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WO2007058346A1 - I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents

I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物 Download PDF

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WO2007058346A1
WO2007058346A1 PCT/JP2006/323096 JP2006323096W WO2007058346A1 WO 2007058346 A1 WO2007058346 A1 WO 2007058346A1 JP 2006323096 W JP2006323096 W JP 2006323096W WO 2007058346 A1 WO2007058346 A1 WO 2007058346A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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substituted
optionally substituted
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/323096
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Noriyuki Kurose
Mikayo Hayashi
Tomoyuki Ogawa
Koji Masuda
Eiichi Kojima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38048724&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2007058346(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to JP2007545331A priority Critical patent/JP4276280B2/ja
Priority to AU2006316087A priority patent/AU2006316087B2/en
Priority to US12/093,903 priority patent/US8324265B2/en
Priority to BRPI0618885A priority patent/BRPI0618885A8/pt
Priority to CA2630665A priority patent/CA2630665C/en
Priority to EP06832946.5A priority patent/EP1953145B1/en
Publication of WO2007058346A1 publication Critical patent/WO2007058346A1/ja
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a pharmaceutical agent, which has an inhibitory activity for type 11 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (hereinafter referred to as 11 ⁇ -HSD-1).
  • 11 j8- HSD-1 is an enzyme that converts an inactive steroid, 11 j8-dehydrosteroid, into an active steroid, and is considered to have important significance in the basic metabolism of the body ( Non-patent document 1).
  • I lj8- HSD-1 knockout mice are resistant to hyperglycemia associated with stress (Non-patent Document 2).
  • the same phenomenon was observed in humans when carbenoxolone, an 11 ⁇ HSD-1 inhibitor, was administered (Non-patent Document 3).
  • Non-patent Document 4 a selective inhibitor of this enzyme is a therapeutic agent in non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity.
  • Patent Document 1 describes that it is useful as a pyrazole derivative-powered herbicide.
  • Patent Document 2 describes that pyrazole derivatives are useful as agricultural chemicals.
  • Patent Document 3 describes that pyrazole derivatives are useful as herbicides.
  • Patent Document 4 describes that it is useful as a pyrazole derivative insecticide.
  • Patent Document 5 describes that it is useful as a pyrazole derivative insecticide.
  • Patent Document 6 describes that pyrazole derivatives are useful as agricultural chemicals.
  • Patent Document 7 describes that pyrazole derivatives are useful as herbicides.
  • the compounds described in these patent documents are from a group consisting of an aryl group substituted at the 4-position, a substituted aryl alkyl group, a substituted heteroaryl group and an alkyl group.
  • Patent Document 8 describes a pyrazol compound useful for schizophrenia! It is a linear alkyloxy at the 5-position, which is different from the compound of the present invention.
  • Patent Document 9 describes the following pyrazole derivative force: a force described as having an agonist action on the cannapinoid receptor. It is described that this compound has an 11 ⁇ -HSD 1 inhibitory activity. ,.
  • Non-Patent Document 1 Clin. Endocrinol, 1996, 44th page, page 493
  • Non-patent document 2 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94th page, 14924
  • Non-patent document 3 J.Clin. Endocrinol.Metab., 1995, 80th page, 3155
  • Non-patent document 4 Lancet, 1997, 349, 1210
  • Patent Document 1 International Publication No. WO05Z070889 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. WO02Z096882
  • Patent Document 3 International Publication No. W093Z25535 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 06-025199
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 03-223256
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 01-207289
  • Patent Document 7 JP-A-60-214785
  • Patent Document 8 US4226877
  • Patent Document 9 International Publication No.W098Z41519 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide an excellent type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor. Means for solving the problem
  • the present invention is a.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted.
  • Cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted !, may! /, Heterocycle,
  • R 2 and R 4 is represented by the formula: Y—R 5 (wherein Y is —0— or —S, R 5 is a substituted linear alkyl (substituent is substituted)
  • Branched alkyl which may be substituted alkyl which may be substituted, alkyl which may be substituted, alkyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, cycloalkenyl which may be substituted -R, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or substituted, optionally heterocycle
  • the other of R 2 and R 4 is Hydrogen, optionally substituted alkyl
  • a force that is alkyl, or R 6 and R 7 can be joined together to form a V, form a ring! /, And W can be substituted! /, Which is alkylene)
  • R 2 has the formula: - Y- R 5 (wherein, Y and R 5 are the (1) same meaning) wherein is (1) compound of description, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Solvates of the
  • Substituted ! may be, cycloalkyl force, substituted !, may, cyclohexyl
  • R 3 is the formula ( ⁇ ):
  • R 9 and R 1G may each independently be hydrogen, substituted! May be alkyl or halogen, or R 9 and R 1C> may be substituted together with adjacent carbon atoms. A good ring may be formed
  • R 11 is — (CH 2) 11 — (where 11 is an integer from 0 to 3)
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, carboxy, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted Optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, substituted, may be alkyloxycarbol, substituted !, may be arylalkylcarbol, substituted Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted thio rubamoyl, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted sulfamoyl, substituted May be substituted, may be rubamoyloxy, substituted !, may be alkyloxy or substituted, may be alkylthio A group represented by,
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl, optionally substituted) Alkell, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, substituted Optionally substituted heterocycle, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted arylsulfol, optionally substituted heteroarylsulfol, optionally substituted Heterocycle sulfol or R 13 and R 14 may be substituted together with the adjacent nitrogen atom to form a ring or a group represented by:
  • R 15 and R 16 are each independently hydrogen, carboxy, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted) Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle
  • Optionally substituted acyl optionally substituted rubamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted arylsulfol, substituted is alkyl O also be propoxycarbonyl - le, in a connexion they are substituted with optionally substituted sulfamoyl also be, or R 15 and R 16 are adjacent nitrogen atom Te, even, to form a ring, even if good V, wherein is a group represented by) (1) compounds described, salt or is a pharmaceutically acceptable Their solvates,
  • R 9 and R 1G may be independently substituted, alkyl or R 9 and R 10 may be substituted together with adjacent carbon atoms to form a ring. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a compound according to (17) or (18),
  • R 11 is-(CH) n (where n is an integer from 0 to 1)!
  • the characteristics of the compound of the present invention include the following characteristics.
  • R 5 represents a substituted alkyl (substituents include a substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted
  • V heteroaryl or substituted !, may! /, Heterocycle), substituted, optionally branched alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl A cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or a substituted, heterocycle
  • a cycloalkyl an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or a substituted, heterocycle
  • R 6 is substituted !, may! /, Cycloalkyl, substituted !, may be cycloalkyl, or an optionally substituted heterocycle or together with R 7 May be replaced by a ring to form a ring! /
  • an optionally substituted alkyl On the nitrogen atom of the 5-membered hetero ring, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cyclohexane Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted, heteroaryl or substituted, may have a heterocycle.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, It is very useful as a medicine for treatment and ⁇ or prevention of hyperglycemia and ⁇ or syndrome X.
  • the compound of the present invention contains type I 11 ⁇ Selectively inhibits hydroxysteroid dehydrogenase.
  • particularly preferred compounds are those that have good metabolic stability, little induction of drug metabolizing enzymes, little inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and oral absorbability. These compounds are particularly useful as pharmaceuticals.
  • a compound having a half-life with a small clearance is sufficiently long to exhibit a medicinal effect, and includes a compound.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t Examples include ert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl. , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • “Straight-chain alkyl” means a straight-chain alkyl group having 1 to LO carbon atoms, such as methinole, ethinole, n-propyl, n-butinole, n-pentinole, n-hexinole, Examples include n-heptinole, n-octyl, n-nonyl, and n-decyl. Preferably, it is a linear alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Branched alkyl means a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, isohexyl Xylyl and the like. Preferably, it is a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkylene means a divalent group derived from the above “alkyl” and means a linear or branched alkylene having 1 to: LO carbon atoms.
  • methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like are preferable.
  • Alkaryl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more (eg, 1 to 3) double bonds to the above “alkyl”. Examples thereof include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, and 3-methyl-2-butyr.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more (eg, 1 to 3) triple bonds to the above “alkyl”. Etch, etc. The alkyl should have 1 to 3 double bonds.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms (including a bridged cyclic hydrocarbon group), such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. Examples include bridged cyclic hydrocarbon groups (examples shown below).
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms (including a bridged cyclic hydrocarbon group), and examples thereof include cycloprobenyl, cyclobutyl, and cyclopentane. , Cyclohexyl and cycloheptyl, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopental and cyclohexyl are preferred. Further, groups having an unsaturated bond in the ring of the bridged cyclic hydrocarbon group exemplified above are also included.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon group e.g, phenyl
  • a polycyclic aromatic hydrocarbon group e.g, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.
  • Preference is given to phenol or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring 5 to 8 membered aromatic ring forces It means a group having a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, and 5 to 8 membered aromatic rings are 1 to 4 5 to 8 It means a group having a bond at any substitutable position fused to a membered aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg 2 furyl, 3 furyl), chael (eg 2 chanelore, 3 chanelore), pyrrolinole (eg 1 pyrrolinole, 2 pyrrolinole, 3- Pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1 imidazolyl, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4— triazole— 1— , 1, 2, 4 Triazolyl— 3-yl, 1, 2, 4 Triazole— 4 yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2 —Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg: 3 is
  • isoquinolyl e.g. 1-isoquinolyl, 3 - isoquinolyl, 4 - isoquinolyl, 5—isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl
  • isoquinolyl e.g. 1-isoquinolyl, 3 - isoquinolyl, 4 - isoquinolyl, 5—isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl
  • prill pteridinyl (eg 2 pteridyl, 4-pteridyl, 6 pteridyl, 7 pteridyl), force rubazolyl, phenanthridine- Talisil (e.g.
  • in-drill e.g. 1-in-drill, 2-in-drill, 3 in-drills, 4 in-drills, 5 in-drills, 6 in-drills, 7-in drills, iso-in-drills, fanads (e.g. 1 phenol, 2—hue Nazyl) or phenothiazole (eg, 1 phenothiazyl, 2 phenothiazyl, 3 phenothiazyl, 4 phenothiazyl).
  • the “heterocycle” may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, and may have a bond at any substitutable position.
  • such a non-aromatic heterocyclic group is further substituted with an alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms or an alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms to form a condensed ring (including a bicyclo ring) or a spiro ring.
  • Cycloalkanes preferably 5 to 6 members
  • benzene rings may be condensed. If it is non-aromatic, it may be saturated or unsaturated.
  • tetrahydrovillar is a 5-8 membered ring.
  • Examples of the tetrahydrovillar include the following groups. Each ring may be substituted.
  • the substituted ring formed by R 6 and R ′ together may mean a 5- to 8-membered ring containing a nitrogen atom to which R 7 is bonded.
  • the ring is bonded to the carbon atom of the adjacent carbonyl group through a bond from the nitrogen atom to which R 7 is bonded.
  • Examples of the ring-constituting atoms include carbon atoms, oxygen atoms, sulfur atoms and the like in addition to the nitrogen atoms.
  • One to four oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms may be contained in the ring.
  • such a ring may be further substituted with an alkylene chain having 1 to 5 carbon atoms or an alkene chain having 2 to 5 carbon atoms to form a condensed ring (including a bicyclo ring) or a spiro ring.
  • Gucycloalkanes preferably 5-6 members
  • benzene rings may be condensed.
  • the ring may be saturated or unsaturated. Preferably it is a 5-8 membered ring.
  • Rings formed by R 9 and R 1C> together with adjacent carbon atoms include 3- to 15-membered saturated or unsaturated hydrocarbon rings, oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen It means a 3 to 15 membered saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 atoms in the hydrocarbon ring.
  • rings that are preferred for non-aromatic rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and the like.
  • —C (R 9 R 1C> ) ⁇ (wherein R 9 together with the adjacent carbon atom forms a ring) includes the following groups. Each ring may be substituted.
  • ring R 13 and R 14 are connection formed such together with the adjacent nitrogen atom, as a ring connexion formed such together with the nitrogen atom to which R 15 and R la is adjacent, in addition to the nitrogen atom, an oxygen atom , A sulfur atom, and a 3 to 15 membered non-aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 4 Z atoms or nitrogen atoms in the ring.
  • a non-aromatic heterocyclic ring further has an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms. It may be crosslinked with a cycloalkane (preferably a 5- to 6-membered ring) or a benzene ring may be condensed.
  • a 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Substituted may be cycloalkyl
  • Substituted may be cycloalkyl
  • Optionally substituted aryl Optionally substituted heteroaryl
  • the Optionally substituted heterocycle optionally substituted alkyl “,” optionally substituted alkylene “,” optionally substituted alkyl “,” optionally substituted alkyl “.
  • Alkyl “substituted linear alkyl”, “substituted, optionally branched alkyl”, “substituted, R 6 and R 7 are joined together, Or a ring, an optionally substituted imino, or an R 9 and an adjacent carbon atom may be substituted.
