 mg, 2.33 mmol)의 메탄올 (5 mL) 중 용액에 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (350 μL, 2.33 mmol), 이어서, 3-브로모-2,4-디플루오로벤조산 (500 mg, 2.10 mmol), 및 2-이소시아노-2-메틸프로판 (193 mg, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 수득하였다. 수득한 2-[1-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]포름아미도]-N-3급-부틸-2-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]아세트아미드를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): 1.62 min, m/z = 644.2 [M+H]+.
4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
Figure 112022127384227-pct01103
단계 2: 2-[1-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]포름아미도]-N-3급-부틸-2-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]아세트아미드 (1.0 g, 1.55 mmol)의 DMF (6.2 mL) 중 용액을 배출하고, 질소로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, NaH (92.8 mg, 3.87 mmol)를 질소분위기 하에 첨가하고, 반응물을 밤새 -78℃에서 22℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 중화시키고, 이어서, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 잔류물은 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 산화된 생성물 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 둘 다를 포함하였다. 혼합물을 정상 크로마토그래피 (50 g 컬럼, 헥산/아세톤)로 정제하였다. 정제된 목적하는 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온을 단계 3에서 사용하였다.
정제된 산화된 생성물을 환원 반응에 적용하였다: 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (500 mg, 0.9253 mmol)의 DCM (2 mL) 중 용액을 -78℃로 냉각하고, BF3-OEt2 (182 μL, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 트리에틸실란 (1.46 mL, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 15 분 동안 교반하고, 이어서, 22℃로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온을 이전 부분과 합하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온
Figure 112022127384227-pct01104
단계 3: 4-브로모-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (20 mg, 0.03814 mmol)의 톨루엔 (0.4 mL) 중 용액에 디페닐메탄이민 (8.29 mg, 0.04576 mmol), 이어서, (S)-BINAP (7.12 mg, 0.01144 mmol), Pd2(dba)3 (3.49 mg, 0.003814 mmol), 및 NaOtBu (5.49 mg, 0.05721 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 켄칭하고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 NaHCO3 (15 mL)로 희석하고, 수성 상을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/ACN; 물 용매는 10mM 암모늄 포메이트이다)로 정제하여 4-아미노-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온을 수득하였다. LC-MS (방법 1): 1.30 min, m/z = 461.3 [M+H]+.
N-{3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01105
단계 4: 4-아미노-3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (10 mg, 0.0217 mmol)의 DCM (1 mL) 중 용액에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (7.37 mg, 0.0326 mmol) 및 K2CO3 (15 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 NaHCO3 (15 mL)로 희석하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/ACN; 물 용매는 10mM 암모늄 포메이트이다)로 정제하였다. LC-MS (방법 1): 1.52 min, m/z = 651.7 [M+H]+.
N-(3-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01106
단계 5: N-{3-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐]-2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-5-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (10 mg, 0.01537 mmol)의 TFA (2 mL) 중 혼합물을 40℃까지 밀봉된 관에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피 (30 g 컬럼, 물/ACN; 물 용매는 10mM 암모늄 포메이트이다)로 정제하여 N-(3-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.79 mg, 5 % 2 단계에 걸친 수율)를 수득하였다.
실시예 65
N-(3-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (I-80)
Figure 112022127384227-pct01107
4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct01108
단계 1: 4-아미노-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (300 mg, 0.801 mmol)의 무수 THF (3 mL) 중 용액에 실온에서 질소 분위기하에 BF3-OEt2 (295 μL, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 자색 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, 클로로(메틸)마그네슘의 용액 (4.8 mL, THF 중 3M, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고, 이어서, NH4Cl의 포화 (aq) 용액 (20 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 발포체로서 수득하였다. 수득한 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (방법 1): 1.24 min, m/z = 373.3 [M+H]+.
4-아미노-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct01109
단계 2: 4-아미노-2-(4-메톡시벤질)-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온 (150 mg, 0.282 mmol)의 TFA (15 mL) 중 용액을 170℃에서 80분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 분석은 주요 생성물이 2,2,2-트리플루오로-N-(3-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)아세트아미드임을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트 (500 mg, 3.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl의 포화 (수성) 용액으로 희석하고, DCM (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4-아미노-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(3-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01110
단계 3: 이전 단계로부터의 4-아미노-3-메틸-3-(o-톨릴)이소인돌린-1-온을 피리딘 (6 mL)에 용해시키고, 1-벤조티오펜-3-카보닐 클로라이드 (110 mg, 0.563 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CuSO4의 포화 (수성) 용액으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 이어서, 포화 NaHCO3 (aq), 및 최종적으로 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 역상 크로마토그래피 (5 내지 70% ACN/물 [AmF 10 mM])로 정제하고, 이어서, 정상 크로마토그래피 (0 내지 60% 아세톤/헵탄)로 정제하여 N-(3-메틸-1-옥소-3-(o-톨릴)이소인돌린-4-일)벤조[b]티오펜-3-카복스아미드 (43 mg, 37% 2단계에 걸쳐서)를 백색 분말로서 동결건조 후 수득하였다.
