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WO2023071998A1 - 新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物 - Google Patents

新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物 Download PDF

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WO2023071998A1
WO2023071998A1 PCT/CN2022/127094 CN2022127094W WO2023071998A1 WO 2023071998 A1 WO2023071998 A1 WO 2023071998A1 CN 2022127094 W CN2022127094 W CN 2022127094W WO 2023071998 A1 WO2023071998 A1 WO 2023071998A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
alkoxy
amino
group
cycloalkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2022/127094
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English (en)
French (fr)
Inventor
张龙
牛张明
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Mindrank Ai Ltd
Original Assignee
Mindrank Ai Ltd
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Publication date
Application filed by Mindrank Ai Ltd filed Critical Mindrank Ai Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry and discloses a novel pyrimidine or triazine substituted pyridoheterocyclic compound, which can be used as an EGFR mutation target inhibitor.
  • the compound of the formula (I) has a strong affinity for the EGFR mutation target, especially for the EGFR19del/L858R-T790M-C797S triple mutant protein, and can be used to prepare for the prevention or treatment of EGFR mutations (especially 19del/L858R-T790M-C797S).
  • L858R-T790M-C797S triple mutation signaling pathway-related diseases (such as cancer, immune diseases, etc.)
  • Epidermal growth factor receptor is a member of the erbB receptor family, which includes four major transmembrane protein tyrosine kinase receptor members EGFR, erbB2, erbB3 and erbB4.
  • EGFR epidermal growth factor
  • ligands such as epidermal growth factor (EGF)
  • EGFR can form homodimers on the cell membrane or form heterodimers with several other major members of the same family, such as erbB2, erbB3 or erbB4.
  • the formation of these dimers can lead to phosphorylation of key tyrosine residues in EGFR-expressing cells, thereby activating many intracellular downstream signaling pathways, resulting in cell proliferation, survival and resistance to apoptosis.
  • EGFR signal transduction pathways including increased expression of ligands and receptors, EGFR gene amplification and changes such as mutations and deletions, can promote malignant transformation of cells and play an important role in tumor cell proliferation, invasion, metastasis and angiogenesis .
  • EGFR gene mutation and deletion are one of the most important causes of non-small cell lung cancer.
  • EGFR mutations found in NSCLC tumors are exon 19 (del 19) deletion, L858R mutation, and single missense mutation in exon 21. These several changes lead to ligand-independent EGFR activation, leading to the occurrence, development and progression of tumors.
  • EGFR inhibitors have been approved for marketing, such as erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, etc.
  • first-generation drugs such as erlotinib or gefitinib
  • second-generation drugs afatinib
  • the most prominent resistance mechanism to first- and second-generation EGFR-TKIs is due to secondary mutations in genes such as T790M mutations, which occur in about 50% to 70% of patients. This secondary mutation reduces the affinity of the first- and second-generation drugs for the target protein, resulting in drug resistance and leading to tumor recurrence or disease progression.
  • the third-generation EGFR TKI—osimertinib It has been developed for the treatment of primary EGFR mutation-positive NSCFC patients with tumors with or without the T790M mutation in the dell9 or L858R gene mutation. Although the third-generation EGFR TKI osimertinib has shown good efficacy in NSCLC, unfortunately, after an average of more than 10 months of treatment, most patients still develop resistance to the drug, leading to disease progression.
  • One of the main reasons for drug resistance is the mutation of EGFR exon 20 C797 (C797S).
  • the EGFR dell9/L858R-T790M-C797S cis mutation commonly occurs in patients treated with osimertinib and is referred to as a “triple mutation” where first-, second-, or third-generation EGFR inhibitors are no longer effective.
  • triple mutation There are currently no effective therapeutics that can inhibit the triple mutant variant. Therefore, there is an urgent need to develop new EGFR inhibitors that can highly selectively inhibit the triple EGFR mutant (dell9/L858R-T790M-C797S) while having no or low activity against wild type.
  • the inventors unexpectedly found that some of the novel compounds of the formula (I) of the present invention showed a very high affinity with triple EGFR mutant (dell9/L858R-T790M-C797S) protein affinity prediction, which is expected to be used for the detection of EGFR mutant tumors treat. Further research is still ongoing.
  • the object of the present invention is to provide new compounds shown in formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, solvates, isomers and isotope substitutions thereof:
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N; or, X 5 , X 6 and their respective attached atoms form a hydrocarbon ring or heterocycle; or, X 2 and X 1 or X 2 and X 3 form a hydrocarbon ring or a heterocycle with their respective attached atoms;
  • Y 0 is independently selected from a single bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • Y1 and Y2 are each independently selected from CH or N;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can constitute 3-10 membered ring structure, the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms, the heteroatoms can be selected from O , S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally The following groups selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, unsubstituted or optionally substituted by one, two or more R 5 :
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has a structure of formula (I'):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a single bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can constitute 3-10 membered ring structure, the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms, the heteroatoms can be selected from O , S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IA):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can constitute 3-10 membered ring structure, the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms, the heteroatoms can be selected from O , S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IB):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Z is any independently absent, O, NH or N(R 5 );
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; and two adjacent X 1 and X 2 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can form 3-10 members
  • a ring structure, the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N ;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IC):
  • X 0 is independently selected from -O-, -S-, -N(R 5 )-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(R 6 R 7 )O-, -OC (R 6 R 7 )-or -C(R 6 R 7 )-;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can constitute 3-10 membered ring structure, the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms, the heteroatoms can be selected from O , S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (ID):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Z is any independently absent, O, NH or N(R 5 );
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can form a 3-10-membered ring structure, and the ring structure can be Any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are randomly selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the formula
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , X 12 are each independently selected from C(R 0 ), C(R 0 ) 2 , N(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Z is any independently absent, O, NH or N(R 5 );
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 together with the R 0 connected thereto can form a 3-10-membered ring structure, and the ring structure can be Any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are randomly selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IF):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 4 , X 2 , X 3 , X 7 , X 8 , X 9 , and X 10 are each independently selected from C(R 0 ), C(R 0 ) 2 , C(R 0 ) 2 C(R 0 ) 2 , N(R 0 ), C(R 0 ) 2 N(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Z is any independently absent, O, NH or N(R 5 );
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; any two adjacent X 1 , X 2 or X 3 together with the R 0 attached to it can form a 3-10 membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily saturated , unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (II):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y 0 is independently selected from a bond, an acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 and above
  • the connected R 0 can form a 3-10 membered ring structure together, and the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms at will, so
  • the heteroatoms mentioned above are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIA):
  • A is a 3-20-membered ring structure, and the ring structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 3 , X 6 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and any two adjacent X 1 , X 2 and X 3 or any two adjacent X 5 , X 6 , X 7 and X 8 and above
  • the connected R 0 can form a 3-10 membered ring structure together, and the ring structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can contain 0 to more heteroatoms at will, so
  • the heteroatoms mentioned above are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIB):
  • X is any independently selected from C, C(R 0 ) or N;
  • X 3 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • X 10 is independently selected from -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and two adjacent X 7 and X 8 together with the connected R 0 can form a 3-10-membered ring structure, the ring
  • the structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIC):
  • X 10 is independently selected from -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IID):
  • X is any independently selected from C, C(R 0 ) or N;
  • Z is any independently O, NH or N(R 3 );
  • X 3 , X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N; and when X 3 is CH, X is not N;
  • X 10 is independently selected from -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and two adjacent X 7 and X 8 together with the connected R 0 can form a 3-10-membered ring structure, the ring
  • the structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has a structure of formula (IIE):
  • Z is any independently O, NH or N(R 3 );
  • X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • X 10 is independently selected from -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and two adjacent X 7 and X 8 together with the connected R 0 can form a 3-10-membered ring structure, the ring
  • the structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIF):
  • Z is any independently O, NH or N(R 3 );
  • X 7 and X 8 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • X 10 is independently selected from -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -N(R 3 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, haloC1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; and two adjacent X 7 and X 8 together with the connected R 0 can form a 3-10-membered ring structure, the ring
  • the structure can be any saturated, unsaturated or aromatic structure, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy and other groups; and the hydrogen on R It can be optionally further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl , C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, Alkylamino; or any
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino group, alkenyl group, cyano group, cyanoalkyl group, nitro group, acyl group, sulfonyl group, phosphono group, etc.; and the hydrogen on R2 can be optionally further substituted by 1 to more substituents,
  • the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy , deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, sulfone, sulfoxide, alkyls
  • R is independently selected from H, deuterium, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl; and the hydrogen on R can be the most optional Further substituted by 1 to more substituents, any of which are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, alkylamino;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino group, alkenyl group, alkynyl group, nitro group, cyano group, cyanoalkyl group; or R 7 and R 6 form a 3-10 membered ring structure together with the directly connected carbon, and the ring
  • the structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can arbitrarily contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • a or B is independently selected from a 3-10 membered heterocycle or a C3-10 hydrocarbon ring;
  • A is selected from piperidine ring, tetrahydropyrrole ring,
  • B is selected from N-hetidine rings.
  • X 1 , X 2 , and X 3 are independently selected from N or CH, and are not N at the same time; or, X 2 and X 1 or X 2 and X 3 form a
  • X 4 and X 5 are independently selected from N or CH;
  • X 6 is selected from C(R 0 ); or, X 5 , X 6 and their respective attached atoms form
  • X 7 , X 8 are independently selected from N or CH.
  • Y is selected from NH
  • Y 1 when Y 1 is CH, it is linked to Y 0 , and Y 2 is N; or, when Y 2 is CH, it is linked to Y 0 , and Y 1 is N.
  • R is selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl;
  • R is selected from H, deuterium, Cl, methyl, isopropyl, cyclopropyl.
  • R is selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, hydroxy C1-6 alkyl, hydroxy C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkoxy-C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl-amino -C1-6 alkoxy, (C1-6 alkyl) 2 -amino-C1-6 alkoxy, C1-6 alkylamino, (C1-6 alkyl) 2 -amino;
  • R is selected from H, deuterium, F, hydroxy, amino, methyl, methoxy, methylamino, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxyethoxy, deuteromethyl, deuterium Substituted methoxy, methoxy-ethoxy,
  • R is selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl,
  • R is selected from H, deuterium, F, hydroxyl, amino, methyl, methoxy;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1 -6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyloxy, C1-6 alkyl-amino-C1-6 alkyl, (C1-6 alk Base) 2 -amino-C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-3-8 membered heterocyclic group;
  • R is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, dimethylaminoethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyloxy,
  • R and R are each independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 alkane Oxygen, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, amino C1-6 alkyl;
  • R6 and R7 are each independently selected from H, methyl, aminomethyl.
  • the above-mentioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts, or their isomers and isotope substitutions are selected from the compounds with the following structures in the examples: Compound 1 to Compound 308, Compound A1 to Compound A40.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one of the compound represented by formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, solvate, enantiomer and isotopic substitution kind.
  • the pharmaceutical composition is formulated for administration by a route selected from the group consisting of: oral, injectable, rectal, nasal, pulmonary, topical, buccal and sublingual, vaginal, parenteral, subcutaneous, Intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal, and epidural.
  • the pharmaceutical composition is preferably administered orally.
  • the oral dosage form is not particularly limited, and any oral dosage form known in the art can be used, preferably including tablets, capsules, suspensions or oral solutions and other oral dosage forms known in the art.
  • the dosage standard used is, for example, 500-1500 mg/day, preferably 700-1200 mg/day, preferably 800-1000 mg/day, most preferably 1000 mg/day.
  • the medication time of the pharmaceutical composition according to the present invention can be determined according to the severity of the disease, preferably at least 1 month, for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 months, the longest may be taken for life due to the needs of the disease .
