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CN115362162A - 用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物 - Google Patents

用于治疗补体因子d介导的障碍的杂芳基化合物 Download PDF

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CN115362162A
CN115362162A CN202180025053.7A CN202180025053A CN115362162A CN 115362162 A CN115362162 A CN 115362162A CN 202180025053 A CN202180025053 A CN 202180025053A CN 115362162 A CN115362162 A CN 115362162A
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CN
China
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disorder
disease
complement
compound
pharmaceutically acceptable
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CN202180025053.7A
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杰森·艾伦·维尔斯
文卡特·拉奥·加达钱德
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Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

提供了针对补体因子D的抑制剂或其药学上可接受的盐或组合物的化合物、使用方法和制备方法。本文所述的抑制剂靶向因子D并抑制或调节补体级联。本文所述的因子D的抑制剂减少补体的过度活化。

Description

用于治疗补体因子D介导的障碍的杂芳基化合物
技术领域
本披露提供杂芳基药物以治疗医学障碍，例如补体介导的障碍，包括补体因子D介导的障碍。
背景技术
补体系统是先天免疫系统的一部分，它不随主体生命过程中的变化而变化，而是被适应性免疫系统募集和使用。例如，它有助于或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。这种复杂的调节途径允许对病原生物做出快速反应，同时保护宿主细胞免受破坏。超过三十种蛋白质和蛋白质片段构成了补体系统。这些蛋白质通过调理作用(增强抗原的吞噬作用)、趋化性(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外来细胞的膜)和凝集作用(将病原体聚集和结合在一起)来起作用。
补体系统具有三种途径：经典、替代和凝集素。补体因子D在活化补体级联的替代途径中起早期和核心作用。替代补体途径的活化是由C3蛋白内的硫酯键自发水解产生C3(H2O)起始的，C3(H2O)与因子B结合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是切割C3(H2O)B复合物中的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段仍与C3(H2O)结合形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。此外，由任何C3转化酶产生的C3b还与因子B结合形成C3bB，因子D切割该C3bB以产生后期替代途径C3转化酶C3bBb。后一种形式的替代途径C3转化酶可以在所有三种定义的补体途径中提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其他因子的募集和组装，包括C5切割为C5a和C5b。 C5b的作用是将C6、C7、C8和C9因子组装成膜攻击复合物，该复合物通过裂解细胞来破坏病原细胞。
补体功能障碍或过度活化与某些自身免疫性疾病、炎性疾病和神经退行性疾病以及缺血再灌注损伤和癌症有关。例如，补体级联的替代途径的活化有助于产生C3a 和C5a，这两种都是有效的过敏毒素，在许多炎性障碍中也有作用。因此，在一些情况下，希望减少补体途径的反应，包括替代补体途径的反应。由补体途径介导的障碍的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、多发性硬化和类风湿关节炎。
其他补体介导的障碍包括归类为组分3肾小球病(C3G)的那些障碍。C3G是最近定义的实体，由致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)构成，其中包括一组慢性肾脏疾病，其中替代补体途径和末端补体途径的活性升高导致肾小球沉积物仅由补体C3构成并且没有免疫球蛋白(Ig)。
免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)是与C3G共享许多临床、病理、遗传和实验室特征的肾脏疾病，因此可以被认为是C3G的姐妹病。在大多数IC-MPGN 患者中，确定了肾脏疾病继发的潜在疾病或障碍—最常见的是感染、自身免疫性疾病或单克隆丙种球蛋白病。特发性IC-MPGN患者的C3水平较低，C4水平正常(类似于在C3G中观察到的那些)，以及许多与异常替代途径活性相关的相同遗传或获得性因子。尽管目前有假设表明大多数IC-MPGN可归因于经典途径的过度活性，但那些具有低C3和正常C4的患者可能具有明显的替代途径过度活性。具有低C3和正常 C4的IC-MPGN患者可以受益于替代途径抑制。
与补体级联相关的其他障碍包括非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、溶血性尿毒症综合征(HUS)、腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血、或血液透析、视神经脊髓炎(NMO)、重症肌无力(MG)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝功能衰竭、皮肌炎、和肌萎缩侧索硬化。
因子D是抑制或调节补体级联的有吸引力的靶标，因为它在替代补体途径中的早期和重要作用，以及它在经典和凝集素补体途径中的信号放大中的潜在作用。因子D 的抑制有效地中断途径并减弱膜攻击复合物的形成。
虽然最初尝试开发因子D的抑制剂，但目前没有临床批准的小分子因子D抑制剂。因子D抑制剂化合物的实例描述于以下披露中。
美国专利号6,653,340(生物晶体制药公司(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.))，标题“Compounds useful in the complement,coagulate and kallikrein pathways andmethod for their preparation[可用于补体、凝血和激肽释放酶途径的化合物及其制备方法]”描述了稠合双环化合物，它们是因子D的抑制剂。美国专利申请2019-0142802(生物晶体制药公司(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.))描述了用于治疗异常补体障碍的苯并吡唑化合物。归属于生物晶体制药公司用于治疗和预防补体障碍的其他专利包括已授予的美国专利号10,125,102和美国申请号2018-0362458和2019-0345135。
诺华公司的标题为“Indole compounds or analogues thereof useful for thetreatment of age-related macular degeneration[用于治疗年龄相关性黄斑变性的吲哚化合物或其类似物]”的PCT专利公开WO 2012/093101描述了某些D因子抑制剂。诺华公司的 PCT专利公开WO 2012093101、WO 2013/164802、WO 2013/192345、WO 2014/002051、 WO2014/002052、WO 2014/002053、WO 2014/002054、WO 2014/002057、WO 2014/002058、WO2014/002059、WO 2014/005150、WO 2014/009833、WO 2014/143638、 WO 2015/009616、WO2015/009977、WO 2015/066241和WO 2016088082中描述了其他因子D抑制剂。
生命科学制药公司(Lifesci Pharmaceuticals)的标题为“TherapeuticInhibitory Compounds[治疗性抑制性化合物]”的PCT专利公开WO 2017/098328描述了各种在中心核心杂环中具有变化的因子D抑制剂。PCT专利公开WO 2018/015818的标题也为“Therapeutic Inhibitory Compounds[治疗性抑制性化合物]”并且描述了没有环状中心核心的因子D抑制剂。PCT专利公开WO 2018/229543的标题也为“Therapeutic InhibitoryCompounds[治疗性抑制性化合物]”并且描述了具有双环中心核心的因子D 抑制剂。
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)的标题为“Open chain prolylurea-related modulators of androgen receptor function[雄激素受体功能的开链脯氨酰脲相关调节剂]”的PCT专利公开WO 2004/045518描述了开链脯氨酰脲和硫脲相关化合物用于治疗雄激素受体相关病症，例如与年龄相关的疾病，例如肌肉减少症。
亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceutical)的标题为“Methods andcompositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatorydiseases[用于治疗肾小球肾炎和其他炎性疾病的方法和组合物]”的PCT专利公开WO1995/029697披露了针对补体途径的C5的抗体，用于治疗涉及补体系统病理性活化的肾小球肾炎和炎性病症。亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceutical)的抗C5抗体依库丽单抗
Figure BDA0003866470540000031
是目前市场上唯一的补体特异性抗体，是第一个也是唯一一个获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。
其他补体因子D抑制剂描述于国际公开号WO 2019/227102；WO 2019/028284； WO2018/160889；WO 2018/160891；WO 2018/160892；WO 2017/035348；WO 2017/035349；WO2017/035351；WO 2017/035352；WO 2017/035353；WO 2017/035355； WO 2017/035357；WO2017/035360；WO 2017/035361；WO 2017//035362；WO 2017/035415；WO 2017/035401；WO2017/035405；WO 2017/035413；WO 2017/035409； WO 2017/035411；WO 2017/035417；WO2017/035408 WO 2015/130784；WO 2015/130795；WO 2015/130806；WO 2015/130830；WO2015/130838；WO 2015/130842； WO 2015/130845；和WO 2015/130854。
鉴于有害的免疫或炎性反应引起的医学障碍种类繁多，因此需要新的化合物进行医学治疗。
发明内容
本披露包括式I、式II、式III、式IV的化合物或本文所述的特定化合物，或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。在一个实施例中，如本文所述的化合物或其盐或组合物用于治疗医学障碍，该医学障碍是炎性或免疫病症、由补体级联介导的障碍(包括功能失调的级联)、对细胞参与或响应正常补体活性(包括替代补体途径)的能力产生不利影响的细胞障碍或异常、或对医学治疗(例如手术或其他医疗程序或药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或流体施用)的不期望的补体介导的反应。
这些化合物可用于治疗有需要的主体(通常是人)的医学病症。在一个实施例中，活性化合物充当补体因子D级联的抑制剂。在一个实施例中，提供了用于治疗这样的障碍的方法，该方法包括施用有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中，如下文更详细描述的。
在一个实施例中，该障碍与替代选补体级联途径相关。在又另一个实施例中，该障碍与补体经典途径相关。在进一步的实施例中，该障碍与补体凝集素途径相关。可替代地，活性化合物或其盐或前药可通过与补体级联不同的作用机制来治疗本文所述的障碍。
在另一个实施例中，提供了用于治疗患有由补体系统介导的障碍的主体(通常是人)的方法，该方法包括施用预防性抗生素或疫苗以在使用本文所述的化合物之一进行治疗期间减少细菌感染的可能性。在某些实施例中，在用本文所述的化合物之一治疗之前、期间或之后向主体(通常是人)给予预防性疫苗。在某些实施例中，在用本文所述的化合物之一治疗之前、期间或之后向主体(通常是人)给予预防性抗生素。在一些实施例中，感染是脑膜炎球菌感染(例如败血症和/或脑膜炎)、曲霉属感染或由包囊的生物引起的感染，例如肺炎链球菌或流感嗜血杆菌b型(Hib)，尤其是在儿童中的感染。在其他实施例中，疫苗或抗生素在因补体系统抑制或伴随补体系统抑制而感染后施用给患者。
在本披露的一个方面，提供了式I的化合物：
Figure BDA0003866470540000051
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体；
其中：
R1选自由以下组成的组：卤素和C1-C2卤代烷基(例如，CF3、CF2H、CFH2、CF2CF3或CH2CF3)；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、 -CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R3选自C1-C3烷基(例如甲基)、卤素和C1-C3卤代烷基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、 -COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；以及
每个R9和R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
在一个实施例中，式I的化合物是
Figure BDA0003866470540000061
或其药学上可接受的盐。
在本披露的一个方面，提供了式II或式III的化合物：
Figure BDA0003866470540000062
Figure BDA0003866470540000063
或者
Figure BDA0003866470540000064
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体；
其中：
Q是CH或N；
R1选自由以下组成的组：卤素和C1-C2卤代烷基(例如，CF3、CF2H、CFH2、CF2CF3或CH2CF3)；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、 -CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R3选自由以下组成的组：C1-C3烷基(例如甲基)、卤素和C1-C3卤代烷基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、 -COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R6选自卤素和C1-C3卤代烷基；
每个R9和R10独立地选自氢和C1-C4烷基。
在一个实施例中，式II的化合物是
Figure BDA0003866470540000071
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式III的化合物是
Figure BDA0003866470540000072
或其药学上可接受的盐。
在本披露的一个方面，提供了式IV的化合物：
Figure BDA0003866470540000081
或者
Figure BDA0003866470540000082
其中：
R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、 -COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；以及
其中所有其他变量如本文所定义。
还披露了包含式I、式II、式III、式IV的化合物或盐、本文所述的特定化合物或其同位素衍生物以及药学上可接受的载剂的药物组合物。
因此，本披露至少包括以下特征：
a.本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体；
b.本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中，用于治疗或预防障碍，包括但不限于脂肪肝和脂肪肝引起的病症的发展，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化或肝功能衰竭；皮肌炎；肌萎缩侧索硬化；响应于生物治疗(例如CAR T 细胞疗法)的细胞因子或炎性反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其他眼科疾病(例如地图状萎缩)、呼吸道疾病、心血管疾病、补体替代途径(AP)相关的肾病、例如组分3肾小球病变(C3G)障碍、例如C3肾小球肾炎(C3GN)或致密物沉积病(DDD)、或膜增生性肾小球肾炎(MPGN)障碍、例如免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)。中枢神经系统或末梢神经系统障碍，例如后天性脑或脊髓损伤、包括但不限于缺血再灌注损伤或中风、创伤性脑损伤(TBI)和脊髓损伤(SCI)、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、脱髓鞘性髓细胞病、脱髓鞘性白细胞营养病(leukostrophic diseases)、和神经炎性障碍；
c.一种治疗或预防障碍的方法，这些障碍包括但不限于脂肪肝和脂肪肝引起的病症的发展，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化或肝功能衰竭；皮肌炎；肌萎缩侧索硬化；对生物治疗(例如，CAR T细胞疗法)的细胞因子或炎性反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、类风湿关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其他眼科疾病(例如地图状萎缩)、呼吸道疾病、心血管疾病、补体替代途径(AP)相关的肾病(例如组分3肾小球病变(C3G)障碍、例如C3肾小球肾炎(C3GN)或致密物沉积病(DDD))、或膜增生性肾小球肾炎 (MPGN)障碍(例如免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN))、中枢神经系统或末梢神经系统障碍(例如后天性脑或脊髓损伤，包括但不限于缺血再灌注损伤或中风、创伤性脑损伤(TBI)和脊髓损伤(SCI)、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、脱髓鞘性髓细胞病、脱髓鞘性白细胞营养病(leukostrophic diseases)和神经炎性障碍)，包括向有需要的病人施用本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物、或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中；
d.本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体在药学上可接受的载剂中的药学上可接受的组合物；
e.本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中，用于治疗或预防由补体途径介导的障碍，例如，级联因子D介导的障碍；
f.本文所述的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、 N-氧化物或分离的异构体(任选地在药学上可接受的组合物中)在制备用于治疗或预防障碍的药物中的用途，该障碍包括但不限于脂肪肝和脂肪肝引起的病症的发展，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝功能衰竭；皮肌炎；肌萎缩侧索硬化；对生物治疗(例如，CAR T细胞疗法)的细胞因子或炎性反应；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、C3肾小球肾炎、致密物沉积病、C3肾小球病、类风湿关节炎、多发性硬化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜变性、其他眼科疾病(例如地图状萎缩)、呼吸系统疾病或心血管疾病；
g.一种制备药物的方法，该药物旨在用于治疗性用途以治疗或预防障碍，或通常用于治疗或预防由补体级联因子D介导的障碍，其特征在于在制造中使用本披露的化合物或活性化合物的实施例；
h.基本上纯的形式(例如，至少90％、95％或98％)的如本文所述的本披露的化合物或其盐；
i.如本文所述的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在载剂中以形成药学上可接受的组合物，用于治疗医学障碍，该医学障碍是炎性或免疫病症、由补体级联介导的障碍(包括功能失调的级联)、对细胞参与或响应正常补体活性的能力产生不利影响的细胞障碍或异常，或对医学治疗(例如手术或其他医疗程序或药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或流体施用)的不期望的补体介导的反应；以及
j.对于上述(a)至(i)中的每一个，以及本文中的其他方面，每个部分的组装和由其制成的每个活性化合物或其用途都被考虑和认为是具体和单独披露的，因为这样的描述只是为了空间的方便而不是有意地对于这样的指示只描述一个类甚至是一个亚类。
具体实施方式
术语
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
本文所述的任何式中的化合物包括对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、互变异构体、外消旋体和其他异构体，例如旋转异构体，如同每一种都被具体描述一样，除非另有说明或以其他方式根据上下文排除。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示至少有一个引用的项的存在。术语“或”是指“和/或”。除非另外指示，否则本文有关值的范围的陈述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值是并入说明书中，就如同在本文个别地陈述该值一般。所有范围的端点都包括在范围内并且可以独立地组合。在本文描述的所有方法能够以合适顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显相矛盾。示例或示例性语言(例如，“例如”)的应用仅旨在更好地说明本披露，而不对另外要求保护的本披露的范围做出限制。除非另外定义，本文所使用的技术和科学术语具有与本披露所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
本披露包括式I、式II、式III、式IV的化合物或本文描述的特定化合物，该化合物具有原子的至少一个所期望同位素取代，其量高于同位素的天然丰度，即是富集的。
可掺入本披露的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别地例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F 31P、32P、35S、36CI和125I。在一个实施例中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，18F标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。本披露的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下方案或者实例中披露的程序、以及下文所述的制剂通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
作为一般示例而非限制，氢的同位素，例如氘(2H)和氚(3H)可以任选地用于所描述的结构中的任何地方，以实现期望的结果。可替代地或另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。在一个实施例中，同位素取代是在分子上的一个或多个位置用氘代替氢以改善药物的性能，例如药效学、药代动力学、生物分布、半衰期、稳定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可以在新陈代谢期间的键断裂位置(α-氘动力学同位素效应)或键断裂位点相邻或附近(β-氘动力学同位素效应)与碳结合。在用CH3绘制分子的某些实施例中，CH3基团可以用CD3、CHD2或CH2D代替。在用 CD3绘制分子的某些实施例中，CD3基团可以用CHD2或CH2D代替。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施例中，同位素在任何目的位置处富集80％、85％、90％、95％或99％或更多的同位素。在某些实施例中，氘在所期望位置富集80％、85％、90％、95％或99％。除非另有说明，任何点的富集都高于天然丰度，并且在一个实施例中足以改变药物在人中的可检测特性。
本披露的一种或多种化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个实施例中，本披露包括活性化合物的溶剂化物形式。术语“溶剂化物”是指本披露的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本披露的化合物和水的分子复合物。根据本披露的药学上可接受的溶剂包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮和d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如， -(C＝O)NH2通过酮基(C＝O)基团的碳附接。
“烷基”是支链、直链或环状饱和脂肪烃基团。在一个实施例中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常为1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施例中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施例中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烷基。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个都被描述为一个独立种类。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3、或4个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个都被描述为一个独立种类。当C0-Cn烷基在本文中与另一个基团结合使用时，例如，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，指定的基团，在这种情况下是环烷基，直接通过单个共价键(C0烷基)结合，或者通过烷基链(在这种情况下1、2、3或4个碳原子)附接。烷基也可以通过其他基团如杂原子附接，如-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、 3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷和己基。
当使用包括“烷”的术语时，应理解“环烷基”或“碳环”可被视为定义的一部分，除非上下文明确排除。例如但不限于，除非上下文明确排除，否则术语烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烯基氧基、卤代烷基等都可以被认为包括烷基的环状形式。
“烷酰基”是通过羰基(C＝O)桥共价结合的如上定义的烷基。羰基碳包含在碳数中，即C2烷酰基是CH3(C＝O)-基团。在一个实施例中，烷酰基任选地如所述被取代
“卤代烷基”表示被1个或多个卤原子(直至最大允许卤原子数)取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)附接的如本文所定义的卤代烷基。
“卤代”或“卤素”独立地表示氟、氯、溴或碘中的任何一种。
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入剂、颗粒剂、球剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、含服剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可以包括植入物，例如光学植入物。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质如载剂的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以组合在单一剂型中或以分开的剂型一起提供，并具有将活性剂一起用于治疗本文所述的任何障碍的说明。
“药学上可接受的盐”是所披露化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机、药学上可接受的酸或碱加成盐来修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过以下来制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(例如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钾、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括人消费可接受的盐和例如母体化合物的由无机或有机酸形成的季铵盐。这样的盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，硝酸等)的那些；以及从以下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)、HOOC-(CH2)1-4-COOH等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸。另外的合适的盐的列表可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company),伊斯顿(Easton),宾夕法尼亚州(Pa.),第1418页(1985)中发现。
应用于本披露的药物组合物/组合的术语“载剂”是指提供活性化合物的稀释剂、赋形剂或媒剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，该药物组合物/组合通常是安全的、人消费可接受的，并且在生物学上或其他方面均没有不适合施用于主体，通常是人。在一个实施例中，使用兽医用途可接受的赋形剂。
“患者”或“主体”或“受试者”是需要治疗或预防(包括但不限于通过调节补体因子D途径)本文具体描述的任何障碍或患有可用本文所述的化合物之一治疗的病症的人或非人动物。通常，主体是人。“患者”或“主体”或“受试者”还指例如哺乳动物、灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鸟等。
如本文所用，“前药”是指当在体内施用给主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”是指本文目前描述的任何化学化合物。前药可用于实现任何所期望的效果，包括增强母体药物的特性或改善母体的药学或药代动力学特性，包括增加药物的体内半衰期。前药策略提供了调节体内母体药物生成条件的选择。前药策略的非限制性实例包括可移除基团或基团的可移除部分的共价附接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酰化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。在某些实施例中，前药使母体化合物更亲脂。在某些实施例中，可以提供具有几个呈直链、支链或环状方式的前药部分的前药。例如，非限制性实施例包括使用二价接头部分，例如二羧酸、氨基酸、二胺、羟基羧酸、羟基胺、二羟基化合物或具有至少两个可以将母体分子与另一个前药部分连接的官能团的其他化合物，并且通常是可在体内生物降解的。在一些实施例中，2、3、4或5个前药可生物降解部分以序列、支链或环状方式共价结合至母体化合物。
在一个实施例中，通过将天然或非天然氨基酸连接到母体化合物上的适当官能部分(例如氧、氮或硫，通常是氧或氮)来提供前药，通常以使得氨基酸可以在体内被切割以提供母体药物的方式连接。氨基酸可以单独使用或与一种或多种其他前药部分共价连接(直链、支链或环状)以修饰母体药物以实现所期望性能，例如增加半衰期、亲脂性或其他药物递送或药代动力学特性。氨基酸可以是任何具有氨基和羧酸的化合物，包括脂肪族氨基酸、烷基氨基酸、芳香族氨基酸、杂脂肪族氨基酸、杂烷基氨基酸或杂环氨基酸或杂芳基氨基酸。
例如，在一个实施例中，“提供化合物连同至少一种另外的活性剂”可以表示化合物和一种或多种另外的活性剂以单一剂型同时提供、以分开剂型伴随提供或以分开剂型提供用来施用。在一个实施例中，化合物施用间隔一定时间量，该时间量在化合物和至少一种另外的活性剂都在患者血流内的时间内。在某些实施例中，化合物和另外的活性剂不需要由同一医务人员为患者开具处方。在某些实施例中，一种或多种另外的活性剂不需要处方。化合物或至少一种另外的活性剂的施用可以通过任何合适的途径进行，例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入、注射、栓剂、肠胃外、舌下、口腔、静脉内、主动脉内、透皮、聚合受控递送、非聚合物受控递送、纳米颗粒或微粒、脂质体和/或局部接触。在一个实施例中，在药物标签中提供了以组合疗法形式施用的说明。
本披露的药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于主体时有效提供治疗益处例如症状的改善或疾病本身的减轻或减少的量。在一个实施例中，治疗有效量是如下量，该量足以防止患者血液、血清或组织中补体因子D的可检测水平的显著增加或将其显著降低。
N-氧化物
在某些实施例中，活性化合物中的任何都可以以其N-氧化物形式提供给有需要的患者。在一个实施例中，活性化合物的N-氧化物或活性化合物的前体用于制造方案中。在又另一个实施例中，N-氧化物是本文中的活性化合物之一的施用的代谢物，并且可以具有独立的活性。N-氧化物可以通过用氧化剂(例如合适的过氧酸或过氧化物)处理目的化合物以产生N-氧化物化合物来形成。例如，杂芳基，例如吡啶基，可以在基于铼的催化剂的存在下在温和的反应条件下用氧化剂例如过碳酸钠处理以产生N-氧化物化合物。本领域技术人员将理解进行该化学反应可能需要适当的保护基团。参见Jain,S.L.等人,“Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source[以过碳酸钠为氧源的铼催化叔氮化合物高效氧化为N-氧化物],Synlett[合成快报],2261-2663, 2006。
“烷基”的实施例
在一个实施例中，“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、 C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、或C1-C2烷基。
在一个实施例中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施例中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
在替代实施例中，“烷基”基团任选地被取代。
在替代实施例中，“烯基”基团任选地被取代。
在替代实施例中，“炔基”基团任选地被取代。
“卤代烷基”的实施例
在一个实施例中，“卤代烷基”是C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施例中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
Figure BDA0003866470540000171
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003866470540000172
Figure BDA0003866470540000173
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003866470540000174
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
Figure BDA0003866470540000175
本披露的同位素富集的化合物。
在一个实施例中，本披露的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000176
Figure BDA0003866470540000181
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000191
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000201
Figure BDA0003866470540000211
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000212
Figure BDA0003866470540000221
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000222
Figure BDA0003866470540000231
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式I的化合物是
Figure BDA0003866470540000232
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式I的化合物是
Figure BDA0003866470540000233
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式II的化合物是
Figure BDA0003866470540000241
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式II的化合物是
Figure BDA0003866470540000242
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式III的化合物是
Figure BDA0003866470540000251
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式III的化合物是
Figure BDA0003866470540000252
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式III的化合物是
Figure BDA0003866470540000253
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物是
Figure BDA0003866470540000261
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物是
Figure BDA0003866470540000262
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本披露的化合物是
Figure BDA0003866470540000271
或其药学上可接受的盐。
式I、II、III和IV的实施例
在某些实施例中，式I的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000272
Figure BDA0003866470540000281
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式I的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000282
Figure BDA0003866470540000291
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式I的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000292
Figure BDA0003866470540000301
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式II的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000302
Figure BDA0003866470540000311
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式II的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000312
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式III的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000321
Figure BDA0003866470540000331
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式III的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000332
Figure BDA0003866470540000341
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
在某些实施例中，式IV的化合物选自：
Figure BDA0003866470540000351
或其药学上可接受的盐、同位素类似物、前药或分离的异构体。
本披露的另外的实施例
在一个实施例中，R1是卤素。
在一个实施例中，R1是溴。
在一个实施例中，R1是C1-C2卤代烷基。
在一个实施例中，R1是-CF3。
在一个实施例中，R1是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是氢。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是卤素。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是C1-C3烷基。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是-COOR9或-CONR9R10。
如实施例1-5中任一项所述，其中R2是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基 OR9或C1-C6卤代烷氧基。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是C1-C3烷基。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是甲基。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是卤素。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是氯。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是溴。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是-CF3。
如实施例1-11中任一项所述，其中R3是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3或 -CF2CF3。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是氢。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是卤素。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是C1-C3烷基。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是-COOR9或-CONR9R10。
如实施例1-20中任一项所述，其中R4是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是氢。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是卤素。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是C1-C3烷基。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是-COOR9或-CONR9R10。
如实施例1-26中任一项所述，其中R5是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是卤素。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是溴。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是氯。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是-CF3。
如实施例1-32中任一项所述，其中R6是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3或 -CF2CF3。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是氢。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是卤素。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是C1-C3烷基。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是-COOR9或-CONR9R10。
如实施例1-38中任一项所述，其中R7是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是氢。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是卤素。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是C1-C3烷基。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是C1-C3卤代烷基。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是-COOR9或-CONR9R10。
如实施例1-44中任一项所述，其中R8是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
如实施例1-50中任一项所述，其中R9和R10二者都是氢。
如实施例1-50中任一项所述，其中R9和R10之一是氢。
如实施例1-50中任一项所述，其中R9和R10二者都是C1-C4烷基。
如实施例1-53中任一项所述，其中Q是CH。
如实施例1-53中任一项所述，其中Q是N。
在某些实施例中，R1是卤素。
在某些实施例中，R1是溴。
在某些实施例中，R1是C1-C2卤代烷基。
在某些实施例中，R1是-CF3。
在某些实施例中，R1是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是卤素。
在某些实施例中，R2是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R2是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R2是-COOR9或-CONR9R10。
在某些实施例中，R2是-C0-C4烷基NR9R10，-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施例中，R3是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R3是甲基。
在某些实施例中，R3是乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在某些实施例中，R3是卤素。
在某些实施例中，R3是氯。
在某些实施例中，R3是溴。
在某些实施例中，R3是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R3是-CF3。
在某些实施例中，R3是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3,或-CF2CF3。
在某些实施例中，R4是氢。
在某些实施例中，R4是卤素。
在某些实施例中，R4是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R4是甲基并且R5是氢。
在某些实施例中，R4是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R4是-COOR9或-CONR9R10。
在某些实施例中，R4是-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施例中，R5是氢。
在某些实施例中，R5是卤素。
在某些实施例中，R5是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R5是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R5是-COOR9或-CONR9R10。
在某些实施例中，R5是-C0-C4烷基NR9R10，-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施例中，R6是卤素。
在某些实施例中，R6是溴。
在某些实施例中，R6是氯。
在某些实施例中，R6是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R6是-CF3。
在某些实施例中，R6是-CH2F、-CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。
在某些实施例中，R7是氢。
在某些实施例中，R7是卤素。
在某些实施例中，R7是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R7是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R7是-COOR9或-CONR9R10。
在某些实施例中，R7是-C0-C4烷基NR9R10，-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施例中，R8是氢。
在某些实施例中，R8是卤素。
在某些实施例中，R8是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R8是C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R8是-COOR9或-CONR9R10。
在某些实施例中，R8是-C0-C4烷基NR9R10，-C0-C4烷基OR9或C1-C6卤代烷氧基。
在某些实施例中，R9和R10二者都是氢。
在某些实施例中，R9和R10之一是氢。
在某些实施例中，R9和R10二者都是C1-C4烷基。
在某些实施例中，Q是CH。
在某些实施例中，Q是N。
在某些非限制性实施例中，提供了对BSEP(胆盐输出泵蛋白)具有最小影响的化合物(例如，具有大于约20、30、40、50、60、75或100μM或更大的IC50)，或具有相对于补体D抑制的约至少50、100、200、300、400、500、750或1000或更大的BSEP治疗指数(例如，BSEP的IC50抑制/补体D抑制剂的IC50抑制)。BSEP抑制与胆汁淤积药物引起的肝损伤相关。
在一些实施例中，本披露的化合物例如通过包括相对于指向B-环的脯氨酸-羰基键具有顺式取代基的脯氨酸而在体内表现出吡咯烷和吡啶之间的酰胺键水解减少。
此外，R1、R2和R3取代基可以降低反应性代谢物形成的可能性和/或增加效力。
药物制剂
本文所述的活性化合物可以作为纯化学品施用给有需要的主体，但更典型地作为药物组合物施用，该药物组合物包括针对需要这样的治疗的主体(通常是人)的有效量的如本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体。因此，在一个实施例中，本披露提供了药物组合物，其包含有效量的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体以及至少一种药学上可接受的载剂，用于本文所述的任何用途。药物组合物可包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或在替代实施例中，该化合物和至少一种另外的活性剂。
有效量的如本文所述的活性化合物，或本文所述的活性化合物与另一种活性剂组合或交替，或在其之前、与其伴随或在其之后可以以足以实现以下的量使用：(a)抑制由补体途径介导的障碍(包括炎性障碍、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子 D相关障碍)的进展；(b)引起炎性障碍、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子 D相关障碍的消退；(c)引起炎性障碍、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子D 相关障碍的治愈；或抑制或预防炎性障碍、免疫(包括自身免疫性)障碍或补体因子 D相关障碍的发展。因此，有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物在施用于患者时将提供足够量的活性剂以提供临床益处。
将被递送至有需要的主体(通常是人)的本文所述活性化合物或药物组合物的确切量将由医疗保健提供者确定以实现所期望的临床益处。
在某些实施例中，药物组合物是在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的活性混合物和任选地从约0.1mg至约2000mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg 至约800mg、或从约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。实例是具有至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、50、75、100、150、 200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、900、1000、 1100、1200、1250、1300、1400、1500或1600mg活性化合物或其盐、N-氧化物、同位素类似物或前药的剂型。在一个实施例中，剂型具有至少约1mg、5mg、10mg、 25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、400mg、500mg、600mg、1000mg、1200 mg或1600mg活性化合物、N-氧化物、同位素类似物、前药或其盐。在不参考盐的情况下计算剂型中活性化合物的量。如需要可以例如每天一次(q.d.)、每天两次 (b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)、每隔天一次(Q2d)、每隔三天一次 (Q3d)施用该剂型，或提供本文所述障碍的治疗的任何剂量方案。