실시예 65, 및 본원의 다른 실시예의 방법과 유사하게 제조된 추가 화합물은, 하기 표 31에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01111
실시예 66
N-(1-(2-클로로페닐)-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-335)
Figure 112022127384227-pct01112
2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01113
단계 1: 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (4.76 g, 28.5 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액에 DIPEA (9.91 mL, 57.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0-5℃로 냉각하고, 이어서, 2-클로로벤조일 클로라이드 (3.61 mL, 28.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 고체가 분리될 때까지 초음파처리하였다. 혼합물을 여과하고, 공기 건조시켜 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)벤즈아미드 (7.89 g, 25.8 mmol, 90.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 306.3 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-6-메톡시-7-니트로-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
Figure 112022127384227-pct01114
단계 2: 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)벤즈아미드 (1.51 g, 4.97 mmol)의 THF (25 mL) 중 용액에 -50℃에서 LHMDS (4.97 mL, 4.97 mmol)를 15 분 동안 -50℃에서 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 -50℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 6-클로로-5-니트로피리딘-3-카보닐 클로라이드 (1.1 g, 4.97 mmol)를 15 분 동안 적가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 -20℃로 30 분 동안 가온하였다. 30 분 후, 혼합물을 -50℃로 냉각하고, 두번째 등가의 LHMDS (4.97 mL, 4.97 mmol)를 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온으로 45 분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 MeOH (25 mL)로 켄칭하였다. 용액을 SiO2 상에서 농축하고, 정상 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-6-메톡시-7-니트로-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (1.24 g, 0.638 mmol, 12.8%, 30% HPLC에 의한 순도)을 수득하였다. MS: m/z = 486.12 [M+H]+.
7-아미노-1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
Figure 112022127384227-pct01115
단계 3: 이전 단계에 제조된 1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-6-메톡시-7-니트로-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (300 mg, 0.6174 mmol)의 MeOH (4 mL) 및 AcOH (2 mL) 중 용액을 0℃로 냉각하고, 철 (172 mg, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 이어서, 셀라이트의 패드를 통햐 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 7-아미노-1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (LCMS에 의한 35% 순도)을 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01116
단계 4: 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (94.6 mg, 0.4546 mmol)의 DCE (5 mL) 중 현탁액을 (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민 (60.7 mg, 0.4546 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후에 이를 이전 단계에 제조된 7-아미노-1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-1,2-디하이드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (100 mg, 0.2273 mmol), DMAP (8.74 mg, 0.0227 mmol), 및 피리딘 (90.9 μL, 1.13 mmol)의 DCE (5 mL) 중 용액으로 이동시켰다. 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득한 N-(1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-(1-(2-클로로페닐)-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01117
단계 5: 이전 단계에 제조된 N-(1-(2-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시벤질)-1-하이드록시-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA (1 mL)에 용해시키고, 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 트리에틸실란 (108 μL, 0.682 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 정제로 정제하여 N-(1-(2-클로로페닐)-6-메톡시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6 mg, 0.01250 mmol, 단계 2로부터의 5.50 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 67
6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(피페리딘-3-일아미노)이소인돌린-1-온 (I-2158)
Figure 112022127384227-pct01118
3급-부틸 3-((6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01119
단계 1: 교반 바가 장착된 25 mL 마이크로파 바이알을 4-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (300 mg, 0.5191 mmol), Pd2dba3 (47.5 mg, 0.05191 mmol), DavePhos (40.8 mg, 0.1038 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 (148 mg, 1.55 mmol) 및 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (187 μL, 2 eq)로 채우고, 이후에 톨루엔 (4 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 밀봉하고 110℃에서 1 시간 동안 가열하기 전에 질소로 살포하였다. 진공하에 농축시킨 후, 혼합물을 역상 C18 크로마토그래피에 적용하고, 동결건조하여 3급-부틸 3-((6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.22 mmol, 41.5% 수율)를 수득하였다.
6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(피페리딘-3-일아미노)이소인돌린-1-온
Figure 112022127384227-pct01120
단계 2: 교반 바가 장착된 20 mL 밀봉된 관을 3급-부틸 3-{[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.2151 mmol)로 채우고, 이어서, 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 희석하고, 트리플루오로메탄설폰산 (28.4 μL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 농축하고, 역상 크로마토그래피 (C18-30g)에 적용하고, 동결건조하여 6-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-(피페리딘-3-일아미노)이소인돌린-1-온 (20 mg, 0.042 mmol, 19.6% 수율)을 수득하였다. MS: m/z = 477.0 [M+H]+.
