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CN109661395B - Pde4抑制剂 - Google Patents

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CN109661395B
CN109661395B CN201780051434.6A CN201780051434A CN109661395B CN 109661395 B CN109661395 B CN 109661395B CN 201780051434 A CN201780051434 A CN 201780051434A CN 109661395 B CN109661395 B CN 109661395B
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杨纯道
雷茂义
刘玲
胡国平
黎健
陈曙辉
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Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co Ltd
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Abstract

提供一种PDE4抑制剂，及其在制备治疗与PDE4相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

PDE4抑制剂
相关申请的引用
本申请要求于2016年08月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610700714.2号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发涉及一类PDE4抑制剂，及其在制备治疗与PDE4关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNFα能够促进细胞的分化、募集、增殖和蛋白质降解等大多数过程。在低水平下，TNFα具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNFα释放过多也会引起疾病，如给予哺乳动物或人TNFα时，会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急性反应。动物体或人体内产生过量的或不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：内毒素血症和/或中毒休克综合症、恶病质、成人呼吸紧张综合症、癌症(如实体瘤和血液性肿瘤)、心脏病(如充血性心力衰竭)、病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病或自身免疫疾病。
癌症是具有特别破坏性的疾病，血液中TNFα水平的提高预示存在患有癌症或癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁是瘤细胞外渗的屏障。研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细胞因子处理的内皮上。
环腺苷酸(cAMP)在许多疾病和病症中起作用。发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出包括TNFα和NF-κB等炎症调控因子。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP。已知有11个PDE家族成员。迄今，已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及对松弛呼吸道平滑肌特别有效，因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。依据不同的基因编码，PDE-4家族可以分为4个亚型(PDE-4A、B、C、D)。其中，PDE-4A、PDE-4B和PDE-4D在炎症细胞(如B细胞、T细胞和中性粒细胞等)中的表达强于PDE-4C。抑制PDE4酶，导致cAMP水平的升高，从而调节TNFα水平，达到治疗疾病目的。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000263255960000031
其中，
X选自O、N(R3)、-CH(R3)-；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L1选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH、-C(＝O)-；
R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3～6元杂环烯基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R5选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烯基、苯基、5～6元杂芳基；
L2选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH；
R6选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R选自H、卤素、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、3～6元杂环烯基之“杂”选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、N，N’-二(C1-3烷基)氨基。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、
Figure GPA0000263255960000032
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000263255960000041
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GPA0000263255960000042
本发明的一些方案中，上述R4-L1-选自：
Figure GPA0000263255960000043
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
Figure GPA0000263255960000044
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure GPA0000263255960000045
Figure GPA0000263255960000046
本发明的一些方案中，上述X选自
Figure GPA0000263255960000047
Figure GPA0000263255960000048
本发明的一些方案中，上述R5选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
本发明的一些方案中，上述R5选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000263255960000049
本发明的一些方案中，上述R5选自
Figure GPA0000263255960000051
本发明的一些方案中，上述R5-L2-选自：
Figure GPA0000263255960000052
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C2-4烷烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基。
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000263255960000053
Figure GPA0000263255960000054
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GPA0000263255960000055
Figure GPA0000263255960000056
本发明的一些方案中，上述R6选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R6选自Me、CH2F、CHF2。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、N，N’-二(C1-3烷基)氨基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、
Figure GPA0000263255960000061
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000263255960000062
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自：
Figure GPA0000263255960000063
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R4-L1-选自：
Figure GPA0000263255960000064
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
Figure GPA0000263255960000065
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure GPA0000263255960000066
Figure GPA0000263255960000067
Figure GPA0000263255960000068
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述X选自
Figure GPA0000263255960000069
Figure GPA0000263255960000071
Figure GPA0000263255960000072
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000263255960000073
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自
Figure GPA0000263255960000074
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5-L2-选自：
Figure GPA0000263255960000075
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C2-4烷烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure GPA0000263255960000076
Figure GPA0000263255960000077
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2分别独立地选H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GPA0000263255960000078
Figure GPA0000263255960000081
Figure GPA0000263255960000082
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自Me、CH2F、CHF2，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000263255960000083
其中，
R1、R2、R3、R6如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000263255960000084
Figure GPA0000263255960000091
其中，
R1、R2、R3、R6如上述所定义。
本发明还有一些方案中是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可结束的盐，其选自：
Figure GPA0000263255960000092
Figure GPA0000263255960000101
Figure GPA0000263255960000111
Figure GPA0000263255960000121
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可结束的盐，其选自：
Figure GPA0000263255960000122
Figure GPA0000263255960000131
Figure GPA0000263255960000141
Figure GPA0000263255960000151
Figure GPA0000263255960000161
Figure GPA0000263255960000171
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PDE4相关病症的药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述PDE4相关病症是指银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病。
技术效果：
与阿普斯特(Apremilast)相比，本发明化合物减少了在脑中分布，潜在性减少呕吐以及与脑部相关的副作用。显著提高了发明化合物在hPBMC中对TNFα的抑制作用并降低了在动物实验的起效剂量，从而潜在性降低人体起效剂量并提高人体安全系数。改善了药代动力学方面的特征，有望实现人体一天一次的给药。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GPA0000263255960000191
表示一个立体中心的绝对构型，用
Figure GPA0000263255960000192
表示一个立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure GPA0000263255960000201
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“烯烷基”或“烯基烷基”指烯基取代的烷基。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure GPA0000263255960000253
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：WX001
Figure GPA0000263255960000251
合成路线：
Figure GPA0000263255960000252
步骤1：化合物WX001-3的合成
室温下，将化合物2，5-二氯-3-硝基吡啶(WX001-1)(464.42mg，1.04mmol)和化合物WX001-2(569.40mg，2.08mmol)溶解在乙腈(3.00mL)中，加入碳酸钾(287.48mg，2.08mmol)，加完后，反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(10mL)稀释反应，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1，体积比)得到目标化合物WX001-3。MS-ESI m/z：430.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX001-4的合成
室温下，将化合物WX001-3(180.00mg，418.73umol)和氯化铵(179.18mg，3.35mmol)溶解在乙醇(5.00mL)和水(500.00uL)中，随后加入铁粉(116.93mg，2.09mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(5mL)，过滤，滤液减压浓缩。向残留物中加入水(8mL)，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX001-4。MS-ESI m/z：400.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX001的合成
室温下，将化合物WX001-4(100.00mg，250.07umol)和三乙胺(50.6mg，500.14umol)溶解于四氢呋喃(2.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，加入原甲酸三乙脂(89.05mg，300.08umol)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应完毕后，加入水(8mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将两次得到的有机相合并，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX001。MS-ESI m/z：426.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.9，19.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝3.9，10.7Hz，1H)，4.87-4.77(m，1H)，4.09-3.99(m，3H)，3.82(s，3H)，2.95(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2：WX002
Figure GPA0000263255960000261
合成路线：
Figure GPA0000263255960000262
步骤1：化合物WX002-2的合成
室温下，将化合物WX002-1(295.68mg，662.13umol)和化合物WX001-2(354.9mg，1.30mmol)溶解在乙腈(3.00mL)中，加入碳酸钾(183.03mg，1.32mmol)，加完后，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加水(10mL)稀释反应，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1，体积比)得到目标化合物WX002-2。MS-ESI m/z：464.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX002-3的合成
室温下，将化合物WX002-2(200.00mg，431.56umol)和氯化铵(184.67mg，3.45mmol)溶在乙醇(5.00mL)和水(500.00uL)中，随后加入铁粉(120.51mg，2.16mmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌3小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，并直接浓缩。向残留物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX002-3。MS-ESI m/z：434.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX002的合成
室温下，将化合物WX002-3(30.00mg，69.21umol)和三乙胺(14.12mg，0.14mmol)溶解于四氢呋喃(2.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，加入原甲酸三乙脂(24.65mg，83.05umol)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完毕后，加入水(8mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX002。MS-ESI m/z：460.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.97(br s，1H)，8.39(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(s，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.26(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，4.93(dd，J＝10.4，14.2Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.97-3.78(m，4H)，2.86(s，3H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例3：WX003
Figure GPA0000263255960000271
合成路线：
Figure GPA0000263255960000272
步骤1：化合物WX003-2的合成
室温下，将化合物WX003-1(505.93mg，1.13mmol)和化合物WX001-2(671.00mg，2.26mmol)溶解在乙腈(3.00mL)中，加入碳酸钾(313.17mg，2.27mmol)，加完后，反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。反应完毕后，加水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1，体积比)得到目标化合物WX003-2。MS-ESI m/z：435.9[M+Na]+.
步骤2：化合物WX003-3的合成
室温下，将化合物WX003-2(150.00mg，362.83umol)和氯化铵(155.26mg，2.90mmol)溶在乙醇(5.00mL)和水(500.00uL)中，随后加入铁粉(101.32mg，1.81mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，并浓缩。向残留物中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，合并有机相，用水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX003-3。MS-ESI m/z：384.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX003的合成
室温下，将化合物WX003-3(70.00mg，182.56umol)和三乙胺(36.42mg，0.36mmol)溶解于四氢呋喃(2.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，加入原甲酸三乙脂(65.01mg，219.07umol)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应完毕后，加入水(8mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX003。MS-ESI m/z：410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.95(t，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝3.8，10.8Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.13-3.99(m，3H)，3.81(s，3H)，2.98-2.90(m，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例4：WX004
Figure GPA0000263255960000281
合成路线：
Figure GPA0000263255960000291
步骤1：化合物WX004-2的合成
室温下，将化合物WX001-2(10.00g，36.58mmol)溶解N，N-二甲基甲酰胺(100.00mL)中，随后依次加入N，N-二异丙基乙胺(14.18g，109.74mmol，19.16mL)和化合物WX004-1(17.37g，73.16mmol)，加完后，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，得到的残留物加入甲醇(30mL)。在室温下搅拌10分钟，过滤，滤液减压除去溶剂得到目标化合物WX004-2。MS(ESI)m/z：473.7[M+H]+，475.7[M+H+2]+.
步骤2：化合物WX004-3的合成
室温下，将化合物WX004-2(5.00g，10.54mmol)和氯化铵(5.64g，105.40mmol)溶在甲醇(50.00mL)中，随后分批加入锌粉(3.45g，52.70mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，滤液减压除去溶剂得到残渣。所得残留物加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX004-3。MS(ESI)m/z：443.7[M+H]+，445.7[M+H+2]+.
