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WO2011025271A2 - 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 - Google Patents

메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 Download PDF

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WO2011025271A2
WO2011025271A2 PCT/KR2010/005714 KR2010005714W WO2011025271A2 WO 2011025271 A2 WO2011025271 A2 WO 2011025271A2 KR 2010005714 W KR2010005714 W KR 2010005714W WO 2011025271 A2 WO2011025271 A2 WO 2011025271A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
metformin
cancer
ascorbate
composition
diabetes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2010/005714
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English (en)
French (fr)
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WO2011025271A3 (ko
Inventor
김성욱
전성수
민창희
구자성
강민석
김용은
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanall Biopharma Co Ltd
Original Assignee
Hanall Biopharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hanall Biopharma Co Ltd filed Critical Hanall Biopharma Co Ltd
Publication of WO2011025271A2 publication Critical patent/WO2011025271A2/ko
Publication of WO2011025271A3 publication Critical patent/WO2011025271A3/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel salt of metformin, a method for preparing the same, a pharmaceutical composition comprising the same, and a combination formulation comprising the same.
  • N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide (N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide) is commonly known as metformin, which is an insulin-independent diabetes treatment drug. Is a biguanide-based drug that has the best hypoglycemic action and is most effective in preventing complications and worsening of symptoms.
  • metformin is the only drug of choice.
  • metformin's efficacy activates AMP-activated protein kinase (AMPK) has justified its clinical effectiveness.
  • AMPK is a key enzyme that physiologically regulates carbohydrate metabolism and lipid metabolism. Metformin activates this enzyme to normalize hyperglycemia, improve lipid status, normalize menstrual irregularities, ovulation and pregnancy, and treat fatty liver and gene p53 (Tumor). protein p53) has been reported to prevent and treat cancer.
  • metformin an AMPK enzyme activator, was effective in the prevention and treatment of cancers lacking the p53 gene [Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67: (14). July 15, 2007].
  • metformin is a drug that normalizes sugar and lipid metabolism by activating the AMPK enzyme.
  • metformin is administered to cancers lacking the p53 gene, the energy metabolic pathways of cancer cells are changed and anticancer activity increases in proportion to the dose of metformin. Metformin has been shown to be effective in treating cancer at normal doses for treating diabetes.
  • Josie MM Evans published a study showing that the incidence of cancer in patients with type 2 diabetes is lower than those who do not receive metformin [Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005 , 330, 1304-1305], Samantha L. Bowker reported that patients with type 2 diabetes who take metformin have a lower mortality rate associated with cancer than patients who take sulfonylureas or take insulin [Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258.
  • metformin is useful in the free base form, but it is administered in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt because of the disadvantage of poor stability.
  • metformin is sold in the form of hydrochloride, and other metformin salts are metformin folate in Chinese Patent Publication No. CN 1962661A, metformin 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- in WO 2005/033067.
  • Beta gamma, 6-trihydroxy-2-methyl-8-[(2s) -2-methyl-1-oxobutoxy]-, (betaR, gammaR, 1S, 2S, 6S, 8S, 8aS) -1-naphthaleneheptarate, metformin acetylsalicylate in US Pat. No. 3,957,853, metformin clofibrate salt in US Pat. No.
  • vitamin C as one of the water-soluble vitamins, and the development and sale of health drinks and functional foods is continuously expanding as a safe substance with little reported toxicity.
  • One technical problem to be solved by the present invention is to provide a metformin novel salt excellent in pharmacological effect.
  • Another technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing a metformin novel salt.
  • Another technical problem to be solved by the present invention is diabetes, diabetes, metabolic syndrome, diabetes complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome
  • a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating a disease or condition selected from cancer, myalgia, myococytosis, rhabdomyolysis, or menopausal syndrome is provided.
  • Another technical problem to be solved by the present invention is to provide an antioxidant pharmaceutical composition comprising a metformin novel salt as an active ingredient.
  • Another technical problem to be solved by the present invention is to provide a combination formulation comprising a metformin novel salt and a second drug.
  • the present invention provides metformin ascorbate.
  • the binding molar ratio of metformin and ascorbate is preferably from 2: 1 to 1: 2, and more preferably from 1: 1 molar ratio of metformin ascorbate of formula (1).
  • metformin ascorbate is meant to include all anhydrides, hydrates (hemihydrates, monohydrates, dihydrates, trihydrates, and the like) of metformin ascorbate, solvates and the like.
  • the metformin ascorbate may also be in crystalline form.
  • the present invention comprises the steps of 1) reacting the metformin hydrochloride with an inorganic base to obtain a metformin free base; And 2) reacting the metformin free base obtained in step 1 with ascorbic acid to produce metformin ascorbate.
  • metformin hydrochloride used as starting material can be purchased commercially or prepared by a known method.
  • the inorganic base of step 1 means a conventional inorganic base used in the field of organic chemical manufacturing, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, or potassium hydrogen carbonate, but examples thereof are not limited to the inorganic base that can be used in the present invention.
  • the use equivalent weight of the inorganic base is preferably 0.7 to 4 molar equivalents, more preferably 0.9 to 4 molar equivalents, and even more preferably 0.9 to 1.5 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of metformin hydrochloride. .
  • the reaction temperature is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 15 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 3 hours, but may vary depending on the reaction temperature.
  • ascorbic acid may be purchased and used commercially.
  • the ascorbic acid use equivalent is preferably 0.7 to 4 molar equivalents, more preferably 0.9 to 4 molar equivalents, more than 0.9 to 1.5 molar equivalents, relative to 1 molar equivalent of metformin free base. desirable.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 80 °C, the reaction temperature may vary depending on the type of reaction solvent.
  • the reaction solvent is water, it is preferable to react at room temperature (15 to 30 °C), and in the case of isopropanol, it is preferred to react by heating to 50 to 60 °C.
  • the reaction solvent is water or methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, pentanol, acetone, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetra
  • methanol is preferred in step 1 and water or isopropanol is preferred in step 2.
  • metformin ascorbate represented by Chemical Formula 1 may be prepared by the steps represented by Schemes 1 and 2.
  • the present invention is diabetes, diabetes, metabolic syndrome, diabetes complications, dysmenorrhea, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia, muscle cell toxicity, containing metformin ascorbate as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of one or more diseases or symptoms selected from symptom and rhabdomyolysis, or menopausal syndrome may be due to the activating action of AMPK ⁇ .
  • it may be for simultaneously preventing, alleviating or treating cancer and diabetes.