  • the pharmaceutical composition may further comprise pharmaceutically acceptable excipients, which are selected from at least one of the following excipients including but not limited to: fillers, disintegrants, binders, lubricants , surfactants, flavoring agents, wetting agents, pH regulators, solubilizers or co-solvents, osmotic pressure regulators.
  • pharmaceutically acceptable excipients including but not limited to: fillers, disintegrants, binders, lubricants , surfactants, flavoring agents, wetting agents, pH regulators, solubilizers or co-solvents, osmotic pressure regulators.
  • the pharmaceutical composition may further contain one or more additional therapeutic agents.
  • Another object of the present invention is to provide the application of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation of medicines for preventing or treating diseases caused by EGFR mutation .
  • Another object of the present invention is to provide the application of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation of medicines for preventing or treating diseases caused by EGFR mutation .
  • Another object of the present invention is to provide the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation for the prevention or treatment of EGFR mutation, especially triple EGFR mutant ( dell9/L858R-T790M-C797S) mutation-related diseases or diseases caused by EGFR mutation-related signaling pathways.
  • Another object of the present invention is to provide the above compounds, their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates and their isotopes or isomers used in the preparation of prevention or treatment of EGFR mutations or signaling pathways related to EGFR mutations such as ROS1, BRAF, c-MET, EGFR/HER2, KRAS/MEK, PIK3CA, FDFR, DDR2 and/or VEGFR, PI3K, CDKs, PARP and other inhibitors, or with cytotoxin, immune target modulator PD-1/PD -Application in combined therapeutic drugs such as L1.
  • the combined therapeutic drug at least comprises one or more compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates and their isotopes or isomers.
  • the present invention also provides the compounds represented by the formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, enantiomers and isotope substitutions, and the pharmaceutical composition in the prevention or treatment of EGFR mutation-induced use in diseases.
  • the diseases caused by EGFR mutations have the above definition.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating diseases caused by EGFR mutations, comprising administering to patients a preventive or therapeutically effective amount of the compound represented by formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, solvate, enantiomer At least one of the conformers and isotope substitutions, or give the patient a prophylactically or therapeutically effective amount of the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the diseases caused by EGFR mutations have the above definition.
  • the patient is a mammal, preferably a human.
  • C1-6 is selected from a group consisting of C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 or C 6 , and the number indicates the group with the number of carbon atoms.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms, which are suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of sound medical judgment , without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, which is prepared from a compound having a specific substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of base, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the acid, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts of inorganic acids including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydriodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid and similar acids; also salts of amino acids such as arginine and the like , and salts of organic acids such as glucuronic acid (see Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of
  • the neutral form of the compound is regenerated by contacting the salt with a base or acid in the conventional manner followed by isolation of the parent compound.
  • the parent form of the compound differs from its various salt forms by certain physical properties, such as solubility in polar solvents.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” as used herein belongs to the derivatives of the compounds of the present invention, wherein the parent compound is modified by forming a salt with an acid or a salt with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, such as salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid groups or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • the compounds provided herein also exist in prodrug forms.
  • Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to convert them to the compounds of the present invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo environment.
  • Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in polycrystalline or amorphous forms.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are within the scope of the present invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then step by step known in the art Resolution of diastereomers by crystallization or chromatography followed by recovery of the pure enantiomers.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally in combination with chemical derivatization methods (e.g. amines to amino groups formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds may be labeled with radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All changes in isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any preparation or carrier medium capable of delivering an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects on the host or patient.
  • Representative carriers include water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, viscosity builders, skin penetration enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the field of cosmetics or topical medicine. Additional information on carriers can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are incorporated herein by reference.
  • excipient generally refers to a carrier, diluent and/or medium required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of the drug or agent to achieve the desired effect.
  • the "effective amount” of one active substance in the composition refers to the amount needed to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating the disorder, disease or condition of interest.
  • substituted refers to the replacement of any one or more hydrogen atoms on a specified atom with a substituent, including deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable .
  • Keto substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on a chemically realizable basis.
  • any variable eg, R
  • its definition is independent at each occurrence.
  • said group may optionally be substituted with up to two R, with independent options for each occurrence of R.
  • substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • substituents When a bond of a substituent can cross-link two atoms in a ring, the substituent can be bonded to any atom in the ring.
  • substituent When a substituent is listed without specifying the atom through which it is bonded to a compound included in a general chemical formula but not specifically mentioned, such a substituent may be bonded through any atom thereof. Combinations of substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • R', R", R"', R"" and R""' are each independently preferably hydrogen, Substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl (for example, aryl substituted by 1 to 3 halogens), substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, thioalkane Oxy group or aralkyl group.
  • each R group is independently selected, as when there are more than one R', R", R "', R"" and R""' groups.
  • R' and R" When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can combine with the nitrogen atom to form a 5-, 6-, or 7- - Yuan ring.
  • -NR'R is intended to include, but is not limited to, 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.
  • alkyl is intended to include carbon A group consisting of an atom bonded to a non-hydrogen group, such as a haloalkyl group (eg -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (eg -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , - C(O) CH2OCH3 , etc.).
  • a haloalkyl group eg -CF 3 , -CH 2 CF 3
  • acyl group eg -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , - C(O) CH2OCH3 , etc.
  • Two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -TC(O)-(CRR')qU-, where T and U are independently selected from From -NR-, -O-, CRR'- or a single bond, q is an integer of 0 to 3.
  • two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -A(CH2)rB-, where A and B are independently selected from From –CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 -, -S(O) 2 NR'- or a single bond, r is 1 to 4 an integer of .
  • a single bond on the new ring thus formed can be replaced by a double bond.
  • substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -A(CH2)rB-, where s and d are independently An integer selected from 0 to 3, X is -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O) 2 - or -S(O) 2 NR'-.
  • the substituents R, R', R" and R"' are each independently preferably selected from hydrogen and substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl groups.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but not be limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl and 3-bromopropyl, etc. wait.
  • haloalkyl examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy represents the above-mentioned alkyl group having the specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • C 1-6 alkoxy includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy.
  • alkoxy groups include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. 3-7 cycloalkyl includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in straight or branched configuration in which one or more carbon-carbon double bonds are present at any stable point on the chain, eg, ethenyl and propenyl.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroatom as used herein includes atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), including, for example, oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum ( Al) and boron (B), etc.
  • hetero examples include atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and also include those of the aforementioned heteroatoms free radicals.
  • heteroatoms free radicals.
  • oxygen O
  • nitrogen N
  • sulfur S
  • silicon Si
  • germanium Ge
  • aluminum Al
  • boron B
  • Ring means a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • the so-called ring includes fused rings.
  • the number of atoms on a ring is usually defined as the number of ring members, for example, "5-7 membered ring” refers to 5-7 atoms arranged around it. Unless otherwise specified, the ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms.
  • 5-7 membered ring includes, for example, phenylpyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5-7 membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but excludes phenyl.
  • ring also includes ring systems comprising at least one ring, wherein each "ring” is independently defined above.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic or bicyclic or bicyclic heterocyclic ring, which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic), comprising carbon atoms and 1 , 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles can be fused to a benzene ring to form a bicyclic ring.
  • Nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (ie NO and S(O)p).
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents already defined herein).
  • the heterocycle can be attached to any heteroatom or pendant carbon atom to form a stable structure.
  • the heterocyclic rings described herein may be substituted at the carbon or nitrogen positions if the resulting compound is stable.
  • the nitrogen atoms in the heterocycle are optionally quaternized.
  • a preferred solution is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred solution is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed 1.
  • aromatic heterocyclic group or “heteroaryl” means a stable aromatic ring of 5, 6, 7 membered monocyclic or bicyclic or 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic groups, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents already defined herein).
  • Nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (ie NO and S(O)p). It is worth noting that the total number of S and O atoms on the aromatic heterocycle does not exceed 1. Bridged rings are also included in the definition of heterocycle.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) link two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and a carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a triple ring. In bridged rings, substituents on the ring may also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to: acridinyl, aziocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzomercaptofuranyl, benzomercaptophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Azolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carbolinyl, chromanyl, chromene, cinnolinyl decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuryl, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolen
  • hydrocarbyl or its subordinate concepts (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, etc.) by itself or as part of another substituent means straight-chain, branched-chain or cyclic Hydrocarbon radicals or combinations thereof, which may be fully saturated, mono- or polyunsaturated, may be mono-, di- or polysubstituted, may include divalent or polyvalent radicals, have a specified number of carbon atoms (e.g. C 1 -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • Hydrocarbon group includes but not limited to aliphatic hydrocarbon group and aromatic hydrocarbon group, said aliphatic hydrocarbon group includes chain and ring, specifically includes but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl, said aromatic hydrocarbon group includes but not limited to 6-12 members Aromatic hydrocarbon groups such as benzene, naphthalene, etc.
  • alkyl refers to straight or branched chain radicals or combinations thereof, which may be fully saturated, mono or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) Homologues or isomers of methyl, cyclopropylmethyl, and n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and other atomic groups.
  • Unsaturated alkyl has one or more double or triple bonds, examples of which include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, butenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and iso Construct.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concepts (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.) by itself or in combination with another term represent stable straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals or combinations thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable straight-chain, branched-chain hydrocarbon radical or a combination thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatom is selected from B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatom is optionally quaternized.
  • the heteroatoms B, O, N and S may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (other than the position where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms can be consecutive, eg -CH2 -NH- OCH3 .
  • alkoxy "alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy) are conventional expressions referring to those alkyl groups attached to the rest of the molecule through an oxygen, amino or sulfur atom, respectively. base group.
  • cycloalkyl refers to any one of the groups listed above.
  • heterocycloalkyl refers to any one of the groups listed above.
  • cyclohydrocarbyl or their subordinate concepts (such as aryl, heteroaryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cyclo Alkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, cycloalkynyl, etc.) by themselves or in combination with other terms represent respectively cyclized “hydrocarbyl", “ Heterohydrocarbyl” or “heterohydrocarbyl”.
  • heteroalkyl or heterocycloalkyl e.g., heteroalkyl, heterocycloalkyl
  • a heteroatom can occupy the position at which the heterocycle is attached to the remainder of the molecule.
  • cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclyl examples include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofurindol-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • aryl denotes a polyunsaturated aromatic hydrocarbon substituent, which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, which may be monocyclic or polycyclic (preferably 1 to 3 rings), They are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl group (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatom is selected from B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom.
  • Non-limiting examples of aryl or heteroaryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrrolyl Azolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isox Azolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene Base, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl,
  • aryl when used in conjunction with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl) includes both aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals in which an aryl group is attached to an alkyl group (e.g., benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.), including wherein a carbon atom (e.g., methylene) has been replaced by, e.g., oxygen
  • alkyl groups in which atoms are substituted such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, brosylate, tosylate esters, etc.; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • compounds of formula (I) can be prepared according to the synthetic methods described in the following schemes:
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above-mentioned compound, and its preparation route is as follows:
  • Z represents boronic acid or borate ester group or active hydrogen
  • G represents a protecting group
  • other substituents are as described in claims 1-7.
  • the intermediate 2 is obtained from the coupling reaction between the starting material halogenated heterocycle and the substituted or unsubstituted heterocycle B under the action of a catalyst or the substitution reaction with active hydrogen:
  • Z represents boronic acid or borate ester group or active hydrogen, and other substituents are as described in claims 1-7.
  • the invention is now further described by way of examples.
  • the examples given below are for illustrative purposes only and do not limit the scope of this invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a number of methods known in the art of organic synthesis.
  • Embodiments of the present invention may be synthesized using the methods described below, as well as synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry, or by modifications thereof.
  • Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below.