本文披露的或如本文所述使用的化合物可以如下施用：在含有常规药学上可接受的载剂的剂量单位配制品中，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入物(包括眼部植入物)、经皮、通过口腔施用、直肠、作为眼科溶液、注射剂(包括眼部注射剂)、静脉内、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下、鞘内或直肠或通过其他方式。对于眼部递送，该化合物可以根据需要如下施用：例如作为溶液、悬浮液或其他配制品通过玻璃体内、基质内、前房内、筋膜囊下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、脉络膜下、脉络膜、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后巩膜旁、角膜周围或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即或控释方式或通过眼部装置、注射剂或局部施用的配制品，例如作为滴眼剂提供的溶液或悬浮液。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，作为气溶胶、药膏、凝胶、胶囊锭、药丸、微粒、纳米颗粒、注射剂或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入配制品、在医疗装置中、栓剂、口腔用剂、或舌下配制品、肠胃外配制品、或眼科溶液或悬浮液。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其中含有适量的活性成分，例如达到所期望目的的有效量。
适用于如本文所设想的施用的药物组合物和制造这样的组合物的方法是本领域已知的。已知技术的实例包括，例如，美国专利号4,983,593、5,013,557、5,456,923、 5,576,025、5,723,269、5,858,411、6,254,889、6,303,148、6,395,302、6,497,903、7,060,296、 7,078,057、7,404,828、8,202,912、8,257,741、8,263,128、8,337,899、8,431,159、9,028,870、 9,060,938、9,211,261、9,265,731、9,358,478和9,387,252，通过引用并入本文。
这里考虑的药物组合物可以任选地包括载剂。载剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于被治疗的患者。载剂可以是惰性的，或也可以具有自身的药学益处。与化合物一起使用的载剂的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实际量的材料。载剂的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、调味剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂和润湿剂。一些载剂可能被列在不止一类中，例如植物油可以在一些配制品中用作润滑剂，而在另一些配制品中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载剂包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。其他基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80。药物络合剂或增溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸和环糊精。崩解剂的实例包括羧基乙酸淀粉钠、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和胶如瓜尔胶和黄蓍胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱例如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等，以及通常包含酸和所述酸的盐的混合物的缓冲剂。药物组合物中可包含任选的其他活性剂，其基本上不干扰本披露的化合物的活性。
在某些实施例中，用于施用的药物组合物进一步包括式I、式II、式III、式IV 的化合物或盐，或本披露的另一种化合物，并且任选地包含以下中的一种或多种：磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油烯基磷脂酰乙醇胺 (DOPE)；二油烯基氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；己烷癸醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸单甘油酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨糖醇三油酸酯
Figure BDA0003866470540000431
甘胆酸盐；脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Figure BDA0003866470540000432
聚山梨醇酯 20
Figure BDA0003866470540000433
聚山梨醇酯60
Figure BDA0003866470540000434
聚山梨醇酯65
Figure BDA0003866470540000435
聚山梨醇酯80
Figure BDA0003866470540000436
聚山梨醇酯85
Figure BDA0003866470540000437
聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性素；泊洛沙姆；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；磷酸二鲸蜡脂；二棕榈酰磷脂酰甘油；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基-胺；乙酰基棕榈酸酯；甘油蓖麻油酸酯；十六烷基硬脂酸酯；异丙基肉豆蔻酸酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂特性的合成的和/或天然的洗涤剂；脱氧胆酸盐；环糊精；离液盐；离子对剂；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟基纤维素(HC)、甲基纤维素(MC)、葡聚糖、环葡聚糖、糖原、羟乙基淀粉、角叉菜胶、糖基、直链淀粉、壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖、褐藻蛋白和褐藻酸、淀粉、甲壳素、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳葡聚糖、肝素、透明质酸、凝胶多糖、和黄原胶、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、和乳糖醇、普朗尼克聚合物、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二噁烷-2酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚富马酸丙酯、聚酰胺(例如聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚乳酸-共-乙醇酸、聚己内酯、多羟基酸(例如聚((β-羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯、和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-PEG共聚物、和聚(乙亚胺)、聚(乙亚胺)-PEG共聚物、甘油单辛酰基癸酸酯、丙二醇、维生素E TPGS (也称为d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、明胶、二氧化钛、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠 (NaCMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施例中，药物制剂可以包括用于所述化合物的受控递送的聚合物，包括但不限于普朗尼克聚合物、聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2酮))；聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))；聚醚(例如聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。在一些实施例中，聚合物可以用聚乙二醇(PEG)、碳水化合物和/或衍生自多糖的无环聚缩醛修饰。参见，例如，Papisov,2001,ACSSymposium Series[ACS研讨会文集],786:301，通过引用并入本文。
本披露的化合物可以配制成颗粒。在一个实施例中，颗粒是或包括微粒。在替代实施例中，颗粒是或包括纳米颗粒。
在另一个替代实施例中，用于制备颗粒的常用技术包括但不限于溶剂蒸发、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。下文简要描述了合适的颗粒配制方法。药学上可接受的赋形剂，包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂，可以在颗粒形成过程中任选地掺入颗粒中。
在一个实施例中，颗粒是通过溶剂蒸发法获得的。在该方法中，将本文所述的化合物(或聚合物基质和本文所述的一种或多种化合物)溶解在挥发性有机溶剂如亚甲基氯中。然后将含有本文所述化合物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚(乙烯醇) 的水溶液中。搅拌所得乳液直至大部分有机溶剂蒸发，留下固体纳米颗粒或微粒。所得纳米颗粒或微粒用水洗涤并在冻干机中干燥过夜。通过这种方法可以获得不同大小和形态的纳米颗粒。
含有不稳定聚合物(例如某些聚酐)的药物组合物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物，可以使用在完全或基本上无水有机溶剂中进行的方法来制备颗粒。
溶剂去除也可用于从水解不稳定的化合物制备颗粒。在该方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如亚甲基氯中。然后通过搅拌将该混合物悬浮在有机油(例如硅油)中以形成乳液。固体颗粒从乳液中形成，其随后可以从上清液中分离。用这种技术生产的球体的外部形态高度依赖于药物的身份。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物作为通过溶剂去除形成的颗粒施用给有需要的患者。在另一个实施例中，本披露提供通过溶剂去除形成的颗粒，其包含本披露的化合物和一种或多种如本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本披露的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施例中，通过溶剂去除形成的颗粒包含本披露的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，可将通过溶剂去除形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后包衣以形成包衣片剂。在替代实施例中，将通过溶剂去除形成的颗粒配制成片剂，但片剂是未包衣的。
在一个实施例中，颗粒是通过喷雾干燥得到的。在该方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶解在有机溶剂如亚甲基氯中。将溶液通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴泵送，产生的气溶胶悬浮在加热的空气旋风中，使溶剂从微滴中蒸发，形成颗粒。使用这种方法可以获得微粒和纳米颗粒。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物作为喷雾干燥分散体(SDD)施用给有需要的患者。在另一个实施例中，本披露提供了喷雾干燥分散体(SDD)，其包含本披露的化合物和一种或多种如本文所定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，SDD包含本披露的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施例中，SDD包含本披露的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，可以对任何所述的喷雾干燥分散体进行包衣以形成包衣片剂。在替代实施例中，将喷雾干燥分散体配制成片剂但未包衣。
可以使用相转化法由如本文所述的活性化合物形成颗粒。在该方法中，将化合物(或聚合物基质和一种或多种活性化合物)溶解在合适的溶剂中，并将溶液倒入强非溶剂中，使化合物在有利条件下自发产生微粒或纳米颗粒。该方法可用于生产广泛范围尺寸的纳米颗粒，包括例如从纳米颗粒到微粒，通常具有窄粒度分布。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物作为通过相转化形成的颗粒施用给有需要的患者。在另一个实施例中，本披露提供通过相转化形成的颗粒，其包含本披露的化合物和一种或多种如本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，通过相转化形成的颗粒包含本披露的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施例中，通过相转化形成的颗粒包含本披露的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，可将通过相转化形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后包衣以形成包衣片剂。在替代实施例中，将通过相转化形成的颗粒配制成片剂，但片剂是未包衣的。
使用凝聚形成颗粒的技术是本领域已知的，例如，如GB-B-929 406；GB-B-929 401个；和美国专利号3,266,987、4,794,000和4,460,563中所述。凝聚涉及将化合物(或聚合物基质和一种或多种化合物)溶液分离成两个不混溶的液相。一个相是致密凝聚相，其中含有高浓度的化合物，而第二相含有低浓度的化合物。在致密凝聚相中，化合物形成纳米级或微米级液滴，这些液滴硬化成颗粒。可以通过温度变化、添加非溶剂或添加微盐(简单凝聚)或通过添加另一种聚合物从而形成互聚物复合物(复合凝聚)来诱导凝聚。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物作为通过凝聚形成的颗粒施用给有需要的患者。在另一个实施例中，本披露提供通过凝聚形成的颗粒，其包含本披露的化合物和一种或多种如本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，通过凝聚形成的颗粒包含本披露的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施例中，通过凝聚形成的颗粒包含本披露的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，可将通过凝聚形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后包衣以形成包衣片剂。在替代实施例中，将通过凝聚形成的颗粒配制成片剂，但片剂是未包衣的。
在授予Gombotz等人的美国专利号5,019,400中描述了用于受控释放微球的极低温铸造的方法。在这种方法中，化合物溶解在溶剂中。然后将混合物雾化到含有液体非溶剂的容器中，液体非溶剂的温度低于药物溶液的冰点的温度从而冻结化合物液滴。随着化合物的液滴和非溶剂升温，液滴中的溶剂融化并被萃取到非溶剂中，从而使微球硬化。
在一个实施例中，将本披露的化合物作为通过低温铸造形成的颗粒施用给有需要的患者。在另一个实施例中，本披露提供通过低温铸造形成的颗粒，其包含本披露的化合物和一种或多种如本文定义的药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，通过低温铸造形成的颗粒包含本披露的化合物和另外的治疗剂。在进一步的实施例中，通过低温铸造形成的颗粒包含本披露的化合物、另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中，可将通过低温铸造形成的任何所述颗粒配制成片剂，然后包衣以形成包衣片剂。在替代实施例中，将通过低温铸造形成的颗粒配制成片剂，但片剂是未包衣的。
在本披露的一个方面，有效量的如本文所述的活性化合物被掺入到纳米颗粒中，例如，以方便递送和/或延长释放递送。纳米级材料的使用提供了修饰基本物理特性的能力，例如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和/或免疫原性。已经开发了许多基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂，用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏和感染。这些纳米级药剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品生命周期，并最终降低医疗保健成本。作为治疗性递送系统，纳米颗粒可以实现靶向递送和受控释放。
此外，基于纳米颗粒的化合物递送可用于以持续的速率释放化合物，从而降低施用频率，以靶向方式递送药物以最大限度地减少全身副作用，或同时递送两种或更多种药物用于组合疗法以产生具有协同作用并抑制耐药性。许多基于纳米技术的治疗产品已被批准用于临床。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占产品的很大比例。参见，Zhang,L.,等人,Nanoparticles in Medicine:Therapeutic Applications andDevelopments[医学中的纳米颗粒：治疗应用和发展],Clin.Pharm.and Ther.[临床药学和治疗学],83(5):761-769,2008。
用于生产纳米颗粒的方法是本领域已知的。例如，参见Muller,R.H.,等人,Solidlipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery-a review of the state ofthe art[用于受控药物递送的固体脂质纳米颗粒(SLN)-对现有技术的回顾],Eur.H.Pharm. Biopharm[欧洲制药与生物制药杂志].,50:161-177,2000；Consien等人的美国专利号 8,691,750；Kanwar的WO 2012/145801。Armes,S.等人的美国专利号8,580,311；Petros, R.A.和DeSimone,J.M.,Strategies in the design of nanoparticles fortherapeutic applications[用于治疗应用的纳米颗粒设计策略],Nature Reviews/DrugDiscovery[自然综述/药物发现],第9卷:615-627,2010；美国专利号8,465,775；美国专利号 8,444,899；美国专利号8,420,124；美国专利号8,263,129；美国专利号8,158,728； 8,268,446；Pellegrino等人,2005,Small,1:48；Murray等人,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.[材料科学年度综述],30:545；和Trindade等人,2001,Chem.Mat.[材料化学],13:3843；将所有通过引用并入本文。文献中描述了其他方法(参见例如Doubrow,编辑, “Microcapsules andNanoparticles in Medicine and Pharmacy,[医学和药学中的微胶囊和纳米颗粒]”CRC出版社,博卡拉顿(Boca Raton),1992；Mathiowitz等人,1987,J. Control.Release[控释杂志],5:13；Mathiowitz等人,1987,Reactive Polymers[反应性聚合物],6:275；和Mathiowitz等人,1988,J.Appl.Polymer Sci.[应用聚合物科学杂志], 35:755；美国专利号5,578,325和6,007,845；P.Paolicelli等人,“Surface-modified PLGA-basedNanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles[表面修饰的基于PLGA的纳米颗粒可以有效地关联和递送病毒样颗粒]” Nanomedicine[纳米医学],5(6):843-853(2010))，Gref等人的美国专利号5,543,158，或Von Andrian等人的WO公开WO 2009/051837 Zauner等人,1998,Adv.Drug Del. Rev.[药物递送进展综述],30:97；和Kabanov等人,1995,Bioconjugate Chem.[生物缀合化学],6:7；(PEI；Boussif等人,1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA[美国国家科学院院刊], 1995,92:7297)，和聚(酰胺基胺)树枝状大分子(Kukowska-Latallo等人,1996,Proc.Natl. Acad.Sci.,USA[美国国家科学院院刊],93:4897；Tang等人,1996,Bioconjugate Chem.[生物缀合化学],7:703；和Haensler等人,1993,Bioconjugate Chem.[生物缀合化学],4:372；Putnam等人,1999,Macromolecules[大分子],32:3658；Barrera等人,1993, J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志],115:11010；Kwon等人,1989,Macromolecules [大分子],22:3250；Lim等人,1999,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志],121:5633；和Zhou等人,1990,Macromolecules[大分子],23:3399)。这些聚酯的实例包括聚(L-丙交酯-共-L-赖氨酸)(Barrera等人,1993,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志], 115:11010)，聚(丝氨酸酯)(Zhou等人,1990,Macromolecules[大分子],23:3399)，聚 (4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人,1999,Macromolecules[大分子],32:3658；和Lim 等人,1999,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志],121:5633),和聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)(Putnam等人,1999,Macromolecules[大分子],32:3658；和Lim等人,1999,J.Am. Chem.Soc.[美国化学学会杂志],121:5633；美国专利号6,123,727；美国专利号 5,804,178；美国专利号5,770,417；美国专利号5,736,372；美国专利号5,716,404；美国专利号6,095,148；美国专利号5,837,752；美国专利号5,902,599；美国专利号 5,696,175；美国专利号5,514,378；美国专利号5,512,600；美国专利号5,399,665；美国专利号5,019,379；美国专利号5,010,167；美国专利号4,806,621；美国专利号 4,638,045；和美国专利号4,946,929；Wang等人,2001,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志],123:9480；Lim等人,2001,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志],123:2460； Langer,2000,Acc.Chem.Res.[化学研究评述],33:94；Langer,1999,J.Control.Release [控释杂志],62:7；和Uhrich等人,1999,Chem.Rev.[化学综述],99:3181；Concise Encyclopedia ofPolymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts[聚合物科学与聚合物胺和铵盐简明百科全书],Goethals编辑,培格曼出版公司(Pergamon Press), 1980；Odian的Principles of Polymerization[聚合原理],约翰威利父子公司(John Wiley &Sons),第四版,2004；Allcock等人的Contemporary Polymer Chemistry[当代高分子化学],普伦蒂斯霍尔出版社(Prentice-Hall),1981；Deming等人,1997,Nature[自然],390:386；和美国专利号6,506,577、6,632,922、6,686,446和6,818,732；C.Astete 等人,“Synthesis andcharacterization of PLGA nanoparticles[PLGA纳米颗粒的合成与表征]”J.Biomater.Sci.Polymer Edn[生物材料科学聚合物版],第17卷,第3期,第 247-289页(2006)；K.Avgoustakis“Pegylated Poly(Lactide)and Poly(Lactide-Co -Glycolide)Nanoparticles:Preparation,Properties and Possible Applications in DrugDelivery[聚乙二醇化聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)纳米颗粒：制备、性质和在药物递送中的可能应用]”Current Drug Delivery[当前药物递送]1:321-333(2004)；C. Reis等人,“Nanoencapsulation I.Methods for preparation of drug-loaded polymericnanoparticles[纳米包封I.载药聚合物纳米颗粒的制备方法]”Nanomedicine[纳米学] 2:8-21(2006)；P.Paolicelli等人,“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles thatcan Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles[表面修饰的基于PLGA的纳米颗粒可以有效地关联和递送病毒样颗粒]”Nanomedicine[纳米医学],5(6):843-853(2010))； 2003年10月14日授予Unger的美国专利号6,632,671，全部通过引用并入本文。
在一个实施例中，聚合物颗粒为约0.1nm至约10000nm、约1nm至约1000nm、约10nm至1000nm、约1至100nm、约1至10nm、约1至50nm、约100nm至 800nm、约400nm至600nm、或约500nm。在一个实施例中，微粒不超过约0.1nm、 0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、 250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、 750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm 或2000nm。在一些实施例中，本文所述的化合物可共价偶联至纳米颗粒中使用的聚合物，例如聚苯乙烯颗粒、PLGA颗粒、PLA颗粒或其他纳米颗粒。
药物组合物可以配制用于口服施用。这些组合物可以包含任何量的能达到所期望结果的活性化合物，例如0.1-99重量％(wt.％)的化合物，通常至少约5wt.％的化合物。一些实施例包含至少约10％、15％、20％、25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约 75wt.％的化合物。
适用于直肠施用的药物组合物通常以单位剂量栓剂存在。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载剂例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适合局部施用于皮肤的药物组合物优选采用软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可以使用的载剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂以及其中的两种或更多种的组合。
适用于透皮施用的药物组合物可以以离散贴剂存在，该贴剂适合于长时间与接受者的表皮保持密切接触。适用于透皮施用的药物组合物也可以通过离子电渗疗法递送 (参见，例如，Pharmaceutical Research[药物研究]3(6):318(1986))并且通常采取活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在一个实施例中，提供微针贴剂或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴剂或装置允许药物以临床相关的速率穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适用于肺部施用的药物组合物可以通过广泛范围的被动呼吸驱动和主动功率驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有几种类型的雾化器可用，包括喷射雾化器、超声波雾化器和振动网状雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于参数，例如药物的性质及其配制品、作用部位和肺的病理生理学。
吸入药物递送装置和方法的其他非限制性实例包括，例如，标题为“Inhalationdevice[吸入装置]”美国专利号7,383,837(史克必成公司(SmithKline BeechamCorporation))；标题为“Powder inhaler[粉末吸入器]”(葛兰素史克制药公司(GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA))的WO/2006/033584；标题为“Inhalablepharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods ofadministering the same[使用干燥剂的可吸入药物配制品及其施用方法]”(葛兰素史克集团有限公司(Glaxo Group Ltd)和史克比彻姆公司(SmithKline BeechamCorporation))的WO/2005/044186；标题为“Inhalation device and method ofdispensing medicament[吸入装置及配药方法]”的US 9,095,670，标题为“Dry powderinhaler[干粉吸入器]”的美国专利号8,205,611 (阿斯利康公司(AstraZeneca AB))；标题为“Inhaler[吸入器]”(阿斯利康公司 (AstraZeneca AB)和阿斯利康英国有限公司(AstraZeneca UK Ltd.))的 WO/2013/038170；标题为“Inhalation Device withFeedback System[带反馈系统的吸入装置]”的US/2014/0352690，标题为“InhalationDevice for Use in Aerosol Therapy[用于气溶胶疗法的吸入装置]”的美国专利号8,910,625和US/2015/0165137(Vectura有限公司(Vectura GmbH))；标题为“Inhalers[吸入器]”的美国专利号6,948,496，标题为“Powders comprising anti-adherent materialsfor use in dry powder inhalers[用于干粉吸入器的包含抗粘附材料的粉末]”的US/2005/0152849，标题为“Carrier particles for use in dry powder inhalers[用于在干粉吸入器中使用的载剂颗粒]”的美国专利号 6,582,678、美国专利号8,137,657、US/2003/0202944和US/2010/0330188，标题为“Method of producing particles for use in drypowder inhalers[生产用于干粉吸入器中的颗粒的方法]”的美国专利号6,221,338，标题为“Powders[粉末]”的美国专利号 6,989,155，标题为“Pharmaceutical compositionsfor treating premature ejaculation by pulmonary inhalation[通过肺部吸入来治疗早泄的药物组合物]”的US/2007/0043030，标题为“Inhaler[吸入器]”的美国专利号7,845,349，标题为“Formulations for Use in Inhaler Devices[用于吸入器装置的配制品]”的US/2012/0114709和美国专利号 8,101,160，标题为“Compositions and Uses[组合物和用途]”的US/2013/0287854，标题为“Particles for Use in a PharmaceuticalComposition[用于在药物组合物中使用的颗粒]”的US/2014/0037737和美国专利号8,580,306，标题为“Mixing Channel for an Inhalation Device[吸入装置的混合通道]”的US/2015/0174343，标题为“Method of making particles for use in a pharmaceuticalcomposition[制备用于在药物组合物中使用的颗粒的方法]”的美国专利号7,744,855和US/2010/0285142，标题为“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers[用于干粉吸入器的药物配制品]”的美国专利号 7,541,022、US/2009/0269412和US/2015/0050350(Vectura有限公司(Vectura Limited))。
许多用于将药物递送到眼睛的方法和装置在本领域中是已知的。在以下专利和专利申请中描述了非限制性实例(通过引用完全并入本文)。实例是标题为“Ocular trocarassembly[眼部套管针组件]”的美国专利号8,192,408(Psivida美国公司(Psivida Us,Inc.))；标题为“Transcleral delivery[经巩膜递送]”的美国专利号7,585,517(Macusight 公司(Macusight,Inc.))；标题为“Ophthalmic composition[眼科组合物]”的美国专利号5,710,182和美国专利号5,795,913(参天公司(Santen OY))；标题为“Formulations for treating ocular diseases and conditions[用于治疗眼部疾病和病症的配制品]”的美国专利号8,663,639，标题为“Formulations and methods forvascular permeability-related diseases or conditions[血管通透性相关疾病或病症的配制品和方法]”的美国专利号 8,486,960，标题为“Liquid formulations fortreatment of diseases or conditions[用于治疗疾病或病症的液体配制品]”的美国专利号8,367,097和美国专利号8,927,005，标题为“Delivering substance and drugdelivery system using the same[递送物质和使用其的药物递送系统]”的美国专利号7,455,855(参天药业股份有限公司(Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.))；标题为“Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain[视觉和疼痛的适形治疗盾]”WO/2011/050365和标题为“Therapeutic Device for Pain Management and Vision[疼痛管理和视觉的治疗装置]”的WO/2009/145842(远见实验室有限责任公司(Forsight Labs,LLC))；标题为“Implantable therapeutic device[植入式治疗装置]”的美国专利号9,066,779和美国专利号8,623,395，标题为“Ophthalmic Implant for DeliveringTherapeutic Substances[用于递送治疗物质的眼科植入物]”的 WO/2014/160884，标题为“Posterior segment drug delivery[眼后节药物递送]”的美国专利号8,399,006、美国专利号8,277,830、美国专利号8,795,712、美国专利号8,808,727、美国专利号8,298,578和WO/2010/088548，标题为“Systems for Sustained Intraocular Delivery of LowSolubility Compounds from a Port Delivery System Implant[用于从端口递送系统植入物中持续眼内递送低溶解度化合物的系统]”的WO/2014/152959和US20140276482，标题为“Injector apparatus and method for drug delivery[用于药物递送的注射器装置和方法]”的美国专利号8,905,963和美国专利号9,033,911，标题为“Formulations andMethods for Increasing or Reducing Mucus[增加或减少粘液的配制品和方法]”的WO/2015/057554，标题为“Ocular insert apparatus and methods[眼部插入器械和方法]”的美国专利号8,715,712和美国专利号8,939,948，标题为“Insertion and Removal Methodsand Apparatus for Therapeutic Devices[治疗装置的插入和移除方法和器械]”的WO/2013/116061，标题为“Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye[药物持续释放到眼睛的眼科系统]”的WO/2014/066775，标题为“ImplantableTherapeutic Device[植入式治疗装置]”的WO/2015/085234和WO/2012/019176，标题为“Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery[确定用于药物递送的多孔结构的方法和器械]”的WO/2012/065006，标题为“Anterior SegmentDrug Delivery[眼前节药物递送]”的WO/2010/141729，标题为“Corneal Denervation forTreatment of Ocular Pain[角膜去神经术治疗眼痛]”的WO/2011/050327，标题为“SmallMolecule Delivery with Implantable Therapeutic Device[植入式治疗装置的小分子递送]”的WO/2013/022801，标题为“Subconjunctival Implant for Posterior SegmentDrug Delivery[用于眼后段药物递送的结膜下植入物]”的WO/2012/019047，标题为“Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices[植入装置的治疗剂配制品]”的 WO/2012/068549，标题为“Combined Delivery Methods and Apparatus[组合递送方法和器械]”的WO/2012/019139，标题为“Ocular Insert Apparatus and Methods[眼部插入器械和方法]”的WO/2013/040426，标题为“Injector Apparatus and Method forDrug Delivery[用于药物递送的注射器器械和方法]”的WO/2012/019136，标题为“FluidExchange Apparatus and Methods[流体交换器械和方法]”的WO/2013/040247(远见视觉公司(ForSight Vision4,Inc.))。
如何递送活性化合物的其他非限制性实例提供于标题为“Intracameral Implantfor Treatment of an Ocular Condition[用于治疗眼部病症的前房内植入物]”的 WO/2015/085251(恩维西亚疗法公司(Envisia Therapeutics,Inc.))；标题为“EngineeredAerosol Particles,and Associated Methods[工程气溶胶颗粒和相关方法]”的 WO/2011/008737，标题为“Geometrically Engineered Particles and Methods forModulating Macrophage or Immune Responses[用于调节巨噬细胞或免疫反应的几何工程化颗粒和方法]”的WO/2013/082111，标题为“Degradable compounds and methods ofuse thereof,particularly with particle replication in non-wetting templates[可降解化合物及其使用方法，特别是在非润湿模板中进行颗粒复制]”的WO/2009/132265，标题为“Interventional drug delivery system and associated methods[介入药物递送系统及相关方法]”的WO/2010/099321，标题为“Polymer particle composite havinghigh fidelity order, size,and shape particles[具有高保真顺序、尺寸和形状颗粒的聚合物颗粒复合材料]”的WO/2008/100304，标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,and materials [纳米颗粒制造方法、系统和材料]”的WO/2007/024323(液体技术公司(Liquidia Technologies,Inc.)和北卡罗来纳大学教堂山分校(the University ofNorth Carolina at Chapel Hill))；标题为“Iontophoretic Delivery of aControlled-Release Formulation in the Eye[眼内控释制剂的离子电渗递送]”的WO/2010/009087,(液体技术公司(Liquidia Technologies,Inc.)和(眼门制药公司EyegatePharmaceuticals,Inc.))和标题为“Compositions and Methods for IntracellularDelivery and Release of Cargo[用于细胞内递送和释放货物的组合物和方法]”的WO/2009/132206，标题为“Nano-particles for cosmetic applications[用于化妆品应用的纳米颗粒]”的WO/2007/133808，标题为“Medical device,materials,and methods[医疗装置、材料和方法]”的WO/2007/056561，标题为“Method for producing patternedmaterials[图案化材料的制造方法]”的 WO/2010/065748，标题为“Nanostructuredsurfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof[用于生物医学/生物材料应用的纳米结构化表面及其工艺]”的WO/2007/081876(液体技术公司)。
用于向眼睛递送药物的方法和装置的其他非限制性实例包括，例如，标题为“Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment[治疗剂持续递送至眼室]”的WO 2011/106702和美国专利号8,889,193，标题为“Controlled releaseformulations for the delivery of HIF-1inhibitors[用于递送HIF-1抑制剂的控释配制品]”的WO 2013/138343和美国专利号8,962,577，标题为“Non-Linear MultiblockCopolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents[用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物缀合物]”的WO/2013/138346和US 2013/0272994，标题为“Drugand Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers[快速穿过粘液屏障的药物和基因载体颗粒]”的WO 2005/072710和美国专利号8,957,034，标题为“Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous[用于增强通过粘液运输的组合物和方法]”的WO 2008/030557、US 2010/0215580、US 2013/0164343，标题为“Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion[与减少粘膜粘附有关的组合物和方法]”的WO 2012/061703、US 2012/0121718和US 2013/0236556，标题为“Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain[大型聚合物纳米颗粒在哺乳动物脑中的快速扩散]”的WO 2012/039979和US 2013/0183244，标题为“Mucus Penetrating Gene Carriers[粘液穿透型基因载剂]”的 WO 2012/109363和US 2013/0323313，标题为“Nanoparticles with enhanced mucosal penetration ordecreased inflammation[具有增强的黏膜渗透或减少的炎症的纳米颗粒]”的WO 2013/090804和US 2014/0329913，标题为“Nanoparticle formulations with enhancedmucosal penetration[具有增强的粘膜渗透的纳米颗粒配制品]”的WO 2013/110028，标题为“Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings[用于快速渗透粘液内层的基于脂质的药物载剂]”的WO 2013/166498和US 2015/0086484(约翰霍普金斯大学(The Johns Hopkins University))；标题为“PharmaceuticalNanoparticles Showing Improved Mucosal Transport[显示改善粘膜运输的药物纳米颗粒]”的WO 2013/166385，标题为“Nanocrystals,Compositions,And Methods that AidParticle Transport in Mucus[有助于粘液中颗粒运输的纳米晶体、组合物和方法]”的US2013/0323179(约翰霍普金斯大学(The Johns Hopkins University) 和卡拉制药公司(Kala Pharmaceuticals,Inc.))；标题为“Compositions and methods for ophthalmicand/or other applications[用于眼科和/或其他应用的组合物和方法]”的 WO/2015/066444，标题为“Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport[表现出改善的粘膜运输的药物纳米颗粒]”的WO/2014/020210和 WO/2013/166408(卡拉制药公司)；标题为“Ophthalmic injection device including dosage control device[包括剂量控制装置的眼科注射装置]”的美国专利号9,022,970，标题为“Ophthalmiccompositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers[包含pbo-peo-pbo 嵌段共聚物的眼科组合物]”的WO/2011/153349，标题为“Stabilized ophthalmic galactomannanformulations[稳定的眼科半乳甘露聚糖配制品]”的WO/2011/140203，标题为“Ophthalmicemulsion[眼科乳液]”的WO/2011/068955，标题为“Injectable aqueous ophthalmiccomposition and method of use therefor[可注射的水性眼科组合物及其使用方法]”的WO/2011/037908，标题为“Pharmaceutical Formulation for Delivery of ReceptorTyrosine Kinase Inhibiting(RTKi)Compounds to the Eye[将受体酪氨酸激酶抑制(RTKi)性化合物递送至眼的药物配制品]”的US 2007/0149593，标题为“Water insolublepolymer matrix for drug delivery[用于药物递送的水不溶性聚合物基质]”的美国专利号8,632,809(爱尔康公司(Alcon,Inc.))。
药物递送装置和方法的其他非限制性实例包括例如，标题为“PharmaceuticalDosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor[用于口服施用酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型]”的US 2009/0203709(雅培实验室(AbbottLaboratories))；标题为“Delivery of an active drug to the posterior part of theeye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug[通过前药的结膜下或眼周递送将活性药物递送至眼后部]”的US 2005/0009910，标题为“Biodegradablepolymers for lowering intraocular pressure[用于降低眼压的可生物降解聚合物]”的US2 013/0071349，标题为“Tyrosine kinase microspheres[酪氨酸激酶微球]”的美国专利号8,481,069，标题为“Method of making tyrosine kinase microspheres[酪氨酸激酶微球的制备方法]”的美国专利号 8,465,778，标题为“Sustained release intraocularimplants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods[含有酪氨酸激酶抑制剂的缓释眼内植入物及相关方法]”的美国专利号8,409,607，标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants[可生物降解的玻璃体内酪氨酸激酶植入物]”的美国专利号8,512,738和美国专利号 2014/0031408，标题为“Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release[用于持续眼内释放的微球递送系统]”的US 2014/0294986，标题为“Methods For TreatingRetinopathy With Extended Therapeutic Effect[具有延长治疗效果的视网膜病变治疗方法]”的美国专利号8,911,768(艾尔建公司(Allergan,Inc.))；标题为“Preparation ofinjectable suspensions having improved injectability[具有改进的可注射性的可注射混悬液的制备]”的美国专利号6,495,164(阿尔克麦斯受控治疗公司 (AlkermesControlled Therapeutics,Inc.))；标题为“Biodegradable Microcapsules ContainingFilling Material[含填充材料的可生物降解微胶囊]”的WO 2014/047439(秋名公司(Akina,Inc.))；标题为“Compositions And Methods For Drug Delivery[用于药物递送的组合物和方法]”的WO 2010/132664(百特公司(Baxter))；标题为“Polymericnanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof[具有增强的载药量的聚合物纳米颗粒及其使用方法]”的US 2012/0052041(布莱根妇女医院公司(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.))；标题为“Therapeutic NanoparticlesComprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same[包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法]”的US 2014/0178475、US 2014/0248358和US2014/0249158 (结合疗法公司(BIND Therapeutics,Inc.))；标题为“Polymermicroparticles for drug delivery[用于药物递送的聚合物微粒]”的美国专利号5,869,103(丹宝生物英国有限公司(Danbiosyst UK Ltd.))；标题为“Pegylated Nanoparticles[聚乙二醇化纳米颗粒]”的美国专利号8,628,801(纳瓦拉大学(Universidad deNavarra)；标题为“Ocular drug delivery system[眼部药物递送系统]”的US 2014/0107025(杰德治疗公司(Jade Therapeutics,LLC))；标题为“Agent delivering systemcomprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasingprofile and methods of use thereof[由具有改进的释放谱的微粒和可生物降解凝胶组成的药剂递送系统及其使用方法]”的美国专利号6,287,588，标题为“Bioactive agentdelivering system comprised of microparticles within a biodegradable toimprove release profiles[由可生物降解的微粒组成以改善释放谱的生物活性剂递送系统]”的美国专利号6,589,549(宏美公司(Macromed,Inc.))；标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers[非线性亲水-疏水多嵌段共聚物的纳米颗粒和微粒]”的美国专利号6,007,845和美国专利号5,578,325(麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology))；标题为“Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctivaladministration[用于眼周或结膜下施用的眼药库配制品]的US 2004/0234611、US 2008/0305172、US 2012/0269894和US 2013/0122064(诺华公司(Novartis Ag))；标题为“Blockpolymer[嵌段聚合物]”的美国专利号6,413,539(聚医公司(Poly-Med, Inc.))；标题为“Delivery of an agent to ameliorate inflammation[递送药剂以改善炎症]”的US2007/0071756(佩曼公司(Peyman))；标题为“Injectable Depot Formulations AndMethods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs ComprisingNanoparticles[用于提供包含纳米颗粒的难溶性药物的缓释的可注射贮库配制品和方法]”的US 2008/0166411(辉瑞公司(Pfizer,Inc.))；标题为“Methods and compositionsfor enhanced delivery of bioactive molecules[用于增强生物活性分子递送的方法和组合物]”的美国专利号6,706,289(PR制药公司(PR Pharmaceuticals,Inc.))；和标题为“Microparticle containing matrices for drug delivery[用于药物递送的含有微粒的基质]”的美国专利号8,663,674(Surmodics公司)。