  • the cancer may be a cancer lacking the p53 gene.
  • the cancer may be cancer selected from the group consisting of uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer, liver cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and thyroid cancer, preferably lung cancer Can be.
  • diabetes includes not only diabetes but also diabetes of those with metabolic syndrome, which means that diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis or polycystic ovary syndrome are combined.
  • metabolic syndrome means that diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis or polycystic ovary syndrome are combined.
  • the complications of diabetes are the same as the disease or condition referred to as metabolic syndrome.
  • composition may be for the prevention, alleviation or treatment of cancer.
  • the composition of the present invention may be for co-administration with a second drug.
  • the second drug means another pharmaceutically effective ingredient other than metformin ascorbate of the present invention.
  • the metformin ascorbate of the present invention can be used for the treatment of various diseases as described above.
  • the metformin ascorbate of the present invention can be used in combination with a second drug for more efficient treatment of each disease.
  • the second drug may be an anticancer agent, an antihyperglycemic agent, an antiobesity agent, or the like.
  • the antihyperglycemic agent may be for prevention, alleviation or treatment of diabetes mellitus, diabetes, metabolic syndrome, and / or diabetes complications due to hyperglycemia, and the antiobesity agent may be for prevention, alleviation or treatment of obesity.
  • the antihyperglycemic agent may be at least one drug selected from the group consisting of biguanide-based drugs, sulfonylurea-based drugs, thiazolidione-based drugs, and alpha-glocosidase inhibitors.
  • the anticancer agent is not limited as long as it can be used in combination with metformin ascorbate, but may be a biological agent such as a gene therapy agent in addition to known chemotherapeutic agents such as alkylating agents, metabolic antagonists, natural agents, hormones, and / or antagonists, and / or immunotherapy agents. Can be.
  • the antihyperglycemic agent is not limited as long as it can be used in combination with metformin ascorbate, but is not limited to acarbose, miglitol, bogliose, pramlinted, buformin, metformin, phenformin, allogliptin, sasagliptin, cytagliptin , Stammagliptin, Exenatide, Reroglutide, Insulin, Mytiglinide, Nateglinide, Repaglinide, Setohexamide, Carbutamide, Chlorpropamide, Glibenclamide, Glyborneuride, Glyclagit, glymepiride, glyphigit, glyquidone, glycentide, glysolamide, glycyclamide, tol azamide, tolbutamide, pioglitazone, rosiglitazone, and / or troglitazone.
  • the anti-obesity agent is not limited if it can be used in combination with metformin ascorbate, but not limited to dexamphetamine, caffeine, dexfenfluramine, diethylpropion, ephedrine, fenfluramine, fluoxetine, leptin, liraglutide, magdol, metformin, methylcellulose, oligo Start, penmetrazine, phentermine, phenylpropanolamine, limonabant, sibutramine, stuculia, sucrose, polyester, tefenfencin, topiramate, and / or zonamide.
  • the present invention also provides an antioxidant pharmaceutical composition containing metformin ascorbate as an active ingredient.
  • the antioxidant may be due to the activating action of AMPK ⁇ .
  • the antioxidant may prevent, alleviate and / or treat cancer, aging, heart disease, brain disease, arteriosclerosis, inflammation, and / or immune diseases.
  • prevention means any action that inhibits or delays the onset of a disease or condition by administration of a composition of the present invention.
  • treatment means any action that improves or beneficially changes the symptoms of the disease by administration of the composition of the present invention
  • laxation means that the disease or symptom is no longer worsened by administration of the composition of the present invention. It means all actions.
  • compositions of the present invention may be in the form of conventional formulations that are acceptable and commonly used in the medical arts and may be, for example, tablets, soft capsules, hard capsules, pills, granules, powders, injections or solutions.
  • the composition may be selected from sustained or immediate release.
  • the sustained release means that the release of the active ingredient occurs slowly, including the base used for the purpose of sustained release in addition to the active ingredient, the immediate release means that the active ingredient is released immediately.
  • the tablet may be a sustained release tablet or an immediate release tablet.
  • compositions of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a component selected from an enteric polymer, a hydrophobic substance, a hydrophilic polymer, and the like may be used as the matrix base used for sustained release.
  • the enteric polymer include polyvinylacetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, cellulose propionate phthalate, poly (methacrylic acid and methyl methacrylate) copolymer, and poly (methacrylic acid, ethylacrylic). Rate) copolymers and the like can be used one or more, preferably hydroxypropyl methyl cellulose phthalate is used.
  • the hydrophobic materials are pharmaceutically acceptable polyvinyl acetate, poly (methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethylmethacrylate as polymethacrylate copolymers).
  • Acrylates copolymers, ethyl cellulose and cellulose acetate, fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes and inorganic substances, and the like, specifically, glyceryl palmitostearate, Fatty acid alcohols such as glyceryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and stearic acid, such as cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol, as waxes, carnauba wax, beeswax Talc, sedimentation as an inorganic material, such as microcrystalline wax Selecting an acid, calcium hydrogen phosphate, calcium oxide, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and one or two or more selected from such bigeom and the like can be used.
  • glyceryl palmitostearate Fatty acid alcohols such as glyceryl stearate, glyceryl
  • the hydrophilic polymer may be selected from sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives and carboxyvinyl polymers, and specifically, as the sugars, dextrin, polydextrin, dextran, Pectin and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropyl starch, amylose, amylopectin and the like can be selected and used as cellulose derivatives.
  • Hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose and the like can be selected and used as a gum , Locker Soybean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, etc. can be selected and used, and gelatin, casein, zein, etc.
  • polyvinyl derivatives as polyvinyl derivatives Alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and the like can be selected and used as the polymethacrylate copolymer, and poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate Rate) copolymer, etc. can be selected and used, polyethylene glycol, polyethylene oxide, etc. can be selected and used as a polyethylene derivative, and a carbomer can be used as a carboxyvinyl polymer.
  • Starch microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and / or dicalcium phosphate may be used as a pharmaceutically acceptable diluent without impairing the effects of the present invention. have.
  • starch starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone and / or gelatin, etc. Can be used.
  • Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch as a disintegrating agent, clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxy Celluloses such as methyl cellulose, algins such as sodium alginate or alginic acid, cross-linked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and xanthan gum, and crosslinks such as crospovidone A polymer and boiling agents, such as sodium bicarbonate and a citric acid, can be selected and used.
  • clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxy Celluloses such as methyl cellulose, algins such as sodium alginate or alginic acid, cross-linked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and
  • Lubricants include talc, magnesium stearate and alkaline earth metal stearate type calcium, zinc, lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl monostearate, polyethylene glycol 4000 and / or polyethylene glycol 6000 Etc. can be used.
  • metformin ascorbate can be utilized as a preparation for oral administration in various forms.
  • the dosage is preferably from 50 to 3,000 mg of metformin ascorbate (based on metformin free base), but may vary depending on the age, sex, weight, nationality, health condition and degree of disease of the patient. Depending on the judgment, divided doses may be given once or twice a day.
  • the present invention is metformin ascorbate diabetes mellitus, diabetes mellitus, metabolic syndrome, diabetes complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia, muscle cell toxicity, rhabdomyolysis or Provided are one or more disease prophylactic, symptomatic or therapeutic uses selected from menopausal syndrome.
  • the present invention is an effective amount of metformin ascorbate diabetes mellitus, diabetes mellitus, metabolic syndrome, diabetes complications, menstrual disorders, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia, muscle cell toxicity, rhabdomyolysis Or administering to a mammal comprising a human in need of preventing, alleviating or treating one or more diseases selected from menopausal syndrome.
  • the present invention also provides an antioxidant method comprising administering to a mammal, including a human, in need of an effective amount of metformin ascorbate.
  • cancer By the antioxidant method, cancer, aging, heart disease, brain disease, arteriosclerosis, inflammation, and / or immune diseases can be prevented or treated.
  • the term “administration” means introducing the metformin ascorbate and / or pharmaceutical composition of the invention to a patient in any suitable manner, wherein the route of administration of the metformin ascorbate and / or pharmaceutical composition of the invention is intended for Administration can be by any general route as long as it can be reached.
  • the present invention is selected from diabetes, diabetes mellitus, metabolic syndrome, diabetes complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia, myococytosis, rhabdomyolysis or menopausal syndrome Metformin ascorbate is provided for the prevention, alleviation or treatment of one or more diseases or conditions.
  • the present invention also provides metformin ascorbate for antioxidant.
  • the present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising the metformin ascorbate of the present invention and a second drug.
  • the active ingredient in the composition or formulation of the present invention may be included in 10 to 95% by weight based on the total weight.
  • the metformin ascorbate and the composition of the present invention exhibits excellent AMPK ⁇ activating action, such as diabetes, diabetes, metabolic syndrome, diabetic complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia It is effective in the treatment or prophylaxis of muscle cell toxicity, rhabdomyolysis and / or menopausal syndrome and has an antioxidant effect.
  • metformin ascorbate of the present invention provides a crystalline acid addition salt suitable for the preparation of pharmaceutical formulations, which is low toxicity by using ascorbate having a relatively low toxicity compared to conventional metformin hydrochloride prepared using hydrochloric acid. It has the effect of increasing the pharmaceutical and physical advantages such as solubility, stability, non-hygroscopicity and ease of processing of tablet formulations.
  • metformin ascorbate can be easily produced by the production method of the present invention.
  • the co-formulation of the present invention is excellent in pharmacological effects and can promote the convenience of the patient's medication.
  • Figure 1 shows the IR spectrum for metformin ascorbate in accordance with one embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph confirming the activation effect of AMPK ⁇ of metformin ascorbate according to an embodiment of the present invention.
  • the reagents and solvents mentioned below were purchased from Aldrich, USA and Daejin, Korea.
  • the 1 H-NMR and 13 C-NMR data are measured by Innova 600 MHz FT-NMR from Verian, USA, and the melting point (mp) is No. 1 of Electrothermal, UK.
  • Metformin ascorbate is a crystalline acid addition salt that is suitable for the manufacture of pharmaceutical formulations, so that ascorbate, which is relatively less toxic than conventional metformin hydrochloride prepared using hydrochloric acid, is not only toxic but also has solubility, stability, non-hygroscopicity and It has the effect of increasing the pharmaceutical and physical advantages such as ease of processing of tablet formulations.
  • the final mixture was compressed into tablets containing 380.8 mg of metformin ascorbate in one tablet.Opadry O3B28796 (hydroxypropylmethylcellulose 62.50%, titanium oxide) using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) 31.25%, polyethylene glycol 400 6.25%; Colorcon; USA) as a coating base to form a film coating layer of 15mg per tablet to prepare a tablet containing metformin ascorbate.
  • a high coater SFC-30N, Sejong Machinery, Korea
  • the final mixture was then compressed into tablets containing 921.63 mg of metformin ascorbate in one tablet.
  • the final mixture was compressed to prepare a sustained-release tablet containing 380.8 mg of metformin ascorbate in one tablet, and as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea), Opadry O3B28796 as a coating base, 15 mg film per tablet.
  • the coating layer was formed to produce a sustained release metformin tablet containing metformin ascorbate.
  • the final mixture was compressed to prepare a sustained-release tablet containing 380.8 mg of metformin ascorbate in one tablet, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was coated with Opadry O3B28796 as a coating base.
  • the coating layer was formed to produce a sustained release metformin tablet containing metformin ascorbate.
  • the final mixture was compressed to prepare a sustained-release tablet containing 380.8 mg of metformin ascorbate in one tablet, and a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) was coated with Opadry O3B28796 as a coating base.
  • the coating layer was formed to produce a sustained release metformin tablet containing metformin ascorbate.
  • the final mixture was compressed into tablets containing 460.8 mg of metformin ascorbate and 150 mg of capecitabine in one tablet, and coated with Opadry O3B28796 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • Opadry O3B28796 as a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea).
  • a film coating layer of 15 mg per tablet was formed to prepare a film-coated tablet containing metformin ascorbate and capecitabine.
  • Metformin ascorbate synthesized in the manner described in Example 1 of the present invention was treated with cancer cells to determine the effect of inhibiting cancer cell proliferation.
  • the experimental method is as follows.
  • MTT (3- (4,5-dimethylthiazole-2-yl) -2,5-ditetrazoliumbromide) assay was used to determine the percentage of cell survival rate of metformin ascorbate. The cancer cell proliferation inhibitory effect was confirmed.
  • A549 cell line (Korea Cell Line Bank) was incubated for 24 hours in a 96 well plate so that each cell number was approximately 5000 in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) containing 10% calf serum. Thereafter, 2mM and 10mM of metformin ascorbate, synthesized in the manner described in Example 1, were treated in the culture solution and cultured for 72 hours. In addition, in order to obtain GIC 50, metformin ascorbate 10 mM, 2 mM, 0.4 mM, 0.08 mM, 0.016 mM were respectively treated in the culture solution and incubated for 72 hours.
