ES2820823T3 - Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que al menos un átomo es radiactivo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en la obtención de imágenes o la cuantificación de los receptores mGlu2 y 3.
Description
DESCRIPCIÓN
Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos ligandos mGluR2/3 radiomarcados, selectivos frente a otros receptores mGlu que son útiles para obtener imágenes y cuantificar el receptor metabotrópico de glutamato mGlu2 y 3 en tejidos, utilizando tomografía por emisión de positrones (PET). La invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y dichas composiciones, al uso de dichos compuestos y dichas composiciones para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo y a precursores de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
El sistema glutamatérgico del SNC es uno de los sistemas neurotransmisores que desempeñan un papel clave en varias funciones cerebrales. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen a la familia de los acoplados a proteínas G, y hasta la fecha se han identificado ocho subtipos diferentes, que se distribuyen en varias regiones del cerebro (Ferraguti y Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326: 483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulación de la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal en el SNC mediante la unión de glutamato. Esto activa el receptor para vincular asociados de señalización intracelular, lo que conduce a eventos celulares (Niswender y Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50: 295-322, 2010).
Los mGluR se subdividen en tres subgrupos según sus propiedades farmacológicas y estructurales: grupo I (mGluR1 y mGluR5), grupo II (mGluR2 y mGluR3) y grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, moduladores tanto ortostéricos como alostéricos, son potencialmente útiles en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, que incluyen psicosis, trastornos del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas o de memoria. Esto es consistente con su localización primaria en regiones del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti y Shigemoto, Cell & Tissue Research 326: 483-504, 2006). Se ha informado que los antagonistas y moduladores alostéricos negativos, en particular, tienen potencial para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y de disfunción cognitiva o de memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas y moduladores alostéricos negativos de los receptores del grupo II analizados en animales de laboratorio sometidos a una diversidad de condiciones experimentales consideradas relevantes para estos síndromes clínicos (Goeldner et al., Neuropharmacology 64: 337-346, 2013). Se están realizando ensayos clínicos, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en tratamiento coadyuvante en pacientes con trastorno depresivo mayor que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo en curso (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01457677, recuperado el 19 de febrero de 2014). El documento WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de quinolina-carboxamida y quinolina-carbonitrilo como NAM de mGluR2. El documento WO2013174822 (Domain therapeutics) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo[1,2-a]quinazolin-5-onas y la actividad como NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) divulga una selección de moduladores alostéricos negativos de mGlu2/3 y su uso potencial en el tratamiento de trastornos del espectro autista (TEA). El documento WO2014195311 (Janssen Pharmaceutica NV) divulga compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como NAM de mGluR2.
Los receptores del grupo II se ubican principalmente en las terminales nerviosas presinápticas, donde ejercen un bucle de retroalimentación negativa para la liberación de glutamato en la sinapsis (Kelmendi et al., Primary Psychiatry 13: 80-86, 2006). La inhibición funcional de estos receptores por antagonistas o moduladores alostéricos negativos de los mismos, por lo tanto, desbloquea la liberación de glutamato, lo que da como resultado una señalización glutamatérgica mejorada. Se cree que este efecto subyace a los efectos de tipo antidepresivo y procognitivos observados en especies preclínicas con inhibidores del receptor del grupo II. Además, se ha demostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ortostéricos del grupo II mejora la señalización mediante factores de crecimiento tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Koike et al., Behavioral Brain Research 238: 48-52, 2013). Dado que se ha demostrado que el BDNF y otros factores de crecimiento están involucrados de forma crítica en la mediación de la plasticidad sináptica, es probable que este mecanismo contribuya a las propiedades antidepresivas y procognitivas de estos compuestos. Por lo tanto, se considera que la inhibición de los mGluR de la familia de receptores del grupo II representa un mecanismo terapéutico potencial para trastornos neurológicos, incluida la depresión y la disfunción cognitiva o de memoria.
La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de obtención de imágenes no invasiva que ofrece la resolución espacial y temporal más alta de todas las técnicas de obtención de imágenes nucleares y tiene la ventaja adicional de que puede permitir una verdadera cuantificación de concentraciones de trazador en tejidos. Utiliza radionúclidos emisores de positrones tales como, por ejemplo, 15O, 13N, 11C y 18F para la detección. Hasta la fecha se ha informado de varios radiotrazadores de tomografía por emisión de positrones para la obtención de imágenes in vivo de mGluR. El documento WO2012062752 divulga ligandos mGluR2 radiomarcados que son útiles para la obtención de imágenes y la cuantificación del receptor de glutamato metabotrópico mGluR2 en tejidos utilizando PET. Existe aún
la necesidad de proporcionar radiotrazadores de tomografía por emisión de positrones mejorados para la obtención de imágenes de los receptores mGlu del grupo II.
