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CN102099034A - 含有 hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合 - Google Patents

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CN102099034A
CN102099034A CN2009801277220A CN200980127722A CN102099034A CN 102099034 A CN102099034 A CN 102099034A CN 2009801277220 A CN2009801277220 A CN 2009801277220A CN 200980127722 A CN200980127722 A CN 200980127722A CN 102099034 A CN102099034 A CN 102099034A
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chemical compound
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Abstract

本发明提供了用于治疗瘤的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合。本发明还描述了使用该组合、任选与其它抗肿瘤药或免疫调节剂组合用于治疗瘤的用药法、试剂盒和方法，其中瘤包括乳腺癌(包括转移性乳腺癌)和肺癌。

Description

含有 HKI-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
发明背景
乳腺癌是在女性中最常诊断出的恶性肿瘤，且为全世界女性中癌症-相关死亡的前两种原因之一。乳腺癌在世界上的发病率仍在上升，估计该疾病在下个十年内将影响5百万女性。治疗可以控制症状、延长存活期和维持生活质量。然而，在所有寻求治愈目的的治疗患者中，大约40％至50％会发展为难治性转移疾病。由于尚无治疗转移性乳腺癌的方法，当前治疗目标为姑息疗法。
在几种癌症类型中，观察到生长因子信号传递的失调，其与ErbB受体的过度活化有关。ErbB受体家族包括ErbB-1(也称为HER-1，表皮生长因子受体(EGFR))、ErbB-2(也称为neu或HER-2)、HER-3(也称为ErbB-3)、和HER-4(也称为ErbB-4)。ErbB-1的过表达在非-小细胞肺癌(NSCLC)(40％-80％)、乳腺癌(14％-91％)和胰腺癌(30％-89％)中观察到。在NSCLC中，还在10％至30％的患者中还发生通过ErbB-1的扩增突变引起的激活。
ErbB-2的过表达，其常常是由于erbB-2基因扩增，在25％至30％的转移性乳腺癌(MBC)患者的肿瘤组织中观察到，且与恶性转化有关。在癌症发展的所有阶段，ErbB-2过表达常常与更具侵袭性的肿瘤表型、更差的总体预后和更快的复发时间有关。在具有MBC的女性中，该过表达给予对使用蒽环类抗生素/烷化剂(alkylator)或紫杉烷为基础的化疗进行的治疗相对的耐药性。在肿瘤发生中的ErbB-2过表达已经主要在乳腺癌中进行了研究，然而也在其它癌症中观察到。
在目前的癌症治疗中，那些特别地以ErbB-2的过表达为特征的是长春瑞滨、曲妥单抗(trastuzumab)和HKI-272。长春瑞滨，其为具有广泛抗肿瘤活性的半合成长春花生物碱，经过微管解聚起效。比较于长春新碱或长春碱，长春瑞滨呈现较低的神经毒性性质。长春瑞滨已经显示在治疗浓度时，比长春新碱或长春碱对于轴突微管的较低毒性。在对具有晚期(advanced)乳腺癌的受试者进行的研究中，使用长春瑞滨作为单一药物治疗不如其它化学疗法有效，但是毒性的风险较低。然而，毒性的风险随着之前抗癌症治疗的次数同时增加。
曲妥单抗(赫赛汀
Figure BDA0000044039900000021
Figure BDA0000044039900000022
药物)是人源化的单克隆抗体，其特别靶向ErbB-2的细胞外区域。当单独使用或与紫杉烷类联合用于在一线治疗中的转移性乳腺癌，或用于在化疗后具有肿瘤进展的患者时，其呈现显著的临床益处和显著的抗肿瘤活性(antineoplastic activity)。由于改善了存活，曲妥单抗为基础的治疗已经成为具有ErbB-2-阳性MBC的女性的监护标准。对于具有晚期或转移性疾病的女性，乳腺癌最终复发，尽管使用了曲妥单抗治疗。曲妥单抗为基础的治疗还与可能的心脏毒性有关。一些乳腺癌细胞由于发生次级的ErbB-2突变而对曲妥单抗耐药，所述突变例如ErbB-2受体细胞外域的平截。这些突变可产生不被抗体识别的癌症细胞。
在最近的研究中，曲妥单抗组合长春瑞滨或紫杉烷(紫杉醇伴随或不伴随卡铂、或多西紫杉醇)用于治疗具有ErbB-2-过表达MBC的受试者。如所期望，使用曲妥单抗和长春瑞滨的组合观察到的最常见级别的毒性为中性白细胞减少症。
HKI-272是一种小分子的、不可逆的pan-ErbB受体抑制剂，其特别靶向表皮生长因子受体(ErbB-1或EGFR)、ErbB-2(HER-2)和ErbB-4(HER-4)。HKI-272经过与受体的细胞内三磷酸腺苷(ATP)结合位点结合而阻断所述受体的激酶活性。在与抑制细胞增殖一致的剂量，HKI-272阻断ErbB受体在细胞中的自磷酸化。在体外，HKI-272单独抑制ErbB-1、ErbB-2和HER-4的激酶活性，抑制乳房和肺肿瘤细胞系的肿瘤细胞生长，且呈现对于对吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib)耐药的肺癌细胞的可能生长抑制。在体内，HKI-272阻断异种的动物模型中的肿瘤生长。总之，HKI-272在体内对ErbB-1-依赖性肿瘤比对ErbB-2-依赖性肿瘤的活性差，尽管其在体外对两种激酶的活性相当。
本领域尚存在对用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤的治疗方法、用药法(regimen)、组合物和试剂盒的需求。
发明概况
本发明介绍了本领域的需求，通过提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物用于治疗癌症如实体瘤和转移性乳腺癌的用药法、组合物和方法。
一方面，提供了用于治疗受试者中的瘤(neoplasm)的用药法，并包括给药长春瑞滨化合物和给药HKI-272化合物。理想地，长春瑞滨化合物为长春瑞滨且HKI-272化合物为HKI-272。在一个实施方式中，所述瘤为乳腺癌。
在另一个方面，提供了用于治疗受试者中与HER-2的过表达或扩增有关的实体瘤的用药法，其中用药法的一个周期包括21天。所述用药法包括在该周期的第一天开始口服给药至少一个单位剂量的HKI-272，并且在周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位剂量的长春瑞滨。
在另一个方面，提供用于治疗受试者与HER-2的过表达或扩增有关的转移性癌症的用药法。用药法的一个周期包括21天，且用药法包括在该周期的第二天开始口服给药至少一个单位剂量的HKI-272，并且在该周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位剂量的长春瑞滨。
在再一个方面，以用于同时(simultaneous)、分别(separate)或依次(sequential)的使用的组合制剂，提供包括长春瑞滨化合物和HKI-272化合物的产品，用于治疗哺乳动物中的瘤。
在又一个方面，提供用于治疗个体哺乳动物中的瘤的药物套装(pharmaceutical pack)，且包括(a)至少一个单位剂量的长春瑞滨；和(b)至少一个单位剂量的HKI-272。
在另一个方面，描述了药物组合物，且所述组合物包括长春瑞滨、HKI-272和至少一种药学上可接受的载体。
在再一个方面，提供在需要该治疗的哺乳动物中治疗与HER-2的过表达或扩增有关的瘤的方法，且包括给药单位剂量的长春瑞滨化合物和给药单位剂量的HKI-272化合物。
本发明的其它方面和优点将通过以下本发明的详细描述变得明显。
发明内容
本发明提供使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合的组合物、方法和用药法，用于治疗癌症。本发明在一种实施方式中提供包括HKI-272和长春瑞滨的组合物，用于治疗瘤。还提供包括HKI-272和长春瑞滨的产品，其配制用于同时、分别或依次用于治疗哺乳动物中的瘤。本发明还有用于作为早期乳腺癌的辅助和/或新辅助治疗法。本发明在另一个实施方式中提供组合使用或给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的方法。
治疗方案及其成分
不希望受限于理论，本发明者假定HKI-272和长春瑞滨的组合用于治疗瘤是有利的，因为HKI-272靶向细胞内的ErbB-2激酶而非细胞外区域。因此，该组合具有不同的敏感性和耐药性机理，并呈现优于曲妥单抗和长春瑞滨的治疗组合的优点。另外，HKI-272和长春瑞滨的组合预期比长春瑞滨与其它的pan-ErbB抑制剂的组合更有效，由于HKI-272经过不可逆的结合于所述受体的ATP结合口袋中的目标半胱氨酸残基上而具有的酪氨酸激酶抑制活性。