  • MTT was added to the culture to incubate for 3 hours further to confirm viable cells after metformin ascorbate treatment.
  • the resulting formazan crystal was dissolved using dimethyl sulfoxide (DMSO), and then the absorbance of the solution was measured at 560 nm.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the number of cells surviving in the well plate treated with metformin ascorbate compared to the number of cells cultured in the well plate not treated with metformin ascorbate was expressed as cell viability (%).
  • the concentration of metformin ascorbate (GIC 50) in which growth was inhibited to 50% using a cell viability curve was calculated to confirm the effect of inhibiting cancer cell proliferation of metformin ascorbate, and the results are shown in Table 1 and Table 2, respectively. It was.
  • metformin hydrochloride or ascorbic acid was used instead of metformin ascorbate to obtain cell viability (%) and GIC 50 values, and the results are shown in Tables 1 and 2, respectively.
  • metformin ascorbate could inhibit the growth of A549 cells by 50%, whereas metformin hydrochloride had to be treated with 3.5 mM to increase the cell growth by 50%. could be restrained. Therefore, it was found that the use of metformin ascorbate in a smaller amount than metformin hydrochloride can effectively inhibit the growth of cancer cells, especially cancer cells derived from lung cancer.
  • the effect of activating AMPK ⁇ was measured by treating cells with metformin ascorbate synthesized in the manner described in Example 1 of the present invention.
  • the experimental method is as follows.
  • AMPK ⁇ (5′-AMP-activated protein kinase alpha) activation of metformin ascorbate was confirmed in MCF 7 cell line (Korea Cell Line Bank) derived from human breast cancer cells using AMPK ⁇ immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651). It was.
  • the MCF 7 cell line (Korea Cell Line Bank) was cultured in DMEM medium containing 10% calf serum, placed in a 6-well plate so that the number of cells was about 5 ⁇ 10 5 , and then incubated with 5% CO 2. Cells were cultured. The culture solution was treated with 2 mM metformin ascorbate, and then cultured for 24 hours.
  • threonine 172 residue (T172) of AMPK ⁇ in cells cultured in the presence of metformin ascorbate and cells cultured without metformin ascorbate was confirmed using an AMPK ⁇ immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651). After lysing the cells in the manner suggested by the AMPK ⁇ immunoassay kit (Invitrogen, catalog No. KHO0651), the method was described in the instructions for use of the AMPK ⁇ immunoassay kit. The degree of phosphorylation of threonine 172 residue of AMPK ⁇ from the cell lysate was used and the results are shown in Table 3 and FIG. 2. The ratio of the degree of phosphorylation of cells cultured in the presence of metformin ascorbate to the degree of phosphorylation of cells cultured in medium without metformin ascorbate is shown in Table 3.
  • metformin ascorbate effectively activates AMPK ⁇ . Accordingly, metformin ascorbate may be used to treat diabetes, diabetes, metabolic syndrome, diabetic complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, cancer, myalgia, myococytosis, rhabdomyolysis, and It can be seen that it may have an excellent effect on diseases such as menopausal syndrome.
  • the present invention provides metformin ascorbate, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and a combination formulation comprising the same.
  • Metformin ascorbate of the present invention has excellent stability and ease of processing of tablets, low toxicity, diabetes, diabetes, metabolic syndrome, diabetes complications, menstrual irregularities, hypertension, hyperlipidemia, fatty liver, coronary artery disease, osteoporosis, polycystic ovary syndrome, It is effective in cancer, myalgia, myococytosis, rhabdomyolysis, postmenopausal syndrome, and / or antioxidant, and thus has industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학조성물 및 그를 포함하는 복합제제를 제공한다. 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염은 우수한 안정성 및 정제의 가공용이성을 가지며, 독성이 낮고, 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 폐경기증후군, 및/또는 항산화 등에 효과적이다.

Description

메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제
본 발명은 메트포르민의 신규염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드(Ｎ,Ｎ―dimethyl imidodicarbonimidic diamide)는 일반명이 메트포르민(Metformin)으로, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용시 모든 경구용 당뇨병약 중에서는 혈당강하 작용이 가장우수하고 합병증 발생 및 증상 악화방지력이 가장 우수한 비구아니드계 약물이다.
모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 이미 여러 논문에 제시되어 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시킨다는 사실 확인은 그 임상 효과의 정당성을 입증해주었다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이며 메트포르민은 이 효소를 활성화시켜 고혈당을 정상화시키고 지질상태를 개선시키며 월경불순, 배란 및 임신을 정상화시킴과 동시에 지방간을 치료하며 유전자 p53(Tumor protein p53)이 결여된 암을 예방하고 치료한다고 보고되었다. 펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 p53 유전자가 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 효소 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다고 보고하였다[Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14). July 15, 2007].
또한, 메트포르민은 AMPK 효소를 활성화시켜 당과 지질대사를 정상화하는 약물이며 p53 유전자가 결여된 암에 메트포르민을 투여하면 암세포의 에너지 대사 경로가 바뀌게 되며 메트포르민의 투여량에 비례하여 항암작용이 증가하며, 메트포르민은 당뇨병을 치료하는 정상용량으로 암을 치료하는데 효과적임이 밝혀져 있다.
또한 미국 보스턴 소재 메디컬센터(Beth Israel Deaconess Medical center)의 연구진이 의학 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 PGC-1α 활성제인 메트포르민은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해증(rhabdomyolysis)과 같은 심각한 부작용을 예방하는데 효과적임이 밝혀져 있다[Jun-ichi Hanai, et al. The muscle-specific ubiquitin ligase atroigin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity, J. Clin. Invest. 117:3940-3951(2007)]. 한편 Atrogin-1 유전자의 발현은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해증의 근육독성을 일으키지만, 메트포르민은 PGC-1α 전사인자 활성으로 인해 Atrogin-1 유전자의 발현을 억제하여 Atrogin-1 유전자의 발현증가로 인한 근육장해를 억제하고 예방한다.
또한, Josie M M Evans는 2형 당뇨 환자에게 메트포르민 치료를 받을 시 그렇지 않은 환자에 비해 암 발병률이 낮다는 연구결과를 발표하였으며[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330, 1304-1305], Samantha L. Bowker는 메트포르민을 복용하는 2형 당뇨 환자가 술포닐우레아를 복용하거나 인슐린을 투약하는 환자 보다암과 관련된 사망률이 낮다고 보고하였다[Samantha L et al. Diabetes Care. 2006, 29, 254-258].