  • Optionally substituted alkyl eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, alkylated alkyl (eg CF, CH CF, CH CC1)),
  • Alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol
  • V may be alkylsulfocarbamoyl
  • alkyloxy eg, buroxy, aryloxy
  • alkyl eg, etul
  • Optionally substituted alkyloxy e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, canoleboxymethinole
  • alkyloxycarbol eg, methoxycarbon, ethoxycanoleboninole, tert-butoxycanoleboninole
  • nitro nitroso
  • Substituted may be amino acids (eg: Anolequinolamino (eg: methenoleamino, ethylamino dimethylamino), acylamino (eg: substituted !, may be substituted alkylcarboamido) It may be substituted with a arylcarbole !, may be a heteroaryl carboamino, an optionally substituted heterocycle carbolumino), or may be substituted. Lylalkylamino (eg, benzylamido-tritylamino), hydroxyamido-substituted, alkyloxy-carbolami-substituted! Or alkylsulfo-amino-substituted Rubamoylamino-substituted arylene sulfo-amino-substituted arylylamino),
  • amino acids eg: Anolequinolamino (eg: methenolea
  • aryl alkyl eg benzyl
  • Substituted may, heterocycle,
  • Substituted, alkyl sulfol, substituted !, may! /, Arylsulfo- Le,
  • Substituted may be alkylsulfol", “Substituted !, may! /, Alkylsulfur", “Substituted may be alkyloxy”, “Substituted, and Alkyl sulfo-lamino ”,“ substituted, may also be alkyl carbo-loxy ”,“ substituted
  • V may be alkyl carbo ”,“ substituted, may be alkyl oxy carbo ”,“ substituted, may be alkyl oxy carbolumino ”,“ substituted , Even! / ⁇ alkylthio ”,“ substituted !, may! /, Alkyl strength rubermoyl ”, and“ substituted ”, alkylsulfonylcarbamoyl, ”And is substituted with a group similar to the substituent of the above-mentioned“ substituted, but alkyl ”!
  • alkenyl part of “substituted or alkenyl polyol” or “substituted or alkalkoxy” has the same meaning as the above “alkenyl”, and the above “substituted” Been
  • V may be substituted with a group similar to the substituent of “alkell”.
  • the cycloalkyl part of “substituted and optionally cycloalkylthio” has the same meaning as the above “cycloalkyl”, and is the same group as the substituent of the above “substituted and optionally cycloalkyl”. Replaced with, okay! /. “Substituted, may be aryl, sulfo”, “Substituted !, May! /, Aryl, sulfo”, “Optionally substituted aryl, sulfo”, “Substituted” Good Aryl Carbon ”,“ Substituted !, May!
  • arylamino may be allylthio”, “substituted, may, or aryloxy” is synonymous with the above “aryl” and the above “substituted” It may be substituted with a group similar to the substituent of “mayary”.
  • hetero-reel part of “substituted or heteroarylthio” or “substituted or heteroaryloxy” has the same meaning as the above “heteroaryl”, and the above “substituted and It may be substituted with a group similar to the substituent of “heteroaryl”.
  • “Substituted, may be heterocycle carboxy”, “Substituted, may be! / ⁇ Heterocycle carboxy,” “Substituted, may be, heterocycle carbocycle”
  • the heterocycle part of “optionally substituted heterocycloxy” is the same as the above “heterocycle”, and the substituent of the above “substituted, optionally heterocycle” Substituted with similar groups!
  • aryl part of “aryl arylamino” is the same as the above “aryl”
  • the alkyl part is the same as the above “alkyl”
  • the aryl part is the above “substituted”
  • the alkyl moiety may be substituted with the same group as the substituent of “aryl”
  • the alkyl moiety may be substituted with the same group as the substituent of the above “substituted, or alkyl”. May be.
  • Optionally substituted amino may be, force rumomoi”, “substituted !, may! /, Thiorurubamoyl” , “Substituted, sulfamoyl”, “substituted, optionally, imino” may be substituted alkyl, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, acyl, hydroxy, substituted Optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted alkylsulfuryl, optionally substituted arylsulfur, optionally substituted arylsulfuriel, substituted! / Take it! /, And amino.
  • Substituted may be alkylsulfol”, “Substituted !, may! /, Alkylsulfur”, “Optionally substituted arylsulfol”, “Substituted Examples of the substituent of “good arylsulfier” include substituted !, may! /, Alkyl or substituted! /, And the same substituents as those of tearyl.
  • Asil is formyl, optionally substituted alkyl carbo yl, optionally substituted alkenyl carbo yl, optionally substituted ar yl carbo yl, substituted V, hetero het.
  • Aryl carbocycle, substituted may mean a heterocycle carbocycle.
  • Substituted may be alkyl carbonyl
  • Substituted may be, alkaryl polpole
  • Substituted may be, allyl carbole
  • the substituents of “heteroaryl carbocycle” and “substituted and heterocycle carbocycle” are optionally substituted alkyl and optionally substituted alkyl.
  • Aaryl alkyl means the above alkyl substituted with 1 to 3 of said aryl.
  • R 1 is substituted !, may! /, Alkyl, substituted !, may, alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted May be a cycloalkenyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or a substituted, heterocycle,
  • R 9 and R 1G are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl or halogen, or R 9 and R 1C> are substituted together with adjacent carbon atoms.
  • R 11 is — (CH 2) 11 — (where 11 is an integer from 0 to 3).
  • Arylsulfol, substituted ! may, heteroarylsulfol, substituted, heterocyclesulfol or R 13 and R 14 are One with adjacent nitrogen atoms Is a connexion replaced, I even, to form a ring, also,) a group represented by or the formula: - NR 15 R 16 (where independently each R 15 and R 16 hydrogen, Carboxy, hydroxy, alkyl which may be substituted, alkyl which may be substituted, alkyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, and cycloalkenyl which may be substituted , Optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, optionally substituted acyl, optionally substituted rubamoyl, substituted Optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted alkylsulfol, optionally substituted arylsulfol, substituted, optionally alkyloxycarbol, substitute
  • R 2 and R 4 are represented by the formula: Y—R 5 (wherein Y is —O or —S, R 5 is a substituted linear alkyl (the substituent is May be cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, substituted! /, May! /, Heteroaryl or substituted! ! /, Heterocycle), substituted! /, May!
  • Branched alkyl, substituted ! may be alkyl or optionally substituted alkyl, substituted An optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle.
  • R 2 and R 4 are hydrogen, optionally substituted Alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, Substituted V, may be heteroaryl or substituted !, may! /, Heterocycle.
  • R 2 is represented by the formula: -Y—R 5 (wherein R 5 has the same meaning as in the above (1)), more preferably, Y is —O 2, and R 5 is substituted linear (The substituent is optionally substituted cycloalkyl).
  • the alkyl is preferably methyl, ethyl or propyl (especially methyl), and the cycloalkyl is preferably cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl (especially cyclohexyl).
  • Z is preferably NR 7 — (wherein R 7 has the same meaning as in (1) above), and more preferably 1 NH.
  • R 6 is preferably an optionally substituted cycloalkyl, more preferably adamantyl (especially 2-adamantyl).
  • R 1 for example, the following groups are also preferable.
  • R is each independently substituted alkyl, Tet is tetrazolyl
  • n an integer value of 1 to 3.
  • R is an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl
  • the substituted alkyl substituent of R 5 includes: A) substituted !, or cycloalkyl (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl), B) substituted Optionally substituted cycloalkenyls (eg cyclopentale, cyclohexane, cycloheptyl, cyclootatule), C) optionally substituted aryls (phenol, naphthyl), D) heteroaryls (eg pyridyl) , Imidazolyl), E) optionally substituted heterocycles (eg 4-piperidyl, 2 pyrrolidyl, morpholino, 2 morpholinyl, piperidino, 3,5-dimethylmorpholine-containing piperazinyl, N-tert butoxycarbo- (Lu 3 piperidine, 1 pyrrolidyl, tetrahydrobiral) are preferred
  • Examples of the optionally substituted cycloalkyl of R 6 include the following groups. [Chemical 13] C0 2 .H. 3 ⁇ 43 ⁇ 4 _
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts, tritylamine salts and dicyclohexylamine salts.
  • Ethanolamine salt diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalamine salt, diethanolamine salt or aliphatic amine amine such as ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine, Lille alkylamine salts; Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethyl ammonium salts, tetraethyl ammonium salts, benzyltrimethyl ammonium salts, Benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, Le trioctyl ammonium - ⁇ unsalted, tetra heptyl ammonium - quaternary ammonium such ⁇ unsalted - ⁇ beam salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salt can be mentioned up.
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate Salt; acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate
  • sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate. Examples of hydrates include monohydrate and dihydrate.
  • a general method for producing the compound of the present invention is illustrated below. The meaning of each symbol is the same as the group described in (1) above. Extraction, purification, etc. may be carried out by ordinary organic chemistry experiments.
  • R 5 and R 6 are as defined above, is a protecting group (such as alkyl), R 11 is a protecting group (such as benzyl), and X is a leaving group (such as halogen))
  • a compound represented by the formula (II 1) is reacted with R′NH NH to form a compound represented by the formula (II 2).
  • R 1C) OH As the reaction solvent, R 1C) OH can be used. This step can be performed at room temperature or under heating and reflux.
  • R ′′ X is reacted with the compound represented by the formula ( ⁇ —2) to produce the compound represented by the formula ( ⁇ —3).
  • R ′′ X benzylnolide or the like can be used. This step is preferably performed in the presence of a base at room temperature or under reflux with heating.
  • a base at room temperature or under reflux with heating.
  • the reaction solvent acetone, dimethylformamide and the like can be used.
  • This step can be performed in a water-containing solvent, and can be performed in the presence of a base.
  • a water-containing medium water-containing alcohol, water-containing tetrahydrofuran, or the like can be used, and a mixed solvent thereof can also be used.
  • the base sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used.
  • This step can be performed at room temperature or under heating and reflux. Preferably, it is room temperature.
  • R 6 NHR 7 is reacted with a compound represented by the formula (II-4) to produce a compound represented by the formula (II-5).
  • This step is known as a condensation reaction of carboxylic acid and amine and can be performed using the reaction conditions.
  • DCCD 1,3 dicyclohexylcarbodiimide
  • WSCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazolone
  • HOOBt 3,4 dihydromonohydroxy-4-oxo 1,2,3 benzotriazine
  • HOOBt 3,4 dihydromonohydroxy-4-oxo 1,2,3 benzotriazine
  • reaction solvent dimethylformamide or the like can be used. This step can be performed at room temperature.
  • R 7 X is reacted in the presence of a base to form R 7 group
  • R11 is a benzyl group
  • it can be deprotected by catalytic reduction.
  • Alcohol can be used as the solvent.
  • This step can be performed using palladium on carbon (5 to 10%) as a catalyst in a hydrogen stream.
  • R 5 X is reacted with the compound represented by the formula ( ⁇ -6) to produce the compound represented by the formula (1-1).
  • This step can be performed in the presence of a base.
  • a base potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used.
  • This step can be performed at room temperature or under superheated reflux.
  • the solvent dimethylformamide or the like can be used.
  • the compound of the present invention has excellent type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity. Therefore, the treatment or prevention of diseases involving type I 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase, particularly diseases such as hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis, hyperglycemia and sputum or syndrome X Can be used. It is particularly useful in the treatment or prevention of diabetes.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation such as a solid preparation such as a tablet, powder, granule or capsule; a liquid preparation; an oil suspension; or a syrup or elixir. It can also be used as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oil solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • Preferred when used as an oral preparation Preferred when used as an oral preparation.
  • Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by known methods using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition and type of disease. Usually, in the case of oral administration, about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult, preferably Approx. 0.1 mg: LOOOmg should be divided and administered as needed. In addition, in the case of parenteral administration, about 0.05 mg to 500 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. It can also be used in combination with other therapeutic agents.
  • Methylhydrazine (13.5 ml) was added dropwise to a solution of compound 1 (50.0 g) in ethanol (150 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 4 hours. The solid obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was washed with hexane to obtain Compound 2 (34.2 g).
  • Compound A-7 was obtained by reacting Compound 5 obtained in Example 6 with phenethyl bromide. In addition to the halides shown in Examples 6 and 7, various halides can be reacted to synthesize the compound of the present invention. In the same manner, C-36 to 38 and 41 were synthesized.
  • Compound A-33 was synthesized according to the above scheme.
  • C-70 was synthesized using hydroxyadamantanamine instead of adamantaneamine.
  • Compound 6 was reacted with various benzyl bromides in the presence of cesium carbonate to synthesize compounds A-26, A-27, and A-28.
  • Compound C-30 was synthesized according to the above scheme.
  • Phosphonium salt (13.5 g) was added to a tetrahydrofuran solution (40 ml) of compound 18 (5.6 g), and triethylamine (3.4 g) was added dropwise over 20 minutes. Then, it stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, water (40 ml) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 19 (5.2 g).
  • 1,1′-Carboldiimidazole (30 mg) was added to a dimethylformamide solution (l ml) of Compound C-182 (55 mg) and stirred at room temperature for 45 minutes. Next, 28% aqueous ammonia solution (0.2 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour 30 minutes. After completion of the reaction, it was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine in that order and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting crystals were washed with diisopropyl ether to obtain C-144 (35 mg).
  • Trifluoroacetic acid 50 ml was added to a dichloromethane solution (100 ml) of compound 23 (19.4 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain Compound 24 (16.6 g).