실시예 68
(S)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-943) 및 (R)- N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-945)
Figure 112022127384227-pct01121
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01122
단계 1: N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (32.1 mg), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (23.0 mg), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스판) 디클로라이드 (6.18 mg), 디나트륨 카보네이트 (18.6 mg)의 아세토니트릴 (1.17 mL)/물 (0.4 mL) 중 N2-탈기된 혼합물을 밀봉된 관에서 40 분 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, THF (10 mL) 및 염수 (8 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 슬러리로서 12 g 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 이를 DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 25 분 동안 용리하였다. 생성물을 5.5% 내지 6.2% MeOH/DCM에서 용리하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 진공하에 농축하고, 건조시켜 발포성, 백색 고체 (25.0 mg)로서 수득하였다. MS: m/z = 584.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.34 - 9.26 (br s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H).
(S)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-943) 및 (R)- N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-945)
단계 2: 90.3 mg의 단계 1로부터의 라세미체 (다중 반응 수행 동안 합해진)를 키랄 분리에 SFC (방법: 컬럼: ChiralPak AS-H 30 x 250 mm 이동상: CO2 중 55% 메탄올; 유속: 80 mL/min; 샘플: 90.3 mg의 샘플을 10 mL 메탄올 + 10 mL 디클로로메탄에 용해시켰다; 주입: 2.5 mL; 검출: 220 nm)에 의해 적용하였다. 분리하여 2개의 피크를 수득하였다.
피크 1 (체류 시간: 0.66 분): (S)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 100% LC 순도에서 및 100% 키랄 순도로 단리하였다 (38.8 mg). MS: m/z = 584.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.64 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 7.99 (br d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 6.51-6.97 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H).
피크 2 (체류 시간: 2.48 분): (R)-N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-6-{[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 100% LC 순도 및 99.89% 키랄 순도로 단리하였다 (37.6 mg). MS: m/z = 584.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.64 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 7.99 (br d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 6.51-6.97 (m, 1H), 6.07 ppm (br s, 1H).
실시예 69
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1647) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1648)
Figure 112022127384227-pct01123
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01124
단계 1: 교반 바로 피팅된 밀봉된 관에 [1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-7-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌5-일]보론산 (50 mg, 0.09792 mmol), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카보니트릴 (21.8 mg, 0.09792 mmol), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스판) 디클로라이드 (10.3 mg, 0.01468 mmol), 아세토니트릴 (2 mL, 0.05M), 및 디나트륨 카보네이트 (31.1 mg, 0.2937 mmol)의 물 (0.65 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 30 초 동안 탈기하고, 관을 밀봉하였다. 반응물을 90℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (AccQ Prep; 물 중 30-60% 아세토니트릴/0.1% 포름산으로 용리함)에서 정제하였다. 합한 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 농축시켜 고체 (10 mg, 15.9 % 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 609.08 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.08 (s, 1H).
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1647) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1648)
단계 2: 100.0 mg의 단계 1로부터의 라세미체 (다중 반응 수행 동안 합해진)를 SFC에 의한 키랄 분리에 적용하였다 (방법: UniChiral AS-5H 21 x 250 mm; 이동상: CO2 중 60% 에탄올; 유속: 70 mL/min; 샘플: 100.0 mg의 샘플을 5 mL 메탄올 + 5 mL 디클로로메탄에 용해시켰다; 주입: 2.5 mL; 검출: 254 nm. 분리하여 2개의 피크를 수득하였다.
피크 1 (체류 시간: 0.83 분): (S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 고체 (40 mg)로서 단리하였다. MS: m/z = 609.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
피크 2 (체류 시간: 3.11 분): (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 고체 (43 mg)로서 단리하였다. MS: m/z = 609.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 70
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1739) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1740)
Figure 112022127384227-pct01125
N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(5-시아노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01126
단계 1: 교반 바로 피팅된 밀봉된 관에 N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (350 mg, 0.641 mmol, 1 eq), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (211 mg, 0.865 mmol, 1.35 eq), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (67.4 mg, 0.096 mmol, 0.15 eq), 디옥산 (4.3 mL, 0.15M), 및 나트륨 카보네이트 (203 mg, 1.92 mmol, 3.0 eq)의 물 (1.4 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 30 초 동안 탈기하고, 관을 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 총 55 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (30 mL)로 처리하였다. 어두운 갈색 고체를 여과로 단리하였다. 조 물질 (>400 mg)을 실리카 겔 슬러리로서 24 g 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 이를 DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 25 분 동안 용리하였다. 생성물을 ~3.8% MeOH/DCM에서 용리하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축하고, 건조시켜 황갈색 고체 (94.0 mg)로서 수득하였다. MS: m/z = 583.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.58 (m, 1H), 5.98 (s, 1H).