이와 더불어, 메트포르민은 항산화 효과로 인하여 당뇨 환자의 심혈관 질환을 개선하고, 트리글리세라이드, 저밀도지단백, 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과가 있다고 보고되었다.[UKPDS group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight Patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet 1998:352:854-865].
약학적으로 메트포르민은 유리염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.
따라서, 메트포르민은 염산염 형태로 판매되고 있으며, 그 외의 메트포르민염으로 중국특허공개공보 CN 1962661A에 메트포르민 엽산염, 국제공개공보 WO 2005/033067에 메트포르민 1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-베타,감마,6-트리하이드록시-2-메틸-8-[(2s)-2-메틸-1-옥소부톡시]-,(베타R,감마R,1S,2S,6S,8S,8aS)-1-나프탈렌헵타산염, 미국특허 US 3,957,853에는 메트포르민 아세틸살리실산염, 미국특허 US 4,080,472에 메트포르민 클로피브린산염, 미국특허 US 6,031,004에 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 미국특허 US 4,835,184에 p-클로로-페녹시아세트산염, 미국특허 US 3,903,141에 아다만탄염 등이 개시되어 있다.
그러나 이러한 메트포르민 염산염 및 그 외의 부가염에서 "염"의 역할은 제제학적으로 물리적 성질을 향상시키는 효과만 있었을 뿐, 메트포르민의 본래의 약리효과를 상승시키는 효과가 있는 것은 아니다.
또한, 아스코르브산은 수용성 비타민의 하나로 비타민 C로 잘 알려져 있으며, 독성이 거의 보고된 바 없는 안전한 물질로 건강음료 및 기능성 식품의 개발 및 판매가 지속적으로 확대되어 가고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 하나의 기술적 과제는 약리효과가 우수한 메트포르민 신규염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염을 활성성분으로 포함하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증, 또는 폐경기 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염을 활성성분으로 포함하는 항산화용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 하나의 기술적 과제는 메트포르민 신규염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 메트포르민 아스코르브산염을 제공한다.
본 발명에서, 메트포르민과 아스코르브산염의 결합 몰비는 2:1 내지 1:2가 바람직하며, 하기 화학식 1의 1:1 몰비의 메트포르민 아스코르브산염이 보다 바람직하다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2010005714-appb-I000001
본 발명에서, 메트포르민 아스코르브산염은 메트포르민 아스코르브산염의 무수물, 수화물(반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등), 용매화물 등을 모두 포함하는 의미이다. 또한 상기 메트포르민 아스코르브산염은 결정형태일 수 있다.
부가하여, 본 발명은 1) 메트포르민 염산염과 무기염기를 반응시켜 메트포르민 유리염기를 수득하는 단계; 및 2) 단계 1에서 수득한 메트포르민 유리염기와 아스코르브산을 반응시켜 메트포르민 아스코르브산염을 제조하는 단계를 포함하는 메트포르민 아스코르브산염 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 메트포르민 염산염은 시중에서 판매되는 것을 구입하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 단계 1의 무기염기는 유기화학제조분야에서 사용되는 통상의 무기염기를 의미하며 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 또는 탄산수소칼륨이 있으나, 이들의 예로 본 발명에서 사용 가능한 무기염기가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에서, 무기염기의 사용 당량은 메트포르민 염산염 1 몰 당량 대비 0.7 내지 4 몰 당량인 것이 바람직하고, 0.9 내지 4 몰 당량인 것이 더 바람직하며, 0.9 내지 1.5 몰 당량이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 단계 1에서, 반응온도는 0 내지 60℃가 바람직하며, 15 내지 50℃가 보다 더 바람직하다. 반응시간은 30분 내지 3시간이 바람직하나 반응온도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 제조방법 단계 2에서, 아스코르브산은 시중에서 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법 단계 2에서, 아스코르브산의 사용 당량은 메트포르민 유리염기 1 몰 당량 대비 0.7 내지 4 몰 당량이 바람직하고, 0.9 내지 4 몰 당량인 것이 더 바람직하며, 0.9 내지 1.5 몰 당량이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 단계 2에서, 반응온도는 0 내지 80℃가 바람직하며, 반응용매의 종류에 따라 반응온도가 달라질 수 있다. 예를 들어, 반응용매가 물인 경우 상온(15 내지 30℃)에서 반응시키는 것이 바람직하며, 이소프로판올인 경우 50 내지 60℃로 가온시켜 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서, 반응용매는 물 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 아세톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 통상의 유기용매를 사용하며, 단계 1에서는 메탄올이 바람직하며, 단계 2에서는 물 또는 이소프로판올이 바람직하다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 아스코르브산염은 하기 반응식 1 및 반응식 2로 표시되는 단계에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2010005714-appb-I000002
[반응식 2]
Figure PCTKR2010005714-appb-I000003
또한, 본 발명은 메트포르민 아스코르브산염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증 및 횡문근융해증, 또는 폐경기 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 예방, 완화 또는 치료는 AMPKα의 활성화 작용에 의할 수 있다. 바람직하게는, 암 및 당뇨병을 동시에 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것일 수 있다.
상기 암은 p53 유전자가 결여된 암일 수 있다. 또한, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 결장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암일 수 있으며, 바람직하게는 폐암일 수 있다.
본 발명에서 당뇨병은 단순한 당뇨병 뿐만 아니라 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병을 포함하며, 대사성 증후군이란 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증 또는 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 것을 의미한다. 또한, 당뇨병의 합병증 역시 대사증후군으로 언급한 질환 또는 증세와 동일하다.
바람직하게는 상기 조성물은 암의 예방, 완화 또는 치료용 일 수 있다.
본 발명의 조성물은 제2의 약물과 병용투여용일 수 있다. 상기 '제2의 약물'은 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염 이외의 또 다른 약학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염은 상기한 바와 같이 다양한 질환의 치료 등에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염은 각 질환의 보다 효율적인 치료를 위해 제2의 약물과 병용 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 제2의 약물은 항암제, 항고혈당제, 항비만제 등일 수 있다. 상기 항고혈당제는 고혈당으로 인한 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 및/또는 당뇨병 합병증 등의 예방, 완화 또는 치료용일 수 있고, 상기 항비만제는 비만증의 예방, 완화 또는 치료용일 수 있다. 상기 항고혈당제는 비구아니드계 약물, 설포닐우레아계 약물, 티아졸리디온계 약물 및 알파-글로코시다제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 상기 항암제는 메트포르민 아스코르브산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 알킬화제, 대사길항제, 천연제제, 호르몬, 및/또는 길항제 등의 공지의 화학요법제, 및/또는 면역요법제 외에 유전자치료제 등의 생물학적 제제일 수 있다. 예를 들어, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및/또는 카르무스틴 등일 수 있다.