Sumario de la invención
en el que al menos un átomo es radiactivo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización particular, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto 1
La invención también se refiere a compuestos precursores para la síntesis del compuesto 1. Por tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmulas P-2 y P-3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describe en el presente documento, pero no forma parte de la presente invención, el compuesto de fórmula P-1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable particular de P-2 es la sal de metilsulfonato.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización particular, dicha composición farmacéutica es particularmente adecuada para diagnóstico y, por lo tanto, puede denominarse composición farmacéutica de diagnóstico. En particular, dicha composición farmacéutica es una
solución estéril. Por lo tanto, es ilustrativa de la invención una solución estéril que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) como agente de obtención de imágenes. Por lo tanto, la invención se ejemplifica mediante el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento, o un procedimiento para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para su uso como agente de contraste para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro, ex vivo o in vivo. La invención se refiere además a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso como agente de contraste para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro, ex vivo o in vivo.
La invención también se refiere a un procedimiento para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, que comprende proporcionar o administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento a un tejido, células o un mamífero, o ponerla en contacto con los mismos, y detectar el compuesto de fórmula (I).
Un ejemplo adicional de la invención es un procedimiento para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, que comprende proporcionar o administrar a un tejido, células o un mamífero un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el presente documento, o ponerlo en contacto con los mismos, y obtener imágenes del tejido, las células o el mamífero con un sistema de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones. Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento, que comprende
(a) las etapas de (a-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-1) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina y diclorometano y (a-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (a-1) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
(b) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-2) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo
(c) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-3) con un reactivo de fluoración radiactivo nucleófilo [18F]F en presencia de una base en un disolvente inerte
Reactivos de fluoración radiactivos nucleofílicos adecuados para las etapas (a-2), (b) y (c) son, por ejemplo, K[18F]/Kryptofix 222 o sales de tetraalquilamonio que incorporan fluoruro radiactivo [18F]F-. Bases adecuadas para las etapas (a-2), (b) y (c) son, por ejemplo, K2CO3 o Cs2CO3. Disolventes adecuados para las etapas (a-2), (b) y (c) son, por ejemplo, DMSO, CH3 CN o DMF, opcionalmente con la adición de una pequeña cantidad de agua.
Descripción de las figuras
La figura 1a muestra la biodistribución de [18F]-1 en el cerebro en ratas SD.
La figura 1 b muestra la biodistribución de [18F]-1 en la periferia en ratas SD.
La figura 2 muestra las curvas de actividad frente al tiempo para la absorción de [18F]-1 con y sin pretratamiento de 10 mg/kg de compuesto A (un compuesto NAM, selectivo para mGlu2/3 (~20 veces selectivo para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluR), indicado en la figura como NAM de mGlu2/3 en ratas SD, en las que
+ Puente troncoencefálico pretratado ♦ Puente troncoencefálico X Corteza frontal
X Hipocampo O Cuerpo estriado O Corteza frontal pretratada
□ Hipocampo pretratado A Cuerpo estriado pretratado
La figura 3 muestra las curvas de actividad frente al tiempo de gPET para la absorción de [18F]-1 con y sin pretratamiento con 2,5 mg/kg i.v. de compuesto A en un mono Rhesus; se observó un efecto de bloqueo significativo en todas las regiones del cerebro excepto en el puente troncoencefálico.
Frontal Hipocampo X Cerebelo
Puente troncoencefálico Frontal pretratado — Hipocampo pretratado
# Cerebelo pretratado ♦ Puente troncoencefálico pretratado
La figura 4 muestra el SUV en las regiones del cerebro dividido por el valor basal, lo que confirma el efecto de bloqueo en todas las regiones del cerebro, excepto el puente troncoencefálico, en un mono Rhesus.
♦ Cerebro entero H Lóbulo frontal A Cerebelo
X Hipocampo 5fí Puente troncoencefálico
La figura 5 muestra cálculos de potencial de unión utilizando el puente troncoencefálico como referencia en el modelo SRTM durante los primeros 60 minutos en un mono Rhesus; se observó un efecto de bloqueo en todas las regiones del cerebro utilizando el puente troncoencefálico como referencia.
Descripción detallada de la invención
Como ya se ha mencionado, el compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo. En particular, la invención se refiere a un procedimiento de obtención de imágenes o de cuantificación de los receptores mGlu2 y 3 en un tejido, células o un mamífero in vitro o in vivo.
Las células y tejidos son preferentemente células y tejidos del sistema nervioso central en los que son abundantes los receptores mGlu2 y 3. Como ya se ha mencionado, los receptores mGlu2 y 3 son abundantes en tejidos del sistema nervioso central, más en particular, en el tejido del sistema nervioso central que forma el cerebro; más en particular que forma la corteza cerebral, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la amígdala, el caudado-putamen y el núcleo accumbens.
Cuando el procedimiento se realiza in vivo, el compuesto de fórmula (I) puede administrarse por vía intravenosa, por ejemplo, mediante inyección con una jeringa o por medio de una vía intravenosa periférica, tal como un catéter corto.
Cuando el mamífero es un ser humano, el compuesto de fórmula (I) o una solución estéril que comprende un compuesto de fórmula (I) se puede administrar en particular mediante administración intravenosa en el brazo, en cualquier vena identificable, en particular en la parte posterior de la mano, o en la vena cubital mediana en el codo.
Por lo tanto, en una forma de realización particular, la invención se refiere a un procedimiento de obtención de imágenes de un tejido o de células en un mamífero que comprende la administración intravenosa de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) al mamífero y obtener imágenes del tejido o las células con un sistema de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones.