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1739) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-1740)
단계 2: 85.1 mg의 단계 1로부터의 라세미체를 SFC에 의해 키랄 분리에 적용하였다 (컬럼: UniChiral AS-5H 21 x 250 mm; 이동상: CO2 중 45% 메탄올; 유속: 70 mL/min; 샘플: 85.1 mg의 샘플을 10 mL 메탄올 + 5 mL 디클로로메탄에 용해시켰다; 주입: 2.5 mL; 검출: 254 nm). 분리하여 2개의 피크를 수득하였다.
피크 1 (체류 시간: 0.45 분): (S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 고체 (42.8 mg)로서 단리하였다. MS: m/z = 583.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.69 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.41 (m, 1H), 5.99 (s, 1H).
피크 2 (체류 시간: 0.74 분): (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 고체 (23.4 mg)로서 수득하였다. MS: m/z = 583.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.69 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.41 (m, 1H), 5.99 (s, 1H).
실시예 71
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-701) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-702)
Figure 112022127384227-pct01127
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로 메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01128
단계 1: N-[6-브로모-3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (140 mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온 (83.6 mg), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스판) 디클로라이드 (22.0 mg), 디나트륨 카보네이트 (66.7 mg)의 아세토니트릴 (4.19 mL)/물 (1.40 mL) 중 N2-탈기된 혼합물을 밀봉된 관에서 40 분 동안 105℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, THF (7-8 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 슬러리로서 24 g 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 이를 DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 20 분 동안 용리하였다. 생성물을 4.7% 내지 5.2% MeOH/DCM로 용리하였다. 합한 분획을 진공하에 농축시키고, 건조시켜 미백색/밝은 회-녹색, 발포성 고체로서 114.1 mg로 칭량하여 수득하였다. MS: m/z = 694.7 [M+H]+.
N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01129
단계 2: N-[3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (114.1 mg) 및 10% TFA의 DCM (5.5 mL) 중 혼합물을 14 시간 동안 100℃에서 마이크로파에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고, 12 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH로 용리하였다. 생성물을 6.1% 내지 6.7% MeOH/DCM로 용리하고, 이를 진공하에 농축시키고, 건조시켜 61.6 mg을 수득하였다. MS: m/z = 574.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (td, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.59 (s, 3H).
(S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-701) 및 (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-702)
단계 3: 55 mg의 단계 2로부터의 라세미체를 SFC에 의해 키랄 분리에 적용하였다 (방법: 컬럼: ChiralPak IC-H 21 x 250 mm; 이동상: CO2 중 40% 메탄올; 유속: 70 mL/min; 샘플: 54.8 mg의 샘플을 4 mL 메탄올 + 4 mL 디클로로메탄에 용해시켰다; 주입: 1 mL; 검출: 220 nm). 분리하여 2개의 피크를 수득하였다.
피크 1 (체류 시간: 2.4 분): (S)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 100% LC 순도에서 및 100% 키랄 순도로 단리하였다 (20.2 mg). MS: m/z = 574.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (td, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.59 (s, 3H).
피크 2 (체류 시간: 3.72 분): (R)-N-(3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 100% LC 순도에서 및 100% 키랄 순도로 단리하였다 (20.1 mg ). MS: m/z = 574.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.10 (td, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.59 (s, 3H).
실시예 72
4-아미노-2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01130
4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드
Figure 112022127384227-pct01131
단계 1: 4,6-디클로로피콜린산 (50.0 g, 260 mmol, 1.00 eq)의 DCM (250 mL) 중 용액에 CDI (44.3 g, 273 mmol, 1.05 eq) 및 DMAP (1.59 g, 13.02 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃로 냉각하고, 2,4-디메톡시벤질아민 (43.5 g, 260 mmol, 39.2 mL, 1.00 eq)의 DCM (50 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (700 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 pH = 4로 1M HCl로 조정하고, DCM (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드 (68.0 g, 165 mmol, 63.5% 수율, 83.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 341.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸벤조일)피콜린아미드
Figure 112022127384227-pct01132
단계 2: NaH (10.6 g, 264 mmol, 60% 순도, 1.50 eq)의 THF (300 mL) 중 현탁액에 0℃에서 N2하에 THF (100 mL) 중 4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)피콜린아미드 (60.0 g, 176 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸벤조일 클로라이드 (28.8 g, 186 mmol, 24.2 mL, 1.06 eq)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 L의 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 100:6)로 정제하여 4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸벤조일)피콜린아미드 (35.0 g, 64.7 mmol, 36.8 수율, 84.9% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 483.1 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01133
