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CN102659659B - 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物 - Google Patents

具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物 Download PDF

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Abstract

公开了一种可用作I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的化合物。一种由下式表示的化合物、其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被取代的烷基等，R2和R4之一是下式的基团：-Y-R5，Y是-O-等，R5是被取代的烷基(取代基是任选地被取代的环烷基等)，任选地被取代的支链烷基等，R2和R4中的另一个是氢或任选地被取代的烷基，R3是下式的基团：-C(＝O)-Z-R6，Z是-NR7-或-NR7-W-，R6是任选地被取代的环烷基等，R7是氢或任选地被取代的烷基，W是任选地被取代的亚烷基，X是＝N-等，前提是不包括其中R2是2-(吗啉代)乙氧基、R3是N-(1-金刚烷基)氨基甲酰基和R1是苄基的化合物。

Description

具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
本申请是国际申请日为2006年11月20日、国际申请号为PCT/JP2006/323096、进入国家阶段的申请号为200680043438.1、发明名称为“具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种药用有用的化合物，其对1型11β羟基类固醇脱氢酶具有抑制活性，以下简称11β-HSD-1。
背景技术
11β-HSD-1是一种酶，其将非活性的类固醇，11β-脱氢类固醇转化成其活性的类固醇并且被认为在活体中在基础代谢率中是重要的(非专利文献1)。此外，11β-HSD-1击昏的小鼠对由肥胖或应力诱导的高血糖具有耐受性(非专利文献2)。另外，当给予11β-HSD-1抑制剂，甘珀酸时，在人体中观察到类似的现象(非专利文献3)。这些事实建议了11β-HSD-1抑制剂可以用作用于治疗胰岛素无关的糖尿病或肥胖的药物(非专利文献4)。
专利文献1描述了可用作除草剂的吡唑衍生物。专利文献2描述了可用作杀虫剂的吡唑衍生物。专利文献3描述了可用作除草剂的吡唑衍生物。专利文献4描述了可用作杀虫剂的吡唑衍生物。专利文献5描述了可用作杀虫剂的吡唑衍生物。专利文献6描述了可用作杀虫剂的吡唑衍生物。专利文献7描述了可用作除草剂的吡唑衍生物。这些专利中公开的化合物具有氨基甲酰基，其在吡唑环的4-位处被选自被取代的芳基、被取代的芳基烷基、被取代的杂芳基和烷基的取代基取代，它们不同于本发明中的化合物。
此外，在吡唑环的5-位处具有直链烷基氧基的化合物公开在专利文献8中并且可用于治疗精神分裂症，它们不同于本发明。
此外，专利文献9描述了如下所示的吡唑衍生物可用作大麻素类受体激动剂，但是没有描述对11β-HSD-1的抑制活性。
[式1]
[非专利文件1]Clin.Endocrinol，1996，44，493
[非专利文件2]Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1997，94，14924
[非专利文件3]J.Clin.Endocrino1.Metab.1995，80，3155
[非专利文件4]Lancet，1997，349，1210
[专利文件1]WO05/070889
[专利文件2]WO02/096882
[专利文件3]WO93/25535
[专利文件4]JP06-025199
[专利文件5]JP03-223256
[专利文件6]JP01-207289
[专利文件7]JP60-214785
[专利文件8]US4226877
[专利文件9]WO98/41519
发明内容
本发明提供了有用的化合物，其对1型11β羟基类固醇脱氢酶具有抑制活性。
解决所述问题的方式
本发明提供了：
(1)一种由式(I)表示的化合物：
[式2]
其药用可接受的盐或溶剂化物，
其中
R1是任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
R2和R4之一是下式的基团：-Y-R5，
其中Y是-O-或-S-，和
R5是被取代的直链烷基，其中所述直链烷基的取代基是任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
任选地被取代的支链烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
R2和R4中的另一个是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
R3是下式的基团：-C(＝O)-Z-R6，
其中Z是-NR7-或-NR7-W-，和
R6是任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基或任选地被取代的杂环，
R7是氢或任选地被取代的烷基，或者结合在一起的R6和R7可形成任选地被取代的环，
W是任选地被取代的亚烷基，
X是＝N-或＝CR8-，和
R8是氢或任选地被取代的烷基，
前提是不包括其中R2是2-(吗啉代(morphorino))乙氧基、R3是N-(1-金刚烷基(adamantyl))氨基甲酰基和R1是苄基的化合物。
(2)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被取代的烷基，其中所述被取代的烷基的取代基是任选地被取代的氨基或任选地被取代的杂环，
(3)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被取代的乙基，其中所述被取代的乙基的取代基是任选地被取代的氨基或任选地被取代的杂环，
(4)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是未被取代的烷基，
(5)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2是下式的基团：-Y-R5，
其中Y和R5具有与上述(1)中所定义的相同含义，
(6)根据上述(5)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-O-，
(7)根据上述(5)或(6)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R5是被取代的直链烷基，其中所述被取代的直链烷基的取代基是任选地被取代的环烷基，
(8)根据上述(7)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R5是被取代的甲基，其中所述被取代的甲基的取代基是任选地被取代的环烷基，
(9)根据上述(7)或(8)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选地被取代的环烷基是任选地被取代的环己基，
(10)根据上述(5)或(6)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R5是支链烷基，
(11)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-NR7-，和R7具有与上述(1)中所定义的相同含义。
(12)根据上述(11)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R7是氢，
(13)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R6是任选地被取代的环烷基，
(14)根据上述(13)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R6是金刚烷基(adamantyl)，
(15)根据上述(13)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，
其中R3是式(II)的基团：
[式3]
(16)根据上述(1)-(15)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X是＝N-，
(17)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是下式的基团：-CH＝CH-C(R9R10)-R11-R12，
其中R9和R10各自独立地是氢，任选地被取代的烷基或卤素，或者与它们所连接的碳原子结合在一起的R9和R10可形成任选地被取代的环，
R11是-(CH2)n-，其中n是0-3的整数，和
R12是氢，羟基，羧基，氰基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的烷基氧基羰基，任选地被取代的芳基烷基羰基，任选地被取代的氨基甲酰基，任选地被取代的硫代氨甲酰基，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的氨磺酰基，任选地被取代的氨基，任选地被取代的氨基甲酰氧基，任选地被取代的烷基氧基或任选地被取代的烷基硫基，
下式的基团：-C(＝O)-NR13R14，
其中R13和R14各自独立地是氢，任选地被取代的氨基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的杂芳基磺酰基或任选地被取代的杂环磺酰基，或者与它们所连接的氮原子结合在一起的R13和R14可形成任选地被取代的环，或，
下式的基团：-NR15R16，
其中R15和R16各自独立地是氢，羧基，羟基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的酰基，任选地被取代的氨基甲酰基，任选地被取代的硫代氨甲酰基，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的烷基氧基羰基或任选地被取代的氨磺酰基，或者与它们所连接的氮原子结合在一起的R15和R16可形成任选地被取代的环，