Por lo tanto, en una forma de realización particular adicional, la invención se refiere a un procedimiento de obtención de imágenes de un tejido o de células en un ser humano que comprende la administración intravenosa de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en el presente documento, o una formulación estéril que comprende un compuesto de fórmula (I) al ser humano y obtener imágenes del tejido o de las células con un sistema de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones.
En una forma de realización adicional, la invención se refiere a un procedimiento de obtención de imágenes o cuantificación de los receptores mGlu2 y 3 en un mamífero, que comprende la administración intravenosa de un compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) al mamífero y obtener imágenes con un sistema de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones.
En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para obtener imágenes de un tejido, células o un mamífero, in vitro o in vivo, o la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), para su uso en la obtención de imágenes de un tejido, células o un mamífero in vitro o in vivo, utilizando tomografía por emisión de positrones.
La invención también se refiere a un procedimiento para obtener imágenes o cuantificar los receptores mGlu2 y 3 en un mamífero, comprendiendo el procedimiento proporcionar una cantidad detectable de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero y detectar el compuesto de fórmula (I) asociado con receptores mGlu2 y 3. El procedimiento también permite determinar la ocupación del receptor mGlu2 y 3 por otros compuestos no marcados radiactivamente, por lo tanto, la invención se refiere al compuesto de fórmula (I), tal como se define en el presente documento, o la composición farmacéutica según la invención, para su uso en la determinación de la ocupación del sitio del receptor mGlu2 y 3 por otros compuestos no radiomarcados.
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica según la invención para su uso en un procedimiento de evaluación de un trastorno o de predisposición al mismo relacionado con los receptores mGlu2 y 3 en un sujeto, comprendiendo el procedimiento proporcionar una cantidad detectable de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica según la invención, en el que el compuesto de fórmula (I) atraviesa la barrera hematoencefálica y se une preferentemente a los receptores mGlu2 y 3 en el tejido cerebral, permitiendo que el compuesto se distribuya en el tejido cerebral y obteniéndose imágenes del tejido cerebral.
El compuesto se proporciona a un sujeto en una cantidad detectable y una vez haya pasado el tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los receptores mGlu2 y 3, el compuesto marcado se detecta de forma no invasiva.
Definiciones
Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto obtenido, directa o indirectamente, mediante combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "cantidad detectable" se refiere a una concentración del compuesto superior al límite más bajo de detección del instrumento de obtención de imágenes, en particular, del instrumento de exploración PET.
La configuración absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog.
También se pretende que las sales de adición de los compuestos según la invención estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales aceptables de los compuestos de la invención son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden utilizarse sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables se definen de forma que comprendan las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas y terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos según la invención. Dichas sales pueden obtenerse tratando la forma básica de los compuestos según la invención con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido halhídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base apropiada.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, de la forma más preferida un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. A menos que se indique lo contrario, "sujeto" incluye tanto animales sanos como animales afectados por diferentes enfermedades o trastornos.
El término "mamífero" se refiere, en particular, a seres humanos, ratones, perros y ratas.
El término "célula" se refiere a una célula que expresa o incorpora los receptores mGlu2 y/o 3.
Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service (CAS) utilizando el programa informático Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/nombre del producto, versión 10.01; compilación 15494, 1 de diciembre de 2006).
Aplicaciones
Los compuestos según la presente invención se pueden aplicar de diversas formas para la obtención de imágenes de tejidos, células o un mamífero, tanto in vitro como in vivo. Así, por ejemplo, se pueden utilizar para cartografiar la distribución diferencial de mGluR2/3 en sujetos de diferente edad y sexo. Además, permiten explorar la distribución diferencial de mGluR2/3 en sujetos afectados por diferentes enfermedades o trastornos. Por lo tanto, la distribución anormal puede ser útil en el diagnóstico, la búsqueda de casos, la estratificación de poblaciones de sujetos y en el seguimiento de la progresión de la enfermedad en sujetos individuales. Los radioligandos pueden utilizarse también para determinar la ocupación del sitio mGluR2/3 por otros ligandos. Dado que el radioligando se administra en cantidades traza, es decir, en cantidades detectables, por ejemplo, para la obtención de imágenes por PET, no se puede atribuir ningún efecto terapéutico a la administración de los radioligandos según la invención.