  • aq represents water
  • DCM dichloromethane
  • PE represents petroleum ether
  • DMF represents N,N-dimethylformamide
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • EtOAc represents ethyl acetate
  • EtOH stands for ethanol
  • MeOH stands for methanol
  • Cbz stands for benzyloxycarbonyl, an amine protecting group
  • Boc stands for tert-butyloxycarbonyl, an amine protecting group
  • HOAc stands for acetic acid
  • Sodium rt stands for room temperature
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • TFA stands for trifluoroacetic acid
  • DIPEA stands for diisopropylethylamine
  • Pd(dppf)Cl stands for [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride
  • tert-butyl (3R,4S)-3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (starting material 1) (500 mg, 2.28 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 mL) and dissolve in Sodium hydride (60% in mineral oil) (365mg, 9.12mmol) was added under ice-cooling, and after stirring for 20 minutes, iodomethane (320mg, 2.28mmol) was added under ice-cooling, heated to 25°C and stirred for 3 hours.
  • 3-chloro-5-isopropyl-8-(3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl)isoquinoline (20mg, 0.056mmol) was dissolved in dioxo Hexacyclic (2mL), sequentially added 4-((3R,4S)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (11mg, 0.051mmol) and cesium carbonate (36mg, 0.112mmol), and finally Brettphos Pd G3 (8mg, 0.008mmol, 0.15eq), heated to 100°C and stirred for 12 hours.
  • starting material 1 Dissolve tert-butyl (3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (starting material 1) (500 mg, 2.28 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) and dissolve in Under ice bath, sodium hydride (60% in mineral oil) (365 mg, 9.12 mmol) was added, and after stirring for 20 minutes, deuteroiodomethane (330 mg, 2.28 mmol) was added under ice bath, and the temperature was raised to 25° C. and stirred for reaction 3 Hour.
  • starting material 1 Dissolve tert-butyl (3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (starting material 1) (500 mg, 2.28 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) and dissolve in Under ice bath, sodium hydride (60% in mineral oil) (365 mg, 9.12 mmol) was added, and after stirring for 20 minutes,
  • 3-chloro-5-isopropyl-8-(3-(methylsulfinylmethyl)azetidin-1-yl)isoquinoline (102mg, 0.3mmol) was dissolved in To dioxane (6mL), add 2-((3R,4S)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-amine (69mg, 0.3mmol) and cesium carbonate (195mg, 0.6mmol), and finally Brettphos Pd G3 (27mg, 0.03mmol) was added, the temperature was raised to 100°C and the reaction was stirred for 16 hours.
  • (4S, 5R)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-5-fluoro-3,3-dimethylpiperidine-4- Alcohol (20mg, 0.083mmol) and 3-chloro-5-isopropyl-8-(3-((methylsulfonyl)methyl)azetidin-1-yl)isoquinoline (29mg, 0.083 mmol) in dioxane (4 mL), cesium carbonate (108 mg, 0.332 mmol) and Brettphos Pd G3 (8 mg, 0.008 mmol) were added sequentially. The temperature was raised to 100° C., and the reaction was carried out for 5 hours.
  • (3R,4S)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg , 0.13mmol) in dioxane solution (7mL), add 6-chloro-1-((2R,3S)-3-((ethylsulfonyl)methyl)-2-methylazacyclocycline successively Butan-1-yl)-4-isopropyl-2,7-naphthyridine (50mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C , reacted for 5 hours.
  • (3S, 4R)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg , 0.13mmol) in dioxane solution (7mL), successively add 6-chloro-1-((2R, 3S)-3-((ethylsulfonyl)methyl)-2-methylazacyclic Butan-1-yl)-4-isopropyl-2,7-naphthyridine (50mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C , reacted for 5 hours.
  • (3S, 4S)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg , 0.13mmol) in dioxane solution (7mL), sequentially add 6-chloro-1-((2R,3S)-3-((ethylsulfonyl)methyl)-2-methylazepine Cyclobutan-1-yl)-4-isopropyl-2,7-naphthyridine (50 mg, 0.13 mmol), cesium carbonate (85 mg, 0.26 mmol) and Brettphos Pd G3 (12 mg, 0.013 mmol), warming to 100 °C, react for 5 hours.
  • (3R,4R)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg , 0.13mmol) in dioxane solution (7mL), successively add 6-chloro-1-((2R, 3S)-3-((ethylsulfonyl)methyl)-2-methylazacyclic Butan-1-yl)-4-isopropyl-2,7-naphthyridine (50mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 were heated to 100°C and reacted for 5 hours.
  • (3R,4S)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg ,0.13mmol) in dioxane solution (7mL), add 6-chloro-4-isopropyl-1-((2R,3S)-2-methyl-3-((methylsulfonyl) Methyl)azetidin-1-yl)-2,7-naphthyridine (48mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C , reacted for 5 hours.
  • (3S, 4R)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg ,0.13mmol) in dioxane solution (7mL), add 6-chloro-4-isopropyl-1-((2R,3S)-2-methyl-3-((methylsulfonyl) Methyl)azetidin-1-yl)-2,7-naphthyridine (48mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C °C, react for 5 hours.
  • (3S, 4S)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg ,0.13mmol) in dioxane solution (7mL), add 6-chloro-4-isopropyl-1-((2R,3S)-2-methyl-3-((methylsulfonyl) Methyl)azetidin-1-yl)-2,7-naphthyridine (48mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C , reacted for 5 hours.
  • (3R,4R)-1-(4-amino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (30mg ,0.13mmol) in dioxane solution (7mL), add 6-chloro-4-isopropyl-1-((2R,3S)-2-methyl-3-((methylsulfonyl) Methyl)azetidin-1-yl)-2,7-naphthyridine (48mg, 0.13mmol), cesium carbonate (85mg, 0.26mmol) and Brettphos Pd G3 (12mg, 0.013mmol), warming to 100°C , reacted for 5 hours.
  • the resulting reaction solution was heated up to 100° C. and reacted for 5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • LC-MS [M+H] +527 .
  • the resulting reaction solution was heated to 100° C. under the protection of nitrogen and reacted for 5 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the resulting reaction solution was heated to 100° C. under the protection of nitrogen and reacted for 5 hours.
  • the reaction solution was concentrated by rotary evaporation to obtain a crude product.
  • reaction liquid was heated to 100° C. for 5 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to remove the solvent to obtain a residue.
  • 3-chloro-8-(3-((ethylsulfinyl)methyl)azetidin-1-yl)-5-isopropylisoquinoline (70mg, 0.20 mmol) in dioxane solution was sequentially added (3S, 4R)-1-(4-aminopyrimidin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (45mg, 0.20mmol) , cesium carbonate (130mg, 0.40mmol) and methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'- Biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (18 mg, 0.020 mmol).
  • the temperature of the obtained mixed reaction liquid was raised to 100° C. for 5 hours under the protection of nitrogen.
  • the reaction solution was concentrated to remove the solvent to obtain a residue.
  • the crude product was subjected to reverse-phase column chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; mobile phase A: pure water containing 0.1% NH 4 OH; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/min; gradient : 40% B-95% B detection wavelength: 254nm) purification within 20 minutes.
  • reaction liquid was heated to 100° C. for 5 hours under the protection of nitrogen. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to remove the solvent to obtain a residue.
  • the crude product was passed through flash reverse phase column chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; flow A: pure water containing 0.1% NH 3 .H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/ min; gradient: 40%B-95%B in 20 minutes; detector: 254nm) purification.
  • Peak 1 0.745min; (S)-3-chloro-5-isopropyl-8-(3-((methylsulfinyl)methyl)azetidin-1-yl)isoquinoline or (R)-3-Chloro-5-isopropyl-8-(3-((methylsulfinyl)methyl)azetidin-1-yl)isoquinoline (710mg, 2.11mmol, yield Rate: 47.3%);
  • Peak 2 1.163min.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium bisulfite (20 mL), the reaction was quenched, and extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain The residue.
  • Peak 1 2.995min; 3-Chloro-5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl-3-(((S)-methylsulfinyl)methyl)azacycle Butane-1-yl)isoquinoline or 3-chloro-5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl-3-(((R)-methylsulfinyl)methyl yl)azetidin-1-yl)isoquinoline (240mg, 0.68mmol, yield: 48.0%).
  • Peak 2 3.739min; 3-Chloro-5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl-3-(((R)-methylsulfinyl)methyl)azacycle Butane-1-yl)isoquinoline or 3-chloro-5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl-3-(((S)-methylsulfinyl)methyl yl)azetidin-1-yl)isoquinoline (240mg, 0.68mmol, yield: 48.0%)
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 40g; mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 .H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 40mL/min ; Gradient: 35% B-50% B in 15 minutes; Detector: 254 nm.) Purification.
  • Example 65 (3S, 4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8-((2R, 3S)-2-methyl-3-(((R)-methyl Sulfinyl)methyl)azetidin-1-yl)isoquinolin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-ol or 3S,4R)-3-fluoro- 1-(4-((5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl-3-(((S)-methylsulfinyl)methyl)azetidine- Synthesis of 1-yl)isoquinolin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-ol (Compound 65)
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 40g; mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 .H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 40mL/min ; Gradient: 35% B-50% B in 15 minutes; Detector: 254 nm.) Purification.
  • reaction liquid was heated up to 100° C. for 16 hours under the protection of nitrogen. The reaction is over.
  • the reaction solution was concentrated to remove the solvent to obtain a residue.
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 .H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/min ; Gradient: 5% B-30% B in 20 minutes; Detector: 254 nm.) Purification.
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 .H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/min ; Gradient: 5% B-30% B in 20 minutes; Detector: 254 nm.) Purification.
  • Example 70 N-(2-((3S,4R)-3-fluoro-4-methoxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl- 8-((2R,3S)-2-methyl-3-((S)-methylsulfinyl)methyl)azacyclo-1-ylisoquinolin-3-amine or N-(2- ((3S, 4R)-3-fluoro-4-methoxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-8-((2R,3S)- Synthesis of 2-methyl-3-((R)-methylsulfinyl)methyl)azacyclo-1-ylisoquinolin-3-amine (compound 70)
  • Thick product is passed through reverse phase flash chromatography (chromatographic condition: column: spherical C18, 20-40um, 40g; Mobile phase A: the water that contains 0.1% ammoniacal liquor; Mobile phase B: acetonitrile; Flow rate: 40mL/min; Gradient: Within 20 minutes, 40% B-95% B; detection wavelength: 254nm) was further purified, and when the mobile phase B content reached 63%, the fraction containing the product was collected and concentrated under reduced pressure to obtain N-(2-((3S, 4R )-3-fluoro-4-methoxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-8-((2R,3S)-2-methyl- 3-((R)-methylsulfinyl)methyl)azacyclo-1-ylisoquinolin-3-amine or N-(2-((3S,4R)-3-fluoro-4-methyl Oxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin
  • Thick product is passed through reverse phase flash chromatography (chromatographic condition: column: spherical C18, 20-40um, 40g; Mobile phase A: the water that contains 0.1% ammoniacal liquor; Mobile phase B: acetonitrile; Flow rate: 40mL/min; Gradient: 20 minutes 30%B-80%B; detection wavelength: 254nm) for further purification, when the content of the mobile phase reached 40%B, the fraction containing the product was collected and concentrated under reduced pressure to obtain (3S, 4R)-3-fluoro-1-(4 -((5-isopropyl-8-(3-(((S)-isopropylsulfinyl)methyl)azetidin-1-yl)isoquinolin-3-yl)amino) Pyrimidin-2-yl)-3-methylpiperidin-4-ol or (3S,4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8-(3-(((R )-is
  • the mobile phase B content reached 45% B
  • the fractions containing the product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain (3R, 4S)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8-( 3-((((R)-isopropylsulfoxide)methyl)azetidin-1-yl)isoquinolin-3-yl)amino)pyr
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; and mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 ⁇ H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/ min; gradient: 5% B-30% B, within 20 minutes; detection wavelength: 254nm) purification, when the mobile phase B content reaches 20%, collect the fraction containing the product, then concentrate under reduced pressure to obtain (3S, 4R)- 1-(4-((8-(3-((((S)-(cyclopropylmethyl)sulfoxide)methyl)azetidin-1-yl)-5-isopropyliso Quinolin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpipe
  • Example 77 1. (3S, 4R)-1-(4-((8-(3-(((R)-(cyclopropylmethyl)sulfoxide)methyl)azetidine -1-yl)-5-isopropylisoquinolin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol or (3S,4R)-1 -(4-((8-(3-((((S)-(cyclopropylmethyl)sulfoxide)methyl)azetidin-1-yl)-5-isopropylisoquine Synthesis of Lin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-3-fluoro-3-methylpiperidin-4-ol (Compound 77)
  • the crude product was passed through reaction flash chromatography (chromatographic conditions: column: spherical C18, 20-40um, 80g; and mobile phase A: water containing 0.1% NH 3 ⁇ H 2 O; mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 80mL/ min; gradient: 5% B-30% B, within 20 minutes; detection wavelength: 254nm) purification, when the mobile phase B content reached 20%, the fractions containing the product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain (3S, 4R)- 1-(4-((8-(3-((((R)-(cyclopropylmethyl)sulfoxide)methyl)azetidin-1-yl)-5-isopropyliso Quinolin-3-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-3-
  • Example 78 1. N-(2-((3R,4S)-3-fluoro-4-methoxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl Base-8-(3-(((S)-methylsulfinyl)methyl)azacyclo-1-yl]isoquinolin-3-amine or N-(2-((3R,4S)- 3-fluoro-4-methoxy-3-methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-5-isopropyl-8-(3-(((R)-methylsulfinyl ) methyl) azacyclo-1-yl] isoquinolin-3-amine (compound 78) synthesis
  • Example 80 (3S,4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8-(3-(((S)-methylsulfinyl)azacyclo-1- Base) isoquinolin-3-yl) amino) pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ol or (3S, 4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8- (3-(((R)-methylsulfinyl) azacyclo-1-yl) isoquinolin-3-yl) amino) pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ol (compound 80) synthesis
  • reaction liquid was raised to 100° C. under the protection of nitrogen, and stirred for 16 hours.