(18)根据上述(1)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R1是下式的基团：-CH2-CH2-C(R9R10)-R11-R12，
其中R9，R10，R11和R12具有与上述(17)中所定义的相同含义，
(19)根据上述(17)或(18)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R9和R10各自独立地是任选地被取代的烷基，或者与它们所连接的碳原子结合在一起的R9和R10可形成任选地被取代的环，
(20)根据上述(17)-(19)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R11是-(CH2)n-，其中n是0-1的整数，
(21)根据上述(17)-(20)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R12是羧基，氰基或杂环，
(22)根据上述(17)-(20)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R12是下式的基团：-C(＝O)-NR13R14，
其中R13和R14各自独立地是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的杂芳基磺酰基，任选地被取代的杂环磺酰基或任选地被取代的杂环，或者与它们所连接的氮原子结合在一起的R13和R14可形成任选地被取代的环，
(23)根据上述(17)-(20)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R12是下式的基团：-NR15R16，
其中R15和R16具有与上述(17)中所定义的相同含义，
(24)根据上述(23)的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R15是下式的基团：-C(＝O)R′，
其中R′是任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的氨基或任选地被取代的烷基氧基，
(25)一种药物组合物，其包括作为活性成分的根据上述(1)-(24)中任一项的化合物，其药用可接受的盐或溶剂化物，
(26)根据上述(25)的药物组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。
本发明的特征如下。
1)具有5元含N杂环，
2)在上述5元杂环上具有下式的取代基：-Y-R5，
3)R5是被取代的直链烷基，其中所述被取代的烷基的取代基是被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
任选地被取代的支链烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
4)在上述5元杂环上具有下式的取代基：-C(＝O)-Z-R6，
5)R6是任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基或任选地被取代的杂环，或者结合在一起的R6和R7可形成任选地被取代的环，
6)在上述5元杂环的氮原子上具有任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或者任选地被取代的杂环，
发明效果
本发明的化合物具有对1型11β羟基类固醇脱氢酶的抑制活性，并且包含它们的药物组合物对于药物来说，特别是对于用于治疗和/或预防高脂血症，糖尿病，肥胖，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血糖和/或X综合症的药物来说是非常有用的。此外，本发明的化合物选择性抑制1型11β羟基类固醇脱氢酶。在本发明的化合物中的优选的化合物具有高代谢稳定性，弱药物代谢酶诱导，弱药物代谢酶抑制或者高口腔吸收，并且它们对于药物来说是特别有用的。另外，本发明包括具有用于显示药物活性的低清除率(clearance)和长半衰期的化合物。
具体实施方式
以下解释本说明书中所用的术语。各个术语，单独地或者与其它术语一起，具有下述含义。
“烷基”是指C1-C10直链或者支链烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。优选的是C1-C6烷基或者C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基。
“直链烷基”是指C1-C10直链烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。优选的是C1-C6或者C1-C4直链烷基。
“支链烷基”是指C3-C10支链烷基基团，例如，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基等等。优选的是C3-C6支链烷基。
“亚烷基”是指源自上述“烷基”的二价基团，其包括C1-C10直链或者支链亚烷基。优选的是亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基、六亚甲基等等。
“链烯基”是指C2-C8直链或者支链的链烯基，其包括在上述“烷基”中具有一个或多个双键，例如1-3个双键的基团。实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁间二烯基、3-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”是指C2-C8直链或者支链的炔基，其包括在上述“烷基”中具有一个或多个三键，例如1-3个三键的基团。实例是乙炔基等。此外，“炔基”可以具有1-3个双键。
“环烷基”是指C3-C15饱和环烃基。桥接环烃基也包括在内。实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或者桥接环烃，实例如下。
[式4]
“环烯基”是指C3-C7不饱和脂族烃基团，包括桥接环烃基团。实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或者环庚烯基。优选的是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或者环己烯基。此外，环烯基是指在上述举例的桥接环烃基团中具有不饱和键的基团。
“芳基”是指单环芳族烃基团(例如苯基)或者稠合芳族烃基团(例如，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选的是苯基或萘基(1-萘基，2-萘基)等。
“杂芳基”是指单环芳族杂环基团或者稠合芳族杂环基团。
单环芳族杂环基团是指源自5-8元芳族杂环的基团，其可以在环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子。键合键可以在任何可取代的位置。
稠合芳族杂环基团是指源自5-8元芳族杂环的基团，其可以在与1-4个5-8元芳族碳环或其它5-8元芳族杂环稠合的环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子。键合键可以在任何可取代的位置。
例如，其是呋喃基(例如呋喃-2-基或者呋喃-3-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基或者噻吩-3-基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基或者吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或者咪唑-4-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基或者吡唑-4-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基或者1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-2-基或者四唑-5-基)、唑基(例如唑-2-基、唑-4-基或者唑-5-基)、异唑基(例如异唑-3-基、异唑-4-基或者异唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或者噻唑-5-基)、噻二唑基(thiadiazolyl)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基或者异噻唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-基或者哒嗪-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或者嘧啶-5-基)、呋咱基(furazanyl)(例如呋咱-3-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、二唑基(例如1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-4-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[b]呋喃-6-基或者苯并[b]呋喃-7-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基或者苯并[b]噻吩-7-基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基或者苯并咪唑-5-基)、二苯并呋喃基(dibenzofuryl)、苯并唑基、喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基或者喹喔啉-6-基)、噌啉基(例如噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基或者噌啉-8-基)、喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基或者喹唑啉-8-基)、喹啉基(例如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或者喹啉-8-基)、2，3-二氮杂萘基(例如2，3-二氮杂萘-1-基、2，3-二氮杂萘-5-基或者2，3-二氮杂萘-6-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或者异喹啉-8-基)、puryl、蝶啶基(例如蝶啶-2-基、蝶啶-4-基、蝶啶-6-基或者蝶啶-7-基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如吖啶-1-基、吖啶-2-基、吖啶-3-基、吖啶-4-基或者吖啶-9-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或者吲哚-7-基)、异氮茚基、吩嗪基(例如吩嗪-1-基或者吩嗪-2-基)、吩噻嗪基(例如吩噻嗪-1-基、吩噻嗪-2-基、吩噻嗪-3-基或者吩噻嗪-4-基)等等。