活性化合物用于治疗特定障碍的用途
在一个方面，有效量的如本文所述的化合物或其盐或组合物用于治疗医学障碍，该医学障碍是炎性或免疫病症、由补体级联介导的障碍(包括功能失调的级联)(包括补体介导的疾病或障碍，包括补体因子D相关障碍或替代补体途径相关障碍)、对细胞参与或响应正常补体活性的能力产生不利影响的细胞障碍或异常，或对医学治疗 (例如手术或其他医疗程序或药物或生物药物施用、输血或其他同种异体组织或流体施用)的不期望的补体介导的反应。
补体介导的疾病或障碍是其中补体的量或活性足以在个体中引起疾病或障碍的疾病或障碍。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、癌症、血液病、传染病、炎性疾病、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、神经退行性障碍、眼病、肾病、移植排斥、血管疾病和血管炎疾病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是自身免疫性疾病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是癌症。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是传染病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是炎性疾病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是血液病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是缺血-再灌注损伤。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是眼病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是肾病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是移植排斥。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是抗体介导的移植排斥。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是血管疾病。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是血管炎障碍。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是神经退行性疾病或障碍。在一些实施例中，补体介导的疾病是神经退行性疾病。在一些实施例中，补体介导的障碍是神经退行性障碍。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是τ蛋白病。
在一些实施例中，提供了一种用于治疗C3肾小球肾炎(C3G)的方法，该方法包括将有效量的以下施用于主体：式I、式II、式III、式IV的化合物或本披露的另一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。在一些实施例中，提供了一种治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，该方法包括将有效量的以下施用于主体：式I、式II、式III、式IV的化合物或本披露的另一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。在另一个实施例中，提供了一种治疗主体的湿性或干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该方法包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV的化合物或本披露的另一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗主体的类风湿关节炎的方法，该方法包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV的化合物或本披露的另一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。在另一个实施例中，提供了一种用于治疗主体的多发性硬化的方法，该方法包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV的化合物或本文所述的特定化合物或本披露的另一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中。
如本文所披露的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N- 氧化物或其分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中，也可用于与第二药剂组合(以相同或不同的剂型)或交替施用用于改善或减少第二药剂的副作用。例如，在一些实施例中，活性化合物可以与过继细胞转移疗法组合使用以减少与这种疗法相关的炎症反应，例如细胞因子介导的反应，例如细胞因子反应综合征。在一些实施例中，过继性细胞转移疗法是用于治疗血液肿瘤或实体肿瘤(例如B细胞相关的血液肿瘤)的嵌合抗原受体T细胞(CART)或树突状细胞。在一些实施例中，血液或实体瘤是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、或表达CD19的癌症。在一些实施例中，相关的炎性反应是细胞因子介导的反应。
一个实施例包括向主体施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素类似物、N-氧化物或分离的异构体，任选地在药学上可接受的组合物中，以治疗眼、肺、胃肠道障碍，或其他可以从外用或局部递送中受益的障碍。
本文所述的化合物中任何可以以任何所期望的施用形式以立即或受控释放的方式施用于眼睛，包括通过玻璃体内、基质内、前房内、筋膜囊下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、脉络膜、脉络膜下、结膜、结膜下、巩膜外、后巩膜旁、巩膜、角膜周围和泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障。在某些实施例中，活性化合物包括亲脂性基团，例如亲脂性酰基，其在聚合物药物递送系统(诸如聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、聚乙交酯或其他易腐蚀聚合物或其组合)中或在用于眼部递送的另一种类型的亲脂性材料中递送至眼睛。在一些实施例中，亲脂性活性分子在聚合物或其他形式的递送系统中比在眼液中更易溶解。
在本披露的其他实施例中，本文提供的活性化合物可用于治疗或预防主体中由补体因子D或补体途径的补体-C3放大环路的过量或有害量介导的障碍。例如，本披露包括治疗或预防由抗体-抗原相互作用、免疫或自身免疫性障碍的组分或由缺血性损伤引起的补体相关障碍的方法。本披露还提供了减少炎症或免疫反应的方法，包括自身免疫性反应，其中受因子D介导或影响。
在一些实施例中，障碍选自脂肪肝和脂肪肝引起的病症，例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏炎症、肝硬化、肝功能衰竭。在本披露的一些实施例中，提供了一种通过施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗主体中的脂肪肝疾病的方法。
在另一个实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于在手术或其他医疗程序之前或期间调节免疫反应。一个非限制性的实例是与急性或慢性移植物抗宿主病相关的使用，移植物抗宿主病是同种异体组织移植的常见并发症，也可能由于输血而发生。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防皮肌炎的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防肌萎缩侧索硬化的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防腹主动脉瘤、血液透析并发症、溶血性贫血或血液透析的方法。
在一个实施例中，提供了一种通过施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防响应于在主体中施用药物或生物治疗(例如，CAR T细胞疗法或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应的方法。多种类型的细胞因子或炎性反应可能会因多种因素而发生，例如生物治疗的施用。在一些实施例中，细胞因子或炎性反应是细胞因子释放综合征。在一些实施例中，细胞因子或炎性反应是肿瘤溶解综合征(其也导致细胞因子释放)。细胞因子释放综合征的症状范围从发烧、头痛和皮疹到支气管痉挛、低血压甚至心脏骤停。严重的细胞因子释放综合征被描述为细胞因子风暴，并且可能是致命的。
已经观察到在输注几种单克隆抗体治疗剂后会出现致命的细胞因子风暴。参见，Abramowicz D,等人“Release of tumor necrosis factor,interleukin-2,and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidneytransplant recipients[肾移植受者注射OKT3单克隆抗体后血清中肿瘤坏死因子、白细胞介素2和γ-干扰素的释放]”Transplantation[移植](1989)47(4):606-8；Chatenoud L,等人“In vivo cell activation following OKT3 administration.Systemic cytokinerelease and modulation by corticosteroids[OKT3施用后的体内细胞活化。皮质类固醇的全身细胞因子释放和调节]”Transplantation[移植](1990)49(4):697-702；和Lim LC,Koh LP, 和Tan P.“Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chroniclymphocytic leukemia[嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在71岁慢性淋巴细胞白血病患者中的致命细胞因子释放综合征]” J.Clin Oncol[临床癌症学].(1999)17(6):1962-3。
本文还考虑使用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物在接受双特异性T细胞接合剂(BiTE)的患者中介导不良免疫反应。双特异性T细胞接合剂引导T细胞靶向并结合癌细胞表面的特定抗原。例如，博纳吐单抗(美商安进公司(Amgen))，其是BiTE，最近已被批准作为费城染色体阴性复发或难治性急性淋巴细胞白血病的二线治疗。博纳吐单抗在4周的周期内通过连续静脉输注给予。BiTE药剂的使用与不良免疫反应有关，包括细胞因子释放综合征。与ACT相关的CRS中最显著升高的细胞因子包括IL-10、IL-6和IFN-γ(Klinger等人,Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acutelymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab[B谱系急性淋巴细胞白血病患者对持续输注T细胞接合性CD19/CD3双特异性BiTE抗体博纳吐单抗的免疫药理学反应].Blood[血液](2012)119:6226-6233)。
在另一个实施例中，障碍是巩膜外层炎、特发性巩膜外层炎、前巩膜外层炎或后巩膜外层炎。在一些实施例中，障碍是特发性前葡萄膜炎、HLA-B27相关葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、Posner Schlossman综合征、Fuch氏异色性虹膜睫状体炎或巨细胞病毒前葡萄膜炎。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防C3肾小球病的方法。在一些实施例中，障碍选自致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防IC-MPGN的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防类风湿关节炎的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防多发性硬化的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防重症肌无力的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS) 的方法。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防视神经脊髓炎(NMO)的方法。
在又另一个实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗或预防如下所述的障碍的方法，该方法包括：
玻璃体炎、结节病、梅毒、结核病、或莱姆病；视网膜血管炎、视网膜静脉周围炎、结核病、梅毒、或弓形虫病；视神经网膜炎、病毒性视网膜炎、或急性视网膜坏死；
水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、扁平苔藓、或登革热相关疾病(例如出血性登革热)；伪装综合征、接触性皮炎、创伤引起的炎症、UVB引起的炎症、湿疹、环状肉芽肿、或痤疮。
在另外的实施例中，该障碍选自：急性心肌梗死、动脉瘤、心肺转流、扩张型心肌病、心肺转流手术中补体活化、冠状动脉疾病、支架置入后再狭窄、或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)；抗体介导的移植排斥、过敏性休克、过敏反应、异基因移植、体液和血管移植排斥反应、移植物功能不良、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、药物不良反应、或慢性移植物血管病变；过敏性支气管肺曲霉病、过敏性神经炎、药物过敏、放射性肺损伤、嗜酸性粒细胞性肺炎、射线造影剂过敏、闭塞性细支气管炎、或间质性肺炎；帕金森症-痴呆症复合体、散发性额颞叶痴呆、与17号染色体相关的帕金森症额颞叶痴呆、额颞叶变性、缠结性痴呆、大脑淀粉样血管病、脑血管障碍、某些形式的额颞叶痴呆、慢性创伤性脑病变(CTE)、帕金森病痴呆(PDD)、嗜银颗粒痴呆、拳击员痴呆、路易体痴呆(DLB)、或多梗死性痴呆；库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病、多灶性运动神经病(MMN)、朊蛋白脑淀粉样血管病、多肌炎、脑炎后帕金森症、亚急性硬化性全脑炎、伴有神经原纤维缠结的非瓜曼尼亚运动神经元病、神经再生、和弥漫性神经纤维缠结伴钙化。
在一些实施例中，该障碍选自：特应性皮炎、皮炎、皮肌炎大疱类天疱疮、硬皮病、硬化性皮肌炎、银屑病关节炎、寻常型天疱疮、盘状红斑狼疮、皮肤狼疮、冻疮样红斑狼疮、或红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征；冷球蛋白血症血管炎、肠系膜/肠血管障碍、外围血管障碍、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)、IL-2 诱导的血管渗漏综合征、或免疫复合物血管炎、血管性水肿、血小板减少(HELLP) 综合征、镰状细胞病、血小板输注无效、红细胞圆柱、或典型或感染性溶血性尿毒症综合征(tHUS)；血尿、失血性休克、药物引起的血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、氮血症、血管和/或淋巴管炎症、冠状动脉旋磨术、或迟发性溶血性输血反应；英国型淀粉样血管病、血栓闭塞性脉管炎(Buerger'sdisease)、大疱性类天疱疮、C1q肾病、癌症、和灾难性抗磷脂综合征。
在另一个实施例中，该障碍选自：湿性(渗出性)AMD、干性(非渗出性)AMD、脉络膜视网膜变性、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜炎、RPE功能丧失、视觉丧失 (包括视力或视野丧失)、AMD导致视觉丧失、光暴露引起的视网膜损伤、视网膜变性、视网膜脱离、视网膜功能障碍、视网膜新生血管(RNV)、早产儿视网膜病变、病理性近视、或RPE变性；假晶状体大疱性角膜病、症状性黄斑变性相关障碍、视神经变性、光感受器变性、锥体变性、光受体细胞丧失、睫状体平坦部炎、巩膜炎、增生性玻璃体视网膜病变、或形成眼黄斑；慢性荨麻疹、变应性肉芽肿血管炎、冷凝集素病(CAD)、皮质基底节变性(CBD)、冷球蛋白血症、睫状体炎、布鲁赫膜损伤、德戈斯病(Degos disease)、糖尿病血管病、肝酶升高、内毒素血症、大疱性表皮松解、或获得性大疱性表皮松解症、原发性混合冷球蛋白血症、过量的血尿素氮-BUN、局灶性节段性肾小球硬化、施特劳斯综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、巨细胞动脉炎、痛风、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden-Spatz disease)、桥本甲状腺炎、过敏性紫癜肾炎、异常尿沉渣、肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV)、更普遍的病毒感染、例如选自黄病毒科、逆转录病毒、冠状病毒科(包括SARS-CoV-2)、痘病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、杯状病毒科、呼肠孤病毒科、小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、正粘病毒科、弹状病毒科、或嗜肝病毒科；脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征(STEC-HUS)、溶血性尿毒症综合征(HUS)；链球菌属、和链球菌感染后肾小球肾炎。
在进一步的实施例中，该障碍选自：高脂血症、高血压、低白蛋白血症、低血容量性休克、低补体血症性荨麻疹血管炎综合征、低磷酸盐血症(hypophosphastasis)、低血容量性休克、特发性肺炎综合征、或特发性肺纤维化；包涵体肌炎、肠缺血、虹膜睫状体炎、虹膜炎、青少年慢性关节炎、川崎病(动脉炎)、或脂肪尿；膜增生性肾小球肾炎(MPGN)I、显微镜下多血管炎、混合性冷球蛋白血症、A型钼辅因子缺乏症(MoCD)、胰腺炎、脂膜炎、皮克氏病(Pick's disease)、结节性多动脉炎(PAN)、进行性皮质下胶质增生症、蛋白尿、肾小球滤过率降低(GFR)、或肾血管障碍；多器官衰竭、多系统萎缩(MSA)、强直性肌营养不良、尼曼-匹克氏病C型(Niemann-Pick disease type C)、慢性脱髓鞘疾病、或进行性核上性麻痹；脊髓损伤、脊髓肌萎缩症、脊柱关节病、瑞特氏综合征(Reiter's syndrome)、自发性流产、反复流产、先兆子痫、共核蛋白病、多发性大动脉炎、产后甲状腺炎、甲状腺炎、I型冷球蛋白血症、II型混合冷球蛋白血症、III型混合冷球蛋白血症、溃疡性结肠炎、尿毒症、荨麻疹、静脉气体栓塞(VGE)(venous gas embolus)、或韦格纳肉芽肿病；小脑视网膜血管瘤(vonHippel-Lindau disease)、眼组织胞浆菌病、硬性玻璃膜疣、软性玻璃膜疣、色素结块、或感光器和/或视网膜色素上皮细胞(RPE)损失。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可用于治疗或预防选自如下的障碍：自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、奥德氏甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、自身免疫性肠病、乳糜泻、桥本脑病、抗磷脂综合征(APLS) (休斯综合征(Hughes syndrome))、再生障碍性贫血、自身免疫性淋巴组织增生综合征(Canale-Smith综合征)、自身免疫性中性粒细胞减少症、伊文氏综合征(Evans syndrome)、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、疼痛性脂肪病(Dercum 病)、成人斯蒂尔病(adultonset Still’s disease)、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物诱导性狼疮、嗜酸性筋膜炎(Shulman综合征)、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、 IgG4相关疾病、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病(汉-罗二氏综合征 (Hench-Rosenberg syndrome))、帕里罗姆伯格综合征(Parry-Romberg syndrome)、牧师-特纳综合征、复发性多软骨炎(迈-奥-优三氏综合征(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome))、腹膜后纤维化、风湿热、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、纤维肌痛、神经肌强直(艾萨克病(Isaac’s disease))、副肿瘤变性、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病(Meniere’s disease)、间质性膀胱炎、自身免疫性胰腺炎、寨卡病毒相关疾病、基孔肯雅病毒相关疾病、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、IgA肾病、IgA血管炎、风湿性多肌痛、类风湿性脉管炎、斑秃、自身免疫性孕酮皮炎、疱疹样皮炎、结节性红斑、妊娠类天疱疮、化脓性汗腺炎、硬化性苔癣、线性IgA疾病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘疮样苔藓样糠疹、心肌梗死后白癜风综合征(德莱斯特综合征(Dressler's syndrome))、心包切开术后综合征、自身免疫性视网膜病变、科根综合征(Cogan syndrome)、格雷夫斯眼病、木样结膜炎、角膜侵蚀性溃疡(Mooren’s ulcer)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、视网膜耳蜗血管病(苏萨克综合征(Susac's syndrome))、交感性眼炎、托洛萨-亨特综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、间质性肺病、抗合成酶综合征、艾迪生氏病(Addison’sdisease)、自身免疫性多内分泌综合征(APS)I型、自身免疫性多内分泌综合征(APS)II型、自身免疫性多内分泌综合征(APS)III型、播散性硬化症(多发性硬化，II型)，急进性肾小球肾炎(RPGN)、青少年类风湿关节炎、与肌健端炎相关的关节炎、反应性关节炎(瑞特氏综合征(Reiter's syndrome))、自身免疫性肝炎或狼疮性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎、显微镜下结肠炎、潜伏性狼疮(未分化结缔组织病(UCTD))、急性播散性脑脊髓炎 (ADEM)、急性运动轴索神经病、抗-n-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化 (谢耳德氏病(Schilders disease))、比克斯塔夫脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、特发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton mysathenicsyndrome)、奥什托兰综合征(Oshtoran syndrome)、与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、进行性炎性神经病变、不安腿综合征、僵人综合征、斯德哥尔摩综合征(Sydenhem syndrome)、横贯性脊髓炎、狼疮性血管炎、白细胞破碎性血管炎、显微镜下多血管炎、多发性肌炎和眼缺血再灌注损伤。
可以根据本文披露的组合物和方法治疗的眼部障碍的实例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盘尾丝虫角膜炎(onchorcercal keratitis)、细菌性角膜结膜炎、病毒性角膜结膜炎、角膜营养不良疾病、富克斯角膜内皮营养不良(Fuchs'endothelial dystrophy)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、自身免疫性干眼病、环境性干眼病、角膜新生血管疾病、角膜移植后排斥反应预防和治疗、自身免疫性葡萄膜炎、传染性葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形虫病)、全葡萄膜炎、玻璃体或视网膜的炎性疾病、眼内炎预防和治疗、黄斑水肿、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、增生性和非增生性糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、视网膜的自身免疫性疾病、原发性和转移性眼内黑色素瘤、其他眼内转移性肿瘤、开角型青光眼、闭角型青光眼、色素性青光眼、及其组合。
在进一步的实施例中，该障碍选自青光眼、糖尿病视网膜病变、水疱性皮肤病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮、和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮、葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病视网膜病变色素性视网膜炎、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎(
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uveitis)、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳综合征 (Vogt-Koyangi-Haradasyndrome)、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样脉络膜炎、交感性眼炎、眼双结节性类天疱疮(oculardicatricial pemphigoid)、眼部天疱疮、非动脉缺血性视神经病变、术后炎症、和视网膜静脉阻塞、或视网膜中央静脉阻塞(CVRO)。
在一些实施例中，补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩)、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿关节炎)、呼吸道疾病、和心血管疾病。在其他实施例中，本披露的化合物适用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其他代谢障碍。
可通过本文所述的活性化合物或其盐或组合物治疗或预防的障碍还包括但不限于：遗传性血管性水肿、毛细血管渗漏综合征、溶血性尿毒症综合征(HUS)、神经系统障碍、格林巴利综合征(Guillain Barre Syndrome)、中枢神经系统疾病和其他神经退行性病症、肾小球肾炎(包括膜增生性肾小球肾炎)、SLE肾炎、增生性肾炎、肝纤维化、组织再生和神经再生、或巴拉克尔-西蒙斯综合征(Barraquer-Simons Syndrome)；脓毒症的炎症作用、全身炎症反应综合征(SIRS)、不适当或不希望的补体活化障碍、IL-2治疗期间白细胞介素2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、关节炎、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、全身性狼疮、或红斑狼疮；缺血/再灌注损伤(I/R损伤)、心肌梗死、心肌炎、缺血后再灌注病症、球囊血管成形术、动脉粥样硬化、心肺转流或肾转流(renal bypass)中的泵后综合征、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、抗磷脂综合征、自身免疫性心脏病、缺血再灌注损伤、肥胖症、或糖尿病；阿尔茨海默病痴呆、中风、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤、帕金森病、癫痫、移植排斥、预防流产、生物材料反应(例如在血液透析中、埋植剂)、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、移植、银屑病、烧伤、热伤(包括烧伤或冻伤)、或挤压伤；哮喘、过敏、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、气肿、肺栓塞和梗塞、肺炎、纤维性粉尘病、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤炭粉尘、铍、和石棉)、肺纤维化、有机粉尘病、化学损伤(由于刺激性气体和化学品，例如，氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨、和盐酸)、烟雾损伤、热伤(例如烧伤、冻伤)、支气管收缩、过敏性肺炎、寄生虫病、肺出血肾炎综合征(抗肾小球基底膜性肾炎)、肺血管炎、免疫沉积性血管炎、和免疫复合物相关的炎症。
在一些实施例中，提供了一种治疗主体的镰状细胞的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或特发性血小板减少性紫癜(ITP)的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的ANCA-血管炎的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的IgA肾病的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的快速进展性肾小球肾炎(RPGN)的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的狼疮性肾炎的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在一些实施例中，提供了一种治疗主体的出血性登革热的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。
在另一个替代实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗自身免疫性障碍。
补体途径增强抗体和吞噬细胞清除体内微生物和受损细胞的能力。它是先天免疫系统的一部分，在健康个体中是必不可少的过程。抑制补体途径会降低身体的免疫系统反应。因此，本披露的一个目的是通过向有需要的受试者施用有效剂量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物来治疗自身免疫性障碍。
在一些实施例中，自身免疫性障碍是由补体系统的活性引起的。在一些实施例中，自身免疫性障碍是由补体替代途径的活性引起的。在一些实施例中，自身免疫性障碍是由经典补体途径的活性引起的。在另一个实施例中，自身免疫性障碍是由与补体系统不直接相关的作用机制引起的，例如T淋巴细胞的过度增殖或细胞因子的过度产生。
自身免疫性障碍的非限制性实例包括：狼疮、同种异体移植物排斥、自身免疫性甲状腺疾病(如格雷夫斯病和桥本甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、局限性肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局部性回肠炎、和末端回肠炎)、糖尿病、多发性硬化、恶性贫血、银屑病、类风湿关节炎、结节病、和硬皮病。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗狼疮。狼疮的非限制性实例包括红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状红斑狼疮、冻疮红斑狼疮或红斑狼疮 -扁平苔藓重叠综合征。
红斑狼疮是包括全身性障碍和皮肤障碍的一般疾病类别。该疾病的全身形式可以具有皮肤和全身表现。然而，也有一些形式的疾病只是皮肤而没有全身受累。例如， SLE是病因不明的炎症障碍，主要发生在女性中，其特征是关节症状、蝴蝶状红斑、复发性胸膜炎、心包炎、全身淋巴结肿大和脾肿大，以及CNS受累和进行性肾功能衰竭。大多数患者(超过98％)的血清含有抗核抗体，包括抗DNA抗体。高滴度的抗DNA抗体基本上对SLE具有特异性。这种疾病的常规治疗是施用皮质类固醇或免疫抑制剂。
有三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮(也称为盘状红斑狼疮或DLE)、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。DLE是毁容性慢性障碍，主要影响皮肤，具有界限分明的斑点和斑块，表现为红斑、毛囊堵塞、鳞屑、毛细血管扩张和萎缩。该病症常因日晒而诱发，早期病变为直径5至10mm的红斑性圆形鳞屑性丘疹，并且表现为滤泡性堵塞。DLE病变最常见于脸颊、鼻子、头皮和耳朵，但也可能泛发于躯干上部、四肢伸肌表面和口腔黏膜。如果不及时治疗，中央病变会萎缩并留下疤痕。与SLE不同，针对双链DNA的抗体(例如DNA结合测试)在DLE中几乎总是不存在。
多发性硬化(MS)是自身免疫性脱髓鞘障碍，被认为依赖于T淋巴细胞。MS 通常表现为复发-缓解过程或慢性进行性过程。MS的病因不明；然而，病毒感染、遗传易感性、环境和自身免疫似乎都导致了这种障碍。MS患者的病变包含主要是T淋巴细胞介导的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞的浸润。CD4+T淋巴细胞是这些病变中存在的主要细胞类型。MS病变的标志是斑块，这是与MRI扫描中常见的白质明显分界的脱髓鞘区域。MS斑块的组织学外观随疾病的不同阶段而变化。在活动性病变中，血脑屏障受损，从而允许血清蛋白外渗到细胞外空间。在血管周围袖套和整个白质中都可以看到炎性细胞。CD4+T细胞，尤其是Th1，在斑块边缘的毛细血管后小静脉周围积聚，也散布在白质中。在活动性病变中，还观察到粘附分子、以及淋巴细胞和单核细胞活化标志物(例如IL2-R和CD26)的上调。活动性病变中的脱髓鞘不伴有少突胶质细胞的破坏。相反，在疾病的慢性期，病变的特征是少突胶质细胞损失，因此血液中存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体。
糖尿病可以指1型或2型糖尿病。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效剂量提供以治疗患有1型糖尿病的患者。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物以有效剂量提供以治疗患有2型糖尿病的患者。
1型糖尿病是自身免疫性疾病。当身体抵抗感染的系统(免疫系统)攻击身体的一部分时，就会导致自身免疫性疾病。在1型糖尿病的情况下，胰腺会产生很少或不产生胰岛素。
在某些方面，有效量的本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗涉及补体活化的中枢神经系统(CNS)医学障碍或外周神经系统障碍。在一些实施例中， CNS障碍是获得性脑或脊髓损伤，包括但不限于缺血再灌注损伤或中风、外伤性脑损伤(TBI)和脊髓损伤(SCI)。在一些实施例中，障碍是神经退行性障碍。在一些实施例中，障碍是神经炎症障碍。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗阿尔茨海默病(AD)。AD的特征是两种标志性的病理；淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块和包含过度磷酸化tau的神经原纤维缠结。最近的研究表明补体在AD发病机制中的作用，包括鉴定编码补体蛋白Clusterin(CLU)和CR1(CR1)的基因中与迟发性AD风险相关的单核苷酸多态性(SNP)的全基因组关联研究。参见Carpanini等人,Therapeutic Inhibition of the ComplementSystem in Diseases of the Central Nervous System[中枢神经系统疾病中补体系统的治疗性抑制],Front.Immunol[免疫学前沿].,2019年3月4 日。生物标志物研究还鉴定了血浆和/或CSF中的补体蛋白和活化产物，它们将AD 与对照区分开来，并预测进展为AD的风险。(同上)
在某些方面，有效量的本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗某些形式的额颞叶痴呆，包括但不限于皮克氏病、散发性额颞叶痴呆和17号染色体连锁型帕金森病额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和亚急性硬化性全脑炎。
在某些方面，有效量的本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化(MS)。多发性硬化(MS)是北欧高加索人群中年轻人神经功能障碍的最常见原因，其终生风险约为400分之一。已显示C3沉积在MS患者的脑中。TCC已被证明与毛细血管内皮细胞有关，主要在斑块和邻近的白质内。还显示了C活化定位于活动性髓鞘破坏区域，TCC仅沉积在这些区域。已显示C3d与低度活动性脱髓鞘斑块中的破坏的髓鞘的短片段有关，并为C对疾病进展和急性炎症的贡献提供了证据。参见Ingram等人,Complement in multiplesclerosis:its role in disease and potential as a biomarker[多发性硬化中的补体：其在疾病中的作用和作为生物标志物的潜力].Clin Exp Immunol[临床实验免疫学].2009年2月；155(2):128-39。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗视神经脊髓炎(NMO)。视神经脊髓炎(NMO)是炎性脱髓鞘疾病，主要影响视神经和脊髓。视神经脊髓炎传统上被视为MS的一种变体，最近根据新标准使用表型亚型分型与新开发的疾病生物标志物NMO-免疫球蛋白G(IgG)组合重新被定义(对于NMO报告的敏感性为58％-76％，特异性为85％-99％)。NMO患者的C3a和抗C1q抗体水平高于健康对照。C3a水平与疾病活动、神经功能障碍和水通道蛋白4IgG相关。Nytrova 等人,Complement activation in patients withneuromyelitis optica[视神经脊髓炎患者的补体活化].J Neuroimmunol[神经免疫学杂志].2014年9月15日；274(1-2):185-91。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)。ALS是由上、下(α)运动神经元的进行性丧失引起的，导致周围神经系统中肌肉神经接点的去神经支配、进行性肌肉无力、萎缩、痉挛、呼吸衰竭，并最终瘫痪和死亡。最近的研究表明，ALS死后组织的运动皮层和脊髓中C1q蛋白增加；病理区域中的C3活化片段和TCC；ALS运动皮层和脊髓中退行神经元和神经胶质的C4d和TCC染色，以及病理区域中的C5aR1上调。C3d和C4d已在脊髓和运动皮层中的少突胶质细胞和退行神经突上被发现，被CR4阳性小胶质细胞包围，并且C1q、 C3和TCC已被证明存在于ALS供体中甚至在疾病过程的早期的肋间肌的运动终板上。参见Carpanini等人,Therapeutic Inhibition of theComplement System in Diseases of the Central Nervous System[中枢神经系统疾病中补体系统的治疗性抑制],Front. Immunol[免疫学前沿].,2019年3月4日。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗帕金森病(PD)。PD的特征是黑质中多巴胺能神经元的丧失和蛋白质α-突触核蛋白的沉积，这些蛋白质形成了该疾病的病理标志，即路易体。患者表现为静止性震颤、运动迟缓和强直。补体活化与帕金森病中的α-突触核蛋白和路易体有关；体外研究表明，疾病相关的剪接变体α-突触核蛋白112，但不是全长蛋白，会导致补体活化。在体内，已经报道了路易体中的C3d、C4d、C7和C9定位。最近，据报道iC3b和C9在路易体和黑色素化神经元中的沉积，并且iC3b免疫反应性已显示随着正常衰老而增加，并且在PD相比于年龄匹配的对照中进一步升高。此外，已显示CSF中C3/Aβ42比率或FH/Aβ42比率与帕金森病运动和认知症状的严重程度之间的相关性。参见Carpanini 等人,Therapeutic Inhibition of the Complement System inDiseases of the Central Nervous System[中枢神经系统疾病中补体系统的治疗性抑制],Front.Immunol[免疫学前沿].,2019年3月4日。在一些实施例中，待治疗的受试者患有伴有痴呆的帕金森病(PDD)。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗帕亨廷顿病(HD)。HD是常染色体显性遗传的遗传性神经退行性疾病，其特征是进行性运动症状、精神障碍和痴呆。它是由HTT基因的外显子1中的三碱基对(CAG)重复序列 (39-121个重复序列，而正常范围为8-39个重复序列)的扩增引起的，该序列在蛋白质的N末端翻译为聚谷氨酰胺链。这导致聚谷氨酰胺长度依赖性错误折叠和亨廷顿蛋白在纹状体和皮层(第3、5和6层)中的积累，随后这些区域的神经元丧失，这种丧失扩展到海马体。已经表明，HD尾状核和纹状体中的神经元、星形胶质细胞和髓鞘对iC3b和TCC中的C1q、C4、C3和新表位具有免疫反应性。已显示编码早期补体组分C1q(c链)、C1r、C3和C4、补体调节因子C1INH、Clusterin、MCP、DAF 和CD59以及补体受体C3a和C5a的mRNA表达在HD纹状体中上调。参见Carpanini 等人,Therapeutic Inhibition of the Complement System in Diseases of the CentralNervous System[中枢神经系统疾病中补体系统的治疗性抑制],Front.Immunol[免疫学前沿].,2019年3月4日。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗嗜银颗粒痴呆、英国型淀粉样血管病、大脑淀粉样血管病、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆、弥漫性神经纤维缠结伴钙化、唐氏综合征(Down's syndrome)、额颞叶变性、施特劳斯综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、蛋白球色素退变综合征(Hallervorden-Spatz disease)、包涵体肌炎、多系统萎缩(MSA)、强直性肌营养不良、尼曼-匹克氏病C型(Niemann-Pick disease type C)、伴有神经原纤维缠结的非瓜曼尼亚运动神经元病、脑炎后帕金森症、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生症、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、或多梗死性痴呆、缺血性中风、慢性创伤性脑病变(CTE)、创伤性脑损伤(TBI)、和中风。
在某些方面，本文所述的活性化合物或其药学上可接受的盐用于治疗遗传性运动和感觉神经病变(HMSN)。在一些实施例中，遗传性和感觉神经病变是夏科-马里- 图思(Charcot-Marie-Tooth)(CMT)病。在一些实施例中，HSMN是夏科-马里-图思病1A型或1B型。在一些实施例中，HSMN是夏科-马里-图思病2型。在一些实施例中，HSMN是德热里纳-索塔斯病(Dejerine-Sottas disease)(夏科-马里-图思病3型)。在一些实施例中，HSMN是雷夫叙姆病(Refsum disease)。在一些实施例中，HSMN 是具有锥体特征的夏科-马里-图思病。在一些实施例中，HSMN是夏科-马里-图思病6 型。在一些实施例中，HSMN是HMSN+色素性视网膜炎。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物用于治疗变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome)。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物用于治疗外周动脉疾病(PAD)。
在某些方面，本文所述的有效量的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗CNS受累的重症肌无力。
在某些方面，本文所述的有效量的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗路易体痴呆。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗患有朊病毒病的个体。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗白塞氏病(
Figure BDA0003866470540000741
Disease)。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗先天性肌无力。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗亚急性硬化性全脑炎(SSPE)。
在某些方面，本文所述的活性化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)。
在某些方面，待治疗的CNS障碍是脱髓鞘疾病、包括但不限于脱髓鞘性髓细胞病和脱髓鞘性白细胞营养病。
在某些方面，待治疗的障碍是脱髓鞘性髓细胞病，包括但不限于多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)、特发性炎性脱髓鞘疾病(IIDD)、抗NMDA受体脑炎、急性播散性脑脊髓炎、抗MOG自身免疫性脑脊髓炎、慢性复发性炎性视神经炎(CRION)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、免疫介导的脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病(PML)；麦当劳阳性多发性硬化(McDonalds-positive multiple sclerosis)、急性出血性白质脑炎、拉斯穆森综合征(Rasmussen's Encephalitis)、马尔堡多发性硬化(Marburg multiplesclerosis)、假肿瘤样和肿瘤样多发性硬化、巴洛同心性硬化、弥漫性髓细胞硬化、孤立性硬化(solitary sclerosis)、伴有空洞病灶的多发性硬化、脊髓多发性硬化(MCMS)、非典型视神经脊髓多发性硬化、纯脊髓多发性硬化、HLA DRB3*02:02多发性硬化、自身免疫性GFAP星形细胞病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、进行性炎性神经病变、刘易斯-萨姆纳综合征(Lewis-Sumner Syndrome)、中枢和周围神经系统脱髓鞘疾病(CCPD)、毕氏(Bickerstaff)脑干脑炎、费希尔(Fisher)综合征、三叉神经痛、NMDAR抗NMDA受体脑炎、原发性进行型MS(PPMS)、OPA1变异型多发性硬化、KIR4.1多发性硬化、水通道蛋白相关的多发性硬化、慢性脑脊髓静脉功能不全(CCSVI或CCVI)、弥漫性硬化、和谢耳德氏病(Schilder's disease)、在某些方面，待治疗的疾病是脱髓鞘性白细胞营养病，包括但不限于脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)、脑桥外髓鞘溶解症、脊髓痨、进行性多灶性白质脑病、伴有白质消融的白质脑病、白质脑病变合并球状神经轴突、可逆性脑后部白质脑病综合征、伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病、伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病1,高血压白质脑病、异染性脑白质营养不良、克拉伯病(Krabbe disease)、卡纳万病(Canavan disease)、X-连锁肾上腺-脑白质营养不良、亚历山大病(Alexanderdisease)、脑腱黄瘤病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、和雷夫叙姆病(Refsumdisease)。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物用于治疗伯格氏病(Buerger'sdisease)、也称为血栓闭塞性脉管炎。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物用于治疗巨细胞动脉炎。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物用于治疗雷诺氏病(Raynaud'sdisease)。
在某些方面，待治疗的障碍是外周神经系统的脱髓鞘疾病，包括但不限于格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)及其慢性对应物、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、抗MAG周围神经病变、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)及其对应的伴压力性麻痹的遗传性神经病、铜缺乏相关病症(周围神经病变、脊髓病、罕见的视神经病变)、和进行性炎性神经病变。
在某些方面，待治疗的障碍是神经炎性障碍。在一些实施例中，待治疗的障碍是颅动脉炎；巨细胞动脉炎；福尔摩斯-阿迪综合征(Holmes-Adie syndrome)；包涵体肌炎(IBM)；脑膜炎；神经系统副肿瘤综合征，包括但不限于兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、僵人综合征、脑脊髓炎(脑和脊髓炎症)、重症肌无力、小脑变性、边缘和/或脑干脑炎、神经肌强直、和眼球阵挛(涉及眼球运动)和感觉神经病；多肌炎；横贯性脊髓炎；血管炎，包括颞动脉炎；蛛网膜炎；金斯伯恩综合征(Kinsbournesyndrome)或斜视眼肌阵挛综合征(OMS)；和圣维特斯舞蹈症(Saint Vitus Dance)或西登哈姆舞蹈病(sydenham chorea，SD)。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗横贯性脊髓炎。
在某些方面，待治疗的障碍是周围神经病变。在一些实施例中，周围神经病变是单神经病变。在一些实施例中，神经病变是多发性神经病变。在一些实施例中，多发性神经病变是远端轴突病变、糖尿病神经病变、脱髓鞘性多发性神经病变、小纤维周围神经病变、多发性单神经炎、多发性多神经炎、自主神经病变、或神经炎。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗自身免疫性血管病。在一些实施例中，自身免疫性血管病是血管炎。在一些实施例中，血管炎包括但不限于自身免疫性炎性血管炎、皮肤小血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、白塞氏病、川崎病、血栓闭塞性脉管炎(Buerger's disease)、和“有限”肉芽肿伴多血管炎。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗动脉炎。在一些实施例中，动脉炎包括但不限于巨细胞动脉炎、大动脉炎、颞动脉炎、和结节性多动脉炎。
在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍包括移植排斥。在一些实施例中，补体介导的疾病或障碍是抗体介导的移植排斥。