  • Triethylamine (5.67 g) and diphenylphosphoryl azide (14.7 g) were added to a toluene solution (70 ml) of compound 24 (16.6 g), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with toluene (70 ml), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. It was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. It used for next reaction as it was.
  • Triethylamine (1801) and diphenylphosphoryl azide (2791) were added to a toluene solution (8 ml) of compound 30 (400 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Thereafter, the mixture was cooled to 0 ° C., 28% ammonia aqueous solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. It dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 31 (303 mg).
  • Triethylamine (152 1) and chloroethyl carbonate (84 1) were added to a tetrahydrofuran solution (3 ml) of compound 41 (237 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, sodium borohydride (69 mg) and water (lml) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. After completion of the reaction, an aqueous hydrochloric acid solution was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 42 (185 mg).
  • Compound C-142 was synthesized according to the same synthesis as compound C-137, and then led to compounds C 149, 150, 154 to 156, 175 according to conventional methods.
  • Compound C-119 was hydrolyzed to obtain compound C-88. Further, compound C-88 was catalytically reduced to obtain compound C-89.
  • compound C-32 was synthesized, and 1, 1'-carbodiimidazo 'was reacted to obtain compound C-33.
  • Compound C-34 was synthesized by reacting compound C-32 with chlorothionyl in the presence of pyridine.
  • Compound C-35 was synthesized according to the above scheme.
  • Cortisone (5 ⁇ ) was used as the substrate, 50 mM sodium phosphate buffer (pH 7.6), urine serum albumin (lmg / ml), NADPH (0.42 mg / ml), glucose 6 phosphate (1.26 mg / ml) ), Glucose was reacted in a reaction solution composed of phosphate dehydrogenase, inhibitor, substrate and enzyme (total volume of 101). After 2 hours of reaction at 37 ° C, add XL-665-labeled cortisol solution (5 ⁇ 1) and Cryptate-labeled anti-cortisol antibody solution (5 ⁇ 1). After 2 hours of reaction at room temperature, fluorescence intensity (HTRF method ) was measured. For each experiment, the standard curve force created with cortisol of known concentration was calculated.
  • HTRF method fluorescence intensity
  • the concentration of cortisol or corticosterone produced in the absence of inhibitor A 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor against 11 jS-HSDl was calculated from an inhibition curve obtained by plotting the inhibition rate against the control value at each concentration of the inhibitor as the trawl value.
  • the substrate is 11-dehydrocorticosterone (10 ⁇ ), 50 mM sodium phosphate buffer (pH 7.6), urine serum albumin (1 mg / ml), NADPH (0.42 mg / ml), glucose-6
  • the reaction was carried out in a reaction solution composed of phosphate (1.26 mg / ml), glucose 6 phosphate dehydrogenase, inhibitor, substrate, and enzyme (total volume of 101).
  • Measured HTRF method.
  • the concentration of cortisol or corticosterone produced when no inhibitor was used was taken as the control value, and the inhibitory curve plotting the inhibition rate against the control value at each concentration of inhibitor was 50% of 11 jS-HSDl of the inhibitor. Inhibitory concentration (IC50 value) was calculated.
  • mice are kept at a temperature of 23 ⁇ 2 ° C and humidity of 55 ⁇ 10% as the breeding environment. Is set to. During pre-breeding and during the experiment period, solid feed (CE-2, Japan Claire) and sterile tap water were given ad libitum.
  • the preparation method of the administration liquid is shown below.
  • a suspension was prepared using 0.5% methylcellulose (1500 cP) as an oral administration medium.
  • Oral administration was forcibly administered into the stomach with an oral sonde at a rate of lOmLZkg.
  • caudal vein was also administered by a glass syringe at a rate of 2.5 mLZkg.
  • the area under the plasma concentration-time curve was calculated using the non-linear minimum program WinNonlin (registered trademark), and the biologic data was obtained from the AUC of the oral administration group and intravenous administration group. Availability was calculated.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient oOmg
  • OBI 150mg The active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder and then the mixture is passed through a No. 14 mesh US sieve.
  • the granules so obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh US sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc previously passed through a No. 60 mesh US sieve, are added to the granules, mixed, and then compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed and passed through a No. 45 mesh U.S. sieve to fill 200 mg of hard gelatin capsules.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient is sieved through No. 45 mesh U.S. and mixed with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and fragrance diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.

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Description

明 細 書
I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合 物
技術分野
[0001] 本発明は I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素（11 j8 hydroxysteroid dehydrogen ase type 1) (以下、 11 β— HSD— 1とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物 に関する。
背景技術
[0002] 11 j8— HSD— 1は、不活性型ステロイドである 11 j8—デヒドロステロイドを活性型ス テロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考え られている（非特許文献 1)。また、 I l j8— HSD— 1ノックアウトマウスでは肥満ゃストレ スに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献 2)。さらに、ヒトにおいても 11 β HSD— 1阻害薬であるカルべノキソロンを投与すると同様の現象が認められた (非 特許文献 3)。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満に おける治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献 4)。
[0003] 特許文献 1には、ピラゾール誘導体力 除草剤として有用であることが記載されて ヽ る。特許文献 2には、ピラゾール誘導体が、農薬として有用であることが記載されてい る。特許文献 3には、ピラゾール誘導体が、除草剤として有用であることが記載されて いる。特許文献 4には、ピラゾール誘導体力 殺虫剤として有用であることが記載され ている。特許文献 5には、ピラゾール誘導体力 殺虫剤として有用であることが記載さ れている。特許文献 6には、ピラゾール誘導体が、農薬として有用であることが記載さ れている。特許文献 7には、ピラゾール誘導体が、除草剤として有用であることが記載 されて 、る。これらの特許文献に記載されたィ匕合物は 、ずれも 4位に置換されたァリ ール基、置換されたァリールアルキル基、置換されたへテロァリール基およびアルキ ル基からなる郡から選択されるいずれかの置換基で置換された力ルバモイル基を有 しており、本発明化合物と異なる。 また特許文献 8には、統合失調症に有用であるピラゾールイ匕合物が記載されて!、る 力 5位が直鎖状のアルキルォキシであり、本発明の化合物と異なる。
さらに特許文献 9には、以下に示すピラゾール誘導体力 カンナピノイドレセプター に対してァゴニスト作用を有することが記載されている力 この化合物が 11 β -HSD 1阻害活性を有することは記載されて 、な 、。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] 非特許文献 1 : Clin.Endocrinol、 1996年、第 44卷、 493ページ
非特許文献 2 : Proc.Nat.Acad.Sci.USA、 1997年、第 94卷、 14924ページ 非特許文献 3 :J.Clin.Endocrinol.Metab.、 1995年、第 80卷、 3155ページ 非特許文献 4 :ランセット (Lancet)、 1997年、第 349卷、 1210ページ
特許文献 1：国際公開第 WO05Z070889号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 WO02Z096882号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 W093Z25535号パンフレット
特許文献 4：特開平 06 -025199
特許文献 5：特開平 03 - 223256
特許文献 6：特開平 01— 207289
特許文献 7：特開昭 60 - 214785
特許文献 8： US4226877
特許文献 9:国際公開第 W098Z41519号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、優れた I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供す ることである。 課題を解決するための手段
本発明は、
(1)
式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイクルであり、
R2及び R4のいずれか一方は、式： Y— R5 (式中、 Yは— 0—または— S であり、 R 5は置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて ヽてもよ ヽシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル）、置換さ れていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されてい てもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシ クロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリー ルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである）で示される基であり、 R2及び R4 の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルであり、
R3は、式： 一 C ( = O) Z— R6 (式中、 Zは一 NR7 -または NR7— W—で示される 基であり、 R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロア ルケニル、または置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R7は水素または置換さ れて 、てもよ 、アルキルである力、または R6と R7は一緒になつて置換されて 、てもよ V、環を形成して!/、てもよく、 Wは置換されて!、てもよ!/、アルキレンである）で示される 基であり、
Xは = N—または = CR8—であり、 R8は水素または置換されて 、てもよ 、アルキルで ある、但し、 R2が 2— (モルホリノ）エトキシ、 R3が N— (1—ァダマンチル）力ルバモイル 、かつ R1がベンジルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物、
(2) R1が置換されたアルキル（置換基としては、置換されて!ヽてもよ 、ァミノまたは置 換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル)である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物、
(3) R1が置換されたェチル (置換基としては、置換されて!、てもよ 、ァミノまたは置換 されて 、てもよ 、ヘテロサイクル)である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物、
WR1が非置換アルキルである前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物、
(5) R2が式：— Y— R5 (式中、 Y及び R5は前記（1)と同義)である前記（1)記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(6) Yが— 0—である前記（5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物、
(7) R5が置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて!、てもよ 、シクロ アルキル)である前記（5)または（6)記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物、
(8) R5が置換された直鎖状のメチル (置換基としては、置換されて!ヽてもよ ヽシクロア ルキル)である前記（7)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物、
(9)前記置換されて!、てもよ 、シクロアルキル力 置換されて!、てもよ 、シクロへキシ ルである前記（7)または（8)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
( 10) R5が分枝状のアルキルである前記（5)または（6)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(11) Zが— NR7— (式中、 R7は前記（1)と同義)である前記（1)記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(12) R7が水素である前記（11)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
(13) R6が置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである前記（ 1 )記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(14) R6がァダマンチルである前記（13)記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物、
(15)
R3が式（Π ) :
[化 3]
Figure imgf000007_0001
である前記（13)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(16) Xが =N—である前記（1)〜（15)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物、
( 17) R1が、式：— CH = CH— C (R9R10)— R11— R12であり、
R9および R1Gはそれぞれ独立して水素、置換されて!ヽてもよ 、アルキルまたはハロゲ ンであり、または R9と R1C>は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されていてもよい環 を形成していてもよぐ
R11は—（CH ) 11—(ここで11は0〜3の整数）でぁり、
2
R12は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、 置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォ 力ルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミ入 置換されて 、てもよ 、力ルバモイルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルォキシもし くは置換されて 、てもよ 、アルキルチオである）で示される基、
式：— C ( = 0)— NR13R14 (ここで R13および R14はそれぞれ独立して水素、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいアルキ ルスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテ ロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロサイクルスルホ-ルもしくは R13と R14は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ い）で示される基または、