  • Example 81 (3S,4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8-(3-(((R)-methylsulfinyl)azacyclo-1- Base) isoquinolin-3-yl) amino) pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ol or (3S, 4R)-3-fluoro-1-(4-((5-isopropyl-8- (3-(((S)-methylsulfinyl) azacyclo-1-yl) isoquinolin-3-yl) amino) pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ol (compound 81) synthesis
  • reaction liquid was raised to 100° C. under the protection of nitrogen, and stirred for 16 hours.

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Abstract

一种取代的嘧啶并杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素取代物或其异构体，其结构如式(I)结构所示。所述的式(I)结构化合物对EGFR突变靶点具有亲和作用，特别是对于EGFR19del/L858R-T790M-C797S三重突变癌细胞具有强效增殖抑制作用，可以用来制备用于预防或治疗与EGFR突变(特别是EGFR19del/L858R-T790M-C797S三重突变)信号通路相关疾病(如癌症、免疫疾病等)的药物或分子探针。

Description

新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物
本申请要求享有以下在先申请的优先权：
于2021年10月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111250358.6，名称为“新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物”；
2022年6月16日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210689115.0，名称为“新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物”；
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
发明领域
本发明属于医药化学领域，公开了一种新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物，其可作为EGFR突变靶点抑制剂。具体公开了式(I)结构所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素取代物或其异构体。所述的式(I)结构化合物对EGFR突变靶点，特别是对于EGFR19del/L858R-T790M-C797S三重突变蛋白具有强效亲和力，可以用来制备用于预防或治疗与EGFR突变(特别是19del/L858R-T790M-C797S三重突变)信号通路相关疾病(如癌症、免疫疾病等)的药物。
发明背景
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的一员，该家族包括四个主要跨膜蛋白酪氨酸激酶受体成员EGFR、erbB2、erbB3和erbB4。通过与配体如表皮生长因子(EGF)结合，EGFR可以在细胞膜上形成同型二聚体或与同家族其它几个主要成员如erbB2、erbB3或erbB4形成异型二聚体。这些二聚体的形成可以导致EGFR表达细胞中关键酪氨酸残基的磷酸化，从而激活许多细胞内的下游信号通路，导致细胞增殖、存活和抗凋亡。EGFR信号转导途径紊乱，包括配体和受体表达增加，EGFR基因扩增和改变如突变、缺失等，可促进细胞的恶性转化并在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成中发挥重要作用。
研究发现EGFR基因突变和缺失等改变是导致非小细胞肺癌的最重要的诱因之一。在非小细胞肺癌肿瘤中发现的几种最常见的EGFR突变是外显子19(del 19)缺失、L858R突变和外显子21中的单一错义突变。这几种改变引起配体非依赖性EGFR激活，导致肿瘤的发生、发展和恶化。目前已有多种EGFR抑制剂获批上市，如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥西替尼等。
然而，在使用第一代药物(如厄洛替尼或gefitinib)和第二代药物(afatinib)后，肿瘤很快对这些小分子抑制剂产生耐药性。最突出的对第一代和第二代EGFR-TKIs的耐药机制是由于基因的二次突变如T790M突变导致，约50％～70％的患者中会发生。这种二次突变降低了第一代和第二代药物对靶点蛋白的亲和力，从而产生耐药性，并导致肿瘤复发或疾病进展。第三代EGFR TKI—奥西替尼
Figure PCTCN2022127094-appb-000001
已被开发用于治疗原发性EGFR突变阳性的NSCFC患者dell9或L858R基因突变中有或没有T790M突变的肿瘤。尽管第三代EGFR TKI奥西替尼已经显示出对NSCLC的良好疗效，遗憾的是平均治疗10个多月后，大多数患者依然会对该药产生耐药，导致疾病进展。耐药的主要原因之一是EGFR第20位外显子C797发生突变(C797S)。
EGFR dell9/L858R-T790M-C797S顺式突变通常出现在奥西替尼治疗后的患者，被称为“三重突变”，第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂均不再有效。目前尚无有效的治疗药物可以抑制三重突变变体。因此，迫切需要开发新的EGFR抑制剂，可以高选择性地抑制三重EGFR突变体(dell9/L858R-T790M-C797S)，同时对野生型无活性或低活性。
技术效果
本发明人意外地发现部分本发明的式(I)结构新化合物在与三重EGFR突变体(dell9/L858R-T790M-C797S)蛋白亲和力预测上显示出极高的亲和力，预期可用于EGFR突变肿瘤的治疗。进一步的研究还在持续进行中。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体和同位素取代物：
Figure PCTCN2022127094-appb-000002
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；或者，X 5、X 6与其各自连接的原子形成烃环或杂环；或者，X 2与X 1或者X 2与X 3与其各自连接的原子形成烃环或杂环；
Y 0独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
Y 1和Y 2各自独立地选自CH或N；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、无取代或任选被一个、两个或更多个R 5取代的下列基团：C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基、环烷氧基、膦酰基环烷氧基、
Figure PCTCN2022127094-appb-000003
Figure PCTCN2022127094-appb-000004
Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
R 3任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(I’)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000005
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IA)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000006
其中，
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IB) 结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000007
其中，
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 1和X 2或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IC)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000008
其中，
Figure PCTCN2022127094-appb-000009
任意代表着单键或双键；
X 0独立地选自–O-、-S-、-N(R 5)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ID)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000010
其中，
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式
(IE)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000011
其中，
Figure PCTCN2022127094-appb-000012
任意代表着单键或双键；
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12各自独立地选自C(R 0)、C(R 0) 2、N(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IF)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000013
其中，
Figure PCTCN2022127094-appb-000014
任意代表着单键或双键；
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 4、X 2、X 3、X 7、X 8、X 9、X 10各自独立地选自C(R 0)、C(R 0) 2、C(R 0) 2C(R 0) 2、N(R 0)、C(R 0) 2N(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 1、X 2或X 3与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧 基；
R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5；
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(II)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000015
其中，
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、 膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIA)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000016
其中，
A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIB)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000017
其中，
Figure PCTCN2022127094-appb-000018
任意代表着单键或双键；
X任意独立地选自C、C(R 0)或N；
X 3、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIC)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000019
其中，
X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或 螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
部分本发明的方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IID)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000020
其中，
Figure PCTCN2022127094-appb-000021
任意代表着单键或双键；
X任意独立地选自C、C(R 0)或N；
Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
X 3、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；且当X 3为CH时，X不为N；
X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIE)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000022
Figure PCTCN2022127094-appb-000023
任意代表着单键或双键；
Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIF)结构：
Figure PCTCN2022127094-appb-000024
其中，
Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
n独立地为1、2、3、4或5。
根据本发明的实施方案，A或B独立地选自3-10元杂环或C3-10烃环；
根据本发明的实施方案，A选自哌啶环、四氢吡咯环、
Figure PCTCN2022127094-appb-000025
根据本发明的实施方案，B选自N杂环丁烷环。
根据本发明的实施方案，X 1、X 2、X 3彼此独立地选自N或CH，且不同时为N；或者，X 2与X 1或者X 2与X 3与其各自连接的原子形成
Figure PCTCN2022127094-appb-000026
根据本发明的实施方案，X 4、X 5彼此独立地选自N或CH；
根据本发明的实施方案，X 6选自C(R 0)；或者，X 5、X 6与其各自连接的原子形成
Figure PCTCN2022127094-appb-000027
Figure PCTCN2022127094-appb-000028
根据本发明的实施方案，X 7、X 8彼此独立地选自N或CH。
根据本发明的实施方案，Y 0选自NH；
根据本发明的实施方案，Y 1为CH时与Y 0连接，Y 2为N；或者，Y 2为CH时与Y 0连接，Y 1为N。
根据本发明的实施方案，R 0选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基；
根据本发明的实施方案，R 0选自H、氘、Cl、甲基、异丙基、环丙基。
根据本发明的实施方案，R 1选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基) 2-氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基) 2-氨基；
根据本发明的实施方案，R 1选自H、氘、F、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基、羟基甲基、羟基乙基、羟基乙氧基、氘代甲基、氘代甲氧基、甲氧基-乙氧基、
Figure PCTCN2022127094-appb-000029
Figure PCTCN2022127094-appb-000030
根据本发明的实施方案，R 2选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、
Figure PCTCN2022127094-appb-000031
根据本发明的实施方案，R 2选自H、氘、F、羟基、氨基、甲基、甲氧基；
根据本发明的实施方案，R 5选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、(C1-6烷基) 2-氨基-C1-6烷基、C1-6烷基-3-8元杂环基；
根据本发明的实施方案，R 5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、二甲氨基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基氧基、
Figure PCTCN2022127094-appb-000032
根据本发明的实施方案，R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基C1-6烷基；
根据本发明的实施方案，R 6和R 7各自独立地选自H、甲基、氨基甲基。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、同位素取代物，其选自实施例的如下结构化合物：化合物1至化合物308、化合物A1至化合物A40。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物经配制而通过选自以下的途径给药：口服、注射、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物优选以口服方式给药。
所述口服剂型没有特别限定，可以采用本领域熟知的任意口服剂型，优选包括片剂、胶囊、混悬剂或者口服溶液等本领域已知的口服剂型。作为口服剂型时，使用的剂量标准例如为500-1500mg/天，优选用量为700-1200mg/天，优选800-1000mg/天，最优选为1000mg/天。
根据本发明的药物组合物的用药时间可以视病情程度而定，优选至少为1个月，例如可以为1、2、3、4、5或6个月，最长可能因病情需要而终身服药。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，其选自包括但不限于下列辅料中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、pH调节剂、增溶剂或助溶剂、渗透压调节剂。本领域技术人员根据具体剂型的需要，可以容易地确定如何选择相应的辅料及其相应用量。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗EGFR突变引起的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗EGFR突变引起的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗EGFR突变，尤其是三重EGFR突变体(dell9/L858R-T790M-C797S)突变引起的相关疾病或与EGFR突变相关信号通路导致的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗EGFR突变或与EGFR突变相关信号通路如ROS1、BRAF、c-MET、EGFR/HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR、PI3K、CDKs、PARP等抑制剂、或与细胞毒素、免疫靶点调节剂PD-1/PD-L1等组合治疗药物中的应用。所述的组合治疗药物至少包含一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体。
本发明还提供所述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物，以及所述药物组合物在预防或治疗EGFR突变引起的疾病中的用途。所述的EGFR突变引起的疾病具有上文所述的定义。