在某些方面，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物用于治疗增生性障碍，包括但不限于癌症。适合施用本文所述的活性化合物或其盐的靶向癌症包括但不限于雌激素受体阳性癌症、HER2阴性晚期乳腺癌、晚期转移性乳腺癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、难治性实体瘤、视网膜母细胞瘤阳性乳腺癌以及视网膜母细胞瘤阳性子宫内膜癌、阴道癌和卵巢癌以及肺癌和支气管癌、结肠腺癌、直肠腺癌、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、畸胎瘤、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、家族性睾丸生殖细胞肿瘤、HER2阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、男性乳腺癌、卵巢未成熟畸胎瘤、卵巢成熟畸胎瘤、卵巢单胚层和高度特化的畸胎瘤、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、复发性结肠癌、复发性性腺外生殖细胞肿瘤、复发性性腺外非精原细胞生殖细胞肿瘤、复发性性腺外精原细胞瘤、复发性恶性睾丸生殖细胞肿瘤、复发性黑色素瘤、复发性卵巢生殖细胞肿瘤、复发性直肠癌、III期性腺外非精原细胞性生殖细胞肿瘤、III期性腺外精原细胞瘤、III期恶性睾丸生殖细胞肿瘤、III期卵巢生殖细胞肿瘤、IV期乳腺癌、IV期结肠癌、IV期性腺外非精原细胞性生殖细胞肿瘤、IV期性腺外精原细胞瘤、IV期黑色素瘤、IV期卵巢生殖细胞肿瘤、IV期直肠癌、睾丸未成熟畸胎瘤、睾丸成熟畸胎瘤。在特定实施例中，靶向的癌症包括雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌、晚期转移性乳腺癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、难治性实体瘤、视网膜母细胞瘤阳性乳腺癌以及视网膜母细胞瘤阳性子宫内膜癌、阴道癌和卵巢癌以及肺癌和支气管癌、转移性结直肠癌、具有CDK4突变或扩增的转移性黑色素瘤、或复发和难治的、不可切除的生殖细胞肿瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、纤维肉瘤、黏肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件肿瘤、腺癌、肝细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、间变性胶质瘤；多形性胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、髓母细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、甲状旁腺癌、甲状腺髓样癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑色素瘤、默克尔细胞肿瘤、叶状囊肉瘤、唾液腺癌、胸腺癌、膀胱癌、和威尔姆斯瘤、血液障碍或血液系统恶性肿瘤，包括但不限于骨髓障碍、淋巴系统障碍、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、肥大细胞障碍、和骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、除其他外，T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周T细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、例如激酶(ALK)阳性间变性淋巴瘤、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤、例如蕈状真菌病、塞萨里综合征(Sezary Syndrome)、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增生性障碍；原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT 细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤、和淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞NK细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾型γ-δ T细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；例如实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK细胞的慢性淋巴增生性障碍；侵袭性NK细胞白血病；儿童系统性EBV+T细胞淋巴组织增生性疾病(与慢性活动性EBV感染相关)；水痘疫苗样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关的T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，本文所述的方法可用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖障碍或异常主体(例如人)。例如，可以将如本文所述的方法施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的主体。例如，主体可能患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：与AIDS有关的淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；母细胞NK 细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小非裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T 细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾型γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化的淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；或华氏巨球蛋白血症，其是霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：结节性硬化经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞型CHL；淋巴细胞耗竭型CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主的HL，其是特定的B细胞淋巴瘤或增殖性疾病，例如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类；脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变体；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如，α重链病、γ重链病、μ重链病；浆细胞骨髓瘤；骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心性大B细胞淋巴瘤；卡斯尔曼病(Castleman disease)；B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征，白血病，例如淋巴细胞或骨髓源性急性或慢性白血病，例如但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；幼年型粒单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML 的亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病。在一些实施例中，患者患有急性髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；髓单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)、小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤、HPV阳性恶性肿瘤例如宫颈癌和某些头颈癌、MYC扩增肿瘤例如伯基特淋巴瘤、和三阴性乳腺癌；某些类别的肉瘤、某些类别的非小细胞肺癌、某些类别的黑色素瘤、某些类别的胰腺癌、某些类型的白血病、某些类型的淋巴瘤、某些类别的脑癌、某些类别的结肠癌、某些类别的前列腺癌、某些类别的卵巢癌、某些类型的子宫癌、某些类别的甲状腺癌和其他内分泌组织癌、某些类型的唾液癌、某些类别的胸腺癌、某些类型的肾癌、某些类别的膀胱癌、和某些类别的睾丸癌。
在某些方面，如本文所述的活性化合物或其盐可用于保护器官或血液产物或防止对器官或血液产物的损害。例如，本文所述的活性化合物或其盐可用于防止对已经为移植而收获的器官、组织、细胞产物或血液产物的损害。在一些实施例中，器官是心脏、肾脏、胰腺、肺、肝脏或肠。在一些实施例中，组织来源于角膜、骨、肌腱、肌肉、心脏瓣膜、神经、动脉或静脉或皮肤。在一些实施例中，血液产物是全血、血浆、红细胞或网织红细胞。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物预防或延迟个体中补体介导的疾病或障碍的至少一种症状的发作。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物减少或消除个体中补体介导的疾病或障碍的至少一种症状。症状的实例包括但不限于与自身免疫性疾病、癌症、血液病、传染病、炎性疾病、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、神经退行性障碍、肾脏疾病、移植排斥、眼部疾病、血管疾病或血管炎障碍相关的症状。症状可以是神经症状，例如认知功能受损、记忆障碍、运动功能丧失等。症状还可以是个体的细胞、组织或流体中因子D蛋白的活性。症状还可以是个体的细胞、组织或流体中补体活化的程度。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物调节个体的细胞、组织或流体中的补体活化。在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物抑制个体的细胞、组织或流体中的补体活化。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的补体活化与用本文所述化合物治疗前个体中的补体活化相比抑制至少约10％、至少约15％、至少约 20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约 70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物减少C3在红细胞上的沉积；例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物减少C3b、 iC3b等在RBC上的沉积。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物抑制补体介导的红细胞裂解。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物减少C3在血小板上的沉积；例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物减少C3b、 iC3b等在血小板上的沉积。
在一些实施例中，施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物导致选自由以下组成的组的结果：(a)补体活化减少；(b)认知功能改善；(c)神经元损失减少；(d)神经元中磷酸化Tau水平降低；(e)神经胶质细胞活化减少；(f)淋巴细胞浸润减少；(g) 巨噬细胞浸润减少；(h)抗体沉积减少，(i)神经胶质细胞损失减少；(j)少突胶质细胞损失减少；(k)树突状细胞浸润减少；(l)中性粒细胞浸润减少；(m)红细胞裂解减少；(n)红细胞吞噬作用减少；(o)血小板吞噬作用减少；(p)血小板裂解减少；(q)移植物存活改善；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用减少；(s)视力改善；(t)运动控制改善； (u)血栓形成改善；(v)凝血功能改善；(w)肾功能改善；(x)抗体介导的补体活化减少；(y)自身抗体介导的补体活化减少；(z)贫血改善；(aa)脱髓鞘减少；(ab)嗜酸性粒细胞增多症减少；(ac)C3在红细胞上的沉积减少(例如，C3b、iC3b等在红细胞上的沉积减少)；以及(ad)C3在血小板上的沉积减少(例如，C3b、iC3b等在血小板上的沉积减少)；(ae)过敏毒素的产生减少；(af)自身抗体介导的水疱形成减少；(ag) 自身抗体引起的瘙痒减少；(ah)自身抗体引起的红斑减少；(ai)自身抗体介导的皮肤侵蚀减少；(aj)因输注反应造成的红细胞破坏减少；(ak)同种抗体引起的红细胞裂解减少；(al)输注反应导致的溶血减少；(am)同种抗体介导的血小板裂解减少；(an)输注反应导致的血小板裂解减少；(ao)肥大细胞活化减少；(ap)肥大细胞组胺释放减少； (aq)血管通透性降低；(ar)水肿减轻；(as)移植物内皮上的补体沉积减少；(at)移植物内皮中过敏毒素的产生减少；(au)真皮-表皮连接处的分离减少；(av)真皮-表皮连接处过敏毒素的产生减少；(aw)移植物内皮中同种抗体介导的补体活化减少；(ax)抗体介导的肌肉神经接点丧失减少；(ay)肌肉神经接点处的补体活化减少；(az)肌肉神经接点处过敏毒素的产生减少；(ba)肌肉神经接点处补体沉积减少；(bb)瘫痪减少； (bc)麻木减少；(bd)膀胱控制加强；(be)肠道控制加强；(bf)与自身抗体相关的死亡率降低；(bg)与自身抗体相关的发病率降低。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，起作用以实现以下结果中的一个或多个的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的减少：(a)补体活化；(b)认知功能下降；(c)神经元损失； (d)神经元中磷酸化Tau水平；(e)神经胶质细胞活化；(f)淋巴细胞浸润；(g)巨噬细胞浸润；(h)抗体沉积，(i)神经胶质细胞损失；(j)少突胶质细胞损失；(k)树突状细胞浸润；(l)中性粒细胞浸润；(m)红细胞裂解；(n)红细胞吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板裂解；(q)移植物排斥；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)视力丧失；(t)抗体介导的补体活化；(u)自身抗体介导的补体活化；(v)脱髓鞘；(w)嗜酸性粒细胞增多症；这是与用活性化合物治疗前个体中结果的水平或程度相比。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，起作用以实现以下结果中的一个或多个的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的改善：a)认知功能；b)移植物存活；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成；f)凝血；g)肾功能；和h)血细胞比容(红细胞计数)，这是与用活性化合物治疗前个体中结果的水平或程度相比。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可降低个体中的补体活化。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的补体活化与用活性化合物或其盐治疗前个体中的补体活化相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物改善个体的认知功能。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的认知功能与用活性化合物治疗前个体中的认知功能相比改善至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可降低个体认知功能下降的速率。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中认知功能下降的速率与用活性化合物或其盐治疗前个体中认知功能下降的速率相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可降低个体中的神经元损失。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的神经元损失与用活性化合物治疗前个体中的神经元损失相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可降低个体中的磷酸化Tau水平。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的磷酸化Tau与用活性化合物或其盐治疗前个体中的磷酸化Tau水平相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可降低个体中的神经胶质细胞活化。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的神经胶质细胞活化与用活性化合物或其盐治疗前个体中的神经胶质细胞活化相比降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约 30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约 90％或超过90％。在一些实施例中，神经胶质细胞是星形胶质细胞或小胶质细胞。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可减少个体中的淋巴细胞浸润。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的淋巴细胞浸润与用活性化合物或其盐治疗前个体中的淋巴细胞浸润相比减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过 90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可减少个体中的巨噬细胞浸润。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的巨噬细胞浸润与用活性化合物或其盐治疗前个体中的巨噬细胞浸润相比减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过 90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可减少个体中的抗体沉积。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中的抗体沉积与用活性化合物或其盐治疗前个体中的抗体沉积相比减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
在一些实施例中，向个体施用如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可减少个体中过敏毒素(例如，C3a、C4a、C5a)的产生。例如，在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐，当以一个或多个剂量作为单一疗法或组合疗法施用给患有补体介导的疾病或障碍的个体时，使个体中过敏毒素的产生与用活性化合物或其盐治疗前个体中过敏毒素的产生水平相比减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％。
本披露提供了本披露的活性化合物或其盐或包含本披露的活性化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在治疗患有补体介导的疾病或障碍的个体中的用途。在一些实施例中，本披露提供了本披露的活性化合物或其盐在治疗患有补体介导的疾病或障碍的个体中的用途。在一些实施例中，本披露提供了包含本披露的活性化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物在治疗患有补体介导的疾病或障碍的个体中的用途。
组合疗法
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与有效量的至少一种另外的治疗剂组合或交替提供，或在其之前、与其伴随或在其之后提供，例如用于治疗本文列出的障碍。下文提供了用于此类组合疗法的第二活性剂的非限制性实例。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与补体系统的至少一种另外的抑制剂或具有不同生物学作用机制的第二活性化合物组合或交替提供。在下文和本文中的一般描述中，每当使用提及本文所述的活性化合物或其盐或组合物的任何术语时，应理解认为包括药学上可接受的盐、前药或组合物，除非另有说明或与上下文不一致。
在非限制性实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与蛋白酶抑制剂、可溶性补体调节剂、治疗性抗体(单克隆或多克隆)、补体组分抑制剂、受体激动剂或siRNA一起提供。
在其他实施例中，本文所述的活性化合物与抗肿瘤坏死因子(TNF)的抗体组合施用或交替施用，包括但不限于英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)、或受体融合蛋白，例如依那西普(Embrel)。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与抗CD20抗体组合或交替施用，包括但不限于利妥昔单抗(Rituxan)、阿达木单抗(Humira)、奥法妥木单抗(Arzerra)、托西莫单抗(Bexxar)、奥比妥珠单抗(Gazyva)、或替伊莫单抗(Zevalin)。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与抗IL6抗体组合或交替施用，包括但不限于托珠单抗(雅美罗(Actemra))和司妥昔单抗(萨温珂(Sylvant))。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与IL17抑制剂组合或交替施用，包括但不限于苏金单抗(Cosentyx)。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与p40(IL12/IL23)抑制剂组合或交替施用，包括但不限于优特克单抗(喜达诺(Stelara))。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与IL23抑制剂组合或交替施用，包括但不限瑞莎珠单抗(risankizumab)。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与抗干扰素α抗体组合或交替施用，例如但不限于司法利木单抗。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与激酶抑制剂组合或交替施用，例如但不限于JAK1/JAK3抑制剂，例如但不限于托法替尼(Xelianz)。在替代实施例中，如本文所述的活性化合物可以与JAK1/JAK2抑制剂组合或交替施用，例如但不限于巴瑞克替尼(baracitibib)。
在一个实施例中，如本文所述的活性化合物可以与抗VEGF剂组合或交替施用，例如但不限于：阿柏西普(aflibercept)(
Figure BDA0003866470540000851
再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals))；雷珠单抗(
Figure BDA0003866470540000852
基因泰克公司(Genentech)和诺华公司 (Novartis))；哌加他尼(
Figure BDA0003866470540000853
OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)和辉瑞公司(Pfizer))；贝伐珠单抗(Avastin；基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche))；拉帕替尼(Tykerb)；舒尼替尼(Sutent)；阿西替尼(Inlyta)；帕唑帕尼；索拉非尼(Nexavar)；帕纳替尼(Inclusig)；瑞戈非尼(Stivarga)；卡博替尼(Abometyx； Cometriq)；文德他尼(vendetanib)(Caprelsa)；雷莫芦单抗(Cyramza)；乐伐替尼 (Lenvima)；阿柏西普(ziv-aflibercept)(Zaltrap)；西地尼布(Recentin)；醋酸安可坦(anecortane acetate)、乳酸角鲨胺、和皮质类固醇。
在另一个实施例中，本文所述的活性化合物可以与免疫检查点抑制剂组合或交替施用。检查点抑制剂的非限制性实例包括抗PD-1或抗PDL1抗体，例如纳武利尤单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗、AMP-224(阿斯利康公司 (AstraZeneca)和英商梅迪缪思公司(MedImmune))、萨善利单抗(PF-06801591) (辉瑞公司(Pfizer))、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(诺华公司(Novartis))、西米普利单抗(REGN2810)(再生元制药公司(Regeneron))、SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司(Jiangsu Hengrui MedicineCompany)和英赛特公司(Incyte Corporation))、 TSR-042(特萨罗公司(Tesaro))、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗(toripalimab)、CK-301(检查点疗法公司(Checkpoint Therapeutics))、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、和KN035。和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170 (Curis公司(Curis Inc.))、，或抗CTLA4抗体，例如易普利姆玛、曲美木单抗、 AGEN1884和AGEN2041(艾吉纳斯公司(Agenus))。
可与本文所述的活性化合物组合使用的活性剂的非限制性实例是：
蛋白酶抑制剂：血浆衍生的C1-INH浓缩物、例如
Figure BDA0003866470540000861
(桑昆公司(Sanquin))、
Figure BDA0003866470540000862
(杰特贝林公司(CSL Behring)，列弗制药公司(Lev Pharma))、和
Figure BDA0003866470540000863
重组人C1抑制剂，例如
Figure BDA0003866470540000864
利托那韦(
Figure BDA0003866470540000865
艾伯维公司(Abbvie Inc.))；
补充调节剂：可溶性补体受体1(TP10)(艾万特免疫疗法公司(AvantImmunotherapeutics))；sCR1-sLex/TP-20(艾万特免疫疗法公司)；MLN-2222/CAB-2 (千年制药公司(Millenium Pharmaceuticals))；米罗考普(伊复信制药公司(InflazymePharmaceuticals))；治疗性抗体：依库丽单抗/Soliris和依库珠单抗/Ultomiris(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；培克珠单抗(亚力兄制药公司(AlexionPharmaceuticals))；BCD-148(Biocad公司)；ABP-959(美商安进公司(Amgen))； SB-12(三星Bioepis公司(Samsung Bioepis Co.,Ltd.))；奥法木单抗(Genmab A/S 公司)；TNX-234(唐纳克斯公司(Tanox))；TNX-558(唐纳克斯公司(Tanox))；TA106(Taligen疗法公司(Taligen Therapeutics))；Neutrazumab(G2疗法公司(G2 Therapies))；抗备解素(新医公司(Novelmed Therapeutics))；HuMax-CD38(Genmab A/S公司)；
补体组分抑制剂：补体抑制素/POT-4(潜力药物公司(Potentia Pharmaceuticals))；ARC1905(Archemix公司)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis公司)； CP40/AMY-101,PEG-Cp40(阿明达斯公司(Amyndas))；
PDGF抑制剂：甲苯磺酸索拉非尼；甲磺酸伊马替尼(STI571)；苹果酸舒尼替尼；帕纳替尼(AP24534)；阿昔替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；盐酸帕唑帕尼(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；利尼伐尼 (ABT-869)；克莱拉尼(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；替沃扎尼(AV-951)；二磷酸莫替沙尼(AMG-706)；阿伐替尼(Amuvatinib)(MP-470)；TSU-68(SU6668，奥安替尼(Orantinib))CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)乳酸醚；MK-2461；酪氨酸磷酸化抑制剂(AG 1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻甙；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔；抗因子H或抗因子B剂：抗-FB siRNA(阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals))；FCFD4514S(基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche))用于CFB和CFD的 SOMAmer(SomaLogic公司)；TA106(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))； 5C6和AMY-301(阿明达斯公司(Amyndas))；
补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30(CR2/CFH)(亚力兄公司(Alexion))； TT32(CR2/CR1)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；萘莫司他(FUT-175， Futhan)(托里制药公司(Torri Pharmaceuticals))；比卡西单抗，NM9308(新医公司 (Novelmed))；CVF，HC-1496(InCode公司)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(亚力兄制药公司(AlexionPharmaceuticals))；rFH(Optherion公司)；H17 C3(C3b/iC3b) (伊鲁思疗法公司(EluSysTherapeutics))；Mini-CFH(阿明达斯公司(Amyndas)) 米罗考普(APT070)；sCR1(CDX-1135)(希尔德克施公司(Celldex))；CRIg/CFH；抗CR3、抗MASP2、抗C1s和抗C1n分子：Cynryze(维罗制药公司(ViroPharma) /百特公司(Baxter))；TNT003(真北公司(TrueNorth))；OMS721(奥梅罗斯公司 (Omeros))；OMS906(奥梅罗斯公司(Omeros))；和ImprimePGG(百奥赛诺公司(Biothera))；
受体激动剂：PMX-53(肽技术公司(Peptech Ltd.))；JPE-137(杰里尼公司(Jerini))； JSM-7717(杰里尼公司(Jerini))；以及
其他：重组人MBL(rhMBL；由恩综制药公司(Enzon Pharmaceuticals))；酰亚胺和戊二酰亚胺衍生物，例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺。可与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合或交替使用的其他非限制性实例包括以下：
Figure BDA0003866470540000881
Figure BDA0003866470540000891
Figure BDA0003866470540000901
Figure BDA0003866470540000911
Figure BDA0003866470540000921
在一个实施例中，用于组合疗法的药剂是上述任何药剂的生物仿制药。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与对代谢所施用的蛋白酶抑制剂的酶进行抑制的化合物一起提供。在一些实施例中，化合物或盐可以与利托那韦一起提供。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与末端补体抑制剂(例如补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂)组合提供。C5和C5转化酶抑制剂包括但不限于依库丽单抗(
Figure BDA0003866470540000922
亚力兄公司(Alexion)，依库珠单抗(
Figure BDA0003866470540000923
亚力兄公司(Alexion)，塞迪司兰(Alnylan公司)；帕泽利单抗(再生元公司(Regeneron))； BCD-148(Biocad公司)；ABP-959(美商安进公司(Amgen))；SB-12(三星Bioepis 公司(Samsung Bioepis Co.,Ltd.))；LFG316(诺华公司(Novartis))；覆盖素(诺玛库安(nomacopan)；阿卡瑞公司(Akari))；zilucoplan(拉埃制药公司(Ra Pharma))；可伐利单抗(SKY59；罗氏公司/(Roche)/中外制药公司(Chugai))；和mubodina (艾迪安制药公司(Adienne Pharma))。在某些补体障碍中，例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，已发现仅针对末端补体组分C5(这是目前的护理治疗标准)可能导致补体系统抑制不足。例如，在PNH患者中，已经发现用抗C5抑制剂(例如抗C5 抑制剂)治疗会导致异质反应，由于药代动力学和药效学突破的血管内溶血显著发生，以及由于C3介导的血管外溶血的血管外溶血。这种不充分的反应可能具有临床意义并危及生命。通过施用包括本文所述的抗C5抑制剂和活性化合物或其盐或组合物的治疗方案，可以靶向补体介导的障碍的近端和末端组分，从而减少突破或空转活化(tick-over activation)并显著改善治疗反应。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与依库丽单抗(一种针对补体因子C5的单克隆抗体并由亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceutical)以商品名Soliris制造和销售)或其生物仿制药组合提供。依库丽单抗已被美国FDA批准用于治疗抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的成人以及抗乙酰胆碱受体(AchR)抗体阳性的全身性重症肌无力患者的PNH、aHUS、视神经脊髓炎谱系障碍。依库丽单抗通常以每周600至900mg的负荷剂量施用，持续4周，随后1周后是900至1200 mg的第五剂量，之后每2周是900至12200mg的剂量，其中剂量取决于正在治疗的适应症。在本文的某些实施例中，本文所述的补体因子D抑制剂与依库丽单抗治疗方案组合的施用允许减少施用于受试者的依库丽单抗剂量。
在另一个实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与依库珠单抗或其仿制药组合施用，依库珠单抗是针对补体因子C5的单克隆抗体，由亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals)以商品名
Figure BDA0003866470540000931
生产和销售。依库珠单抗旨在利用依库丽单抗的靶向再工程化：互补决定区(CDR)中包含两个组氨酸开关，以促进 mAb:C5复合物更有效的pH依赖性解离并且在Fc区中包括两个另外的氨基酸变化以增加对FcRn的亲和力。与其亲本分子依库丽单抗相比，依库珠单抗表现出降低的靶标依赖性药物消除(TDDM)和更长的半衰期。依库珠单抗-cwvz(“依库珠单抗”) 已被美国FDA批准用于治疗PNH和aHUS，以抑制补体介导的血栓性微血管病 (TMA)。依库珠单抗通常以600至3000mg的负荷剂量施用，然后是每八周一次的在300mg至3600mg之间的维持剂量，这取决于体重和适应症。在本文的某些实施例中，本文所述的补体因子D抑制剂与依库珠单抗治疗方案组合施用允许减少施用给受试者的依库珠单抗剂量。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗炎药、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、抗体、类固醇、眼部抗高血压药或其组合组合施用。这种药剂的实例包括阿米卡星、醋酸安可坦(anecortane acetate)、蒽二酮、蒽环类、唑类、两性霉素B、贝伐珠单抗、喜树碱、头孢呋辛、氯霉素、氯己定、氯己定二葡萄糖酸盐、克霉唑、克霉唑头孢菌素、皮质类固醇、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松、益康唑、头孢他啶、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、氟康唑、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、氯代喹啉、加替沙星(gatifloxacin)、糖肽、咪唑、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、左氧氟沙星(levofloxacin)、大环内酯、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星 (moxifloxacin)、游霉素、新霉素(neomycin)、制霉菌素、氧氟沙星(ofloxacin)、聚六亚甲基双胍、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、哌加他尼、铂类似物、多粘菌素B、羟乙磺酸丙氧苯脒、嘧啶核苷、雷尼比珠单抗、乳酸角鲨胺、磺胺、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德、三唑类、万古霉素(vancomycin)、抗血管内皮生长因子(VEGF)药物、 VEGF抗体、VEGF抗体片段、长春花生物碱、噻吗洛尔、倍他洛尔、曲伏前列素、拉坦前列素、比马前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、匹罗卡品、环丙沙星 (ciprofloxacin)、阿奇霉素(azithromycin)、庆大霉素、妥布霉素(tobramycin)、头孢唑啉(cefazolin)、伏立康唑、丙氧鸟苷、西多福韦、磷酸胆碱钙、双氯芬酸 (diclofenac)、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬(ibuprofen)、消炎痛(indomethacin)、氟米龙、利美索龙、阿奈可他、环孢菌素、甲氨蝶呤(methotrexate)、他克莫司(tacrolimus)、抗PDGFR分子、及其组合。
在本披露的一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与至少一种免疫抑制剂组合或交替施用。作为非限制性实例的免疫抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素A
Figure BDA0003866470540000941
)、FK506(他克莫司)、吡美莫司(pimecrolimus)、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司
Figure BDA0003866470540000942
)、依维莫司
Figure BDA0003866470540000943
特罗莫司、佐他莫司、biolimus-7、 biolimus-9、雷帕霉素类似物(例如地磷莫司)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿仑珠单抗1H、S1P受体调节剂(例如芬戈莫德或其类似物)、抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如钠盐、或其前药，例如，霉酚酸酯
Figure BDA0003866470540000944
)、OKT3(ORTHOCLONE
Figure BDA0003866470540000945
)、强的松、
Figure BDA0003866470540000946
布列奎钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、 15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特
Figure BDA0003866470540000947
CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗
Figure BDA0003866470540000948
达利珠单抗
Figure BDA0003866470540000949
咪唑立宾、甲氨蝶呤 (methotrexate)、地塞米松(dexamethasone)、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA00038664705400009410
)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(伊芒内克斯公司(Immunex)出售的
Figure BDA00038664705400009411
)、阿达木单抗
Figure BDA00038664705400009412
英利昔单抗
Figure BDA00038664705400009413
抗LFA-1抗体、那他珠单抗
Figure BDA00038664705400009414
恩莫单抗、加威利莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西普利珠单抗、阿法赛特依法利珠单抗、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪 (mesalazine)、美沙拉嗪片(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸和消炎痛、托珠单抗(托西珠单抗)、司妥昔单抗(萨温珂(Sylvant))、苏金单抗(Cosentyx)、优特克单抗(Stelara)、瑞莎珠单抗、司法利木单抗、阿司匹林(aspirin)、和布洛芬。
抗炎剂的实例包括甲氨蝶呤、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米龙、氟米龙醇、依碳氯替泼诺、甲羟松(medrysone)、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、二氟泼尼酯、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛草氨酸氨丁三醇、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬、吡罗昔康 (piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬(ketoprofen)、替诺昔康、双氯芬酸钠、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬钠、舒洛芬、塞来昔布(celecoxib)、萘普生(naproxen)、罗非昔布(rofecoxib)、糖皮质激素、双氯芬酸(diclofenac)、及其任何组合。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与一种或多种选自以下的非甾体抗炎药(NSAID)组合：萘普生钠
Figure BDA0003866470540000951
塞来昔布
Figure BDA0003866470540000952
舒林酸
Figure BDA0003866470540000953
奥沙普秦
Figure BDA0003866470540000954
水杨酸盐
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二氟尼柳
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吡罗昔康
Figure BDA0003866470540000957
消炎痛
Figure BDA0003866470540000958
依托度酸
Figure BDA0003866470540000959
美洛昔康
Figure BDA00038664705400009510
萘普生
Figure BDA00038664705400009511
萘丁美酮
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酮咯酸氨丁三醇
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萘普生/埃索美拉唑
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和双氯芬酸
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及其组合。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与Ω-3脂肪酸或过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂组合或交替施用。已知Ω-3脂肪酸通过抑制 DGAT和刺激过氧化物酶体和线粒体β氧化来降低血清甘油三酯。已发现两种Ω-3脂肪酸，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，对PPAR-α和PPAR-γ均具有高亲和力。海洋油，例如鱼油，是EPA和DHA的良好来源，已发现它们可以调节脂质代谢。已发现Ω-3脂肪酸对心血管疾病的危险因素，特别是轻度高血压、高甘油三酯血症和凝血因子VII磷脂复合物活性具有有益作用。Ω-3脂肪酸降低血清甘油三酯，增加血清HDL-胆固醇，降低收缩压和舒张压和脉率，并降低凝血因子VII磷脂复合物活性。此外，Ω-3脂肪酸似乎具有良好的耐受性，不会产生任何严重的副作用。一种此类形式的Ω-3脂肪酸是含有DHA和EPA的鱼油中的Ω-3、长链、多不饱和脂肪酸的浓缩物，并以商标
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出售。例如，在美国专利号5,502,077、5,656,667 和5,698,594中描述了这种形式的Ω-3脂肪酸，这些专利的披露内容通过引用并入本文。
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是涉及类视黄醇、类固醇和甲状腺激素受体的核激素受体超家族配体活化转录因子的成员。存在三种不同的PPAR亚型，它们是不同基因的产物，通常称为PPAR-α、PPAR-β/δ(或简称为δ)和PPAR-γ。刺激过氧化物酶体活性的一般药理剂种类称为PPAR激动剂，例如PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂。一些药理剂是PPAR激动剂(如α/γ激动剂等)的组合，还有一些其他药理剂具有双重激动剂/拮抗剂活性。贝特类药物，例如非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特和吉非贝齐等是PPAR-α激动剂，可用于患者降低富含甘油三酯的脂蛋白、增加HDL和降低致动脉粥样硬化的致密LDL。贝特类药物通常口服施用给此类患者。非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯，由于其降低血液甘油三酯和胆固醇水平的功效，多年来一直被认为是药用活性成分。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗VEGF剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。抗VEGF剂的非限制性实例包括但不限于阿柏西普(
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再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals))；雷珠单抗(
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基因泰克公司 (Genentech)和诺华公司(Novartis))；哌加他尼(
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OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)和辉瑞公司(Pfizer))；贝伐单抗(
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基因泰克公司(Genentech) /罗氏公司/(Roche)；拉帕替尼
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舒尼替尼
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阿西替尼
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帕唑帕尼；索拉非尼
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帕纳替尼
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瑞戈非尼
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卡博替尼
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文德他尼
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雷莫芦单抗
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乐伐替尼
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阿柏西普
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西地尼布
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醋酸阿奈可他、乳酸角鲨胺和皮质类固醇，包括但不限于曲安奈德。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C5抑制剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如本文中和以上标题为组合疗法的潜在治疗剂的非限制性实例的表中描述的补体C5抑制剂包括但不限于依库丽单抗；依库珠单抗；LFG316 (诺华公司(Novartis)/莫弗西斯公司(Morphosys))；塞迪司兰(Alnylan公司)； ARC1005(诺和诺德公司(NovoNordisk))；Mubodine(艾迪安制药公司(Adienne Pharma))；RA101348(拉埃制药公司(RaPharma))；SOBI002(瑞典孤儿拜维特穆公司(Orphan Biovitrum))；SOMAmer(SomaLogic公司)；Erdigna(艾迪安制药公司(Adienne Pharma))；ARC1905(奥普斯技术公司(Opthotech))；MEDI7814(英商梅迪缪思公司(MedImmune))；NOX-D19(Noxxon公司)；IFX-1，CaCP29(InflaRx 公司)；PMX53，PMX205(瑟法隆公司(Cephalon)，梯瓦公司(Teva))；CCX168(ChemoCentryx公司)；ADC-1004(短吻鳄生物科学公司(Alligator Bioscience))；和抗C5aR-151，NN8209；抗C5aR-215，NN8210(诺和诺德公司(Novo Nordisk))；帕泽利单抗(再生元公司(Regeneron))；BCD-148(Biocad公司)；ABP-959(美商安进公司(Amgen))；SB-12(三星Bioepis公司(Samsung Bioepis Co.,Ltd.))；覆盖素(诺玛库安(nomacopan)；阿卡瑞公司(Akari))；zilucoplan(拉埃制药公司(Ra Pharma))；和可伐利单抗(SKY59；罗氏公司/(Roche)/中外制药公司(Chugai))。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗备解素剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，如上所述的抗备解素剂，包括但不限于NM9401(新医公司(Novelmed))。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体C3抑制剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，例如，上述补体C3抑制剂，包括但不限于补体抑制素或补体抑制素类似物，例如补体抑制素/POT-4(潜力药物公司(Potentia Pharmaceuticals))； ARC1905(Archemix公司)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis公司)；CP40/AMY-101, PEG-Cp40(阿明达斯公司(Amyndas))补体C3或CAP C3转化酶靶向分子：TT30 (CR2/FH)(亚力兄公司(Alexion))；TT32(CR2/CR1)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(托里制药公司(Torri Pharmaceuticals))；比卡西单抗，NM9308(新医公司(Novelmed))；CVF，HC-1496 (InCode公司)rFH(Optherion公司)；H17 C3(C3b/iC3b)(伊鲁思疗法公司(EluSys Therapeutics))；Mini-CFH(阿明达斯公司(Amyndas))米罗考普(APT070)；sCR1 (CDX-1135)(希尔德克施公司(Celldex))；和CRIg/CFH。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗H因子或抗B因子剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该抗H因子或抗B因子剂选自Anti-FB siRNA(阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam))；FCFD4514S(基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司 (Roche))用于CFB和CFD的SOMAmer(SomaLogic公司)；TA106(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；5C6和AMY-301(阿明达斯公司(Amyndas))。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗MASP2、抗C1s或抗CR3分子组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该抗MASP2、抗C1s或抗CR3分子例如但不限于：Cynryze(维罗制药公司(ViroPharma)/百特公司(Baxter))；TNT003(真北公司(True North))；OMS721(奥梅罗斯公司(Omeros))；OMS906(奥梅罗斯公司(Omeros))；和Imprime PGG(百奥赛诺公司(Biothera))。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与PDGF抑制剂组合来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该PDGF抑制剂例如如本文所述，包括但不限于甲苯磺酸索拉非尼；甲磺酸伊马替尼(STI571)；苹果酸舒尼替尼；帕纳替尼(AP24534)；阿昔替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；盐酸帕唑帕尼(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；利尼伐尼(ABT-869)；克莱拉尼(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；替沃扎尼(AV-951)；二磷酸莫替沙尼(AMG-706)；阿伐替尼 (Amuvatinib)(MP-470)；TSU-68(SU6668，奥安替尼(Orantinib))CP-673451； Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)乳酸醚； MK-2461；酪氨酸磷酸化抑制剂(AG 1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻甙；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔。