상기 항고혈당제는 메트포르민 아스코르브산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 아카보즈, 미글리톨, 보글리보스, 프람린티드, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민, 알로글립틴, 사싸글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 엑세나타이드, 리로글루티드, 인슐린, 미티글리니드, 나테글리니드, 레파글리니드, 세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라짓, 글리메피리드, 글리피짓, 글리퀴돈, 글리센티드, 글리솔아미드, 글리사이클라미드, 톨아자미드, 톨부타미드, 피오글리타존, 로지글리타존, 및/또는 트로글리타존 등일 수 있다.
상기 항비만제는 메트포르민 아스코르브산염과 병용 가능하다면 제한되지 않으나, 덱삼페타민, 카페인, 덱스펜플루라민, 디에칠프로피온, 에페드린, 펜플루라민, 플루옥세틴, 렙틴, 리라글루티드, 마진돌, 메트포르민, 메틸셀룰로오스, 올리스타트, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 리모나반트, 시부트라민, 스터쿨리아, 수크로스, 폴리에스터, 테소펜신, 토피라메이트, 및/또는 조니사마이드 등일 수 있다.
또한, 본 발명은 메트포르민 아스코르브산염을 유효성분으로 함유하는 항산화용 약학조성물을 제공한다. 상기 항산화는 AMPKα의 활성화 작용에 의할 수 있다. 상기 항산화에 의해 암, 노화, 심장질환, 뇌질환, 동맥경화, 염증, 및/또는 면역질환 등의 예방, 완화 및/또는 치료가 가능하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물 투여로 질환 또는 증상의 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료"란 본 발명의 조성물 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "완화"란 본 발명의 조성물 투여로 질환 또는 증상이 더 이상 악화되지 않는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 의약분야에서 허용되고 통용되는 통상의 제제형태일 수 있으며, 예를 들어, 정제, 연질캡슐제, 경질캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제일 수 있다. 상기 조성물은 서방성 또는 속방성 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 서방성은 활성성분 외에 서방성 목적으로 사용되는 기제를 포함하여 활성성분의 방출이 천천히 일어나는 것을 의미하며, 상기 속방성은 활성성분이 즉시 방출되는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 정제는 서방성 정제 또는 속방성 정제일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 서방성 목적으로 사용되는 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 고분자 등 중에서 선택된 성분을 사용할 수 있다. 상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)공중합체 및 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용한다.
상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스테아르산 등, 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있고, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있고, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.
본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다.
결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및/또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 선택하여 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 및/또는 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이 메트포르민 아스코르브산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하다. 본 발명에 있어서, 투여용량은 메트포르민 아스코르브산염(메트포르민 유리염기 기준) 50 내지 3,000 mg인 것이 바람직하나, 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 1일 1회 또는 2회 이상으로 분할 투여도 가능하다.
또한, 본 발명은 메트포르민 아스코르브산염의 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 예방, 증상 완화 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 메트포르민 아스코르브산염 유효량을 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 예방, 증상 완화 또는 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환을 예방하거나 증상을 완화시키거나 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 메트포르민 아스코르브산염 유효량을 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 항산화 방법을 제공한다.
상기 항산화 방법에 의해 암, 노화, 심장질환, 뇌질환, 동맥경화, 염증, 및/또는 면역질환 등을 예방하거나 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염 및/또는 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염 및/또는 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한 되지 않는다.
또한, 본 발명은 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 메트포르민 아스코르브산염을 제공한다.
또한, 본 발명은 항산화용 메트포르민 아스코르브산염을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 본 발명의 용도, 방법에 동일하게 적용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염 및 제2의 약물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제에 있어서, 본 발명의 조성물 중 언급된 사항이 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
제제화에 관한 내용은 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 등의 문헌을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 제제 중 유효성분은 총 중량에 대하여 10~95중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 메트포르민 아스코르브산염과 조성물은 우수한 AMPKα의 활성화 작용을 나타냄으로써, 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 및/또는 폐경기증후군 등의 치료 또는 예방에 효과적이며 항산화 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염을 제공함으로서, 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 아스코르브산염을 사용하여 독성이 낮을 뿐만 아니라 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형의 가공용이성 등 제제학적, 물리학적 장점을 증가시키는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의해 메트포르민 아스코르브산염을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합제제는 약리효과가 우수하며 환자의 복약편의성을 도모할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 메트포르민 아스코르브산염에 대한 IR스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 메트포르민 아스코르브산염의 AMPKα의 활성화 효과를 확인한 그래프이다.
이하, 실시예, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예, 실험예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예, 실험예에 의해 제한되지 않는다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 미국의 알드리치사(Aldrich)와 국내의 대정화금사로부터 구입한 것이다. 1H-NMR 및 13C-NMR데이터는 미국 베리안사의 이노바 600 MHz FT-NMR로 측정한 값이고, 녹는점(mp)는 영국의 일렉트로서멀(Electrothermal)사의 No. 9201 녹는점 측정기로 측정한 값이며, FT IR은 미국의 SENSIR Technologies 사에서 제작한 TRAVEL-IR 모델로 측정한 값이다.
<실시예 1> 메트포르민 아스코르브산염 제조
단계 1:메트포르민 유리염기의 제조
메트포르민 염산염 200.00g(Harman Finochem)과 수산화나트륨 48.30g을 메탄올 1L에 첨가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하여 생성된 무기염을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 생성된 고형물에 아세톤 2L를 가한 후 녹지 않는 불용물을 여과한 후에 여액을 감압 농축하여 148.9g(득량수율: 95.5%)의 메트포르민 유리염기를 얻었다. 녹는점 119.0~119.5℃
1H-NMR (600MHz, D2O) δ (ppm) 3.07(s, 6H)
13C-NMR (150MHz, D2O) δ (ppm) 37.37, 158.56, 161.05
단계 2 : 메트포르민 아스코르브산염의 제조
이소프로판올 50mL에 실시예1의 단계1에서 수득한 메트포르민 유리염기 3.38g을 넣고 교반하면서 섭씨 60도로 가온하였다. 메트포르민 유리염기가 모두 녹은 것을 확인한 후, 아스코르브산 4.44g을 첨가하고 섭씨 60도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액이 모두 녹은 후 흰색 고체가 생성됨을 확인하였다. 반응액에 아세톤 50mL를 가하고 섭씨 5도로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하였다. 생성된 결정을 5.0mL의 이소프로판올과 5.0mL의 아세톤으로 세척하고 섭씨 50도에서 12시간 동안 열풍 건조하여 황색 고체의 메트포르민 아스코르브산염 3.87g(득량수율: 50.3%)을 얻었다. 녹는점 145.0℃ 이었으며, 이의 IR데이터는 도 1과 같다.