步骤3：化合物WX004的合成
室温下，将化合物WX004-3(4.20g，9.45mmol)和三乙胺(5.26g，51.99mmol，7.21mL)溶解于四氢呋喃(50.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，分4次加入原甲酸三乙脂(981.73mg，3.31mmol)，反应混合物升至室温并搅拌12小时。反应完毕后，加入饱和食盐水(15mL)淬灭反应，再加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用水(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/3，体积比)得到目标化合物WX004(3.5g，收率：77.17％)。MS(ESI)m/z：470.0[M+H]+，472.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.09(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.17(dd，J＝4.5，10.0Hz，1H)，4.86(dd，J＝10.3，14.6Hz，1H)，4.98-4.78(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.88(d，J＝4.5Hz，1H)，3.85(s，4H)，2.81(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例5：WX005
Figure GPA0000263255960000301
合成路线：
Figure GPA0000263255960000302
步骤1：化合物WX005-1的合成
室温下，将化合物化合物WX004-1(2.17g，25.26mmol)溶解于二氧六环(30.00mL)中，依次加入磷酸钾(5.36g，25.26mmol)、三环己基膦(3.54g，12.63mmol)和四三苯基磷钯(1.46g，1.26mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1～10/1，体积比)得到目标化合物WX005-1。MS-ESI m/z：199.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX005-2的合成
室温下，将化合物WX005-1(200.00mg，1.01mmol)溶解于乙腈(4.00mL)中，加入碳酸钾(279.18mg，2.02mmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌0.2小时。随后加入化合物WX001-2(276.08mg，1.01mmol)到上述反应混合物中，反应混合物在90℃下再搅拌11.8小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/2，体积比)得到目标化合物WX005-2。MS-ESI m/z：436.0[M+H]+.
步骤3：化合物WX005-3的合成
室温下，将化合物WX005-2(100.00mg，229.63umol)、铁粉(76.95mg，1.38mmol)和氯化铵(122.83mg，2.30mmol)溶在水(300.00uL)和乙醇(3.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，并浓缩。残渣用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX005-3。MS-ESI m/z：406.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX005的合成
室温下，将化合物WX005-3(100.00mg，246.60umol)和三乙胺(124.89mg，1.23mmol，172.02uL)溶解于四氢呋喃(4.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃并搅拌10分钟，随后加入原甲酸三乙酯(87.81mg，295.92umol)，反应混合物在0℃下再搅拌80分钟。反应完毕后，用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX005。MS-ESI m/z：432.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.27-5.86(m，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.07(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，2.95(s，3H)，2.16-1.80(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，1.03(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，0.83-0.65(m，2H).
实施例6：WX006
Figure GPA0000263255960000311
合成路线：
Figure GPA0000263255960000312
步骤1：化合物WX006-1的合成
室温下，将化合物WX004-2(200.00mg，421.65μmol)、双联嚬哪醇硼酸酯(214.15mg，843.30umol)、醋酸钾(124.14mg，1.26mmol)和〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯二氯甲烷配合物(34.43mg，42.17umol)溶解在二甲基亚砜(5.00mL)中，在氮气保护下反应加热至90℃并搅拌3小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(8mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶板分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)得到目标化合物WX006-1。MS-ESI m/z：522.2[M+H]+.
步骤2：化合物WX006-2的合成
室温下，将化合物WX006-1(80.00mg，153.44umol)、邻氟苄溴(58.01mg，306.88umol)、磷酸钾(65.14mg，306.87umol)和四三苯基磷钯(177.30mg，153.44umol)溶在乙二醇二甲醚(2.00mL)、乙醇(500.00uL)和水(500.00uL)中，在氮气保护下反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(8mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶板分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)得到目标化合物WX006-2。MS-ESI m/z：504.2[M+H]+.
步骤3：化合物WX006-3的合成
室温下，将化合物WX006-2(80.00mg，158.88umol)、锌粉(83.11mg，1.27mmol)和氯化铵(84.98mg，1.59mmol)溶在甲醇(3.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，加入乙酸乙酯(8mL)，过滤，滤液减压除去溶剂得到残渣。所得残留物加入水(8mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到粗产品WX006-3。MS-ESI m/z：474.2[M+H]+.
步骤4：化合物WX006的合成
室温下，将化合物WX006-3(30.00mg，63.35umol)和三乙胺(19.23mg，190.05umol，26.34uL)溶解于四氢呋喃(2.00mL)中，反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，随后加入原甲酸三乙酯(7.52mg，25.34umol)，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应完毕后，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(8mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX006。MS-ESI m/z：500.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.95(s，1H)，7.37-7.01(m，7H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，4.09-3.98(m，5H)，3.79(s，3H)，2.91(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例7：WX007
Figure GPA0000263255960000321
合成路线：
Figure GPA0000263255960000331
室温下，将化合物WX004(150.00mg，318.92umol)和4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1，3，2-二氧硼戊环(69.68mg，382.70umol)溶解于二氧六环(20.00mL)中，随后加入碳酸钾(132.23mg，956.75umol)和水(2.00mL)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌30分钟，再次加入〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(70.01mg，95.68umol)到上述反应混合物中，反应混合物加热至80℃并再搅拌16小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX007。MS-ESI m/z：446.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70(s，1H)，7.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.11(s，1H)，4.86(dd，J＝14.2，10.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.0，3.4Hz，2H)，.3.81(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.81(s，3H)，1.86(s，3H)，1.78(s，3H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例8：WX008
Figure GPA0000263255960000332
合成路线：
Figure GPA0000263255960000333
室温下，将化合物WX007(100.00mg，224.45umol)溶解于甲醇(10.00mL)中，加入氢氧化钯(31.52mg，224.45umol)，在氢气(40psi)氛围下，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完毕后，过滤除去不溶解的催化剂，滤液直接经制备HPLC分离得到目标化合物WX008。MS-ESI m/z：448.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.83(s.，1H)，7.78(s，1H)，7.32(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.13(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，4.82(dd，J＝14.6，9.4Hz，1H)，4.09-3.95(m，2H)，3.88(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.65(s，3H)，2.40(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.70(m，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例9：WX009
Figure GPA0000263255960000341
合成路线：
Figure GPA0000263255960000342
室温下，将化合物WX004(1.00g，2.13mmol)、邻氟苯硼酸(357.6mg，2.56mmol)和碳酸钾(441.58mg，3.20mmol)溶解在二氧六环(10.00mL)中，加入〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯二氯甲烷配合物(173.94mg，213.00umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得残留物加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX009。MS-ESI m/z：486.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.24(br s，1H)，8.24(br s，1H)，7.73-7.03(m，7H)，6.98-6.08(m，2H)，4.94(br s，1H)，4.36-3.50(m，6H)，2.78(br s，3H)，1.94(br s，1H)，1.42(br s，3H).
参照实施例9中的合成方法，合成下表中各实施例。
表1
Figure GPA0000263255960000343
Figure GPA0000263255960000351
Figure GPA0000263255960000361
各实施例的LCMS和HNMR数据
表2
Figure GPA0000263255960000362
Figure GPA0000263255960000371
实施例21：WX021
Figure GPA0000263255960000372
合成路线：
Figure GPA0000263255960000373
室温下，将1H-吡啶-2-酮(24.26mg，255.14umol)、化合物WX004(60.00mg，127.57umol)、N1，N2-二甲基乙二胺(4.50mg，51.03umol)、碳酸钾(35.26mg，255.154umol)和碘化亚铜(4.86mg，25.51umol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至120℃并搅拌15小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX021。MS-ESI m/z：485.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.54(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.38(d，J＝6.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.35(t，J＝6.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝4.6，9.2Hz，1H)，4.91-4.79(m，1H)，4.18-4.04(m，2H)，3.96-3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，2.82(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例22：WX022
Figure GPA0000263255960000381
合成路线：
Figure GPA0000263255960000382
步骤1：化合物WX022-1的合成
室温下，将化合物WX004(100.00mg，212.61umol)溶解于甲醇(5.00mL)中，依次加入三乙胺(43.03mg，425.22umol)和1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(155.57mg，212.61umol)，在一氧化碳(50psi)氛围下，反应混合物加热至60℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX022-1。MS-ESI m/z：450.1[M+H]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.95(br s，1H)，8.79(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.37(br s，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(br s，1H)，4.90(br s，1H)，4.11(br s，2H)，3.99-3.82(m，8H)，2.84(br s，3H)，1.46(t，J＝6.5Hz，3H).
步骤2：化合物WX022-2的合成
室温下，将化合物WX022-1(30.00mg，66.74umol)溶解于甲醇(1.00mL)和四氢呋喃(500.00uL)中，随后加入一水合氢氧化锂(5.60mg，133.49umol)和水(300.00uL)溶液，反应混合物加热至50℃并搅拌3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入稀盐酸(2M，0.1mL)，用乙酸乙酯(8mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX022-2。MS-ESI m/z：436.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.75(s，1H)，7.85(s，1H)，7.37(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.22(dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.14-3.99(m，3H)，3.82(s，3H)，2.96(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤3：化合物WX022-3的合成
室温下，将化合物WX022-2(40.00mg，91.86umol)、氯化铵(19.65mg，367.44umol)和四甲基脲六氟磷酸酯(10.48mg，27.56umol)溶解在二异丙基乙胺(47.49mg，367.44umol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完毕后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(8mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX022-3。MS-ESI m/z：435.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.61(s，1H)，7.79(s，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.12(m，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.21(dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，4.94(br s，1H)，4.14-3.98(m，3H)，3.81(s，3H)，2.96(s，3H).
步骤4：化合物WX022的合成
将化合物WX022-3(30.00mg，69.05umol)和三乙胺(20.96mg，207.15umol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，在0℃下，缓慢滴加三氟乙酸酐(29.00mg，138.10umol)，反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完毕后，加入水(3mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX022。MS-ESI m/z：417.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝3.8，10.8Hz，1H)，4.83(br s，1H)，4.13-3.99(m，3H)，3.82(s，3H)，2.98(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例23：WX023
Figure GPA0000263255960000391
合成路线：
Figure GPA0000263255960000401
步骤1：化合物WX023-1的合成
室温下，向双联嚬哪醇硼酸酯(388.73mg，1.53mmol)、化合物WX004(300.00mg，637.84umol)和醋酸钾(375.58mg，3.83mmol)的二氧六环(5.00mL)溶液中加入〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(46.67mg，63.78umol)，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/2，体积比)分离得到目标化合物WX023-1。MS-ESI m/z：518.1[M+H]+.