“杂环”是指5-8元非非芳香性杂环基团，其可在环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子。键合键可以在任何可取代的位置。此外，非芳香性杂环基团可以被C1-C5亚烷基链或者C2-C5亚烯基(alkenylene)链取代而形成稠合环(包括双环)或螺环，或者可以用环烷烃(优选的是5-6元环)或苯环进行稠合。杂环可以是饱和或不饱和的，只要它是非芳香性的。优选的是5-8元环。实例是1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基，或以下基团。各个环可以任选地在任何可取代的位置被取代。
[式5]
“通过将R6和R7结合在一起而形成的环”是指5-8元环，其包括在环中连接到R7的氮原子。从连接到R7的氮原子，通过键合键，上述环连接到羰基的碳原子。除上述氮原子外，所述环由碳、氧、硫原子等组成。所述环可以在环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子。此外，所述环可以被C1-C5亚烷基链或者C2-C5亚烯基(alkenylene)链取代而形成稠合环(包括双环)，螺环，或者可以用环烷烃(优选的是5-6元环)或苯环进行稠合。所述环可以是饱和或不饱和的。优选的是5-8元环，例如，1-吡咯啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑啉基、1-咪唑烷基、1-吡唑啉基、1-吡唑烷基、哌啶子基、1-哌嗪基(piperadinyl)、吗啉代，或者以下基团。各个环可以任选地被取代。
[式6]
“通过将R9和R10与它们所连接的碳原子结合在一起而形成的环”是指3-15元饱和或不饱和烃环或者3-15元饱和或不饱和杂环，后者在烃环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子。优选的是非芳香性环，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯等。实例是饱和或不饱和的、在烃环中包含1-4个氧、硫和/或氮原子的杂环。
例如，下式的基团：-C(R9R10)-，其中与它们所连接的碳原子结合在一起的R9和R10可形成任选地被取代的环，实例如下。各个环可以任选地被取代。
[式7]
“通过将R13和R14与它们所连接的氮原子结合在一起而形成的环”和“通过将R15和R16与它们所连接的氮原子结合在一起而形成的环”是指3-15元非芳香性杂环，其可以包含1-4个氧、硫和/或氮原子，除环中上述氮原子以外。非芳香性杂环可以与C1-C4烷基链桥接并且稠合有环烷烃(优选的是5-6元环)或苯环。所述环可以是饱和或不饱和的，只要它是非芳香性的。优选的是5-8元环。例如，下式的基团：-NR13R14，其中与它们所连接的氮原子结合在一起的R13和R14可形成任选地被取代的环，和下式的基团：-NR15R16，其中与它们所连接的氮原子结合在一起的R15和R16，可以形成任选地被取代的环，实例如下。实例是1-吡咯啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑啉基、1-咪唑烷基、1-吡唑啉基、1-吡唑烷基、哌啶子基、吗啉代及其下基团。各个环可以任选地被取代。
[式8]
“任选地被取代的环烷基”，“任选地被取代的环烯基”，“任选地被取代的芳基”，“任选地被取代的杂芳基”，“任选地被取代的杂环”，“任选地被取代的烷基”，“任选地被取代的亚烷基”，“任选地被取代的链烯基”，“任选地被取代的炔基”，“被取代的直链烷基”，“任选地被取代的支链烷基”，“通过将R6和R7结合在一起而形成的环”，“任选地被取代的亚氨基”，“通过将R9和R10与它们所连接的碳原子结合在一起而形成的环”，“通过将R13和R14与它们所连接的氮原子结合在一起而形成的环”，“通过将R15和R16与它们所连接的氮原子结合在一起而形成的环”和“任选地被取代的亚甲基”可以被1-4个选自如下的取代基所取代，例如，
羟基，羧基，卤素(例如：F，Cl，Br，I)，
任选地被取代的烷基(例如：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，卤代烷基(例如：-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3)，
任选地被取代的烷基硫基(例如：甲硫基)，
任选地被取代的烷基磺酰基(例如：甲磺酰基，乙磺酰基)，
任选地被取代的氨基甲酰基(例如：任选地被取代的烷基氨基甲酰基(例如：甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基)，任选地被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基)，
任选地被取代的链烯基(例如：乙烯基)，
任选地被取代的链烯氧基(例如：乙烯氧基，烯丙氧基)，
炔基(例如：乙炔基)，
任选地被取代的环烷基(例如：环丙基)，
任选地被取代的环烯基(例如：环丙烯基)，
任选地被取代的烷基氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羧基甲氧基)，
任选地被取代的烷基氧基羰基(例如：甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，硝基，亚硝基，
任选地被取代的氨基(例如：烷基氨基(例如：甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基)，酰氨基(例如：任选地被取代的烷基羰基氨基，任选地被取代的芳基羰基氨基，任选地被取代的杂芳基羰基氨基，任选地被取代的杂环羰基氨基)，任选地被取代的芳基烷基氨基(例如：苄基氨基，三苯甲基氨基)，羟氨基，任选地被取代的烷基氧基羰基氨基，任选地被取代的烷基磺酰基氨基，任选地被取代的氨基甲酰基氨基，任选地被取代的芳基磺酰基氨基，任选地被取代的芳基氨基)，
叠氮化物，
任选地被取代的芳基(例如：苯基)，
任选地被取代的芳基烷基(例如：苄基)，
任选地被取代的杂芳基，
任选地被取代的杂环，
氰基，异氰基，异氰酸根，硫氰酸根，异硫氰酸根，巯基，
任选地被取代的氨磺酰基，
酰基(例如：甲酰基，任选地被取代的烷基羰基，任选地被取代的链烯基羰基，任选地被取代的芳基羰基，任选地被取代的杂芳基羰基，任选地被取代的杂环羰基)，
甲酰氧基，卤代甲酰基，草酰(oxalo)，硫代甲酰基，硫代羧基，
二硫基羧基，任选地被取代的硫代氨甲酰基，
亚磺酸基(sulfino)，磺酸基，磺氨基，肼基，叠氮化物，脲基，脒基，
胍基，邻苯二甲酰亚胺，氧代，亚烷基，
亚烷基二氧基(-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-O-，等)，任选地被取代的杂环羰基，磷酸酯(例如-P(＝O)(OEt)2)，任选地被取代的环烷基硫基，任选地被取代的芳基硫基，任选地被取代的杂芳基硫基，
任选地被取代的杂芳基氧基，任选地被取代的芳基氧基，
任选地被取代的杂环氧基，任选地被取代的亚氨基，
任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，
任选地被取代的烷基亚硫酰基，任选地被取代的芳基亚硫酰基，任选地被取代的烷基羰基氧基，任选地被取代的芳基羰基氧基，任选地被取代的杂芳基羰基氧基，任选地被取代的杂环羰基氧基，
任选地被取代的烷基羰基，
任选地被取代的芳基羰基，
任选地被取代的杂芳基羰基，
任选地被取代的芳基氧基羰基，
任选地被取代的杂芳基氧基羰基，
任选地被取代的杂环氧基羰基，
任选地被取代的亚甲基。
“任选地被取代的烷基磺酰基”，“任选地被取代的烷基亚硫酰基”，“任选地被取代的烷基氧基”，“任选地被取代的烷基磺酰基氨基”，“任选地被取代的烷基羰基氧基”，“任选地被取代的烷基羰基”，“任选地被取代的烷基氧基羰基”，“任选地被取代的烷基氧基羰基氨基”，“任选地被取代的烷基硫基”，“任选地被取代的烷基氨基甲酰基”和“任选地被取代的烷基磺酰基氨基甲酰基”的烷基部分与上述“烷基”相同。烷基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的烷基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的链烯基羰基”、“任选地被取代的链烯氧基”的链烯基部分与上述“链烯基”相同。链烯基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的链烯基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的环烷基硫基”的环烷基部分与上述“环烷基”相同。环烷基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的环烷基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的芳基磺酰基”、“任选地被取代的芳基亚硫酰基”、“任选地被取代的芳基磺酰基氨基”、“任选地被取代的芳基羰氧基”、“任选地被取代的芳基氧基羰基”、“任选地被取代的芳基羰基”、“任选地被取代的芳基氨基”、“任选地被取代的芳基硫基”、“任选地被取代的芳基氧基”的芳基部分与上述“芳基”相同。芳基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的芳基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的杂芳基羰氧基”、“任选地被取代的杂芳基羰基”、“任选地被取代的杂芳氧基羰基”、“任选地被取代的杂芳基硫基”和“任选地被取代的杂芳氧基”的杂芳基部分与上述“杂芳基”相同。杂芳基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的杂芳基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的杂环羰氧基”、“任选地被取代的杂环氧基羰基”、“任选地被取代的杂环羰基”和“任选地被取代的杂环氧基”的杂环部分与上述“杂环”相同。杂环部分可以任选地被与上述“任选地被取代的杂环”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的芳基烷基氨基”的芳基部分与上述“芳基”相同，烷基部分与上述“烷基”相同。芳基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的芳基”相同的取代基所取代，烷基部分可以任选地被与上述“任选地被取代的烷基”相同的取代基所取代。