1H-NMR (600MHz, D2O) δ (ppm) 2.77(s, 6H), 3.47(m, 2H), 3.75(m, 1H), 4.23(d, 2H)
13C-NMR (150MHz, D2O) δ (ppm) 37.47, 62.57, 69.59, 78.40, 113.32, 158.51, 160.08, 175.65, 177.67
메트포르민 아스코르브산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염이어서, 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 아스코르브산염을 사용하여 독성이 낮을 뿐만 아니라 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형의 가공 용이성 등 제제학적, 물리학적 장점을 증가시키는 효과가 있다.
<실시예 2> 메트포르민 아스코르브산염 제조
상온에서 정제수 3.5mL에 실시예 1의 단계 1에서 수득한 메트포르민 유리염기 0.77g과 아스코르브산 0.88g을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응액이 모두 녹으면서 맑게 변하는 것을 확인한 후에 동결건조기로 15시간 동안 동결건조하였다.
생성된 고체를 막자 사발을 이용하여 잘게 부순 후 아세톤 5mL을 첨가하였다. 초음파를 10분 정도 가한 후 여과하여 생성된 고체를 50mL 아세톤, 50mL 이소프로판올로 세척하고 섭씨 50도에서 12시간 동안 열풍 건조하여 황색 고체의 메트포르민 아스코르브산염 1.09g(득량수율: 71.4%)을 얻었다. 녹는점은 145.0℃ 이었으며, 1H-NMR 및 13C-NMR의 값은 실시예 1과 같았다.
<실시예 3> 메트포르민 아스코르브산염 함유 정제의 제조
실시예 1의 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 460.8g과 미결정셀룰로오스 209.2g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다.
따로 코포비돈(콜리돈 VA64, BASF, 독일) 20g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 380.8mg을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 오파드라이 O3B28796(히드록시프로필메틸셀룰로오스 62.50%, 산화티탄 31.25%, 폴리에틸렌 글리콜 400 6.25%; Colorcon; USA)을 코팅기제로 하여 정 당 15mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염이 함유된 정제를 제조하였다.
<실시예 4> 메트포르민 아스코르브산염 함유 정제의 제조
실시예 1의 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 921.63g을 35호 체로 체과한 후 고속 혼합기에 투입하였다. 따로 포비돈 35g을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하여 과립을 제조하였다. 경질무수규산 8.37g을 35호 체에 체과하여 상기 과립물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 921.63mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 15mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염이함유된 메트포르민 정제를 제조하였다.
<실시예 5> 메트포르민 아스코르브산염 함유 서방성 정제의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 230.4g, 미결정셀룰로오스 94.6g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(점도 100,000cps, Shin-etsu, Japan) 250g을 각각20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 15g과 경질무수규산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 380.8mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 15mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염이 함유된 메트포르민 서방성 정제를 제조하였다.
<실시예 6> 메트포르민 아스코르브산염 함유 서방성 정제의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 460.8g, 디칼슘 포스페이트 59.2g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(점도 100,000cps) 445g을 각각 20호 체로 체과하여 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 이 혼합물을 10~30Mpa의 압력조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그를 제조하고 20호 체로 정립하였다. 따로 코포비돈(콜리돈 VA64, BASF,독일) 20g과 경질무수규산 10g을 35호 체에 체과하여 상기 정립물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 380.8mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염이 함유된 메트포르민 서방성 정제를 제조하였다.
<실시예 7> 메트포르민 아스코르브산염 함유 서방성 정제의 제조
실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 460.8g, 미결정셀룰로오스 64.2g과 폴리에틸렌 옥사이드(분자량 500만, 다우케미칼, 미국) 400g을 각각 20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 40g과 경질무수규산 10g을 35호 체로 체과하여 상기혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 380.8mg을 함유한 서방 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 20mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염이 함유된 메트포르민 서방성 정제를 제조하였다.
<실시예 8> 메트포르민 아스코르브산염 함유 캅셀제의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 921.6g 및 미결정셀룰로오스 84.4g을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 8g을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 6g을 35호 체로 체과하여 상기혼합물에 가하여 3분간혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합물을 캅셀에 충진하여 1캅셀 중 메트포르민 아스코르브산염 230.4mg을 함유한 캅셀을 제조하였다.
<실시예 9> 메트포르민 아스코르브산염과 카페시타빈 함유 복합제제의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 메트포르민 아스코르브산염 460.8g, 카페시타빈 150g, 만니톨 100g과 미결정셀룰로오스 159.2g을 각각 35호 체로 체과한 후 고속 혼합기에 투입하였다. 따로 포비돈 20g을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합액을 제조하고, 이 결합액을 고속 혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하여 과립을 제조하였다. 경질무수규산 5g을 35호 체에 체과하여 상기 과립물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산 5g을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서, 상기 최종혼합물을 타정하여 1정 중 메트포르민 아스코르브산염 460.8mg과 카페시타빈 150mg을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종기계, 한국)로서 오파드라이 O3B28796을 코팅 기제로 하여 정 당 15mg의 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 아스코르브산염과 카페시타빈이 함유된 필름코팅 정제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1: 메트포르민 아스코르브산염의 암세포 증식 억제 효과 확인
본 발명의 실시예 1에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 아스코르브산염을 암세포에 처리하여 암세포 증식 억제 효능을 측정하였다. 실험 방법은 다음과 같다.