在一些实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与补体系统的另外的抑制剂或具有不同生物学作用机制的另一种活性化合物来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。在另一个实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与依库丽单抗或依库珠单抗组合或交替来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。在另一个实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与CP40组合或交替来治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。在一些实施例中，另外的药剂是聚乙二醇化-CP40。CP40是肽抑制剂，其对C3b具有很强的结合亲和力并且抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)红细胞的溶血。在一些实施例中，另外的药剂是补体组分抑制剂，例如但不限于补体抑制素/POT-4(潜力药物公司(Potentia Pharmaceuticals))；ARC1905(Archemix公司)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis公司)；CP40/AMY-101,PEG-Cp40(阿明达斯公司(Amyndas))；PDGF抑制剂，例如但不限于甲苯磺酸索拉非尼；甲磺酸伊马替尼(STI571)；苹果酸舒尼替尼；帕纳替尼(AP24534)；阿昔替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；盐酸帕唑帕尼(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；利尼伐尼(ABT-869)；克莱拉尼(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；替沃扎尼(AV-951)；二磷酸莫替沙尼(AMG-706)；阿伐替尼(Amuvatinib)(MP-470)；TSU-68(SU6668，奥安替尼 (Orantinib))CP-673451；Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)乳酸醚；MK-2461；酪氨酸磷酸化抑制剂(AG 1296)；多韦替尼 (TKI258)乳酸盐；番泻甙；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔；抗因子H或抗因子B剂，例如抗FB siRNA(阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals))；FCFD4514S(基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche))用于CFB和CFD的 SOMAmer(SomaLogic公司)；TA106(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))； 5C6和AMY-301(阿明达斯公司(Amyndas))；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子 (例如但不限于TT30(CR2/CFH)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals)))； TT32(CR2/CR1)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；萘莫司他(FUT-175， Futhan)(托里制药公司(TorriPharmaceuticals))；比卡西单抗，NM9308(新医公司 (Novelmed))；CVF，HC-1496(InCode公司)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；rFH(Optherion公司)；H17 C3(C3b/iC3b) (伊鲁思疗法公司(EluSys Therapeutics))；Mini-CFH(阿明达斯公司(Amyndas)) 米罗考普(APT070)；sCR1(CDX-1135)(希尔德克施公司(Celldex))；CRIg/CFH，抗CR3、抗MASP2、抗C1s或抗C1n分子，例如但不限于Cynryze(维罗制药公司 (ViroPharma)/百特公司(Baxter))；TNT003(真北公司(True North))；OMS721 (奥梅罗斯公司(Omeros))；OMS906(奥梅罗斯公司(Omeros))；和Imprime PGG (百奥赛诺公司(Biothera))
在一些实施例中，本披露提供一种通过以下来治疗或预防类风湿关节炎的方法：与补体系统的另外抑制剂或通过不同作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地向有需要的受试者施用有效量的包含如本文所述的活性化合物或其盐或组合物的组合物。在另一个实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与甲氨蝶呤组合或交替来治疗或预防类风湿关节炎的方法。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与至少一种另外的治疗剂组合或交替施用，该至少一种另外的治疗剂选自：水杨酸盐(包括阿司匹林(阿纳辛(Anacin)、阿斯汀(Ascriptin)、拜耳阿司匹林、Ecotrin)和双水杨酯 (Mono-Gesic、Salgesic)；非甾体抗炎药(NSAID)；环加氧酶(COX-1和COX-2) 的非选择性抑制剂，包括双氯芬酸(双氯芬酸钾、扶他林)、布洛芬(Advil、美林)、酮洛芬(基布洛芬)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、吡罗昔康(Feldene)、依托度酸 (Lodine)、消炎痛(indomethacin)、奥沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)、和美洛昔康(Mobic)；选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂，包括塞来昔布(Celebrex)；改善疾病的抗风湿药(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、环孢菌素(山地明(Sandimmune)、新山地明(Neoral))、金盐(金诺芬(Ridaura)、葡糖硫金(Solganal)、Aurolate、硫代苹果酸金钠(Myochrysine))、羟氯喹(氯奎宁(Plaquenil))、来氟米特(Arava)、甲氨蝶呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)、和柳氮磺吡啶(Azulfidine)；生物药物，包括阿巴西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、和阿那白滞素(Kineret)；皮质类固醇，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基强的松龙(SoluMedrol、 DepoMedrol)、泼尼松龙(Delta-Cortef)、强的松(Deltasone、Orasone)、和曲安奈德 (Aristocort)；金盐，包括金诺芬(Ridaura)；葡糖硫金(Solganal)；Aurolate；硫代苹果酸金钠(Myochrysine)；或其任何组合。
在一些实施例中，本披露提供一种通过以下来治疗或预防多发性硬化的方法：与补体系统的另外抑制剂或通过不同作用机制发挥作用的活性剂组合或交替地向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的活性化合物或其盐或组合物。在另一个实施例中，本披露提供了一种通过向有需要的受试者施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐或组合物与皮质类固醇组合或交替来治疗或预防多发性硬化的方法。皮质类固醇的实例包括但不限于强的松、地塞米松、甲强龙和甲基强的松龙。在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物与至少一种抗多发性硬化药物组合，该至少一种抗多发性硬化药物例如，选自：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干扰素β-1a)、倍泰龙(Betaseron)(干扰素β-1b)、克帕松(Copaxone)(醋酸格拉替雷)、Extavia(干扰素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿伦单抗)、Novantrone(米托蒽醌)、 Plegridy(聚乙二醇干扰素β-1a)、利比(Rebif)(干扰素β-1a)、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tysabri(那他珠单抗)、甲强龙(Solu-Medrol)(甲基强的松龙)、大剂量口服 Deltasone(强的松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)、及其组合。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可用于与另一种药剂组合以改善或减少该药剂的副作用。例如，在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与过继细胞转移疗法组合使用以减少与此类疗法相关的相关炎性反应，例如细胞因子介导的反应，例如细胞因子释放综合征。在一些实施例中，过继细胞转移疗法包括使用嵌合抗原受体T细胞(CAR T)。在一些实施例中，过继性细胞转移疗法是包括使用嵌合抗原受体T细胞(CAR T)或树突状细胞以治疗血液肿瘤或实体肿瘤(例如B细胞相关的血液肿瘤)。在一些实施例中，血液或实体瘤是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、或表达CD19的癌症。
在另一个替代实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与依库丽单抗或依库珠单抗组合提供用于治疗PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-血管炎、AMD、 CAD、C3肾小球病(例如DDD或C3GN)、慢性溶血、视神经脊髓炎、抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的成人视神经脊髓炎谱系障碍、重症肌无力、全身性重症肌无力或移植排斥。在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与补体抑制素或补体抑制素衍生物组合提供以治疗PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-血管炎、AMD、CAD、C3肾小球病(例如DDD或C3GN)、慢性溶血、视神经脊髓炎、抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的成人视神经脊髓炎谱系障碍、重症肌无力、全身型重症肌无力、或移植排斥。在一些实施例中，另外的药剂是补体组分抑制剂，例如但不限于补体抑制素/POT-4(潜力药物公司(Potentia Pharmaceuticals))；ARC1905(Archemix公司)；4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis公司)；CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (阿明达斯公司(Amyndas))；PDGF抑制剂，例如但不限于甲苯磺酸索拉非尼；甲磺酸伊马替尼(STI571)；苹果酸舒尼替尼；帕纳替尼(AP24534)；阿昔替尼；伊马替尼(STI571)；尼达尼布(BIBF 1120)；盐酸帕唑帕尼(GW786034HCl)；多韦替尼(TKI-258，CHIR-258)；利尼伐尼(ABT-869)；克莱拉尼(CP-868596)；马赛替尼(AB1010)；替沃扎尼(AV-951)；二磷酸莫替沙尼(AMG-706)；阿伐替尼 (Amuvatinib)(MP-470)；TSU-68(SU6668，奥安替尼(Orantinib))CP-673451； Ki8751；替拉替尼；PP121；帕唑帕尼；KRN 633；多韦替尼(TKI-258)乳酸醚；MK-2461；酪氨酸磷酸化抑制剂(AG 1296)；多韦替尼(TKI258)乳酸盐；番泻甙；舒尼替尼；AZD2932；和曲匹地尔；抗因子H或抗因子B剂，例如抗FB siRNA(阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals))；FCFD4514S(基因泰克公司 (Genentech)/罗氏公司(Roche))用于CFB和CFD的SOMAmer(SomaLogic公司)； TA106(亚力兄制药公司(AlexionPharmaceuticals))；5C6和AMY-301(阿明达斯公司(Amyndas))；补体C3或CAP C3转化酶靶向分子(例如但不限于TT30(CR2/CFH) (亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals)))；TT32(CR2/CR1)(亚力兄制药公司 (Alexion Pharmaceuticals))；萘莫司他(FUT-175，Futhan)(托里制药公司(Torri Pharmaceuticals))；比卡西单抗，NM9308(新医公司(Novelmed))；CVF，HC-1496 (InCode公司)ALXN1102/ALXN1103(TT30)(亚力兄制药公司(Alexion Pharmaceuticals))；rFH(Optherion公司)；H17 C3(C3b/iC3b)(伊鲁思疗法公司(EluSys Therapeutics))；Mini-CFH(阿明达斯公司(Amyndas))米罗考普(APT070)；sCR1(CDX-1135)(希尔德克施公司(Celldex))；CRIg/CFH，抗CR3、抗MASP2、抗 C1s或抗C1n分子，例如但不限于Cynryze(维罗制药公司(ViroPharma)/百特公司 (Baxter))；TNT003(真北公司(True North))；OMS721(奥梅罗斯公司(Omeros))； OMS906(奥梅罗斯公司(Omeros))；和Imprime PGG(百奥赛诺公司(Biothera))。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与利妥昔单抗组合提供以治疗补体介导的障碍。在一些实施例中，补体介导的障碍是例如类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)。在一些实施例中，障碍是狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与环磷酰胺组合提供以治疗补体介导的障碍。在一些实施例中，障碍是自身免疫性疾病。在一些实施例中，补体介导的障碍是例如类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病) 和显微镜下多血管炎(MPA)。在一些实施例中，障碍是狼疮。
在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与用于治疗狼疮的常规DLE治疗组合给予有需要的受试者。
常规DLE治疗的实例包括外用皮质类固醇软膏或乳膏，例如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松和二丙酸倍他米松。可以用皮内皮质类固醇注射抗性斑块。其他潜在的DLE治疗包括钙调神经磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司乳膏或他克莫司软膏。特别耐药的病例可以用全身性抗疟疾药物治疗，例如羟氯喹
Figure BDA0003866470540001031
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与甲氨蝶呤组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与硫唑嘌呤组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与非甾体抗炎药组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与皮质类固醇组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与贝利木单抗(本利斯塔(Benlysta))组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与羟氯喹(氯奎宁(Plaquenil))组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与西法木单抗组合提供用于治疗狼疮。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与OMS721(奥梅罗斯公司(Omeros))组合提供以治疗补体介导的障碍。在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与OMS906(奥梅罗斯公司(Omeros))组合提供以治疗补体介导的障碍。在一些实施例中，补体介导的障碍是例如血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或aHUS。
在一些实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与抗炎剂、免疫抑制剂或抗细胞因子剂组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗(例如，过继性T细胞疗法(ACT)，如CAR T细胞疗法或单克隆抗体疗法)的细胞因子或炎性反应。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与皮质类固醇例如强的松、地塞米松、甲强龙和甲基强的松龙和/或靶向例如IL-4、IL-10、IL-11、 IL-13和TGFβ的抗细胞因子化合物组合提供。在一些实施例中，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物可以与抗细胞因子抑制剂组合提供，包括但不限于阿达木单抗 (adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、普特彼(protopic)、依法利珠单抗(efalizumab)、阿法西普、阿那白滞素(anakinra)、司妥昔单抗、苏金单抗、优特吉努单抗、戈利木单抗、和托珠单抗、或其组合。可与本文所述的活性化合物或其盐或组合物组合使用的另外的抗炎剂包括但不限于一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)；一种或多种细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；CDP-571/BAY-10-3356 (人源化抗TNFα抗体；细胞技术公司(Celltech)/拜耳公司(Bayer))；cA2/英夫利昔单抗(嵌合抗TNFα抗体；森托科公司(Centocor))；75 kd TNFR-IgG/依那西普(75 kD TNF受体-IgG融合蛋白；伊芒内克斯公司(Immunex))；55 kdTNF-IgG(55 kD TNF 受体-IgG融合蛋白；霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-LaRoche))；IDEC-CE9.1/SB210396 (非耗竭性灵长类抗CD4抗体；IDEC/史克比公司(SmithKline))；DAB 486-IL-2和 /或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白；塞拉根公司(Seragen))；Anti-Tac(人源化抗IL-2Rα；蛋白设计实验室(Protein Design Lab)/罗氏公司/(Roche))；IL-4(抗炎细胞因子； DNAX/先灵公司(Schering))；IL-10(SCH 52000；重组IL-10，抗炎细胞因子；DNAX/ 先灵公司(Schering))；IL-4；IL-10和/或IL-4激动剂(例如激动剂抗体)；IL-1RA(IL-1 受体拮抗剂；Synergen公司/美商安进公司(Amgen))；阿那白滞素(
Figure BDA0003866470540001041
/美商安进公司(Amgen))；TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF结合蛋白)；R973401(IV型磷酸二酯酶抑制剂)；MK-966(COX-2抑制剂)；伊洛前列素、来氟米特(抗炎和细胞因子抑制剂)；氨甲环酸(纤溶酶原活化抑制剂)；T-614(细胞因子抑制剂)；前列腺素 E1；替尼达普(非甾体抗炎药)；萘普生(非甾体抗炎药)；美洛昔康(非甾体抗炎药)；异丁苯丙酸(非甾体抗炎药)；吡罗昔康(非甾体抗炎药)；双氯芬酸(非甾体抗炎药)；消炎痛(非甾体抗炎药)；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；ICE抑制剂(白介素-1β转化酶的抑制剂)；zap-70和/或lck抑制剂(酪氨酸激酶zap-70或lck的抑制剂)；TNF-转化酶抑制剂；抗IL-12抗体；抗IL-18抗体；白细胞介素-11；白细胞介素-13；白细胞介素17抑制剂；金；青霉胺；氯喹；苯丁酸氮芥；羟氯喹；环孢菌素；环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白；抗CD4抗体；CD5-毒素；口服肽和胶原蛋白；洛苄啶二钠(lobenzarit disodium)；细胞因子调节剂(CRAB)HP228和HP466(霍顿制药公司(Houghten Pharmaceuticals,Inc.))；ICAM-1反义硫代磷酸酯寡核苷酸(ISIS 2302；Isis制药公司 (Isis制药公司(IsisPharmaceuticals,Inc.))；可溶性补体受体1(TP10；T细胞科学公司(T Cell Sciences,Inc.))；强的松；肝蛋白；糖胺聚糖多硫酸盐；米诺环素；抗 IL2R抗体；海洋和植物脂质(鱼类和植物种子脂肪酸)；金诺芬；苯基丁氮酮；甲氯芬那酸；氟灭酸；静脉注射免疫球蛋白；齐留通；阿扎立平；霉酚酸(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西罗莫司(雷帕霉素)；氨普立糖(盐酸氨普立糖(therafectin))；和克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷)。
在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与皮质类固醇组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与依那西普组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与托珠单抗组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与依那西普和托珠单组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与英夫利昔单抗组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。在一个实施例中，本文所述的活性化合物或其盐或组合物可与戈利木单抗组合提供，用于治疗或预防响应于施用药物或生物治疗的细胞因子或炎性反应。
C5抑制剂组合
本文提供了用于治疗受试者的PNH的方法，该方法包括与有效量的本文所述的化合物组合或交替地向受试者施用有效量的C5抑制剂。
C5抑制剂是本领域已知的。在一些实施例中，C5抑制剂是靶向C5的单克隆抗体。在一些实施例中，C5抑制剂是依库丽单抗(
Figure BDA0003866470540001061
亚力兄制药公司，参见例如美国专利号9,352,035)或其生物仿制药分子。在一些实施例中，C5抑制剂是依库珠单抗(
Figure BDA0003866470540001062
亚力兄制药公司，参见，例如，美国专利号9,371,377；9,079,949和 9,663,574)，或其生物仿制药。
在一些实施例中，C5抑制剂可以是但不限于：重组人微型抗体，例如
Figure BDA0003866470540001063
(单克隆抗体，艾迪安制药和生物技术公司(Adienne Pharma and Biotech),贝加莫(Bergamo),意大利；参见美国专利号7,999,081)；覆盖素(诺玛库安(nomacopan)，阿卡瑞疗法公司(Akari Therapeutics)；参见例如Penabad等人.Lupus[狼疮],2012, 23(12):1324-6)；LFG316(单克隆抗体，诺华公司(Novartis),巴塞尔,瑞士,和莫弗西斯公司(Morphosys),普莱内格(Planegg),德国；参见美国专利号8,241,628和 8,883,158)；ARC-1905(聚乙二醇化RNA适体，奥菲技术公司(Ophthotech),普林斯顿,新泽西州和纽约,纽约州；参见Keefe等人,Nature Reviews Drug Discovery[自然评论药物发现],9,537-550)；RA101348和zilucoplan(大环肽，拉埃制药公司(Ra Pharmaceuticals),剑桥(Cambridge),马萨诸塞州)；SOBI002(亲和体，瑞典孤儿拜维特穆公司(Orphan Biovitrum),斯德哥尔摩,瑞典)；塞迪司兰(cemdisiran)(阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals),剑桥,马萨诸塞州)；ARC1005(适配体，诺和诺德公司(Novo Nordisk),巴格斯韦德(Bagsvaerd),丹麦)；SOMAmer (适体，SomaLogic公司,博尔德(Boulder),科罗拉多州)；SSL7(细菌蛋白毒素，参见，例如，Laursen等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊], 107(8):3681-6)；MEDI7814(单克隆抗体，英商梅迪缪思公司(MedImmune),盖瑟斯堡(Gaithersburg),马里兰州)；金精三羧酸；金精三羧酸衍生物(金精生物技术公司(AurinBiotech),温哥华(Vancouver),不列颠哥伦比亚省，参见U.S. 2013/003592)；可伐利单抗(RG6107/SKY59；抗C5循环抗体，罗氏制药公司,巴塞尔,瑞士)；ALXN5500(单克隆抗体，亚力兄制药公司)；TT30(融合蛋白，亚力兄制药公司)；帕泽利单抗(prozelimab)(REGN3918；单克隆抗体，再生元公司,柏油镇(Tarrytown),纽约州)；ABP959(依库丽单抗生物仿制药，美商安进公司,千橡市,加利福尼亚州)；BCD-148(Biocad公司)；和SB-12(三星Bioepis公司(Samsung Bioepis Co.,Ltd.))；及其组合。
在一些实施例中，C5抑制剂是重组人微型抗体，例如
Figure BDA0003866470540001071
是由艾迪安制药和生物技术公司(Adienne Pharma and Biotech)开发的全人重组抗体C5。
Figure BDA0003866470540001072
描述于美国专利号7,999,081。
在一些实施例中，C5抑制剂是覆盖素。覆盖素是重组蛋白，来源于一种在毛白钝缘蜱(Ornithodoros moubata)蜱的唾液中发现的蛋白质，目前由阿卡瑞疗法公司 (AkariTherapeutics)作为重组蛋白(也称为诺玛库安)开发。覆盖素在Penabad等人Lupus[狼疮]2012,23(12):1324-6中描述。
在一些实施例中，C5抑制剂是特度鲁单抗(Tesidolumab)/LFG316。特度鲁单抗是由诺华公司和莫弗西斯公司(Morphosys)开发的单克隆抗体。特度鲁单抗描述于美国专利号8,241,628和8,883,158中。
在一些实施例中，C5抑制剂是ARC-1905。ARC-1905是由奥菲技术公司(Ophthotech)开发的聚乙二醇化RNA适体。Keefe等人Nature Reviews Drug Discovery[自然评论药物发现],9:537-550描述了ARC-1905。
在一些实施例中，C5抑制剂是RA101348。RA101348是拉埃制药公司(RaPharmaceuticals)开发的大环肽。
在一些实施例中，C5抑制剂是RA101495。RA101495又名zilucoplan，是拉埃制药公司研发的大环肽。
在一些实施例中，C5抑制剂是SOBI002。SOBI002是瑞典孤儿拜维特穆公司(Orphan Biovitrum)开发的亲和体。
在一些实施例中，C5抑制剂是ARC1005。ARC1005是诺和诺德公司(Novo Nordisk)开发的适体。
在一些实施例中，C5抑制剂是C5的SOMAmer。SOMAmer是由SomaLogic公司开发的适体。
在一些实施例中，C5抑制剂是SSL7。SSL7是Laursen等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊],107(8):3681-6中描述的细菌蛋白毒素。
在一些实施例中，C5抑制剂是MEDI7814。MEDI7814是由英商梅迪缪思公司(MedImmune)开发的单克隆抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是金精三羧酸。在另一个实施例中，C5抑制剂是金精三羧酸衍生物。这些金精衍生物由金精生物技术公司(Aurin Biotech)开发，并在 U.S.2013/003592中进一步描述)。
在一些实施例中，C5抑制剂是RG6107/SKY59，也称为可伐利单抗(crovalimab)。RG6107/SKY59是罗氏制药公司(Roche Pharmaceuticals)开发的抗C5循环抗体。
在另一个实施例中，C5抑制剂是ALXN5500。ALXN5500是由亚力兄制药公司开发的单克隆抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是TT30。TT30是亚力兄制药公司开发的融合蛋白。
在一些实施例中，C5抑制剂是ABP959。ABP959是美商安进公司(Amgen)开发的依库丽单抗生物仿制药单克隆抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是抗C5 siRNA塞迪司兰(cemdisiran)。抗C5 siRNA 由阿尔尼拉姆制药公司(Alnylam Pharmaceuticals)开发。
在一些实施例中，C5抑制剂是
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Figure BDA0003866470540001082
是由艾迪安制药公司(AdiennePharma)开发的抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是培戈-阿伐普他(avacincaptad pegol)/
Figure BDA0003866470540001083
培戈-阿伐普他是由奥普斯技术公司(Opthotech)开发的适体。
在一些实施例中，C5抑制剂是SOBI005。SOBI005是瑞典孤儿拜维特穆公司(Orphan Biovitrum)开发的蛋白质。
在一些实施例中，C5抑制剂是ISU305。ISU305是由ISU ABXIS公司开发的单克隆抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是REGN3918。REGN3918是再生元公司(Regeneron) 开发的单克隆抗体。
在一些实施例中，C5抑制剂是BCD-148。BCD是Biocad公司正在开发的依库丽单抗生物仿制药。
在一些实施例中，C5抑制剂是SB-12。SB-12是由三星Bioepis公司(SamsungBioepis Co.,Ltd.)开发的依库丽单抗生物仿制药)。
C3抑制剂
本文提供了用于治疗受试者的PNH的方法，该方法包括与有效量的本文所述的化合物组合或交替地向受试者施用有效量的C3抑制剂。
C3抑制剂是本领域已知的。在一些实施例中，本披露的化合物与补体抑制素和/或补体抑制素类似物组合或交替施用。补体抑制素和补体抑制素类似物是已知的并且被发现是有用的C3抑制剂，参见美国专利号9,056,076；8,168,584；9,421,240； 9,291,622；8,580,735；9371365；9,169,307；8,946,145；7,989,589；7,888,323；6,319,897；和美国专利号专利公开号2016/0060297；2016/0015810；2016/0215022；2016/0215020； 2016/0194359；2014/0371133；2014/0323407；2014/0050739；2013/0324482；和 2015/0158915。在一些实施例中，补体抑制素具有氨基酸序列ICVVQDWGHHCRT (SEQ.ID.NO.1)。在另一个实施例中，C3抑制剂是补体抑制素类似物。在一些实施例中，补体抑制素类似物是序列Ac-ICV(1-mW)QDWGAHRCT(SEQ.ID.NO.2) 的4(1MeW)/APL-1，其中Ac是乙酰基，1-mW是1-甲基色氨酸。在另一个实施例中，补体抑制素类似物是Cp40/AMY-101，其具有氨基酸序列 yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI(SEQ.ID.NO.3)，其中y为D-酪氨酸，1mW为1- 甲基色氨酸，Sar为肌氨酸，并且mI为N-甲基异亮氨酸。在又另一个实施例中，补体抑制素类似物是PEG-Cp40，具有氨基酸序列PEG-yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI (SEQ.ID.NO.4)，其中PEG为聚乙二醇(40kDa)，y为D-酪氨酸，1mW为1-甲基色氨酸，Sar为肌氨酸，并且mI为N-甲基异亮氨酸。在又另一个实施例中，补体抑制素类似物是4(1MeW)POT-4。4(1MeW)POT-4由潜力药物公司(Potentia)开发。在又另一个实施例中，补体抑制素类似物是AMY-201。AMY-201由阿明达斯制药公司(Amyndas Pharmaceuticals)开发。
在一些实施例中，本披露的化合物可以与C3抑制剂组合，包括但不限于：H17 (单克隆抗体，伊鲁思疗法公司(EluSys Therapeutics),派恩布鲁克(Pine Brook), 新泽西州)；米罗考普(mirococept)(基于CR1的蛋白质)；sCR1(基于CR1的蛋白质，希尔德克施公司(Celldex),汉普顿(Hampton),新泽西州)；TT32(基于CR-1 的蛋白质，亚力兄制药公司,纽黑文(New Haven),康涅狄格州)；HC-1496(重组肽)；CB 2782(酶，催化剂生物科学公司(Catalyst Biosciences),南圣弗朗西斯科(South San Francisco),加利福尼亚州)；APL-2(聚乙二醇化合成环肽，阿佩利斯制药公司 (Apellis Pharmaceuticals),克雷斯特伍德(Crestwood),肯塔基州)；或其组合。
在一些实施例中，C3抑制剂是H17。H17是由伊鲁思疗法公司(EluSys Therapeutics)开发的人源化单克隆抗体。Paixao-Cavalcante等人J.Immunol[免疫学杂志].2014,192(10):4844-4851描述了H17。
在一些实施例中，C3抑制剂是米罗考普。米罗考普是由伊复信制药公司(Inflazyme Pharmaceuticals)开发的基于CR1的蛋白质。
在一些实施例中，C3抑制剂是sCR1。sCR1是由希尔德克施公司开发的CR1蛋白的可溶形式。
在一些实施例中，C3抑制剂是TT32。TT32是亚力兄制药公司开发的基于CR-1 的蛋白质。
在一些实施例中，C3抑制剂是HC-1496。HC-1496是由InCode公司开发的重组肽。
在一些实施例中，C3抑制剂是CB 2782。CB 2782是由催化剂生物科学公司(Catalyst Biosciences)开发的源自人膜型丝氨酸蛋白酶1(MTSP-1)的新颖蛋白酶。
在一些实施例中，C3抑制剂是APL-2。APL-2是阿佩利斯制药公司开发的APL-1 的聚乙二醇化版本。
补体因子B(CFB)抑制剂
本文提供了治疗PNH的方法，该方法包括与本披露的化合物组合或交替地施用CFB抑制剂。CFB抑制剂是本领域已知的。在一些实施例中，本披露的化合物可以与CFB抑制剂组合，包括但不限于：抗FB SiRNA(阿尔尼拉姆制药公司,剑桥,马萨诸塞州)；TA106(单克隆抗体，亚力兄制药公司,纽黑文,康涅狄格州)；LNP023 (小分子，诺华公司,巴塞尔,瑞士)；SOMAmer(适体，SomaLogic公司,博尔德,科罗拉多州)；比卡西单抗(bikaciomab)(新医公司,克利夫兰(Cleveland),俄亥俄州)； complin(参见Kadam等人,J.Immunol[免疫学杂志].2010,DOI:10.409/jimmunol. 10000200)；Ionis-FB-LRx(配体共轭反义药物，怡诺思制药公司(Ionis Pharmaceuticals), 卡尔斯巴德(Carlsbad),加利福尼亚州)；或其组合。在另一个实施例中，可以与本披露的化合物组合的CFB抑制剂包括PCT/US 17/39587中披露的那些。在另一个实施例中，可与如本文所述的本披露的化合物组合的CFB抑制剂包括PCT/US17/014458 中披露的那些。在另一个实施例中，可与如本文所述的本披露的化合物组合的CFB 抑制剂包括以下中披露的那些：美国专利申请公开号2016/0024079；.PCT国际申请WO 2013/192345；PCT国际申请WO 2013/164802；PCT国际申请WO 2015/066241； PCT国际申请WO 2015/009616(转让给诺华公司)。
在一些实施例中，CFB抑制剂是
Figure BDA0003866470540001111
在另一个实施例中，CFB抑制剂是
Figure BDA0003866470540001112
在另一个实施例中，CFB抑制剂是
Figure BDA0003866470540001113
在一些实施例中，CFB抑制剂是抗FB siRNA。抗FB siRNA已由阿尔尼拉姆制药公司开发。
在一些实施例中，CFB抑制剂是TA106。TA106是亚力兄制药公司开发的单克隆抗体。
在一些实施例中，CFB抑制剂是LNP023。LNP023是诺华公司开发的CFB小分子抑制剂。
在一些实施例中，CFB抑制剂是complin。Complin是Kadam等人J.Immunol[免疫学杂志].2010 184(12):7116-24中描述的肽抑制剂。
在一些实施例中，CFB抑制剂是Ionis-FB-LRx。Ionis-FB-LRx是由怡诺思制药公司开发的配体共轭反义药物。
补体组分的泛抑制剂
本文提供了治疗PNH的方法，该方法包括与本披露的化合物组合或交替地施用补体组分的泛抑制剂。补体组分的泛抑制剂是本领域已知的。在一些实施例中，抑制剂是FUT-175。
预防性或伴随性抗细菌疗法的组合
在本披露的一个方面，提供了一种用于治疗有需要的主体的方法，该方法包括在针对本文所述的任何障碍施用活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌疫苗。在本披露的另一个方面，提供了一种用于治疗有需要的主体的的方法，该方法包括在针对本文所述的任何障碍施用活性化合物或其盐或组合物之前施用有效量的预防性抗细菌药物，例如药用药物。在本披露的一个方面，提供了一种用于治疗有需要的主体的的方法，该方法包括在针对本文所述的任何障碍施用活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌疫苗。在本披露的另一个方面，提供了一种用于治疗有需要的主体的的方法，该方法包括在针对本文所述的任何障碍施用活性化合物或其盐或组合物之后施用有效量的抗细菌药物，例如药用药物。在一个实施例中，障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施例中，主体已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向主体施用依库丽单抗。
在本披露的一个方面，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物在针对细菌感染的疫苗的预防性施用之后伴随施用于主体受试者。在一个实施例中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施例中，受试者已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向受试者施用依库丽单抗。
在本披露的一个方面，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物与预防性施用针对细菌感染的疫苗伴随地施用于受试者。在一个实施例中，补体介导的障碍是PNH、 C3G或aHUS。在一个实施例中，受试者已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向受试者施用依库丽单抗。
在本披露的一个方面，将本文所述的活性化合物或其盐或组合物施用于受试者，并且在化合物或盐的施用期间，将针对细菌感染的疫苗施用于受试者。在一个实施例中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施例中，受试者已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向受试者施用依库丽单抗。
在本披露的一个方面，在施用因子D抑制剂的持续时间内，向受试者施用本文所述的活性化合物或其盐或组合物与抗生素化合物组合。在一个实施例中，补体介导的障碍是PNH、C3G或aHUS。在一个实施例中，受试者已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向受试者施用依库丽单抗。
在本披露的一个方面，如本文所述的活性化合物或其盐或组合物在预防性施用针对细菌感染的疫苗后施用给受试者，并且在施用因子D抑制剂的持续时间内与抗生素化合物组合施用。在一个实施例中，补体介导的障碍是PNH或aHUS。在一个实施例中，受试者已接受器官或其他组织或生物流体移植。在一个实施例中，还向受试者施用依库丽单抗。在一个实施例中，在接受如本文所述的活性化合物或其盐或组合物之前，受试者接种了针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，受试者接种了针对由细菌流感嗜血杆菌引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，流感嗜血杆菌是流感嗜血杆菌血清型B(Hib)。在一个实施例中，受试者接种了针对由肺炎链球菌引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，受试者接种了针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌或由脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中的一种或多种的组合引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，受试者接种了针对由细菌脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的细菌感染的疫苗。
在其他实施例中，受试者接种了针对由选自革兰氏阴性细菌的细菌引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，受试者接种了针对由选自革兰氏阳性细菌的细菌引起的细菌感染的疫苗。在一个实施例中，受试者针对由以下细菌引起的细菌感染进行了疫苗接种：脑膜炎奈瑟氏菌(Nisseria meningitidis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、或肺炎链球菌、或脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、或肺炎支原体中一种或多种的组合，和以下中的一种或多种：但不限于炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌 (Corynebacteriumdiphtheria)、贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii)、结核分枝杆菌 (Mycobacteriumtuberculosis)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、伊氏埃立克体(Ehrlichia ewingii)、查菲埃立克体(Ehrlichia chaffeensis)、犬埃立克体(Ehrlichia canis)、新立克次氏体(Neorickettsia sennetsu)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、梅氏疏螺旋体(Borrelia mayonii)、埃氏疏螺旋体(Borreliaafzelii)、伽氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、或鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)。
在一个实施例中，受试者接种了一种或多种疫苗，该一种或多种疫苗选自但不限于伤寒疫苗活(Vivotif Berna疫苗，PaxVax)、伤寒Vi多糖疫苗(Typhim Vi，赛诺菲公司(Sanofi))、肺炎球菌23-多价疫苗、PCV13(Pneumovax 23，默克公司(Merck))、肺炎球菌7价疫苗PCV7(Prevnar，辉瑞公司(Pfizer))、肺炎球菌13价疫苗PCV13 (Prevnar 13，辉瑞公司(Pfizer))，嗜血杆菌b缀合(prp-t)疫苗(ActHIB，赛诺菲公司(Sanofi)；Hibrix，葛兰素史克公司(GSK))、嗜血杆菌b缀合(hboc)疫苗(HibTITER，神经元生物技术公司(NeuronBiotech))、嗜血杆菌b缀合(prp-omp) 疫苗(PedvaxHIB，默克公司(Merck))、嗜血杆菌b缀合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌缀合疫苗(MenHibrix，葛兰素史克公司(GSK))、嗜血杆菌b缀合(prp-t)疫苗/脑膜炎球菌缀合疫苗(Comvax，默克公司(Merck))、脑膜炎球菌多糖疫苗(Menomune A/C/Y/W-135，赛诺菲公司(Sanofi))、脑膜炎球菌缀合疫苗/白喉CRM197缀合物(Menveo，葛兰素史克公司(GSK)；Menactra，赛诺菲公司(Sanofi))、B群脑膜炎球菌疫苗(Bexsero，葛兰素史克公司(GSK)；Trumenba，辉瑞公司(Pfizer))、吸附炭疽疫苗(Biothrax，新兴生物解决方案公司(Emergent Biosolutions))、破伤风类毒素(TeAnatoxal Berna，亨瑞克区域健康基金(Hendricks Regional Health))、卡介苗活膀胱内(TheraCys，赛诺菲公司(Sanofi)；Tice BCG，欧加农公司(Organon))、霍乱菌苗活口服(Vachora，赛诺菲公司(Sanofi)；Dukoral，SBL疫苗；ShanChol，山莎生物科技公司(ShanthaBiotec)；Micromedex，特鲁文健康公司(Truven Health))、吸附型破伤风类毒素和白喉(Tdap；Decavac，赛诺菲公司(Sanofi)；Tenivac，赛诺菲公司(Sanofi)；td,马萨诸塞州生物实验室(Massachusetts Biological Labs))、白喉和破伤风毒素和百日咳(DTap；Daptacel，赛诺菲公司(Sanofi)；Infanrix，葛兰素史克公司(GSK)；Tripedia，赛诺菲公司(Sanofi))、白喉和破伤风毒素和百日咳/脊髓灰质炎(Kinrix，葛兰素史克公司(GSK)；Quadracel，赛诺菲公司(Sanofi))、白喉和破伤风毒素和百日咳破伤风/乙型肝炎/脊髓灰质炎(Pediarix，葛兰素史克公司 (GSK))、白喉和破伤风毒素和百日咳/脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌(Pentacel，赛诺菲公司(Sanofi))、和/或白喉、和百日咳(Tdap；Boostrix，葛兰素史克公司(GSK)； Adacel，赛诺菲公司(Sanofi))、或其组合。
如本文所述，除了本文所述的因子D抑制剂之外，还向接受本披露的化合物以治疗障碍的受试者预防性施用抗生素化合物。在一个实施例中，在施用活性化合物的持续时间内向受试者施用抗生素化合物以减少细菌感染的发展。用于与本文所述的因子 D抑制剂伴随施用的抗生素化合物可以是可用于预防或减少细菌感染的影响的任何抗生素。抗生素在本领域中是众所周知的并且包括但不限于丁氨卡那霉素(Amikin)、庆大霉素(Garamycin)、卡那霉素(Kantrex)、新霉素(Neo-Fradin)奈替米星 (Netromycin)、妥布霉素(Nebcin)、帕若莫霉素(Humatin)、链霉素、大观霉素 (Trobicin)、格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、利福昔明(Xifaxan)、氯拉卡比(Lorabid)、厄他培南(Invanz)、多利培南(Doribax)、亚胺培南/西司他汀 (Primaxin)、美洛培南(Merrem)、头孢羟氨苄(Duricef)、头孢唑林(Ancef)、头孢噻吩/头孢噻酚(Keflin)、苯甘孢霉素(Keflex)、头孢克洛(Distaclor)、头孢羟唑 (Mandol)、头孢西丁(Mefoxin)、头孢丙烯(Cefzil)、头孢呋辛(Ceftin，Zinnat)、头孢克肟(Cefspan)、头孢地尼(Omnicef，Cefdiel)、头孢地仑(Spectracef、美爱克 (Meiact))、头孢哌酮(先锋必(Cefobid))、头孢噻肟(凯福隆(Claforan))、头孢泊肟(Vantin)、头孢他定(Fortaz)、头孢布坦(Cedax)、头孢唑肟(Cefizox)、头孢曲松钠(Rocephin)、头孢吡肟(Maxipime)、头孢洛林(Teflaro)、头孢托罗(Zeftera)、替考拉宁(Targocid)、万古霉素(Vancocin)、替拉万星(Vibativ)、达巴万星(Dalvance)、奥利万星(Orbactiv)、克林霉素(Cleocin)、林可霉素(Lincocin)、达托霉素(Cubicin)、阿奇霉素(Zithromax，Sumamed，Xithrone)、克拉霉素(Biaxin)、地红霉素(Dynabac)、红霉素(Erythocin，Erythroped)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(Tao)、泰利霉素(Ketek)、螺旋链霉素(Rovamycine)、噻肟单酰胺菌素(Azactam)、呋喃唑酮(痢特灵(Furoxone))、呋喃妥英(Macrodantin，Macrobid)、利奈唑胺(Zyvox)、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、特地唑胺(torezolid)、阿莫西林(Novamox，Amoxil)、氨苄西林(Principen)、阿洛西林、羧苄青霉素(Geocillin)、邻氯青霉素(氯唑西林(Tegopen))、双氯西林(双氯西林钠(Dynapen))、氟氯西林(Floxapen)、磺唑氨苄青霉素(Mezlin)、甲氧西林(Staphcillin)、萘夫西林(Unipen)、苯唑西林 (Prostaphlin)、青霉素G(Pentids)、青霉素V(Veetids(Pen-Vee-K))、哌拉西林 (Pipracil)、青霉素G(Pfizerpen)、替莫西林(Negaban)，替卡西林(Ticar)、阿莫西林/克拉维酸(Augmentin)、氨苄西林/舒巴坦(优立新(Unasyn))、哌拉西林/他唑巴坦(Zosyn)、替卡西林/克拉维酸(特美汀(Timentin))、杆菌肽、粘菌素 (Coly-Mycin-S)、多粘菌素B、环丙沙星(Cipro，Ciproxin，Ciprobay)、依诺沙星 (Penetrex)、加替沙星(Tequin)、吉米沙星(Factive)、左氧氟沙星(Levaquin)、洛美沙星(Maxaquin)、莫西沙星(Avelox)、萘啶酮酸(NegGram)、诺氟沙星(氟哌酸(Noroxin))、氟嗪酸(氧氟沙星(Floxin)、Ocuflux)、曲伐沙星(特洛芬(Trovan))、格雷沙星(格帕沙星(Raxar))、司氟沙星(司帕沙星(Zagam))、替马沙星(Omniflox)、磺胺米隆(磺胺灭脓(Sulfamylon))、磺胺醋酰(Sulamyd，Bleph-10)、磺胺嘧啶(地亚净(Micro-Sulfon))、磺胺嘧啶银盐(Silvadene)、磺胺地索辛(Di-Methox，Albon)、磺胺甲二唑(Thiosulfil Forte)、磺胺甲噁唑(新明磺(Gantanol))、磺胺、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)、磺胺异噁唑(磺胺乙酰异噁唑(Gantrisin))、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方新诺明(Co-trimoxazole))(TMP-SMX)(Bactrim，Septra)、磺胺嘧啶(Prontosil)、地美环素(去甲基四环素(Declomycin))、强力霉素(伟霸霉素(Vibramycin))、米诺环素(美满霉素(Minocin))、氧四环素(土霉素(Terramycin))、四环素(Sumycin，无色霉素V，Steclin)、氯法齐明(氯苯吩嗪(Lamprene))、二氨二苯砜(Avlosulfon)、卷曲霉素(Capastat)、环丝氨酸(丝氨霉素(Seromycin))、乙胺丁醇(Myambutol)、乙硫异烟胺(Trecator)、异烟肼(I.N.H.)、吡嗪酰胺(Aldinamide)、利福平(利福定 (Rifadin)，Rimactane)、利福布汀(Mycobutin)、利福喷汀(Priftin)、链霉素、胂凡纳明(撒尔佛散(Salvarsan))、氯霉素(氯胺苯醇(Chloromycetin))、磷霉素(Monurol， Monuril)、夫西地酸(Fucidin)、甲硝唑(Flagyl)、莫匹罗星(百多邦(Bactroban))、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁/达福普丁(Synercid)、甲砜霉素、老虎霉素 (Tigacyl)、磺甲硝咪唑(Tindamax Fasigyn)、甲氧苄氨嘧啶(Proloprim，Trimpex)、和/或泰斯巴汀、或其组合。
在一个实施例中，向受试者施用选自以下的预防性抗生素：头孢菌素(cephalosporin)、例如头孢曲松(ceftriaxone)或头孢噻肟(cefotaxime)、舒嘉青(ampicillin-sulbactam)、青霉素G(Penicillin G)、氨苄青霉素(ampicillin)、氯霉素(chloramphenicol)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、氨曲南(aztreonam)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、万古霉素(vancomycin)、克林霉素(clindamycin)、头孢唑啉(cefazolin)、阿奇霉素(azithromycin)、美洛培南(meropenem)、头孢洛林(ceftaroline)、替加环素(tigecycline)、克拉霉素(clarithromycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、环丙沙星(ciprofloxacin)、利福平(rifampin)、米诺环素(minocycline)、螺旋霉素(spiramycin)、和头孢克肟(cefixime)、或其中两种或更多种的组合。
本披露的化合物的制备方法
缩写
Figure BDA0003866470540001171
Figure BDA0003866470540001181
Figure BDA0003866470540001191
一般方法
所有非水反应均在干燥氩气或氮气气氛下使用无水溶剂进行。使用下面列出的两种液相色谱(LC)方法之一确定反应进程和目标化合物的纯度。起始材料、中间体和最终产物的结构通过标准分析技术(包括NMR光谱法和质谱法)确认。
LC方法A
仪器：Waters Acquity超高性能液相色谱
柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1x 50mm，1.7μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O+0.05％FA；溶剂B：CH3CN+0.05％FA
流速：0.8mL/min
梯度：0.24min@15％B，3.26min梯度(15-85％B)，然后0.5min@85％B。
检测：UV(PDA)、ELS和MS(EI模式下的SQ)
LC方法B
仪器：Shimadzu LC-2010A HT
柱：Athena，C18-WP，50×4.6mm，5μm
柱温：40℃
流动相：溶剂A：H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶剂B：H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流速：3mL/min
梯度：0.4min@30％B，3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
检测：UV(220/254nm)
实例1.本披露的化合物的非限制性合成实例
以下方案是制备本披露化合物的方法的非限制性实例。本领域技术人员将认识到可以进行各种修改以制备类似物或以其他方式制备化合物。例如，在使用铃木偶联的任何地方，存在本领域已知的其他方法来进行偶联，例如文献中描述的那些方法，例如Molander,G.A.,Trice,S.L.J.,&Kennedy,S.M.(2012),“Scope of the two-step, one-pot palladium-catalyzed borylation/Suzuki cross-coupling reaction utilizingbis-boronic acid[使用双硼酸的两步一锅钯催化硼化/铃木交叉偶联反应的范围]。”Journal of Organic Chemistry[有机化学杂志],77(19),8678-8688.)