Parte experimental
Preparación de los intermedios, [19F]-compuesto 1 y precursores generales
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "ac." significa acuoso, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DMF" significa W,W-dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "DSC" significa calorimetría diferencial de barrido, "Et3N/TEA "significa trietilamina, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "eq." significa equivalente(s), "h" significa horas,"HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento, "CL-EM" significa cromatografía líquida/espectrometría de masas, "[M H]+" significa la masa protonada de la base libre del compuesto, "[M-H]-" significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto, "min" significa minutos, "Pf" significa punto de fusión, "mo/MO" significa microondas, "cuant." significa cuantitativo, "m.r." significa mezcla de reacción, "t.a./TA" significa temperatura ambiente, "Tr" significa tiempo de retención (en minutos), "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "THF" significa tetrahidrofurano, "UV" significa ultravioleta.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo único: reactor de microondas Biotage Initiator™ Sixty (Biotage).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes de grado reactivo. La cromatografía en columna abierta se realizó en gel de sílice, tamaño de partícula de malla 230 400 y tamaño de poro de 60 Á (Merck) utilizando técnicas estándar. La cromatografía en columna ultrarrápida automatizada se realizó utilizando cartuchos listos para conectar de Merck, en gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 pm (columnas ultrarrápidas desechables de fase normal) en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
En los ejemplos siguientes se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, que pretenden ilustrar, pero no limitar el alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
Preparación de compuestos intermedios
Intermedio 1 (I-1)
Se añadió yoduro de cobre (I) (25,20 g, 132,30 mmol) a una suspensión agitada de (7S)-6,7-dihidro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona ([1639901-79-3], documento WO2014195311, 50,00 g, 330,76 mmol), alcohol 5-bromo-2-(trifluorometil)bencílico (84,35 g, 330,76 mmol), K2CO3 (91,43 g, 661,52 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (16,73 ml, 132,30 mmol) en tolueno (439 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 105 °C durante 18 h.
Después, la mezcla se diluyó con agua y NH3 (32%) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SÜ4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna abierta (sílice; EtOAc/heptano 30/70 a 75/25). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El producto se precipitó en una mezcla de EtOAc/heptano. La filtración y el secado produjeron I-1 (72,7 g, 68%) como un sólido blanco.
Intermedio 2 (I-2)
Se añadió yodo (39,65 g, 156,23 mmol) a una solución de I-1 (72,60 g, 223,19 mmol) y nitrato de amonio y cerio (IV) (85,65 g, 156,23 mmol) en CH3CN (750 ml) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 45 min. Después, la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2S2Ü3 diluido. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SÜ4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc/heptano 20/80 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacío para proporcionar I-2 (85,50 g, 85%) como una espuma blanca.
Intermedio 3 (I-3)
Se añadió trifluoruro de £>/s(2-metoxietil)amino-azufre (55,57 ml, 150,71 mmol) a una solución agitada del intermedio I-2 (40,00 g, 88,66 mmol) en DCM (400 ml) a 0 °C y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó a t.a. durante 1 h. Después se trató con un sol. ac. sat. de NaHCO3 a 0 °C y después a t.a. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; eluyente DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto intermedio I-3 (25,00 g, 62%) como un sólido blanco.
Preparación del compuesto [19F]-1
Se añadió yoduro de cobre (I) (4,12 g, 21,63 mmol) a una suspensión agitada desoxigenada de I-3 (24,50 g, 54,06 mmol), 2-aminopiridin-3-carboxamida (11,12 g, 81,09 mmol) y K3 PO4 (34,43 g, 162,19 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió (+/-)-trans-1,2-ciclohexanodiamina (2,60 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la m.r. se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución ac. diluida de NH3, se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna abierta (sílice; EtOAc en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. Las fracciones impuras se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; MeOH/DCM 0/100 a 2/98). Todas las fracciones deseadas de ambas columnas se combinaron y se evaporaron al vacío. Este producto se cristalizó en isopropanol (20 volúmenes). La filtración y el secado al vacío a 50 °C produjeron [19F]-1 (14,48 g, 58%) como un sólido blanquecino.
Preparación del precursor 1 (P-1) (ejemplo comparativo)
Se añadió yoduro de cobre (I) (5,07 g, 26,60 mmol) a una suspensión agitada desoxigenada de I-2 (30 g, 66,49 mmol), 2-aminopiridin-3-carboxamida (13,68 g, 99,74 mmol) y K3 PO4 (42,34 g, 199,47 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió (+/-)-trans-1,2-ciclohexanodiamina (3,20 ml, 26,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a 100 °C. La mezcla se filtró y se enjuagó con DCM. La solución se diluyó adicionalmente con DCM y se lavó con solución diluida de NH3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; EtOAc/heptano 50/50 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacío para producir un producto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida (sílice; NH37 N en MeOH/DCM 0/100 a 1,5/98,5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacío, dando como resultado un producto que se precipitó en DIPE. El precipitado se filtró y se secó al vacío a 50 °C para producir P-1 (20,51 g, 67%) como un sólido blanco.
Preparación del precursor 2 (P-2)
A una mezcla de P-1 (15,00 g, 32,58 mmol) y DCM (400 ml) se le añadió TEA (7,25 ml, 52,13 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió anhídrido metanosulfónico (8,51 g, 48,87 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Después se añadió ácido metanosulfónico (2,54 ml) en agua (300 ml) y se agitó durante 30 min. Después, el DCM se evaporó parcialmente al vacío. Después se añadió NaHCO3 (7,5 g) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con NaHCO3 sat., después se secó (Na2SO4) y se filtró. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (2,54 ml, 39,10 mmol) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se trató con dietil éter y el producto precipitado se filtró. El sólido resultante se cristalizó en CH3 CN (15 volúmenes). El compuesto se filtró y se secó durante la noche a vacío a 50 °C, dando como resultado P-2 (12,9 g, 62%) como un sólido amarillo claro.