단계 3: 4,6-디클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(2-메틸벤조일)피콜린아미드 (44.8 g, 97.4 mmol, 1.00 eq)의 THF (450 mL) 중 용액에 -50℃에서 LiHMDS (1 M, 146 mL, 1.50 eq)를 첨가하였다. 용액을 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (1.0 L)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 100:11)로 정제하여 2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (29.0 g, 33.5 mmol, 34.3% 수율, 53.0% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 459.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 3H), 4.24 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01134
단계 4: 2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-하이드록시-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (28.0 g, 32.3 mmol, 1.00 eq) 및 TFA (92.1 g, 808 mmol, 59.8 mL, 25.0 eq)의 DCM (280 mL) 중 용액에 Et3SiH (37.6 g, 323 mmol, 51.6 mL, 10.0 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (7.85 g, 17.5 mmol, 54.3% 수율, 99.0% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 443.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.23, (s, 1H), 7.09 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H) 6.51 (s, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 및 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01135
단계 5: 2,4-디클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (3.92 g, 8.84 mmol, 1.00 eq)의 i-PrOH (25.0 mL) 중 용액에 화합물 2,4-디메톡시벤질아민 (2.22 g, 13.3 mmol, 2.00 mL, 1.50 eq) 및 DIPEA (3.43 g, 26.5 mmol, 4.62 mL, 3.00 eq)를 밀봉된 관에서 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 (250*80 mm*15 μm); 이동상: 물 중 56% - 86% CH3CN (0.1% TFA) 20분 동안)로 정제하여 2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (4.79 g, 8.20 mmol, 46.4% 수율, 98.24% 순도)을 밝은 황색 고체로서 및 4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (1.35 g, 2.28 mmol, 12.9% 수율, 97.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온: MS: m/z = 574.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H) 6.52 - 6.43 (m, 4H), 5.76 - 5.38 (m, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 1.55 (s, 1H).
4-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온: MS: m/z = 574.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 - 6.50 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 4.75 (d,, J = 7.6 Hz, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.61 (s, 1H).
4-아미노-2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01136
단계 6: 2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (3.60 g, 6.27 mmol, 1.00 eq) 및 TFA (17.9 g, 157 mmol, 11.6 mL, 25.0 eq)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (200 mL)로 붓고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 역-상 HPLC (0.1% NH3-H2O)로 정제하여 4-아미노-2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-5-(o-톨릴)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (1.18 g, 2.76 mmol, 43.9% 수율, 99.1% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 424.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (s, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 6.53 - 6.51 (m, 1H), 6.46 - 6.44 (m, 1H), 5.87 - 5.80 (m, 2H), 5.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.59 (s, 1H).
실시예 73
N-(5-(2-클로로페닐)-7-옥소-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-94)
Figure 112022127384227-pct01137
4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01138
단계 1 내지 6: 실시예 68, 단계 1 내지 6의 절차에 따라서, 4,6-디클로로피콜린산, 4-메톡시벤질아민, 및 2-클로로벤조일 클로라이드를 4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온으로 전환하였다. MS: m/z = 414.3 [M+H]+.
N-[2-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3- 카복스아미드
Figure 112022127384227-pct01139
단계 7: (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민 (624 mg, 4.67 mmol)의 톨루엔 (3.89 mL) 중 교반된 용액에 1,2-벤조티아졸-3-카복실산 (836 mg, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 매우 신속하게 맑고, 밝은 분홍색 용액이 되고, 이를 1.3 mL를 4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (323 mg, 0.779 mmol)의 피리딘 (2.6 mL) 중 용액에 첨가하기 전에 30 분 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액에 촉매적 DMAP를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서, 65℃에서 30 분 동안 교반하였다. 총 6 당량의 산 클로라이드를 수개 분획으로 첨가하였다. 반응물을 최종적으로 실온으로 냉각하고, MeOH (3 mL)로 켄칭하고, 이어서, 농축하고, DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 25 분 동안 용리되는 12 g 실리카 겔 컬럼 상에 적재하였다. 생성물을 3% 내지 3.5% MeOH/DCM에 용리하여 밝은 황색, 발포성 고체 (316 mg, 70.5% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 575.5 [M+H]+.
N-[2-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (I-93)
Figure 112022127384227-pct01140
단계 8: N-[2-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (251 mg, 0.436 mmol)의 아세토니트릴 (8.7 mL) 중 용액에 세륨 암모늄 니트레이트 (712 mg, 1.30 mmol)의 물 (0.87 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)로 처리하였다. 황색 침전물을 여과로 단리하고, 건조하고, 12 g 실리카 겔 컬럼 상에서 DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH 구배로 25 분 동안 용리하였다. 주요 생성물 피크를 5.5% 내지 6.7% MeOH/DCM에서 용리하였다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축하고, 건조시켜 N-[2-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (44 mg, 21.8% 수율)를 수득하였다. MS: m/z = 455.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.14 (t, 1H).