这些方法、组合和产品有用于治疗各种瘤，特别是那些与HER-2的过表达或扩增有关的瘤。在一个实施方式中，所述瘤为实体瘤或晚期实体瘤。在另一个实施方式中，所述瘤为转移性的。在另一个实施方式中，可按照本文所述进行处理的瘤包括例如肺癌(例如细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如转移性乳腺癌和HER-2-阳性的乳腺癌)、前列腺癌、骨髓瘤、头颈癌、移行细胞癌、子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。在再一个实施方式中，所述瘤对曲妥单抗耐药。
本文所述的用药法、方法、和组合物包括同步(concurrent)、同时(simultaneous)、依次(sequential)或分别(separate)给予所述成分，即HKI-272化合物和长春瑞滨化合物。本文所用的术语″组合物″意指既包括其中混合2种或多种成分的药物的组合物，又包括物质的组合物例如药物试剂盒和套装，其中所述成分单独包装用于同步、同时、依次或分别给药。在本发明的一个方面，“组合”包括同时给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物。在本发明的另一个方面，“组合”包括依次给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物。在一个实施方式中，HKI-272在长春瑞滨化合物之前给药。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物在HKI-272化合物之前给药。在另一个方面，“组合”包括在特定的治疗方案中分别给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，其中组合的两种成分以相互而言特定的时间和量给药。在一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合产生比通过单独给药HKI-272化合物或单独给药长春瑞滨化合物更有益的治疗效果。当依次或分别给药这些药物时，给药第二种成分的延迟不应该例如丧失所述组合治疗提供的益处。
在一个实施方式中，HKI-272和长春瑞滨化合物的组合特别适用于治疗转移性乳腺癌。在另一个实施方式中，HKI-272和长春瑞滨化合物的组合特别适用于治疗乳房、肾、膀胱、口、喉、食道、胃、结肠、卵巢和肺，以及多囊肾病。
如本文所用和在注释时所期望，术语“个体”、“受试者”和“患者”可互换使用，并涉及任何动物，包括哺乳动物、优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马、非人灵长类和人。理想地，术语“个体”、“受试者”或“患者”是指人。在某些情况下，这些术语涉及实验动物，例如兔、大鼠、小鼠和其它动物。在大多数实施方式中，所述受试者或患者为需要治疗者。因此，本文所用的术语“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物患者或受试者，并可对其给药HKI-272和长春瑞滨化合物。在一个实施方式中，为了鉴定根据本发明的方法治疗的受试者患者，运用公认的筛选方法以确定与目标或可疑疾病或病症相关的风险因子，以确定受试者中现有疾病或病症的状况。这些筛选方法包括，例如常规的操作以确定与目标或可疑疾病或病症相关的风险因子。这些和其它常规方法允许医生使用本发明的方法和制剂选择需要治疗的患者。在一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能无先前的化疗治疗。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前进行化疗治疗。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前已经给予了苯胺基喹唑啉类抑制剂。在另一个实施方式中，“个体”、“受试者”或“患者”可能先前已经给予了拉帕替尼(lapatinib)或吉非替尼作为苯胺基喹唑啉类抑制剂。理想地，使用所述组合治疗前，患者的血细胞计数是足够稳定以允许给药本文所述的组合。在一个实施方式中，给药长春瑞滨化合物和HKI-272化合物前，患者的中性粒细胞计数至少为1500。在另一个实施方式中，给药长春瑞滨化合物和HKI-272化合物前，患者的血小板计数至少为100,000/L。
如本文所用，“HKI-272化合物”在一个实施方式中是指具有以下母核结构的化合物：
Figure BDA0000044039900000061
或其衍生物或药学上可接受的盐。合适的衍生物可包括，例如酯、醚或氨基甲酸酯。上述母核结构是具体的HKI-272化合物，称为HKI-272，其具有化学名：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。在一个实施方式中，用于组合物和本文所用方法中的HKI-272化合物为HKI-272。
在另一个实施方式中，HKI-272化合物具有以下结构：
其中：
R1为卤素；
R2为吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基或苯基，其中R2任选被至多3个取代基取代；
R3为O或S；
R4为CH3或CH2CH2OCH3；
R5为CH3或CH2CH3；和
n为0或1。
本文所用的术语“卤素”是指Cl、Br、I、和F。
这些HKI-272化合物，其中一种是HKI-272，特征在于其作为可能的HER-2抑制剂起效。见例如美国专利6,288,082和6,297,258和美国专利申请公布2007/0104721，在此将其引用作为参考。这些化合物及其制备在美国专利申请公布2005/0059678中详细描述，在此将其引用作为参考。为了简便，在本说明书中始终使用“HKI-272化合物”。然而，任何上面提供结构的化合物可在组合中代替HKI-272，如下详述。
已经描述了HKI-272、其它HKI-272化合物、及其制备和配制方法。见例如美国专利申请公布2005/0059678和美国专利6,002,008，在此将其引用作为参考。在这些文件中描述的方法还可用于制备本文所用的取代的3-喹啉化合物并在此将其引用作为参考。除了这些文件中所述的方法，国际专利申请WO-96/33978和WO-96/33980，在此将其引用作为参考，描述了有用于制备这些HKI-272化合物的方法。尽管这些方法描述了一些喹唑啉的制备，其还可应用于相应地制备取代的3-氰基喹啉并在此将其引用作为参考。
如本文所用，术语″长春瑞滨化合物″是指长春瑞滨或其药学上可接受的盐，其具有广泛的抗肿瘤活性且经过微管解聚(microtubule disruption)起效。见Widakowich等，Anticancer Agents Med.Chem.，8(5)：488-496(2008年6月)和Wissner等，Arch.Pharm.(Weinheim)，(2008年5月20日电子发行)。该术语包括中性的长春瑞滨化合物，即4-(乙酰基氧基)-6，7-二去氢-15-((2R，6R，8S)-4-乙基-1，3，6，7，8，9-六氢-8-(甲氧基羰基)-2，6-亚甲基-2H-氮杂环癸五烯(azecino)(4，3-b)吲哚-8-基)-3-羟基-16-甲氧基-1-甲基，甲酯，(2β，3β，4β，5α，12R，19α)-白坚木米定(aspidospermidine)-3-羧酸(长春瑞滨；商品名：诺维本(Navelbine))。长春瑞滨及其药学上可接受的盐可购自商品化供应商，包括Adventrx/SD Pharmaceuticals(SDP-
Figure BDA0000044039900000071
药物)、Hana(
Figure BDA0000044039900000072
药物)和Inex Pharmaceuticals Corp.(INX-0125TM药物)，和其它长春瑞滨化合物，包括美国专利7,235,564中所讨论的，在此将其引用作为参考。在一个实施方式中，长春瑞滨化合物包括具有与以下长春瑞滨化合物的结构相似的化合物，例如相似的生物碱结构的化合物，其已经改良以增强治疗益处。
Figure BDA0000044039900000081
长春瑞滨化合物的制备在Langlois等，J.Am.Chem.Soc.98：7017-7024(1976)和Mangeney等，Tetrahedron，35：2175-2179(1979)中描述。
HKI-272化合物和长春瑞滨化合物及其相应的药学上可接受的盐或酯包括单独的或作为混合物的异构体，例如对映异构体、非对映异构体和位置异构体。
“药学上可接受的盐和酯”涉及盐和酯，其为药学上可接受的且具有需要的药理性质。此类盐包括，例如化合物中的酸性质子可以与无机或有机碱反应形成的盐。合适的无机盐包括，例如与碱金属或碱土金属如钠和钾、镁、钙和铝形成的盐。合适的有机盐包括，例如与有机碱如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的盐。药学上可接受的盐还可包括由母体化合物中的碱性部分如胺与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸、和烷烃磺酸和芳烃磺酸如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。