式：— NR15R16 (ここで R15および R16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていて もよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール 、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァシル、置換されてい てもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよ いアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくは R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ V、)で示される基である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
(18) が、式： CH -CH C (R9R10)— R11— R12 (式中、 R9、 R10、 R11及び R12
2 2
は前記（17)と同義)で示される基である前記（1)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物、
(19) R9および R1Gがそれぞれ独立して置換されて 、てもよ 、アルキルまたは R9と R10 は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて ヽてもよ ヽ環を形成して ヽてもよ ヽ、 前記（17)または（18)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物、
(20) R11がー（CH ) n （ここで nは 0〜 1の整数）である前記（ 17)〜（ 19)の!、ずれか
2
に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(21) R12がカルボキシ、シァノまたはへテロサイクルである前記（17)〜（20)の!、ず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(22) R12が式： C ( = 0)— NR13R14 (ここで R13および R14はそれぞれ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよい ァリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されてい てもよ 、ヘテロサイクルスルホ-ルもしくは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルまた は R13と R14は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して!/ヽ てもよい)で示される基である、前記（17)〜（20)のいずれかに記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(23) R12が式： NR15R16 (式中 R15および R16は前記（17)と同義)で示される基である 、前記（17)〜（20)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物、
(24) R15が式：—C ( = 0)R' (式中、 R'は置換されていてもよいアルキル、置換され ていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよ V、ァリール、置換されて!、てもよ!/、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ である)で示される基である、前記（23)記載の化合物、その製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物、 (25)前記（1)〜（24)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
(26)糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である前記（25)記載の医薬組成物、に 関する。
本発明化合物の特徴としては、以下の特徴を挙げることができる。
1)含窒素 5員へテロ環を有すること、
2)上記 5員へテロ環が置換基 (-Y-R5)を有すること、
3) R5は置換されたアルキル（置換基としては、置換されたシクロアルキル、置換され ていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ
V、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイクル）、置換されて 、てもよ い分枝状のアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアル キ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ- ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリールまたは置換 されて 、てもよ 、ヘテロサイクルであるであること、
4)上記 5員へテロ環に、置換基（— C ( = O)— Z— R6)を有すること
5) R6は置換されて!、てもよ!/、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルケ- ル、または置換されていてもよいへテロサイクルである力 または R7と一緒になつて置 換されて 、てもよ 、環を形成して!/、てもよく、
6)上記 5員へテロ環の窒素原子上に、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール 、置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルを 有する。
発明の効果
本発明化合物は、 I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、 本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈 硬化、ァテローム性動脈硬化、高血糖および ζまたはシンドローム Xの治療および ζ または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、 I型 11 β ヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害する。また、本発明化合物のうち、特 に好ましいィ匕合物は、代謝安定性がよぐ薬物代謝酵素の誘導も少なぐ他の薬剤を 代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さぐまた、経口吸収性の高い化合物であり、それ らの化合物は、特に医薬として有用である。また、更にクリアランスが小さぐ半減期が 薬効を発現するために十分長!、化合物も包含される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意義を有する。
「アルキル」は、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1〜6または 1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プ 口ピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチル 、イソペンチル、ネオペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられ る。
「直鎖状のアルキル」は、炭素数 1〜： LO個の直鎖状のアルキル基を意味し、例えば 、メチノレ、ェチノレ、 n-プロピル、 n-ブチノレ、 n-ペンチノレ、 n-へキシノレ、 n-へプチノレ、 n- ォクチル、 n-ノニル、 n-デシルが挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6または 1〜4個 の直鎖状のアルキルである。
「分枝状のアルキル」は、炭素数 3〜 10個の分枝状のアルキル基を意味し、例えば 、イソプロピル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、 tert-ペンチル、イソへキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6の分枝状のァ ルキルである。
「アルキレン」は、上記「アルキル」から誘導される 2価の基を意味し、炭素数 1〜： LO 個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。特に、メチレン、エチレン、プロピレ ン、トリメチレン、テトラメチレン、ェチルエチレン、ペンタメチレン、へキサメチレンなど が好ましい。 「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上（例えば、 1〜3個）の二重結 合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビ ニル、 1-プロぺニル、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタ ジェニル、 3-メチル -2-ブテュル等が挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上（例えば、 1〜3個）の三重結 合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、ェ チュル等が挙げられる。なお、アルキ-ルは、さらに 1〜3個の二重結合を有していて ちょい。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜 15の環状飽和炭化水素基 (橋かけ環式炭化水素 基も含む）を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチルゃ、橋かけ環式炭化水素基 (以下に例を 示す)が挙げられる。
[化 4]
Figure imgf000012_0001
「シクロアルケニル」は、炭素数 3〜7個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基 (橋かけ 環式炭化水素基も含む）を意味し、例えば、シクロプロべニル、シクロブテュル、シク 口ペンテ-ル、シクロへキセ -ル、シクロヘプテュルが挙げられ、好ましくはシクロプロ ぺ -ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロへキセ-ルである。また、上記に例 示した橋かけ環式炭化水素基の環内に不飽和結合を有する基も含まれる。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (例：フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例： 1 -ナフチル、 2 -ナフチル、 1—アントリル、 2—アントリル、 9—アントリル、 1 —フエナントリル、 2—フエナントリル、 3—フエナントリル、 4—フエナントリル、 9 フエ ナントリル等）を意味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1—ナフチル、 2—ナフ チル）が挙げられる。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結 合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例： 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（ 例： 2 チェ-ノレ、 3 -チェ-ノレ）、ピロリノレ（例： 1 ピロリノレ、 2 -ピロリノレ、 3 -ピロ リル）、イミダゾリル（例： 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例： 1―ピラゾリル、 3 -ピラゾリル、 4 -ピラゾリル）、トリァゾリル（例： 1 , 2, 4— トリァゾール— 1—ィル、 1, 2, 4 トリァゾリール— 3—ィル、 1, 2, 4 トリァゾール— 4 ィル）、テトラゾリル（例： 1ーテトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル）、ォキ サゾリル（例： 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソキサゾリル（ 例： 3 イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例： 2— チアゾリル、 4 チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例： 3— イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、ピリジル（例： 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジ-ル（例： 3—ピリダジ -ル、 4 ピリダジ-ル）、ピ リミジ-ル（例：2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5 ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例： 3ーフラザ-ル）、ビラジ-ル（例： 2 ピラジ -ル）、ォキサジァゾリル（例： 1 , 3 , 4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）、ベンゾフリル（例： 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b ]フリル、 4一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—ベン ゾ [b]フリル）、ベンゾチェ-ル（例： 2 べンゾ [b]チェ-ル、 3 べンゾ [b]チェ-ル 、 4一べンゾ [b]チェ-ル、 5—べンゾ [b]チェ-ル、 6—べンゾ [b]チェ-ル、 7—べ ンゾ [b]チェ-ル）、ベンズイミダゾリル（例： 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダ ゾリル、 4—ベンゾイミダゾリル、 5—ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキ サゾリル、キノキサリル（例： 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサリニ ル）、シンノリ-ル（例： 3—シンノリ-ル、 4 シンノリニル、 5—シンノリニル、 6—シンノ リニル、 7 シンノリニル、 8 シンノリ-ル）、キナゾリル（例： 2 キナゾリ-ル、 4 キ ナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル） 、キノリル（例： 2 キノリル、 3 キノリル、 4 キノリル、 5 キノリル、 6 キノリル、 7- キノリル、 8 キノリル）、フタラジュル（例： 1—フタラジュル、 5 フタラジュル、 6 フ タラジ -ル）、イソキノリル（例：1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5— イソキノリル、 6—イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル）、プリル、プテリジニ ル（例： 2 プテリジ-ル、 4ープテリジ-ル、 6 プテリジ-ル、 7 プテリジ-ル）、力 ルバゾリル、フエナントリジ -ル、アタリジ-ル（例： 1—アタリジ-ル、 2—アタリジ-ル、 3—アタリジ-ル、 4—アタリジ-ル、 9—アタリジ-ル）、インドリル（例： 1—インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル、 4 インドリル、 5 インドリル、 6 インドリル、 7—イン ドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例： 1 フエナジ-ル、 2—フエナジ-ル）又は フエノチアジ-ル（例： 1 フエノチアジ-ル、 2 フエノチアジ-ル、 3 フエノチアジ -ル、 4 フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び Z又は窒素原子を環内に 1〜4個 含んで 、てもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有して 、てもよ 、5〜8員の非 芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素 数 1〜5のアルキレン鎖または炭素数 2〜5のァルケ-レン鎖で置換され、縮合環（ビ シクロ環を含む）、スピロ環を形成していてもよぐシクロアルカン（5〜6員が好ましい） やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。 好ましくは 5〜8員環である。例えば、 1—ピロリニル、 2 ピロリニル、 3 ピロリニル、 1—ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ -ル、 1 イミダゾリ-ル、 2—イミダゾ リ -ル、 4 -イミダゾリ -ル、 1 -イミダゾリジ -ル、 2 -イミダゾリジ -ル、 4 -イミダゾリ ジニル、 1ーピラゾリニル、 3 ピラゾリニル、 4ーピラゾリニル、 1ーピラゾリジニル、 3 ーピラゾリジニル、 4ーピラゾリジニル、ピペリジノ、 2 ピペリジニル、 3 ピペリジニル 、 4ーピペリジニル、 1—ピペラジ -ル、 2 ピペラジ -ル、 2 モルホリニル、 3 モル ホリニル、モルホリ入テトラヒドロビラ-ルゃ、以下の基が例示される。各環は置換さ れていてもよい。
[化 5]
Figure imgf000015_0001
R6と R'が一緒になつて形成する置換されて 、てもよ 、環とは、 R7が結合する窒素 原子を環内に含む 5〜8員の環を意味する。該環は、 R7が結合する窒素原子から出 た結合手を介して、隣接するカルボニル基の炭素原子に結合する。環の構成原子と しては、上記窒素原子以外に、炭素原子、酸素原子、硫黄原子などが挙げられる。 酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい。ま た、そのような環がさらに炭素数 1〜5のアルキレン鎖または炭素数 2〜5のァルケ- レン鎖で置換され、縮合環 (ビシクロ環を含む）、スピロ環を形成していてもよぐシクロ アルカン（5〜6員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。環は、飽和でも 不飽和でもよい。好ましくは 5〜8員環である。例えば、 1—ピロリニル、 1—ピロリジ- ル、 1 イミダゾリニル、 1 イミダゾリジニル、 1—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、ピ ペリジ入 1ーピペラジニル、モルホリノや、例えば、以下の基が例示される。各環は置 換されていてもよい。 [化 6]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[0010] R9と R1C>が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する環としては、 3〜15員の飽和 または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を 該炭化水素環内に 1〜4個含んだ 3〜 15員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味 する。非芳香環が好ましぐそのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、 シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子 、硫黄原子、および Zまたは窒素原子を該炭化水素環内に 1〜4個含んだ飽和また は不飽和のヘテロ環が例示される。
たとえば、式：— C (R9R1C>) - (式中、 R9と は隣接する炭素原子と一緒になつて 環を形成する）としては、以下の基があげられる。各環は、置換されていてもよい。
[化 7]
Figure imgf000016_0003
[0011] R13と R14が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する環、 R15と Rlaが隣接する窒素 原子と一緒になつて形成する環としては、窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、 及び Z又は窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 3〜15員の非芳香族複素 環を意味する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数 1〜4のアルキル鎖 で架橋されて 、てもよく、シクロアルカン（5〜6員環が好まし 、）やベンゼン環が縮合 していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは 5〜8員環 である。たとえば、式： NR13R14 (式中、 R13と R14は隣接する窒素原子と一緒になつ て環を形成する)で示される基、式： NR15R16 (式中、 R15と R16は隣接する窒素原子 と一緒になつて環を形成する）で示される基としては、 1—ピロリニル、 1—ピロリジ- ル、 1 イミダゾリニル、 1 イミダゾリジニル、 1—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、ピ ペリジ入モルホリノや、以下の基が例示される。各環は、置換されていてもよい。
[化 8]
Figure imgf000017_0001
「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル」 、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換さ れていてもよいへテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていて もよいアルキレン」、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換されていてもよいアル キ -ル」、「置換された直鎖状のアルキル」、「置換されて 、てもよ 、分枝状のアルキ ル」、「R6と R7が一緒になつて形成する置換されて 、てもよ 、環」、「置換されて ヽても よいィミノ」「R9と が隣接する炭素原子と一緒になつて形成する置換されていてもよ
V、環」、「R13と R14が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換されて 、てもよ!/ヽ 環」、「R15と R16が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換されていてもよい環 」、「置換されていてもよいメチレン」における置換基としては、例えば、