本发明还提供一种预防或治疗EGFR突变引起的疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种，或者给予患者 预防或治疗有效量的上述药物组合物。所述的EGFR突变引起的疾病具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，所述患者哺乳动物，优选是人。
定义和说明：
C1-6选自于由C 1，C 2，C 3，C 4，C 5或C 6组成的基团，数字表示碳原子数的基团。
C 1-6烷基，C 1-6杂烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环烷基，C 1-6烷基被C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基取代，和C 1- 6杂烷基被C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基取代，包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH 2C(CH 3)(CH 3)(OH)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯基，三氟甲基，氨基甲基，羟甲基，甲氧基，甲基酰基，甲氧酰基，甲基磺酰基，甲基亚磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙基磺酰基，乙氧酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基；N(CH 3) 2,NH(CH 3),-CH 2CF 3,-CH2CH 2CF 3,-CH 2CH 2F,-CH 2CH 2S(＝O) 2CH 3,-CH 2CH 2CN,
Figure PCTCN2022127094-appb-000033
Figure PCTCN2022127094-appb-000034
-CH 2CH(OH)(CH 3) 2,-CH 2CH(F)(CH 3) 2,-CH 2CH 2F,-CH 2CF 3,-CH 2CH 2CF 3,-CH 2CH 2NH 2,-CH 2CH 2OH,-CH 2CH 2OCH 3,-CH 2CH 2CH 2OCH 3,-CH 2CH 2N(CH 3) 2,-S(＝O) 2CH 3,-CH 2CH 2S(＝O) 2CH 3,
Figure PCTCN2022127094-appb-000035
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的 适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化 合物的情况下才是被允许的。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO 2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O) 2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R”、NR”SO 2R’、-CN、–NO 2、-N 3、-CH(Ph) 2和氟代(C 1-C 4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF 3、-CH 2CF 3)和酰基(例如-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2OCH 3等)。与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R”、NR”SO 2R’、-CN、–NO 2、-N 3、-CH(Ph) 2、氟(C 1-C 4)烷氧基和氟(C 1-C 4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-、-S(O) 2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或–S(O) 2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C 1-C 6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C 3、C 4、C 5、C 6和C 7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
除非另有说明，术语“杂”，“杂原子”或“杂自由基”(即自由基含杂原子)，包括除碳(C)和氢(H)外的原子，也包含上述杂原子的自由基。例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等，还包括任意取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-,or-S(＝O)N(H)-。
“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环 可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷 基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
通式制备实施例：
在一些实施例中，具有式(I)的化合物可以按照如下方案中所述的合成方法制备：
本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，其制备路线如下所示：
1)、由起始物料卤代杂环与取代或未取代杂环A在催化剂作用下发生偶联反应或与活泼氢的取代反应，并经脱保护得到中间体1：
Figure PCTCN2022127094-appb-000036
其中Z代表硼酸或硼酸酯基团或活泼氢，G代表保护基，其它取代基如权力要求1-7所述。
2)、由起始物料卤代杂环与取代或未取代杂环B在催化剂作用下发生偶联反应或与活泼氢的取代反应得到中间体2：
Figure PCTCN2022127094-appb-000037
其中Z代表硼酸或硼酸酯基团或活泼氢，其它取代基如权力要求1-7所述。
3)、中间体1的活泼氢与中间体2的卤素发生取代反应得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2022127094-appb-000038
各官能团如权力要求1-7所述。
本发明现在进一步通过实施例描述。下面给出的实施例仅用于说明目的，而不是限制此发明的范围。本发明的化合物可以用有机合成领域中许多已知的方法来制备。本发明的实施例可以使用下面描述的方法来合成，以及有机合成化学领域中已知的合成方法，或在其基础上通过改进的方法。优选的方法包括，但不限于以下描述方法。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，一种胺保护基；Boc代表叔丁基氧羰基，一种胺保护基；HOAc代表乙酸；NaBH(OAc) 3代表三乙酰氧基硼氢化钠；r.t代表室温；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；POCl 3代表三氯氧磷；NaH代表氢化钠；LAH代表氢化铝锂；Pd(OAc) 2代表钯(II)乙酸盐；Pd 2(dba) 3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh 3) 4代表四(三苯基膦)钯；Et 3SiH代表三乙基硅烷；PPh 3代表三苯基膦；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基；MeSO 3H代表甲磺酸；Xphos代表2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯；劳森试剂代表2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；t-BuOK代表叔丁醇钾DIPEA为二异丙基乙胺；SOCl 2为亚硫酰氯；CS2为二硫化碳；TsOH为4-甲苯磺酸；MTBE为叔丁基甲醚；i-PrOH为2-丙醇。
化合物可以手动命名，也可以使用
Figure PCTCN2022127094-appb-000039
进行命名，如果商业购买的，也可以使用供应商的目录名称。通常使用TLC或LC-MS来判断反应是否完成。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
实施例1、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((甲基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物1)的合成：
1)、3-(甲基亚磺酰基)甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000040
将3-(碘甲基)氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯(10.1g，34mmol)和NaSMe(7.2g，51mmol)于乙腈(60mL)和水(20mL)的混合溶液中混合均匀，加热至60℃搅拌反应18h。冷却至室温后，减压浓缩，用EA(50ml)稀释残留物。有机相用水(100ml)反萃3次，并经无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩后得到黄色油状物(7.5g)。未经纯化直接用于下步反应。LC-MS m/z:240[M+Na] +.
将该黄色油状物用100ml 95％乙醇溶解，室温下加入高碘酸钠和Al 2O 3，搅拌反应过夜。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤数次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后湿法快速硅胶柱层析纯化得到3-(甲基亚磺酰基)甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.4g)。LC-MS m/z:234[M+H] +.
2)、3-氯-5-硝基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000041
将3-氯异喹啉(50.0g,305.6mmol)溶解在浓硫酸(400mL)中，冰水浴冷却至0℃，逐滴加入硝酸钾(32.8g,324.4mmol)的浓硫酸(100mL)溶液。滴加完成后，反应液保持0℃并搅拌2小时，升至20℃并继续搅拌16小时。将反应液倒入冰水(1000mL)中，大量黄色固体析出，过滤，滤饼用纯水(400mL)洗涤，干燥得到3-氯-5-硝基异喹啉(35g，黄色固体，收率：55.1％)。LC-MS m/z:209[M+H] +.
3)、3-氯-5-氨基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000042
将3-氯-5-硝基异喹啉(35g,168.0mmol)溶解在甲醇(350mL)中，加入氨水(28％-30％，70mL)，然后缓慢加入连二亚硫酸钠(87.7g,504mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液倒入纯水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。通过快速分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到3-氯-5-氨基异喹啉(10g，白色固体，收率：27％)。LC-MS m/z:179[M+H] +.
4)、3-氯-5-羟基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000043
将3-氯-5-氨基异喹啉(10g,56.0mmol)溶解在6N盐酸水溶液(50mL)中，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(11.59g,168.0mmol)并搅拌30分钟。将反应液倒入100℃下的50％硫酸水溶液(100mL)中，在100℃下搅拌3小时。将反应液倒入冰水(200mL)中，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯水(100mL)洗涤，干燥得到3-氯-5-羟基异喹啉(6.0g，白色固体，收率：59.8％)。LC-MS m/z:180[M+H] +.
5)、3-氯-5-甲氧基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000044
在冰浴下，将3-氯-5-羟基异喹啉(12g,66.8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入钠氢(60％的矿物油)(10.68g,267.3mmol)，反应液在0℃下搅拌30分钟，加入碘甲烷(19g,133.6mmol)，25℃下搅拌1小时。将反应液倒入冰水(300mL)中，析出大量固体，过滤，滤饼用纯水(100mL)洗涤，干燥得3-氯-5-甲氧基异喹啉(10g，黄色固体，收率：77.5％)。LC-MS m/z:194[M+H] +.
6)、8-溴-3-氯-5-甲氧基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000045
将3-氯-5-甲氧基异喹啉(8g,41.3mmol)溶解在醋酸(100mL)中，加入溴素(13.2g,82.6mmol)并在25℃下搅拌3小时。将反应液倒入纯水(200mL)中，用二氯甲烷(150mL)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，通过快速分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到8-溴-3-氯-5-甲氧基异喹啉(8g，白色固体，收率：71.2％)。LC-MS m/z:272[M+H] +.
7)、8-溴-3-氯-5-羟基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000046
将8-溴-3-氯-5-甲氧基异喹啉(4.9g,18.1mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，加入三溴化硼(1N的四氢呋喃溶液)加热到45℃并搅拌48小时。将反应液倒入冰水(100mL)，大量固体析出，过滤，滤饼用纯水(50mL)洗涤，干燥得到8-溴-3-氯-5-羟基异喹啉(3g，白色固体，收率：64.2％)。LC-MS m/z:258[M+H] +.
8)、8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000047
将8-溴-3-氯-5-羟基异喹啉(3g,11.6mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，然后加入三乙胺(3.52g,34.8mmol)，干冰丙酮浴下降温至-70℃，滴加三氟甲磺酸酐(4.9g,17.4mmol)。滴加完成后，升温到25℃搅拌2小时。反应液倒入纯水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到粗品，通过快速分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(3g，收率：66％)。LC-MS m/z:390[M+H] +.
9)、8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000048
将8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯(3g,7.69mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)和纯水(10mL)中，然后依次加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(3.88g，23.07mmol)，碳酸钠(1.63g,15.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(563mg,0.77mmol)。氮气环境下，置换三次，常温下搅拌16小时。将反应液倒入纯水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，通过快速分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得到8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉(2g，收率：92％)。LC-MS m/z:282[M+H] +.
10)、8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000049
将8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)异喹啉(中间体8)(2g,7.09mmol)溶解在乙酸乙酯(2000mL)中，加入二氧化铂(200mg,10％w/w％)，用氢气球置换三次，并在25℃下搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗品，通过快速分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(中间体9)(1.5g，收率：74％)。LC-MS m/z:284[M+H] +.
11)、3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000050
将3-(甲基亚磺酰基)甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.4g)溶于16ml二氯甲烷中，加入4ml TFA，室温搅拌反应4h。真空减压浓缩后得到3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷的三氟乙酸盐(7.7g)粗品。
N 2保护下，将8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(100mg,0.35mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(中间体3)(47mg,0.35mmol,1.0eq)和碳酸铯(228mg,0.7mmol,2.0eq)，最后加入Xantphos Pd G4(57mg,0.035mmol,0.1eq)中，加热到100℃并搅拌反应16小时。将反应液过滤，并减压浓缩得到粗品，通过硅胶快速分离柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(90mg，收率：76.5％)。LC-MS m/z:337[M+H] +.
12)、(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000051
将(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(原料1)(500mg,2.28mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴下，加入氢化钠(60％的矿物油中)(365mg,9.12mmol)，搅拌20分钟后，在冰浴下加入碘甲烷(320mg,2.28mmol)，升温至25℃搅拌3小时。向反应液中加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，用无水硫酸钠固体进行干燥，过滤，滤液减压浓缩后的粗品通过快速硅胶分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，收率：37％)。LC-MS m/z:256[M+Na] +.