药学上可接受的酯包括由本发明的化合物中存在的羧基、磺酰基氧基、和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可为单-酸-单-盐或酯或二-盐或酯；且类似地，当存在多于两个酸性基团时，一些或所有此类基团可盐化或酯化。本文所用化合物可以非盐化或非酯化形式、或以盐化和/或酯化形式存在，且此类化合物的名称既包括原始(非盐化和非酯化)化合物又包括其药学上可接受的盐和酯。另外，本文所用的一个或多个化合物可以多于一个立体异构体形式存在，且此类化合物的名称既包括所有单一立体异构体又包括此类立体异构体的所有混合物(不论外消旋或另外指明)。
具有酸性部分的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的药学上可接受的盐可由有机和无机碱形成，包括例如与碱金属或碱土金属如钠、钾、锂、钙或镁、或有机碱的盐，和N-四烷基铵盐如N-四丁基铵盐。
相似地，当本文所用的一个或多个化合物包括碱性部分时，盐可由有机酸和无机酸形成。例如，当本发明化合物包括碱性官能团时，盐可由酸例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和相似的已知可接受的酸形成。其它合适的药学上可接受的盐的实例包括但不限于硫酸盐；柠檬酸盐、乙酸盐；草酸盐；氯化物；溴化物；碘化物；硝酸盐；硫酸氢盐；磷酸盐；酸性磷酸盐；异烟酸盐；乳酸盐；水杨酸盐；酸性柠檬酸盐；酒石酸盐；油酸盐；鞣酸盐；泛酸盐；酒石酸氢盐；抗坏血酸盐；琥珀酸盐；马来酸盐；龙胆酸盐；富马酸盐；葡糖酸盐；葡萄糖二酸盐；糖二酸盐(saccharate)；甲酸盐；苯甲酸盐；谷氨酸盐；甲磺酸盐；乙磺酸盐；苯磺酸盐；对甲苯磺酸盐；扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))；和脂肪酸盐，例如己酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、亚油酸盐和亚麻酸盐。在一个实施方式中，长春瑞滨化合物为酒石酸长春瑞滨。
所述化合物还可以酯、氨基甲酸酯和其它常规的酯形式使用，在此还指作为前体药物形式，当以该形式给药时，其在体内转化为活性部分。本发明化合物的示例性酯包括但不限于，具有1至6个碳原子的直连烷基酯，或具有1至6个碳原子的支连烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯、环烷基酯、烷基芳基酯、苄基酯等。
因此，提供药物组合物，其含有有效量的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，与一种或多种药学上可接受的载体组合或联用。本文所用的合适的药学载体的实例包括但不限于，赋形剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和可作为载体的其它试剂。术语″药学上可接受的赋形剂″是指用于制备药物组合物的赋形剂，其通常为安全、非毒性和期望的，且包括适用于兽用以及人药用的赋形剂。该赋形剂可为固体、液体、半固体、或在气溶胶组合物的情况下为气体。根据可接受的制药方法制备药物组合物，例如在RemingtonsPharmaceutical Sciences，17th edition.ed.Alfonoso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1985)中描述的。药学上可接受的载体与制剂中其它成分相容，且为生物可接受的。用于片剂或胶囊形片剂(caplet)制剂的合适的药学可接受的赋形剂或载体包括，例如惰性赋形剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如明胶或淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如4-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂或胶囊形片剂制剂可不进行包衣或使用常规的包衣剂和本领域已知的操作进行包衣，以改善其崩解和随后的活性成份在肠道内的吸收，或改善其稳定性和/或外观。在一个实施方式中，片剂的重量为至少大约20、30、40、50、60或70mg。
用药法的任选成分
本文所述的用药法还可包括给药其它药物。在一个实施方式中，用药法还包括给药紫杉烷，例如多西紫杉醇和紫杉醇[例如紫杉醇结合至白蛋白纳米颗粒的悬浮液，其以试剂可获得]。紫杉醇还可以周时间表给药，以经1小时、1周或2-3周给药60-100mg/m2的剂量，然后休息一周。在一个实施方式中，紫杉醇以175mg/m2的剂量在3小时内经静脉注射给药，任选接着使用75mg/m2剂量的顺铂；或紫杉醇以135mg/m2的剂量在24小时内经静脉注射给药，任选接着使用75mg/m2剂量的顺铂。在先前接受癌症治疗的患者中，紫杉醇可以多个剂量和时间表注射。然而，最优的用药法尚不清楚。推荐的用药法为每3周在3小时内静脉注射给药紫杉醇135mg/m2或175mg/m2。这些剂量可按需要或期望改变。
在另一个实施方式中，其它活性剂可包括在HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合中，且包括，例如化学治疗剂如烷化剂或mTOR抑制剂(雷帕霉素及其衍生物)；激素药物(即雌莫司汀、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑、或来曲唑)；抗生素(即普卡霉素、博莱霉素、米托蒽醌、伊达比星、放线菌素D、丝裂霉素、或柔红霉素)；其它抗有丝分裂药物(即长春碱、长春新碱、替尼泊苷)；拓扑异构酶抑制剂(即托泊替康、伊立替康、依托泊苷、或多柔比星，例如CAELYXTM或
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试剂，聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星)；和其它药物(即羟基脲、六甲蜜胺、利妥昔单抗、紫杉醇、多西紫杉醇、L-门冬酰胺、或吉姆单抗、奥佐米星)；生化调节剂，伊马替尼(imatnib)，EGFR抑制剂如EKB-569或其它多-激酶抑制剂，例如在肿瘤细胞和肿瘤脉管系统或中靶向丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶的抑制剂，或免疫调节剂(即干扰素、IL-2或BCG)。合适的干扰素的实例包括干扰素α、干扰素β、干扰素γ，及其混合物。
理想地，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合还可组合抗肿瘤的烷化剂，例如在美国专利申请公布2002-0198137中所述的那些，在此将其引用作为参考。根据其结构或反应部分，抗肿瘤的烷化剂大致分类为几类，其包括氮芥类，例如
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药物(双氯乙基甲胺(meclorethamine))、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、和苯丁酸氮芥；叠氮和环氧化物类，例如塞替派、丝裂霉素C、去水卫矛醇、和二溴卫矛醇；烷基亚磺酸酯类，例如白消安；亚硝基脲类，例如双氯乙基亚硝脲(BCNU)、环己基-氯乙基亚硝脲(CCNU)、和甲基环己基氯乙基亚硝脲(MeCCNU)；肼和三嗪衍生物，例如丙卡巴肼、达卡巴嗪、和替莫唑胺；streptazoin、美法仑、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、双氯乙基甲胺、洛莫司汀)和铂化合物。铂化合物为含铂试剂，其在鸟嘌呤和腺嘌呤残基的N7位置优先反应，以形成各种单官能和双官能加合物。(Johnson S W，Stevenson J P，O′Dwyer P J.Cisplatin and Its Analogues.InCancer Principles & Practice of Oncology 6th Edition.ed.DeVita V T，Hellman S，Rosenberg S A.Lippincott Williams & Wilkins.Philadelphia 2001.p.378.)。这些化合物包括顺铂、卡铂、铂IV化合物和多核铂络合物。烷化剂的代表性实例包括双氯乙基甲胺(注射用；
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药物)、环磷酰胺(注射用；环磷酰胺，冻干的
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药物，或
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药物；口服片剂环磷酰胺或
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药物)、异环磷酰胺(注射用；IFEX)、美法仑(注射用，
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药物；和口服片剂，
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药物)、苯丁酸氮芥(口服片剂，
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药物)、塞替派(注射用，塞替派或