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（例： F、 Cl、 Br、 1)、
置換されていてもよいアルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert—ブチル、ノヽ ロゲン化アルキル（例： CF、 CH CF、 CH CC1 ) )、
3 2 3 2 3
置換されて 、てもよ 、アルキルチオ (例：メチルチオ）、
置換されて ヽてもよ 、アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル） 置換されて 、てもよ 、力ルバモイル（例：置換されて!、てもよ 、アルキル力ルバモイル (例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、置換されて
V、てもよ 、アルキルスルホ-ルカルバモイル）、
置換されて 、てもよ ヽァルケ-ル（例：ビュル）、
置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルォキシ（例：ビュルォキシ、ァリルォキシ）、 アルキ-ル（例：ェチュル）、
置換されて 、てもよ ヽシクロアルキル（例：シクロプロピル）、
置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル（例：シクロプロべ-ル）、
置換されていてもよいアルキルォキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、 カノレボキシメチノレ才キシ）、
置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル、エトキシカ ノレボニノレ、 tert—ブトキシカノレボニノレ）、ニトロ、ニトロソ、
置換されて 、てもよ ヽァミノ（例：ァノレキノレアミノ（例：メチノレアミノ、ェチルアミ入ジメチ ルァミノ）、ァシルァミノ（例：置換されて!、てもよ 、アルキルカルボ-ルアミ入置換さ れて 、てもよ 、ァリールカルボ-ルアミ入置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールカル ボ-ルァミノ、置換されていてもよいへテロサイクルカルボ-ルァミノ）、置換されてい てもよぃァリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロキシアミ入 置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ルアミ入置換されて!、てもよ 、アルキ ルスルホ -ルアミ入置換されていてもよい力ルバモイルアミ入置換されていてもよい ァリールスルホ-ルアミ入置換されていてもよいァリールァミノ）、
アジド、
置換されて 、てもよ ヽァリール（例：フエ-ル）、
置換されて 、てもよ 、ァリールアルキル（例：ベンジル）、
置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、
置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル、
シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、 置換されて 、てもよ ヽスルファモイル、
ァシル（例：ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、置換されていても よいァルケ-ルカルポ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ- ル)、
ホルミルォキシ、ノヽロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、置換されて 、てもよ ヽチォ力ルバモイル、
スルフィ入スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、
グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、アルキレン、
ァノレキレンジォキシ（一O— CH—O—
2 、 -O-CH -CH—O—
2 2 、 -O-CH—C
2
H -CH—O—等）、置換されていてもよいへテロサイクルカルボ-ル、リン酸エステ
2 2
ル基（たとえば、— P ( = 0) (OEt) )、置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置
2
換されて!/、てもよ!/、アル一ルチオ、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールチオ、 置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシ、置換されて!、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクロォキシ、置換されて 、てもよ 、イミ入
置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル、置換されて!、てもよ!/、ァリールスルホ- ル、
置換されて 、てもよ 、アルキルスルフィエル、置換されて!、てもよ 、ァリールスルフィ
-ル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ルォキシ、置換されていてもよいァリー ルカルボ-ルォキシ、置換されていてもよいへテロアリールカルボ-ルォキシ、置換 されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ-ルォキシ、
置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル、
置換されて 、てもよ ヽァリールカルボ-ル、
置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ル、
置換されて 、てもよ ヽァリールォキシカルボ-ル、
置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシカルボ-ル、
置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルォキシカルボニル、
置換されて 、てもよ 、メチレン
等からなる群から選択される、 1〜4個の当該置換基で置換されていてもよい。
「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、アルキルスル フィエル」、「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、アルキル スルホ -ルァミノ」、「置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ルォキシ」、「置換されて
V、てもよ 、アルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル 」、「置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ルァミノ」、「置換されて 、てもよ！/ヽ アルキルチオ」、「置換されて!、てもよ!/、アルキル力ルバモイル」、「置換されて ヽても よ!、アルキルスルホ二ルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義 であり、上記「置換されて 、てもよ 、アルキル」の置換基と同様の基で置換されて!、て ちょい。
「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ル ォキシ」のァルケ-ル部分は、上記「ァルケニル」と同意義であり、上記「置換されて
V、てもよ 、ァルケ-ル」の置換基と同様の基で置換されて 、てもよ 、。
「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロ アルキル」と同意義であり、上記「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基と同 様の基で置換されて 、てもよ！/、。 「置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールスルフ ィ-ル」、「置換されていてもよいァリールスルホ -ルァミノ」、「置換されていてもよい ァリールカルボ-ルォキシ」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル」、「 置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ァリールァミノ」、 「置換されて 、てもよ 、アル一ルチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ」のァ リール部分は、上記「ァリール」と同意義であり、上記「置換されていてもよいァリール 」の置換基と同様の基で置換されて 、てもよ 、。
「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ！/ヽ ヘテロァリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールォキシカルボ- ル」、
「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールチオ」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール ォキシ」のへテロァリール部分は、上記「ヘテロァリール」と同意義であり、上記「置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリール」の置換基と同様の基で置換されて 、てもよ 、。
「置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ！/ヽ ヘテロサイクルォキシカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ- ル」、「置換されていてもよいへテロサイクロォキシ」のへテロサイクル部分は、上記「 ヘテロサイクル」と同意義であり、上記「置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル」の置換 基と同様の基で置換されて 、てもよ!/、。
「置換されて 、てもよ 、ァリールアルキルァミノ」のァリール部分は上記「ァリール」と 同意義であり、アルキル部分は上記「アルキル」と同意義であり、ァリール部分は上記 「置換されて 、てもよ 、ァリール」の置換基と同様の基で置換されて 、てもよく、アル キル部分は上記「置換されて 、てもよ 、アルキル」の置換基と同様の基で置換されて いてもよい。
「置換されていてもよいァミノ」、「置換されていてもよい力ルバモイルァミノ」、「置換 されて 、てもよ 、力ルバモイル」、「置換されて!、てもよ!/、チォ力ルバモイル」、「置換 されて 、てもよ 、スルファモイル」、「置換されて 、てもよ 、ィミノ」の置換基としては、 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、ァシル、ヒドロキシ、置換されて いてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいアルキルスルフィエル、置換さ れていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルフィエル、置 換されて！/、てもよ！/、ァミノなどがあげられる。
「置換されて 、てもよ 、アルキルスルホ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、アルキルスル フィエル」、「置換されていてもよいァリールスルホ-ル」、「置換されていてもよいァリ 一ルスルフィエル」の置換基としては、置換されて!、てもよ!/、アルキルや置換して!/、て もよぃァリールの置換基と同じ置換基をあげることができる。
ァシルとは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル、置換されていて もよぃァルケ-ルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されて V、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ- ルを意味する。
「置換されて 、てもよ 、アルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ァルケ-ルカ ルポ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、へ テロアリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルカルボ-ル」の置換 基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 していてもよいァリール、置換していてもよいへテロアリール、置換していてもよいへ テロサイクルの置換基と同じ置換基をあげることができる。
ァリールアルキルとは、上記ァリールが 1〜3個置換した上記アルキルを意味する。 R1は置換されて!、てもよ!/、アルキル、置換されて!、てもよ 、ァルケ-ル、置換され ていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロア リールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルであり、
好ましくは、置換されたアルキル (置換基としては、置換されていてもよいァミノまたは 置換されていてもよいへテロサイクル）、非置換アルキル、式：ーじ11 =じ11ーじ(1^91^ °) 一 R11— R12で示される基、または式：一 CH— CH -C (R9R10) 一 R11— R12で示さ
2 2
れる基 (ここで、 R9および R1Gはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキ ルまたはハロゲンであり、または R9と R1C>は隣接する炭素原子と一緒になつて置換され ていてもよい環を形成していてもよぐ R11は—（CH ) 11—(ここで11は0〜3の整数）で あり、 R は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置 換されていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイク ル、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいァリール アルキルカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチ ォカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよい ァリールスルホ -ル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミ 入置換されていてもよい力ルバモイルォキシ、置換されていてもよいアルキルォキシ もしくは置換されていてもよいアルキルチオである）で示される基、式：—C ( = 0)—N R13R14 (ここで R13および R14はそれぞれ独立して水素、置換されて!、てもよ 、ァミノ、 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていても よいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置 換されて!/、てもよ!/、ァリールスルホ -ル、置換されて!、てもよ 、ヘテロァリールスルホ -ル、置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルスルホ-ルもしくは R13と R14は隣接する窒 素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、）で示される基 または、式：— NR15R16 (ここで R15および R16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、 ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァシル、置 換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換さ れていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換 されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、スルファモイル、 もしくは R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成 していてもよい）で示される基である。）である。 R2及び R4のいずれか一方は、式： Y— R5 (式中、 Yは— O または— S であり、 R5は置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて 、てもよ 、シクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイクル）、置 換されて!/、てもよ!/、分枝状のアルキル、置換されて!、てもよ 、ァルケ-ルまたは置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリールまたは置換されていてもよいへテロサイクルである）で示される基であり、 R2及び R4の他方は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァ ルケ-ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されて V、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイクルである。
好ましくは R2が、式： -Y— R5 (式中、 R5は前記（1)と同義)であり、さらに好ましくは、 Yがー O であり、 R5が置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて いてもよいシクロアルキル）である。このとき、該アルキルとしては、好ましくは、メチル 、ェチル、プロピル（特にメチル）であり、該シクロアルキルとしては、好ましくは、シクロ ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル（特に、シクロへキシル） である。
R3は、式：一 C ( = 0)— Z— R6 (式中、 Zは一 NR7 または一 NR7— W—で示され る基であり、 R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロ ァルケ-ル、または置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R7は水素または置 換されて!/、てもよ!/、アルキルである力、または R6と R7は一緒になつて置換されて!、て もよ 、環を形成して 、てもよく、 Wは置換されて 、てもよ 、アルキレンである）で示され る基である。
このとき Zについては、好ましくは、 NR7— (式中、 R7は前記（1)と同義）であり、さら に好ましくは一 NH である。また R6については、好ましくは、置換されていてもよい シクロアルキルであり、さらに好ましくはァダマンチル（特に、 2—ァダマンチル）である Xは =N—または =CR。―（R8は水素または置換されていてもよいアルキルである 。）であり、好ましくは、 =N—である。
R1としては、例えば、以下の基も好ましい。
[化 9]
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(上記構造式中、 Rはそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、 Tetはテトラ ゾリル）
[化 10]
Figure imgf000026_0001
O'、C02H
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0005
(上記、構造式中、 nは 1から 3のいずれかの整数値を表す。 )
[化 11]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
(上記構造式中、 Rは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール )
[0015] 式：—V—R5で示される基としては、例えば、以下の基も好ましい。
[化 12]
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
[0016] R5の置換されたアルキルの置換基としては、 A)置換されて!、てもよ 、シクロアルキ ル（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル）、 B) 置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、シクロペンテ-ル、シクロへキセ- ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュル）、 C)置換されていてもよいァリール（フエ- ル、ナフチル）、 D)ヘテロァリール（例えば、ピリジル、イミダゾリル）、 E)置換されてい てもよいへテロサイクル（例えば、 4ーピペリジル、 2 ピロリジ -ル、モルホリノ、 2 モ ルホリニル、ピペリジノ、 3, 5—ジメチルモルホリ入ピペラジニル、 N—tert ブトキシ カルボ-ルー 3 ピベリジ-ル、 1 ピロリジ -ル、テトラヒドロビラ-ル）などが好まし い。
[0017] R6の置換されていてもよいシクロアルキルとしては、例えば、以下の基が好ましい。 [化 13]
Figure imgf000028_0001
C02.H. ¾¾ _
C02.H . 、 C—二ONHSO.Me
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
NHS02Me
[化 14]
Figure imgf000029_0001