13)、(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000052
将(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.85mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，升温至25℃搅拌2小时。将反应液旋干，得到(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶的三氟乙酸盐(180mg，粗品，收率：100％)，无需纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:134[M+H] +.
14)、2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000053
将(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(180mg,1.35mmol)溶解于异丙醇(12mL)中，加入2-氯嘧啶-4-胺(原料2)(157mg,1.2mmol)和三乙胺(1mL)，升温至100℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩后得到的粗品通过快速硅胶分离柱(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化得到2-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(中间体3)(150mg，收率：49％)。LC-MS m/z:227[M+H] +.
15)、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基) 氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物1)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000054
N 2保护下，将3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(34mg,0.1mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，依次加入2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(23mg,0.1mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)，加热至100℃并搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后得到的粗品通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离纯化得到黄色固体(10mg)。将所得固体用通过反相制备液相(制备仪器型号：Gilson 281，色谱柱型号：Welch Prep C18 10μm 21.2×250mm，A:水(0.2％of FA),B:乙腈，35％-65％B in 8min,stop at 16min)纯化制备得到消旋产物，再通过手性拆分(仪器:SFC-80(Waters)，柱子:AS 20*250mm，10um(Daicel)，柱温:35℃，流动相:CO 2/MeOH[0.2％NH 3(7M in MeOH)]＝50/50，流速:80g/min，压力:100bar，检测波长:214nm，循环时间:11min，样品溶解情况:12mg溶于3ml甲醇，进样量:1ml)得到N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物1)的2个异构体：化合物1A(2.1mg，收率：7.8％)和化合物1B(2.1mg，收率：7.8％)。
化合物1A：LC-MS m/z:527[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.95(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝50.8Hz,1H),4.73(s,1H),4.49(d,J＝13.2Hz,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.03–3.93(m,2H),3.69–3.40(m,4H),3.37(s,3H),3.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.10(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.78(m,2H),1.30(m,6H).
化合物1B：LC-MS m/z:527[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.95(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝51.2Hz,1H),4.73(s,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.40(m,4H),3.37(s,3H),3.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.14–3.07(m,1H),2.60(s,3H),1.90–1.65(m,2H),1.30(m,6H).
实施例2、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物2)的合成：
1)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000055
将8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(100mg,0.35mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁烷(57mg,0.35mmol)和碳酸铯(228mg,0.7mmol)，最后加入Xantphos Pd G4(57mg,0.035mmol)，加热至100℃并搅拌反应4小时。将反应液过滤，减压浓缩得到粗品，再通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(100mg，收率：78.1％)。LC-MS m/z:367[M+H] +.
2)、4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000056
将(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(230mg,1.7mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，加入4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(224mg,1.7mmol)和三乙胺(1mL)，升温至100℃搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩后得到的粗品通过快速硅胶分离柱(乙酸乙酯：甲醇从1:0至10：1)纯化得到4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(370mg，收率：95％)。LC-MS m/z:228[M+H] +.
3)、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物2)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000057
将3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(36mg,0.1mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，依次加入4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(23mg,0.1mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol,0.1eq)，升温至100℃并搅拌反应5小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩得到粗品，并通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到黄色固体(20mg)，将所得固体通过反相制备液相(制备仪器型号：Gilson 281，色谱柱型号：Welch Prep C18 10μm 21.2×250mm，A:水(0.2％of FA),B:乙腈，40％-70％B in 8min,stop at16min)纯化得到N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物2)(8.3mg，收率：14.9％)。LC-MS m/z:558[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ10.02(s,1H),9.08(s,1H),8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(d,J＝49.6Hz,1H),4.80(s,1H),4.62(dd,J＝48.8,41.3Hz,2H),4.20(t,J＝6.2Hz,1H),3.62(d,J＝24.8Hz,2H),3.53(td,J＝14.0,7.5Hz,4H),3.34–3.30(m,4H),2.99(s,3H),2.89(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.87(s,1H),1.70(s,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.31(s,6H).
实施例3、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物3)的合成：
1)、3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000058
将8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(中间体1)(100mg,0.35mmol,1.0eq)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁烷(中间体2，合成方法来自于ZLMR-E30)(57mg,0.35mmol,1.0eq)和碳酸铯(228mg,0.7mmol,2.0eq)，最后加入Xantphos Pd G4(57mg,0.035mmol,0.1eq)中，加热到100℃并搅拌4小时，用LCMS检测，显示反应完成。将反应液过滤，旋蒸得到粗品，通过快速分离柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(中间体11)(90mg，黄色固体，收率：73.5％)。LC-MS m/z:353[M+H] +.
2)、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物3)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000059
氮气保护下，将3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(20mg,0.056mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，依次加入4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(11mg,0.051mmol)和碳酸铯(36mg,0.112mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(8mg,0.008mmol,0.15eq)，加热至100℃并搅拌反应12小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后得到粗品，并通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到粗品，将所得粗品通过反相制备液相(制备仪器型号：Gilson 281，色谱柱型号：Welch Prep C18 10μm 21.2×250mm，A:水(0.2％of FA),B:乙腈，35％-65％B in 8min)纯化得到N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物3)(2.1mg，收率：6％)。LC-MS m/z:544[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.95(s,1H),9.06(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(d,J＝50.6Hz,1H),4.81(s,1H),4.54(d,J＝63.6Hz,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,2H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,1H),3.58(d,J＝7.6Hz,3H),3.39(s,2H),3.36(s,4H),3.01(s,3H),1.86(s,1H),1.71(s,1H),1.31(s,6H).
实施例4、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物4)的合成：
1)、2-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000060
将(2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(原料1)(5g,24.8mmol)溶解于二氧六环(1mL)中，加入(25％～30％)氨水(60mL)，升温至50℃搅拌反应16小时。冷却至室温，有大量固体析出过滤，固体用纯水(20mL)洗涤，干燥得2-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(3.7g，收率：82％)。LC-MS m/z:256[M+H] +.
2)、2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000061
将2-氯-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(220mg,1.21mmol)溶解于正丁醇(5mL)中，加入(3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶(161mg,1.21mmol)和三乙胺(611mg,6.05mmol)，升温至150℃搅拌反应8小时。将反应液减压浓缩后得到的粗品通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(160mg，收率：47.4％)。LC-MS m/z:280[M+H] +.
3)、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物4)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000062
氮气保护下，将2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(56mg,0.2mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(73mg,0.2mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(18mg,0.02mmol)，加热至100℃并搅拌反应3小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到粗品(30mg)，将所得粗品通过反相制备液相(制备仪器型号：Gilson 281，色谱柱型号：Welch Prep C18 10μm 21.2×250mm，A:水(0.2％of FA),B:乙腈，40％-70％B in 8min,stop at 16min)纯化得到N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物4)(8.9mg，收率：7.3％)。LC-MS m/z:610[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.81(s,1H),9.08(s,1H),8.85(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(q,J＝3.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝50.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.65(t,J＝7.2Hz,1H),4.53(d,J＝13.2Hz,1H),4.25–4.13(m,1H),3.71–3.47(m,9H),3.38(s,3H),3.31(s,1H),3.00(s,3H),2.91(m,1H),1.83(d,J＝4.0Hz,2H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),1.31(m,6H).
实施例5、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物5)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000063
氮气保护下，将2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(56mg,0.2mmol)溶解在二氧六环(2mL)中，依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(70mg,0.2mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(18mg,0.02mmol)，加热至100℃并搅拌反应3小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩并通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到粗品(30mg)，将粗品通过反相制备液相(制备仪器型号：Gilson 281，色谱柱型号：Welch Prep C18 10μm 21.2×250mm，A:水(0.2％of FA),B:乙腈，40％-70％B in 8min)纯化得到N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物5)(10.1mg，收率：8.5％)。LC-MS m/z:596[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.78(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(d,J＝49.6Hz,1H),4.76(s,1H),4.53(d,J＝14.0Hz,1H),4.39(t,J＝7.6 Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),3.68–3.48(m,8H),3.38(s,3H),3.32–3.24(m,2H),3.02(s,3H),1.83(d,J＝4.4Hz,2H),1.31(t,J＝6.4Hz,6H).
实施例6、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物6)的合成：
1)、(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000064
将(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(原料1)(500mg,2.28mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下，加入氢化钠(60％的矿物油中)(365mg,9.12mmol)，搅拌20分钟后，在冰浴下加入氘代碘甲烷(330mg,2.28mmol)，升温至25℃搅拌反应3小时。向反应液中加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后通过快速硅胶分离柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，收率：48.3％)。LC-MS m/z:259[M+Na] +.
2)、(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000065
将(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,1.1mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，加入4N盐酸二氧六环溶液(3mL)，反应液在25℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩至干得到(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶(200mg，粗品)，无需纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:134[M+H] +.
3)、2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000066
将(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶(200mg,1.47mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，加入2-氯嘧啶-4-胺(190mg,1.47mmol)和三乙胺(2mL)，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(120mg，收率：49％)。LC-MS m/z:230[M+H] +.
4)、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物6)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000067
氮气保护下，将3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg,0.18mmol) 溶解在二氧六环(4mL)中，依次加入2-((3S，4R)-3-氟-4(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(41mg,0.18mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(18mg,0.02mmol)，加热至100℃并搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到粗品(30mg)，将所得粗品通过手性制备液相拆分(仪器:SFC-150(Waters)，柱子:AS 20*250mm，10um(Daicel)，柱温:35℃，流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55，流速:120g/min，压力:100bar，检测波长:214nm，循环时间:5min，样品溶解情况:30mg溶于30ml甲醇，进样量:3ml)纯化得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物6)的2个异构体：化合物6A(4.9mg，收率：5.2％)和化合物6B(7.5mg，收率：6.2％)。
化合物6A：LC-MS m/z:530[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(d,J＝51.6Hz,1H),4.73(s,1H),4.49(d,J＝13.6Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.41(m,3H),3.25(m,3H),3.10(q,J＝10.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.90–1.65(m,2H),1.30(m,6H).
化合物6B：LC-MS m/z:530[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.93(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(d,J＝52.0Hz,1H),4.73(s,1H),4.48(d,J＝12.8Hz,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.03–3.91(m,2H),3.67–3.42(m,3H),3.27–3.15(m,3H),3.10(q,J＝10.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.88–1.67(m,2H),1.30(m,6H).
实施例7、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物7)的合成：
1)、2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺的合成：
与实施例6中2-((3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺类似的合成步骤以(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，可以得到2-((3R,4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-胺。
2)、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物7)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000068
氮气保护下，将3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(102mg,0.3mmol)溶解在二氧六环(6mL)中，依次加入2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(69mg,0.3mmol)和碳酸铯(195mg,0.6mmol)，最后加入Brettphos Pd G3(27mg,0.03mmol)，升温至100℃℃并搅拌反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩并通过快速硅胶分离柱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离得到粗品(36.3mg)，将所得粗品通过手性拆分液相(仪器:SFC-150(Waters)，柱子:AS 20*250mm，10um(Daicel)，柱温:35℃，流动相:CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝45/55，流速:120g/min，压力:100bar，检测波长:214nm，循环时间:5min，样品溶解情况:30mg溶于30ml甲醇，进样量:3ml)纯化得到N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉-3-胺(化合物7)的2个异构体：化合物7A(4.2mg，收率：5.2％)和化合物7B(4.9mg，收率：6.2％)。
化合物7A：LC-MS m/z:530[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(d,J＝51.0Hz,1H),4.75(d,J＝14.4Hz,1H),4.49(d,J＝13.6Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),4.04–3.91(m,2H),3.66–3.41(m,3H),3.25(m,3H),3.15–3.05(m,1H),2.60(s,3H),1.91–1.66(m,2H),1.30(m,6H).