N-(5-(2-클로로페닐)-7-옥소-2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카복스아미드 (I-94)
Figure 112022127384227-pct01141
단계 9: N-[2-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드 (18.3 mg, 0.04 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (17.6 mg, 0.06 mmol, 1.5 eq), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (4.2 mg, 0.006 mmol, 0.15 eq)의 혼합물에 밀봉된 관에서 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 나트륨 카보네이트 (12.7 mg, 0.12 mmol, 3 eq)의 물 (0.27 mL) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 관을 밀봉하기 전에 간단히 질소로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각하기 전에 115℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (5 mL) 및 염수 (3 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 슬러리로서 12 그램 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, DCM 내지 10:90:1 MeOH/DCM/NH4OH의 구배로 20 분 동안 용리하였다. 7% 및 9% MeOH/DCM 사이에 용리하는 분획을 합하고, 농축하고, 건조시켜 라세미 N-[5-(2-클로로페닐)-7-옥소-2-(1H-피라졸-4-일)-5H,6H,7H피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-1,2-벤조티아졸-3-카복스아미드를 밝은 황색 고체 (6.8 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 487.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60-7.73 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.29 ppm (br s, 1H).
실시예 68 및 69의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 32에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01142
실시예 74
N-[5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-286)
Figure 112022127384227-pct01143
4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
Figure 112022127384227-pct01144
단계 1 내지 6: 실시예 68, 단계 1 내지 6의 절차에 따라서, 4,6-디클로로피콜린산, 2,4-디메톡시벤질아민, 및 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온으로 전환하였다.
N-(2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01145
단계 7: 4-아미노-2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (1.00 g, 2.31 mmol)의 무수 피리딘 (14.7 mL) 중 혼합물에 질소하에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (530.4 μL, 3.47 mmol). 이어서, 4-디메틸아미노피리딘 (14 mg, 0.115 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, pH를 포화 수성 NaHCO3 용액로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 정상 실리카 크로마토그래피 (0% 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (67% 수율)로서 수득하였다.
N-(5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112022127384227-pct01146
단계 8: N-(2-클로로-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 g, 1.61 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (416.24 mg, 3.21 mmol), 및 BrettPhos Pd Gen.4 (728.3 mg, 0.803 mmol)를 포함하는 바이알을 진공하에 배출하고, 질소로 퍼징하였다. 톨루엔 (10.7 mL, 0.15 M)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 한번 더 퍼징하였다. 이어서, LiHMDS (THF 중 1M, 8.03 mL, 8.03 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, DCM 및 물로 불활성 분위기하에 켄칭하였다. 이어서, 2-상 용액을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 수득한 생성물 혼합물을 직접적으로 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.
N-[5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-286)
Figure 112022127384227-pct01147
단계 9: N-(5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,4-디메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (ca. 1.00 mmol)를 포함하는 이전 단계로부터의 생성물 혼합물을 트리플루오로아세트산 (22 mL) 및 트리플루오로메탄설폰산 (0.1 mL, 1 mmol)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 C18 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% 내지 80% MeCN/10 mM 암모늄 비카보네이트 aq.)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 동결건조하여 N-[5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 분말 (64.8 mg, 11.5% 2단계에 걸쳐서)로서 수득하였다. MS: m/z = 559.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.56 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 4.65 - 4.33 (m, 4H).
실시예 68-70의 방법에 따라 제조된 추가 화합물은 하기 표 33에 기재된다.
Figure 112022127384227-pct01148
실시예 75
메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (I-222)
Figure 112022127384227-pct01149
4-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산
Figure 112022127384227-pct01150
단계 1: 4-클로로피리딘-2,6-디카복실산 (8.15 g, 40.4 mmol)을 티오닐 클로라이드 (58.8 mL, 807 mmol)와 혼합하고, 가온하여 환류시켰다. 5 시간 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 16 시간 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 무수 디클로로에탄 (161 mL)에 용해시키고, 이어서, 0-5℃로 냉각하였다. 메탄올 (1.87 mL, 46.4 mmol) 및 DIPEA (8.07 mL, 46.4 mmol)를 혼합물에 적가하였다 (발열성). 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발로 제거하였다. 모노메틸 에스테르, 디메틸 에스테르, 및 출발 물질의 혼합물을 포함하는 잔류물을 정상 크로마토그래피 (0-50% 아세토니트릴/DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 4-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산을 미백색 고체 (2.28 g, 26% 수율, 90% LC/MS에 의한 순도)로서 수득하였다.
메틸 4-클로로-6-{[(4-메톡시페닐)메틸]카바모일}피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01151
단계 2: 티오닐 클로라이드 (15.2 mL, 10 mmol)를 4-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실산 (2.28 g, 10.5 mmol)의 DMF (10 mL) 중 교반된 현탁액에 실온에서 적가하였다. 25 분 후 및 가스 발생 후, 혼합물을 40℃까지 20 분 동안 가온하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 무수 디클로로에탄 (42.0 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (3.12 mL, 22.5 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐)메탄아민 (2.04 mL, 15.7 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 서서히 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (20-75% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 메틸 4-클로로-6-{[(4-메톡시페닐)메틸]카바모일}피리딘-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (2.56 g, 73% 수율).