[0018] 本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム 塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリ ェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァミン 塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩または エチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミ ン塩等のァリールアルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩 等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラエチルァモ-ゥム塩 、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリ ブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ -ゥム 塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙 げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素 塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ マール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メ タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩 等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられ る。
[0019] 溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し 、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物として は、 1水和物、 2水和物等を挙げることができる。 [0020] 本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。各記号の意味は、上記（1)に 記載の基と同意義である。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処 理を行えばよい。
[0021] [化 15]
Figure imgf000030_0001
加水分解 脱保護 第三工程 第四工程 第五工程
Figure imgf000030_0002
I I-5
R5X
Figure imgf000030_0003
(11-6) (|-1 )
(式中、
Figure imgf000030_0004
R5及び R6は前記と同意義、 は保護基 (アルキルなど)、 R11は保護基 ( ベンジルなど）、 Xは脱離基 (ハロゲンなど) )
[0022] 第一工程
式 (II 1)で示される化合物に、 R'NH NHを反応させ、式 (II 2)で示される化
2 2
合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、 R1C)OHを用いることができる。本工程は、室温または加熱還流 下で行うことができる。
[0023] 第二工程
式 (Π— 2)で示される化合物に、 R"Xを反応させ、式 (Π— 3)で示される化合物を 製造する工程である。
R"Xとしては、ベンジルノヽライドなどを用いることができる。 本工程は塩基の存在下で行うことが好ましぐ室温または加熱還流下で行うことが できる。反応溶媒としては、アセトン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
[0024] 第三工程
式 (II 3)で示される化合物を加水分解して、式 (II 4)で示される化合物を製造 する工程である。
本工程は、含水溶媒下で行うことができ、塩基の存在下で行うことができる。含水溶 媒しては、含水アルコール、含水テトラヒドロフランなどを用いることができ、それらの 混合溶媒も用いることもできる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど を用いることができる。本工程は、室温または加熱還流下で行うことができる。好ましく は、室温である。
[0025] 第四工程
式 (II - 4)で示される化合物に R6NHR7を反応させて、式 (II - 5)で示される化合 物を製造する工程である。
本工程は、カルボン酸とァミンの縮合反応として知られて 、る反応条件を用いて行 うことができる。例えば、 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド（DCCD)や、 1— (3 -ジメチルァミノプロピル）— 3—ェチルカルポジイミド (WSCI)などを縮合剤として用 いることができる。なお、添カロ剤として、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ (HOBt)や、 3, 4 ジヒドロ一ヒドロキシ一 4—ォキソ 1, 2, 3 ベンゾトリアジン（HOOBt)など を用いることができる。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。本工程は、室温 で行うことができる。
なお、 R6NHを反応させて、アミドィ匕後、 R7Xを塩基の存在下で反応させて、 R7基
2
を導入することもできる。また、 R6NHR7の代わりに、 R6WNHR7を用いることもできる [0026] 第五工程
式 (II 5)で示される化合物の保護基を脱保護して、式 (II 6)で示される化合物 を製造する工程である。
R11がべンジル基である場合は、接触還元により脱保護することができる。 溶媒としては、アルコールを用いることができる。本工程は、水素気流下、触媒とし てパラジウム炭素（5〜10%)を用いて行うことができる。
[0027] 第六工程
式 (Π— 6)で示される化合物に、 R5Xを反応させ、式 (1—1)で示される化合物を製 造する工程である。
本工程は、塩基存在下で行うことができる、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。
本工程は、室温または過熱還流下で行うことができる。溶媒としては、ジメチルホル ムアミドなどを用いることができる。
[0028] 本発明化合物の Xが = CR8—である化合物についても、上記 (Π— 2)で示される化 合物のピラゾール環をピロール環とした化合物を用いて、その後上記の工程に準じ て合成することができる。
[0029] 本発明化合物の各種の置換基は、（1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Het erocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemi stry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETE ROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。
[0030] 本発明化合物は、優れた I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有す る。従って、 I型 11 βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血 症、糖尿病、肥満、動脈硬化、ァテローム性動脈硬化、高血糖および Ζまたはシンド ローム Xなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療ま たは予防おいては、有用である。
[0031] 本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経 口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤；油性懸濁剤;又はシロップ剤若しくはエリキ シル剤等の液剤の 、ずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場 合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いる ことができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油 性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、 経口剤として使用する場合が好ま 、。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物 を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる (例：混合する)ことによ つて製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる 成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び 疾患の種類によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg 〜3000mg、好ましくは、約 0. lmg〜： LOOOmgを、要すれば分割して投与すればよ い。また、非経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. Olmg〜： L000mg、好ましくは、 約 0. 05mg〜500mgを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することも できる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
実施例 1
[化 16]
Figure imgf000033_0001
4
化合物 1 (50.0g)のエタノール（150ml)溶液に、氷冷下メチルヒドラジン（13.5ml)を 滴下し、室温で 1時間攪拌後、 4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた固 体をへキサンで洗浄しィ匕合物 2 (34.2g)を得た。
化合物 2 (20.0g)のジメチルホルムアミド (200ml)溶液に炭酸カリウム (48.7g)とべンジ ルブロマイド (15.4ml)を加え室温で 4時間攪拌した。不溶物をろ過により除去し、濾液 を酢酸ェチルー 0.1N塩酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 0.1N塩 酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しィ匕合物 3(24.0g)を得た。
氷例下、化合物 3(24.0g)のメタノール (150ml)—テトラヒドロフラン (30ml)—水 (130ml) 溶液に 4N水酸化リチウム水溶液 (100ml)をカ卩ぇ室温で 30分間、 60°Cで 3時間攪拌した 。反応液を氷例下 2N塩酸水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物 4 (18.9g)を結 晶で得た。
[化 17]
Figure imgf000034_0001
化合物 4(2.32g)、 2—アミノアダマンタン塩酸塩（2.25g)とトヒドロキシベンゾトリアゾ ール（405mg)のジメチルホルムアミド (25ml)溶液にトリェチルァミン（3.35ml)と 1- (3-ジ メチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 (2.30g)を順次カ卩え、室温で一 晚攪拌した。反応液を 0.1N塩酸水溶液—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しィ匕合物 A—4(3.12g)を得た。
実施例 2
[化 18]
Figure imgf000035_0001
A-4
Figure imgf000035_0002
A-6
化合物 A— 4(1.00g)のエタノール（ 10ml)溶液に 5%パラジウム 炭素（ 174mg)をカロえ 、 1気圧水素下 4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過で除き、濾液を減圧濃縮して化 合物 5(71 lmg)を固体で得た。
化合物 5(110mg)のジメチルホルムアミド（1.5ml)溶液に炭酸カリウム (165mg)とブロ モシクロへキサン (59 1)をカ卩え、マイクロウエーブ照射下、 150°Cで 1時間半加熱攪拌 した。反応液を 0.1N塩酸水溶液—酢酸ェチルにあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製しィ匕合物 A—6(16mg)を得た。
実施例 3
[化 19]
1 -Adamantylamine
PhSH，Cs2C03 HOBT, WSC, DMF
Figure imgf000035_0003
A-2
化合物 2にォキシ塩化リンを反応させ、化合物 6を得た。化合物 6に炭酸セシウムの 存在下ベンゼンチオールを反応させ、化合物 A— 2を得た。
実施例 4 [0035] [化 20]
PhOH (1 eq)
Figure imgf000036_0001
A-3
実施例 3のベンゼンチオールの代わりにフエノールを用いることにより、化合物 A - 3を得た。
実施例 5
[化 21]
Figure imgf000036_0002
実施例 1と同様の方法で 3及びその位置異性体 3，を合成した c
[化 22]
Figure imgf000036_0003
A-5
化合物 3'を用いて、化合物 A— 5を合成した c
実施例 6
[0037] [化 23]
Figure imgf000037_0001
A-4
Figure imgf000037_0002
A-6
化合物 A— 4を接触還元して、化合物 5を得た。得られたィ匕合物に炭酸カリウム存 在下でシクロへキシルブロマイドを反応させ、化合物 A— 6を得た。
実施例 7
[化 24]
Figure imgf000037_0003
実施例 6で得たィ匕合物 5にフエネチルブロマイドを反応させ、化合物 A— 7を得た。 なお、実施例 6及び 7に示したハライド以外にも各種ハライドを反応させ、本発明化合 物を合成することができる。同様にして C— 36〜38、 41を合成した。
実施例 8
[化 25]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
化合物 1を出発原料として、実施例 1の MeNHNHの代わりに HOCH CH NHN
2 2 2
H2を用いて、化合物 8及び 8'を合成した。得られたィ匕合物 8に 2—ァダマンタナミン を反応させ、化合物 A— 8を合成した。
実施例 9
[0040] [化 26]
Figure imgf000038_0003
A-33
上記のスキームにしたがって、化合物 A— 33を合成した。また、ァダマンタンアミン の代わりに、ヒドロキシァダマンタンアミンを使用して C - 70を合成した。
実施例 10
[0041] [化 27]
Figure imgf000039_0001
A-33
Figure imgf000039_0002
microwave 100°C, 1 h
or
100°C, overnight
得られたィ匕合物 A— 33にトリエチルァミン存在下メシルク口ライドを反応させ、化合 物 B— 1を得た。化合物 B— 1に各種アミンを反応させ、化合物 A— 40、 A— 41、 A— 42、 A— 44、 A— 45、 A— 46を合成した。また、 A— 33より同様にして C— 1、 2、 12 〜28、 51〜53、 84、 101、 102、 108〜： L 10を合成した。さらに A— 44より C— 3〜6
、 11を合成した
実施例 11
[化 28]
Figure imgf000039_0003
光延反応を用いて、化合物 6に各種べンジルアルコールを反応させ、化合物 A— 2 1、 A— 22、 A— 23、 A— 24を合成した。
実施例 12
[化 29]
Figure imgf000040_0001
A-28
化合物 6に、炭酸セシウムの存在下、各種べンジルブロマイドを反応させ、化合物 A— 26、 A— 27、 A— 28を合成した。
実施例 13
[化 30]
Figure imgf000040_0002
化合物 A— 26をアルカリ加水分解し、化合物 A— 29を得た c
実施例 14
[0045] [化 31]
Figure imgf000040_0003
A-25
化合物 4に 1—アミノビペリジンを反応させ、化合物 A— 25を合成した。同様にして 、ィ匕合物 A— 13、 A— 14、 A— 19、 A— 20、 A— 29、 A— 34、 A— 35を合成した。 実施例 15
[0046] [化 32]
Figure imgf000041_0001
化合物 6を出発原料として、光延反応やアルキレーシヨン反応を用いて、化合物 A 7、 A— 13、 A— 14、 A— 19、 A— 20、 A— 22、 A— 23、 A24、 A— 26、 A— 27、 A— 28、 A— 29、 A— 34、 A— 35、 A— 51、 A— 52、 A— 59〜65を合成した。 実施例 16
[化 33]
Figure imgf000041_0002
11
12
化合物 11に水酸化ナトリゥムを反応させ、化合物 12を得た
[化 34]
Figure imgf000041_0003
12
化合物 12に各種アミンを HOBt、 WSC存在下で縮合させ、化合物 A— 36を得た。 同様に、ィ匕合物 A— 37、 A— 38、 A— 47〜50、 A— 53、 A— 55、 A— 57、 A— 58、 A— 66、 A— 67、 C— 7〜10、 45、 54〜58を合成した。
実施例 17
[化 35]
Figure imgf000042_0001
A-50
化合物 A— 50にょう化メチル、ようィ匕ナトリウムを反応させ、化合物 A— 54、 55を合 成した。上記の方法と同様にして、ィ匕合物 A— 47〜49、 57、 58、 66、 67を合成した 実施例 18
[0049] [化 36]
Figure imgf000042_0002
-8 B-2
Figure imgf000042_0003
化合物 A— 8にトリエチルァミンの存在下、メシルク口ライドを反応させ、化合物 B- 2を得た。化合物 B— 2にフタルイミドカリウムを反応させ、化合物 B— 9を得た。 実施例 19
[0050] [化 37]
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
B-3 15
化合物 B— 2にアジ化ナトリウムを反応させ、化合物 14を得た。化合物 14にシクロ へキシルメチルブロマイドを反応させ、化合物 B - 3及び化合物 15を得た。
実施例 20
[化 38]
Figure imgf000043_0003
B-3
A-30
化合物 B— 3を接触還元し、塩酸を用いて化合物 A— 30 (塩酸塩)を得た c ：れをさ らにアミド化して C - 61及び 62を合成した。
実施例 21
[化 39] 'N N2H4-H20 (10 eq)
HO、
Figure imgf000044_0001
CH2CI2, 2h EtOH, 50。C, o.n.
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
B-5
実施例 22
[化 40]
Figure imgf000045_0001
A-33 B-6
Figure imgf000045_0002
B- 上記のスキームに従い、化合物 A— 33を出発原料として用いて、化合物 B— 6及び B— 7を合成した。
実施例 23
[化 41]
OH RX, Cs2C03 OR
EtO^. OR
Et02C. NaOH aq H〇つ C.
N L。H
DMF -OH OH
Figure imgf000045_0003
C-76 C-75
上記のスキームに従！/ ィ匕合物 C 39 40 42 72 73 74 75 76を合成した 同様にして、 C— 79 81 151 153を合成した。
実施例 24 [化 42]
Figure imgf000046_0001
10
HCI / Doxane
Figure imgf000046_0002
上記のスキームに従い、化合物 C 46、 47、 59、 60を合成した
実施例 25
[化 43]
Figure imgf000046_0003
上記のスキームに従い、化合物 C— 30を合成した。
実施例 26
匕
合
ccc
c
Figure imgf000047_0001
上記のスキームに従い、化合物 C 48、 49、 50を合成した。同様にして、化合物 C 126〜128を合成した。
実施例 27
[化 45]
Figure imgf000047_0002
16
Figure imgf000047_0003
上記のスキームに従い、 —43、 66、 77、 78、 133を合成した。
実施例 28
Figure imgf000048_0001
上記のスキームに従！/ヽ、ィ匕合物 C 67、 68、 69、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 9 9、 100、 132、 E— 33を合成した。
実施例 29
Figure imgf000049_0001
化合物 17 (5.7g)の酢酸ェチル溶液 (160ml)に IBX(7.5g)を加え、 6時間加熱還流を行 つた。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物 18 (5.6g)を得た。精製 することなく次の反応に用いた。
化合物 18 (5.6g)のテトラヒドロフラン溶液 (40ml)にホスホニゥム塩（13.5g)を加え、そ こにトリェチルァミン (3.4g)を 20分かけて滴下した。その後、室温で 3時間攪拌した。反 応終了後、水 (40ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、化合物 19 (5.2g)を得た。
ジイソプロピルァミン (1.3ml)のテトラヒドロフラン溶液 (60ml)を- 78°Cに冷却し、 n-ブチ ルリチウム (3.25ml、 2.8Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて 30分間攪拌した後に 、化合物 19 (2.8g)のテトラヒドロフラン溶液 (40ml)を加え、更に 30分間攪拌した。次に ョードメタン (1.4ml)を加え、 0°Cまで徐々に昇温した。 3時間後、飽和塩化アンモニゥ ム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、化合物 20 (2.42g)を得た。
化合物 20(173mg)のテトラヒドロフラン (4ml) メタノール (2ml)混合液に 4N水酸化リチ ゥム水溶液 (0.9ml)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液を 加え酸性とした後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物 21 (181mg)を得た。精製することなく 次の反応に用いた。
化合物 21 (18 lmg)のジメチルホルムアミド溶液にヒドロキシァダマンタンアミン (94mg) 、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (118mg)、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール (21mg)、トリェチルァミン (121 1)をカ卩え、室温にて 24時間攪拌した 。反応終了後、 2N塩酸水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 22 (176mg)を得た。