Preparación del precursor 3 (P-3)
Se añadió tribromuro de fósforo (1 M en DCM, 0,40 ml, 0,40 mmol) a una solución agitada de P-1 (61,8 mg, 0,13 mmol) en DCM (2,4 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Después, la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 min con irradiación de microondas. Posteriormente, se añadió tribromuro de fósforo adicional (1 M en DCM, 0,08 ml, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 min con irradiación de microondas. Después, la mezcla se diluyó con DCM, se enfrió a 0 °C y se trató con NaHCO3 sat. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, se diluyó con heptano y se evaporó al vacío para producir P-3 (39 mg, 56%) como un sólido blanco.
Preparación del compuesto [18F]-1
General
Los productos químicos se obtuvieron de Sigma-Aldrich (San Luis, Estados Unidos) y se utilizaron sin purificación adicional. Se produjo [18F]F- por medio de un ciclotrón IBA Cyclone 18/9 (Louvain-la-Neuve, Bélgica). La HPLC preparativa se realizó en una columna Xbridge C18 (4,6 x 250 mm, 5 gm; Waters, Milford USA), utilizando EtOH/tampón de fosfato 0,01 M en agua a pH 7,4 (39/61 v/v) a un caudal de 1 ml min-1 y una longitud de onda de 254 nm (procedimiento A).
La identidad de los radiotrazadores se confirmó utilizando los mismos procedimientos analíticos de HPLC que se han descrito anteriormente después de coinyección con su análogo no radiactivo. Se obtuvieron filtros Millex GV de Millipore (Ámsterdam, Países Bajos). Se contó la radiactividad utilizando el contador gamma automático Wizard 1480 (Perkin Elmer, Waltham, Estados Unidos).
Radiosíntesis del compuesto 1 ([18F]-1)
Síntesis de [18F]-1 a través del precursor de alcohol (P-1)
Para la síntesis de [18F]-1 según este procedimiento, el precursor de alcohol correspondiente se mesiló inmediatamente antes de la radiosíntesis según el protocolo siguiente:
Se disolvieron ~7,5 mg de P-1 (1 eq) en DCM (2 ml), después se añadió trimetilamina (2,5 gl, 1,1 eq), seguida de la adición de anhídrido metanosulfónico (3,5 mg, 1,1 eq) y la mezcla se incubó durante 60 min a t.a. Después, la m.r. se lavó con agua (2x) y se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a sequedad a 30 °C al vacío. A continuación, el producto se secó azeotrópicamente utilizando CH3CN (3 x 2 ml) también a 30 °C al vacío. Después de la evaporación de la última porción de CH3CN, el precursor mesilado estaba listo para su uso. Se utilizó TLC (placas de sílice eluidas con el 95% de DCM y el 5% de MeOH) para comprobar la pureza del precursor correspondiente.
Se recogió [18F]F- purgando el contenido diana irradiado con protones (98% de 18O-H2O) sobre un cartucho QMA (Waters, Milford uSa). A continuación, se eluyó el cartucho QMA, utilizando CH3CN/agua (700 gl de 95/5 v/v) que contenía Kryptofix 222 (26 mg) y K2CO3 (2,5 mg) al vial de reacción. La solución se secó bajo un suave flujo de helio a 110 °C durante 6 min, seguido de la adición, dos veces, de CH3CN (1 ml) y se secó en helio a 110 °C durante 5 min cada vez. Para las condiciones estándar: se añadió el precursor de mesilo (2 mg, 3,7 gmol) en DMSO seco (0,5 ml) y se hizo reaccionar durante 10 min a 120 °C. La m.r. se diluyó y posteriormente se purificó [18F]-1 utilizando el procedimiento de HPLC A. La fracción recogida se hizo pasar después sobre un filtro millex GV estéril y se diluyó adicionalmente con solución salina hasta una concentración de EtOH al 10%.
Síntesis de [18F]-1 mediante la sal mesilada (P-2.CH3SO2OH) o mediante el precursor de bromo (P-3)
Se recogió [18F]F- purgando el contenido diana irradiado sobre un cartucho QMA (Waters, Milford USA). A continuación, se eluyó el cartucho QMA, utilizando CHaCN/agua (700 gl de 95/5 v/v) que contenía Kryptofix 222 (26 mg) y K2CO3 (2,5 mg) al vial de reacción. La solución se secó bajo un flujo suave de helio a 110 °C durante 6 min, seguido de una adición, dos veces, de CH3CN (1 ml) y se secó en helio a 110 °C durante 5 min cada vez. Para las condiciones estándar: se añadió el mesilo o el precursor de bromo (2 mg) en DMSO seco (0,5 ml) y se hizo reaccionar durante 10 min a 120 °C. La m.r. se diluyó y se purificó [18F]-1 posteriormente en una columna Xbridge C18 (4,6 x 250 mm, 5 gm; Waters, Milford USA), utilizando EtOH/tampón de fosfato 0,01 M en agua a pH 7,4 (39/61 v/v) a una velocidad de flujo de 1 ml min-1 y una longitud de onda 254 nm. A continuación, se recogió [18F]-1 (tiempo de retención de ~26 min) y la fracción recogida se hizo pasar después sobre un filtro millex GV estéril y se diluyó adicionalmente con solución salina para que el producto contuviera EtOH al 10%. El rendimiento radioquímico fue del 35-60% de [18F]-1 (N = 4) (desintegración corregida) del precursor de mesilo y ~35% (N = 2) (desintegración corregida) del precursor de bromo.