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药物)、丝裂霉素(注射用，丝裂霉素或
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药物)、白消安(注射用，药物；口服片剂，
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药物)、洛莫司汀(口服胶囊；CEENU)、卡莫司汀(颅内植入，GLIADEL)；注射用(BICNU)、丙卡巴肼(口服胶囊，
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药物)、替莫唑胺(口服胶囊，
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药物)、顺铂(注射用顺铂，
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药物，或
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-AQ)、卡铂(注射用，
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药物)和奥沙利铂(
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药物)。
在另一个实施方式中，本文所述的组合还可包括抗肿瘤的抗代谢剂，如美国专利申请公布2005/0187184或2002/0183239所述，在此将其引用作为参考。与本文所用一致，术语″抗代谢剂″是指在引起DNA或RNA合成的生化途径中结构与关键天然中间体(代谢产物)近似的物质，其在该途径中被宿主利用，但以抑制该途径(即，合成DNA或RNA)的完成而起效。更特别地，抗代谢剂典型通过以下起作用：(1)在DNA或RNA的合成中，与关键酶的催化或调解位点的代谢产物竞争，或(2)替代正常掺入DNA或RNA的代谢产物，并因此产生不能支持复制的DNA或RNA。抗代谢剂的主要类型包括(1)叶酸类似物，其为二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂；(2)嘌呤类似物，其模拟天然的嘌呤(腺嘌呤或鸟嘌呤)，但结构不同，所以其竞争性地或不可逆地抑制DNA或RNA的核加工；和(3)嘧啶类似物，其模拟天然的嘧啶(胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶)，但结构不同，所以其竞争性地或不可逆地抑制DNA或RNA的核加工。抗代谢剂的代表性实例包括但不限于，5-氟尿嘧啶(5-FU；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮；局部霜剂，
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或药物；局部溶液，
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或
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药物；注射用，
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药物或flurouracil)、氟尿嘧啶脱氧核苷(floxuradine)(2′-去氧-5-氟尿嘧啶；注射用，FUDR或floxuradine)、硫鸟嘌呤(2-氨基-1，7-二氢-6-H-嘌呤-6-硫酮(口服片剂，thioguanine)、阿糖胞苷(4-氨基-1-(β)-D-阿糖呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮；注射用脂质体，
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试剂；可注射液体，阿糖胞苷或CYTOSAR-
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药物)、氟达拉滨(9-H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦酰基-(β)-D-阿糖呋喃糖基；可注射液体，FLUDARA)、6-巯基嘌呤(1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮；口服片剂，PURINETHOL)、甲氨蝶呤(MTX；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸；可注射液体，甲氨蝶呤钠或FOLEX；口服片剂，甲氨蝶呤钠)、吉西他滨(2′-去氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐((β)-异构体)；可注射液体，GEMZAR)、卡培他滨(5′-去氧-5-氟-N-[(戊基氧基)羰基]-胞苷；口服片剂，XELODA)、喷司他丁((R)-3-(2-去氧-(β)-D-赤-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-醇；可注射液体，NIPENT)、三甲曲沙(2，4-二氨基-5-甲基-6-[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)甲基]喹唑啉单-D-葡萄糖醛酸；可注射液体，NEUTREXIN)、克拉屈滨(2-氯-6-氨基-9-(2-去氧-(β)-D-赤-戊呋喃糖基)嘌呤；可注射液体，LEUSTATIN)。
术语“生化调节剂”是本领域熟练技术人员熟知和理解的作为抗-癌治疗的辅助剂，其用作增强其抗肿瘤的活性，以及抵消活性剂如抗代谢剂的副作用。亚叶酸钙(Leucovorin)和左亚叶酸盐(levofolinate)典型用作甲氨蝶呤和5-FU治疗的生化调节剂。亚叶酸钙(5-甲酰基-5，6，7，8-四氢叶酸)是可市购获得的，其为注射用液体(亚叶酸钙或WELLCOVORIN)和为口服片剂(亚叶酸钙)。左亚叶酸盐(5-甲酰基四氢叶酸的药理活性异构体)是可市购获得的，其为含(ISOVORIN)的注射剂或为口服片剂(ISOVORIN)。
在再一个实施方式中，所述组合还包括激酶抑制剂。特别期望的激酶抑制剂包括在肿瘤细胞核肿瘤脉管系统中靶向丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶的多-激酶抑制剂。合适的激酶抑制剂的实例包括但不限于索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006，可以NEXAVAR市购获得)，其已经被FDA授予快速通道地位(Fast Track status)用于转移性肾细胞癌、zamestra(R115777，替吡法尼(tipifarnib))、舒尼替尼(suntinib)(SUTENT)和其它靶向Ras/Raf/MEK和/或MAP激酶的化合物，其包括，例如阿瓦斯汀(avastin)、ISIS 5132，和MEK抑制剂例如CI-1040或PD 0325901。或者，激酶抑制剂可在使用长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物治疗前后给予患者。
在还一个实施方式中，所述组合可包括止泻药。本领域熟练技术人员将容易选择合适的用于本文的止泻药，包括但不限于洛哌丁胺或盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品。或者，止泻药可在使用长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物治疗前后给予患者。
在另一个实施方式中，所述组合还包括止吐剂。止吐剂的实例包括但不限于甲氧氯普胺、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼及其它。或者，止吐剂可在使用长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物治疗前后给予患者。
在又一个实施方式中，所述组合还包括抗组胺剂。抗组胺剂的实例包括但不限于赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明(Gravol)、美克洛嗪、异丙嗪(Pentazine、Phenergan、Promacot)、或羟嗪及其他。或者，抗组胺剂可在使用长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物治疗前后给予患者。
在又一个实施方式中，所述组合可包括生长因子以预防和/或治疗中性白细胞减少症。该生长因子可容易由本领域熟练技术人员根据AmericanSociety of Clinical Oncology(ASCO；2006)的实践指导进行选择。或者，生长因子可在使用长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物治疗前后给予患者。
给药组合物/组合