方案1.(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0003866470540001211
步骤1：在0℃向中间体1(50mg，0.284mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(64.5mg，0.284 mmol)、吡啶(112.32mg，1.420mmol)然后是POCl3(48mg，0.312mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到呈无色油状物的中间体2(35mg，产率32.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):386(M+H)+。
步骤2：将中间体2(35mg，0.09mmol)在HCl/1,4-二噁烷(1mL，4M)中的溶液在0℃搅拌，然后在2小时内升温至25℃。将混合物减压浓缩至干，将残余物用乙醚洗涤，真空干燥，得到呈棕色固体的中间体3(23mg，产率77.2％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)(m/z):286(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(23mg，0.070mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(25mg，0.070mmol)在DMF(3mL) 中的混合物中添加DIPEA(36mg，0.28mmol)和HATU(53mg，0.140mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌12小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC 纯化，得到呈白色固体的化合物1(2.3mg，产率5.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ8.82(s,1H),8.68(d,J＝2.9Hz,3H),8.45(s,1H),7.64(s,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H), 7.09(s,1H),6.42(s,1H),5.15(d,J＝17.0Hz,1H),4.99(d,J＝17.0Hz,1H),4.22(d,J＝ 13.1Hz,1H),3.89(s,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.64(s,3H),2.45(d,J＝ 14.0Hz,9H),1.18(s,4H),0.87-0.70(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z:631(M+H)+。
方案2(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H- 吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物2)的合成
Figure BDA0003866470540001221
步骤1：在N2气氛下在0℃向中间体1(278mg，1.22mmol)在DCM(5mL) 中的溶液中添加Et2AlCl(0.9mL，1.84mmol)。将混合物在N2气氛下在0℃搅拌0.5 小时，然后在0℃逐滴添加AcCl(0.13mL，1.84mmol)。将混合物在N2气氛下在 25℃搅拌12小时，然后用冰水淬灭并用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:2) 得到呈黄色固体的中间体2(213mg，产率64.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):270/272 (M+H)+。
步骤2：向中间体2(213mg，0.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(0.2mL，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3: 1)得到呈白色固体的中间体3(265mg，产率88.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):384/386 (M+H)+。
步骤3：在N2气氛下向中间体3(0.11g，0.29mmol)和化合物4(90mg，0.35 mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(99mg，0.73 mmol)、Pd(PPh3)4(33mg，0.029mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在90℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1) 得到呈白色固体的中间体5(103mg，产率82％)。LC/MS(ESI)(m/z):437(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体5(103mg，0.24mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(96mg，2.4mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N水性 HCl酸化至pH约3，用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体6(98mg，产率100％)。LC/MS (ESI)(m/z):381(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体6(90mg，0.24mmol)和化合物7(101mg，0.31mmol) 在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.2mmol)HATU(180mg，0.48 mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性 NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物2(26.6mg，产率16.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.69(s,1H),9.13-9.11(m,1H),8.60(t,J＝2.1Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝7.7 Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),5.80(d,J＝18.1 Hz,1H),5.42(d,J＝18.0Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,2H),3.58(d,J ＝5.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.53(d,J＝1.8Hz,4H),2.45(d,J＝6.7Hz,7H),2.05(dd,J＝ 13.3,6.0Hz,1H),1.34(s,3H),1.01(t,J＝5.5Hz,1H),0.91(d,J＝4.8Hz,1H)；LC/MS (ESI)m/z:692(M+H)+。
方案3：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酰胺(化合物3)的合成
Figure BDA0003866470540001241
步骤1：在0℃向中间体1(120mg，0.38mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(136mg，0.38mmol)在DMF (6mL)中的混合物中添加DIPEA(245mg，1.90mmol)，然后添加HATU(217mg， 0.57mmol)下并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性 NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物3(11.1mg，产率4.4％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.80 (m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.45(d,J＝17.6Hz, 1H),5.33(d,J＝17.6Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.70(s,3H),2.62 (s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.52-2.46(m,1H),1.42(s,3H),1.16(t,J＝5.4 Hz,1H),0.90(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:664(M+H)+。
方案4：(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物4)的合成
Figure BDA0003866470540001242
Figure BDA0003866470540001251
步骤1：在0℃向中间体1(50mg，0.242mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(55mg，0.24mmol)、吡啶(95mg，1.21mmol)然后是POCl3(40mg，0.266mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到呈无色油状物的中间体2(33mg，产率33.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):416(M+H)+。
步骤2：将中间体2(33mg，0.07mmol)在HCl/1,4-二噁烷(1mL，4M)中的溶液在0℃搅拌，并且然后在2小时内升温至25℃。将混合物减压浓缩至干，将残余物用乙醚洗涤，真空干燥，得到呈棕色固体的中间体3(17mg，产率59.2％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)(m/z):316(M+H)+。
步骤3：在N2气氛下向中间体4(440mg，1.206mmol)和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(375mg，1.447mmol)在 1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(500mg，3.618mmol)、 Pd(PPh3)4(139.2mg，0.120mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在 90℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1)得到呈白色固体的中间体5(190mg，产率37.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):419(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体5(190mg，0.45mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(37.8mg，0.90mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N水性HCl酸化至pH约3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体6(150mg，产率92.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):363(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体6(17mg，0.047mmol)和化合物3(17mg，0.047mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(24mg，0.18mmol))，然后是HATU(35 mg，0.094mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用无水 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1: 2)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物4(2.0mg，产率6.44％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝27.8Hz,2H),8.52(s,1H),7.81(d,J＝9.1Hz, 1H),7.75-7.57(m,3H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,4H),7.18(s,1H),5.22(d,J＝ 17.0Hz,1H),5.04(d,J＝17.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.1Hz,1H),4.27(d,J＝12.7Hz, 1H),4.03-3.92(m,1H),3.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.31(s,2H),2.71(s,3H),2.62(s,3H), 2.50(s,4H),1.89(s,1H),1.04(d,J＝4.9Hz,1H),0.84(d,J＝6.0Hz,1H)；LC/MS(ESI) m/z:660(M+H)+。
方案5：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物5)的合成
Figure BDA0003866470540001261
Figure BDA0003866470540001271
步骤1：在N2气氛下向中间体1(0.5g，2.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'- 双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(722mg，2.8mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加AcOK(700mg，7.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在85℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法进一步纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到呈棕色油状物的中间体2(0.49g，产率80％)。 LC/MS(ESI)(m/z):260(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(17mg，0.04mmol)和(1R,3S,5R)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺盐酸盐(13mg，0.06mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.04mL，0.2mmol)和HATU (34mg，0.08mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝4:1)得到粗产物，将其通过制备型HPLC 进一步纯化，得到呈白色固体的化合物5(1.8mg，产率5.8％)。1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ8.70(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J＝7.9 Hz,1H),7.75(dt,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),5.59(d,J＝18.1Hz,1H),5.44 -5.36(m,1H),4.44(s,2H),4.27(d,J＝7.2Hz,2H),3.42(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.25(s, 3H),3.07(s,3H),2.55(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),2.20-2.11(m, 1H),1.30(s,3H),0.99(t,J＝5.5Hz,1H),0.86(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z: 692(M+H)+。
方案6：(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物6)的合成
Figure BDA0003866470540001281
步骤1：在0℃向中间体1(50mg，0.26mmol)和(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(59mg，0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL，1.3mmol)，然后逐滴添加POCl3(0.05mg，0.29mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用冰水淬灭并用DCM萃取两次。将混合物减压浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至5:1)得到呈淡黄色油状物的中间体2(22 mg，产率21.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):406(M+H)+。
步骤2：将中间体2(22mg，0.05mmol)在HCl/1,4-二噁烷(2mL，4M 1,4-二噁烷溶液)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体3(20mg，产率100.0％)。其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z: 306(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(20mg，0.05mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(22mg，0.06mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.3mmol)，然后添加HATU(34mg，0.09mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化(DCM: MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物6(2mg，产率5.1％)。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ8.88(s,1H),8.73(t,J＝2.6Hz,2H),8.51(s,1H),7.70(s,2H),7.38(d,J＝7.6 Hz,1H),7.15(s,1H),6.48(s,1H),5.21(d,J＝17.2Hz,1H),5.05(d,J＝17.2Hz,1H), 4.55(d,J＝12.8Hz,1H),4.28(d,J＝12.8Hz,1H),3.82(d,J＝9.6Hz,1H),2.71(s,3H), 2.53(s,4H),2.49(s,4H),1.90(s,1H),1.04(d,J＝5.2Hz,1H),0.84(s,2H)。LC/MS(ESI) m/z:650(M+H)+。
方案7：(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物7)的合成
Figure BDA0003866470540001291
步骤1：在0℃向中间体1(50mg，0.24mmol)和(1R,2S,5S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(54mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL，1.2mmol)，然后添加POCl3(0.05mg，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用冰水淬灭并用DCM萃取两次。将混合物减压浓缩至干并通过制备型HPLC纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈淡黄色油状物的中间体2(65mg，产率 65.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):416(M+H)+。
步骤2：将中间体2(65mg，0.16mmol)在HCl/1,4-二噁烷(2.5mL，4M 1,4- 二噁烷溶液)中的溶液在室温搅拌两小时，然后减压浓缩至干得到呈黄色固体的中间体3(55mg，产率100.0％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:316 (M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(55mg，0.16mmol)和化合物4(58mg，0.16mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.15mL，0.8mmol)然后添加HATU(91 mg，0.24mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将纯化残余物通过制备型HPLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈白色固体的化合物7(2.7mg，产率2.6％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz, 1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H), 6.39(s,1H),5.26(d,J＝7.6Hz,2H),4.48(s,5H),3.93(dd,J＝10,9.6Hz,1H),3.79(d,J ＝10Hz,1H),2.59(s,3H),2.40(s,7H),2.13(s,1H),1.89(s,1H),0.90-0.77(m,3H)； LC/MS(ESI)m/z:660(M+H)+。
方案8.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺 (化合物8)的合成
Figure BDA0003866470540001301
步骤1：将2-溴-5-碘吡啶(1g，3.53mmol)在TFA(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加30％H2O2(10mL，18当量)。然后使溶液升温至室温，然后加热回流45分钟。反应完成后，减压除去溶剂，将中间体2通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1) 纯化，呈棕色半固体(700mg，产率67％)，LC/MS(ESI)(m/z):300(M+H)+。
步骤2：在0℃经20分钟向中间体2(700mg，2.34mmol)和吡啶(740.376mg，9.36mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸酐(738.504mg，3.51 mmol)在乙腈(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温再搅拌3小时。使反应混合物冷却至10℃并向其中添加乙醇胺(214.3mg，3.51mmol)。将反应混合物在室温再搅拌3小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝7:3)得到呈无色油状物的中间体3(180mg，产率26％)。LC/MS(ESI)(m/z):299(M+H)+。
步骤3：在N2气氛下向中间体3(180mg，0.60mmol)和环丙基硼酸(39mg， 0.45mmol)在1,4-二噁烷(2.4mL)和水(0.3mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(40.8 mg，0.028mmol)、磷酸钾(0.15g，0.70mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次并在N2气氛下在95℃搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc ＝50:1至3:2)得到呈白色固体的中间体4(50mg，产率39％)。LC/MS(ESI)(m/z): 212(M+H)+。
步骤4：在0℃向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸(50mg，0.23mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加中间体4(49mg，0.23mmol)、吡啶(73mg，0.92mmol)和POCl3(39mg，0.253mmol)。将混合物在室温搅拌2 小时，然后用DCM稀释，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到呈无色油状物的中间体5(50mg，产率50％)。LC/MS(ESI)(m/z):436(M+H)+。
步骤5：将中间体5(50mg，0.11mmol)在1,4-二噁烷/HCl(5mL，26.13mmol) 中的溶液在0℃搅拌并将混合物升温至25℃保持2小时。将混合物浓缩至干，将残余物用乙醚洗涤两次，减压干燥，得到呈棕色固体的中间体6(40mg，产率94％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)(m/z):336(M+H)+。
步骤6：在0℃向中间体6(20mg，0.05mmol)和1-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-酮(12mg，0.05mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(25.8mg，0.2mmol)、HATU(38mg，0.10mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物8(3.1mg，产率7.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s, 1H),9.18(s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(s,1H),7.63(q,J＝8.1Hz, 2H),7.37(s,1H),6.55(s,1H),4.54-4.43(m,1H),3.55(d,J＝3.3Hz,1H),2.64(s,3H), 2.08(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),1.93(s,1H),1.32(s,3H),1.01(s,1H),0.93-0.80(m,3H), 0.72-0.57(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:681(M+H)+。
方案9.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-环丙基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0003866470540001321
步骤1：在0℃向中间体1(20mg，0.05mmol)和1-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-酮(12mg，0.05mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(25.8mg，0.2mmol)、HATU(38mg，0.10mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物9(2.6mg，产率6.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,J ＝9.7Hz,2H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.32-7.10(m,3H),5.61-5.36(m, 2H),3.39(dd,J＝5.8,2.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.61(s,3H),2.43(s,3H),2.26(dd,J＝ 13.3,5.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.19(s,1H),1.02(t,J＝5.6Hz,1H),0.86(dd,J＝5.5,2.3 Hz,1H),0.77-0.63(m,2H),0.50-0.38(m,2H),LC/MS(ESI)m/z:641(M+H)+。
方案10.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酰基)-4-氟-4-(氟甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物10)的合成
Figure BDA0003866470540001331
步骤1：在0℃向中间体1(330mg，1.24mmol)和化合物2(218mg，1.24mmol) 在无水DCM(4mL)中的混合物中添加吡啶(490mg，6.20mmol)，然后添加POCl3 (208mg，1.36mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中并用 DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至1:1)得到呈浅色油状物的中间体3(180mg，产率34.4％)。LC/MS(ESI)m/z:424(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(180mg，0.43mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将反应在室温搅拌2小时。将反应浓缩至干，用乙醚洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的中间体4(130mg，产率94.9％)，其直接在下一步中使用。 LC/MS(ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(30mg，0.093mmol)和化合物5(34mg，0.093mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(60mg，0.47mmol)，然后添加HATU(53 mg，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC 纯化，得到呈白色固体的化合物10(3.0mg，产率4.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.72(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H), 8.25(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H), 6.55(s,1H),5.58-5.45(m,2H),5.00-4.77(m,3H),4.24-3.99(m,2H),2.75-2.66(m, 1H),2.62(s,3H),2.45(d,J＝1.2Hz,6H),2.37-2.28(m,1H),2.16(s,3H)。LC/MS(ESI) m/z:668(M+H)+。
方案11.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H- 吲哚-1-基)乙酰基)-4-氟-4-(氟甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物11)的合成
Figure BDA0003866470540001341
步骤1：在N2下在0℃向中间体1(40.0mg TFA盐，0.12mmol)、化合物2(43.4 mg，0.12mmol)和DIPEA(0.12mL，0.48mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(91.2mg，0.24mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后添加水(10mL)。将反应用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物11(6.4mg，产率7.9％)。1HNMR(400MHz,CD3OD) δ8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(dd,J＝9.3,1.8Hz, 1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s, 1H),5.49(q,J＝17.9Hz,2H),5.34(t,J＝4.5Hz,1H),4.77-4.66(m,2H),4.30-4.18(m, 1H),4.15-4.04(m,1H),2.71(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,3H),2.23(s,3H),2.18(d,J＝ 7.8Hz,1H),2.03(d,J＝5.7Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:668(M+H)+。
方案12.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺(化合物12)的合成
Figure BDA0003866470540001351
步骤1：在0℃在N2气氛下向化合物2(22mg，0.069mmol)和中间体1(25mg，0.069mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.06mL，0.345mmol)) 和HATU(52mg，0.14mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物12(16 mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物12 (1.4mg，产率3.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),8.69 (t,J＝3.1Hz,1H),8.35(t,J＝4.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(s, 1H),6.40(s,1H),5.53(d,J＝18.0Hz,1H),5.43(d,J＝18.0Hz,1H),4.48(s,1H),3.40 (dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.60(s,3H),2.58-2.50(m,1H),2.41(d,J＝3.7Hz,7H),2.21- 2.13(m,2H),2.03(s,3H),1.30(s,3H),1.01(t,J＝5.3Hz,1H),0.86(dd,J＝5.4,2.3Hz, 1H)。LC/MS(ESI)m/z:662(M+H)+。
方案13.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-7-甲基-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物13)的合成
Figure BDA0003866470540001352
Figure BDA0003866470540001361
步骤1：在0℃向中间体1(500mg，3.2mmol)和2-溴丙二醛(480mg，3.2mmol) 在EtOH(7mL)中的混合物中添加HCl(0.33mL，3.9mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:1至20:1)得到呈白色固体的中间体2(600mg，产率68.9％)。LC/MS(ESI)m/z:270(M+H)+。
步骤2：向中间体2(450mg，1.7mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加NH3·H2O (6mL)并将混合物在60℃搅拌9小时。将混合物用H2O稀释并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至5:1)给出呈白色固体的中间体3(229mg，产率57.0％)。LC/MS(ESI)m/z:241(M+H)+。
步骤3：在N2气氛下在0℃向中间体3(201mg，0.8mmol)在DCM(8mL) 中的溶液中添加TEA(269mg，1.8mmol)和TFAA(189mg，0.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM和水稀释。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至5:1) 得到呈白色固体的中间体4(140mg，产率75.3％)。LC/MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
步骤4：在0℃在N2气氛下向中间体4(40mg，0.18mmol)和化合物4A(74mg，0.18mmol)在二噁烷中的混合物中添加K2CO3(62mg，0.45mmol)，然后添加Pd(PPh3)4 (23mg，0.02mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至20℃并倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈黄色固体的中间体5(45mg，产率58.4％)。LC/MS(ESI)m/z:430(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体5(45mg，0.11mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌4小时。将反应浓缩至干，用DCM洗涤并用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体6(30mg，产率76.7％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
步骤6：在0℃向中间体6(30mg，0.08mmol)和化合物7(24mg，0.08mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(52mg，0.4mmol)，然后添加HATU(46 mg，0.12mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和 NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物13(4mg，产率7.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.50(d,J＝2.0Hz,1H),9.11(d,J＝2.0 Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz, 1H),7.59(s,1H),7.44(s,1H),5.76(d,J＝18.0Hz,1H),5.42(d,J＝18.0Hz,1H),4.47 (dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),3.56(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.59-2.55(m,1H), 2.47(s,3H),2.19(s,3H),2.05(dd,J＝12.4,12.8Hz,1H),1.33(s,3H),1.02(t,J＝5.4Hz, 1H),0.90(dd,J＝4.4,4.8Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:655(M+H)+。
方案14.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物14)的合成
Figure BDA0003866470540001371
Figure BDA0003866470540001381
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(100mg，0.42mmol)和化合物1A(100 mg，0.42mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加吡啶(164mg，2.07mmol)，然后添加POCl3(70mg，0.45mmol)。将混合物在35℃搅拌4小时。将混合物冷却至 20℃并倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝100:1至5:1) 得到呈白色固体的中间体2(63mg，产率32.7％)。LC/MS(ESI)m/z:464(M+H)+。
步骤2：在室温和N2气氛下向中间体2(63mg，0.14mmol)在DMF(5mL) 中的溶液中添加Zn(CN)2(49mg，0.42mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol) 和Zn(0.7mg，0.01mmol)。将混合物在微波中在120℃搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温并倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝100:1 至5:1)得到呈白色固体的中间体3(32mg，产率57.5％)。LC/MS(ESI)m/z:411 (M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(32mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应浓缩至干，用DCM洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈红色固体的中间体4(24mg，产率99.2％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:311(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(30mg，0.1mmol)和化合物5(36mg，0.1mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(65mg，0.5mmol)，然后添加HATU(57 mg，0.15mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和 NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物14(2mg，产率3.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.0 Hz,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz, 1H),7.36(s,1H),6.55(s,1H),5.78(d,J＝18.0Hz,1H),5.41(d,J＝18.0Hz,1H),4.56 (dd,J＝9.2,9.6Hz,1H),3.60(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.58-2.54(m,1H), 2.45(s,6H),2.13(dd,J＝13.2,13.2Hz,1H),1.34(s,3H),1.04(t,J＝5.4Hz,1H),0.93 (dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:655(M+H)+。
方案15.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-4-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物 15)的合成
Figure BDA0003866470540001391
步骤1：在0℃向中间体1(5g，29.2mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(10g，58.4mmol)并且将混合物在60℃搅拌16小时。在0℃用NaHCO3 (20mL)淬灭反应并过滤混合物。将滤液用DCM萃取，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体2(5.1g，产率94.4％)。LC/MS(ESI) (m/z):188(M+H)+。
步骤2：向中间体2(5.1g，27.2mmol)在H2SO4(15mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(24mL)。将混合物在100℃搅拌4小时。将反应冷却至0℃并倒入水(300 mL)中。用2N NaOH将混合物的pH调节至9。将混合物用EtOAc萃取，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体3(4.6g,产率73.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):232(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(1g，4.31mmol)和吡啶(682mg，8.62mmol)在 MeCN(15mL)中的混合物中缓慢添加Tf2O(1.2g，4.31mmol)在MeCN(4mL) 中的溶液。将反应在室温搅拌3小时。将反应冷却至10℃并添加2-甲基丙-2-胺(3.1 g，43.1mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝2:1)得到呈无色油状物的中间体4(310mg，产率25％)。LC/MS (ESI)(m/z):288(M+H)+。
步骤4：在N2下在0℃向中间体4(310mg，0.92mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(440mg，1.39mmol)。将反应在0℃搅拌20分钟。在0℃将反应用水(10mL)淬灭并用DCM萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈黄色固体的中间体5(200mg，产率83.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):261(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体5(200mg，0.76mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应在25℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到呈白色固体的中间体6(170mg，粗品)。LC/MS(ESI)m/z:205(M+H)+。
步骤6：在0℃在N2下向中间体6(170mg，0.83mmol)、化合物6A(200mg，0.83mmol)和吡啶(0.32mL，4.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物中逐滴添加 POCl3(0.1mL，0.91mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后用冰水(10mL)淬灭。将反应混合物用DCM萃取，并且将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20: 1至5:1)得到呈白色固体的中间体7(150mg，产率42.3％)。LC/MS(ESI)m/z:428 (M+H)+。
步骤7：在0℃在N2下向中间体7(150mg，0.35mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应在25℃搅拌1.5小时并减压浓缩，得到中间体8(143 mg，粗TFA盐)，其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
步骤8：在0℃在N2下向中间体8(30.0mg TFA盐，0.09mmol)、化合物9(39.0 mg，0.11mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(67.6mg，0.178mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后添加水(10mL)。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC 进一步纯化，得到呈白色固体的化合物15(2.3mg，产率3.5％)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.97(s,2H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H), 7.32(s,1H),5.61(q,J＝18.0Hz,2H),4.51(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),3.70(dd,J＝8.7,4.3 Hz,1H),3.53-3.44(m,2H),2.72(d,J＝7.1Hz,6H),2.68-2.59(m,1H),2.53(s,3H), 2.33-2.24(m,1H),2.16(d,J＝6.8Hz,3H),2.03(d,J＝5.6Hz,1H),1.11(t,J＝5.5Hz, 1H),0.96(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:633(M+H)+。
方案16.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(5-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0003866470540001411
Figure BDA0003866470540001421
步骤1：向中间体1(5g，26.4mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加NaI (3.9g，26.4mmol)和CuI(503mg，2.64mmol)。将混合物在110℃搅拌16小时。在0℃用水(20mL)淬灭反应并过滤混合物。将滤液用DCM萃取，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体2(5.1g，产率 73.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):238(M+H)+。
步骤2：在室温在N2下向中间体2(2.0g，8.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加化合物2A(1.94g，10.1mmol，1.3mL)和CuI(642mg，3.37mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16小时。在0℃用NH4Cl饱和溶液(20mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干。将反应通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈黄色固体的中间体3(1.1g, 产率73.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):180(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2下向中间体3(1.1g，6.1mmol)在TFA(5mL)中的溶液中添加H2O2(1mL)。将反应在80℃搅拌1小时并将混合物用DCM萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体4(1.04g，产率88.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):196(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(1g，5.33mmol)和吡啶(1.68g，21.3mmol)在 MeCN(15mL)中的混合物中缓慢添加Tf2O(2.25g，7.9mmol)在MeCN(4mL) 中的溶液。将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并添加乙醇胺(3.25 g，53.3mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性 NH4Cl溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)得到呈黄色固体的中间体5(286mg，产率27.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):195(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体5(270mg，1.39mmol)、化合物5A(400mg， 1.67mmol)和吡啶(0.60mL，6.95mmol)在DCM(3mL)中的混合物中逐滴添加 POCl3(0.15mL，1.53mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后用冰水(10mL)淬灭。将反应混合物用DCM(20mL x 2)萃取，并且将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE: EtOAc＝10:1至5:1)得到呈白色固体的中间体6(246mg，产率42.4％)。LC/MS(ESI) m/z:418(M+H)+。
步骤6：在0℃在N2下向中间体6(246mg，0.58mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应在25℃搅拌1.5小时并减压浓缩，得到中间体7 (180mg，粗TFA盐)，其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:318(M+H)+。
步骤7：在N2下在0℃向中间体7(40.0mg TFA盐，0.13mmol)、化合物7A(45.5 mg，0.13mmol)和DIPEA(0.12mL，0.52mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(98.8mg，0.26mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后添加水(10mL)。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC 进一步纯化，得到呈白色固体的化合物16(3.5mg，产率4.1％)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.16 (s,1H),7.74(d,J＝10.3Hz,1H),7.34(s,1H),6.52(s,1H),5.61(d,J＝21.1Hz,2H),4.55 -4.51(m,1H),3.55-3.41(m,1H),2.72(s,3H),2.67-3.62(m,1H),2.53(s,3H),2.51(s, 3H),2.26(s,3H),2.21-2.17(m,1H),1.40(s,3H),1.11(t,J＝5.4Hz,1H),0.97(d,J＝ 5.9Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:662(M+H)+。
方案17.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((S)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-甲基-1H-吲唑 -1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺 (化合物17)和(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-((R)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-甲基 -1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺(化合物18)的合成
Figure BDA0003866470540001441
步骤1：在0℃向中间体1(190mg，0.29mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(92mg，0.86mmol)，然后添加TBSOTf(91mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:1至80:1) 得到呈白色固体的中间体2(200mg，产率90.1％)，将其通过SFC手性拆分进一步纯化得到中间体2-P1(67mg，29.7％产率)和中间体2-P2(76mg，33.7％产率)。LC/MS (ESI)m/z:778/780(M+H)+。
步骤2：将中间体2-P1(67mg，0.086mmol)和TBAF(3mL，在THF中1M) 的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl溶液洗涤并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物17(23.8mg，产率41.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.37(s,1H),9.15(s,2H),8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H), 6.07(d,J＝17.6Hz,1H),5.72(d,J＝17.6Hz,1H),5.34(d,J＝5.2Hz,1H),4.93-4.86 (m,1H),4.43(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),3.63(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H),2.72(s,3H),2.69(s, 3H),2.63-2.57(m,1H),2.11(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(s, 3H),1.06(t,J＝5.4Hz,1H),0.98(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:664/666 (M+H)+。
步骤3：将中间体2-P2(76mg，0.098mmol)和TBAF(3mL，在THF中1M) 的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物用NH4Cl溶液洗涤并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物18(24.3mg，产率37.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),9.11(s,2H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H), 6.04(d,J＝18.0Hz,1H),5.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,1H),4.90-4.80 (m,1H),4.39(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),3.59(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s, 3H),2.60-2.53(m,1H),2.07(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.32(s, 3H),1.02(st,J＝5.2Hz,1H),0.94(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:664/666 (M+H)+。
方案18.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(5-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物19)的合成
Figure BDA0003866470540001461
步骤1：在0℃在N2下向中间体1(100mg TFA盐，0.31mmol)、化合物2(113 mg，0.31mmol)和DIPEA(0.16ml，1.24mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(235mg，0.62mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后添加水(10mL)。将反应用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物19(25.2mg，产率12.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.99(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.16(s,1H), 7.74(d,J＝10.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.52(s,1H),5.61(dd,J＝39.1,18.1Hz,2H),4.56 -4.47(m,1H),3.49(dd,J＝7.2,4.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.53(s, 3H),2.51(s,3H),2.26(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.40(s,3H),1.12(d,J＝5.0Hz,1H), 0.97(d,J＝5.3Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:662(M+H)+。
方案19.(1R,3S,5R)-2-(2-(8'-乙酰基-3'H-螺[氧杂环丁烷-3,2'-[1,4]噁嗪并[3,2-f]吲哚]-6'(1'H)-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物20)的合成
Figure BDA0003866470540001462
Figure BDA0003866470540001471
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(1.0g，4.35mmol)在DCM(10mL) 中的溶液中添加Et2AlCl(3.26mL，6.53mmol，2M)并且将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应中逐滴添加乙酰氯(512mg，6.53mmol)并将混合物在0℃再搅拌2小时。将混合物用冰水淬灭并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的中间体2(1.18g，产率99.7％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:272/274(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(500mg，1.85mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加K2CO3(891mg，6.45mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(540mg，2.77mmol)，并且将混合物在35℃搅拌过夜。将混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝50:1至2:1)得到呈白色固体的中间体3(560mg，产率78.9％)。 LC/MS(ESI)m/z:386/388(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(75mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(1mL) 和甲苯(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(146mg，0.45mmol)、t-BuBrettPhos(44mg， 0.092mmol)和烯丙基氯化钯二聚体(21mg，0.058mmol)，然后添加化合物3A(50 mg，0.49mmol)。将反应在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并倒入冰水中并用 EtOAC萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色固体的中间体4 (40mg，产率55.56％)。LC/MS(ESI)m/z:373(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(25mg，0.067mmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中添加TFA(1.4mL)并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用乙醚洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的中间体5(21mg，产率98.9％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:317(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体5(21mg，0.066mmol)和化合物5A(21mg，0.066mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(43mg，0.33mmol)，然后添加HATU(38 mg，0.10mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC 纯化，得到呈浅黄色固体的化合物20(3.9mg，产率9.8％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H), 6.79(s,1H),6.67(s,1H),5.27(d,J＝17.8Hz,1H),5.07(d,J＝17.8Hz,1H),4.51(d,J＝ 6.4Hz,2H),4.46-4.41(m,2H),4.39-4.34(m,1H),4.23(s,2H),3.55-3.52(m,1H),2.55 -2.52(m,1H),2.35(s,3H),2.03(s,3H),2.03-1.97(m,1H),1.30(s,3H),0.98(t,J＝5.2 Hz,1H),0.90(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:608(M+H)+。
方案20.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物21)的合成
Figure BDA0003866470540001481
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(36mg，0.11mmol)和化合物2(28mg，0.085mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.07mL，0.43mmol))和 HATU(65mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝30:1)得到呈棕色固体的化合物21(28mg，粗品)，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物21(8.8mg，产率16.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(s,2H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),8.07 (d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.71(d,J＝17.9Hz,1H),5.58(d,J＝18.0Hz, 1H),4.48(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),3.52(dd,J＝5.4,2.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.74(s, 3H),2.60-2.54(m,1H),2.52(s,3H),2.15(dd,J＝13.1,5.5Hz,1H),1.37(s,3H),1.09(t, J＝5.4Hz,1H),0.95(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:636/638(M+H)+。方案21.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-氰基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-7-甲基 -1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酰胺(化合物22)的合成
Figure BDA0003866470540001491
步骤1：向中间体1(300mg，1.2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NH3.H2O (10mL)并将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体2(214mg，产率74.3％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:241 (M+H)+。
步骤2：在N2气氛下在0℃向中间体2(214mg，0.89mmol)在DCM(10mL) 中的溶液中添加TEA(194mg，1.92mmol)和TFAA(202mg，0.96mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM和水稀释，并且将有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的中间体3(190mg，产率96.0％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:223(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(27mg，0.12mmol)和化合物3A(50mg，0.12mmol)的混合物中添加K2CO3(41mg，0.30mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(12mg， 0.01mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至20℃并倒入冰水中并用 EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈黄色固体的中间体4(35mg，产率68.6％)。LC/MS(ESI)m/z:430(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(35mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干，用DCM洗涤并真空干燥，得到呈黄色固体的中间体5(30mg，产率100％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:374(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体5(30mg，0.08mmol)和化合物5A(24mg， 0.08mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(52mg，0.4mmol))和HATU (46mg，0.12mmol)。将该混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物22(6.4mg，产率12.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd, J＝12.0,8.0Hz,1H),7.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43 (d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),5.41(dd,J＝68.0,52.0Hz,2H),4.96(s,1H),3.16(s,1H), 2.74(s,3H),2.64(d,J＝12.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.42(s,1H),2.24(s,3H),1.43(s,3H), 1.18(s,1H),0.90(d,J＝4.0Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:655(M+H)+。
方案22.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物23)的合成
Figure BDA0003866470540001501
Figure BDA0003866470540001511
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(100mg，0.41mmol)和化合物1A(100 mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加吡啶(162mg，2.05mmol)，然后添加POCl3(69mg，0.45mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝100:1至5:1)得到呈白色固体的中间体2(89mg，产率46.8％)。LC/MS(ESI)m/z:464(M+H)+。
步骤2：在室温和N2气氛下向中间体2(89mg，0.19mmol)在DMF(5mL) 中的溶液中添加Zn(CN)2(67mg，0.57mmol)、Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)和 Zn(1mg，0.02mmol)。将混合物在120℃通过微波搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOA＝5:1)给出呈白色固体的中间体3(25mg，产率32.1％)。LC/MS(ESI)m/z:411(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(25mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，用DCM洗涤并真空干燥，得到呈红色固体的中间体4(19mg，产率99.2％)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ESI)m/z:311(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(19mg，0.06mmol)和化合物5(43mg，0.12mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(39mg，0.3mmol)和HATU(34mg， 0.09mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC 纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物23(6.4mg，产率16.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.42(dd,J＝2.4,2.0Hz,1H),9.12(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.47(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H), 6.56(s,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.49(d,J＝21.6Hz,1H),4.56(dd,J＝9.2,9.6Hz, 1H),3.64-3.61(m,1H),2.84(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.51(s,3H),2.45(s,3H),2.13 (dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),1.34(s,3H),1.05(t,J＝5.4Hz,1H),0.95(dd,J＝4.8,5.2Hz, 1H)。LC/MS(ESI)m/z:655(M+H)+。
方案23.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酰胺(化合物24)的合成
Figure BDA0003866470540001521
步骤1：在0℃向中间体1(63mg，0.2mmol)和化合物2(144mg，0.22mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.0mmol))和HATU(114mg， 0.3mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物24(8.3mg，产率6.2％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.42(d,J＝1.6Hz,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H), 8.50(s,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H), 5.79(d,J＝18.0Hz,1H),5.47(d,J＝18.0Hz,1H),4.53(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),3.56 (dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),2.83(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.51(s,3H),2.46(s,3H),2.13 (dd,J＝13.2,13.2Hz,1H),1.33(s,3H),1.04(t,J＝3.4Hz,1H),0.93(dd,J＝4.8,4.8Hz, 1H)。LC/MS(ESI)m/z:665(M+H)+。
方案24.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-4-氟-4-(氟甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2- 甲酰胺(化合物25)的合成
Figure BDA0003866470540001531
步骤1：在0℃向中间体1(35mg，0.11mmol)和化合物2(80mg，0.22mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.55mmol))和HATU(65mg， 0.17mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物25(2.1mg，产率2.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.43(d,J＝1.6Hz,1H),9.13(d,J＝2.4Hz, 1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s, 1H),5.60(dd,J＝38.4,38.0Hz,2H),5.01-4.77(m,3H),4.15(ddd,J＝14.8,12.8,12.0 Hz,2H),2.83(s,3H),2.70-2.67(m,1H),2.46(s,3H),2.15(s,3H),1.24(s,1H)。LC/MS (ESI)m/z:669(M+H)+。
方案25.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-1H-吲哚-1-基) 乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物 26)的合成
Figure BDA0003866470540001541
步骤1：在N2下在0℃向中间体1(1g，5.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加AlCl3(922mg，7.6mmol)。搅拌1小时后，添加乙酰氯(600mg，7.6mmol)。将所得混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈棕色固体的中间体2(610mg，产率50.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):237(M+H)+。
步骤2：在室温向中间体2(610mg，2.58mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(891mg，6.46mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(1g，5.16mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝2: 1)得到呈黄色固体的中间体3(500mg，产率55.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):352(M+H)+。
步骤3：在室温在N2下向中间体3(500mg，1.42mmol)和Cs2CO3(1.38g，4.26 mmol)在二噁烷(0.75mL)和甲苯(3mL)中的混合物中添加烯丙基氯化钯二聚体 (104mg，0.284mmol)、叔丁基BrettPhos(138mg，0.284mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(250mg，2.84mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用 EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝2:1)得到呈黄色固体的中间体4(190 mg，产率37.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):359(M+H)+。
步骤4：在0℃在N2下向中间体4(150mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应在25℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到呈白色固体的中间体5(80mg，粗品)。LC/MS(ESI)m/z:302(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体5(30.0mg TFA盐，0.09mmol)、化合物6(30.8 mg，0.09mmol)和DIPEA(0.06mL，0.18mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(67.6mg，0.178mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后添加水(10mL)。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC 进一步纯化，得到呈白色固体的化合物26(2.9mg，产率5.4％)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.07 (d,J＝9.3Hz,1H),5.41(dd,J＝47.0,17.4Hz,3H),4.96(d,J＝7.1Hz,3H),4.58(d,J＝ 7.2Hz,2H),4.52(dd,J＝9.4,5.2Hz,1H),3.52(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.62(dd,J＝ 13.5,9.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.30(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),2.12(s,3H),1.62(s,4H), 1.40(s,3H),1.10(t,J＝5.2Hz,1H),0.98(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z: 594(M+H)+。
方案26.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物27)的合成
Figure BDA0003866470540001551
Figure BDA0003866470540001561
步骤1：在0℃在N2下向NaH(1.81g，45.4mmol)在DME(20mL)中的溶液中逐滴添加中间体1(10.0g，41.3mmol)。将该混合物在20℃搅拌1小时。然后添加丙酮(4.55mL，61.3mmol)并将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用DCM 稀释，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1)得到呈黄色油状物的中间体2(2.68g，产率44.7％)。LC/MS (ESI)(m/z):147(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(2.68g，18.2mmol)在MeOH(8mL)、THF(8mL) 和水(8mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(3.8g，91.2mmol)。将混合物在50℃搅拌 12小时。将混合物浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N水性HCl酸化至pH＝3，用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体3(2.16g，产率99.9％)。LC/MS (ESI)(m/z):119(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(1.57g，13.2mmol)和N,O-二甲基羟胺(1.93g，19.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加DIPEA(6.6mL，39.6mmol) 和HBTU(7.52g，19.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝14:1)得到呈无色油状物的中间体4(1.8g, 产率84.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):162(M+H)+。
步骤4：在0℃在N2气氛下向中间体4(3.7g，22.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(在Et2O中3M，15mL，68.4mmol)。将混合物在25℃搅拌1.5小时。将反应混合物在0℃用水淬灭并用DCM萃取，用无水Na2SO4干燥并浓缩(在0℃通过水泵)至干，得到呈黄色油状物的中间体5(2.2g，产率82.4％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤5：在0℃在N2气氛下向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(220mg，1.80mmol) 在THF(3mL)中的溶液中添加中间体5(190mg，1.64mmol)在THF(2mL)中的溶液，然后添加Ti(OEt)4(1.05g，4.59mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时。将混合物倒入盐水中并过滤。将滤饼用EtOAc洗涤两次。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5: 1)得到呈黄色油状物的中间体6(145mg，产率53.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):220 (M+H)+。
步骤6：在-78℃在N2气氛下，向中间体6(145mg，0.66mmol)在THF(5mL) 中溶液中逐滴添加DIBAL-H(在己烷中1M，1.3mL，1.98mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃向混合物中添加饱和NH4Cl溶液并将混合物用DCM萃取两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝ 1:1)得到呈黄色油状物的中间体7(120mg，产率81.6％)。LC/MS(ESI)m/z:222 (M+H)+。
步骤7：在0℃向中间体7(120mg，0.54mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(0.8mL，3.24mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体8(63mg，产率99％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):118(M+H)+。
步骤8：在0℃在N2气氛下向中间体8(30mg，0.26mmol)和化合物8a(92mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.21mL，1.3mmol))和 HATU(194mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈黄色半固体的中间体9(45mg，产率52％)。LC/MS(ESI)(m/z):341(M+H)+。
步骤9：在0℃向中间体9(36mg，0.1mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体10(25mg，产率99％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS (ESI)(m/z):241(M+H)+。
步骤10：在0℃在N2气氛下向中间体10(30mg，0.12mmol)和化合物11(45 mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.6mmol)) 和HATU(95mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物27(45 mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物27(14.4mg，产率20.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz, 1H),8.42(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.28(s,1H),6.49(s,1H),5.57-5.45(m,2H), 5.00-4.87(m,1H),4.32(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.65(s, 3H),2.50(s,6H),2.48-2.43(m,1H),2.04(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),1.64(d,J＝2.9Hz, 3H),1.54(d,J＝3.3Hz,3H),1.35(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(t,J＝5.2Hz, 1H),0.87(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:585(M+H)+。