步骤2：化合物WX023-2的合成
室温下，向化合物WX023-1(250.00mg，483.19umol)和二苯甲酮(88.05mg，483.19umol)的乙醇(1.00mL)溶液中加入醋酸钯(5.42mg，24.16umol)，在一氧化碳(15psi)气氛下，反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/2，体积比)分离的到目标化合物WX023-2。MS-ESI m/z：464.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.60(s，1H)，8.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(dd，J＝4.5，10.0Hz，1H)，4.90(dd，J＝10.2，14.7Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，4.09(dquin，J＝2.5，7.0Hz，2H)，3.96-3.78(m，4H)，2.80(s，3H)，1.49-1.35(m，6H).
步骤3：化合物WX023的合成
室温下，向化合物WX023-2(60.00mg，129.45umol)的四氢呋喃(4.00mL)溶液中，加入LiBH4(3.38mg，155.34umol)，反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(8mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX023。MS-ESI m/z：422.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：8.06(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.6，10.8Hz，1H)，4.87(d，J＝11.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.13-4.01(m，3H)，3.82(s，3H)，2.97(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例24：WX024
Figure GPA0000263255960000411
合成路线：
Figure GPA0000263255960000412
室温下，将化合物WX023-1(50.00mg，96.64umol)、邻氟苄溴(36.53mg，193.28umol)、四(三苯基膦)钯(11.17mg，9.66umol)和磷酸钾(41.03mg，193.28umol)溶于二甲醚(2.00mL)、乙醇(500.00uL)和水(500.00uL)中，在氮气气氛下反应混合物加热至90℃并搅拌3小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残留物经HPLC分离得到目标化合物WX024。MS-ESI m/z：608.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19-7.12(m，4H)，7.05-6.87(m，6H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.18(dd，J＝4.5，10.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.79(dd，J＝10.0，14.6Hz，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.88-3.74(m，6H)，2.69(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例25：WX025
Figure GPA0000263255960000413
合成路线：
Figure GPA0000263255960000414
室温下，向3-溴吡啶(15.27mg，96.64umol)、化合物WX023-1(50.00mg，96.64umol)和碳酸钾(40.07mg，289.92umol)的二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯二氯甲烷配合物(3.95mg，4.83umol)，在氮气保护下反应混合物加热至70-80℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)，过滤，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残留物经制备HPLC分离得到化合物WX025。MS-ESI m/z：469.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.18(br s，1H)，8.78(br s，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，8.31(br s，1H)，7.87(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.33(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝10.5Hz，1H)，5.05(t，J＝12.4Hz，1H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，4H)，2.93(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H).
参照实施例25中的合成方法，合成下表中各实施例。
表3
Figure GPA0000263255960000421
Figure GPA0000263255960000431
Figure GPA0000263255960000441
各实施例的LCMS和HNMR数据
表4
Figure GPA0000263255960000442
Figure GPA0000263255960000451
Figure GPA0000263255960000461
实施例41：WX041
Figure GPA0000263255960000462
合成路线：
Figure GPA0000263255960000471
步骤1：化合物WX041-1的合成
在0℃下，向化合物WX023-1(50.00mg，96.64umol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中加入H2O2(21.91mg，193.28umol，30％)和碳酸钾(26.71mg，193.28umol)，反应混合物升至室温并搅拌10小时。反应完毕后，减压浓缩除去二氯甲烷，加水(5mL)稀释，用饱和柠檬酸水溶液调节溶液pH值到3-4，用二氯甲烷/甲醇＝4/1(5mL x 5)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经制备HPLC分离得到目标化合物WX041-1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.11(m，1H)，6.98-6.85(m，2H)，6.09(dd，J＝3.9，10.4Hz，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.14-3.95(m，3H)，3.82(s，3H)，2.91(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX041的合成
室温下，将化合物WX041-1(30.00mg，73.63umol)、碘甲烷(104.51mg，736.30umol)和碳酸钾(10.18mg，73.63umol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)，分液，有机相用饱和食盐水(5mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到残余物。残余物经制备HPLC纯化得到目标化合物WX041。MS-ESI m/z：436.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.15(dd，J＝5.0，9.5Hz，1H)，4.85(dd，J＝10.0，14.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝3.5，7.0Hz，2H)，3.94-3.80(m，7H)，3.37(s，3H)，2.74(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例42：WX042
Figure GPA0000263255960000472
合成路线：
Figure GPA0000263255960000473
室温下，向化合物WX041-1(100.00mg)和2-氯嘧啶(28.11mg，245.43umol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入碳酸钾(67.84mg，490.86umol)，反应混合物加热至50℃并搅拌10小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤减压除去溶剂得到残余物。残余物经制备HPLC分离得到目标化合物WX042。MS-ESI m/z：486.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.15-4.01(m，3H)，3.83(s，3H)，2.96(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例43：WX043
Figure GPA0000263255960000481
合成路线：
Figure GPA0000263255960000482
室温下，将化合物WX041-1(90.00mg，220.89umol)、1-氟-2-三氟甲基苯(54.37mg，331.34umol)和碳酸钾((91.59mg，662.67umol)溶解于甲基吡咯烷酮(2.00mL)中，反应混合物微波照射至160℃并搅拌50分钟。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(8mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经制备HPLC分离得到化合物WX043。MS-ESI m/z：552.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.37(s，1H)，7.30-7.17(m，2H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，13.8Hz，2H)，6.18(dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，4.83-4.81(m，1H)，4.12-3.99(m，3H)，3.83(s，3H)，2.97(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例44：WX044
Figure GPA0000263255960000483
合成路线：
Figure GPA0000263255960000491
室温下，向化合物WX004(50.00mg，106.31umol)和苯硼酸(19.44mg，159.47umol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入醋酸铜(19.31mg，106.31umol)和2-(2-吡啶基)吡啶(16.60mg，106.31umol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完毕后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备HPLC分离得到目标化合物WX044。MS-ESI m/z：546.0[M+H]+，548.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.56-7.46(m，4H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.27(dd，J＝4.0，10.8Hz，1H)，4.17-4.02(m，3H)，3.84(s，3H)，3.27-3.22(m，1H)，3.00(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例45：WX045
Figure GPA0000263255960000492
合成路线：
Figure GPA0000263255960000493
室温下，向化合物WX004(50.00mg，106.31umol)和环丙基硼酸(9.13mg，106.31umol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入醋酸铜(19.31mg，106.31umol)和2-(2-吡啶基)吡啶(16.60mg，106.31umol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌10小时。反应完毕后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备HPLC分离得到目标化合物WX045。MS-ESI m/z：510.0[M+H]+，512.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.14(dd，J＝4.6，9.9Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.0，14.3Hz，1H)，4.19-4.05(m，2H)，3.93-3.83(m，4H)，2.88(d，J＝3.3Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.20(s，1H)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，2H)，0.99(br s，2H).
实施例46：WX046
Figure GPA0000263255960000501
合成路线：
Figure GPA0000263255960000502
室温下，向环丙基硼酸(13.27mg，154.47umol)和化合物WX009(50.00mg，102.98umol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入醋酸铜(18.70mg，102.98umol)和2-(2-吡啶基)吡啶(16.08mg，102.98umol)，在氮气保护下反应混合物在20-40℃搅拌85小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物用水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂。残余物经制备HPLC分离得到目标化合物WX046。MS-ESI m/z：526.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.52(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46-7.32(m，3H)，7.29-7.26(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝5.0，9.8Hz，1H)，4.83(dd，J＝9.5，14.6Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.95(dd，J＝5.0，14.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.94-2.86(m，1H)，2.77(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-0.97(m，4H).
实施例47：WX047
Figure GPA0000263255960000503
合成路线：
Figure GPA0000263255960000504
室温下，将化合物WX001(300.00mg，704.41umol)、2，2-二氟乙基4-甲基苯磺酸酯(498.72mg，2.11mmol)和碳酸钾(292.07mg，2.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至30℃并搅拌12小时。反应完毕后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩。残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1，体积比)纯化得到目标化合物WX047。MS(ESI)m/z 490.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.20(m，3H)6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19-6.15(m，2H)，4.82(m，1H)，4.20-4.09(m，4H)，3.86-3.81(m，4H)，2.80(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H).
参照实施例47中的合成方法，合成下表中各实施例。
表5
Figure GPA0000263255960000511
Figure GPA0000263255960000521
Figure GPA0000263255960000531
各实施例的LCMS和HNMR数据
表6
Figure GPA0000263255960000532
Figure GPA0000263255960000541
Figure GPA0000263255960000551
实施例63：WX063
Figure GPA0000263255960000552
合成路线：
Figure GPA0000263255960000553
步骤1：化合物WX063-2的合成
室温下，将化合物WX063-1(500.00mg，1.99mmol)、化合物WX001-2(489.15mg，1.79mmol)和二异丙基胺(513.94mg，3.98mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，在氮气保护中反应混合物加热至120℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，残余物经过柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)，得到目标化合物WX063-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.34(s，1H)，7.33(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90-6.86(m，1H)，5.78(q，J＝6.7Hz，1H)，4.15-4.06(m，2H)，3.86(s，3H)，3.75(dd，J＝6.5，14.6Hz，1H)，3.46(dd，J＝6.4，14.7Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.52(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX063-3的合成
室温下，将化合物WX063-2(200.00mg，409.54umol)、邻氟苯硼酸(85.95mg，614.31umol)、〔1，1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯二氯甲烷配合物(33.44mg，40.95umol)和碳酸钾(113.21mg，819.08umol)溶解于二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩即可得到粗产品WX063-3。
步骤3：化合物WX063-4的合成
室温下，将化合物WX063-3(220.00mg，436.91umol)、锌粉(285.69mg，4.37mmol)和氯化铵(233.70mg，4.37mmol)溶解于甲醇(5.00mL)中，在氮气保护中反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向残余物中加入二氯甲烷(30mL)并在室温下搅拌0.5小时。将悬浊液过滤，滤液减压浓缩即可得到化合物WX063-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.51-7.29(m，3H)，7.24-6.94(m，7H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝6.8，11.5Hz，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.86-3.78(m，4H)，3.55(d，J＝11.5Hz，1H)，2.87(br s，3H)，2.02(s，3H)，1.44-1.40(m，3H).