本文所用的术语“有效量”或“药学有效量”指活性化合物或药物在组织、系统、动物、个体或人中产生生物或药物反应的量，其为研究者、兽医、医生或其它临床医生所寻找的量，其包括一个或多个以下内容：(1)预防疾病；例如在易受疾病、病症或病变感染但尚未经受或显示疾病的病理或症状的个体中预防疾病、病症或病变；(2)抑制疾病；例如在经受或显示疾病、病症或病变的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或病变(即停止或减缓病理和/或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病；例如在经受或显示疾病、病症或病变的病理或症状的个体中改善疾病、病症或病变(即逆转病理和/或症状)。例如，当向受试者给药以治疗癌症时，有效量在具有癌症受试者中足以抑制、减缓、降低或消除肿瘤生长。
HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的组合的使用还提供所述各药物的组合的使用，其中所述药物中的一种或两者以亚治疗有效剂量使用。亚治疗有效剂量可容易被本领域熟练技术人员根据本文教导而确定。在一个实施方式中，所述亚治疗有效剂量为，与单独使用时有效的剂量相比较，当用于本文所述的组合用药法时以更低剂量有效的剂量。还提供在本文的组合中以超治疗量使用的一种或多种活性剂，即在组合中以高于单独使用时的剂量。在该实施方式中，其它的活性剂可以治疗或亚治疗量使用。
术语“治疗(treating)”或″治疗(treatment)″是指成功改善损伤、病理或病症的指征(indicia)，其包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；症状的减小或使得损伤、病理或病症更易被患者忍受；减缓恶化(degeneration)或衰退的速度；使得恶化的终点更少衰弱(less debilitating)；或促进受试者的身体或精神正常。症状的治疗或改善可根据客观或主观参数；包括身体检查、神经学检查和/或精神评估的结果。因此，术语″治疗″包括向受试者给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物以预防或延缓、以减轻、或以停止或抑制与癌症有关的症状或病症的发展，包括与癌症有关的肿瘤生长。熟练的开业医生将知道如何使用标准方法，通过检查患者确定患者是否经受与癌症有关的疾病，和确定患者是否经受癌症。
本文所用的，关于提供HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的术语“提供”，是指直接给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，或给药在体内可以形成有效量的HKI-272化合物和/或长春瑞滨化合物的前体药物、衍生物或类似物。
本发明因此包括向患者给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物用于治疗患者中的瘤。在一个实施方式中，HKI-272化合物与长春瑞滨化合物分别给药。在另一个实施方式中，HKI-272化合物先于长春瑞滨化合物给药。在另一个实施方式中，HKI-272化合物在长春瑞滨化合物之后给药。在再一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物同时给药，但分别给予。在一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物作为组合制剂一起给药。
在一个实施方式中，包括HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的产品作为组合制剂用于同时、分别或依次使用，以治疗需要其的哺乳动物中的瘤。在一个实施方式中，HKI-272化合物与长春瑞滨化合物分别制剂。在另一个实施方式中，包括HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的产品作为组合制剂用于同时、分别或依次用于需要其的哺乳动物中的瘤中。
在一个实施方式中，药物套装包括用于一个个体哺乳动物的瘤治疗的一个疗程，其中套装包含单位剂型形式的HKI-272化合物的各单位和单位剂型形式的长春瑞滨化合物的各单位。在另一个实施方式中，药物套装包括用于一个个体哺乳动物的瘤治疗的一个疗程，其中套装包含单位剂型形式的HKI-272化合物的各单位和单位剂型形式的长春瑞滨化合物的各单位。在又一个实施方式中，本文所述的药物套装包括用于一个个体哺乳动物的转移性乳腺癌治疗的一个疗程。
给药单独成分或包括两种或多种单独成分的组合物可采用任何合适的途径。该途径可选自，例如口服、静脉注射(i.v.)、呼吸道(例如鼻或支气管内)、输注、肠胃外(除了静脉注射以外，例如损伤内(intralesional)、腹膜内和皮下注射)、腹膜内、经皮(包括所有经过体表和体内通道的内衬包括上皮和粘膜组织的给药)、和阴道(包括子宫内给药)。其它给药途径还可行，且包括并不限于脂质体介导的递送、局部、鼻部、舌下、尿道、膜内、眼内或耳内给药、植入、直肠或鼻内。
虽然所述成分还可经过相同途径递送，但是本文所述的产品或套装可包含用于通过与HKI-272化合物不同的途径递送的长春瑞滨化合物，例如一种或多种所述成分可口服递送，同时一种或多种其它成分经过静脉注射给药。在一个实施方式中，HKI-272化合物制备用于口服递送且长春瑞滨化合物制备用于静脉注射递送。在另一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物均制备用于静脉注射递送。在再一个实施方式中，HKI-272化合物和长春瑞滨化合物均制备用于口服递送。任选地，其它活性成分可通过与HKI-272化合物和/或长春瑞滨化合物相同的或不同的途径递送。其它变化将对本领域熟练技术人员是显而易见的。
在再一个实施方式中，治疗方案的化合物或成分每周给药一次。在特定情况下，在治疗过程中，给药HKI-272化合物可短期(例如1、2或3周)延迟或中断。该延迟或中断可在治疗过程中出现一次或多次。所述有效量为本领域熟练技术人员已知的；其还取决于HKI-272化合物的形式。本领域熟练技术人员将常规进行根据经验的活性测试仪确定HKI-272化合物在生物检定中的生物活性，并因此确定合适的给药剂量。
HKI-272化合物和长春瑞滨化合物或其它任选的用于本文所述的组合和产品的化合物可以任何合适的方式配制。然而，单位剂量中各化合物的量可大范围改变，取决于组合物的类型、用药法、单位剂量的大小、赋形剂的种类、和本领域普通技术人员熟知的其它因素。在一个实施方式中，单位剂量可包括，例如0.000001重量百分比(％w)至10％w的各种化合物。在另一个实施方式中，所述单位剂量可包括大约0.00001％w至1％w，且其余为赋形剂或多种赋形剂。
本文所述的组合物可以适合口服给药的形式，例如片剂、胶囊形片剂、胶囊、含服形式(buccal forms)、含片(troches)、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液；肠胃外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)，例如以无菌溶液、悬浮液或乳液；局部给药，例如软膏剂或乳膏剂；直肠给药，例如栓剂；或通过直接注射入肿瘤或区域递送(regional delivery)或局部递送的给药途径。在另一个实施方式中，组合治疗的一种或两种成分可内窥镜式(endoscopically)、气管内、损伤内(intralesionally)、经皮、经静脉、皮下、腹膜内或瘤内递送。总之，本文所述的组合物可以本领域熟知的常规方式使用常规赋形剂或载体制备。口服使用的药物组合物还可以硬明胶胶囊的形式，其中活性成份与惰性固体赋形剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或以软明胶胶囊的形式，其中活性成份与水或油混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。在一个实施方式中，所述长春瑞滨化合物和所述HKI-272化合物中的一种或两者口服递送至所述受试者。
胶囊可包括一种或多种活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末纤维素，例如结晶和微晶纤维素、面粉(flour)、明胶、树胶(gum)等。
有用的片剂或胶囊形片剂制剂可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法制得，和利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄胞胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨坦酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。
本文的口服剂型，例如上述的片剂、胶囊形片剂或胶囊，可利用标准延迟或时间释放制剂，以改变活性化合物的吸收。所述口服剂型还可包括在水或果汁中给药活性成份，水或果汁按需要包括合适的增溶剂或乳化剂。
在一些情况下，其需要以气溶胶的形式直接向气道给药所述化合物。