方案27.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物 28)的合成
Figure BDA0003866470540001581
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(27mg，0.11mmol)和化合物2(43mg，0.13mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.09mL，0.55mmol))和 HATU(85mg，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物28(31mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物28(4.0mg，产率6.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,2H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(s, 1H),7.31(s,1H),5.61-5.48(m,2H),5.01-4.89(m,1H),4.32(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H), 3.41(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.68(s,3H),2.51(d,J＝4.4Hz,3H),2.49- 2.43(m,1H),2.04(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),1.64(d,J＝2.9Hz,3H),1.54(d,J＝3.3Hz, 3H),1.35(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.07(t,J＝5.4Hz,1H),0.87(dd,J＝5.4,2.4 Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
方案28.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酰胺(化合物29)的合成
Figure BDA0003866470540001591
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(27mg，0.11mmol)和化合物2(45mg，0.12mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.09mL，0.55mmol))和 HATU(85mg，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物29(88mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物29(19.7mg，产率30.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),9.07(d,J＝2.1 Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),6.50(s,1H),5.52(q,J＝17.9Hz,2H),4.99-4.89(m, 1H),4.33(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.40(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.80(s,3H),2.50(s, 6H),2.49-2.44(m,1H),2.05(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),1.63(d,J＝2.9Hz,3H),1.51(d, J＝3.3Hz,3H),1.36(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(t,J＝5.1Hz,1H),0.89(dd,J ＝5.4,2.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:586(M+H)+。
方案29.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物30)的合成
Figure BDA0003866470540001601
步骤1：在-78℃在N2气氛下向中间体1(280mg，1.28mmol)和HMPA(0.6mL) 在THF(3mL)中的混合物中逐滴添加L-三仲丁基硼氢化锂(在THF中1M，3.8mL， 3.84mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃将混合物添加饱和NH4Cl溶液并用DCM萃取两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色油状物的中间体2(278mg，产率98.6％)。 LC/MS(ESI)m/z:222(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(278mg，1.26mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(1.89mL，7.56mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体3(140mg，产率95.2％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):118(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(140mg，1.20mmol)和化合物3a(154 mg，1.32mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DIPEA(0.48mL，6.0mmol)) 和HATU(441mg，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈黄色油状物的中间体4(327mg，产率80.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):341(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(327mg，0.96mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈黄色油状物的中间体5(213mg，产率92.2％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):241(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2气氛下向中间体5(30mg，0.12mmol)和化合物6(45mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.6mmol))和HATU (95mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈白色固体的化合物30(56mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物30(8.0mg，产率10.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,J＝34.4Hz,1H),8.74(d,J＝21.0Hz,1H),8.40 (d,J＝25.1Hz,1H),8.07(d,J＝26.5Hz,1H),7.25(d,J＝29.2Hz,1H),6.47(d,J＝12.9 Hz,1H),5.59-5.34(m,2H),4.98-4.86(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.39(d,J＝7.2Hz, 1H),2.72-2.59(m,3H),2.54-2.47(m,6H),2.44(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),1.97(dd,J＝ 13.4,5.3Hz,1H),1.69(d,J＝2.6Hz,3H),1.62(t,J＝5.2Hz,3H),1.34(s,3H),1.20(dd,J＝7.0,3.8Hz,3H),1.04(d,J＝5.0Hz,1H),0.85(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z:585 (M+H)+。
方案30.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物 31)的合成
Figure BDA0003866470540001611
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(31mg，0.13mmol)和化合物2(50mg，0.16mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.65mmol))和 HATU(98mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物31(56mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物31(2.8mg，产率4.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,2H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(s, 1H),7.31(s,1H),5.54(q,J＝17.9Hz,2H),4.97-4.87(m,1H),4.27(dd,J＝9.1,5.7Hz, 1H),3.41(dd,J＝5.5,2.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.45(dd,J＝ 13.2,9.1Hz,1H),1.97(dd,J＝13.1,5.7Hz,1H),1.69(d,J＝2.8Hz,3H),1.61(d,J＝3.3 Hz,3H),1.34(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(t,J＝5.3Hz,1H),0.86(dd,J＝5.4, 2.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:546(M+H)+。
方案31.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酰胺(化合物32)的合成
Figure BDA0003866470540001621
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(20mg，0.08mmol)和化合物2(45mg，0.12mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.07mL，0.4mmol))和 HATU(63mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物32(36mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物32(5.9mg，产率12.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(d,J＝1.4Hz,1H),9.03(d,J＝2.0Hz, 1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),6.46(s,1H),5.52(d,J＝17.9Hz,1H),5.41(d,J＝17.9Hz, 1H),4.97-4.86(m,1H),4.28(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.38(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H),2.79 (d,J＝8.7Hz,3H),2.49(d,J＝12.0Hz,6H),2.47-2.42(m,1H),1.97(dd,J＝13.2,5.6 Hz,1H),1.69(d,J＝2.8Hz,3H),1.61(d,J＝3.3Hz,3H),1.34(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz, 3H),1.05(t,J＝5.3Hz,1H),0.87(dd,J＝5.4,2.3Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:586 (M+H)+。
方案32.(4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟-4-(氟甲基)吡咯烷-2- 甲酰胺(化合物33)的合成
Figure BDA0003866470540001631
步骤1：在室温在N2气氛下向中间体1(47mg，0.13mmol)在MeOH(2mL) 中的溶液中添加NaOH溶液(0.26mL，1M)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物倒入冰水中并用2M HCl溶液酸化至pH＝3。将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体2(35mg，产率57.5％)。其不经进一步纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z: 266(M+H)+。
步骤2：在0℃在N2气氛下向中间体2(35mg，0.13mmol)和化合物2a(31mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加吡啶(51mg，0.65mmol)，然后添加POCl3(22mg，0.14mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈白色固体的中间体3(45mg，产率71.4％)。LC/MS(ESI)m/z:488(M+H)+。
步骤3：在室温和N2气氛下向中间体3(45mg，0.09mmol)在DMF(2mL) 中的溶液中添加Zn(CN)2(32mg，0.27mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol) 和Zn(0.7mg，0.01mmol)。将混合物在120℃通过微波搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温并倒入冰水中。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝ 5:1)得到呈白色固体的中间体4(36mg，产率89.9％)。LC/MS(ESI)m/z:435(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(36mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应浓缩至干，用DCM洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的中间体5(21mg，产率75.8％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:335(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体5(21mg，0.06mmol)和化合物6(43mg，0.12 mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(39mg，0.3mmol)，然后添加 HATU(34mg，0.09mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物33(2.1mg，产率4.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),9.05(d,J＝2.4 Hz,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.49 (s,1H),5.55-5.43(m,2H),4.99-4.90(m,3H),4.78-4.57(m,1H),4.34-4.09(m,3H), 2.85(s,3H),2.82-2.71(m,1H),2.50(s,3H),2.49(s,3H),2.48-2.37(m,1H).LC/MS (ESI)m/z:680(M+H)+。
方案33.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酰基)-4-氟-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物34)的合成
Figure BDA0003866470540001641
Figure BDA0003866470540001651
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(60mg，0.51mmol)和化合物1a(137mg，0.62mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.42mL，2.55mmol))和 HATU(390mg，1.02mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色半固体的中间体2(142mg，产率83.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):333(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(142mg，0.43mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体3(98mg，产率99％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS (ESI)(m/z):233(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(38mg，0.17mmol)和化合物4(50mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.11mL，0.7mmol))和 HATU(105mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物34(65mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物34(12.3mg，产率15.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),8.78(dd,J＝ 7.4,2.2Hz,1H),8.43(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.30(d,J＝15.9Hz,1H), 6.50(s,1H),5.52-5.41(m,1H),5.40-5.25(m,2H),4.95(ddd,J＝21.2,14.5,7.7Hz, 1H),4.60-4.50(m,1H),4.13(dd,J＝20.5,10.9Hz,1H),3.92(ddd,J＝36.1,12.4,2.9Hz, 1H),2.65(s,2H),2.58(s,1H),2.51-2.49(m,6H),2.26-2.07(m,1H),1.78(d,J＝2.9Hz, 1H),1.68(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),1.60(dd,J＝7.7,3.1Hz,3H),1.50(dd,J＝19.8,3.3 Hz,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,1H),1.29-1.21(m,3H)；LC/MS(ESI)m/z:577(M+H)+。
方案34.(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物35)的合成
Figure BDA0003866470540001661
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(50mg，0.43mmol)和化合物1a(126mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.35mL，2.15mmol))和 HATU(325mg，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色半固体的中间体2(135mg，产率97.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):327(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(135mg，0.41mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体3(90mg，产率96.8％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS (ESI)(m/z):227(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(47mg，0.21mmol)和化合物4(50mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.11mL，0.7mmol))和 HATU(105mg，0.28mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物35(85 mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物35 (19.5mg，产率25.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝4.4Hz,1H),8.77 (d,J＝16.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.38(s,1H),6.55(s,1H),5.33 (s,2H),4.78(d,J＝29.1Hz,2H),4.39(s,1H),3.89(s,1H),3.74(d,J＝9.4Hz,1H),2.61 (s,3H),2.46(s,3H),1.98-1.67(m,3H),1.66-1.39(m,6H),1.28(d,J＝6.9Hz,1H), 1.15(d,J＝6.8Hz,2H),0.69(d,J＝12.4Hz,2H)；LC/MS(ESI)m/z:571(M+H)+。
方案35.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -1-基)乙酰基)-N-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物36)的合成
Figure BDA0003866470540001671
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(21mg，0.087mmol)和化合物2(28mg，0.087mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.07mL，0.44mmol))和 HATU(66mg，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物36(35mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物36(8.7mg，产率18.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),8.50(d,J＝8.3Hz,2H),8.04 (d,J＝8.0Hz,1H),5.74(d,J＝17.9Hz,1H),5.45(d,J＝17.8Hz,1H),4.90-4.72(m, 1H),4.24(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.47(dd,J＝5.4,2.1Hz,1H),2.80(s,3H),2.68(s, 3H),2.49(s,3H),2.37(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),1.88(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.61(d, J＝2.8Hz,3H),1.51(d,J＝3.1Hz,3H),1.28(s,3H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(t,J＝ 5.2Hz,1H),0.83(dd,J＝5.0,2.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:547(M+H)+。
方案36.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酰基)-4-氟-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物37)的合成
Figure BDA0003866470540001681
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(50mg，0.43mmol)和化合物1a(124mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.35mL，2.15mmol))和 HATU(325mg，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色半固体的中间体2(123mg，产率86.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):333(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(123mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体3(86mg，产率100％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS (ESI)(m/z):233(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(48mg，0.21mmol)和化合物4(50mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.11mL，0.7mmol))和 HATU(105mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的粗品化合物37 (33mg)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物37(16.6mg，产率21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.2Hz, 1H),8.40-8.37(m,1H),8.33-8.24(m,2H),7.40(s,1H),6.56(s,1H),5.46(dt,J＝30.2, 12.7Hz,3H),4.83-4.68(m,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,1H),4.09(dd,J＝21.5,12.4Hz,1H), 3.83(dd,J＝38.0,9.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.46(s,6H),1.69(d,J＝2.8Hz,1H),1.61(d, J＝2.8Hz,3H),1.56(d,J＝3.1Hz,3H),1.31(d,J＝7.0Hz,1H),1.12(d,J＝7.0Hz, 3H)；LC/MS(ESI)m/z:577(M+H)+。
方案37.(1R,2S,5S)-3-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物38)的合成
Figure BDA0003866470540001691
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(50mg，0.43mmol)和化合物1a(126mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.35mL，2.15mmol))和 HATU(325mg，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:1)得到呈黄色半固体的中间体2(128mg，产率91.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):327(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(128mg，0.39mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体3(88mg，产率99％)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。LC/MS (ESI)(m/z):227(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2气氛下向中间体3(47mg，0.21mmol)和化合物4(50mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.11mL，0.7mmol))和 HATU(105mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物38(97mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物38(22.1mg，产率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(d,J＝2.2Hz, 1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),6.56(s, 1H),5.33(d,J＝26.9Hz,2H),4.79(ddd,J＝29.2,16.4,9.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.3Hz, 1H),3.86(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),3.75(d,J＝9.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.45(s,4H), 1.83(ddd,J＝17.4,8.3,4.4Hz,2H),1.70(d,J＝2.7Hz,1H),1.62(d,J＝2.7Hz,3H), 1.57(d,J＝3.1Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,1H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H),0.75(dd,J＝ 8.7,4.4Hz,1H),0.64(d,J＝4.7Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:571(M+H)+。
方案38.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -1-基)乙酰基)-N-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物39)的合成
Figure BDA0003866470540001701
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(30mg，0.12mmol)和化合物2(40mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.6mmol))和HATU (95mg，0.24mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物39(65mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物39(17.6mg，产率25.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,2H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),5.55 (dd,J＝36.7,17.9Hz,2H),4.96-4.87(m,1H),4.28(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.42(dd,J ＝5.5,2.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.73(s,3H),2.52(d,J＝4.4Hz,3H),2.46(dd,J＝13.3, 9.1Hz,1H),1.98(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),1.69(d,J＝2.9Hz,3H),1.61(d,J＝3.3Hz, 3H),1.35(s,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(t,J＝5.2Hz,1H),0.88(dd,J＝5.5,2.4 Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:547(M+H)+。
方案39.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物40)的合成
Figure BDA0003866470540001711
步骤1：在0℃向中间体1(100mg，0.30mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(108mg，0.30mmol)在DMF (5mL)中的混合物中添加DIPEA(194mg，1.50mmol)，然后添加HATU(171mg， 0.45mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型 HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物40(27.0mg，产率13.2％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.96(s,1H),8.69(t,J＝1.2Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.74(m, 2H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.44(d,J ＝17.6Hz,1H),5.32(d,J＝17.6Hz,1H),5.12-4.93(m,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H), 4.32(d,J＝12.8Hz,1H),3.31(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.71(s,3H),2.62(s,3H),2.60 -2.39(m,5H),1.41(s,3H),1.12(t,J＝5.4Hz,1H),0.88(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)；LC/MS (ESI)m/z:674(M+H)+。
方案40.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物41)的合成
Figure BDA0003866470540001721
步骤1：在-78℃向中间体1(3.00g，13.8mmol)在THF(120mL)中的溶液中逐滴添加乙烯基溴化镁(70mL，69.1mmol)。将混合物在-40℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝98:2)得到呈棕色半固体的中间体2(1.60g，产率55.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):211/213(M+H)+。
步骤2：在0℃在N2气氛下向中间体2(500mg，2.40mmol)在DCM(10mL) 中的溶液中添加AlCl3，并且将混合物在0℃搅拌0.5小时。然后在N2气氛下在0℃缓慢添加AcCl。将混合物在25℃搅拌1小时并用MeOH淬灭。将混合物减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈黄色固体的中间体3(360mg，产率60.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):253/255(M+H)+。
步骤3：向中间体3(360mg，1.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3 (590mg，4.27mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(416mg，0.35mL，2.13mmol)并将混合物在50℃搅拌24小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE: EtOAc＝3:2)得到呈白色固体的中间体4(300mg，产率57.1％)。LC/MS(ESI)(m/z): 367/369(M+H)+。
步骤4：在N2气氛下向中间体4(300mg，0.820mmol)和化合物5(234mg， 1.06mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(280mg， 2.05mmol)、Pd(PPh3)4(94.0mg，0.082mmol)。将混合物在95℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到呈白色固体的中间体6(280 mg，产率90.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):381(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体6(280mg，0.740mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加LiOH.H2O(150mg，3.68mmol)的溶液，并且将混合物在室温搅拌 1小时。将混合物浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N水性HCl酸化至pH＝3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体7(230mg，产率99.8％)。LC/MS (ESI)(m/z):325(M+H)+。
步骤6：在0℃向中间体7(70.0mg，0.220mmol)和化合物8(107mg，0.320 mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.18mL，1.10mmol))和HATU (164mg，0.440mmol)并且将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用 EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到粗化合物41，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物41(29.1mg，产率 21.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(s,2H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J ＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.73(d,J＝18.0Hz,1H),5.56(d,J＝17.9Hz,1H), 4.54(s,1H),4.41-4.27(m,2H),3.53(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.90(s,3H), 2.74(s,3H),2.65(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.26(ddd,J＝13.4,5.9,1.3Hz, 1H),1.41(s,3H),1.13-1.07(m,1H),0.98(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z: 636(M+H)+。
方案41.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -1-基)乙酰基)-N-(3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物42)的合成
Figure BDA0003866470540001741
步骤1：在0℃在N2下向中间体1(50.0mg，0.150mmol)和化合物2(49.0mg，0.150mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(323mg，2.50mmol)，然后添加HATU(86.0mg，0.230mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc 稀释并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物42(13.0mg，产率13.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,2H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz, 1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(d,J＝18.0Hz,1H),5.59(d,J＝18.0Hz,1H),4.74(dd, J＝9.3,4.8Hz,1H),3.53-3.49(m,1H),2.88(s,3H),2.74(s,3H),2.64(dd,J＝9.2,9.2 Hz,1H),2.52(s,3H),2.37-2.30(m,1H),1.41(s,3H),1.15(t,J＝5.4Hz,1H),0.99(dd,J ＝5.6,5.6Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z:626(M+H)+。
方案42.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(羟基甲基)-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物43)的合成
Figure BDA0003866470540001742
Figure BDA0003866470540001751
步骤1：在N2气氛下向中间体1(0.297g，1.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(429mg，1.69mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中添加AcOK(414mg，6.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(52mg，0.07mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次。将反应在N2气氛下在85℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到呈白色固体的化合物2(0.235g，产率65％)。 LC/MS(ESI)(m/z):260(M+H)+。
步骤2：在N2气氛下向中间体3(0.1g，0.26mmol)和化合物2(82mg，0.31mmol) 在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)、 Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次。将反应在N2气氛下在90℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1)得到呈白色固体的中间体4(70mg，产率61.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):435(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(70mg，0.16mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(34mg，0.8mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至五分之一体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N 水性HCl酸化至pH约3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体5(40mg，产率66.7％)。 LC/MS(ESI)(m/z):379(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体5(40mg，0.12mmol)和化合物6(45mg，0.15mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.08mL，0.6mmol))，然后添加HATU (90mg，0.24mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc ＝1:2)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物43(2.7mg，产率3.5％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz, 1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz, 1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.88(d,J＝17.8Hz,1H),5.71(d,J＝17.8Hz, 1H),4.93(d,J＝12.7Hz,1H),4.79(d,J＝12.6Hz,1H),4.59(d,J＝9.3Hz,1H),3.54- 3.47(m,1H),2.64(dd,J＝13.5,9.3Hz,1H),2.52(d,J＝10.1Hz,6H),2.35-2.27(m, 1H),2.24(s,3H),1.41(s,3H),1.28(s,1H),1.13(t,J＝5.5Hz,1H),1.03(dd,J＝5.5,2.4 Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:660(M+H)+。
方案43.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物44)的合成
Figure BDA0003866470540001761
Figure BDA0003866470540001771
步骤1：在-65℃在N2下经30分钟向中间体1(10.0g，66.6mmol)在THF(100 mL)中的溶液中添加LDA(33.3mL，66.7mmol，在THF中2.0M)。在-65℃搅拌反应20分钟后，添加MeI(4.15mL，66.7mmol)。将反应在1小时内升温至25℃并在0℃用水(100mL)淬灭。将混合物用MTBE(20mL x 2)萃取，并且将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤。将反应通过减压蒸馏纯化，得到呈无色油状物的中间体2(3.46g，产率31.8％)。
步骤2：在25℃在N2下向中间体2(1.00g，5.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.54g，11.2mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.26mL，8.37 mmol)。将反应加热至110℃保持2小时，然后冷却至25℃并将水(50mL)添加混合物中。将混合物用EtOAc(20mL x3)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1) 得到呈白色固体的中间体3(500mg，27.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z:327(M+H)+。
步骤3：在0℃在N2下向中间体3(500mg，1.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。在25℃将反应搅拌18小时。将混合物减压浓缩，得到粗产物(700mg)。将残余物用饱和水性NaHCO3溶液中和并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体4(200mg，产率74.2％)。LC/MS(ESI)m/z:177(M+H)+。
步骤4：在0℃在N2下向中间体4(200mg，1.14mmol)、化合物5(274mg， 1.14mmol)和吡啶(0.37mL，4.56mmol)在DCM(2mL)中的混合物中逐滴添加 POCl3(0.12mL，1.25mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后用冰水(10mL)淬灭。将反应混合物用DCM(10mL x 2)萃取，并且将合并的有机层用1N水性HCl 和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE: EtOAc＝20:1至5:1)得到呈白色固体的中间体6(120mg，产率26.3％)。LC/MS(ESI) m/z:400(M+H)+。
步骤5：在0℃在N2下向中间体6(120mg，0.30mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.70mL)。将反应在25℃搅拌1.5小时并减压浓缩，得到中间体7 (190mg，粗，TFA盐)，其直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:300(M+H)+。
步骤6：在0℃在N2下向中间体7(85.0mg TFA盐，约0.15mmol)、化合物8 (51.2mg，0.15mmol)和DIPEA(0.24mL，1.50mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(171mg，0.45mmol)。将反应在25℃搅拌2小时，然后将水(10mL) 添加到反应中。将反应混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝ 20:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物44(19.6mg，产率20.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.60 (m,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),5.43(d,J＝17.7Hz,1H),5.31(d,J＝17.8Hz,1H),4.95 (s,1H),3.15(s,1H),2.80(s,3H),2.65-2.57(m,4H),2.50(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.23 (s,3H),1.42(s,3H),1.24(s,1H),1.16(t,J＝5.5Hz,1H),0.88(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H)； LC/MS(ESI)m/z:623(M+H)+。
方案44.(S,Z)-N-((4-(N'-氰基氨基亚酰胺基)噻吩-2-基)甲基)-7-(2-(4-苯氧基苯甲酰胺基)乙酰基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-甲酰胺的合成
(化合物45)
Figure BDA0003866470540001781
步骤1：在0℃向中间体1(50mg，0.306mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(73mg，0.306mmol)、吡啶(96.81mg，1.224mmol)，然后是POCl3(51mg，0.336mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE: EtOAc＝10:1)得到呈无色油状物的中间体2(35mg，产率82.0％)。LC/MS(ESI)(m/z): 387(M+H)+。
步骤2：将中间体2(35mg，0.16mmol)在HCl/1,4-二噁烷(1mL，4M)中的溶液在0℃搅拌，然后在2小时内升温至25℃。将混合物减压浓缩至干，将残余物用乙醚洗涤，真空干燥，得到呈棕色固体的中间体3(40mg，产率93％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)(m/z):287(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(22mg，0.069mmol)和1-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)丙-2-酮(19mg，0.058mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(30mg，0.232mmol)和HATU(44mg，0.116mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌12小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物45(4mg，产率21.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.36(s,1H),9.58(s,1H),8.95(s,2H),8.85(s,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.28(d,J ＝49.7Hz,2H),5.77(d,J＝18.2Hz,1H),5.51-5.25(m,1H),4.49(dd,J＝9.1,6.4Hz, 1H),3.74-3.52(m,2H),3.43-3.41(m,4H),2.11-1.90(m,2H),1.32(s,3H),1.24(s, 4H),1.01(t,J＝5.3Hz,1H),0.91-0.84(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:592(M+H)+。
方案45.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-(氟甲基)-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H- 吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺(化合物46)的合成
Figure BDA0003866470540001791
Figure BDA0003866470540001801
步骤1：在-30℃向中间体1(60mg，0.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(67mg，0.42mmol)。将混合物在N2气氛下在此温度下搅拌1小时，然后将混合物倒入磷酸盐缓冲液(pH＝7)中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:2)得到呈白色固体的中间体2(42mg，产率70％)。 LC/MS(ESI)(m/z):437(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(42mg，0.096mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(40mg，0.96mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至五分之一体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N 水性HCl酸化至pH约3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的化合物3(40mg，产率100％)。 LC/MS(ESI)(m/z):381(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(20mg，0.053mmol)和化合物4(24mg，0.079mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.034mL，0.21mmol))，然后添加HATU (40mg，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE: EtOAc＝2:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物46(8.4mg，产率24.8％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.80(d,J＝ 2.2Hz,1H),8.69(t,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.54(m, 2H),6.51(s,1H),5.65(d,J＝11.3Hz,1H),5.58(d,J＝10.4Hz,2H),5.55-5.50(m,1H), 4.59(d,J＝9.4Hz,1H),3.47(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),2.66(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H), 2.52(d,J＝7.6Hz,6H),2.34-2.27(m,1H),2.24(s,3H),1.41(s,3H),1.13(t,J＝5.5Hz, 1H),1.01(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:662(M+H)+。
方案46.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物47)的合成
Figure BDA0003866470540001811
步骤1：在0℃向中间体1(300mg，0.73mmol)和化合物2(153mg，0.73mmol) 在1,4-二噁烷(7.0mL)和水(1.0mL)中的混合物中添加K2CO3(253mg，1.3mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(80.9mg，0.07mmol)。将混合物在N2气氛下在90℃搅拌过夜，然后倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至1: 1)得到呈黄色固体的中间体3(270mg，产率89％)。LC/MS(ESI)(m/z):419(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(270mg，0.65mmol)在MeOH(4mL)和THF(2 mL)中的溶液中添加LiOH(137mg，3.25mmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后用MTBE洗涤，并且将水层用0.5M水性HCl溶液至pH 约7并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体4(116mg，产率50％)。LC/MS(ESI)(m/z):363 (M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(51mg，0.14mmol)和化合物5(51mg，0.14mmol) 在DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(80mg，0.21mmol)，然后是DIPEA(90 mg，0.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水性NH4Cl溶液中并用EtOAc 萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物47(8mg，产率8.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.19-9.06(m,1H),8.71(d, J＝2.4Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(q,J＝8.7Hz,2H),7.31(t,J＝ 1.2Hz,1H),6.48(s,1H),5.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝18.0Hz,1H),4.34(dd,J＝ 8.8,9.2Hz,1H),3.50(dd,J＝5.6,5.6,Hz,1H),2.59(s,3H),2.38(d,J＝1.2Hz,6H),1.91 (dd,J＝13.6,13.2Hz,1H),0.92(t,J＝5.4Hz,1H),0.77(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H)。LC/MS (ESI)(m/z):676(M+H)+。
方案47.以下的合成：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物48)
Figure BDA0003866470540001821
步骤1：在0℃向中间体1(22mg，0.069mmol)和化合物2(19mg，0.058mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(30mg，0.232mmol)和HATU(44mg， 0.116mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌12小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物48(4mg，产率21.3％)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.58(s,1H),8.95(s,2H),8.85(s,1H),8.33(d,J＝ 7.3Hz,2H),7.28(d,J＝49.7Hz,2H),5.77(d,J＝18.2Hz,1H),5.51-5.25(m,1H),4.49 (dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.74-3.52(m,2H),3.43-3.41(m,4H),2.11-1.90(m,2H),1.32 (s,3H),1.24(s,4H),1.01(t,J＝5.3Hz,1H),0.91-0.84(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:631 (M+H)+。
方案48.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H- 吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺(化合物49)的合成
Figure BDA0003866470540001831
步骤1：在N2气氛下向中间体1(99mg，0.26mmol)和化合物2(82mg，0.31 mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(90mg，0.65 mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)。将混合物在N2气氛下脱气三次。将反应在 N2气氛下在90℃搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1) 得到呈白色固体的中间体3(120mg，产率100％)。LC/MS(ESI)(m/z):437(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(120mg，0.27mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(58mg，1.37mmol)的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至五分之一体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N 水性HCl酸化至pH约3并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的化合物4(105mg，产率100％)。 LC/MS(ESI)(m/z):381(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(60mg，0.16mmol)和化合物5(71mg，0.24mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.64mmol))随后添加HATU (120mg，0.32mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝2:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物49(12.3mg，产率12.3％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(dt,J＝2.2,1.0 Hz,1H),8.65(t,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz, 1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(s,1H),5.65(d,J＝18.1Hz,1H),5.57-5.47(m,1H), 4.62-4.54(m,1H),3.49(dt,J＝6.3,3.1Hz,1H),2.65(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),2.58(d, J＝1.9Hz,3H),2.50(d,J＝5.9Hz,6H),2.31(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),2.26(s,3H),1.41 (s,3H),1.13-1.07(m,1H),0.96(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:662 (M+H)+。
方案49.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-6-氟-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H- 吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺 (化合物50)的合成
Figure BDA0003866470540001841
步骤1：在0℃向中间体1(40mg，0.10mmol)和化合物2(49mg，0.15mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.08mL，0.52mmol))随后添加HATU (80mg，0.20mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物50(7.7mg，产率10.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.07 (dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.55(t,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H), 7.58-7.52(m,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(s,1H),5.73-5.62(m,1H),5.35(d,J＝17.9Hz,1H),4.33(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),3.48(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),3.38-3.33(m, 3H),2.52-2.47(m,1H),2.38(d,J＝4.4Hz,6H),1.98(s,4H),1.26(s,3H),0.94(t,J＝ 5.4Hz,1H),0.83(dd,J＝5.4,2.4Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:672/674(M+H)+。
方案50.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物51)的合成
Figure BDA0003866470540001851
步骤1：在0℃向中间体1(100mg，0.28mmol)和化合物2(98mg，0.28mmol) 在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(178mg，1.38mmol)、HATU(157mg， 0.41mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl 溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC 纯化，得到呈白色固体的化合物51(72.0mg，产率39.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ8.80-8.72(m,2H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.69(s,1H), 7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.44(d,J＝17.6Hz, 1H),5.36-5.27(m,1H),5.18-5.10m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.69(s,3H),2.62-2.55(m, 1H),2.55-2.53(m,3H),2.52-2.43(m,4H),1.42(s,3H),1.15(t,J＝5.4Hz,1H),0.89 (dd,J＝5.2,5.2Hz,1H)..LC/MS(ESI)(m/z):664(M+H)+。
方案51.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物52)的合成
Figure BDA0003866470540001861
步骤1：在0℃向中间体1(460mg，2.04mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF溶液(6.12mL，6.12mmol，在THF中1M)滴并且将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在0℃用MeOH淬灭并加热至60℃持续40分钟。将混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至5:1)得到呈淡黄色油状物的中间体2(430mg，产率99.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):212(M+H)+。
步骤2：在0℃在N2气氛下向中间体2(210mg，1.0mmol)在无水THF(4mL) 中的溶液中添加NaH(80mg，2.0mmol，在矿物油中的60％分散体)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后将MeI(0.12mL，2.0mmol)添加到上述混合物中，并将所得混合物在室温在N2气氛下再搅拌3小时。将混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化 (用以下洗脱：PE:EtOAc＝50:1至5:1)得到呈淡黄色油状物的中间体3(200mg，产率88.9％)。LC/MS(ESI)m/z:226(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(150mg，0.67mmol)、t-BuONa(129mg，1.34mmol) 在甲苯(6mL)中的混合物中添加BINAP(83mg，0.13mmol)、Pd(OAc)2(29mg， 0.13mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(167mg，1.0mmol)。将混合物在N2气氛下在80℃搅拌4小时，然后倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用以下洗脱：PE:EtOAc＝40:1至5:1)得到呈黄色油状物的中间体4(130mg，产率 54.9％)。LC/MS(ESI)m/z:357(M+H)+。
步骤4：向中间体4(156mg，0.44mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA (2mL)并在室温搅拌4小时。将混合物浓缩至干，然后倒入饱和水性NaHCO3溶液中并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干，通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到呈浅色油状物的中间体5(61mg，产率67.8％)。 LC/MS(ESI)m/z:207(M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体5(61mg，0.29mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(70mg，0.26mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中添加吡啶(114mg，1.45mmol)，然后逐滴添加POCl3(49mg，0.32mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后倒入冰水中，并且用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干，通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至 1:1)得到呈白色固体的中间体6(65mg，产率51.2％)。LC/MS(ESI)m/z:430(M+H)+。
步骤6：将中间体6(65mg，0.15mmol)在HCl/1,4-二噁烷(2.6mL，4M)中的溶液在室温搅拌2小时，然后浓缩至干得到呈黄色固体的化合物7(50mg，产率 100.0％)，其直接用于下一步无需进一步纯化。LC/MS(ESI)m/z:330(M+H)+。
步骤7：在0℃向中间体7(28mg，0.076mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(27mg，0.084mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(49mg，0.38mmol)，然后添加HATU(43mg，0.11mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物52(5.1mg，产率10.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s, 1H),8.88(s,2H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz, 1H),7.16(t,J＝1.4Hz,1H),5.44(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝17.6Hz,1H),5.04(s, 1H),4.46(d,J＝12.8Hz,1H),4.31(d,J＝12.8Hz,1H),3.30(s,3H),3.23-3.16(m,1H), 2.78(s,3H),2.71(s,3H),2.67-2.55(m,1H),2.51(s,3H),2.49-2.38(m,1H),1.41(s, 3H),1.11(t,J＝5.4Hz,1H),0.87(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z:635 (M+H)+。
方案52.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-N-(3-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物53)的合成
Figure BDA0003866470540001881
步骤1：在0℃向中间体1(28mg，0.076mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(30mg，0.084mmol)在DMF(3mL) 中的混合物中添加DIPEA(49mg，0.38mmol)，然后添加HATU(43mg，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物53(8.3mg，产率16.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s, 1H),8.74-8.72(m,2H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝6.0Hz,1H),7.71(s,1H), 7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.41(d,J＝17.6Hz, 1H),5.28(d,J＝17.6Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(d,J＝13.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz, 1H),3.28(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.69(s,3H),2.51(d,J＝15.6Hz,7H),2.47-2.41 (m,1H),1.39(s,3H),1.09(t,J＝5.4Hz,1H),0.84(dd,J＝5.6,5.6Hz,1H)。LC/MS(ESI) m/z:674(M+H)+。
方案53.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺 (化合物54)的合成
Figure BDA0003866470540001891
步骤1：在水浴中向中间体1(10.0g，54.6mmol)在DCM(50mL)和吡啶(5.30 mL，65.5mmol)中的溶液中逐滴添加乙基3-氯-3-氧代丙酸酯(8.40mL，65.5mmol)。将混合物在水浴中搅拌2小时并在25℃搅拌过夜。将所得溶液用1N HCl和NaHCO3 (饱和)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油的中间体2(15.0g，产率94.0％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z): 298(M+H)+。
步骤2：在室温于水浴中向中间体2(18.5g，62.1mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中分份添加t-BuOK(7.70g，68.5mmol)并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应冷却至室温并搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，得到固体。向固体中添加柠檬酸的饱和水溶液并将所得悬浮液搅拌30分钟。然后过滤悬浮液，得到灰色固体。将固体干燥，得到呈灰色固体的中间体3(14.2g，产率91.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):252 (M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(14.2g，56.4mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加POCl3(30mL)，并在110℃搅拌混合物48小时。将挥发物在真空中去除。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1)得到呈无色油状物的中间体4(7.20g，产率44.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):288(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(5.80g，20.1mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(2.50mL，20.1mmol)在DMF(60mL)中的混合物中添加NaH(772mg，20.1mmol)并将混合物在0℃搅拌1.5小时。然后小心地添加冰水。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(PE:EtOAc＝4:1) 得到呈白色固体的中间体5(7.40g，产率94.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):390(M+H)+。
步骤5：向中间体5(7.40g，19.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液中添加K2CO3 (10.5g，76.1mmol)和DMBNH2(6.40g，38.0mmol)并将混合物在110℃搅拌2 小时。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE: EA＝10:1)得到呈白色固体的中间体6(4.60g，产率46.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):521 (M+H)+。
步骤6：将中间体6(4.20g，8.06mmol)和TFA(20mL)的混合物在60℃搅拌2小时。在真空中除去挥发物并用水稀释。通过添加固体NaHCO3将溶液的pH调节至7。所得混合物用EtOAc萃取两次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过从EtOAc/己烷混合物中重结晶纯化残余物，得到呈白色固体的中间体7(3.00g，粗品)。LC/MS(ESI)m/z:251(M+H)+。
步骤7：将中间体7(3.00g，11.9mmol)和POCl3(20mL)的混合物在110℃搅拌2小时。在真空中除去挥发物并用水稀释。通过添加饱和水性NaHCO3将溶液的 pH值调节至7。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝9:1)得到呈白色固体的中间体8(980mg，产率30.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):269(M+H)+。
步骤8：向中间体8(680mg，2.53mmol)在DMSO(2.50mL)中的溶液中添加KF(1.50g，25.3mmol)并将混合物在150℃搅拌72小时。将混合物用EtOAc 稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝94:6)得到呈白色固体的中间体9(125mg，产率19.6％)。 LC/MS(ESI)(m/z):253(M+H)+。
步骤9：在0℃向中间体9(80.0mg，0.320mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(30.0mg，0.790mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用 H2O/水性NaOH(15％)/H2O(1/1/3)淬灭。将混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体10(76.0mg，粗品)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):211(M+H)+。
步骤10：在0℃向中间体10(76.0mg，0.360mmol)在DCM(6mL)中的混合物中添加Br2PPh3(760mg，1.80mmol)并将混合物在30℃搅拌12小时。将混合物浓缩至干，得到呈棕色固体的粗中间体11(105mg，粗品)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):273/275(M+H)+。
步骤11：向中间体11(105mg，0.380mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(30.0mg)并在H2气氛下脱气三次，并将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液至干，得到呈白色固体的中间体12(70.0mg，产率93.3％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):195(M+H)+。
步骤12：在0℃向中间体12(70.0mg，0.360mmol)和化合物12A(130mg， 0.540mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.14mL，1.80mmol)和POCl3 (0.033mL，0.360mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。通过添加1N HCl将溶液的pH值调节至7。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)得到呈棕色半固体的中间体13(75.0mg，产率50.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):418(M+H)+。
步骤13：在0℃向中间体13(75.0mg，0.180mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到呈棕色油状物的中间体14(86.0mg，产率100％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z): 318(M+H)+。
步骤14：在0℃向中间体14(20.0mg，0.063mmol)和化合物15(26.0mg， 0.082mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.320mmol)) 和HATU(48.0mg，0.130mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物54(24.0mg，粗品)，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物54(1.2mg，产率3.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,2H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(t,J＝1.3Hz,1H),5.66(d,J＝18.0Hz,1H),5.56(d,J＝18.0Hz,1H),4.57(s,1H),3.50(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.72(d, J＝6.2Hz,7H),2.65(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.30-2.22(m,1H),2.13(d, J＝1.9Hz,3H),1.40(s,3H),1.13-1.08(m,1H),0.96(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H)；LC/MS (ESI)m/z:623(M+H)+。
方案54.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物55)的合成
Figure BDA0003866470540001921
Figure BDA0003866470540001931
步骤1：在25℃在N2气氛下向中间体1(50.0mg，0.140mmol)和化合物2(46.0 mg，0.180mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3 (47.0mg，0.350mmol)和Pd(PPh3)4(16.0mg，0.014mmol)。将反应在95℃搅拌 2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到呈黄色油状物的中间体3(55.0 mg，产率96.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):420(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(55.0mg，0.13.0mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加LiOH.H2O(28.0mg，0.650mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N水性HCl酸化至pH＝3，用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体4(47.0mg，产率99.9％)。LC/MS(ESI) (m/z):364(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(47.0mg，0.130mmol)和化合物5(46.0mg，0.160 mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.11mL，0.650mmol))和HATU (98.0mg，0.260mmol)并且将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用 EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝97:3)得到呈棕色固体的化合物55(34.0mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物55(6.6mg，产率8.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(d,J＝6.4Hz,1H), 9.00(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝6.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H), 7.57(d,J＝7.9Hz,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.59(s,1H),4.59(s, 1H),3.51(s,1H),3.21(q,J＝7.3Hz,1H),2.96-2.86(m,3H),2.72-2.61(m,1H),2.51(q, J＝2.9,1.8Hz,6H),2.30(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.25(d,J＝2.3Hz,3H),1.42(s,3H), 1.31(t,J＝7.3Hz,1H),1.13(s,1H),0.99(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z:645(M+H)+。