Parte analitica
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos y se obtienen con incertidumbres experimentales que están asociadas comúnmente con este procedimiento analítico.
DSC823e (A): para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 300 °C. Los valores son valores máximos.
Aparato de Mettler Toledo Mettler FP 81HT/FP90 (B): Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP 81HT/FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.
CL-EM
Procedimiento general
La medición de la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de CL, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna tal como se especifica en los procedimientos respectivos. En caso necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de procedimientos, más adelante).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (EM) que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Se encuentra dentro del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular monoisotópico nominal (MW) del compuesto y/o el peso molecular monoisotópico exacto del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el programa informático apropiado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Rt) experimentales e iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ion molecular comunicado corresponde al [M H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera ionizable directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M NH4]+, [M HCOO]-, [M CH3COO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl, ...), el valor comunicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el procedimiento utilizado.
En adelante, "SQD" detector de cuadrupolo simple, "MSD" detector selectivo de masas, "QTOF'' cuadrupolo-tiempo de vuelo, "t.a." temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílice con puente, "CSH" híbrido de superficie cargada, "UPLC" cromatografía líquida de ultraalto rendimiento, "DAD" detector de matriz de diodos.
Tabla 1. Procedimientos de CL-EM (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de ejecución en min).
Tabla 2. Datos analíticos: punto de fusión (Pf) y CL-EM: [M H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, [M-H]- significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto o el tipo de aducto especificado [M CH3COO]-). Tr significa tiempo de retención (en min). Para algunos compuestos, se determinó la masa exacta.
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se comunicaron como sigue: [a]° (A, c g/100 ml, disolvente, T °C).
[a]AT = (100a)/(/ x C) : en la que I es la longitud del recorrido en dm y c es la concentración en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es de 589 nm (la línea D del sodio), entonces podría utilizarse el símbolo D en su lugar. Siempre se debe dar el signo de la rotación (+ o -). Cuando se utiliza esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se comunica utilizando grados y no se dan unidades de concentración (se supone que es g/100 ml).
Tabla 3. Datos de rotación óptica
RMN
Para varios compuestos, Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 que funciona a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance I que funciona a 500 MHz, utilizando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCta) o DMSO-afe (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfóxido) como disolvente. Los desplazamientos químicos (5) se expresan en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno.
Tabla 4. Resultados de RMN de 1H
Ensayo de unión
Para [3H]-compuesto A (un compuesto NAM, selectivo para la unión de mGlu2/3 (~20 veces selectivo para 2 con respecto a 3) frente a otros mGluR), se utilizaron membranas de células humanas mGlu2 y mGlu3 HEK293, y también membranas corticales de rata. Después de descongelarlas, las membranas se homogeneizaron utilizando un homogeneizador Ultra Turrax y se suspendieron en tampón de unión enfriado con hielo que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, CaCl22 mM. Los estudios de desplazamiento se realizaron utilizando 6 nM de radioligando, excepto para las membranas mGlu3 humanas en las que se utilizaron 25 nM. Las mezclas de ensayo se incubaron durante 60 min a TA en un volumen de 0,5 ml que contenían 7,5 mg, 75-100 mg o 75 pg de proteína de membrana de mGlu2 humano, mGlu3 humano o corteza de rata, respectivamente. La unión no específica se estimó en presencia de compuesto B 10 mM (un NAM con CI50 ~10 nM contra hmGlu2 e CI50 ~200 nM contra hmGlu3). La filtración se realizó utilizando láminas de filtro Whatman GF/C empapadas previamente en PEI al 0,1% y una cosechadora Brandell 96.
Los filtros de las láminas de filtros se perforaron en viales. Después de la adición de líquido de centelleo, se contó la radiactividad de los filtros en un analizador de centelleo líquido de Perkin Elmer.
Los datos de unión por competición de radioligando se calcularon como porcentaje de la unión total medida en ausencia del compuesto de ensayo. Las curvas de inhibición, que representan el porcentaje de unión total frente a la concentración logarítmica del compuesto de ensayo se generaron utilizando el programa informático Lexis. Las curvas de inhibición sigmoidea se analizaron utilizando un análisis de regresión no lineal.
Tabla 5. Datos de unión para el compuesto 1.
Estudios de biodistribución - ratas Sprague-Dawley
La obtención de imágenes de PET de animales se realizó en un tomógrafo con detector de oxiortosilicato de lutecio (microPET FOCUS-220; Siemens Medical Solutions USA, Knoxville, TN), que tenía una resolución transaxial de 1,35 mm (anchura completa a la mitad del máximo). Los datos se adquirieron en una matriz de 128 x 128 x 95 con un ancho de píxel de 0,475 mm y un espesor de disco de 0,796 mm. Durante la obtención de imágenes de PET, las ratas se mantuvieron bajo anestesia con gas (isoflurano al 2,5% en oxígeno a un caudal de 1 l/min), y su temperatura corporal se mantuvo entre 36,5 y 37 °C utilizando una almohadilla térmica. Los datos de PET se analizaron utilizando el programa informático Pmod, versión 3.2 (Pmod, Zurich Suiza).