인간의 폐암에서 유래한 A549 세포주를 사용하여, MTT(3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-ditetrazoliumbromide)분석법으로, 세포의 생존율(%)을 측정하여 메트포르민 아스코르브산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
A549 세포주(한국세포주 은행)를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 각각의 세포수가 약 5000개가 되도록 96 웰 플레이트 (well plate)에 넣어 약 24 시간 배양하였다. 이 후 세포생존율을 보기 위해서 실시예 1에 기술된 방식으로 합성한 메트포르민 아스코르브산염 2mM, 10mM을 각각 상기 배양액에 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 또한 GIC 50을 구하기 위해서 메트포르민 아스코르브산염 10mM, 2mM, 0.4mM, 0.08mM, 0.016mM을 각각 상기 배양액에 처리하고 72시간 동안 배양하였다.
메트포르민 아스코르브산염 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하여 3시간 동안 더 배양시켰다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)을 DMSO (dimethyl sulfoxide)를 이용하여 용해시킨 후, 560nm에서 상기 용액의 흡광도를 측정하였다.
72시간을 배양한 후 메트포르민 아스코르브산염을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 메트포르민 아스코르브산염을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 세포 생존율(%)로 나타내었다. 또한 세포생존율 곡선을 이용하여 성장이 50%로 억제되는 메트포르민 아스코르브산염의 농도(GIC 50) 값을 계산하여 메트포르민 아스코르브산염의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였으며, 그 결과를 표 1, 표 2에 각각 나타내었다.
또한 메트포르민 아스코르브산염 대신 메트포르민 염산염 또는 아스코르브산을 사용하여 세포생존율(%) 및 GIC 50값을 구하고, 그 결과를 표 1 및 표 2에 각각 나타내었다.
[표1] 세포생존율(%)
Figure PCTKR2010005714-appb-I000004
[표 2] 세포성장 억제농도(GIC 50)
Figure PCTKR2010005714-appb-I000005
상기 표 1의 세포 생존율에서 알 수 있는 바와 같이, A549 세포를 메트포르민 아스코르브산염 존재 하에서 배양하는 경우에 메트포르민 염산염 하에서 배양한 경우 보다 세포의 생존율이 더 낮았으며, 이로부터 메트포르민 아스코르브산염이 메트포르민 염산염보다 암세포 특히, 폐암 세포의 생존을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다.
또한 표 2의 GIC 50 값에서 알 수 있는 바와 같이, 메트포르민 아스코르브산염을 1.86 mM 사용하는 경우 A549 세포의 생장을 50 % 억제할 수 있었던 반면, 메트포르민 염산염은 3.5 mM을 처리하여야 세포의 생장을 50 % 억제할 수 있었다. 따라서 메트포르민 아스코르브산염을 메트포르민 염산염보다 적은 양 사용하여도 암세포 특히, 폐암에서 유래한 암세포의 생장을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 2: 메트포르민 아스코르브산염의 AMPKα의 활성화 효과 확인
본 발명의 실시예 1에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 아스코르브산염을 세포에 처리하여 AMPKα를 활성화시키는 효과를 측정하였다. 실험 방법은 다음과 같다.
인간 유방암 세포에서 유래한 MCF 7 세포주(한국세포주은행)에 대하여 AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 메트포르민 아스코르브산염의 AMPKα(5′-AMP-activated protein kinase alpha) 활성화 효과를 확인하였다.
MCF 7 세포주(한국세포주은행)를 10% 송아지 혈청이 포함된 DMEM 배지에서 배양하고 세포수가 약 5×105개가 되도록 6웰 플레이트(well plate)에 넣은 후, 5%의 CO2가 공급되는 배양기에서 세포를 배양하였다. 상기 배양액에 2mM의 메트포르민 아스코르브산염을 처리한 후, 24시간 동안 배양하였다.
상기 메트포르민 아스코르브산염 존재 하에서 배양한 세포와 메트포르민 아스코르브산염 없이 배양된 세포에서 AMPKα의 트레오닌 172 잔기(T172)의 인산화 정도를 AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651)를 이용하여 확인하였다. AMPKα immunoassay kit(Invitrogen, catalog No. KHO0651) 사용설명서에서 제안하는 방식으로 세포를 용해시킨 후, 단백질 정량을 통해 20㎍의 세포 용해물을 수득한 후, 상기 AMPKα immunoassay kit의 사용설명서에 개시된 방법을 사용하여 상기 세포 용해물로부터 AMPKα의 트레오닌 172 잔기의 인산화된 정도를 확인하여 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 기재하였다. 메트포르민 아스코르브산염이 첨가되지 않은 배지에서 배양된 세포의 인산화 정도에 대한 메트포르민 아스코르브산염 존재 하에 배양된 세포의 인산화 정도의 비율을 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2010005714-appb-I000006
상기 표 3 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 메트포르민 아스코르브산염은 AMPKα를 효과적으로 활성화 시킴을 알 수 있다. 따라서, 메트포르민 아스코르브산염은 이를 통해 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증 , 횡문근융해증, 및/또는 폐경기 증후군과 같은 질환에 대하여 우수한 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
본 발명은 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학조성물 및 그를 포함하는 복합제제를 제공한다. 본 발명의 메트포르민 아스코르브산염은 우수한 안정성 및 정제의 가공용이성을 가지며, 독성이 낮고, 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증 폐경기증후군, 및/또는 항산화 등에 효과적이어서 산업상 이용가능성을 갖는다.

Claims (19)

  1. 메트포르민 아스코르브산염
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 메트포르민 아스코르브산염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010005714-appb-I000007
  3. 제2항에 있어서, 녹는점이 섭씨 145.0도인 메트포르민 아스코르브산염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 메트포르민 아스코르브산염을 유효성분으로 함유하는 당뇨, 당뇨병, 대사성 증후군, 당뇨병 합병증, 월경불순, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, 암, 근육통, 근육세포 독성증, 횡문근융해증, 또는 폐경기증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암은 p53 유전자가 결여된 암인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 결장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 폐암인 조성물
  8. 제4항에 있어서, 제2의 약물과 병용투여용인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제2의 약물은 항암제, 항고혈당제, 또는 항비만제 중에서 선택된 하나 이상인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 약학 조성물이 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제로 제조된 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 서방성 또는 속방성 중에서 선택된 것인 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 메트포르민 아스코르브산염의 함량이 50 내지 3,000 mg인 약학 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 암을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 메트포르민 아스코르브산염을 유효성분으로 함유하는 항산화용 약학조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 암, 노화, 심장질환, 뇌질환, 동맥경화, 염증, 또는 면역질환으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 완화 또는 치료하기 위한 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 메트포르민 아스코르브산염 및 제2의 약물을 포함하는 복합제제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2의 약물은 항암제, 항고혈당제, 또는 항비만제 중에서 선택된 하나 이상인 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제제.
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