“任选地被取代的氨基”、“任选地被取代的氨基甲酰基氨基”、“任选地被取代的氨基甲酰基”、“任选地被取代的硫代氨甲酰基”、“任选地被取代的氨磺酰基”、“任选地被取代的亚氨基”的取代基包括任选地被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、酰基、羟基、任选地被取代的烷基磺酰基、任选地被取代的烷基亚硫酰基、任选地被取代的芳基磺酰基、任选地被取代的芳基亚硫酰基、任选地被取代的氨基等等。
“任选地被取代的烷基磺酰基”、“任选地被取代的烷基亚硫酰基”、“任选地被取代的芳基磺酰基”、“任选地被取代的芳基亚硫酰基”的取代基包括与任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基相同的取代基。
“酰基”是指甲酰基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的链烯基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的杂芳基羰基或任选地被取代的杂环羰基。
″任选地被取代的烷基羰基″、″任选地被取代的链烯基羰基″、″任选地被取代的芳基羰基″、″任选地被取代的杂芳基羰基″、″任选地被取代的杂环羰基″的取代基包括与任选地被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环相同的取代基。
“芳基烷基”是指被1-3个上述芳基取代的上述烷基。
R1是任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或者任选地被取代的杂环。优选地，R1是被取代的烷基，其中所述被取代的烷基的取代基是任选地被取代的氨基或任选地被取代的杂环，未被取代的烷基，下式的基团：-CH＝CH-C(R9R10)-R11-R12，或者下式的基团：-CH2-CH2-C(R9R10)-R11-R12，其中R9和R10各自独立地是氢、任选地被取代的烷基或卤素，或者与它们所连接的碳原子结合在一起的R9和R10可形成任选地被取代的环，R11是-(CH2)n-，其中n是0-3的整数，
R12是氢，羟基，羧基，氰基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的烷基氧基羰基，任选地被取代的芳基烷基羰基，任选地被取代的氨基甲酰基，任选地被取代的硫代氨甲酰基，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的氨磺酰基，任选地被取代的氨基，任选地被取代的氨基甲酰氧基，任选地被取代的烷基氧基或任选地被取代的烷基硫基，
下式的基团：-C(＝O)-NR13R14
其中R13和R14各自独立地是氢，任选地被取代的氨基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的杂芳基磺酰基，任选地被取代的杂环磺酰基，或者与它们所连接的氮原子结合在一起的R13和R14可形成任选地被取代的环，或
下式的基团：-NR15R16
其中R15和R16各自独立地是氢，羧基，羟基，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的杂环，任选地被取代的酰基，任选地被取代的氨基甲酰基，任选地被取代的硫代氨甲酰基，任选地被取代的烷基磺酰基，任选地被取代的芳基磺酰基，任选地被取代的烷基氧基羰基，任选地被取代的氨磺酰基，或者与它们所连接的氮原子结合在一起的R15和R16可形成任选地被取代的环。
R2和R4之一是下式的基团：-Y-R5，
其中Y是-O-或-S-，和
R5是被取代的直链烷基，其中被取代的直链烷基的取代基是任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
任选地被取代的支链烷基，任选地被取代的链烯基或任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂环，
R2和R4中的另一个是氢，任选地被取代的烷基，任选地被取代的链烯基，任选地被取代的炔基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的杂芳基或者任选地被取代的杂环。
优选地，R2是下式的基团：-Y-R5，其中R5具有与上述(1)中所定义的相同含义。更优选地，R2是下式的基团：-Y-R5，其中Y是-O-，R5是被取代的直链烷基，所述被取代的直链烷基的取代基是任选地被取代的环烷基。至于所述烷基，优选的是甲基、乙基、丙基(特别是，甲基)。至于所述环烷基，优选的是环戊基，环己基，环庚基，环辛基(特别是，环己基)。
R3是下式的基团：-C(＝O)-Z-R6，
其中Z是-NR7-或-NR7-W-，和
R6是任选地被取代的环烷基，任选地被取代的环烯基或任选地被取代的杂环，
R7是氢或任选地被取代的烷基，或者结合在一起的R6和R7可形成任选地被取代的环，
W是任选地被取代的亚烷基。
优选地，Z是-NR7-，其中R7具有与上述(1)中所定义的相同含义。更优选地Z是-NH-。
此外，至于R6，任选地被取代的环烷基是优选的。对于R6，金刚烷基(特别是，2-金刚烷基)是更优选的。
X是＝N-或＝CR8-，其中R8是氢或任选地被取代的烷基。优选的是＝N-。
至于R1，例如，以下基团是优选的。
[式9]
其中R各自独立地是任选地被取代的烷基，“Tet”是指四唑基(tetrazoryl)。
[式10]
其中n是1-3的整数。
[式11]
其中R是任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基。
至于下式的基团：-V-R5，例如，以下基团是优选的。
[式12]
至于R5的被取代的烷基的取代基，以下是优选的：
A)任选地被取代的环烷基(例如环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，
B)任选地被取代的环烯基(例如环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，
C)任选地被取代的芳基(苯基，萘基)，
D)杂芳基(例如吡啶基，咪唑基)，
E)任选地被取代的杂环(例如4-哌啶基，2-吡咯烷基，吗啉代，2-吗啉基，哌啶子基，3，5-二甲基吗啉代，哌嗪基，N-叔丁氧基羰基-3-哌啶基，1-吡咯烷基，四氢吡喃基)。
至于R6的任选地被取代的环烷基，例如，以下基团是优选的。
[式13]
[式14]
本发明的化合物的药用可接受的盐举例如下。碱式盐，例如，是碱金属如钠，钾等的盐；碱土金属如钙、镁等的盐；铵的盐；脂族胺如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺等的盐；芳基烷基胺如N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺(benetamine)等的盐；杂芳族胺如吡啶、甲基吡啶、喹啉、异喹啉等的盐；季铵如四甲基铵、四乙铵、苄基三甲基铵、苄基三乙基铵、苄基三丁基铵、甲基三辛基铵、四丁铵等的盐；碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
酸式盐，例如，是无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、单氢碳酸(hydrogen carbonic acid)、高氯酸等的盐；有机酸如乙酸、丙酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸或抗坏血酸的盐；磺酸如甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐；酸性氨基酸如天门冬氨酸、谷氨酸等的盐。
溶剂化物是指本发明的化合物或其药用可接受的盐的溶剂化物，例如醇(例如乙醇)溶剂化物，水合物等。至于水合物，列举一水合物，二水合物等。
下面说明了用于制备本发明的化合物的一般方法。各个符号与上述(1)相同。另外，常规有机合成的处理，如萃取、提纯等可用于本发明的化合物的合成。
[式15]
其中R1、R5和R6与上述相同，R10是保护基(例如烷基等)，R11是保护基(例如苄基等)，X是离去基团(例如卤素等)。
第1步
第1步是制备式(II-2)化合物的方法，其包括式(II-1)化合物与R1NH2NH2反应。
R10OH可被用作反应溶剂。这一反应可以在室温或者在低于回流温度下进行。
第2步
第2步是一种制备式(II-3)化合物的方法，其包括式(II-2)化合物与R11X反应。
苄基卤可以作为R11X。
这一反应优选在碱存在下进行，并且可以在室温或在低于回流温度下进行。丙酮、二甲基甲酰胺等可被用作反应溶剂。
第3步
第3步是一种制备式(II-4)化合物的方法，其包括水解式(II-3)的化合物。