步骤4：化合物WX063的合成
室温下，将化合物WX063-4(200.00mg，422.33umol)、三乙胺(213.68mg，2.11mmol)和三光气(50.13mg，168.93umol)溶解于四氢呋喃(10.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在0-5℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应混合物升温至室温并加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX063。MS-ESI m/z：500.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.12(br s，1H)，7.87(br s，1H)，7.32(br s，1H)，7.15(br s，4H)，7.10-7.01(m，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.13(d，J＝5.0Hz，1H)，4.92-4.75(m，1H)，3.98(d，J＝4.5Hz，2H)，3.82(d，J＝11.5Hz，1H)，3.72(br s，3H)，2.70(br s，3H)，2.11(br s，3H)，1.39-1.25(m，3H).
实施例64：WX064
Figure GPA0000263255960000571
合成路线：
Figure GPA0000263255960000572
步骤1：化合物WX064-1的合成
室温下，将化合物WX063-2(1.00g，2.05mmol)、苯基硼酸(374.93mg，3.08mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(167.41mg，205.00umol)和碳酸钾(849.99mg，6.15mmol)溶解在二氧六环(40.00mL)和水(10.00mL)中，在氮气保护下，反应混合物加热至80-90℃并搅拌12小时。反应完成后，冷却至室温，并加乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释，分离有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/2，体积比)得到目标化合物WX064-1。MS-ESI m/z：486.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.29-7.21(m，3H)，7.05-6.96(m，2H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91-3.79(m，4H)，3.50(dd，J＝6.5，14.8Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.34(s，3H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX064-2的合成
室温下，将化合物WX064-1(800.00mg，1.65mmol)溶解在甲醇(50.00mL)中，随后加入锌粉(1.08g，16.50mmol)和氯化铵(1.08g，16.50mmol)，在氮气保护下反应混合物在0-5℃搅拌1.5小时。反应完毕后，反应混合物通过硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(100mL)和水(30mL)，分离有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品WX064-2。MS-ESI m/z：456.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX064的合成
室温下，将化合物WX064-2(700.00mg，1.54mmol)、三光气(274.20mg，924.00umol)和三乙胺(935.00mg，9.24mmol，1.28mL)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。反应完毕后，加乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀释，分离有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/2，体积比)得到目标化合物WX064。MS-ESI m/z：482.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.16(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.43-7.29(m，3H)，7.28-7.13(m，4H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.15(dd，J＝4.4，9.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝9.8，14.6Hz，1H)，4.10-3.96(m，2H)，3.86(dd，J＝4.4，14.7Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.70(s，3H)，2.22(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例65：WX065
Figure GPA0000263255960000581
合成路线：
Figure GPA0000263255960000582
步骤1：化合物WX065-2的合成
室温下，将化合物WX065-1(2.00g，10.36mmol)、邻氟苯硼酸(1.45g，10.36mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(846.30mg，1.04mmol)和碳酸钾(2.15g，15.54mmol)溶解在二氧六环(20.00mL)和水(7.00mL)中，在氮气保护下加热至60℃并搅拌4小时。反应完成后，冷却至室温，加入饱和食盐水(25mL)淬灭反应，并加水(25mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1，体积比)得到目标化合物WX065-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34-7.17(m，3H).
步骤2：化合物WX065-3的合成
室温下，将化合物WX065-2(997.38mg，3.95mmol)和化合物WX001-2(900.00mg，3.29mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20.00mL)溶液中，随后加入二异丙基乙胺(851.04mg，6.58mmol，1.15mL.)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，加入饱和食盐水(20mL)淬灭，并加水(60mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-2/1，体积比)得到目标化合物WX065-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.39(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝4.8Hz，1H)，5.92(q，J＝6.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01-3.85(m，4H)，3.53(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤3：化合物WX065-4的合成
室温下，将化合物WX065-3(350.00mg，714.99umol)和氯化铵(573.67mg，10.72mmol，374.95uL)溶解在甲醇(10.00mL)中，随后分5批次加入锌粉(467.53mg，7.15mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完毕后，反应混合物通过硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌5分钟，再次过滤。滤液减压除去溶剂得到粗品WX065-4。
步骤4：化合物WX065的合成
室温下，将化合物WX065-4(300.00mg，652.84umol)和三乙胺(264.24mg，2.61mmol，361.97uL)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(67.81mg，228.49umol)，反应混合物升至室温并搅拌5小时。反应完毕后，反应混合物过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX065。MS-ESI m/z：486.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.39(d，J＝4.8Hz，1H)，4.92-4.79(m，1H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90(d，J＝11.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.85(s，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例66：WX066
Figure GPA0000263255960000591
合成路线：
Figure GPA0000263255960000601
步骤1：化合物WX066-1的合成
室温下，将化合物WX065-1(1.00g，5.18mmol)、苯硼酸(758.15mg，6.22mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(189.51mg，259.00umol)和碳酸钾(2.15g，15.54mmol)溶解在二氧六环(18.00mL)和水(6.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，并加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/1-20/1，体积比)得到目标化合物WX066-1。1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：8.75(d，J--5.0Hz，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58-7.55(m，3H)，7.50-7.39(m，2H).
步骤2：化合物WX066-2的合成
室温下，将化合物WX066-1(300.00mg，1.28mmol)溶解在乙腈(20.00mL)溶液中，随后加入化合物WX001-2(291.57mg，1.07mmol)和碳酸钾(442.27mg，3.20mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至90℃搅拌72小时。反应完成后，冷却至室温，并加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)得到目标化合物WX066-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，3H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)，6.67(d，J＝4.8Hz，1H)，5.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.14-4.11(m，2H)，3.90-3.82(m，4H)，3.50(dd，J＝14.6，6.8Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.51-1.45(m，3H).
步骤3：化合物WX066-3的合成
室温下，将化合物WX066-2(110.00mg，233.28umol)和氯化铵(124.78mg，2.33mmol，81.56uL)溶解在甲醇(10.00mL)中，随后加入锌粉(152.54mg，2.33mmol.)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌0.1小时。反应完毕后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)洗涤。合并的滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌5分钟，再次过滤。滤液减压除去溶剂得到WX066-3。MS-ESI m/z：442.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX066的合成
室温下，将化合物WX066-3(100.00mg，226.48umol)和三乙胺(114.59mg，1.13mmol，156.97uL)溶于四氢呋喃(25.00mL)中，随后反应混合物冷却至0℃再加入三光气(26.88mg，90.59umol)，反应混合物在0℃下搅拌5小时。反应完毕后，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX066。MS-ESIm/z：468.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.13(s，1H)，8.15(s，1H)，7.68-7.42(m，6H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.91(s，1H)，4.18-3.98(m，2H)，3.93-3.70(m，4H)，2.92(s，3H)，1.41(t，J＝6.3Hz，3H).
实施例67：WX067
Figure GPA0000263255960000611
合成路线：
Figure GPA0000263255960000612
步骤1：化合物WX067-1的合成
室温下，将化合物WX065-1(5.00g，25.91mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡唑(5.39g，25.91mmol)、碳酸钾(10.74g，77.73mmol)和(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(4.23g，5.18mmol)溶解在二氧六环(50.00mL)和水(10.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃-90℃并搅拌3小时。反应完成后，反应液冷却至室温，减压除去溶剂，残渣加乙酸乙酯(100.00mL)稀释，硅藻土过滤，滤液加水(30mL)，搅拌10分钟，分离的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX067-1。MS-ESI m/z：239.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX067-2的合成
室温下，将化合物WX067-1(2.00g，8.38mmol)、化合物WX001-2(2.29g，8.38mmol)和碳酸钾(3.47g，25.14mmol)溶解在乙腈(50.00mL)溶液中，在氮气保护下加热至90℃-100℃并搅拌12小时。反应完成后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)和水(30mL)，分离的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/2，体积比)得到目标化合物WX067-2。MS-ESI m/z：476.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX067-3的合成
室温下，将化合物WX067-2(500.00mg，1.05mmol)、锌粉(686.60mg，10.50mmol)和氯化铵(561.65mg，10.50mmol)溶解在甲醇(20.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完毕后，反应液通过硅藻土过滤。滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(30mL)，搅拌20分钟，再次过滤。滤液减压除去溶剂得到粗品WX067-3。MS-ESI m/z：446.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX067的合成
室温下，将化合物WX067-3(200.00mg，448.90umol)、三光气(79.93mg，269.34umol)和三乙胺(136.27mg，1.35mmol 186.68uL)溶于四氢呋喃(20.00mL)中，反应混合物冷却至0-5℃并搅拌5小时。反应完毕后，反应液到入冰水(20.00mL)中，加乙酸乙酯(50.00mL)，分离的有机相用饱和食盐水(20.00mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX067。MS-ESI m/z：472.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：11.18(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，4.03-3.97(m，2H)，3.90(s，3H)，3.72(s，3H)，2.98(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例68：WX068
Figure GPA0000263255960000621
合成路线：
Figure GPA0000263255960000631
步骤1：化合物WX068-2的合成
室温下，将化合物WX068-1(5.00g，26.45mmol，3.18mL)、双联嚬哪醇硼酸酯(10.08g，39.67mmol.)、四三苯基膦钯(3.06g，2.64mmol)和碳酸钾(10.97g，79.35mmol)溶解在二氧六环(100.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80-90℃搅拌12小时。反应完成后，冷却至室温，并加乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)稀释，分离有机相。有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得粗品经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1，体积比)得到目标化合物WX068-2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28-6.93(m，4H)，2.26(s，2H)，1.25(s，12H).
步骤2：化合物WX068-3的合成
室温下，将化合物WX065-1(35.00g，181.36mmol)和醋酸钠(44.63g，544.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(600.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至120℃搅拌3小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)，将有机相分离出来。水相用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，溶液减压蒸干得到粗产品。再将粗产品加入石油醚(50mL)和乙酸乙酯(10mL)的反应混合物中打浆30分钟，过滤，将滤饼收集并真空干燥30分钟，得到目标化合物WX068-3。1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：8.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝6.0Hz，1H).