化合物7B：LC-MS m/z:530[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppmδ9.91(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(d,J＝51.4Hz,1H),4.80–4.67(m,1H),4.49(d,J＝13.2Hz,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.40(m,3H),3.25(m,3H),3.10(m,1H),2.60(s,3H),1.80(m,2H),1.30(m,6H).
实施例8、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物8)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000069
氮气保护下，向混有((3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)，3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(32mg,0.09mmol)和碳酸铯(59mg,0.18mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加入Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)，升温至100℃搅拌反应5小时。反应液直接减压浓缩，并依次用制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物8)(13.93mg,0.026mmol,产率：28.9％)。LC-MS m/z:544[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95-9.91(m,1H),9.08(s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.40(t,J＝7.6Hz,2H),4.25-4.23(m,1H),3.99-3.90(m,3H),3.76-3.65(m,2H),3.60-3.44(m,4H),3.33-3.21(m,1H),3.01(s,3H),1.93-1.91(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.35-1.29(m,9H).
实施例9、N-(4-(3S，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)-2,7-萘啶-3-胺(化合物9)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000070
氮气保护下，向溶有4-(3S，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.08mmol)，6-氯-4-异丙基-1-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(29mg,0.08mmol)和碳酸铯(52mg,0.16mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加入Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)，升温至100℃搅拌反应5小时。反应液直接减压浓缩，并依次用制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到N-(4-(3S，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基) 氮杂环丁-1-基)-2,7-萘啶-3-胺(化合物9)(12.98mg,0.025mmol,27.3％yield)。LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22-10.21(m,1H),9.06(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.37(s,1H),8.04(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,1H),4.05-3.97(m,3H),3.83-3.80(m,2H),3.54-3.52(m,3H),3.48-3.21(m,4H),2.98(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.37-1.31(m,9H),
实施例10、N-(4-(3R，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)-2,7-萘啶-3-胺(化合物10)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000071
氮气保护下，向溶有4-(3R，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.08mmol)，6-氯-4-异丙基-1-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(29mg,0.08mmol)和碳酸铯(52mg,0.16mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加入Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)，升温至100℃反应5小时。反应结束，将反应液减压浓缩后并依次用制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到N-(4-(3R，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)-2,7-萘啶-3-胺(化合物10)(12.13mg,0.021mmol,产率：26％).LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.21(s,1H),9.06(s,1H),8.59-8.54(m,1H),8.37(s,1H),8.04(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.07-3.78(m,5H),3.53(d,J＝7.2Hz,3H),3.48-3.26(m,4H),2.98(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.93-1.92(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.37-1.31(m,9H).
实施例11、(4R，5S)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物11)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000072
氮气保护下，向溶有(4R，5S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(20mg,0.083mmol)和3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg,0.083mmol)的二氧六环溶液(4mL)中，依次加入碳酸铯(108mg,0.332mmol)和Brettphos Pd G3(8mg,0.008mmol)。升温至100℃，搅拌反应5小时。反应结束，反应液减压浓缩并依次用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(4R，5S)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物11)(3.58mg,产率：7.7％)。LC-MS m/z:558[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88-9.80(m,1H),9.07(s,1H),8.69-8.57(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.86-4.74(m,1H),4.42-4.34(m,3H),3.99–3.84(m,4H),3.59-3.40(m,4H),3.31-3.01(m,2H),3.01(s,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,6H),0.93(s,6H).
实施例12、(4S，5R)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物12)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000073
氮气保护下，向溶有(4S，5R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(20mg,0.083mmol)和3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg,0.083mmol)的二氧六环溶液(4mL)中，依次加入碳酸铯(108mg,0.332mmol)和Brettphos Pd G3(8mg,0.008mmol)。升温至100℃，反应5小时。反应结束，反应液减压浓缩后并依次用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(4S，5R)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(7.65mg，产率：16.5％)。LC-MS m/z:558[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88-9.80(m,1H),9.07(s,1H),8.69-8.57(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.86-4.73(m,1H),4.42-4.34(m,3H),3.98–3.86(m,4H),3.59-3.40(m,4H),3.31-3.18(m,2H),3.01(s,3H),1.32-1.26(m,6H),0.89(s,6H).
实施例13、(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物13)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000074
氮气保护下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液(7mL)中，依次加入6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(50mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物13)(33.96mg,产率：45.4％).LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26-10.18(m,1H),9.08(s,1H),8.60-8.52(m,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),5.15(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.81-4.53(m,3H),3.99(t,J＝7.2Hz,1H),3.54(d,J＝4.8Hz,2H),3.47-3.29(m,2H),3.25-3.13(m,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.94-2.85(m,1H),1.78-1.62(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.26(m,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14、(3S，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物14)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000075
氮气保护下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(50mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。反应液减压弄后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。)纯化得到(3S，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物14)(12.37mg,产率：16.9％)。LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.21-10.15(m,1H),9.06(s,1H),8.60-8.51(m,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(s,1H),5.12(s,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.53(m,3H),3.98(t,J＝7.6Hz,1H),3.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.46-3.45(m,2H),3.33–3.13(m,2H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.87(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.28(m,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15、(3S，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物15)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000076
氮气保护下，向溶有(3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)中，依次加入6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(50mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物15)的甲酸盐(6.38mg,产率：7.7％).LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.05(s,1H),8.61-8.54(m,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),5.47(s,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.06-3.93(m,2H),3.83-3.57(m,4H),3.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.08(q,J＝6.8Hz,2H),2.92-2.86(m,1H),1.95-1.64(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.36-1.30(m,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16、(3R，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物16)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000077
氮气保护下，向溶有(3R，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(50mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物16)(3.27mg,产率：4.6％).LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.20(s,1H),9.06(s,1H),8.61-8.54(m,1H),8.36(s,1H),8.04(s,1H),5.51(s,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.10-3.97(m,1H),3.98(t,J＝7.4Hz,2H),3.76-3.65(m,4H),3.51(d,J＝7.6Hz,2H),3.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.92-2.86(m,1H),1.95-1.64(m,1H),1.63-1.60(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.36–1.30(m,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例17、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物17)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000078
氮气保护下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-4-异丙基-1-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物17)的甲酸盐(30.75mg,产率：39.2％)。LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23-10.17(m,1H),9.07(s,1H),8.60-8.52(m,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(s,1H),5.12(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.80–4.52(m,3H),4.00(t,J＝6.8Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.54-3.37(m,2H),3.35–3.10(m,2H),2.99(s,3H),2.95-2.67(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.42–1.27(m,9H).
实施例18、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物18)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000079
氮气保护下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-4-异丙基-1-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物18)(6.60mg,0.012mmol,产率：9.2％)。LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18-10.12(m,1H),9.05(s,1H),8.60-8.51(m,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),5.14-5.10(m,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.75-4.69(m,3H),4.58-4.53(m,1H),3.98(t,J＝7.6Hz,2H),3.62-3.37(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.92-2.67(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.40–1.21(m,9H).
实施例19、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物19)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000080
氮气保护下，向溶有(3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-4-异丙基-1-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物19)(10.28mg,产率:13.8％)。LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.06(s,1H),8.61-8.54(m,1H),8.35(s,1H),8.04(s,1H),5.47(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,1H),4.53-4.19(m,1H),4.30-4.21(m,2H),4.05-3.77(m,4H),3.53(d,J＝7.6Hz,2H),3.00(s,3H),2.91–2.87(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.49(d,J＝8.4Hz,3H),1.36–1.30(m,9H).
实施例20、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物20)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000081
氮气保护下，向溶有(3R，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)，依次加入6-氯-4-异丙基-1-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(12mg,0.013mmol)，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相中低压液相(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物20)的甲酸盐(9.87mg,产率:13.6％)LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(d,J＝11.6Hz,1H),9.06(s,1H),8.61-8.54(m,1H),8.36(s,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),5.44(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),4.00-3.76(m,2H),3.68-3.52(m,4H),3.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.01(s,3H),2.98-2.87(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.89-1.64(m,1H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.38-1.30(m,9H).
实施例21、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物21)的合成：
1)、1-异丙基-7-氯-4-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000082
氮气保护下，向溶有4-溴-7-氯-1-异丙基-2,6-萘啶(200mg,0.70mmol)和3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(209mg,1.40mmol)的二氧六环溶液(10mL)中，依次加入碳酸铯(685mg,2.10mmol)和Xantphos Pd G4(65mg,0.07mmol)。升温至100℃，反应3小时。反应结束，向反应液中添加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相，然后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后，粗产品通过反相中低压液相纯化(柱：球形C18，20-40um,120g；流动相A：水(含有0.1％氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在40分钟内14％B-100％B；检测器：254nm)得到1-异丙基-7-氯-4-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(120mg,产率：48.6％)。LC-MS m/z:354[M+H] +.
2)、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物21)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000083
氮气保护下，向溶有1-异丙基-7-氯-4-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(30mg,0.08mmol)和(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(36mg,0.16mmol)的二氧六环溶液(4mL)中，依次加入碳酸铯(78mg,0.24mmol)和Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)。升温至100℃，反应3小时。反应结束，向反应液中添加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机相，然后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，粗产品经制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物21)(2.18mg,产率5.0％)。LC-MS m/z:545[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.23(d,J＝22.4Hz,1H),9.15(s,1H),8.73(d,J＝40.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.63(s,1H),4.79-4.63(m,2H),4.49(t,J＝7.6Hz,2H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.62-3.60(m,4H),3.39-3.32(m,2H),3.21-3.12(m,2H),3.02(s,3H),1.79-1.63(m,2H),1.41-1.31(m,9H).
实施例22、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物22)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000084
氮气保护下，向溶有1-异丙基-7-氯-4-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(30mg,0.08mmol)和(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(36mg,0.16mmol)的二氧六环溶液(4mL)中，依次加入碳酸铯(78mg,0.24mmol)和Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)。升温至100℃，反应3小时。反应结束，向反应液中添加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机相，然后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，粗产品经制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物22)(3.51mg,产率：8.1％)。LC-MS m/z:545[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.27-10.18(m,1H),9.16(s,1H),8.73(d,J＝39.6Hz,1H),8.35(s,2H),7.63(s,1H),4.79-4.61(m,2H),4.49(t,J＝7.6Hz,2H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.74-3.60(m,4H),3.36-3.34(m,2H),3.22-3.10(m,2H),3.02(s,3H),1.80-1.60(m,2H),1.41-1.31(m,9H).
实施例23、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物23)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000085
氮气保护下，向溶有1-异丙基-7-氯-4-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(30mg,0.08mmol)和(3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(36mg,0.16mmol)的二氧六环溶液(4mL)中，依次加入碳酸铯(78mg,0.24mmol)和Brettphos Pd G3(9mg,0.01mmol)。升温至100℃，反应3小时。反应结束，向反应液中添加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合并有机相，然后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，粗产品经制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物23)(8.47mg，19.4％)。LC-MS m/z:545[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.20(d,J＝13.2Hz,1H),9.14(s,1H),8.75(d,J＝26.0Hz,1H),8.36(d,J＝10.4Hz,1H),7.63(s,1H),5.47(s,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,2H),4.27-4.25(m,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.79-3.75(m,1H),3.72-3.65(m,3H),3.61-3.59(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.02(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.36-1.30(m,9H).
实施例24、(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(化合物24)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000086
氮气保护下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)和6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，依次加入碳酸铯(87mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(24mg,0.026mmol)。升温至100℃，反应5小时。反应结束，将反应液减压浓缩后，粗产品依次经过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(化合物24)(6.92mg,产率：9.2％)。LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.22(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.03(s,1H),4.95(s,1H),4.86(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.73-3.65(m,2H),3.53(d,J＝12.0Hz,3H),3.11-3.05(m,2H),2.92-2.83(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.42-1.36(m,6H),1.33-1.20(m,6H).