合适用于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，所述形式必须为无菌的，和必须为流质的使得容易地注射使用。其必须在生产和保存条件下为稳定的，和必须保持对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可为溶剂或分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，及其合适的混合物，和植物油。在本领域描述了包括长春瑞滨的优选的注射用制剂。在一个实施方式中，所述化合物可肠胃外或腹膜内给药。以游离碱或药理可接受盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在水中制备，适合地混合表面活性剂如羟基-丙基纤维素。分散液还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在常规保存和使用条件下，这些制剂可包括防腐剂以防止微生物的生长。在一个实施方式中，一种或两种长春瑞滨和HKI-272化合物经静脉递送。
对于本文使用，经皮给药包括所有经过体表和体内通道的内衬(innerlining)包括上皮和粘膜组织的给药。该给药可以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、悬浮液、溶液、和栓剂(直肠和阴道)使用本化合物或其药学上可接受的盐进行。经皮给药可通过使用包括活性化合物和对活性化合物呈惰性的和对皮肤无毒的载体的经皮贴剂达成，其允许经皮肤递送药物用于系统吸收至血流中。所述载体可采取一系列形式，例如乳膏剂和软膏剂、贴剂、凝胶和闭塞装置(occlusive device)。所述乳膏剂和软膏剂可为粘稠液体或半固体的水包油或油包水乳剂。包括分散在石油或亲水性石油中的可吸收粉剂并含有活性成份的膏剂也是合适的。多种闭塞装置可用于释放活性成份至血流中，例如覆盖包括含有或不含载体的活性成份的储器的半渗透膜，或包括活性成份的基质。其它闭塞装置在文献中已知。
栓剂制剂可由常规原料制得，包括可可脂，加入或不加入改变栓剂熔点的蜡和甘油。还可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
在另一个实施方式中，可通过使用脂质体递送HKI-272化合物和长春瑞滨化合物中的一种或两者，其中该脂质体与细胞膜融合或发生胞吞作用，即通过运用连接脂质体的或直接连接寡核苷酸的配体，其结合至细胞的蛋白受体的表面，导致胞吞作用。通过使用脂质体，特别是其中脂质体表面载体配体特异性靶向细胞或者另外优选指向特异器官的脂质体，可在体内集中递送一个或多个化合物至靶细胞。(见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。在其它情况下，一种或多种成分的优选制剂可为冻干粉末。
还可伴随一种或多种化合物采用包封材料，和术语“组合物”可包括所述活性成份与包封材料组合作为制剂，且含有或不含其它载体。例如，所述化合物还可以微球递送，用于在体内缓慢释放。在一个实施方式中，微球可经含药物微球的皮内注射给药，其在皮下缓慢释放(见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为可生物降解和注射用的凝胶制剂(见例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或作为口服给药的微球(见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。经皮和皮内途径提供数周或数月的恒定释放。扁囊剂还可用于递送本发明的化合物，例如抗动脉粥样硬化药物。
HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的剂量
作为典型的肿瘤治疗，由治疗医生密切监测给药方案，根据许多因素，包括疾病的严重性、疾病的响应、与毒性相关的任何治疗、患者的年龄和健康。给药方案预期根据给药途径变化。
上文所述的剂量和时间表可根据具体的疾病状况和患者的总体病症改变。例如，需要或期望降低组合治疗的成分的上述剂量以降低毒性。剂量和时间表还可在除了HKI-272化合物和长春瑞滨组合外，使用一种或多种其它的化疗治疗剂的情况下改变。时间安排可由治疗具体患者的开业医生使用其专业技能和知识确定。
对于HKI-272化合物和/或长春瑞滨化合物，期望化合物的组合的各化合物以单位剂量的形式。本文所用的术语“单位剂量”或“单位剂型”描述单个剂型，包括但不限于片剂、胶囊形片剂、胶囊、在小药囊或药瓶中的粉末、盐水输注袋，如上所述。
单位剂型包括大约0.1至大约300mg的HKI-272化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约5至大约300mg的HKI-272化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约50至大约300mg的HKI-272化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约75至大约300mg的HKI-272化合物。在再一个实施方式中，单位剂型包括大约100至大约300mg的HKI-272化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约120至大约300mg的HKI-272化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约160至大约300mg的HKI-272化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约200至大约300mg的HKI-272化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约240至大约300mg的HKI-272化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约至少大约120mg。在还一个实施方式中，单位剂型包括至少大约160mg。在另一个实施方式中，单位剂型包括至少大约240mg。
HKI-272化合物可通过例如口服以大约0.01至100mg/kg的剂量范围给药。在一个实施方式中，HKI-272化合物以大约0.1至大约90mg/kg的剂量范围给药。在另一个实施方式中，HKI-272化合物以大约1至大约80mg/kg的剂量范围给药。在另一个实施方式中，HKI-272化合物以大约10至大约70mg/kg的剂量范围给药。在又一个实施方式中，HKI-272化合物以大约15至大约60mg/kg的剂量范围给药。在还一个实施方式中，HKI-272化合物以大约20至大约50mg/kg的剂量范围给药。在另一个实施方式中，HKI-272化合物以大约30至大约50mg/kg的剂量范围给药。本领域熟练技术人员可常规进行经验活性测试以确定生物检定中的化合物的生物活性，并因此确定给药剂量。
在一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为至少大约700mg/周。在另一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约800mg/周至至少至大约1700mg/周。在另一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约840mg/周至大约1680mg/周。在另一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约900mg/周至大约1600mg/周。在另一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约1000mg/周至大约1500mg/周。在又一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约1100mg/周至大约1400mg/周。在还一个实施方式中，HKI-272化合物的口服剂量为大约1200mg/周至大约1300mg/周。由给药医生根据待治疗的个体受试者的经历确定准确剂量。其它给药方案和变化为可预知的，并经医生指导确定。
理想地，患者给药大约0.1至大约50mg/kg的长春瑞滨化合物。在一个实施方式中，患者给药大约1至大约30mg/kg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，患者给药大约5至大约25mg/kg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，患者给药大约10至大约20mg/kg的长春瑞滨化合物。在还一个实施方式中，患者给药大约20mg/kg的长春瑞滨化合物。
单位剂型包括大约0.1至大约100mg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约1至大约70mg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约5至大约500mg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约10至大约250mg的长春瑞滨化合物。在还一个实施方式中，单位剂型包括大约15至大约100mg的长春瑞滨化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约20至大约75mg的长春瑞滨化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约25至大约50mg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约30至大约40mg的长春瑞滨化合物。在又一个实施方式中，单位剂型包括大约240至大约300mg的长春瑞滨化合物。在另一个实施方式中，单位剂型包括大约至少大约120mg。在还一个实施方式中，单位剂型包括至少大约160mg。在另一个实施方式中，单位剂型包括至少大约240mg。