步骤3：化合物WX068-4的合成
室温下，将化合物WX068-3(10.00g，57.29mmol)和三溴氧磷(49.28g，171.87mmol)溶于乙腈(600.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至90-100℃搅拌5小时。反应完毕后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯(500mL)稀释，在0-5℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7～8。将有机层分离出来，并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1，体积比)得到目标化合物WX068-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，7.64(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤4：化合物WX068-5的合成
室温下，将化合物WX068-4(3.50g，12.42mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(1.38g，1.69mmol)和碳酸钾(4.68g，33.89mmol)溶解在二氧六环(100.00mL)和水(30.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。反应完成后，冷却至室温，反应混合物经硅藻土过滤，滤液并加乙酸乙酯(500mL)和水(100mL)稀释，分离有机相。有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得粗品经制备HPLC分离得到目标化合物WX068-5。MS-ESI m/z：310.8[M+H]+，312.8[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28-7.17(m，1H)，7.11-6.97(m，4H)，3.92(s，2H).
步骤5：化合物WX068-6的合成
室温下，将化合物WX068-5的三氟乙酸盐(800.00mg，1.88mmol，)、化合物WX001-2(771.58mg，2.82mmol)和二异丙基乙胺(729.60mg，5.65mmol，985.95uL)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物加热至120-130℃搅拌12个小时。反应完成后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分离出的有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/2，体积比)得到目标化合物WX068-6。MS-ESI m/z：504.1[M+H]+.
步骤6：化合物WX068-7的合成
室温下，将化合物WX068-6(300.00mg，595.78umol)、锌粉(389.58mg，5.96mmol)和氯化铵(318.68mg，5.96mmol，208.29uL)溶解在甲醇(30.00mL)中，在氮气保护下反应混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。反应完毕后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL x 2)洗涤。合并的滤液减压除去溶剂，所得残留物中加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，分离的有机用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂得到目标化合物WX068-7。MS-ESI m/z：474.2[M+H]+.
步骤7：化合物WX068的合成
室温下，将化合物WX068-7(200.00mg，422.33umol)、三光气(75.20mg，253.40umol)和三乙胺(256.41mg，2.53mmol，351.25uL)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，在氮气保护下反应混合物冷却至0-5℃并搅拌2小时。反应完毕后，加乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀释，分离有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX068。MS-ESI m/z：500.0[M+H]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.32(br s，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.27-7.25(m，2H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(br dd，J＝4.8，9.0Hz，1H)，5.01(br dd，J＝9.4，14.7Hz，1H)，4.24-4.19(m，4H)，4.13-4.09(m，1H)，3.98(s，3H)，2.87(s，3H)，1.56(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例69：WX069
Figure GPA0000263255960000651
合成路线：
Figure GPA0000263255960000652
步骤1：化合物WX069-2的合成
室温下，将化合物WX069-1(7.00g，27.95mmol)溶于二甲基亚砜溶液(50.00mL)中，随后加入氟化铯(8.00g，52.67mmol)，反应混合物加热至55℃并搅拌14个小时。反应完毕后，冷却至室温，用饱和食盐水(10mL)萃灭反应，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机相用水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩，所得残留物经制备快速硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-100/15，体积比)得到目标化合物WX069-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.64-8.31(m，2H)，3.98(s，3H).
步骤2：化合物WX069-4的合成
室温下，将化合物WX069-2(2.70g，3.46mmol)和化合物WX069-3(946.13mg，3.46mmol)溶解在乙腈(20.00mL)溶液中，随后加入碳酸钾(559.70mg，4.05mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌5小时。反应完成后，冷却至室温，加水(20mL)萃灭，并加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0-100/70，体积比)得到目标化合物WX069-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57(d，J＝7.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.82(q，J＝6.6Hz，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(d，J＝13.1Hz，6H)，3.81(dd，J＝6.5，14.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝6.4，14.7Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3：化合物WX069-5的合成
室温下，将化合物WX069-4(700.00mg，1.44mmol)溶解在四氢呋喃(10.00mL)溶液中，在0℃下加入硼氢化锂(94.09mg，4.32mmol)，在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后升温至30℃并再搅拌2.5小时。反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液萃灭至无气泡生成。随后加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL x 3)。合并的有机相用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/3，体积比)得到目标化合物WX069-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(br s，1H)，7.34(br s，1H)，6.96(br s，2H)，6.82(d，J＝6.5Hz，1H)，6.26(d，J＝5.8Hz，1H)，5.72(d，J＝4.0Hz，1H)，4.55(q，J＝11.1Hz，2H)，4.07(d，J＝5.8Hz，2H)，3.94-3.60(m，4H)，3.44(d，J＝11.0Hz，1H)，2.63(br s，3H)，2.02(br s，1H)，1.42(br s，3H).
步骤4：化合物WX069-6的合成
室温下，将化合物WX069-5(491.50mg，1.07mmol)和三乙胺(108.27mg，1.07mmol)溶解在二氯甲烷(5.00mL)溶液中，随后冷却至0℃再加入MsCl(122.57mg，1.07mmol)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌2小时。反应完成后，反应混合物用饱和食盐水(20mL)萃灭。随后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相用水(70mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1，体积比)得到粗品WX069-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05-6.94(m，2H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92-5.74(m，2H)，4.63-4.43(m，2H)，4.18-4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3.79(dd，J＝5.9，14.7Hz，1H)，3.53(dd，J＝5.1，14.7Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤5：化合物WX069-7的合成
室温下，将化合物WX069-6(175mg，粗品)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.((mL)溶液中，随后依次加入氰化钠(17.95mg，366.26umol)和三乙胺(74.12mg，732.52umol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物用饱和食盐水(20mL)萃灭。随后加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-2/3，体积比)得到目标化合物WX069-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.93-6.82(m，1H)，5.82-5.71(m，1H)，5.61(d，J＝6.3Hz，1H)，4.11(dq，J＝4.3，6.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(dd，J＝6.9，14.7Hz，1H)，3.59(d，J＝3.8Hz，2H)，3.51(dd，J＝4.9，14.7Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤6：化合物WX069-8的合成
室温下，将化合物WX069-7(60.00mg，128.11umol)溶解在盐酸的甲醇溶液(4M，5mL)中，反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕后，反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节至pH＝7～8，用饱和食盐水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用水(30mLx 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速柱层析柱分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-2/3，体积比)得到目标化合物WX069-8。
步骤7：化合物WX069的合成
室温下，将化合物WX069-8(60.00mg，119.67umol)溶解在乙酸(2.00mL)溶液中，反应混合物微波加热至150℃并搅拌20分钟。反应完成后，反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX069。MS-ESIm/z：469.2[M+H]+，471.2[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.11(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H)，4.78(dd，J＝10.3，14.3Hz，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.79(dd，J＝4.3，14.6Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.84(s，3H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例70：WX070
Figure GPA0000263255960000671
合成路线：
Figure GPA0000263255960000672
步骤1：化合物WX070-2的合成
将化合物二甲基砜(5.22g，55.50mmol)溶解在四氢呋喃(50.00mL)溶液中，在0℃下逐滴滴加正丁基锂(2.5M，22.20mL)，在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌1小时。随后在0℃下化合物WX070-1(5.00g，27.75mmol)的四氢呋喃溶液(20.00mL)逐滴滴加到上述反应混合物。在氮气保护下反应混合物在0℃继续搅拌1.5小时。反应完毕，在室温下反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)萃灭，用水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，用水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯(20mL)重结晶得到目标化合物WX070-2。1H NMR(400MHz，DMSO_d6)δ：6.99(s，1H)，6.91(s，2H)，5.83(d，J＝4.0Hz，1H)，4.96(ddd，J＝2.8，4.3，10.0Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(dd，J＝10.0，14.6Hz，1H)，3.15(d，J＝14.6Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：化合物WX070-4的合成
将化合物WX070-3(200.00mg，913.28umol)溶解在乙酸(5.00mL)和甲醇(5.00mL)溶液中，在0℃下一次性加入铁粉(153.02mg，2.74mmol)，在氮气保护下反应混合物在0～5℃搅拌1.5小时。反应完毕后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1M)调节pH＝9～10，分离的水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/4，体积比)得到目标产物WX070-4。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤3：化合物WX070-5的合成
将化合物WX070-4(300.00mg，1.59mmol)溶于二氯甲烷(20.00mL)和吡啶(10.00mL)中，随后在0℃下加入三光气(471.83mg，1.59mmol)。在氮气保护下反应混合物加热至40℃并搅拌3小时。反应完毕后，加水(20mL)稀释，分离的水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX070-5。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤4：化合物WX070的合成
室温下，将化合物WX070-5(230.00mg，1.07mmol)、三苯基膦(336.78mg，1.28mmol)和化合物WX070-2(293.53mg，1.07mmol)溶于四氢呋喃(4.00mL)溶液中，随后冷却至0℃再加入偶氮二甲酸二异丙酯(259.64mg，1.28mmol)。在氮气保护下反应混合物在0-20℃下搅拌12小时。反应完毕后，加水(20mL)稀释，分离的水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，所得残留物经制备硅胶板层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)得到目标化合物WX070。MS-ESI m/z：470.9[M+H]+，473.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，2.85(s，3H)，3.81(dd，J＝14.6，4.52Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.07-4.13(m，2H)，4.73(dd，J＝14.3，10.3Hz，1H)，6.02(dd，J＝10.2，4.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例71：WX071
Figure GPA0000263255960000691
合成路线：
Figure GPA0000263255960000692
步骤1：化合物WX071-1的合成
室温下，将化合物WX070-5(1.80g，8.37mmol)、邻氟苯硼酸(1.41g，10.04mmol)溶解在二氧六环(30.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(341.76mg，418.50umol)、碳酸钾(4.68g，33.89mmol)和水(10.00mL)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)萃灭，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶层析柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1，体积比)分离得到目标化合物WX071-1。MS-ESI m/z：231.0[M+H]+.