Se alojaron ratas Sprague-Dawley obtenidas de Harlan (Países Bajos) en grupos de cuatro a seis por jaula hasta el tratamiento. Se mantuvieron a una temperatura constante de 21 °C y en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, en el que las luces se encendían a las 8:00 de la mañana. Los animales tenían acceso no restringido a alimento (Teklad Global 16% Protein Rodent Diet, Harlan, Madison, WI, Estados Unidos) y agua. Todos los experimentos con animales se realizaron de conformidad con las leyes de Bélgica sobre experimentación con animales y después de su aprobación por el comité local de ética animal.
Procedimiento general
Biodistribución ex vivo
La biodistribución de [18F]-1 se determinó a los 2, 10, 30 y 60 min después de la inyección en ratas Sprague Dawley (n = 3 por punto temporal). Se inyectaron a las ratas por vía intravenosa 0,7-1, 1 MBq a través de una vena de la cola y se sacrificaron en los puntos temporales indicados anteriormente, bajo anestesia con isoflurano. Todos los tejidos se deseccionaron, se pesaron y se realizó un recuento de la radioactividad en un contador gamma.
La biodistribución de [18F]-1 mostró una alta absorción inicial en el hígado, los riñones, el páncreas y el corazón, seguida de una eliminación rápida. La absorción en sangre fue baja, con una eliminación lenta. La absorción ósea aumentó ligeramente con el tiempo, mientras que la absorción muscular baja que alcanzó su punto máximo después de 10 minutos vino seguida de una eliminación lenta.
La absorción cerebral de [18F]-1 fue alta, encontrándose la mayor absorción en la corteza cerebral y la menor absorción en el puente troncoencefálico. Todas las zonas del cerebro, excepto el puente troncoencefálico, mostraron la mayor absorción a aproximadamente 10 minutos, seguida de una eliminación rápida, mientras que el puente troncoencefálico alcanzó su punto máximo a los 2 minutos, seguido de una eliminación rápida.
Tabla 6. Absorción de [18F]-1 en SUV ± SD
Exploración por PET
El estudio por pPET de [18F]-1 mostró una alta absorción para todas las regiones del cerebro, especialmente la corteza frontal y el hipocampo, mientras que el puente troncoencefálico mostró una absorción más baja. La absorción máxima en la corteza frontal durante la exploración basal se observó a aproximadamente 15 minutos después de la inyección del marcador. Después del pretratamiento, la absorción en las diferentes zonas del cerebro se redujo al mismo nivel que el puente troncoencefálico, sin embargo, también se redujo la absorción en el puente troncoencefálico. La figura 2 muestra las curvas de actividad con el tiempo para la absorción de [18F]-1 con y sin pretratamiento de 10 mg/kg de compuesto A (un compuesto NAM, selectivo para mGlu2/3 (~20 veces selectivo para 2 con respecto 3) frente a otros mGluR) en ratas SD.
Discusión
La absorción en la periferia de la biodistribución ex vivo mostró la mayor absorción en el hígado, así como una elevada absorción renal, seguida de excreción urinaria. La absorción ósea fue baja al principio, pero aumentó ligeramente con el tiempo, lo que sugiere una determinada desfluoración.
La biodistribución ex vivo mostró una alta absorción cerebral de [18F]-1 y una eliminación rápida desde las diferentes zonas del cerebro. El puente troncoencefálico se considera una región de referencia con ausencia de expresión de mGluR2 o mGluR3, mientras que en todas las demás regiones están presentes tanto mGluR2 como mGluR3, encontrándose los niveles de expresión más altos en la corteza cerebral (Farinha A et al. BJPharmacol, 2015, 172, 2383-2396). [18F]-1 mostró la mayor absorción en la corteza, con una baja absorción en el puente troncoencefálico en combinación con una eliminación más rápida del puente troncoencefálico en comparación con las otras regiones, lo que sugiere una buena especificidad de mGluR2/3, ya que la absorción cerebral refleja el patrón de distribución comunicado para mGluR2/3.
La absorción de [18F]-1 fue la más elevada en la corteza frontal y el cuerpo estriado en la PET, seguida de cerca por el hipocampo, con absorciones máximas a aproximadamente 15 minutos después de la inyección. El puente troncoencefálico mostró una absorción mucho menor, en el mismo rango que en las otras regiones del cerebro después del pretratamiento con el compuesto A, lo que indica una buena especificidad de mGluR2/3. Se observó un bloqueo completo con curvas de actividad temporal de la corteza frontal y el cuerpo estriado que coincidían con las del puente troncoencefálico.