在一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为大约5至大约25mg/L。长春瑞滨化合物的开始输注剂量可更高或更低，由治疗医生确定。在一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为大约10至大约20mg/L。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为大约20至大约25mg/L。在又一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为至少大约10mg/L。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为至少大约15mg/L。在又一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为至少大约20mg/L。在又一个实施方式中，长春瑞滨化合物的静脉输注剂量为至少大约25mg/L。由给药医生根据待治疗的个体受试者的经历确定准确剂量。其它给药方案和变化为可预知的，并经医生指导确定。在一个实施方式中，长春瑞滨化合物通过静脉输注或口服给药，优选以片剂或胶囊的形式。
如本文所述，当组合给药时，亚治疗有效量的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物可用于达到治疗效果。在一个实施方式中，当与长春瑞滨化合物一起提供时，HKI-272化合物以减低5至50％的剂量提供。在另一个实施方式中，当与长春瑞滨化合物一起提供时，HKI-272化合物以减低10至25％的剂量提供。在另一个实施方式中，当与长春瑞滨化合物一起提供时，HKI-272化合物以减低15至20％的剂量提供。在一个实施方式中，所得的HKI-272化合物剂量为大约8至40mg。在另一个实施方式中，所得的HKI-272化合物剂量为大约8至30mg。在另一个实施方式中，所得的HKI-272化合物剂量为大约8至25mg。亚治疗有效量的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物期望降低治疗的副作用。
或者，本文所述的组合中的一种或多种活性剂将以超治疗量使用。即在组合中以比其单独使用时更高的剂量。在该实施方式中，其它活性剂以治疗或亚治疗量使用。
使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物的用药法
如本文所用，“组合”的治疗用药法的成分，即HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，可同时给药。或者，两种成分可以交替的用药法给药，即在化疗的过程中，HKI-272化合物与长春瑞滨化合物在不同的时间给予。在至少两种药物的给药之间，该时间差异可在数分钟、小时、天、周、或更长的范围内。因此，术语“组合”(或“组合的”)不一定指在相同时间给药或作为单一剂量(unitary dose)或单一组合物给药，而是各成分在需要的治疗时期内给药。药物还可通过不同的途径给药。在一个实施方式中，本文所用的1“周期”包括3周。
这些用药法或周期可以按需要重复或交替。其它给药方案和变化为可预知的，并经医生指导确定。用药法可包括″非-治疗″步骤/观察，包括筛选阶段和治疗后阶段。在一个实施方式中，用药法持续至少大约2周、至少大约6周、至少大约12周、至少大约24周、至少大约33周、至少大约40周、和至少大约46周。还可包括另外的筛选周和最终监测周。例如，用药法可包括4周的筛选和6周的最终观察(final visit)。
本发明还包括单次剂量和多次剂量。在一个实施方式中，在治疗中仅给药一次长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物。在另一个实施方式中，在21天的周期期间，至少给药一次长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物。在另一个实施方式中，在21天的周期期间，至少给药两次长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物。在再一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物在周期的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20和/或21天给药。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物于周期的第一天和第八天给药。在还一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物每天至少给药一次。在又一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物HKI-272化合物在第一天给药。理想地，HKI-272化合物在第一天给药，如果瘤是非转移性的。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物在所述用药法的第二天给药。理想地，HKI-272化合物在第二天给药，如果瘤是转移性的。在还一个实施方式中，HKI-272化合物一天至少口服给药一次。在另一个实施方式中，HKI-272化合物一天给药至少1、2、3、4、5或6次。在另一个实施方式中，HKI-272化合物一天给药1至4次。
在一个实施方式中，给药长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物的单次负载剂量。长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物的单次负载剂量可为与随后剂量相同的剂量，或单次负载剂量可大于在剩下治疗期间给予患者的剂量。在另一个实施方式中，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物可每周期仅一次即每周期一天以较大剂量给药。
如果某些受试者不耐受组合物的一个或多个成分，即HKI-272化合物或长春瑞滨化合物，或如果受试者在超过连续3周后仍未从治疗相关毒性中恢复，或如果发生与治疗有关的任何4级非血液学毒性，可降低剂量。在一个实施方式中，如果患者获得一个或多个以下症状，则停止给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物中的一种或两者，症状包括但不限于神经病、中性白细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐、血小板计数减少和胆红素计数增加。在另一个实施方式中，如果患者的中性白细胞计数低于大约1000/L，则停止给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物中的一种或二者。在另一个实施方式中，如果患者的血小板计数低于75000/L，则停止给药HKI-272化合物和长春瑞滨化合物中的一种或二者。
或者，对于不耐受组合物的一个或多个成分(即HKI-272化合物或长春瑞滨化合物)的受试者，可降低剂量。在一个实施方式中，可降低1或2个剂量。更理想地，仅降低1个剂量。
对于超过连续3周后仍未从长春瑞滨或HKI-272-相关毒性中恢复的受试者，可分别停止使用长春瑞滨或HKI-272的治疗。然而，可分别继续给药其它药物，即HKI-272或长春瑞滨。
用药法典型持续至少大约2周。在一个实施方式中，用药法持续超过46周。在另一个实施方式中，用药法持续大约6周。参与的长度取决于受试者对治疗的耐受及其疾病状况。然而，治疗医生可决定更短或更长的治疗。例如，受试者可接受超过12个周期的治疗，如果其良好耐受，如果瘤未进展，如果受试者在临床上稳定，和如果受试者取得总体益处。
另外，长春瑞滨化合物和/或HKI-272化合物还可在化疗完成后给药作为维持治疗。
药物套装和试剂盒
还包括用于一个个体哺乳动物的、包含一个疗程的抗癌治疗的产品或药物套装，其包括一个或多个具有1个、1-4个或更多单位的单位剂型形式的HKI-272化合物的容器，且任选地，1个、1-4个或更多单位的HKI-272化合物和长春瑞滨化合物，和任选地，其它活性剂。组合可为试剂盒的形式。
在一种实施方式中试剂盒包括第一容器，其具有包含HKI-272化合物的合适组合物，和第二容器，其具有包含长春瑞滨化合物的合适组合物。因此，提供试剂盒用于治疗或预防癌症。该试剂盒包括：a)HKI-272化合物与药学可接受的赋形剂或载体，为第一单位剂型；b)长春瑞滨化合物与药学可接受的赋形剂或载体，为第二单位剂型；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
在另一个实施方式中，药物套装包含用于一个个体哺乳动物的抗癌治疗的一个疗程，其包括具有一单位的单位剂型形式的HKI-272化合物的容器，具有一单位长春瑞滨化合物的容器，和任选地，具有其它活性剂的容器。