步骤2：化合物WX071-2的合成
室温下，将化合物WX071-1(800.00mg，3.48mmol.)、化合物WX070-2和三苯基膦(1.09g，4.17mmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)溶液中，随后反应混合物冷却至0℃再滴加偶氮二甲酸二异丙酯(843.31mg，4.17mmol，810.88uL)。在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌20小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残留物经制备硅胶板层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/2，体积比)得到目标化合物WX071-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.47-7.3l(m，4H)，7.26-7.13(m，4H)，7.10(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(dd，J＝4.8，9.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.3，14.8Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95-3.84(m，4H)，2.86(s，3H)，1.49(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3：化合物WX071的合成
化合物WX071-2(550mg)经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱：Chiralpak AS-H150 x 4.6mm I.D.，5um；流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙基胺)；～40％；流速：3mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为4.103min的样品得到WX071(ee％：98.93％)。
实施例72：WX072
Figure GPA0000263255960000701
合成路线：
Figure GPA0000263255960000702
步骤1：化合物WX072-2的合成
室温下，将化合物二甲砜(1.38g，14.71mmol，1.19mL)溶解在四氢呋喃(15.00mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物冷却至-5℃，随后逐滴滴加正丁基锂(2.5M，5.39mL)，反应混合物在0℃搅拌1小时。随后在0℃下，化合物WX072-1(2.00g，12.26mmol)的四氢呋喃溶液(20.00mL)逐滴滴加到上述反应混合物，反应混合物在0℃继续搅拌15分钟，升温至室温搅拌1.5小时。随后再冷却至0℃，加入硼氢化钠(602.93mg，15.94mmol)，再搅拌10分钟，加入乙酸(3.39g，56.40mmol，3.23mL)并继续搅拌2小时，随后加入氢氧化钠水溶液(2.5M，16.18mL)，再搅拌15分钟。反应混合物慢慢升至室温后，再加热至60℃并回流搅拌12小时。反应完成，冷却至室温，饱和食盐水(50mL)萃灭，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相，用水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX072-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.95-6.88(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，4.61(dd，J＝3.0，9.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.42-3.15(m，2H)，2.92(s，3H).
步骤2：化合物WX072-3的合成
室温下，将化合物WX065-2(369.85mg，1.46mmol)和化合物WX072-2(316.00mg，1.22mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中，随后加入二异丙基乙胺(315.35mg，2.44mmol，426.14uL)，反应混合物加热至65℃并搅拌24小时。反应完成后，冷却至室温，反应混合物用饱和食盐水(10mL)萃灭。随后加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX072-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.12(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝4.8Hz，1H)，5.93(q，J＝6.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.53(dd，J＝6.9，14.7Hz，1H)，2.64(s，3H).
步骤3：化合物WX072-4的合成
室温下，将化合物WX072-3和氯化铵(151.87mg，2.84mmol)溶解在甲醇(3mL)中，随后加入锌粉(92.83mg，1.42mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌20分钟。反应完毕后，加入二氯甲烷(5mL)稀释，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(10mL)，再次过滤。滤液减压除去溶剂得到粗品WX072-4。
步骤4：化合物WX072-5的合成
室温下，将化合物WX072-4(35.00mg，303.70umol)和三乙胺(153.66mg，1.52mmol，210.49uL)溶于四氢呋喃(20.00mL)中，随后冷却至0℃并加入三光气(40.56mg，136.66umol)。在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌12小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX072-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.49(br s，1H)，8.08(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.28(br s，1H)，7.26-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.16(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，4.80(dd，J＝9.7，14.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.67(s，3H).
步骤5：化合物WX072的合成
将化合物WX072-5(39.00mg，82.71umo)经过超临界流体色谱(分离条件；色谱柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(0.05％二乙基胺)；～40％；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为0.790min的样品得到WX072(ee％：100％)。
实施例73：WX073
Figure GPA0000263255960000721
合成路线：
Figure GPA0000263255960000722
步骤1：化合物WX073-2的合成
室温下，将化合物WX073-1(29.00g，177.73mmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸钠(62.32g，408.78mmol)和碳酸铯(86.86g，266.60mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(600.00mL)和水(150.00mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，随后加乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)稀释，分离的有机相用饱和食盐水(200mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1，体积比)得到目标化合物WX073-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20-7.13(m，3H)，6.58(t，J＝74.4Hz，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：化合物WX073-3的合成
室温下，将化合物二甲砜(9.71g，103.20mmol，8.37mL)溶解在四氢呋喃(300mL)溶液中，在氮气保护下反应混合物冷却至0℃再逐滴滴加正丁基锂(2.5M，41.28mL)，并在0-5℃搅拌1小时，随后化合物WX073-2(20.00g，93.82mmol)的四氢呋喃溶液(200.00mL)逐滴滴加到上述反应混合物。在氮气保护下反应混合物在0-5℃继续搅拌30分钟，升温至室温再搅拌1.5小时，随后加入硼氢化钠(4.61g，121.97mmol)，继续搅拌30分钟。反应混合物再冷却至0℃再加入乙酸(25.92g，431.57mmol，24.69mL)，并继续在0-5℃下搅拌2小时，再加入氢氧化钠水溶液(2.5M，123.84mL)，继续在0-5℃下搅拌30分钟。反应混合物加热至60℃并回流搅拌12小时。反应完成，冷却至室温，随后加乙酸乙酯(1000mL)和水(200mL)稀释，分离的有机相用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-10/1，体积比)得到目标化合物WX073-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08-6.84(m，3H)，6.50(t，J＝75.2Hz，1H)，4.58(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.8，13.2Hz，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.90(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).步骤3：化合物WX073-4的合成
室温下，将化合物WX073-3(9.00g，29.10mmol)和N-乙酰基-L-亮氨酸(3.02g，17.46mmol)溶解到甲醇(100.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，大量固体析出。过滤，滤饼在30-40℃下真空干燥。将所得粗品溶解于甲醇(100.00mL)中，加热至80℃并搅拌1小时，冷却至室温，大量固体析出。过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤，在30℃真空下干燥。随后将所得白色固体加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)溶液中，在室温下搅拌15分钟。有机相分离，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX073-4。(保留时间＝2.853min；Column：chiral pak AD_3 100X4.6mm，3um；Run Time：10.0Minutes).
步骤4：化合物WX073-5的合成
室温下，将化合物WX073-4(600.00mg，1.94mmol)和化合物WX004-1(690.84mg，2.91mmol)溶解在乙腈(6.00mL)溶液中，随后加入碳酸钾(402.19mg，2.91mmol)，在氮气保护下反应混合物加热至85℃并搅拌5小时。反应完成后，冷却至室温，加二氯甲烷(15mL)稀释和过滤，滤液减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，体积比)得到目标化合物WX073-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-6.97(m，2H)，6.58(t，J＝75.0Hz，1H)，6.05-5.94(m，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.76(dd，J＝7.7，14.7Hz，1H)，3.53(dd，J＝5.5，14.6Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤5：化合物WX073-6的合成
室温下，将化合物WX073-5(250.00mg，489.90umol)和邻氟苯硼酸(102.82mg，734.85umol)溶解在二氧六环(3mL)和水(1mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(20.00mg，24.50umol)和碳酸钾(101.56mg，734.85umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌4小时。反应完成后，冷却至室温，加入食盐水(20mL)萃灭，水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1，体积比)得到目标产物WX073-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(d，J＝7.3Hz，1H)，8.71-8.62(m，2H)，7.46-7.33(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.59(t，J＝75.2Hz，1H)，6.18-6.03(m，1H)，4.17-4.17(m，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，1H)，3.84(dd，J＝7.4，14.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤6：化合物WX073-7的合成
室温下，将化合物WX073-6(191.00mg，363.46umol)和氯化铵(194.42mg，3.63mmol，127.07uL)溶解在甲醇(10mL)中，随后加入锌粉(118.83mg，1.82mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应完毕后，过滤除去锌粉，滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(30mL)搅拌15分钟，再次过滤除去不溶的盐。滤液减压除去溶剂得到粗品WX073-7。
步骤7：化合物WX073的合成
室温下，将化合物WX073-7(120.00mg，242.17umol)和三乙胺(122.53mg，1.21mmol，167.85uL)溶于四氢呋喃(40.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(40.56mg，136.66umol)。在氮气保护下反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，再升至室温并搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液萃灭，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相，用饱和氯化钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX073。MS-ESI m/z：521.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.79(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.28(d，J＝17.6Hz，2H)，7.24-7.12(m，2H)，6.54(t，J＝75.2Hz，1H)，6.31(dd，J＝3.0，9.5Hz，1H)，5.04(dd，J＝10.3，14.3Hz，1H)，4.17-4.05(m，2H)，3.86(dd，J＝3.1，14.4Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例74：WX074
Figure GPA0000263255960000741
合成路线：
Figure GPA0000263255960000751
步骤1：化合物WX074-1的合成
室温下，将化合物WX073-5(250.00mg，489.90umol)和苯硼酸(89.60mg，734.85umol)溶解在二氧六环(3.00mL)和水(1.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(20.00mg，24.50umol)和碳酸钾(101.56mg，734.85umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌4小时。反应完成后，冷却至室温，饱和食盐水(20mL)萃灭，并加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1，体积比)得到目标化合物WX074-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58-7.45(m，5H)，7.24-7.18(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，6.58(t，J＝75.2Hz，1H)，6.17-6.07(m，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.84(dd，J＝7.4，14.7Hz，1H)，3.56(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，2.78(s，3H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2：化合物WX074-2的合成
室温下，将化合物WX074-1(140.00mg，275.86umol)和氯化铵(147.56mg，2.76mmol)溶解在甲醇(10mL)中，随后加入锌粉(90.19mg，1.38mmol)，在氮气保护下反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完毕后，过滤除去锌粉，滤液减压除去溶剂，残渣中加入二氯甲烷(30mL)搅拌15分钟，再次过滤除去不溶的盐。滤液减压除去溶剂得到粗品WX074-2。
步骤3：化合物WX074的合成
室温下，将化合物WX074-2(100.00mg，209.42umol)和三乙胺(105.95mg，1.05mmol，145.14uL)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(24.86mg，83.77umol)。在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌0.5小时，随后升至室温并搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液萃灭，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相，用饱和氯化钠(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX074。MS-ESI m/z：503.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.39(br s，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56-7.51(m，3H)，7.51-7.44(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.30(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(t，J＝75.2Hz，1H)，6.33(dd，J＝4.0，10.3Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.3，14.6Hz，1H)，4.11(dquin，J＝2.4，6.9Hz，2H)，3.84(dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例75：WX075
Figure GPA0000263255960000761
合成路线：
Figure GPA0000263255960000762
步骤1：化合物WX075-1的合成
室温下，将化合物WX063-1(1.00g，3.98mmol)和化合物WX073-4(1.35g，4.38mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(15.00mL)溶液中，随后加入二异丙基乙胺(1.54g，11.93mmol，2.08mL)。在氮气保护下反应混合物加热至120℃并搅拌15小时。反应完毕后，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备硅胶板层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)得到目标化合物WX075-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，6.55(t，J＝76.0Hz 1H)，5.85(dt，J＝5.3，7.4Hz，1H)，4.22-4.00(m，2H)，3.73(dd，J＝7.8，14.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝5.3，14.8Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.54-2.46(m，3H)，1.50-1.39(m，3H).