方案55.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物56)的合成
Figure BDA0003866470540001941
步骤1：在N2气氛下向中间体1(50.0mg，0.140mmol)和化合物2(31.0mg，0.180mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(47.0mg， 0.350mmol)和Pd(PPh3)4(16.0mg，0.014mmol)。将混合物在95℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(DCM:MeOH＝95:5)得到呈黄色固体的中间体3(38.0mg，产率 66.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):420(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体3(35.0mg，0.084mmol)在MeOH(5mL)和水(1mL) 中的溶液中添加LiOH.H2O(20.0mg，0.650mmol)的溶液，并且将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至1/5体积，用水稀释并用MTBE洗涤两次。将水层用1N 水性HCl酸化至pH＝3，用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干，得到呈白色固体的中间体4(30.0mg，产率90.9％)。 LC/MS(ESI)(m/z):364(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体4(35.0mg，0.096mmol)和化合物5(37.0mg，0.120 mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.08mL，0.480mmol))和HATU (74.0mg，0.190mmol)并且将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用 EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物56(70.0mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物 56(10.6mg，产率17.1％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.57 -8.50(m,1H),8.28(d,J＝5.8Hz,2H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H), 7.58(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.68(t,J＝13.7Hz,1H),5.62-5.52(m,1H),4.60(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(s,1H),2.90-2.85(m,3H),2.66(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.58-2.49 (m,6H),2.30(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),2.24(s,3H),1.41(s,3H),1.12(s,1H),0.98(s, 1H)；LC/MS(ESI)m/z:645(M+H)+。
方案56.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(5-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物57)的合成
Figure BDA0003866470540001951
Figure BDA0003866470540001961
步骤1：向中间体1(1.00g，3.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3 (2.16g，15.8mmol)和DMBNH2(1.30g，7.88mmol)并将混合物在110℃搅拌2 小时。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE: EtOAc＝10:1)得到呈白色固体的中间体2(1.47g，产率96.7％)。LC/MS(ESI)(m/z): 386(M+H)+。
步骤2：向中间体2(300mg，0.780mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加 TFA(2mL)并将混合物在40℃搅拌12小时。真空除去挥发物，得到呈粉红色固体的中间体3(345mg，产率100％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z: 236(M+H)+。
步骤3：在0℃向中间体3(235mg，0.990mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(94.0mg，2.49mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用H2O/ 水性NaOH(15％)/H2O(1/1/3)淬灭。将混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的中间体4(185mg，产率95.8％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):194(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(185mg，0.950mmol)在DCM(6mL)中的混合物中添加Br2PPh3(2.01g，4.75mmol)并将混合物在30℃搅拌12小时。将混合物浓缩至干，得到呈棕色固体的粗中间体5(200mg，产率82％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):256/258(M+H)+。
步骤5：向中间体5(200mg，0.78mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加 Pd/C(20.0mg)并在H2气氛下脱气三次，并将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液至干，得到呈白色固体的中间体6(90.0mg，产率64.3％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z):178(M+H)+。
步骤6：在0℃向中间体6(90.0mg，0.510mmol)和化合物6A(245mg，1.02 mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.40mL，5.10mmol))和POCl3(0.09 mL，1.02mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。通过添加1N HCl将溶液的pH值调节至7。将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)得到呈白色固体的中间体7 (24.0mg，产率10.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):401(M+H)+。
步骤7：在0℃向中间体7(24.0mg，0.06mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩至干，得到呈棕色油状物的中间体8(20.0mg，产率100％)。将粗产物直接用于下一步。LC/MS(ESI) (m/z):301(M+H)+。
步骤8：在0℃向中间体8(20.0mg，0.066mmol)和化合物12(32.0mg，0.099 mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.330mmol)和HATU (48.0mg，0.130mmol)并且将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用 EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将粗化合物57(24mg)通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物57(1.3mg，产率3.2％)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝1.8Hz,2H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.16(d,J＝2.4 Hz,1H),7.31(s,1H),5.68(d,J＝18.6Hz,1H),5.53(d,J＝17.9Hz,1H),4.72(dd,J＝9.2, 5.4Hz,1H),3.51(d,J＝5.2Hz,1H),2.72(d,J＝8.2Hz,6H),2.65(dd,J＝13.5,9.2Hz, 1H),2.52(d,J＝1.8Hz,3H),2.26(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),2.21(s,3H),1.40(s,3H), 1.11(t,J＝5.5Hz,1H),0.99-0.93(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z:606(M+H)+。
方案57.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物58)的合成
Figure BDA0003866470540001981
步骤1：在0℃向中间体1(65.0mg，0.200mmol)和化合物2(90.0mg，0.24mmol) 在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.17mL，1.00mmol)和HATU(155mg， 0.400mmol)并且将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)得到呈棕色固体的化合物58(106 mg，粗品)。将残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的化合物58 (20.2mg，产率15.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(t,J＝1.3Hz,1H),8.41(d, J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.50(d,J ＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),5.59(d,J＝18.1Hz,1H),5.48(d,J＝18.0Hz,1H), 4.55(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),3.47(dd,J＝5.5,2.4Hz,1H),2.67(s,3H),2.65-2.59(m, 1H),2.55(s,3H),2.49(s,3H),2.25(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),2.11(d,J＝1.9Hz,3H), 1.39(s,3H),1.09(t,J＝5.4Hz,1H),0.94(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z: 662(M+H)+。
方案58.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物59)的合成
Figure BDA0003866470540001982
Figure BDA0003866470540001991
步骤1：在0℃将NH3-MeOH溶液(22mL，153mmol，7M)在MeOH(54mL) 中的溶液逐滴添加至中间体1(12.5g，63.9mmol)，并且将混合物在0℃搅拌3小时，然后一次性添加NaNO2(4.85g，70.3mmol)在水(5mL)中的溶液。通过添加6N 水性HCl溶液将混合物的pH调节至pH6。将反应混合物在室温搅拌过夜。将形成的黄色沉淀真空过滤，用水洗涤并干燥，得到呈黄色固体的中间体2(10.0g，产率 98.1％)。LC/MS(ESI)m/z:160(M+H)+。
步骤2：向中间体2(10.0g，62.9mmol)在6N HCl/MeOH(1:1比例，450mL) 中的溶液中添加10％Pd/C(1.00g)，并将混合物在室温在H2下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩至干，得到呈白色固体的中间体3(9.00g，产率98.7％)。LC/MS(ESI) m/z:146(M+H)+。
步骤3：将化合物3A(10.0g，37.1mmol)和NaOAc(12.2g，148mmol)在水 (50mL)中的混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却至室温。添加中间体3(2.69 g，18.3mmol)在水(13mL)中的溶液并将反应在30℃搅拌过夜。将混合物用DCM 稀释两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝100:1至1:1)得到呈黄色固体的中间体4(450mg，产率10.3％)。LC/MS(ESI)m/z:236(M+H)+。
步骤4：在0℃在N2气氛下向中间体4(300mg，1.28mmol)在THF(3mL) 中的溶液中添加LiAlH4(121mg，3.19mmol)，并将混合物在0℃搅拌2小时。将混合物依次用水(0.2mL)、15％水性NaOH溶液(0.2mL)和水(0.6mL)淬灭并且在室温搅拌30分钟。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝20: 1至2:1)得到呈白色固体的中间体5(120mg，产率48.8％)。LC/MS(ESI)m/z:194 (M+H)+。
步骤5：在0℃向中间体5(120mg，0.620mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Br2PPh3(1.57g，3.73mmol)并将混合物在25℃搅拌4小时。将混合物减压浓缩，得到呈白色固体的中间体6(158mg，产率99.7％)，其不经纯化直接用于下一步。 LC/MS(ESI)m/z:256/258(M+H)+。
步骤6：向中间体6(158mg，0.62mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加 10％Pd/C(47.0mg)并将混合物在30℃在H2下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝50:1至1:1)得到呈白色固体的中间体7(45.0mg，产率41.2％)。LC/MS(ESI)m/z:178(M+H)+。
步骤7：在-15℃向中间体7(30.0mg，0.170mmol)和化合物7A(61.0mg，0.260 mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物中添加吡啶(134mg，1.70mmol)，然后逐滴添加POCl3(52.0mg，0.34mmol)。将反应在-15℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至3:1)得到呈白色固体的中间体8(28.0mg，产率41.2％)。LC/MS(ESI)m/z:401(M+H)+。
步骤8：向中间体8(28.0mg，0.070mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加 TFA(1mL)并将反应在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体9(21.0mg，产率99.9％)，其不经纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:301 (M+H)+。
步骤9：在0℃向中间体9(10.0mg，0.030mmol)和化合物10(10.0mg，0.030 mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(19.0mg，0.150mmol))，然后添加HATU(17.0mg，0.050mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到呈白色固体的化合物59 (2.5mg，产率12.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.90(s,2H),8.57(d, J＝2.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.16(s,1H),5.40(d,J＝3.2Hz,2H),4.90(d,J＝6.4Hz, 1H),3.07(d,J＝4.4Hz,1H),2.88(s,1H),2.79(s,3H),2.64(s,3H),2.53(s,3H),2.39(s, 3H),2.29-2.23(m,1H),1.46(s,3H),1.23(t,J＝4.4Hz,1H),0.92-0.90(m,1H).LC/MS (ESI)m/z:606(M+H)+。
方案59.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物60)的合成
Figure BDA0003866470540002011
步骤1：在0℃向中间体1(10.0mg，0.030mmol)和化合物2(12.0mg，0.030 mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(19.0mg，0.150mmol))，然后添加HATU(17.0mg，0.050mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈白色固体的化合物60(3.0mg，产率14.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.77(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.4 Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.15(d,1H),6.50(s,1H),5.39(s,2H), 4.93-4.85(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.84(d,J＝14.4Hz,1H),2.63(s,3H),2.54(s, 3H),2.52(s,3H),2.40(s,3H),2.32-2.21(m,1H),1.46(s,3H),1.22(t,J＝5.4Hz 1H), 0.94-0.87(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:645(M+H)+。
方案60.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4- 氟-4-(氟甲基)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物61)的合成
Figure BDA0003866470540002021
步骤1：在0℃下，向中间体1(50.0mg，0.120mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并将反应在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干，得到呈红色固体的中间体2(38.0mg，产率100.0％)，其不经纯化直接用于下一步。LC/MS (ESI)m/z:324(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(20.0mg，0.060mmol)和化合物3(20.0mg，0.060 mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.300mmol))，然后添加HATU(34.0mg，0.090mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc 稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将纯化残余物通过制备型HPLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到呈白色固体的化合物61(3.5mg，产率9.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.94(s,2H), 8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H), 7.32(d,J＝1.6Hz,1H),5.59-5.44(m,2H),5.01-4.72(m,3H),4.25-3.94(m,2H),2.69 -2.64(m,4H),2.62(s,3H),2.45(s,3H),2.37-2.29(m,1H),2.15(s,3H)..LC/MS(ESI) m/z:629(M+H)+。
方案61.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物 72)的合成
Figure BDA0003866470540002031
步骤1：在-70℃向N-Boc-L-焦谷氨酸甲基酯(86g，0.354mol)在THF(500mL) 中的溶液中逐滴添加LiHMDS(354mL，在THF中1.0M)1小时。将反应在-70℃搅拌45分钟并逐滴添加碘甲烷-d3(100.5g，0.708mol)。将反应在-70℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用乙酸(50mL)和水(500mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用以下洗脱：石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)得到中间体2。
步骤2：在-10℃至-15℃向中间体2(53g，0.206mol)在MeOH(500mL)中的溶液中分小份添加NaBH4(10.9g，0.29mol)。将反应在-15℃搅拌6小时并通过逐滴添加水(300mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到中间体3，其直接用于下一步无需进一步纯化。
步骤3：向中间体3(43g，166mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加DIPEA (118g，913mmol)，并将混合物冷却至-65℃。在-65℃将三氟乙酸酐(56g，216mmol) 经30分钟逐滴添加到上述混合物中。将反应在-65℃搅拌1小时。然后室温放置2 小时。将反应用水(400mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法 (PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到中间体4。
步骤4：经20分钟将二乙基锌(在甲苯中1M，572mL，572mmol)逐滴添加到中间体4(23g，95mmol)的冷却(-23℃)甲苯(115mL)溶液中，并将反应在 -20℃搅拌30分钟。逐滴添加氯碘甲烷(35g，286mmol)并将反应混合物在-21℃搅拌30小时。在-20℃添加饱和水性NaHCO3(100mL)后，将反应混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物过滤，并且将滤饼用甲苯洗涤。将滤液用EtOAc萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(用以下洗脱：石油醚:乙酸乙酯＝60:1至10:1)得到中间体5和5A
步骤5：向2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(0.32g，1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加水性LiOH溶液(3mL， 1M)并将反应在室温搅拌3小时。减压除去挥发物，并且将混合物用乙醚洗涤两次。将水层用柠檬酸酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩得到中间体6，其直接用于下一步。
步骤6：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5当量，1.87mmol)和6-溴吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在0℃在N2气氛下搅拌 6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至3:1)洗脱)纯化，得到中间体7。
步骤7：向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用 Et2O洗涤，得到8，其直接用于反应。
步骤8：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(8，1当量)、HATU(2.1 当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30体积) 淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴 -3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
方案62.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺(化合物73)的合成
Figure BDA0003866470540002061
步骤1：经20分钟将二乙基锌(在甲苯中1M，572mL，572mmol)逐滴添加到中间体1(23g，95mmol)的冷却(-23℃)甲苯(115mL)溶液中，并将反应在 -20℃搅拌30分钟。逐滴添加氯碘甲烷-d2(35g，286mmol)并将反应混合物在-21℃搅拌30小时。在-20℃添加饱和水性NaHCO3(100mL)后，将反应混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物过滤，并且将滤饼用甲苯洗涤。将滤液用EtOAc萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(用以下洗脱：石油醚:乙酸乙酯＝60:1至10:1)得到中间体2和2A
步骤2：向2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3- 二甲酸酯-6,6-d2(0.32g，1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加水性LiOH溶液(3mL，1M)并将反应在室温搅拌3小时。减压除去挥发物，并且将混合物用乙醚洗涤两次。将水层用柠檬酸酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩得到中间体3，其直接用于下一步。
步骤3：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲 -6,6-d2酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5 当量，1.87mmol)和6-溴吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在0℃在N2气氛下搅拌6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至3:1)洗脱)纯化，得到中间体4。
步骤4：向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-6,6-d2(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用Et2O洗涤，得到5，其直接用于反应。
步骤5：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺TFA盐(5，1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30 体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴 -3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺。
方案63.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺(化合物74)的合成
Figure BDA0003866470540002081
步骤1：在-70℃向N-Boc-L-焦谷氨酸甲基酯(86g，0.354mol)在THF(500mL) 中的溶液中逐滴添加LiHMDS(354mL，在THF中1.0M)1小时。将反应在-70℃搅拌45分钟并逐滴添加碘甲烷-d3(100.5g，0.708mol)。将反应在-70℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用乙酸(50mL)和水(500mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用以下洗脱：石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)得到中间体2。
步骤2：在-10℃至-15℃向中间体2(53g，0.206mol)在MeOH(500mL)中的溶液中分小份添加NaBH4(10.9g，0.29mol)。将反应在-15℃搅拌6小时并通过逐滴添加水(300mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到中间体3，其不经纯化直接用于下一步。
步骤3：向中间体3(43g，166mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加DIPEA (118g，913mmol)，并将混合物冷却至-65℃。在-65℃将三氟乙酸酐(56g，216mmol) 经30分钟逐滴添加到上述混合物中。将反应在-65℃搅拌1小时。然后室温放置2 小时。将反应用水(400mL)淬灭。减压除去挥发物，并且将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱法 (PE/EtOAc＝15/1)纯化，得到中间体4。
步骤4：经20分钟将二乙基锌(在甲苯中1M，572mL，572mmol)逐滴添加到中间体4(23g，95mmol)的冷却(-23℃)甲苯(115mL)溶液中，并将反应在 -20℃搅拌30分钟。逐滴添加氯碘甲烷-d2(35g，286mmol)并将反应混合物在-21℃搅拌30小时。在-20℃添加饱和水性NaHCO3(100mL)后，将反应混合物在室温搅拌10分钟。将所得混合物过滤，并且将滤饼用甲苯洗涤。将滤液用EtOAc萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(用以下洗脱：石油醚:乙酸乙酯＝60:1至10:1)得到中间体5和5A
步骤5：向2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯-6,6-d2(0.32g，1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加水性LiOH溶液(3 mL，1M)并将反应在室温搅拌3小时。减压除去挥发物，并且将混合物用乙醚洗涤两次。将水层用柠檬酸酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩得到中间体6，其直接用于下一步。
步骤6：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲-6,6-d2 酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5当量，1.87mmol)和6-溴吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在0℃在N2气氛下搅拌 6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至3:1)洗脱)纯化，得到中间体7。
步骤7：向叔丁基(1R,3S,5R)-3-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-6,6-d2(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用 Et2O洗涤，得到8，其直接用于反应。
步骤8：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺TFA盐(8，1当量)、HATU(2.1 当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30体积) 淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到 (1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴 -3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺。
方案64(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-(甲基-d3)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物75)的合成
Figure BDA0003866470540002101
步骤1：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5当量，1.87mmol)和3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在0℃在N2气氛下搅拌6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至3:1) 洗脱)纯化，得到中间体2。
步骤2：向叔丁基(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-3-((3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用Et2O洗涤，得到3，其直接用于反应。
步骤3：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺TFA盐(3， 1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM) 纯化，得到(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-(甲基-d3)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -3-甲酰胺。
方案65.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-5-(甲基-d3)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -6,6-d2-3-甲酰胺(化合物76)的合成
Figure BDA0003866470540002121
步骤1：向(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲 -6,6-d2酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5 当量，1.87mmol)和3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在 0℃在N2气氛下搅拌6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至 3:1)洗脱)纯化，得到中间体2。
步骤2：向叔丁基(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-3-((3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-6,6-d2(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用Et2O洗涤，得到5，其直接用于反应。
步骤3：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-5-(甲基-d3)-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺TFA盐(3，1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3 小时，然后用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (MeOH/DCM)，得到(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-(甲基-d3)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3- 甲酰胺。
方案66.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚 -1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -6,6-d2-3-甲酰胺(化合物77)的合成
Figure BDA0003866470540002131
步骤1：向((1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲 -6,6-d2酸(0.15g，0.62mmol)在DCM中的溶液中添加POCl3(1.1当量)、吡啶(5 当量，1.87mmol)和3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.11g，0.62mmol)并将反应在 0℃在N2气氛下搅拌6小时。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/丙酮(PE/EtOAc＝20:1至 3:1)洗脱)纯化，得到中间体2。
步骤2：向叔丁基(1R,3S,5R)-5-甲基-3-((3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-6,6-d2(160mg，0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，然后将反应在室温搅拌1小时。浓缩混合物，并且将残余物用Et2O洗涤，得到8，其直接用于反应。
步骤3：在0℃在氮气氛下向2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加(1R,3S,5R)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-6,6-d2-3-甲酰胺TFA盐(3，1当量)、HATU(2.1当量)和DIPEA(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3 小时，然后用水(30体积)淬灭。将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM) 纯化，得到(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-5-甲基-N-(3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷 -6,6-d2-3-甲酰胺。
方案67.(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲-1-d酸的合成
Figure BDA0003866470540002141
步骤1：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯-5-d(2)：在 -30℃向1-(叔丁基)2-甲基(2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1当量)在无水甲醇-d(10体积)中的溶液添加硼氘化钠(1.5当量)。将反应混合物在-15℃搅拌5 小时。将D2O添加到反应混合物中，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将所得残余物原样用于下一步骤。
在0℃向上述残余物在干甲苯(10体积)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.5 当量)和三氟乙酸酐(1当量)。将所得混合物在80℃搅拌2小时并冷却至0℃，然后用水淬灭。向反应混合物中添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc 纯化，得到中间体2。
步骤2：叔丁基(S)-2-(羟基甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯-5-d(3)：在 0℃向硼氢化钠(3当量)和氯化锂(3当量)在EtOH(15体积)中的混合物中添加中间体2(1当量)在THF(15体积)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷 /EtOAc纯化，得到中间体3。
步骤3：叔丁基(S)-2-((苯甲酰基氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯 -5-d(4)：在0℃在氮气氛下，向中间体3(1当量)在THF(10体积)中的溶液中添加三乙胺(3当量)和苯甲酰氯(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc 纯化，得到中间体4。
步骤4：叔丁基(1R,3S,5R)-3-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-1-d(5)：在-25℃向中间体4(1当量)在干甲苯(20体积)中的溶液中添加二乙基锌(3当量，在甲苯中1.1M，奥德里奇公司(Aldrich))。将反应混合物在-25℃搅拌1小时。添加氯碘甲烷(6当量)并将混合物在0℃至-5℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3中。将所得混合物在室温搅拌20 分钟，通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体5。
步骤5：叔丁基(1R,3S,5R)-3-(羟基甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯 -1-d(6)：在-30℃向中间体5(1当量)在MeOH(5体积)中的溶液中添加饱和甲醇氨溶液(30体积)。将反应混合物在室温搅拌48小时。反应完成后，减压除去溶剂，得到中间体6。
步骤6：(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲-1-d酸 (7)：在0℃向中间体6(1当量)在乙腈(20体积)中的溶液中添加N-甲基吗啉-N- 氧化物(10当量)和四丙基过钌酸铵(0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，向所得混合物中添加5％LiOH(pH＝10-12)，并且将水层用DCM洗涤 (3次)。将水层用1.5NHCl(pH＝2-3)酸化，然后用DCM萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体7，其可用于合成本披露的氘代化合物。
方案68.(1R,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲-4-d酸的合成
Figure BDA0003866470540002161
步骤1：二叔丁基(2S,3R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(2)：向二叔丁基(S)-4- 氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1当量)在D2O(3体积)和THF(1体积)中的溶液中添加硅胶(60-120目，用D2O预洗)。将反应混合物在70℃搅拌3天。反应完成后，将反应混合物过滤并浓缩，并且将所得残余物(中间体2)原样用于下一步骤。
步骤2：二叔丁基(2S,3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(3)：在0℃向硼氢化钠(2当量)在MeOH(10体积)和乙醚(13体积)中的混合物中添加中间体2 (1当量)的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体3。
步骤3：二叔丁基(2S,3R,4S)-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(4)：在0℃向中间体3(1当量)在吡啶(16.56当量)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(3.37 当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体4。
步骤4：二叔丁基(2S,3S)-吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(5)：向硼氢化钠(6.08当量)在DMSO(20体积)中的混合物中添加中间体4(1当量)的溶液。将反应混合物在 85℃搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体5。
步骤5：(2S,3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲-3-d酸(6)：在0℃向中间体5(1当量)在DCM(10体积)中的溶液中添加TFA(5体积)。将反应混合物在50℃搅拌3小时并浓缩，得到deboc残余物。在0℃在氮气氛下向deboc残余物(1当量) 在THF(10体积)中的溶液中添加NaHCO3(5当量)。添加Boc酸酐(1.1当量)并将混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并且将水层用1.5N HCl(pH＝5-6)酸化，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到中间体6。
步骤6：1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(7)：向中间体6(1当量)在DMF(10体积)中的溶液中添加碳酸钾(3.44当量)和甲基碘(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并且然后用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体7。
步骤7：1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(8)：向中间体 7(1当量)在10％NaIO4的EtOAc(15体积)溶液中添加RuO2(0.14当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并且用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体8。
步骤8：1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(9)：在-78℃向中间体8(1当量)在干THF(10体积)中的溶液中添加LiHMDS(1.03 当量，在THF中1.0M，奥德里奇公司)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后添加CH3I(2当量)并将混合物在-78℃搅拌2小时。添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体9。
步骤9：1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-5-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯-3-d(10)：向硼氢化钠(1.5当量)在MeOH(10体积)中的混合物中添加中间体9(1当量) 的溶液。将反应混合物在-15℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物(中间体10)原样用于下一步骤。
步骤10：1-(叔丁基)2-甲基(2S,3S)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯-3-d (11)：在0℃向中间体10(1当量)在干甲苯(10体积)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.5当量)和三氟乙酸酐(1当量)。将所得混合物在85℃搅拌1小时，冷却至0℃，并用水淬灭。添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体11。
步骤11：叔丁基(2S,3S)-2-(羟基甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯-3-d (12)：在0℃向硼氢化钠(3当量)和氯化锂(3当量)在EtOH(15体积)中的混合物中添加中间体11(1当量)在THF(15体积)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体12。
步骤12：叔丁基(2S,3S)-2-((苯甲酰基氧基)甲基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯-3-d(13)：在0℃在氮气氛下，向中间体12(1当量)在THF(10体积)中的溶液中添加三乙胺(3当量)和苯甲酰氯(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体13。
步骤13：叔丁基(1R,3S,4S,5R)-3-((苯甲酰基氧基)甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-2-甲酸酯-4-d(14)：在-25℃向中间体13(1当量)在干甲苯(10体积)中的溶液中添加二乙基锌(8当量，在甲苯中1.1M，奥德里奇公司(Aldrich))。将反应混合物在-25℃搅拌30分钟。添加氯碘甲烷(10当量)并将混合物在0℃至-5℃搅拌并使其升温至室温16小时。反应完成后，将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3中。将所得混合物在室温搅拌20分钟，通过硅藻土过滤，并且然后用EtOAc洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过重复的硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体14。
步骤14：叔丁基(1R,3S,4S,5R)-3-(羟基甲基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸酯-4-d(15)：在-30℃向中间体14(1当量)在MeOH(10体积)中的溶液中添加饱和甲醇氨溶液(20体积)。将反应混合物在室温搅拌3天。反应完成后，减压除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc纯化，得到中间体15。
步骤15：(1R,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲-4-d 酸(16)：在0℃向中间体15(1当量)在乙腈(20体积)中的溶液中添加N-甲基吗啉-N-氧化物(10当量)和四丙基过钌酸铵(0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌16 小时。反应完成后，向所得混合物中添加5％LiOH(pH＝10-12)，并且将水层用DCM 洗涤(3次)。然后将水层用1.5N HCl(pH＝2-3)酸化并用DCM萃取。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体16，其可用于制备本披露的氘代化合物。
方案69.(1R,3S,4R,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-d-3-甲酰胺(化合物78) 的合成
Figure BDA0003866470540002191
Figure BDA0003866470540002201
方案70.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(6- 溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-4,4-d2-3-甲酰胺(化合物79)的合成
Figure BDA0003866470540002202
Figure BDA0003866470540002211
方案40.实例2：(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-((甲氧基-d3)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物80)的合成
Figure BDA0003866470540002212
Figure BDA0003866470540002221
步骤1：在0℃在N2气氛下向中间体1(770mg，3.6mmol)在无水THF(8mL) 中的溶液中添加NaH(60％，288mg，7.2mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。将CD3I(0.45mL，7.2mmol)添加到上述混合物中，并将所得混合物在室温在N2气氛下再搅拌3小时。将混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用以下洗脱：PE:EtOAc＝6:1至5:1)得到呈浅色油状物的中间体2(428mg，产率52.1％)。LC/MS(ESI)m/z:229(M+H)+。
步骤2：在0℃向中间体2(428mg，1.88mmol)、t-BuONa(361mg，3.76mmol) 在甲苯(8mL)中的混合物中添加BINAP(237mg，0.38mmol)、Pd(OAc)2(85mg， 0.38mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(472mg，2.82mmol)。将混合物在N2气氛下在80℃搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝40:1至5:1)得到呈黄色油状物的中间体3(383mg，产率56.7％)。 LC/MS(ESI)m/z:360(M+H)+。
步骤3：向中间体3(383mg，1.07mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加TFA (2mL)并在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩至干，将残余物倒入饱和水性NaHCO3溶液中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩至干，得到呈红色固体的中间体4(223mg，产率100％)，其直接用于下一步无需进一步纯化LC/MS(ESI)m/z:209(M+H)+。
步骤4：在0℃向中间体4(223mg，1.1mmol)和(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(265mg，1.1mmol)在无水DCM(4mL)中的混合物中添加吡啶(0.44mL，5.5mmol)，然后添加POCl3(0.11mg，1.2mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE: EtOAc＝10:1至5:1)得到呈白色固体的化合物5(159mg，产率33.5％)。LC/MS(ESI) m/z:433(M+H)+。
步骤5：将中间体5(159mg，0.37mmol)在HCl/1,4-二噁烷(3mL，4M)中的溶液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体6(154mg，产率100.0％)。LC/MS(ESI)m/z:333(M+H)+。
步骤6：在0℃向中间体6(27mg，0.08mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(25mg，0.07mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(0.06mL，0.35mmol)，然后添加HATU(42mg，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC(PE:EtOAc ＝1:3)纯化，得到呈白色固体的化合物80(3.2mg，产率5.9％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.87(s,1H),8.68(d,J＝3.2Hz,2H),8.47(s,1H),7.67(d,J＝18Hz,2H),7.35 (d,J＝8Hz,1H),7.10(s,1H),6.42(s,1H),5.37(d,J＝17.6Hz,1H),5.25(d,J＝17.6Hz, 1H),4.98(s,1H),4.41(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),3.14(s,1H),2.65(s, 3H),2.54-2.39(m,8H),1.35(s,3H),1.08-1.04(m,1H),0.82-0.80(m,1H)；LC/MS (ESI)m/z:677(M+H)+。
方案41.(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-((甲氧基-d3)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-2- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物81)的合成
Figure BDA0003866470540002231
步骤1：在0℃向中间体1(30mg，0.09mmol)和2-(3-乙酰基-7-甲基-5-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(33mg，0.09mmol)在DMF(2mL) 中的混合物中添加DIPEA(58mg，0.45mmol)，然后添加HATU(53mg，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化(DCM: MeOH＝30:1)得到呈白色固体的化合物81(3.9mg，产率6.4％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.97(s,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝9.2, 9.2Hz,1H),7.79-7.69(m,3H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),5.45(d,J＝17.2Hz, 1H),5.33(d,J＝17.6Hz,1H),5.14-4.98(m,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.32(d,J＝ 12.8Hz,1H),3.28-3.15(m,1H),2.72(s,3H),2.64(s,4H),2.52(s,3H),2.49-2.43(m, 1H),1.42(s,3H),1.13(t,J＝5.4Hz,1H),0.88(dd,J＝5.6,5.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z: 677(M+H)+。
方案42.(S)-2-(2-(11-乙酰基-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基)-N-甲基乙酰胺基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺(化合物109)和(S)-2-(2-(11-乙酰基-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(7H)-基)-N-甲基乙酰胺基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶 -2-基)丙酰胺(化合物110)的合成
Figure BDA0003866470540002241
步骤1：5-溴-2-甲基-4-乙烯基嘧啶(2)
在室温向化合物1(1.5g，7.20mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(956mg，7.20mmol) 和TEA(2mL，14.4mmol)在i-PrOH(30mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(263 mg，0.36mmol)并将混合物在N2气氛下在80℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝50:1至30:1)得到呈黄色油状物的化合物2(1.1g，产率76.4％)。LC/MS(ESI)m/z:199/201(M+H)+。
步骤2：N-((烯丙基氧基)羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(18)
向化合物17(1g，9.70mmol)和氯碳酸烯丙酯(1.4g，11.64mmol)在THF(4 mL)和H2O(8mL)中的混合物中添加NaOH(9.7mL，19.40mmol，在水中2M) 并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩并用水稀释。将混合物用EtOAc 洗涤，并且将水层通过添加1N HCl溶液酸化。将混合物用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈浅色油状物的化合物18(1.38g，76.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:188(M+H)+。
步骤3：烯丙基(S)-(1-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(19)
在0℃向化合物18(150mg，0.80mmol)和6-溴-3-甲基吡啶-2-胺(150mg，0.80mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加吡啶(317mg，4.0mmol)和POCl3(135 mg，0.88mmol)并在将混合物在N2气氛在室温搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至2:1)得到呈淡黄色油状物的化合物19(190mg，66.56％产率)。LC/MS(ESI)m/z:356(M+H)+。
步骤4：(S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(20)
在0℃向化合物19(130mg，0.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(84mg，0.073mmol)和吗啉(64mg，0.73mmol)，并且将混合物在N2气氛下在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc和水稀释，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)得到呈黄色固体的化合物20(50mg，50.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:272(M+H)+。
步骤5：4-溴-5-碘-2-甲基苯甲酸(4)
在0℃向化合物3(40g，186mmol)在H2SO4(160mL)中的溶液中添加NIS (41.8g，186mmol)在H2SO4(160mL)中的溶液，并且将混合物在室温搅拌16 小时。将混合物倒入冰水(约3.5L)中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和水性Na2S2O3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过用EtOAc结晶纯化，得到呈白色固体的化合物4(43.8g，产率68.8％)。 LC/MS(ESI)m/z:341/343(M+H)+。
步骤6：叔丁基(4-溴-5-碘-2-甲基苯基)氨基甲酸酯(5)
在0℃向化合物4(43g，126mmol)和TEA(36mL，259mmol)在甲苯(440 mL)中的混合物中添加DPPA(33.4mL，155mmol)，并且将混合物在N2气氛下在 100℃搅拌3小时。将混合物冷却至10℃并添加t-BuOH(440mL)。将反应在100℃再搅拌16小时并通过硅藻土过滤。将滤饼用水和EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩至干，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过用EtOAc结晶纯化，得到呈白色固体的化合物5(36.6g，产率70.5％)。LC/MS(ESI)m/z:412/414(M+H)+。
步骤7：4-溴-5-碘-2-甲基苯胺(6)
在0℃向化合物5(36.6g，88.8mmol)在DCM(360mL)中的溶液中添加TFA (360mL)并将反应在室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩至干，与DCM共蒸发三次。将残余物通过用EtOAc结晶纯化，得到呈白色固体的化合物6(26.5g，产率 95.6％)。LC/MS(ESI)m/z:312/314(M+H)+。
步骤8：1-(5-溴-6-碘-1H-吲唑-1-基)乙-1-酮(7)
在0℃向化合物6(26.5g，84.9mmol)在CHCl3(300mL)中的溶液中添加AcOK (11g，112mmol)和Ac2O(26.5mL，280mmol)，并且将混合物在10℃搅拌1小时。添加亚硝酸异戊酯(25mL，186mmol)并将反应在N2气氛下在60℃搅拌16 小时。将反应用水和DCM稀释，并且将混合物通过硅藻土过滤。分离滤液，并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过用EtOAc结晶纯化，得到呈棕色固体的化合物7(12g，产率38.7％)。LC/MS(ESI)m/z:365/367(M+H)+。
步骤9：1-(6-烯丙基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙-1-酮(8)
在0℃向化合物7(7g，19.2mmol)和K2CO3(5.3g，38.4mmol)在THF(70 mL)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.87g，23.02mmol)和Pd(PPh3)2Cl3(673mg，0.96mmol)，并且将混合物在N2气氛下在70℃用压力烧瓶搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水层用EtOAc 萃取两次，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝100:1)得到呈白色固体的化合物8(3g， 56.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:279/281(M+H)+。
步骤10：1-(6-烯丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1- 基)乙-1-酮(9)
在0℃向化合物8(1.0g，3.58mmol)和双(频哪醇)二硼(1.0g，3.94mmol)在 1,4-二噁烷(20mL)中的混合物)中添加AcOK(1.06g，10.8mmol)和Pd(dppf)Cl2 (262mg，0.36mmol)并将混合物在N2气氛下在90℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，倒入冰水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc ＝200:1至80:1)得到呈白色固体的化合物9(1g，产率85.5％)。LC/MS(ESI)m/z: 327(M+H)+。
步骤11：1-(6-烯丙基-5-(2-甲基-4-乙烯基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基)乙-1-酮(10)
在0℃向化合物9(460mg，1.41mmol)和5-溴-2-甲基-4-乙烯基嘧啶(421mg，2.12mmol)在THF(30mL)和H2O(3mL)中的混合物中添加KF(410mg，7.05mmol)、 Pd2(dba)3(129mg，0.14mmol)和S-phos(174mg，0.42mmol)。将混合物在N2气氛下在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至2:1)得到呈黄色油状物的化合物 10(265mg，59.0％产率)。LC/MS(ESI)m/z:319(M+H)+。
步骤12：1-(3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基)乙-1-酮(11)
在N2气氛下在室温向化合物10(260mg，0.82mmol)在脱气甲苯(210mL)中的溶液中添加Grubbs II催化剂(139mg，0.16mmol)并且将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩至干，并且将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc ＝10:1至2:1)得到呈黄色固体的化合物11(165mg，69.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z: 291(M+H)+。
步骤13：3-甲基-5,9-二氢嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑(12)
向化合物11(150mg，0.52mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(107 mg，0.78mmol)并且将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:1至80:1)得到呈黄色固体的化合物12(96mg，74.8％产率)。LC/MS(ESI)m/z:249(M+H)+。
步骤14：11-碘-3-甲基-5,9-二氢嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑(13)
在0℃向化合物12(96mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中的溶液中分份添加 KOH(49mg，0.87mmol)和I2(147mg，0.58mmol)。将所得混合物在室温搅拌2 小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和水性Na2SO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1至1:1)得到呈黄色固体的化合物13(56mg，38.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z:375(M+H)+。
步骤15：叔丁基2-(11-碘-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基)乙酸酯(14)
向化合物13(56mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(62mg， 0.45mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(32mg，0.17mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc ＝10:1至3:1)得到呈黄色固体的化合物14(60mg，82.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z: 489(M+H)+。
步骤16：叔丁基2-(11-乙酰基-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基) 乙酸酯(15)
向化合物14(60mg，0.12mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(58mg，0.16 mmol)在甲苯(11mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)并将混合物在N2气氛下在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将残余物重新溶解在THF(5 mL)中。将0.5N水性HCl溶液(1mL)添加至混合物中，并将混合物在室温搅拌 0.5小时。将混合物用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE:EtOAc ＝10:1至2:1)得到呈黄色固体的化合物15(49mg，98.7％产率)。LC/MS(ESI)m/z: 405(M+H)+。
步骤17：2-(11-乙酰基-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基)乙酸(16)
在0℃向化合物5(49mg，0.12mmol)在MeOH(2mL)、THF(1mL)和H2O (1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(21mg，0.49mmol)并将混合物在室温搅拌1 小时。将混合物用水稀释并用Et2O洗涤。将水层用0.5M水性HCl溶液酸化并用EtOAc 萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈黄色固体的化合物16(36mg，83.6％产率)。LC/MS(ESI)m/z:349(M+H)+。
步骤18：(S)-2-(2-(11-乙酰基-3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(5H)-基)-N- 甲基乙酰胺基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺(化合物109)和(S)-2-(2-(11-乙酰基 -3-甲基嘧啶并[4',5':6,7]环庚[1,2-f]吲唑-9(7H)-基)-N-甲基乙酰胺基)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)丙酰胺(化合物110)
在0℃向化合物10(30mg，0.086mmol)和(S)-N-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(23mg，0.086mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(56 mg，0.43mmol)和HATU(49mg，0.13mmol)，并且将所得混合物在N2气氛下在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和水性NH4Cl溶液和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)并通过SFC进一步纯化，得到呈黄色固体的化合物109(3.5mg，6.7％产率)和化合物110(2.3mg，4.4％产率)。
化合物109 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.64(s,1H),7.45(s,1H), 7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.79(d,J＝10.8Hz,1H),6.33-6.25(m,1H),5.48- 5.40(m,2H),5.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.26(d,J＝7.2Hz 2H),3.21(s,3H),2.78(s,3H), 2.73(s,3H),2.06(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:602/604(M+H)+。化合物110 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),7.37(d, J＝10.0Hz,2H),6.67-6.55(m,2H),5.45-5.37(m,2H),5.33-5.29(m,1H),3.37-3.21 (m,2H),3.18(s,3H),2.83(s,3H),2.69(s,3H),2.05(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)； LC/MS(ESI)m/z:602/604(M+H)+。
实例2.本披露的化合物的非限制性实例
表1显示了具有特征数据的说明性因子D抑制剂。根据实例3的测定用于确定化合物的IC50。其他标准因子D抑制测定也可用。三个***用于表示IC50小于1微摩尔的化合物；两个**表示IC50介于1微摩尔和10微摩尔之间的化合物，一个*表示IC50大于10微摩尔的化合物。
表1.本披露的化合物的非限制性实例
Figure BDA0003866470540002301
Figure BDA0003866470540002311
Figure BDA0003866470540002321
Figure BDA0003866470540002331
Figure BDA0003866470540002341
Figure BDA0003866470540002351
Figure BDA0003866470540002361
Figure BDA0003866470540002371
Figure BDA0003866470540002381
Figure BDA0003866470540002391
Figure BDA0003866470540002401
Figure BDA0003866470540002411
Figure BDA0003866470540002421
Figure BDA0003866470540002431
Figure BDA0003866470540002441
Figure BDA0003866470540002451
Figure BDA0003866470540002461
Figure BDA0003866470540002471
Figure BDA0003866470540002481
Figure BDA0003866470540002491
Figure BDA0003866470540002501
Figure BDA0003866470540002511
Figure BDA0003866470540002521
Figure BDA0003866470540002531
如上述化合物17和18中所用，*表示相对立体化学
实例3.人因子D测定
终浓度为80nM的人因子D(从人血清中纯化，康普力技术公司(ComplementTechnology,Inc.))在50mM Tris、1M NaCl、pH 7.5中与不同浓度的测试化合物在室温孵育5分钟。添加合成的底物Z-L-Lys-SBzl和DTNB(埃尔曼试剂(Ellman’s reagent))，最终浓度各为100μM。使用微孔板分光光度计以30秒的间隔记录405nm 处的吸光度(A405)，持续30分钟。通过作为测试化合物浓度的函数的补体因子D反应速率的非线性回归计算IC50值。
实例4.溶血测定
G.Ruiz-Gomez,等人,J.Med.Chem[药物化学杂志].(2009)52:6042-6052之前描述了溶血测定。在测定之前，通过滴定确定达到100％裂解兔红细胞(RE)所需的正常人血清(NHS)的最佳浓度。在测定中，将NHS(康普力技术)在GVB0缓冲液(0.1％明胶，5mM Veronal，145mM NaCl，0.025％NaN3，pH 7.3，康普力技术)加10mM Mg-EGTA中稀释并与不同浓度的测试化合物在37℃孵育15分钟。将新鲜悬浮在 GVB0加10mM Mg-EGTA中的RE(康普力技术)添加至终浓度为1x 108个细胞/mL，并在37℃孵育反应30分钟。阳性对照反应(100％裂解)由GVB0加10mM Mg-EGTA 与NHS和RE但没有测试化合物组成；阴性对照反应(0％裂解)由GVB0加10mM Mg-EGTA和仅RE组成。将样品以2000g离心3分钟并收集上清液。使用微孔板分光光度计记录405nm处的吸光度(A405)。通过非线性回归从作为测试化合物浓度的函数的溶血百分比计算IC50值。
已经参考本披露的实施例描述了本说明书。然而，本领域的普通技术人员可以理解，可以进行各种修改和改变而不背离如以下权利要求中阐述的本发明的范围。因此，本说明书应被视为说明性而非限制性意义，并且所有这样的修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (36)

1.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0003866470530000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1选自由卤素和C1-C2卤代烷基组成的组；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R3是C1-C3烷基、卤素或C1-C3卤代烷基；
R4和R5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；并且
每个R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
Figure FDA0003866470530000021
或其药学上可接受的盐。
3.一种具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003866470530000022
或其药学上可接受的盐；
其中：
Q是CH或N；
R1选自由以下组成的组：卤素和C1-C2卤代烷基；
R2选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R3是C1-C3烷基、卤素或C1-C3卤代烷基；
R4、R5、R7和R8独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-COOR9、-CONR9R10、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-C0-C4烷基OR9和C1-C6卤代烷氧基；
R6是卤素或C1-C3卤代烷基；并且
每个R9和R10独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物是：
Figure FDA0003866470530000031
或其药学上可接受的盐。
5.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003866470530000032
Figure FDA0003866470530000041
Figure FDA0003866470530000051
Figure FDA0003866470530000061
Figure FDA0003866470530000071
Figure FDA0003866470530000081
Figure FDA0003866470530000091
或其药学上可接受的盐。
6.一种选自以下的化合物：
Figure FDA0003866470530000092
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。
8.一种治疗补体因子D介导的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗补体因子D介导的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求7所述的药物组合物。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中该受试者是人。
11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍选自急性呼吸窘迫综合征、年龄相关性黄斑变性、关节炎、哮喘、阿尔茨海默病痴呆、肌萎缩侧索硬化、抗体介导的移植排斥、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、抗磷脂综合征、非典型或典型溶血性尿毒症综合征、心血管疾病、冷凝集素病、补体3肾小球病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、克罗恩病、C3肾小球肾炎、糖尿病视网膜病变、皮肌炎、皮炎、获得性大疱性表皮松解症、脂肪肝、局灶性节段性肾小球硬化、地图状萎缩、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、格林巴利综合征、溶血性贫血、化脓性汗腺炎、IgA肾病、缺血/再灌注损伤、肝功能衰竭、肝脏炎症、狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、多灶性运动神经病、多发性硬化、重症肌无力、视神经脊髓炎、非酒精性脂肪性肝炎、眼部障碍、眼科疾病、胰腺炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿、类天疱疮、寻常型天疱疮、先兆子痫、肾小球滤过率降低、肾血管障碍、呼吸道疾病、视网膜脱离、类风湿关节炎、硬皮病、败血症、志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征、脊髓损伤、镰状细胞病、创伤性脑损伤、和溃疡性结肠炎。
12.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是C3肾小球病。
13.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是眼科障碍。
14.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是年龄相关性黄斑变性。
15.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是阵发性睡眠性血红蛋白尿。
16.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是C3肾小球肾炎。
17.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是致密物沉积病。
18.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是地图状萎缩。
19.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是镰状细胞病。
20.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是狼疮性肾炎。
21.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是肾血管障碍。
22.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该障碍是IgA肾病。
23.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗补体因子D介导的障碍的药物中的用途。
24.如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗补体因子D介导的障碍的药物中的用途。
25.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍选自急性呼吸窘迫综合征、年龄相关性黄斑变性、关节炎、哮喘、阿尔茨海默病痴呆、肌萎缩侧索硬化、抗体介导的移植排斥、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、抗磷脂综合征、非典型或典型溶血性尿毒症综合征、心血管疾病、冷凝集素病、补体3肾小球病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、克罗恩病、C3肾小球肾炎、糖尿病视网膜病变、皮肌炎、皮炎、获得性大疱性表皮松解症、脂肪肝、局灶性节段性肾小球硬化、地图状萎缩、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、格林巴利综合征、溶血性贫血、化脓性汗腺炎、IgA肾病、缺血/再灌注损伤、肝功能衰竭、肝脏炎症、狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、多灶性运动神经病、多发性硬化、重症肌无力、视神经脊髓炎、非酒精性脂肪性肝炎、眼部障碍、眼科疾病、胰腺炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿、类天疱疮、寻常型天疱疮、先兆子痫、肾小球滤过率降低、肾血管障碍、呼吸道疾病、视网膜脱离、类风湿关节炎、硬皮病、败血症、志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征、脊髓损伤、镰状细胞病、创伤性脑损伤、和溃疡性结肠炎。
26.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是C3肾小球病。
27.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是眼科障碍。
28.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是年龄相关性黄斑变性。
29.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是阵发性睡眠性血红蛋白尿。
30.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是C3肾小球肾炎。
31.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是致密物沉积病。
32.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是地图状萎缩。
33.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是镰状细胞病。
34.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是狼疮性肾炎。
35.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是肾血管障碍。
36.如权利要求23或24所述的用途，其中该障碍是IgA肾病。
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