메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01152
단계 3: 메틸 4-클로로-6-{[(4-메톡시페닐) 메틸]카바모일}피리딘-2-카복실레이트 (1.53 g, 4.57 mmol)의 THF (22.8 mL) 중 교반된 -50℃ 용액에 질소분위기 하에 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 5.0 mL, 5.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2-클로로벤조일 클로라이드 (635 μL, 5.02 mmol)를 2 분 동안 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서, 2.5 시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 -50℃ 내지 -78℃에서 다시 냉각하고, 이어서, LiHMDS (THF 중 1M, 5.0 mL, 5.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -50℃ 내지 -78℃에서 1 시간 동안 다시 냉각하였다. 혼합물을 AcOH (0.6 mL)의 MeOH (25 mL) 중 용액으로 서서히 켄칭하였다. 이어서, 용액을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정상 실리카 크로마토그래피 (0-60% 아세톤/헵탄)로 정제하여 메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 미백색 고체 (1.03 g, 38% 수율)로서 수득하였다.
메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01153
단계 4: 메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (1.03 g, 2.17 mmol)의 DCM (10.8 mL) 중 교반된 0℃ 용액에 질소하에 TFA (3.31 mL, 43.4 mmol), 이어서, 트리에틸실란 (3.46 mL, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, TFA의 2번째 분획 (1.65 mL, 21.7 mmol) 및 트리에틸실란 (1.73 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액 pH 6-7까지 켄칭하여 수득하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼 (30-100% 아세톤/헥산)로 정제하여 메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐) 메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 황색 고체 (684.8 mg, 69% 수율)로서 수득하였다.
메틸 4-아지도-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01154
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5.7 mL) 중 메틸 4-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 나트륨 아지드 (105 mg, 1.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 DCM으로 1회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 메틸 4-아지도-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 직접적으로 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.
메틸 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01155
단계 6: 메틸 4-아지도-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (505 mg, 1.05 mmol)의 THF (10.5 mL) 및 물 (2.10 mL) 중 용액에 트리페닐포스핀 (826 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진한 염산 (2.62 mL, 31.5 mmol)을 적가하였다 (발열성 첨가). 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정상 실리카 크로마토그래피 (0-15% MeOH/DCM)로 정제하고, 이어서, 정상 실리카 크로마토그래피 (0-80% 아세톤/헵탄)로 두번째 정제하여 메틸 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 황색 고체 (100.7 mg, 21% 2 단계에 걸친 수율)로서 수득하였다.
메틸 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01156
단계 7: 메틸 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-5-하이드록시-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (87.6 mg, 0.193 mmol)의 DCE (2.57 mL) 중 교반된 용액에 질소하에 트리플루오로보란 디에틸 에테레이트 (76.1 μL, 0.618 mmol), 이어서, 트리에틸실란 (307 μL, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각하였다. 트리플루오로보란 디에틸 에테레이트 (76.1 μL, 0.618 mmol) 및 트리에틸실란 (307 μL, 1.93 mmol)의 2번째 분획을 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 및 물으로 희석하였다. pH를 8-9로 NaHCO3의 포화 수용액으로 조정하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 직접적으로 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112022127384227-pct01157
단계 8: 메틸 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (84.5 mg, 0.193 mmol)를 포함하는 이전 단계로부터의 잔류물 및 1,2-벤조티아졸-3-카복실산 (44.9 mg, 0.251 mmol)을 DCM (0.96mL)에 용해시켰다. N-메틸이미다졸 (53.7 uL, 0.675 mmol)을 첨가하고, 이어서, 테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (64.9 mg, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서, DCM으로 희석하고, 물. pH를 7-8로 NaHCO3의 포화 수용액으로 조정하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 직접적으로 후속 반응에 추가 정제 없이 적용하였다.