这一反应可以在水合(hydrous)溶剂中和在碱存在下进行。水合溶剂包括水合醇、水合四氢呋喃等。可以使用上述的混合溶剂。氢氧化钠、氢氧化锂等可被用作碱。这一反应可以在室温或在低于回流温度下进行。优选的反应温度是室温。
第4步
第4步是一种制备式(II-5)的化合物的方法，其包括式(II-4)化合物与R6NHR7反应。
这一反应可以在被称为用于羧酸和胺的缩合反应的条件的反应条件下进行。例如，可以使用缩合剂如1，3-二环己基碳二亚胺(DCCD)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSCI)等。1-羟基苯并三唑(HOBt)、3，4-二氢-羟基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)等可被用作添加剂。
二甲基甲酰胺可被用作溶剂。这一反应可以在室温进行。
另外，在与R6NH2酰胺化反应后，可以通过在碱存在下使所获得的化合物与R7X反应而引入R7基团。此外，可以使用R6WNHR7，来代替R6NHR7。
第5步
第5步是一种制备式(II-6)化合物的方法，其包括去保护式(II-5)化合物的保护基。
当R11是苄基时，去保护反应可以通过催化还原进行。
醇可被用作溶剂。这一反应可以通过在氢气气氛下使用钯-碳(5～10％)作为催化剂来进行。
第6步
第6步是一种制备式(I-1)化合物的方法，其包括使式(II-6)化合物与R5X反应。
这一反应可以在碱存在下进行。碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂等可被用作碱。
这一反应可以在室温或在低于回流温度下进行。二甲基甲酰胺可被用作溶剂。
本发明的化合物，其中X是＝CR8-，可以根据上述方案，使用具有吡咯环(代替上式(II-2)中所述的吡唑环)的化合物来合成。
参考以下文献，可以引入本发明的化合物的各种取代基：
(1)Alan R.Katriszly等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，
(2)Alan R.Katriszly等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，
(3)RODD′S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUMEIV HETEROCYCLIC COMPOUNDS，等。
本发明的化合物对1型11β羟基类固醇脱氢酶具有高抑制活性。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防与1型11β羟基类固醇脱氢酶有关的疾病，特别是，高脂血症，糖尿病，肥胖，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血糖和/或X综合症。特别是，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病。
本发明的化合物可以经口腔或肠胃外给药。当本发明化合物经由口腔给药时，本发明化合物能够以常规药物制剂的任何形式使用，例如，固体制剂，如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；含水制剂；油状悬浮液；或溶液制剂如糖浆或酏剂。当本发明化合物经由肠胃外给药时，本发明化合物能够以含水或油状悬浮液注射剂或滴鼻剂的形式使用。在制备这种制剂时，可以任选地使用常规的药物赋形剂、粘合剂、润滑剂、含水溶剂、油状溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。特别是，本发明的化合物优选用作口腔剂。
根据本发明的制剂可以这样制备：将治疗有效量的本发明的化合物与药用可接受的载体或稀释剂结合(例如混合)。根据已知的方法，通过使用众所周知的和易于获得的成分，可以制备所述制剂。
本发明的化合物的剂量取决于给药途径、年龄、体重、患者状况和疾病类型，但是在口服的情况下，成年人的日剂量可以是大约0.05mg～3000mg，优选地大约0.1mg～1000mg。日剂量可以分开给药。当本发明的化合物经由肠胃外给药时，成年人的日剂量可以是大约0.01mg～1000mg，优选地大约0.05mg～500mg。此外，本发明的化合物能够与其它固化剂一起给药。
以下给出实施例来进一步详细说明本发明，但是不意欲限制本发明的范围。
实施例1
[式16]
在冰冷条件下，向化合物1(50.0g)/乙醇溶液中滴加甲肼(13.5ml)，然后在室温搅拌反应溶液1小时并且回流4小时。在减压下除去溶剂而得到固体。用己烷洗涤该固体而得到化合物2(34.2g)。
向化合物2(20.0g)/二甲基甲酰胺(200ml)溶液中添加碳酸钾(48.7g)和溴化苄(15.4ml)，然后在室温搅拌所得混合物4小时。通过过滤除去不溶物，将滤液倒入乙酸乙酯和0.1N HCl水溶液的溶液中并且用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用0.1N HCl水溶液、H2O和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物3(24.0g)。
在冰冷条件下，向化合物3(24.0g)/甲醇(150ml)-四氢呋喃(30ml)-H2O(130ml)溶液中添加4N氢氧化锂水溶液(100ml)。在室温搅拌所得溶液30min并且在60℃搅拌3小时。在冰冷条件下，该溶液用2NHCl水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用H2O、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩而得到化合物4(18.9g)，为晶体。
[式17]
向化合物4(2.32g)、2-氨基金刚烷盐酸盐(2.25g)和1-羟基苯并三唑(405mg)/二甲基甲酰胺(25ml)溶液中先后添加三乙胺(3.35ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.30g)，然后在室温搅拌所得混合物过夜。将反应混合物倒入0.1N HCl水溶液和乙酸乙酯的溶液中并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法提纯残余物而得到化合物A-4(3.12g)。
实施例2
[式18]
向化合物A-4(1.00g)/乙醇(10ml)溶液中添加5％Pd-C(174mg)，然后在H2气氛(1atm)下搅拌所得混合物四小时。使用Celite通过过滤除去不溶物，然后在真空中浓缩该滤液而得到化合物5(711mg)，固体形式。
向化合物5(110mg)/二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中添加碳酸钾(165mg)和溴代环己烷(59μl)，然后在150℃通过使用微波搅拌所得溶液1.5小时。将反应溶液倒入0.1N HCl水溶液和乙酸乙酯的溶液中并且用乙酸乙酯萃取。萃取物用H2O、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法提纯残余物而得到化合物A-6(16mg)。
实施例3
[式19]
化合物2与三氯氧化磷反应得到化合物6。在碳酸铯存在下，化合物6与苯硫酚反应得到化合物A-2。
实施例4
[式20]
化合物A-3是由用苯酚代替实施例3中所述的苯硫酚的反应而获得的。
实施例5
[式21]
化合物3和区域异构体3′是由实施例1中所述的相同方法合成的。
[式22]
化合物A-5是通过使用化合物3′合成的。
实施例6
[式23]
化合物A-4的催化还原反应得到化合物5。在碳酸钾存在下，所获得的化合物与环己基溴反应，得到化合物A-6。
实施例7
[式24]
实施例6中获得的化合物5与苯乙基溴反应而得到化合物A-7。另外，通过使用各种卤化物以及实施例6和7中所示的卤化物，可以获得本发明的化合物。根据上述实施例中所示的方法，合成化合物C-36～38，41。
实施例8
[式25]
通过使用化合物1作为原材料以及HOCH2CH2NHNH2代替实施例1中的MeNHNH2，合成化合物8和8′。所获得的8与2-金刚烷胺反应而得到化合物A-8。
实施例9
[式26]
根据上述方案，制备化合物A-33。另外，通过使用羟基金刚烷胺代替金刚烷胺，合成化合物C-70。
实施例10
[式27]
在三乙胺存在下，所获得的A-33与甲磺酰氯反应而得到化合物B-1。化合物B-1与各种胺反应，得到化合物A-40，A-41，A-42，A-44，A-45和A-46。此外，化合物C-1，2，12-28，51-53，84，101，102，108-110是由化合物A-33合成的。此外，化合物C-3至6，11是由化合物A-44合成的。
实施例11
[式28]
经由Mitsunobu反应，化合物6与各种苄基醇反应而得到化合物A-21，A-22，A-23和A-24。
实施例12
[式29]
在碳酸铯存在下，化合物6与各种苄基溴反应而得到化合物A-26，A-27和A-28。
实施例13
[式30]
化合物A-26通过碱进行水解，得到化合物A-29。
实施例14
[式31]
化合物4与1-氨基哌啶反应而得到化合物A-25。根据上述实施例合成化合物A-13，A-14，A-19，A-20，A-29，A-34和A-35。
实施例15
[式32]
经由Mitsunobu反应或烷基化反应，由化合物6合成化合物A-7，A-13，A-14，A-19，A-20，A-22，A-23，A-24，A-26，A-27，A-28，A-29，A-34，A-35，A-51，A-52和A-59至65。
实施例16
[式33]
化合物11与氢氧化钠反应而得到化合物12。
[式34]
在HOBt和WSC存在下，化合物12与各种胺反应，得到化合物A-36。按照上述实施例，合成化合物A-37，A-38，A-47至50，A-53，A-55，A-57，A-58，A-66，A-67，C-7至10，45和54至58。
实施例17
[式35]
化合物A-50与甲基碘和碘化钠反应而得到化合物A-54和A-55。根据上述方法，合成化合物A-47至49，57，58，66和67。
实施例18
[式36]
在三乙胺存在下，化合物A-8与甲磺酰氯反应而得到化合物B-2。化合物B-2与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到化合物B-9。