步骤2：化合物WX075-2的合成
室温下，将化合物WX075-1(200.00mg，381.44umol)、甲基硼酸(68.50mg，1.14mmol)和碳酸钾(158.16mg，1.14mmol)溶解在二氧六环(20.00mL)和水(2.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(27.91mg，38.14umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌10小时。反应完成后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残留物用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)得到目标化合物WX075-2。MS-ESI m/z：460.1[M+H]+.
步骤3：化合物WX075-3的合成
室温下，将化合物WX075-2(90.00mg，195.88umol)溶解在甲醇(15mL)中，随后冷却至0℃再加入锌粉(128.09mg，1.96mmol)和氯化铵(31.43mg，587.64umol)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌2小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压除去溶剂，所得残留物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品WX075-3。MS-ESI m/z：430.1[M+H]+.
步骤4：化合物WX075的合成
室温下，将化合物WX075-3(70.00mg，162.99umol)和三乙胺(105.95mg，1.05mmol，145.14uL)溶于四氢呋喃(30.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(24.86mg，83.77umol)。在氮气保护下反应混合物在0℃搅拌0.5小时，随后升至室温再搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液萃灭，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相，用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX075。MS-ESI m/z：456.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.59(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.12(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65-6.28(m，2H)，4.97(t，J＝11.0Hz，1H)，4.03(d，J＝6.0Hz，2H)，3.68(d，J＝13.1Hz，1H)，2.86(br s，3H)，2.25(m，6H)，1.35(t，J＝6.5Hz，3H).
实施例76：WX076
Figure GPA0000263255960000771
合成路线：
Figure GPA0000263255960000781
步骤1：化合物WX076-1的合成
室温下，将化合物WX075-1(200.00mg，381.44umol)、邻氟苯硼酸(58.71mg，419.58umol)和碳酸钾(105.44mg，762.88umol)溶解在二氧六环(20.00mL)和水(100mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(27.91mg，38.14umol)。在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌10小时。反应完成后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残留物用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)得到目标化合物WX076-1。MS-ESI m/z：540.1[M+H]+.
步骤2：化合物WX076-2的合成
室温下，将化合物WX076-1(160.00mg，296.56umol)溶解在甲醇(15mL)中，随后冷却至0℃再加入锌粉(193.92mg，2.97mmol，10.00eq)和氯化铵(47.59mg，889.68umol)，在氮气保护下反应混合物升至室温并搅拌2小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压除去溶剂，所得残留物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品WX076-2。MS-ESIm/z：510.5[M+H]+.
步骤3：化合物WX076的合成
室温下，将化合物WX076-2(100.00mg，196.26umol)和三乙胺(119.16mg，1.18mmol，163.23uL)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(34.94mg，117.76umol)。在氮气保护下反应混合物在5℃搅拌2小时。反应完毕后，减压除去溶剂，反应混合物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX076。MS-ESI m/z：535.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.73(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45(dd，J＝3.5，8.5Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.24-7.05(m，2H)，6.54(t，J＝76.0Hz 1H)，6.45-6.41(m，1H)，5.04(dd，J＝10.5，14.6Hz，1H)，4.26-4.01(m，2H)，3.90-3.71(m，1H)，2.93(s，3H)，2.25(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例77：WX077
Figure GPA0000263255960000791
合成路线：
Figure GPA0000263255960000792
步骤1：化合物WX077-1的合成
室温下，将化合物WX075-1(200.00mg，381.44umol)、苯硼酸(55.81mg，457.73umol)和碳酸钾(52.72mg，381.44umol)溶解在二氧六环(20.00mL)和水(2.00mL)中，随后加入(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷配合物(279.10mg，381.44umol)，在氮气保护下反应混合物加热至80℃并搅拌10小时。反应完成后，冷却至室温，减压除去溶剂。所得残留物用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)得到目标化合物WX077-1。MS-ESI m/z：522.4[M+H]+.
步骤2：化合物WX077-2的合成
室温下，将化合物WX077-1(180.00mg，345.14umol)溶解在甲醇(15mL)中，随后冷却至0℃再加入锌粉(225.69mg，3.45mmol)和氯化铵(55.38mg，1.04mmol)，在氮气保护下反应混合物在升至室温并搅拌2小时。反应完毕后，过滤除去不溶物，滤液减压除去溶剂，所得残留物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品WX077-2。MS-ESI m/z：492.5[M+H]+.
步骤3：化合物WX077的合成
室温下，将化合物WX077-2(110.00mg，223.78umol)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，随后冷却至0℃再加入三光气(34.94mg，117.76umol)和三乙胺(135.87mg，1.34mmol，186.12uL)。在氮气保护下反应混合物在5℃搅拌2小时。反应完毕后，减压除去溶剂，反应混合物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经制备HPLC分离得到目标化合物WX077。MS-ESI m/z：517.9[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.47(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.23(d，J＝7.0Hz，2H)，7.20-7.16(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(t，J＝76.0Hz 1H)，6.25-6.17(m，1H)，4.99(dd，J＝10.5，14.6Hz，1H)，4.06-3.95(m，2H)，3.76(dd，J＝4.0，14.6Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.23(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例78：WX078
Figure GPA0000263255960000801
合成路线：
Figure GPA0000263255960000802
步骤1：化合物WX078-1的合成
室温下，将化合物WX066-1(5.00g，21.31mmol)、化合物WX073-3(6.59g，21.31mmol)和氟化铯(6.47g，42.62mmol)溶于二甲亚砜(200.00mL)中，在氮气保护下反应混合物加热至50℃并搅拌12小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯(800mL)和水(200mL)稀释，分液，有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压除去溶剂，所得粗品经柱层析(纯石油醚冲洗)纯化得到目标化合物WX078-1。MS-ESIm/z：508.2[M+H]+.
步骤2：化合物WX078-2的合成
室温下，将化合物WX078-1(7.00g，13.79mmol)、锌粉(9.02g，137.90mmol)和氯化铵(7.38g，137.90mmol，4.82mL)溶于甲醇(200.00mL)中，在氮气保护下反应混合物在室温搅拌5小时。反应完毕后，反应混合物用硅藻土过滤，滤液经减压出去溶剂，向所得残留物中加入二氯甲烷(100mL)和水(20mL)，分液。有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，过滤除去干燥剂，减压浓缩即可得到目标化合物WX078-2。MS-ESI m/z：478.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60-7.54(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.11-7.05(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.58(t，J＝76Hz，1H)，5.68(q，J＝6.4Hz，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.81(br dd，J＝7.2，14.7Hz，1H)，3.47(br dd，J＝5.4，14.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤3：化合物WX078-3的合成
室温下，将化合物WX078-2(5.00g，10.47mmol)、三光气(1.86g，6.28mmol)和三乙胺(6.36g，62.82mmol，8.71mL)溶于四氢呋喃(150.00mL)，在氮气气氛下反应混合物冷却至0-5℃并搅拌3小时。反应完毕后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，分液。有机相用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，所得粗品经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/2，体积比)纯化得到目标化合物WX078-3。MS-ESI m/z：504.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.91(br s，1H)，8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.44-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.45(t，J＝76.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝4.4，9.9Hz，1H)，4.89(dd，J＝9.9，14.7Hz，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.78(dd，J＝4.4，14.7Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤4：化合物WX078的合成
化合物WX078-3(2.50g，4.97mmol)经过超临界流体色谱(分离条件；色谱柱：Chiral pak AD_3100X4.6mm，3um；流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙基胺)；～40％；流速：2.8mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分离，收集保留时间为4.842min的样品得到WX078。
实验例1：体外对酶抑制作用的评价
化合物对PDE4B酶的抑制活性
该生物实验是根据荧光偏振测定AMP/GMP表达，即示踪AMP/GMP抗体结合来表示酶的活性。
试剂：
实验缓冲溶液：10mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM MgCl2，0.01％Brij 35，1mM DTT，和1％DMSO。
酶：重组人源PDE4B(基因登录号NM_002600；氨基酸305端)用N端GST标签在Sf9昆虫细胞中的杆状病毒来表达。MW＝78kDa。
酶作用物：1μM cAMP
检测：
Figure GPA0000263255960000811
AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪。
操作步骤：
1.将重组人源PDE4B酶和酶作用物(1μM cAMP)分别溶解到新鲜制备的实验缓冲液中；
2.将上述PDE4B酶缓冲溶液转移到反应孔中；
3.通过声学技术(回声550；毫微升范围)将100％DMSO溶解的化合物加到PDE4B酶缓冲溶液反应孔中，并在室温下孵育10分钟
4.然后，将酶作用物缓冲溶液加到上述反应孔中以启动反应
5.在室温下孵育1小时
6.添加检测混合物(
Figure GPA0000263255960000822
AMP2/GMP2抗体和AMP2/GMP2 AlexaFluor633示踪)以终止反应，并在缓慢混合下孵育90分钟。荧光偏振测定范围是Ex/Em＝620/688。
数据分析：荧光偏振信号根据AMP/GMP标准曲线和通过Excel软件计算相对DMSO对照的％酶活性，换算成nM。曲线拟合使用GraphPad Prism(绘制医学图标)。
表7：本发明化合物体外对PDE4B酶抑制活性试验结果
Figure GPA0000263255960000821
Figure GPA0000263255960000831
结论：本发明化合物都展现出优异的抑制磷酸二酯酶4B亚型(PDE4B)的体外活性。
实验例2：体外在hPBMC抑制TNFα生成作用的评价
化合物对LPS诱发人外周单核细胞的TNFα生成的抑制活性。
操作步骤：
1.采集正常人全血，EDTA-K2抗凝管抗凝；
2.Ficoll密度梯度离心分离PBMC，计数，调整细胞浓度为2x106/mL；
3.U底96孔板，每孔加入细胞2x105个细胞，加入LPS 1ng/mL，不同浓度的化合物100uM，10uM，1uM，100nM，10nM，1nM，100pM，10pM，每孔200ul体系，两复孔；