化合物 22 (176mg)のジクロロメタン溶液 (3ml)に、 4N塩酸 Zジォキサン溶液 (2ml)を 加え、室温にて 26時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析 出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物 C-18 2 (120mg)を得た。
化合物 C— 182 (55mg)のジメチルホルムアミド溶液 (lml)に 1,1'-カルボ-ルジイミダ ゾール (30mg)をカ卩え、室温にて 45分間攪拌した。次に 28%アンモニア水溶液 (0.2ml) を加え、更に 1時間 30分攪拌した。反応終了後、水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0.1N塩酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 C— 144(35mg)を 得た。
化合物 C 144 (118mg)のテトラヒドロフラン (4.4ml) メタノール (0.4ml)混合液に 10 %パラジウム炭素 (40mg)を加え、水素ガス気流下、 3.5時間攪拌した。反応終了後、 パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留去し、 C— 181 (117mg)を得た。
同様にして、ィ匕合物 C 147、 160、 163、 187、 195を合成した。
実施例 30
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
化合物 23 (19.4g)のジクロロメタン溶液 (100ml)にトリフルォロ酢酸 (50ml)をカ卩え、室温 にて 3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水 (100ml)で希釈し、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、化合物 24 (16.6g)を得た。
化合物 24 (16.6g)のトルエン溶液 (70ml)にトリェチルァミン (5.67g)、ジフヱ-ルホスフ ォリルアジド (14.7g)を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、トルエン (70ml)で 希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。このまま次の反応に用いた。
上で得られた化合物 25をトルエン (30ml)に溶解し、 4-メトキシベンジルアルコール (1 0.6g)を加え 50°Cで 24時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 26 (19.2g)を得た。
化合物 26 (19.2g)のジクロロメタン溶液 (100ml)に、ァニソール (13.6g)、トリフルォロ酢 酸 (20ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、 1N塩酸水溶 液 (50ml)、水 (60ml)で希釈した。水層をへキサンで洗浄した後に、 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 (30ml)を加えてアルカリ性とした。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、化合物 27 (9.6g)を得た。 化合物 27 (9.6g)のジクロロメタン溶液 (50ml)にピリジン (3.9g)、無水酢酸 (4.0g)をカロえ 、室温にて 2時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルムで希釈し、有機層を 2N塩酸水 溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化 合物 28 (7.1g)を得た。
化合物 28(7. lg)のテトラヒドロフラン (20ml)—メタノール (20ml)混合液に、 2N水酸化リ チウム水溶液 (21ml)を加え、室温にて 16時間攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液 を加えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物 29(6.3g)を得た。
化合物 29 (102mg)のジクロロメタン溶液 (2ml)に、ヒドロキシァダマンタンアミン (81mg) 、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (82mg)、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール (14mg)、トリェチルァミン (115 1)をカ卩え、室温にて 13時間攪拌した o反応終了後、 2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 C— 202 (123mg)を 得た。
同様にして、化合物 C— 194、 204を合成した。
実施例 31
[化 49]
Figure imgf000053_0001
化合物 30 (400mg)のトルエン溶液 (8ml)にトリェチルァミン (180 1)、ジフエ-ルホスフ ォリルアジド (279 1)をカ卩え、 100°Cで 2時間攪拌した。その後 0°Cに冷却し、 28%アン モ-ァ水溶液 (2ml)を加え、室温にて 80分間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、化合物 31 (303mg)を得た。
化合物 31 (303mg)のテトラヒドロフラン (3ml)—メタノール (1.5ml)混合液に、 2N水酸 化リチウム水溶液 (0.68ml)を加え、室温にて 19時間攪拌した。反応終了後、水で希釈 し、水層をジェチルエーテルで洗浄した。次に、 2N塩酸水溶液をカ卩えて酸性とし、 酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチルーへキサン混 合液で洗浄し、化合物 32 (193mg)を得た。
化合物 32 (193mg)のジメチルホルムアミド溶液 (4ml)に、ヒドロキシァダマンタンアミ ン (152mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (155mg)、 1- ヒドロキシベンゾトリアゾール (26mg)、トリェチルァミン (217 1)を加え、室温にて 18時 間攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 C— 186 (36mg)を得た。
化合物 C— 186 (25mg)のテトラヒドロフラン (lml)—メタノール (0.1ml)混合液に 10% パラジウム炭素 (12mg)を加え、水素ガス気流下、 24時間攪拌した。反応終了後、パラ ジゥム炭素をろ過し、溶媒を留去し、 C— 184(25mg)を得た。
同様にして、 C— 183、 185、 198、 199を合成した。
実施例 32
[0063] [化 50]
Figure imgf000054_0001
化合物 24より実施例 29の方法に従って合成した化合物 33 (149mg)のジクロロメタン 溶液 (3ml)にピリジン (74 1)、無水トリフルォロ酢酸 (98 1)をカ卩え、室温にて 45分間攪 拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、化合物 34 (141mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物 C 192を合成した。
実施例 33
[0064] [化 51]
Figure imgf000055_0001
化合物 35 (200mg)のジクロロメタン溶液 (4ml)に 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール (200m g)を加え、室温にて 2時間攪拌した。次に、反応液を 0°Cに冷却し、ァセトヒドラジド (69 mg)のジクロロメタン溶液 (2ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応終了後、塩酸水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をへ キサンで洗浄し、化合物 36 (190mg)を得た。
ィ匕合物 36 (140mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.8ml)に Burgess Reagent(259mg)をカロ え、マイクロウエーブ照射下、 120°Cで 15分間反応を行った。反応終了後、溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 37 (126mg)を得た。 以下、先に記載した方法に従い、化合物 C— 190、 191を合成した。
実施例 34
[化 52]
EtO C
Figure imgf000055_0002
化合物 38 (198mg)のトルエン溶液 (2ml)に 2-クロ口エタノール (103 1)、トリェチルァ ン (2 drops)を加え、室温にて 24時間反応を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 39 (215mg)を得た。
化合物 39 (21 lmg)のテトラヒドロフラン (4ml)—ジメチルホルムアミド (4ml)混合液に、 0 °Cで水素化ナトリウム (32mg, 60% oil suspension)をカ卩え、室温にて 140分間攪拌した。 反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、化合物 40 (191mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物 C— 201、 203を合成した。
実施例 35
[化 53]
Figure imgf000056_0001
化合物 41 (237mg)のテトラヒドロフラン溶液 (3ml)に 0°Cでトリエチルァミン (152 1)、ク ロロ炭酸ェチル (84 1)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。次に、 0°Cにて水素化ほう素 ナトリウム (69mg)、水 (lml)を加え、 20分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 42(185 mg)を得た。
化合物 42 (185mg)のジクロロメタン溶液 (5ml)を- 78°Cに冷却し、 DAST(102 1)をカロ え、同温度で 30分攪拌した。反応終了後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 43 (62mg)を得た。
以下、先に記載した方法に従い、化合物 C 179を合成した。 実施例 36
[0067] [化 54]
Figure imgf000057_0001
化合物 C— 182を用いて、先に記載した方法に従いカルボン酸の還元を行い、化合 物 C— 193を合成した。
同様にして、化合物 C— 162を合成した。また、実施例 29に従い、化合物 C— 162 を用 、て化合物 C 164を合成した。
実施例 37
[化 55]
Et02C
N. OH
EtO 。、
、
Figure imgf000057_0002
C-159
上記のスキームに従い、化合物 C 159を合成した c
実施例 38
[0069] [化 56]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
DMF, r.t.
C-196
上記のスキームに従い、化合物 C— 196を合成した c
実施例 39
[化 57]
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0005
上記のスキームに従い、化合物 C— 197を合成した。各試薬量、反応温度、反応時 間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。 実施例 40
Figure imgf000059_0001
上記のスキームに従い、化合物 C— 205を合成した。各試薬量、反応温度、反応時 間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。 実施例 41
[0072] [化 59]
Figure imgf000059_0002
上記のスキームに従い、化合物 C— 207を合成した。各試薬量、反応温度、反応時 間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で行うことができる。 実施例 42
[0073] [化 60]
Figure imgf000059_0003
C-209
C-208 上記のスキームに従い、化合物 C— 208から化合物 C— 209を合成した。試薬量、 反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で 行うことができる。
実施例 43
[0074] [化 61]
Figure imgf000060_0001
上記のスキームに従い、化合物 C— 130、 131、 200、 206を合成した。各試薬量、 反応温度、反応時間、反応溶媒などは、通常同様の反応を行う際と同じ反応条件で 行うことができる。
実施例 44
[0075] [化 62]
Figure imgf000061_0001
OH iBuBr，Csつ C〇3
Et02C- .CO.Et EtOH DMF "
L EtO C、 Λ OH
Et02C- OH
OEt― =N N
45
46
Figure imgf000061_0002
エトキシメチレンマロン酸ジェチル (21.6g)のエタノール溶液 (80ml)を- 4°Cに冷却し、 そこへ、ヒドラジンエタノール (8g)のエタノール溶液 (20ml)を約 30分かけて滴下した。 その後、 40°Cにて 1時間攪拌後、溶媒を留去し、クロ口ホルムに溶解した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を留 去した。残渣をエタノール (80ml)に溶解し、 18時間過熱還流を行い、反応終了後、溶 媒を留去して化合物 45(18.5g)を得た。
化合物 45 (6.3g)のジメチルホルムアミド溶液 (30ml)に、炭酸セシウム (15.4g)、臭化イソ ブチル (5.6g)を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、水 (60ml)を加え、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を留去して、化合物 46 (5.7g)を得た。
化合物 46(8.0g)のメタノール溶液 (70ml)に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (60ml)を加え 、室温にて 24時間攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液 (65ml)を加え酸性とした後 に酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物 47 (6, 0g)を得た。
化合物 47 (5.0g)のジメチルホルムアミド溶液 (50ml)に 2-ァダマンタンアミン塩酸塩 (5 .35g)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (5.04g)、 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾール (3.55g)、トリェチルァミン (7.6ml)をカ卩え、室温にて 24時間攪拌 した。反応終了後、 2N塩酸水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 48 (4.0g)を 得た。
化合物 48(4.0g)の酢酸ェチル溶液 (80ml)に IBX(6.2g)を加え、 6時間加熱還流を行つ た。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物 49 (4.0g)を得た。精製する ことなく次の反応に用いた。
化合物 49 (4.0g)のテトラヒドロフラン溶液 (50ml)に、（カルべトキシェチリデン)トリフエ -ルホスホラン (5.27g)をカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 50 (3.9g) を得た。
ジイソプロピルアミン (2.72ml)のテトラヒドロフラン溶液 (40ml)を- 78°Cに冷却し、 n-ブ チルリチウム (12.2ml、 1.59Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて 45分間攪拌した 後に、化合物 50 (3.9g)のテトラヒドロフラン溶液 (40ml)を加え、更に 1時間攪拌した。次 にョードメタン (0.6ml)を加え、 1時間 30分攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液で希 釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 51 ( 2.4g)を得た。
化合物 51 (280mg)のテトラヒドロフラン (2.5ml)—メタノール (2.5ml)混合液に 2N水酸 化ナトリウム水溶液 (2.5ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応終了後、 2N塩酸水 溶液を加え酸性とした後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物 C— 137(259mg)を得た。
化合物 C—137(141mg)のジメチルホルムアミド溶液 (3ml)に N-(2-アミノエチル)カル ノ ミン酸 tert-ブチル (68mg)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩 酸塩 (76mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (53mg)をカ卩え、室温にて 24時間攪拌した 。反応終了後、 2N塩酸水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 52 (146mg)を 得た。
化合物 52 (146mg)のジォキサン溶液 (1.5ml)に、 4N塩酸 Zジォキサン溶液 (1.5ml)を 加え、室温にて 3時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析 出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物 C— 134 (94mg)を得た。
同様の方法により、化合物 C— 129、化合物 D— 13〜35を合成した。
実施例 45
[化 63]
Figure imgf000063_0001
C-137 C-138
Figure imgf000063_0002
C-135 化合物 C 137(118mg)のエタノール溶液 (3ml)に 10%パラジウム炭素 (12mg)をカロえ 、水素ガス気流下、 5時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ過し、溶媒を留 去し、 C- 138(116mg)を得た。以下、常法に従い、化合物 C— 135を合成した。
また、同様の方法により、化合物 C— 139、 Dl〜12を合成した。
実施例 46
[化 64]
Figure imgf000064_0001
化合物 C— 137と同様の合成に従い、化合物 C— 142を合成し、次に常法に従い ィ匕合物 C 149、 150、 154〜156、 175へと導いた。
実施例 47
[化 65]
Figure imgf000064_0002
C-143 化合物 C— 137と同様の合成に従い、化合物 C— 143を合成し、次に常法に従い ィ匕合物 C 147、 148、 157へと導いた。
実施例 48
[化 66]
Figure imgf000065_0001
C-137
Figure imgf000065_0002
C-170: R1= H, R2=Me C-174: 1= H, R2=Me C-169: R1=R2= e C-173: R1=R2=Me 化合物 C— 137を出発原料にして、化合物 C— 184 (実施例 31)の合成を参考にし て、上記化合物を合成した。
実施例 49
[0080] [化 67]
Figure imgf000065_0003
C-178 上記のスキームに従い、化合物 C— 177、 178を合成した
実施例 50
[0081] [化 68]
Figure imgf000066_0001
C-143 C-168
Figure imgf000066_0002
C-172 化合物 C— 193と同様の合成に従い（実施例 36)、化合物 C— 137を出発原料とし て、化合物 C— 168を合成した。また、先に述べた方法に従い、化合物 C— 172 導 いた。
実施例 51
[化 69]
Figure imgf000066_0003
C-180
化合物 C-191の合成に従 ヽ（実施例 33)、化合物 C-137よりィ匕合物 C-180を合成し 実施例 52
[化 70]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
C-89
化合物 C— 119を加水分解し、化合物 C— 88を得た。さらに、化合物 C— 88を接 触還元し、化合物 C— 89を得た。
実施例 53
[化 71]
Figure imgf000067_0003
C-88
HCI / Dioxane
Figure imgf000067_0004
C-91
上記スキームに従い、化合物 C— 88を出発原料にして、化合物 C— 91を合成した [化 72]
Figure imgf000068_0001
実施例 54
[化 73]
Figure imgf000068_0002
上記のスキームに従い、化合物 53、 54を得た。化合物 53を出発原料にして、化合 物 C— 120を得た。
実施例 55
[化 74]
Figure imgf000069_0001
55 56
Figure imgf000069_0002
上記の出発原料を塩基で加水分解し、化合物 55、 56を得た。化合物 55にァミンを 縮合させ、保護基を塩酸で脱保護し、化合物 C 125を得た。化合物 56にァミンを 縮合させ、保護基を塩酸で脱保護し、化合物 C 124を得た。
実施例 56
[0087] [化 75]
Figure imgf000069_0003
C-121
上記のスキームに従い、化合物 C— 121を得た。
実施例 57
[0088] [化 76]
Figure imgf000070_0001
50
59 60
Figure imgf000070_0002
C-122
上記のスキームに従い、化合物 C— 123、 122を得た c
実施例 58
[化 77]
Figure imgf000070_0003
H2N〜NHB。c
4N HCI-dioxane diDxane,r.t.