实施例19
[式37]
化合物B-2与叠氮化钠反应而得到化合物14。化合物14与环己基甲基溴反应，得到化合物B-3和化合物15。
实施例20
[式38]
B-3的催化还原，随后用盐酸处理而得到化合物A-30(HCl盐)。所获得的产物的酰胺化反应得到化合物C-61和62。
实施例21
[式39]
实施例22
[式40]
根据上述方案，从化合物A-33合成化合物B-6和B-7。
实施例23
[式41]
根据上述方案，合成化合物C-39，40，42，72，73，74，75和76。根据上述实施例，合成化合物C-79，81，151至153。
实施例24
[式42]
根据上述方案，合成化合物C-46，47，59和60。
实施例25
[式43]
根据上述方案，合成化合物C-30。
实施例26
[式44]
根据上述方案，合成化合物C-48，49和50。根据上述实施例，合成化合物C-126至128。
实施例27
[式45]
根据上述方案，合成化合物C-43，66，77，78和133。
实施例28
[式46]
根据上述方案，合成化合物C-67，68，69，92，93，94，95，96，97，98，99，100，132和E-33。
实施例29
[式47]
向化合物17(5.7g)/乙酸乙酯(160ml)溶液中添加IBX(7.5g)，然后所得混合物回流6小时。在反应终止后，通过过滤除去不溶物，浓缩该滤液而得到化合物18(5.6g)。所获得的产物用于下一反应而无需进一步提纯。
向化合物18/四氢呋喃(40ml)溶液中添加鏻盐(13.5g)。在20min内将三乙胺(3.4g)滴加至溶液，然后全部混合物在室温搅拌3小时。在反应终止后，添加H2O(40ml)至混合物，然后用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物19(5.2g)。
将二异丙胺(1.3ml)/四氢呋喃(60ml)溶液冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂(3.25ml，2.8M/己烷)至溶液中。在-78℃搅拌30min后，将化合物19(2.8g)/四氢呋喃(40ml)添加到溶液中，全部混合物搅拌30min。碘代甲烷(1.4ml)被添加到混合物，然后使全部混合物逐渐升温至0℃。3小时后，混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物20(2.42g)。
向化合物20(173mg)/四氢呋喃(4ml)-甲醇(2ml)溶液中添加4N氢氧化锂水溶液(0.9ml)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液酸化溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，而得到化合物21(181mg)。所获得的产物用于下一反应而无需进一步提纯。
向化合物21(181mg)/二甲基甲酰胺溶液中添加羟基金刚烷胺(94mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg)，1-羟基苯并三唑(21mg)和三乙胺(121μl)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液稀释溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤，和用硫酸镁干燥。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物22(176mg)。向化合物22(176mg)/二氯甲烷(3ml)溶液中添加4N HCl/二氧杂环己烷(2ml)，然后在室温搅拌所得溶液26小时。在反应终止后，溶液用二异丙醚稀释而得到晶体。所获得的晶体通过过滤收集并且用二异丙醚洗涤，然后干燥而得到化合物C-182(120mg)。
向化合物C-182(55mg)/二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加1，1′-羰二咪唑(30mg)，然后在室温搅拌所得溶液45min。将28％氨水溶液(0.2ml)添加到溶液中，并且搅拌全部溶液1.5小时。在反应终止后，用水稀释溶液并且用乙酸乙酯萃取。用0.1N HCl水溶液和盐水先后洗涤有机层，和用硫酸镁干燥并且浓缩。所获得的晶体用二异丙醚洗涤，得到化合物C-144(35mg)。
向化合物C-144(118mg)/四氢呋喃(4.4ml)-甲醇(0.4ml)溶液中添加10％Pd-C(40mg)，然后搅拌所得混合物3.5小时，在H2气氛下。在反应终止后，通过过滤除去Pd-C并且除去溶剂而得到化合物C-181(117mg)。
根据上述实施例，合成化合物C-147，160，163，187和195。
实施例30
[式48]
向化合物23/二氯甲烷(100ml)溶液中添加三氟乙酸(50ml)，在室温搅拌所得溶液3小时。在反应终止后，除去溶剂，残余物用H2O(100ml)稀释并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，而得到化合物24(16.6g)。
向化合物24(16.6g)/甲苯(70ml)溶液中添加三乙胺(5.67g)，二苯基磷酰叠氮化物(14.7g)，然后在100℃搅拌所得溶液3小时。在反应终止后，用甲苯(70ml)稀释溶液，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。所获得的产物用于下一反应而无需进一步提纯。
根据上述程序，将所获得的25溶解在甲苯(30ml)中，4-甲氧基苄基醇(10.6g)被添加到溶液中。在50℃搅拌溶液24小时。在反应终止后，除去溶剂，通过硅胶柱色谱法提纯残余物，而得到化合物26(19.2g)。
向化合物26/二氯甲烷(100ml)溶液中添加苯甲醚(13.6g)和三氟乙酸(20ml)，然后在室温搅拌所得溶液2小时。在反应终止后，除去溶剂，残余物用1N HCl水溶液(50ml)和H2O(60ml)稀释。用己烷洗涤水层，用2N NaOH水溶液(30ml)进行碱化。用乙酸乙酯萃取该溶液，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，而得到化合物27(9.6g)。
向化合物27(9.6g)/二氯甲烷(50ml)溶液中添加吡啶(3.9g)和乙酸酐(4.0g)，然后在室温搅拌所得溶液2小时。在反应终止后，用氯仿稀释溶液，用2N HCl水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物28(7.1g)。
向化合物28(7.1g)/四氢呋喃(20ml)-甲醇(20ml)溶液中添加2N LiOH水溶液，然后在室温搅拌所得溶液16小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液酸化溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，而得到化合物29(6.3g)。
向化合物29(102mg)/二氯甲烷(2ml)溶液中添加羟基金刚烷胺(81mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(82mg)，1-羟基苯并三唑(14mg)和三乙胺(115μl)，然后在室温搅拌所得溶液13小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液酸化溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤，和用硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱色谱法提纯，得到化合物C-202(123mg)。
根据上述实施例，合成化合物C-194和204。
实施例31
[式49]
向化合物30(400mg)/甲苯(8ml)溶液中添加三乙胺(180μl)和二苯基磷酰叠氮化物(279μl)，然后在100℃搅拌所得溶液2小时。在冷却至0℃后，28％氨水溶液(2ml)被添加到该溶液中，在室温搅拌全部溶液80min。在反应终止后，H2O被添加到该溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物31(303mg)。
向化合物31(303mg)/四氢呋喃(3ml)-甲醇(1.5ml)溶液中添加2NLiOH水溶液(0.68ml)，然后在室温搅拌所得溶液19小时。在反应终止后，用H2O稀释溶液，用二乙醚洗涤有机层。用2N HCl水溶液酸化混合物，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤所获得的晶体，得到化合物32(193mg)。
向化合物32(193mg)/二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加羟基金刚烷胺(152mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(155mg)，1-羟基苯并三唑(26mg)和三乙胺(217μl)，然后在室温搅拌所得溶液18小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液酸化溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤，和用硫酸钠干燥。残余物通过硅胶柱色谱法来提纯，而得到化合物C-186(36mg)。
向化合物C-186(25mg)/四氢呋喃(1ml)-甲醇(0.1ml)溶液中添加10％Pd-C(12mg)，然后搅拌所得混合物24小时，在H2气氛下。在反应终止后，通过过滤除去Pd-C并且除去溶剂，得到化合物C-184(25mg)。
根据上述实施例，合成化合物C-183，185，198和199。
实施例32
[式50]
根据实施例29，从化合物24合成化合物33。向化合物33(149mg)/二氯甲烷(3ml)溶液中添加吡啶(74μl)和无水三氟乙酸(98μl)，然后在室温搅拌所得溶液45min。在反应终止后，HCl水溶液被添加到该溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，而得到化合物34(141mg)。