메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트 (I-222)
Figure 112022127384227-pct01158
단계 9: 실시예 37, 단계 7의 절차에 따라서, 메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트로 전환하였다. 잔류물을 정상 실리카 크로마토그래피 (0% 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 침전물을 여과하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시키고, 동결건조하여 메틸 4-(1,2-벤조티아졸-3-아미도)-5-(2-클로로페닐)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-카복실레이트를 미백색 분말 (4.62 mg, 13% 3 단계에 걸친 수율)로서 수득하였다. MS: m/z = 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 76
본 발명의 선택된 화합물을 ADP-Glo 생화학 PIK3CA 키나제 검정에서 시험하였다. 검정 화합물을 16개의 용량의 1:2 연속 희석물 (각 웰에서 20 nL 용적)에서 1536-웰 플레이트 상에서 플레이팅하고, 플레이트를 실온으로 가온하였다. PIK3CA 효소 (예를 들면, H1047R, E542K, E545K, 또는 야생형) (Enzyme 검정 완충제 (50 mM HEPES pH 7.4, 50mM NaCl, 6mM MgCl2, 5mM DTT 및 0.03% CHAPS를 포함함) 중 1 μL의 2 nM 용액)를 첨가하고, 10 초 동안 진탕하고, 30 분 동안 사전인큐베이팅하였다. 웰에 1 μL의 200 μM ATP 및 20 μM의 diC8-PIP2를 기질 검정 완충제 (50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5mM DTT 및 0.03% CHAPS)에서 첨가하여 반응을 시작하고, 플레이트를 10 초 동안 진탕하고, 이어서, 1500 rpm에서 간단히 회전하고, 이어서, 60 분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 반응을, 2 μL의 ADP-Glo 시약 (Promega)을 첨가하고, 1500 rpm에서 간단히 회전시키고, 이어서, 40 분 동안 인큐베이팅하여 중지시켰다. ADP-Glo 검출 시약 (Promega)을 첨가하고, 플레이트를 1500 rpm에서 간단히 회전시키고, 이어서, 30 분 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 Envision 2105 (Perkin Elmer)에서 판독하고, IC50 값을 Genedata 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
H1047R PIK3CA 효소를 사용하는 ADP-Glo 생화학 PIK3CA 키나제 검정의 결과를 표 1에 제시된다. 100 nM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "A"로 나타내고; 100 nM 초과이지만 500 nM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "B"로 나타내고; 500 nM 초과이지만 1 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "C"로 나타내고; 1 μM 초과이지만 10 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "D"로 나타내고; 10 μM 초과이지만 100 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "E"로 나타낸다.
실시예 77
본 발명의 선택된 화합물을 MCF10A 세포-기반 PIK3CA 키나제 검정, 즉, CisBio Phospho-AKT (Ser473) HTRF 검정에서 시험하여, PIK3CA-매개된 AKT 인산화의 정도를 측정하였다. 핫스팟(hotspot) PIK3CA 돌연변이 (H1047R, E542K, 및 E545K 돌연변이를 포함함)를 과발현하는 MCF10A 세포 (불멸화된 변형되지 않은 유방 세포주)를 사용하였다. 세포를 웰당 5,000 세포로 0.5 mg/mL 하이드로코르티손, 100ng/mL Cholera Toxin, 10μg/mL 인슐린, 및 0.5% 말 혈청이 보충된 DMEM/F12 (Thermo Fisher Scientific)에 시딩하였다. 플레이팅되면, 세포를 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에 위치시켜 밤새 부착하였다.
다음 날, 화합물을 세포 플레이트에 1:3 연속 희석물의 12개 용량으로 첨가하였다. 용량 반응 곡선을 이중으로 수행하였다. 화합물 첨가를 Echo 55 Liquid Handler 음향 분배기 (Labcyte)를 이용하여 수행하였다. 세포 플레이트를 2 시간 동안 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이팅하였다. 화합물 인큐베이션 후, 세포를 60분 동안 실온에서 용해하였다. 최종적으로, HTRF 항체로의 4-시간 인큐베이션을 실온에서 수행하였다. 모든 시약, 용해 완충제 및 항체 둘 다를, CisBio pAKT S473 HTRF 검정 키트로부터, 제조자의 프로토콜에 따라서 사용하였다. 플레이트를 Envision 2105 (Perkin Elmer)에서 판독하고, IC50 값을 Genedata 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
MCF10A 세포-기반 PIK3CA 키나제 검정의 결과는 표 1에 제시된다. 1 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "A"로 나타내고; 1 μM 초과이지만 5 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "B"로 나타내고; 5 μM 초과이지만 10 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "C"로 나타내고; 10 μM 초과이지만 36 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "D"로 나타내고; 36 μM 초과이지만 100 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 "E"로 나타낸다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별적인 공보 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것처럼 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 상충이 있는 경우, 본원의 모든 정의를 포함하는 본 출원이 제어할 것이다.
등가물
주제 개시내용의 특정 실시형태를 논의하면서, 상기한 명세서는 예시적이고, 제한적인 것이 아니다. 본원 개시내용의 다수의 변형은 본 명세서를 검토할 때 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 전체 범위는 이들의 전체 등가 범위와 함께 청구범위 및 이러한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정하여야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 수량을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시하지 않는 한, 본원 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재되는 수치 파라미터는 본원 개시내용에 의해 수득하기 위해 추구되는 목적하는 특성에 좌우되어 다양할 수 있는 근사치이다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
  2. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
  3. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
  4. 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  5. 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  6. 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 화합물은

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 약제학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 난소암은 투명세포 난소암인, 약제학적 조성물.
  10. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자는 H1047R, E542K, 및 E545K 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 PI3Kα를 갖는, 약제학적 조성물.
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