4.培养24小时，收取上清；
5.ELISA检测上清中TNFα的水平，Graphpad Prism软件拟合抑制曲线并计算IC50
表8：本发明化合物在hPBMC中对TNFα生成的抑制活性结果
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
Apremilast 16.5(n＝3) WX063 0.56(n＝2) WX066 3.8
WX057 3.4 WX065 8.8(n＝3) WX067 6.4
结论：本发明化合物在hPBMC中都展现出优异的抑制TNFα生成的体外活性，并优于Apremilast。
实验例3：体内CIA模型
实验目的：
胶原诱导的小鼠关节炎模型，是用于评价药物治疗银屑病关节炎药效的动物模型，其发病机理和症状与银屑病关节炎疾病均有比较明显的相关性。模型通过注射II型胶原蛋白从而激活B细胞，T细胞对骨胶原蛋白的反应性，被激活的B细胞和T细胞进入关节部位引起关节的炎症，从而引发一系列类似于人银屑病关节炎的症状，如关节部位红肿，关节软骨，关节囊损伤等症状。在临床前评价药物治疗银屑病关节炎候选化合物的过程中，胶原诱导的小鼠关节炎常常被用来评价其有效性。
本次实验目的是考察化合物实施例WX063在胶原诱导的小鼠关节炎上的治疗效果，从而为之后的临床研究提供临床前药效学相关信息。
实验方法：
1.二型胶原/完全弗氏佐剂免疫
乙酸的配制：稀释乙酸至100mM，用0.22微米滤膜过滤后，4℃保存。
牛二型胶原溶液：将牛二型胶原(CII)溶解于乙酸溶液中，并置于4℃过夜保存。
乳剂的制备：将过夜保存的CII溶液与等体积的完全弗氏佐剂混合，使用高速匀浆机匀浆，直至溶液形成稳定的乳剂。
脂多糖(LPS)的制备：称取LPS，加入生理盐水，混匀直至形成稳定的溶液，浓度为0.3mg/kg。
2.关节炎的诱导：
将小鼠随机分配到不同的治疗组。第一次免疫当天记为第0天，随后的天数依序标注。
DBA/1小鼠经异氟烷麻醉后，在尾部皮下注射制备好的胶原乳剂。
第23天，腹腔注射100微升LPS溶液
正常组的小鼠无需免疫。
3.给药和剂量设计
第27天，当平均临床评分达到1分左右时，挑选发病程度适中的小鼠60只，按照体重和评分，重新随机分组，每组10只小鼠。
地塞米松作为阳性对照药物0.3毫克/公斤剂量组是CIA模型中普遍使用剂量；另外根据前期预实验的结果确定了受试化合物实施例WX063和对照化合物阿普斯特的相关剂量设计。第一组为正常小鼠，不做任何处理；第二组溶媒对照组，给予溶媒；第三组给予地塞米松，剂量为0.3毫克/公斤；第四组给予阿普斯特，剂量为5毫克/公斤；第五组、第六组、第七组给予化合物实施例WX063，剂量分别为0.3，1和3毫克/公斤。每天给药一次，共持续11天。灌胃给药体积为10毫升/公斤。
表9：分组及剂量设计
Figure GPA0000263255960000841
4.关节炎发病指标测定
临床观察：从免疫前7天至免疫后第23天，每日观察DBA/1小鼠的基本健康状况及体重变化(一周记录一次)。第23天之后，每日观察小鼠健康状况，发病情况，及体重变化(一周至少记录三次)，直至实验结束。
临床评分：LPS注射后，每天观察小鼠发病情况。当小鼠开始发病之后(出现关节炎的临床症状)，根据病变的不同程度(红肿，关节变形)按照0-4分的标准进行评分，每个肢体的最高评分为4分，每只动物最高评分为16分。评分标准如表10。至少每周评分三次
表10：关节炎临床评分标准
分值 临床症状
0 无红斑和红肿
1 近跗骨附近或踝关节或跖骨出现红斑或轻度红肿，1个脚趾红肿
2 踝关节和跖骨轻微红斑和肿胀，或超过两个脚趾红肿
3 踝、腕关节和跖骨中度红斑和肿胀
4 踝、腕关节，跖骨和脚趾全部严重红肿
病理：第38天，小鼠安乐死。取小鼠两后肢，用10％福尔马林溶液浸泡，用甲酸溶液脱钙，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，HE)，显微镜拍摄照片观察。
从炎症细胞浸润、血管翳生成、软骨损伤和骨吸收等四个方面对关节的损伤程度进行评价，并按照0-4分的标准进行评分。各项评分标准如表11：
表11：关节炎病理学评分标准
Figure GPA0000263255960000851
5.统计学处理
实验数据应用平均数±标准误表示(Mean±SEM)，体重和临床评分用双因素方差分析(Two-way ANOVA)，病理学评分和AUC用t检验，p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果：
1.临床评分：
第一次免疫后第25天(第二次免疫后第2天)，小鼠开始出现关节炎临床症状。第27天开始给药。溶媒对照组的平均临床评分逐渐升高，至第36天达到8.3分，提示胶原诱导的关节炎模型的成功建立。
与溶媒对照组相比，测试化合物实施例WX063在0.3，1和3毫克/公斤均可显著降低实验终点(第37天)关节炎小鼠的临床评分，三个剂量下的临床平均评分下降至3.6(p＜0.0001)，4.3(p＜0.001)和3.5(p＜0.0001)。因此实施例WX063在低至0.3毫克/公斤即有效地减轻胶原诱导的关节炎。0.3毫克/公斤的地塞米松治疗可显著抑制胶原诱导的关节炎临床评分，从第30天开始起临床评分维持在0分，与溶媒对照组出现显著差异(p＜0.0001)并一直持续到试验结束；5毫克/公斤的阿普斯特组也抑制了临床评分的升高，并从33天开始与溶媒对照组出现显著差异并一直持续到试验结束，至第37天时，临床症状平均评分为4.2，较溶媒对照组下降了3.7(p＜0.001)。
通过分析每组每只动物的临床评分曲线，计算曲线下面积(AUC)，通过组间曲线下面积平均值，计算各给药组相对于溶媒对照组的抑制率。与溶媒对照组相比，地塞米松组和阿普斯特组显著性降低关节炎动物的临床评分，抑制率分别为96.4％(p＜0.0001)和41.3％(p＜0.05)；实施例WX063在0.3、1和3毫克/公斤三个剂量下均能够显著性降低关节炎动物的临床评分曲线下面积，抑制率分别为43.9％(p＜0.05)、39.4％(p＜0.05)和51.7％(p＜0.01)。WX063的1毫克/公斤组与阿普斯特5毫克/公斤组抑制率相当(两组均p＜0.05)，同时WX063的3毫克/公斤组抑制率优于阿普斯特5毫克/公斤组(p值分别为＜0.01和＜0.05)
2.组织病理评分
取各组小鼠的两后肢做切片H.E.染色，取两后肢总分。溶媒对照组的关节炎小鼠，病理评分总分为20.20±1.15。与溶媒对照组相比，对照化合物阿普斯特在5毫克/公斤剂量下也可显著性降低关节炎小鼠的病理评分，可降低至13.90±1.89(p＜0.05)，实施例WX063在1和3毫克/公斤剂量下可显著性降低关节炎小鼠的病理评分，分别降低至14.00±2.43(p＜0.05)和9.20±1.83(p＜0.0001)。WX063在1毫克/公斤组与阿普斯特的5毫克/公斤关节炎病理评分效果相当(两组p＜0.05)，同时WX063在3毫克/公斤组关节炎病理评分效果优于阿普斯特5毫克/公斤组(p值分别为＜0.0001和＜0.05)。
3.结论
1)实施例WX063在0.3，1和3毫克/公斤三个剂量组对胶原诱导的关节炎的症状均有显著改善作用。并且在1和3毫克/公斤剂量组对关节炎病理学病变存在显著性改善，三个剂量组在关节炎病理评分呈现明显的量效关系。
2)WX063在3毫克/公斤的治疗效果(临床评分与关节炎病理评分)优于5毫克/公斤的阿普斯特。

Claims (27)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002561059540000011
其中，
X选自O、N(R3)、-CH(R3)-；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L1选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH、-C(＝O)-；
R1、R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3～6元杂环烯基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R5选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烯基、苯基、5～6元杂芳基；
L2选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH；
R6选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R选自H、卤素、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、二(C1-3烷基)氨基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、3～6元杂环烯基之“杂”选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C1-4烷基-OC(＝O)-、二(C1-3烷基)氨基。
3.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002561059540000021
其中，
X选自O、N(R3)、-CH(R3)-；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R4选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L1选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH、-C(＝O)-；
R1、R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C2-6烷烯基、C3-6环烯基、3～6元杂环烯基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R5选自任选被1、2或3个R取代的：C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烯基、苯基、5～6元杂芳基；
L2选自-CH2-、-CH2CH2-、O、S、NH；
R6选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、CHF2、CH2F、Et、
Figure FDA0002561059540000031
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、3～6元杂环烯基之“杂”选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0002561059540000032
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自：
Figure FDA0002561059540000041
7.根据权利要求1或6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R4-L1-选自：
Figure FDA0002561059540000042
8.根据权利要求1～3任选一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C(＝O)O-C1-3烷基、C1-3烷基-S(＝O)2-C1-3烷基-、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、R4-L1-，或选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
Figure FDA0002561059540000043
10.根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure FDA0002561059540000044
Figure FDA0002561059540000045
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自
Figure FDA0002561059540000046
Figure FDA0002561059540000051
12.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基。
13.根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0002561059540000052
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自
Figure FDA0002561059540000053
15.根据权利要求1或14所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5-L2-选自：
Figure FDA0002561059540000054
16.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、C2-4烷烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基。
17.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、R5-L2-，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0002561059540000055
Figure FDA0002561059540000061
18.根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0002561059540000062
Figure FDA0002561059540000063
19.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
20.根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自Me、CH2F、CHF2。
21.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002561059540000071
其中，
R1、R2、R3、R6如权利要求1所定义。
22.根据权利要求21所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002561059540000072
其中，
R1、R2、R3、R6如权利要求1所定义。
23.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002561059540000073
Figure FDA0002561059540000081
Figure FDA0002561059540000091
Figure FDA0002561059540000101
Figure FDA0002561059540000111
24.根据权利要求23所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0002561059540000112
Figure FDA0002561059540000121
Figure FDA0002561059540000131
Figure FDA0002561059540000141
Figure FDA0002561059540000151
Figure FDA0002561059540000161
Figure FDA0002561059540000171
Figure FDA0002561059540000181
25.根据权利要求1～24任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PDE4相关病症的药物上的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其中所述PDE4相关病症是指银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病。
27.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1～24任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，及药学上可接受的载体。
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