根据上述程序，合成化合物C-192。
实施例33
[式51]
向化合物35/二氯甲烷(4ml)溶液中添加1，1′-羰二咪唑(200mg)，然后在室温搅拌所得溶液2小时，冷却至0℃。乙酰肼(69mg)/二氯甲烷(2ml)被添加到溶液并且在室温搅拌全部混合物2小时。在反应终止后，HCl水溶液被添加到混合物。使用乙酸乙酯进行萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂而得到晶体。所获得的晶体用己烷洗涤而得到化合物36(190mg)。
向化合物36(140mg)/四氢呋喃(2.8ml)溶液中添加Burgess试剂(259mg)，然后通过使用微波，在120℃搅拌所得溶液15min。在反应终止后，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到化合物37(126mg)。
根据上述程序，合成化合物C-190和191。
实施例34
[式52]
向化合物38/甲苯(2ml)溶液中添加氯乙醇(103μl)，三乙胺(2滴)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯，而得到化合物39(215mg)。
向化合物39(211mg)/四氢呋喃(4ml)-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加氢化钠(32mg，60％油悬浮液)，然后在室温搅拌所得溶液140min。在反应终止后，HCl水溶液被添加到该溶液。使用乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物40(191mg)。
根据上述程序，合成化合物C-201和203。
实施例35
[式53]
在0℃，向化合物41(237mg)/四氢呋喃(3ml)溶液中添加三乙胺(152μl)和氯甲酸乙酯(84μl)，然后在室温搅拌所得溶液1小时。在0℃，氢化硼钠(69mg)和H2O(1ml)被添加到溶液，搅拌全部混合物20min。在反应终止后，HCl水溶液被添加到混合物。使用乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到42(185mg)。
在-78℃向42(185mg)/二氯甲烷(5ml)溶液中添加DAST(102μl)，然后在相同温度搅拌所得溶液30min。在反应终止后，饱和氯化铵溶液被添加到该溶液中。使用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠干燥有机层，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到化合物43(62mg)。
根据上述程序，合成化合物C-179。
实施例36
[式54]
根据上述程序，羧酸还原，化合物C-182得到化合物C-193。
根据上述实施例，合成化合物C-162。根据实施例29，由化合物C-162合成化合物C-164。
实施例37
[式55]
根据上述方案，合成化合物C-159。
实施例38
[式56]
根据上述方案，合成化合物C-196。
实施例39
[式57]
根据上述方案，合成化合物C-197。反应条件，如试剂，反应温度，反应时间，溶剂，可以适用于常规条件。
实施例40
[式58]
根据上述方案，合成化合物C-205。反应条件，如试剂，反应温度，反应时间，溶剂，可以适用于常规条件。
实施例41
[式59]
根据上述方案，合成化合物C-207。反应条件，如试剂，反应温度，反应时间，溶剂，可以适用于常规条件。
实施例42
[式60]
根据上述方案，由化合物C-208合成化合物C-209。反应条件，如试剂，反应温度，反应时间，溶剂，可以适用于常规条件。
实施例43
[式61]
根据上述方案，合成化合物C-130，131，200和206。反应条件，如试剂，反应温度，反应时间，溶剂，可以适用于常规条件。
实施例44
[式62]
在-4℃，在30min内向二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(21.6g)/乙醇(80ml)溶液中滴加肼乙醇(8g)/乙醇(20ml)。在40℃搅拌所得溶液1小时并且除去溶剂。将残余物溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶解在乙醇(80ml)中，使溶液回流18小时。反应终止后，除去溶剂而得到化合物45(18.5g)。
向化合物45(6.3g)/二甲基甲酰胺(30ml)溶液中添加碳酸铯(15.4g)和异丁基溴(5.6g)，然后在70℃搅拌所得混合物3小时。在反应终止后，H2O(60ml)被添加到混合物。使用乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩而得到化合物46(5.7g)。
向化合物46(8.0g)/甲醇(70ml)溶液中添加2N NaOH水溶液(60ml)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液(65ml)酸化溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥和浓缩。所获得的晶体用二异丙醚洗涤，得到化合物47(6.0g)。
向化合物47(5.0g)/二甲基甲酰胺(50ml)溶液中添加2-金刚烷胺盐酸盐(5.35g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.04g)，1-羟基苯并三唑(3.55g)和三乙胺(7.6ml)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液稀释溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物48(4.0g)。
向化合物48(4.0g)/乙酸乙酯(80ml)溶液中添加IBX(6.2g)，然后所得混合物回流6小时。在反应终止后，通过过滤除去不溶物质，浓缩溶剂而得到化合物49(4.0g)。所获得的产物用于下一反应而无需进一步提纯。
向化合物49(4.0g)/四氢呋喃(50ml)溶液中添加(乙酯基亚乙基)三苯基正膦(5.27g)，然后在室温搅拌所得溶液4小时。在反应终止后，用H2O稀释溶液并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物50(3.9g)。
在-78℃向二异丙胺(2.72ml)/四氢呋喃(40ml)溶液中滴加n-Bμli(12.2ml，1.59M/己烷)。在相同温度搅拌45min后，50(3.9g)/四氢呋喃(40ml)被添加到溶液，并且搅拌全部溶液1小时。碘代甲烷(0.6ml)被添加到该溶液，然后搅拌溶液1.5小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液稀释溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯，得到化合物51(2.4g)。
向化合物51(280mg)/四氢呋喃(2.5ml)-甲醇(2.5ml)溶液中添加2NNaOH水溶液(2.5ml)，然后在室温搅拌所得溶液1小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液酸化溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂而得到化合物C-137(259mg)。
向化合物C-137(141mg)/二甲基甲酰胺(3ml)溶液中添加叔丁基-2-氨基乙基氨基甲酸酯(68mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76mg)和1-羟基苯并三唑(53mg)，然后在室温搅拌所得溶液24小时。在反应终止后，用2N HCl水溶液稀释溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水先后洗涤，和用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法提纯而得到化合物52(146mg)。
向化合物52(146mg)/二氧杂环己烷(1.5ml)溶液中添加4N HCl/二氧杂环己烷(1.5ml)，然后在室温搅拌所得溶液3小时。在反应终止后，溶液用二异丙醚稀释而得到晶体。通过过滤收集晶体，用二异丙醚洗涤，干燥，得到化合物C-134(94mg)。
由相同的方法合成化合物C-129，D-13至35。
实施例45
[式63]
向化合物C-137(118mg)/乙醇(3ml)溶液中添加10％Pd-C(12mg)，然后搅拌所得混合物5小时，在H2气氛下。在反应终止后，通过过滤除去Pd-C。浓缩该滤液而得到化合物C-138(116mg)。根据常规程序，合成化合物C-135。
另外，根据上述实施例，合成化合物C-139，D1至12。
实施例46
[式64]
根据化合物C-137的合成程序，合成C-142。通过常规程序，化合物C-142被转化为化合物C-149，150，154至156和175。
实施例47
[式65]
根据化合物C-137的合成程序，合成C-143。通过常规程序，化合物C-143被转化为化合物C-147，148和157。
实施例48
[式66]
根据化合物C-184的合成程序(实施例31)，由化合物C-137合成上述化合物。
实施例49
[式67]
根据上述方案，合成化合物C-177和178。
实施例50
[式68]
根据化合物C-193的合成程序(实施例36)，由化合物C-137合成化合物C-168。另外，通过上述程序，将化合物C-168转化为化合物C-172。
实施例51
[式69]
根据化合物C-191的合成程序(实施例33)，由化合物C-137合成化合物C-180。
实施例52
[式70]
化合物C-119的水解得到化合物C-88，随后，化合物C-88的催化还原得到化合物C-89。
实施例53
[式71]
根据上述方案，由化合物C-88合成化合物C-91。
[式72]
根据上述程序，合成以下化合物。
实施例54
[式73]
根据上述方案，合成化合物53和54。化合物C-120由化合物53来合成。
实施例55
[式74]