在一些实施方式中，所述组合物以即用给药的形式装入套装中。在另一实施方式中，所述组合物以浓缩的形式套装，任选含有稀释剂，以需制成最终溶液用于给药。在还一个实施方式中，产品包含本文所述的以固体形式的化合物，任选含有合适溶剂或载体的分别容器。
在还一个实施方式中，上述套装/试剂盒包括其它成分，例如用于稀释、混合和/或给药所述产品的说明书、其它容器、注射器、针头等。其它此类套装/试剂盒成分容易被本领域熟练技术人员理解。
同步治疗(concurrent treatment)
除了任选的化学治疗剂和任选的上述化合物，可在其它非-药物过程之前、同步、或之后进行本文所述用药法和方法。在一个实施方式中，可在使用HKI-272化合物和长春瑞滨化合物治疗之前、同步或之后进行放射(radiation)。
优选的实施方式
在一个实施方式中，提供用于治疗受试者中与HER-2的过表达或扩增有关的实体瘤的用药法。用药法的一个周期包括21天，并且该用药法包括在该周期的第一天开始口服给药至少一个单位剂量的HKI-272，和在该周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位剂量的长春瑞滨。
在另一个实施方式中，提供用于治疗受试者中与HER-2的过表达或扩增有关的转移性癌症的用药法。用药法的一个周期包括21天，并且该用药法包括在该周期的第二天开始口服给药至少一个单位剂量的HKI-272，和在该周期的第一天和第八天静脉注射给药至少一个单位剂量的长春瑞滨。
在另一个实施方式中，提供包含长春瑞滨和HKI-272的产品。所述产品用作组合制剂用于同时、分别或依次使用，用于治疗哺乳动物中的瘤。
在还一个实施方式中，提供治疗一个个体哺乳动物中瘤的药物套装。所述药物套装包含至少一个单位的长春瑞滨和至少一个单位的HKI-272。
在另一个实施方式中，提供药物组合物，并包含长春瑞滨、HKI-272、和至少一种药学上可接受的载体。理想地，所述药物组合物有用于治疗哺乳动物中的瘤。
在再一个实施方式中，提供用于治疗需要其的哺乳动物中与HER-2的过表达或扩增有关的瘤的方法。所述方法包括给药单位剂量的长春瑞滨化合物和给药单位剂量的HKI-272化合物。
以下实施例阐述本发明的组合的用途。应当容易理解，对于本领域熟练技术人员已知的原因，可以作出变化或改进，例如在配制各成分、递送途径和给药中。
实施例1：在肺癌细胞增殖测定中HKI-272和长春瑞滨的组合用药法
利用标准的细胞增殖测定独立地分析肺细胞系NCI-H1666、NCI-H1650和NCI-H1975对HKI-272和长春瑞滨组合的各种稀释液的响应。简言之，将胎牛血清(FBS)RPM1-1640(介质)加入包含一种细胞系的96孔板的各个孔中。各列孔含有不同稀释的HKI-272，并以对应于HKI-272稀释度的各种稀释度，向各孔加入长春瑞滨的各种溶液(对于H1650和H1666细胞系，HKI-272的最高终浓度为1μM；对于H1975细胞系，HKI-272的最高终浓度为9μM；对于所有细胞系，长春瑞滨的最高终浓度为0.1μM)。在37℃、5％CO2条件下温育细胞板72小时后，评估细胞增殖。
用HKI-272和长春瑞滨温育后细胞增殖降低。
实施例2：在治疗非转移性乳腺癌中HKI-272和长春瑞滨的组合用药法
使用HKI-272和长春瑞滨的用药法治疗已经诊断为非转移性乳腺癌的患者。以1或2级剂量水平向患者给药HKI-272。HKI-272的给药开始于第1周期的第1天，且每日口服给药HKI-272的剂量如表3所示。HKI-272在各周期的剩余时间口服给药。在HKI-272和长春瑞滨在同一天给药，即周期的第1天和第8天的那些时间中，给药HKI-272后输注长春瑞滨。
表3
Figure BDA0000044039900000251
长春瑞滨在各21天周期的第1天和第8天给药，条件是HKI-272和长春瑞滨的组合可良好耐受，且无疾病进展的征兆。长春瑞滨经静脉注射给药，优先使用中心静脉途径，经过自流IV线(free-flowing IV lines)在大约10分钟内给药，然后经大约30分钟输注125mL盐水溶液。
如果患者在治疗中具有任何严重副作用，则允许调节HKI-272和/或长春瑞滨的剂量。见表4和5。
表4
Figure BDA0000044039900000261
a.如果需要降低剂量则使用-1剂量水平。
b.在确定的最大耐受剂量为240mg时，使用1剂量水平作为剂量降低的第一水平。
表5
Figure BDA0000044039900000262
a.如果需要降低剂量则使用-1剂量水平。
预计将观察到肿瘤生长的降低。
实施例3：在治疗转移性乳腺癌中HKI-272和长春瑞滨的组合用药法
使用HKI-272和长春瑞滨用药法治疗已经诊断为转移性乳腺癌的患者。
使用实施例2，表3或5中所述的剂量，在周期的第1天和第8天给药长春瑞滨。长春瑞滨经30分钟给药，使用在线滤器(inline filter)和自动配剂泵。任选地，在长春瑞滨输注大约30分钟前给药抗组胺剂(苯海拉明，25至50mg IV或等量)。
HKI-272给药开始于第1周期的第2天，且以实施例2，表3或4提供的剂量每日口服给药HKI-272。在各周期的剩余时间口服给药HKI-272。在HKI-272和长春瑞滨在同一天给药，即周期的第8天的那些时间，HKI-272在长春瑞滨输注前给药。如果患者在治疗期间具有严重的副作用，则允许调整HKI-272和/或长春瑞滨的剂量。
预计将观察到肿瘤生长的降低。
本文参考的所有专利、专利公布、文章和其它文件以引用方式作为参考。本领域熟练技术人员将了解，在不背离本发明的范围的条件下，对本文所述的特别实施方式能够作出修改。

Claims (28)

1.用于治疗受试者中的瘤的用药法，所述用药法包括：
给药长春瑞滨化合物；和
给药HKI-272化合物。
2.根据权利要求1的用药法，其中给药步骤同步、依次、同时、以特定顺序或根据具体的时间关系进行。
3.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以单位剂量给药。
4.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物以单位剂量给药。
5.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物为长春瑞滨。
6.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物为HKI-272。
7.根据权利要求1的用药法，其中向所述受试者静脉注射递送所述长春瑞滨化合物和所述HKI-272化合物中的一种或二者。
8.根据权利要求1的用药法，其中向所述受试者口服递送所述长春瑞滨化合物和所述HKI-272化合物中的一种或二者。
9.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤与HER-2的过表达或扩增有关。
10.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤为转移性的。
11.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤选自肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌、头颈癌、移行细胞癌、子宫颈的小细胞神经内分泌癌、和子宫颈的大细胞神经内分泌癌。
12.根据权利要求11的用药法，其中所述的瘤为乳腺癌。
13.根据权利要求12的用药法，其中所述的乳腺癌为转移性HER-2-阳性乳腺癌。
14.根据权利要求1的用药法，其中所述的瘤为晚期实体瘤。
15.根据权利要求1的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以至少大约20mg/L的量给药。
16.根据权利要求15的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以大约20至大约25mg/L的量给药。
17.根据权利要求16的用药法，其中所述的长春瑞滨化合物以大约25mg/L的量给药。
18.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约120mg的量给药。
19.根据权利要求18的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约160mg的量给药。
20.根据权利要求19的用药法，其中所述的HKI-272化合物以至少大约240mg的量给药。
21.根据权利要求4的用药法，其中所述的单位剂量为片剂。
22.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物每日给药。
23.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物每日给药至少一次。
24.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物在所述用药法的第1天给药。
25.根据权利要求10的用药法，其中所述的HKI-272化合物在所述用药法的第2天给药。
26.根据权利要求1的用药法，其中所述的HKI-272化合物给药至少连续2周。
27.根据权利要求1的药物组合物，其还包括至少一种药学上可接受的载体。
28.根据权利要求1的用药法，其还包括放射。
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