Estudios de obtención de imágenes por pPET - mono Rhesus
Se obtuvieron exploraciones por pPET dinámicas de 120 min con [18F]-1 con un dispositivo de exploración por pPET Focus 220 en un mono rhesus (hembra de 8 años Macaca mulata, 5,8 kg), que se sedó con ketamina (Ketalai®) y xilazina (Rompun®) mediante inyección intramuscular (i.m.). Durante la exploración, el mono recibió repetidamente una dosis adicional de ketamina/xilazina mediante inyección i.v. La saturación de O2 en sangre, la frecuencia respiratoria y la frecuencia de latidos del corazón se supervisaron durante todo el experimento. La cabeza del animal se colocó en el centro del campo de visión del dispositivo de exploración por pPET. Las exploraciones se obtuvieron en modo de lista y se reformatearon por Fourier en 27 marcos temporales (4 x 15 s, 4 x 60 s, 5 x 180 s, 8 x 300 s, 6 x 600 s). Los datos se reconstruyeron utilizando una reconstrucción iterativa máxima 3D a posteriori (3D-MAP). Los TAC de todo el cerebro se generaron utilizando VOI con el programa informático PMOD. La concentración de radiactividad
en el cerebro se expresa como SUV en función del tiempo después de la inyección del trazador. Además, se determinó el potencial de unión no desplazable (BPnd), utilizando un modelo cinético basado en el modelo de tejido de referencia simplificado (SRTM) con el puente troncoencefálico como región de referencia (0-60 min). Las exploraciones se iniciaron inmediatamente después de una inyección i.v. de 185 MBq de [18F]-1 a través de la vena safena de la pata derecha. Para el estudio de pretratamiento, el compuesto A de referencia auténtico frío se disolvió en un vehículo que contenía el 20% de (2-hidroxipropil)-p-ciclodextrina y 2 equivalentes de HCl, filtrado a través de un filtro de membrana de 0,22 pm (Millex-GV, Millipore) antes de la inyección. El pretratamiento se realizó mediante inyección i.v. de 2,5 mg/kg de compuesto A de referencia auténtico frío, 30 min antes de la inyección de 185 MBq de [18F]-1. Las imágenes de pPET se compararon con una exploración basal, adquirida en el mono no tratado. Se recolectaron muestras de sangre durante las exploraciones basal y pretratamiento a los 10, 30 y 60 min p.i. mediante un catéter en la vena safena de la pata izquierda y el plasma se analizó para determinar radiometabolitos según el mismo procedimiento que para las ratas.
Resultados - estudios de obtención de imágenes pPET - mono Rhesus
Los resultados de la exploración basal y de pretratamiento de 120 min de [18F]-1 se muestran en la figura 3. Los TAC de la exploración basal con [18F]-1 muestran una absorción cerebral rápida (SUV de ~3 en todo el cerebro, tiempo hasta la absorción máxima: 3,5 min), con SUV altos en la corteza frontal y el cerebelo. Se registraron SUV bajos y comparables para el puente troncoencefálico tanto en la exploración basal como en la exploración pretratamiento, mientras que para las otras regiones del cerebro la absorción se reduce después del pretratamiento con el compuesto A. Las relaciones de la exploración de pretratamiento con la exploración basal del cerebro entero, el lóbulo frontal, el cerebelo y el hipocampo confirmaron este efecto de bloqueo (figura 4). Además, se encontraron altos BPnd tanto en la corteza frontal como la corteza prefrontal, mientras que BPnd fue bajo en el tálamo (figura 5). Después del pretratamiento con 2,5 mg/kg de compuesto A, el BPnd se redujo a cero o a cerca de cero en todas las regiones del cerebro. No se observó absorción ósea, relacionada con la presencia de [18F]fluoruro o un radiometabolito potencial, en ninguna de las exploraciones por pPET.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto según la fórmula (I)en el que al menos un átomo es radiactivo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en la obtención de imágenes o la cuantificación de los receptores mGlu2 y 3.2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que tiene la fórmulao una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.3. Un compuesto radiomarcado de fórmulao una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, siendo dicha composición una solución estéril.6. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 4 o 5, para su uso en la obtención de imágenes o la cuantificación de los receptores mGlu2 y 3.7. La composición farmacéutica para su uso tal como se define en la reivindicación 6, en la que la obtención de imágenes implica determinar la ocupación del sitio del receptor mGlu2 y 3 por otros compuestos no radiomarcados.8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 4 o 5, para su uso como agente de contraste para obtener imágenes de un tejido, de células o de un mamífero.9. Un procedimiento para obtener imágenes de un tejido, de células o de un mamífero que comprende poner en contacto una cantidad detectable de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un tejido, células o un mamífero, o proporcionarla a los mismos, y detectar el compuesto marcado asociado con los receptores mGlu2 y 3.10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la técnica de obtención de imágenes es una tomografía por emisión de positrones.11. Un compuesto que tiene la fórmulao una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.12. El compuesto según la reivindicación 11, que tiene la fórmulao una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.14. Un proceso para la síntesis del compuesto tal como se define en la reivindicación 3 que comprende(a) las etapas de (a-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-1) con anhídrido metanosulfónico en presencia de una base y un disolvente inerte, y (a-2) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (a- 1) con [18F]P en presencia de una base en un disolvente inerte(b) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-2) con [18F]P en presencia de una base en un disolvente inerte(c) la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (P-3) con [18F]F- en presencia de una base en un disolvente inerte
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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