Figure imgf000070_0004
上記のスキームに従い、化合物 C— 136を得た 実施例 59
[化 78]
Figure imgf000071_0001
18
61
61
Figure imgf000071_0002
C-210
Figure imgf000071_0003
上記のスキームに従い、化合物 C— 210、 211得た。
実施例 60
[化 79]
NaN3, zn Br2
-PrOH, H2〇
Figure imgf000072_0001
B C-29
Figure imgf000072_0002
上記のスキームに従い、化合物 C— 29、 31を得た。同様にして、化合物 C— 104を 合成した。
実施例 61
[化 80]
Figure imgf000072_0003
C-29 C-32
Figure imgf000072_0004
C-33
上記のスキームに従い、化合物 C— 32を合成し、 1、 1 '—カルボ-ルジイミダゾ' を反応させ、化合物 C— 33を得た。
実施例 62 [0093] [化 81]
Figure imgf000073_0001
C-32 C-34
化合物 C— 32に、ピリジン存在下で塩ィ匕チォニルを反応させ、化合物 C— 34を合 成した。
実施例 63
[0094] [化 82]
Figure imgf000073_0002
HCI
C-35
上記スキームに従い、化合物 C— 35を合成した。
実施例 64
[0095] [化 83]
Figure imgf000074_0001
C-65
上記スキームに従い、化合物 C— 65を合成した。 実施例 65
[化 84]
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
0=S-N H2
O
C-105
上記スキームに従い、化合物 C— 105を合成した 実施例 66
[化 85]
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
C-106
上記スキームに従い、化合物 C— 106を合成した c 実施例 67
[化 86]
Figure imgf000076_0001
C-107
上記スキームに従い、化合物 C— 107を合成した
実施例 68
[化 87]
Figure imgf000076_0002
化合物 C— 185 (300mg)のシクロロメタン溶液 (20ml)を- 78°Cに冷却し、 DAST(168 1) を加えた。同温度にて 1時間攪拌し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中 に反応液を注いだ。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物 C— 22O(270mg)を得た。
同様にして、化合物 C— 144を出発原料にして、化合物 C— 219を合成した。
実施例 69
[化 88]
Figure imgf000077_0001
化合物 C— 185 (250mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2.5ml)を- 45°Cに冷却し、クロロスル ホニルイソシアナート (69 ）をカ卩え、 - 25°Cで 3時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム (221mg)、水 (50 1)を加え、室温にて 1時間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、化合物 C— 214 (220mg)を得た。
同様にして化合物 C— 202を出発原料にして、化合物 C— 231を、また、化合物 C — 216を出発原料にして。化合物 C— 236を合成した。
上記の実施例に従って合成した化合物を以下の表に示す (表中の C1Hは HC1と同 義である)。各化合物については、 NMR、質量分析、融点の測定結果を示した。
[表 1]
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sn、 {osna-β jo ειοαο) anu
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13]
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16]
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〔i
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〔〕寸s
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960CZC/900Zdf/X3d ZZY 9^C8S0/.00Z OAV [6權]
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960CZC/900Zdf/X3d 831- 9^C8S0/.00Z OAV [OS挲]
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960CZC/900Zdf/X3d 1731- 9^C8S0/ .00Z OAV [糊
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960CZC/900Zdf/X3d LZY 9^C8S0/.00Z OAV
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4]
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5]
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6]
Figure imgf000133_0001
57] 化合物番号 構造式 retention time LC-MS
D-25 2,25 501.1 。 S
D-26 2.31 515.6
0
D-27 541.6
D-28 2.37 527.7
o 0
D-29 2.39 527.7
丫
D - 30 2.53 541.1 8] 化合物番号 構造式 retention time LC— MS
D-31 1.84 556
D - 32 暴 。 2.26 578,1
D-33 2.81 555 。
D 34 2.29 539.2
Chiral
D - 35 1.58 567.6
\ ) 9]
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0]
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61]
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62]
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63]
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4]
Figure imgf000141_0001
(試験例 1)
11 β -HSD1阻害剤の評価法 (ヒト 11 β -HSD1に対する化合物の評価）
基質にはコルチゾン（5 Μ)を用い、 50 mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.6)、ゥシ 血清アルブミン (lmg/ml)、 NADPH (0.42mg/ml)、グルコース 6 リン酸（1.26 mg/ml )、グルコース リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵素で構成される反応溶 液中で反応を行なった (全量で 10 1)。 37°C、 2時間反応後、 XL-665標識コルチゾ ール溶液 (5 μ 1)、 Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5 μ 1)添加し、室温で 2時 間反応後、蛍光強度 (HTRF法)を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで 作成した標準曲線力 コルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコン トロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻 害曲線から阻害剤の 11 jS -HSDlに対する 50%阻害濃度 (IC50値)を算出した。
(試験例 2)
11 β - HSD1阻害剤の評価法 (マウス 11 β -HSD1に対する化合物の評価）
基質には 11—デヒドロコルチコステロン（10 Μ)を用い、 50 mMリン酸ナトリウム緩 衝液（pH 7.6)、ゥシ血清アルブミン (1 mg/ml)、 NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース— 6 リン酸（1.26 mg/ml)、グルコース 6 リン酸デヒドリゲナーゼ、阻害剤、基質、酵 素で構成される反応溶液中で反応を行なった (全量で 10 1)。 37°C、 2時間反応後、 XL-665標識コルチコステロン溶液（5 /z l)、 Cryptate標識抗コルチコステロン抗体溶 液（5 ^ 1)添加し、室温で 2時間反応後、蛍光強度を測定した (HTRF法)。実験ごと に濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線力 コルチコステロン濃度を算出 した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾールまたはコルチコステロン濃度をコン トロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻 害曲線から阻害剤の 11 jS -HSDlに対する 50%阻害濃度 (IC50値)を算出した。
[0103] 試験例 1及び 2の結果を以下の表に示す。
[表 65]
Figure imgf000142_0001
[0104] (試験例 3) 糖尿病に対する 11 j8 -HSDl阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物 6週齢の雄性 C57BLZ6J Jclマウスを日本クレアより購入し、 1週間の 予備飼育の後、 7週齢で実験に使用した。
(2)飼育条件マウスは、飼育環境として温度は 23± 2°C、湿度は 55 ± 10%に設定 され、照明は8 : 00〜20 : 00点灯、 20 : 00〜8： 00消灯のサイクルに設定されている 。予備飼育中、実験期間中は固形飼料 (CE— 2、 日本クレア）および滅菌水道水を 自由摂取させた。
(3)個体およびケージの識別マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行つ た。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、 予備飼育中は 20匹 Zケージで飼育した。実験開始後は 3匹 Zケージで飼育した。
(4)投与量、群分けの設定経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群 を設定した。
経口投与 20mgZkg (n = 3)
静脈内投与 5mgZkg (n= 3)
(5)投与液の調製調製法は以下に示した。経口投与媒体として、 0.5%メチルセル ロース（1500cP)を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、 N, N-ジメチル ァセトアミド Zポリエチレングリコール 400 ( = 1Z2)を用い、可溶ィ匕溶液を調整した。
(6)投与方法経口投与は、 lOmLZkgの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に 投与した。静脈内投与は、 2. 5mLZkgの割合でガラスシリンジにより尾静脈カも投 与した。
(7)評価項目採血は心臓力 の時点採血とし、血漿中薬物濃度を HPLCまたは LC /MS/MSを用いて測定した。
(8)統計解析血漿中濃度推移について、非線型最小プログラム WinNonlin (登録 商標)を用いて血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC)を算出し、経口投与群と静脈 内投与群の AUCからバイオアベイラビリティを算出した。
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定するこ とを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、それらの製薬 的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。 [0106] (製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム I
合計 460mg
[0107] (製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
議
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素 (ヒューム） 10
ステアリン酸
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする (製剤例 3)
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する： 活性成分 oOmg
45mg 微結晶性セルロース d5mg ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg 滑石 Img _
A斗
O B I 150mg 活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。
[0109] (製剤例 4)
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム
A
O斗 B I 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。
[0110] (製剤例 5)
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
[0111] (製剤例 6)
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1. 25ml 安息香酸溶液 0. 10ml
香料 q. v.
色素 q. v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする
(製剤例 7)
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000147_0001
(式中、 R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換 されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリールまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロサイクルであり、
R2及び R4のいずれか一方は、式： Y— R5 (式中、 Yは— 0—または— S であり、 R 5は置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて ヽてもよ ヽシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換 されて 、てもよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル）、置換さ れていてもよい分枝状のアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されてい てもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシ クロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリー ルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルである）で示される基であり、 R2及び R4 の他方は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケ -ル、置換されていてもよいアルキ -ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換 されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていて もよ 、ヘテロァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルであり、
R3は、式： 一 C ( = O) Z— R6 (式中、 Zは一 NR7 -または NR7— W—で示される 基であり、 R6は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロア ルケニル、または置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R7は水素または置換さ れて 、てもよ 、アルキルである力、または R6と R7は一緒になつて置換されて 、てもよ V、環を形成して!/、てもよく、 Wは置換されて!、てもよ!/、アルキレンである）で示される 基であり、
Xは = N—または = CR8—であり、 R8は水素または置換されて 、てもよ 、アルキルで ある、但し、 R2が 2— (モルホリノ）エトキシ、 R3が N— (1—ァダマンチル）力ルバモイル
、かつ R1がベンジルの場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
[2] R1が置換されたアルキル (置換基としては、置換されて!ヽてもよ ヽァミノまたは置換さ れて 、てもよ 、ヘテロサイクル)である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[3] R1が置換されたェチル (置換基としては、置換されて!、てもよ 、ァミノまたは置換され て!、てもよ 、ヘテロサイクル)である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[4] R1が非置換アルキルである請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[5] R2が式：— Y— R5 (式中、 Y及び R5は請求項 1と同義)である請求項 1記載の化合物
、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] Yがー 0—である請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[7] R5が置換された直鎖状のアルキル (置換基としては、置換されて!、てもよ 、シクロア ルキル)である請求項 5または 6記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
[8] R5が置換された直鎖状のメチル (置換基としては、置換されて!ヽてもよ 、シクロアルキ ル)である請求項 7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
[9] 前記置換されて 、てもよ 、シクロアルキル力 置換されて!、てもよ 、シクロへキシルで ある請求項 7または 8記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。 [10] R5が分枝状のアルキルである請求項 5または 6記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[11] Zが— NR7— (式中、 R7は請求項 1と同義)である請求項 1記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12] R7が水素である請求項 11記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[13] R6が置換されて 、てもよ 、シクロアルキルである請求項 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14] R6がァダマンチルである請求項 13記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[15] R3が式（Π ) :
[化 2]
Figure imgf000149_0001
である請求項 13記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16] Xが =N—である請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[17] R1が、式： 一 CH = CH— C (R9R10)— R11— R12であり、
R9および R1Gはそれぞれ独立して水素、置換されて!ヽてもよ 、アルキルまたはハロゲ ンであり、または R9と R1C>は隣接する炭素原子と一緒になつて置換されていてもよい環 を形成していてもよぐ
R11は—（CH ) 11—(ここで11は0〜3の整数）でぁり、
2
R12は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置換さ れていてもよいァルケ-ル、置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、 置換されて 、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォ 力ルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリ 一ルスルホ -ル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアミ入 置換されて 、てもよ 、力ルバモイルォキシ、置換されて!、てもよ 、アルキルォキシもし くは置換されて 、てもよ 、アルキルチオである）で示される基、
式：— C ( = 0)— NR13R14 (ここで R13および R14はそれぞれ独立して水素、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、 置換されていてもよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいアルキ ルスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテ ロアリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロサイクルスルホ-ルもしくは R13と R14は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ い）で示される基または、
式：— NR15R16 (ここで R15および R16はそれぞれ独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいァルケ-ル、置換されていて もよいアルキ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシク ロアルケ-ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール 、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァシル、置換されてい てもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよ いアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリールスルホ -ル、置換されていても よいアルキルォキシカルボ-ル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくは R15と R16は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ Vヽ)で示される基である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
R1が、式：— CH— CH -C (R9R10)— R11— R12 ( 式中、 R9、 R10、 R11及び R12は請
2 2
求項 17と同義)で示される基である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[19] R9および R1Gがそれぞれ独立して置換されて 、てもよ 、アルキルまたは R9と R1Gは隣接 する炭素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ 、、請求項 17または 18記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[20] R11が— (CH ) n- (ここで nは 0〜1の整数）である請求項 17〜19のいずれかに記載
2
の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[21] R12がカルボキシ、シァノまたはへテロサイクルである請求項 17〜20のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[22] R12が式：— C ( = 0)— NR13R14 (ここで R13および R14はそれぞれ独立して水素、置換さ れていてもよいアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいシク 口アルキル、置換されていてもよいアルキルスルホ -ル、置換されていてもよいァリー ルスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、置換されていてもよ V、ヘテロサイクルスルホ-ルもしくは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクルまたは R13と R14は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて 、てもよ 、環を形成して 、てもよ い）で示される基である、請求項 17〜20のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
[23] R12が式：—NR15R16 (式中 R15および R16は請求項 17と同義)で示される基である、請 求項 17〜20のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[24] R15が式：— C ( = 0)R' (式中、 R'は置換されていてもよいアルキル、置換されていて もよぃァルケ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリ ール、置換されて 、てもよ ヽァミノまたは置換されて 、てもよ 、アルキルォキシである )で示される基である、請求項 23記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[25] 請求項 1〜24のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[26] 糖尿病の治療薬及び/もしくは予防薬である請求項 25記載の医薬組成物。
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