上述原材料被水解，得到化合物55和56。化合物55与胺缩合，随后通过HCl去保护而得到化合物C-125。化合物56与胺缩合，随后通过HCl去保护而得到化合物C-124。
实施例56
[式75]
根据上述方案，获得了化合物C-121。
实施例57
[式76]
根据上述方案，获得了化合物C-123和122。
实施例58
[式77]
根据上述方案，获得了化合物C-136。
实施例59
[式78]
根据上述方案，获得了化合物C-210和211。
实施例60
[式79]
根据上述方案，获得了化合物C-29和31。通过上述实施例，合成了化合物C-104。
实施例61
[式80]
根据上述方案，合成化合物C-32，随后与1，1′-羰二咪唑反应，而得到化合物C-33。
实施例62
[式81]
在吡啶存在下，化合物C-32与亚硫酰氯反应，得到化合物C-34。
实施例63
[式82]
根据上述方案，合成化合物C-35。
实施例64
[式83]
根据上述方案，合成化合物C-65。
实施例65
[式84]
根据上述方案，合成化合物C-105。
实施例66
[式85]
根据上述方案，合成化合物C-106。
实施例67
[式86]
根据上述方案，合成化合物C-107。
实施例68
[式87]
在-78℃向化合物C-185(300mg)/二氯甲烷(20ml)溶液中添加DAST(168μl)，然后所得溶液在相同温度达1小时。在反应终止后，将溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来提纯，而得到化合物C-220(270mg)。
通过相同程序，由化合物C-144合成化合物C-219。
实施例69
[式88]
在-45℃，向化合物C-185(250mg)/四氢呋喃(2.5ml)溶液中添加氯代磺酰基异氰酸酯(69μl)，然后在-25℃搅拌所得溶液3小时。碳酸氢钠(221mg)和H2O(50μl)被添加到溶液，在室温搅拌全部混合物1小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法来提纯，而得到化合物C-214(220mg)。
根据上述实施例，由化合物C-202合成化合物C-231，从化合物C-216获得化合物C-236。
根据上述实施例，合成以下化合物。在下表中，“ClH”与“HCl”含义相同。公开了测量结果NMR，MS和m.p.(熔点)。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
实验实施例1
11β-HSD1抑制剂的评估(对人11β-HSD1的酶活性分析)
人11β-HSD1的酶活性是在10μl最终体积的分析混合物中测定的，所述混合物包含50mM磷酸钠缓冲液(pH＝7.6)、1mg/mL牛血清白蛋白、0.42mg/mLNADPH、1.26mg/mL葡糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、测试化合物、重组人11β-HSD1和5μM皮质素(作为底物)。添加皮质素，开始反应。在37℃培养2小时后，添加5μl的铕穴合物-标记的抗皮质醇抗体和5μl的XL665-标记的皮质醇。在室温下在进一步培养2小时后，测量均相时间分辨荧光(HTRF)信号。在各次分析中，通过标准曲线来量化皮质醇的产生，所述标准曲线是用数个已知浓度的皮质醇形成的。
在没有化合物的情况下，皮质醇的产生量作为对照物，计算在各浓度下测试化合物的抑制％。使用抑制曲线来获得化合物的11β-HSD1的IC50值，所述抑制曲线是通过对抑制％和测试化合物的浓度绘图而形成的。
实验实施例2
11β-HSD1抑制剂的评估(对小鼠11β-HSD1的酶活性分析)
小鼠11β-HSD1活性的酶活性是在10μl最终体积的分析混合物中测定的，所述混合物包含50mM磷酸钠缓冲液(pH＝7.6)、1mg/mL牛血清白蛋白、0.42mg/mLNADPH、1.26mg/mL葡糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、测试化合物、重组小鼠11β-HSD1和10μM 11-脱氢皮质甾酮(作为底物)。添加11-脱氢皮质甾酮，开始反应。在37℃培养2小时后，添加5μl的铕穴合物-标记的抗皮质酮抗体和5μl的XL665-标记的皮质酮。在室温下在进一步培养2小时后，测量HTRF信号。在各次分析中，通过标准曲线来量化皮质酮的产生，所述标准曲线是用数个已知浓度的皮质酮形成的。
在没有化合物的情况下，皮质醇的产生量作为对照物，计算在各浓度下化合物的抑制％。使用抑制曲线来获得化合物的11β-HSD1的IC50值，所述抑制曲线是通过对抑制％和测试化合物的浓度绘图而形成的。
实验实施例1和2的结果示于下表中。
[表65]
  No.  人IC50(μm)  小鼠IC50(μm)
  A-1  0.19  5.9
  A-2  0.27  1.1
  A-3  0.3  24.1
  A-4  0.037  1.6
  A-5  0.71  ＞30
  A-6  0.0083  0.94
  A-7  0.018  0.71
实验实施例3
在11β-HSD1抑制剂的口腔吸收中的材料和方法
(1)动物
雄性的C57BL/6J Jcl小鼠，鼠龄6周，购自CLEA Japan。在1周预备饲养后，在鼠龄7周时，为此研究目的使用小鼠。
(2)饲养条件
小鼠被置于动物房间中，其中设置室温为23±2℃，湿度为55±10％，光照周期时间是12小时[光照(8:00-20:00)/黑暗(20:00-8:00)]。在整个预备饲养和实验周期内，小鼠被容许自由获取固体实验食品(CE-2，CLEAJapan)和无菌自来水。
(3)识别动物和笼
小鼠是通过尾部来识别的，所述尾部用油性记号笔作标记。标记被置于各个笼上，所述标记标识了研究主管、购买日期、品系、性别和供应商。在预备饲养周期内，小鼠的安放情况是20只小鼠/笼，在实验周期内，是3只小鼠/笼。
(4)分组组成
口服：20mg/kg(n＝3)
静脉内给药：5mg/kg(n＝3)
(5)配料制剂的制备
使用0.5％甲基纤维素(1500cP)水溶液，制备用于口服的配料悬浮液。使用N-二甲基乙酰胺/聚乙二醇400(1/2)，制备用于静脉内给药的配料溶液。
(6)配料方法
对于口腔给药，使用饲管以10mL/kg将配料悬浮液给药到胃中。对于静脉内给药，使用玻璃注射器，以2.5ml/kg将配料溶液给药到尾部静脉中。
(7)评估项目
在各个取样点，从心脏收集血样。使用HPLC或LC/MS/MS，测量血浆中的药物浓度。
(8)统计分析
血浆浓度-时间曲线(AUC)下的面积是通过计算的，生物利用率是在口腔和静脉内给药后通过AUC值来计算的。
提供了以下制剂实施例1-8，来进一步举例说明本发明，而不打算限制本发明的范围。术语“活性成分”是指本发明的化合物，其药物可接受的盐或水合物。
制剂实施例1
使用以下成分制备明胶硬胶囊：
制剂实施例2
使用以下成分，制备片剂：
将所述成分共混并挤压而形成片剂，各个重665mg。
制剂实施例3
制造片剂，每个包含60mg的活性成分，如下。
使活性成分、淀粉和纤维素通过No.45筛孔U.S.筛，并且充分混合。含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所获得的粉末混合，然后使该混合物通过No.14筛孔U.S.筛。在50℃干燥如此制备的颗粒并且使其通过No.18筛孔U.S.筛。先前通过No.60筛孔U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，被添加到颗粒中，混合，然后挤压到压片机上，获得每个重150mg的片剂。
制剂实施例4
制造胶囊，每个包含80mg的活性成分，如下：
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁共混，使其通过No.45筛孔U.S.筛，装入明胶硬胶囊，数量为200mg。
制剂实施例5
制造栓剂，每个包含225mg的活性成分，如下：
活性成分                        225mg
饱和脂肪酸甘油酯                2000mg
总计                            2225mg
使活性成分通过No.60筛孔U.S.筛，并将其悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，后者先前使用最小所需热量来熔融。然后将混合物倒入标称容量为2g的栓剂模具中并且使其冷却。
制剂实施例6
制造悬浮液，每个包含50mg的活性成分，如下：
使活性成分通过No.45U.S.筛，并且与羧甲基纤维素钠盐和糖浆混合而形成调匀的糊剂。用一部分水稀释苯甲酸溶液和香料，将其添加并且搅拌。然后，添加足量的水以达到需要量。
制剂实施例7
可以制备静脉内制剂，如下：
活性成分                                100mg
饱和脂肪酸甘油酯                        1000mL
通常，将上述成分的溶液以1mL/min的速率静脉内给药于患者。

Claims (6)

1.一种由式(I)表示的化合物：
[式1]
其药用可接受的盐，
其中
R1是直链或支链C1～C6烷基，或任选地被C1～C6烷基羰基氨基取代的直链或支链C2～C8烯基，
R2是下式的基团：-Y-R5，
其中Y是-O-或-S-，和
R5是苯基、C3～C15环烷基或支链C3～C6烷基，
R4是氢，
R3是下式的基团：-C(＝O)-Z-R6，
其中Z是-NR7，和
R6是选自下式所示的基团：
或
R7是氢，
X是＝N-。
2.根据权利要求1的化合物，其药用可接受的盐，其中Y是-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其药用可接受的盐，其中R6是下式所示的基团：
4.一种药物组合物，其包含权利要求1～3中任一项的化合物、其药用可接受的盐作为活性成分。
5.根据权利要求4的药物组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。
6.根据权利要求1～3中任一项的化合物、其药用可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物用途。
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