实施例25、(3S，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(化合物25)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000087
氮气保护下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)和6-氯-1-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-异丙基-2,7-萘啶(48mg,0.13mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，依次加入碳酸铯(87mg,0.26mmol)和Brettphos Pd G3(24mg,0.026mmol)。升温至100℃，反应5小时。反应结束，反应液减压浓缩后，粗产品依次经过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3S，4R)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-((乙基磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(化合物25)(28.39mg,38.5％)。LC-MS m/z:573[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.21(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.03(s,1H),4.97(s,1H),4.86(t,J＝8.4Hz,1H),4.56(t,J＝6.4Hz,1H),4.50-4.32(m,2H),4.24-4.10(m,1H),3.98(t,J＝7.6Hz,1H),3.83-3.66(m,2H),3.51(d,J＝7.2Hz,3H),3.10-3.05(m,2H),2.94-2.82(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.54-1.49(m,3H),1.36-1.30(m,6H),1.26-1.14(m,6H).
实施例26、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物26)的合成：
1)、7-氯-1-异丙基-4-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000088
氮气保护下，向溶有4-溴-7-氯-1-异丙基-2,6-萘啶(200mg,0.70mmol)和(2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(342mg,2.10mmol)的二氧六环溶液(10mL)中，依次加入碳酸铯(685mg,2.10mmol)和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(65mg,0.07mmol)。升温至100℃℃，反应3小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇钠＝20/1)和制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇钠＝20/1)纯化得到7-氯-1-异丙基-4-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(120mg,产率：47.1％)。LC-MS m/z:368[M+H] +.
2)、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物26)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000089
氮气保护下，向溶有7-氯-1-异丙基-4-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(50mg,0.14mmol)和(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(32mg,0.14mmol)的二氧六环溶液(2mL)中，依次加入碳酸铯(137mg,0.42mmol)和Brettphos Pd G3(13mg,0.014mmol)。升温至100℃，反应5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(16.64mg，产率：21.3％)。LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.25(s,1H),9.14(s,1H),8.78(s,1H),8.36(s,1H),7.76(s,1H),4.96(s,1H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.18-4.15(m,1H),3.79-3.69(m,3H),3.59-3.50(m,3H),3.00(s,3H),2.95-2.92(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H),1.32-1.26(m,9H).
实施例27、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物27)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000090
氮气保护下，向溶有7-氯-1-异丙基-4-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶(50mg,0.14mmol)和(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(32mg,0.14mmol)的二氧六环溶液(2mL)中，依次加入碳酸铯(137mg,0.42mmol)和Brettphos Pd G3(13mg,0.014mmol)。升温至100℃，反应5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，粗产品依次通过制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物27)(27.59mg,0.049mmol,产率：35.3％)。LC-MS m/z:559[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.28(s,1H),9.15(1,1H),8.79(1,1H),8.37-8.33(m,1H),7.76(s,1H),4.97(s,1H),4.74(t,J＝7.6Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.35-4.29(m,2H),4.16(s,1H),3.80-3.71(m,3H),3.61-3.48(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.90(m,1H),1.76-1.60(m,2H),1.49(d,J＝6.0Hz,3H),1.33-1.27(m,9H).
实施例28、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物28)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000091
氮气保护下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(60mg,0.26mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(87mg,0.26mmol)，碳酸铯(170mg,0.52mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.026mmol)。将反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩除去溶剂并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物28)(90mg,产率：65.3％)。LC-MS:[M+H]+528.
将(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物28)(90mg)通过超临界流体色谱法(色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000092
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO 2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：70-80ml/min；Back up压力100bar)制备分离得到2个异构体：化合物28A和化合物28B：
化合物28A(29.64mg,0.06mmol,产率：32.9％)保留时间:0.976min.LC-MS:[M+H] +528。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.89(m,1H),9.08(s,1H),8.68-8.59(m,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.77-4.56(m,2H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.99-3.97(m,2H),3.63-3.44(m,2H),3.24-3.06(m,5H),2.59(s,3H),1.77-1.63(m,2H),1.47-1.15(m,9H).
化合物28B(27.81mg,0.053mmol,产率：30.9％)。保留时间:0.979min.LC-MS:[M+H] +528.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.97-9.90(m,1H),9.10(s,1H),8.69-8.60(m,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.11-5.09(m,1H),4.78-4.57(m,2H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,2H),3.63-3.46(m,2H),3.31-3.06(m,5H),2.59(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.44-1.23(m,9H).
实施例29、(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物29)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000093
氮气保护下，向向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(60mg,0.26mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(87mg,0.26mmol)，碳酸铯(170mg,0.52mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.026mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩除去溶剂并用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物29)(35mg,产率：25.1％)。LC-MS:[M+H] +528。
将(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物29)(35mg)通过超临界流体色谱法(色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000094
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：70-80ml/min；Back up压力100bar)制备分离得到2个异构体：化合物29A和化合物29B：
化合物29A(10.62mg,产率：30.3％)，保留时间:0.985min.LC-MS:[M+H] +528.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.88-9.81(m,1H),9.07(s,1H),8.68-8.59(m,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.09(m,1H),4.77-4.56(m,2H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.97(m,2H),3.62-3.49(m,2H),3.25-3.08(m,5H)，2.59(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.40-1.21(m,9H).
化合物29B(3.32mg,产率：9.4％)保留时间:1.727min.LC-MS:[M+H] +528.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.90-9.84(m,1H),9.08(s,1H),8.68-8.59(m,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,1H),4.80-4.58(m,2H),4.41-4.38(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.64-3.43(m,2H),3.27-3.06(m,5H),2.59(s,3H),1.77-1.59(m,2H),1.46-1.17(m,9H).
实施例30、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物30)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000095
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09 mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(30mg,0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(4.68mg，产率：10.1％).LC-MS:[M+H] +527。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.84(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47–6.40(m,2H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.75–4.72(m,2H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,2H),3.78-3.72(m,2H),3.26–3.09(m,5H),2.67(s,3H),1.74(s,2H),1.40–1.23(m,9H).
实施例31、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物31)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000096
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(30mg,0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(3.02mg，产率：6.5％).LC-MS:[M+H] +527。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.40(m,2H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.70(m,2H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.53-3.48(m,2H),3.25-3.09(m,5H),2.67(s,3H),1.74(s,2H),1.40-1.24(m,9H).
实施例32、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物32)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000097
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3R，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1- 基)异喹啉(30mg,0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(4.82mg，10.4％).LC-MS:[M+H] +527。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.40(m,2H),5.34(d,J＝4.4Hz,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.99-3.87(m,6H),3.76-3.74(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.30-3.13(m,2H),3.10-3.09(m,1H),2.60(s,3H),1.90-1.88(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.33-1.23(m,9H).
实施例33、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物33)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000098
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内30％B-60％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(3.53mg，产率：7.2％).LC-MS:[M+H] +558。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92-9.86(m,1H),9.07(s,1H),8.69-8.60(m,1H),8.31(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(d,J＝6.8Hz,1H),4.80-4.65(m,3H),4.21-4.18(m,1H),3.67-3.47(m,5H),3.20-3.09(m,2H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.44-1.15(m,12H).
实施例34、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物34)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000099
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内30％B-60％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物34)的甲酸盐(4.35mg，产率：8.2％).LC-MS:[M+H] +558。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93-9.85(m,1H),9.07(s,1H),8.69-8.61(m,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.12-5.10(m,1H),4.81–4.58(m,3H),4.21–4.17(m,1H),3.66-3.60(m,2H),3.59-3.48(m,3H),3.22-3.08(m,2H),2.99(s,3H),2.93-2.86(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.44–1.14(m,12H).
实施例35、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物35)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000100
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内30％B-60％B；检测器：254nm。在流动相中含有45％B时，收集含有产物的流动相)纯化得到(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物35)(13.36mg，产率：27.2％).LC-MS:[M+H] +558。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95-9.91(m,1H),9.08(s,1H),8.70-8.64(m,1H),8.32(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.67(t,J＝7.6Hz,1H),4.27-4.18(m,2H),3.76-3.63(m,3H),3.59-3.54(m,2H),3.52-3.48(m,3H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.94-1.92(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.36-1.30(m,9H).
实施例36、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物36)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000101
氮气保护下，室温条件下，向溶有(3R，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液，升温至100℃，反应5小时。反应液旋蒸浓缩得到粗产品。粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内30％B-60％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物36)(11.78mg，产率：24.0％).LC-MS:[M+H] +:558
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94-9.91(m,1H),9.07(s,1H),8.70-8.64(m,1H),8.32(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(s,1H),4.67(t,J＝7.6Hz,1H),4.29-4.20(m,2H),4.18-3.76(m,3H),3.72-3.67(m,2H),3.65-3.48(m,3H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.35-1.30(m,9H)。
实施例37、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物37)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000102
氮气保护下，室温条件下，向(3R，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(32mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱 条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物37)(11.39mg，产率：23.7％).LC-MS:[M+H] +544。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.96-9.88(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.60(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.81-4.59(m,2H),4.40(t,J＝7.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.64–3.61(m,3H),3.60–3.55(m,1H),3.49-3.48(m,1H),3.18-3.09(m,2H),3.01(s,3H),1.78-1.71(m,2H),1.40-1.15(m,9H).
实施例38、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物38)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000103
氮气保护下，室温条件下，向(3S，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(32mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物38)的甲酸盐(17.31mg，33.3％).LC-MS:[M+H] +544。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94-9.84(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.60(m,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(s,1H),4.77-4.59(m,2H),4.40(t,J＝7.6Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.59(m,3H),3.55-3.46(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.27-3.05(m,2H),3.01(s,3H),1.78-1.64(m,2H),1.40-1.15(m,9H).
实施例39、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物39)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000104
氮气保护下，室温条件下，向(3R，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(46mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱纯化(色谱条件如下：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20ml/min)得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物39)(12.06mg，产率：16.9％).LC-MS:[M+H] +544。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86-9.82(m,1H),9.06(s,1H),8.69-8.62(m,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.44-5.43(m,1H),4.40(t,J＝7.6Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),4.06-3.90(m,3H),3.79-3.63(m,2H),3.58(d,J＝7.2Hz,4H),3.20-2.99(m,1H),3.01(s,3H),1.93-1.78(m,1H),1.65-1.48(m,1H),1.35-1.29(m,9H).
实施例40、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物40)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000105
氮气保护下，室温条件下，向4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.08mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg，0.08mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到体N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰 基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物40)(20.96mg，产率：44.2％).LC-MS:[M+H] +573。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26-10.21(m,1H),9.08(s,1H),8.59-8.51(m,1H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.77-4.54(m,3H),4.00(t,J＝6.8Hz,1H),3.53(d,J＝7.6Hz,2H),3.49-3.48(m,1H),3.38(s,3H),3.36-3.32(m,1H),3.28-3.17(m,2H),2.99(s,3H),2.93-2.87(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.44-1.31(m,9H).
实施例41、N-(4-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物41)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000106
氮气保护下，室温条件下，向4-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.08mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg，0.08mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内20％B-50％B；检测器：254nm)纯化得到N-(4-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物41)(17.31mg，产率：36.5％).LC-MS:[M+H] +573。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.24-10.19(m,1H),9.07(s,1H),8.59-8.51(m,1H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(s,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.75-4.54(m,3H),3.99(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(d,J＝7.6Hz,2H),3.49-3.45(m,1H),3.38(s,3H),3.36-3.30(m,1H),3.27-3.20(m,2H),2.99(s,3H),2.93-2.87(m,1H),2.05-2.03(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.44-1.33(m,9H).
实施例42、(4R，5S)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3s)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物42)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000107
氮气保护下，室温条件下，向(4R，5S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(20mg,0.08mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg，0.08mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相 B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内40％B-60％B；检测器：254nm)纯化得到(4R，5S)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物42)(6.38mg，产率：13.5％).LC-MS:[M+H] +572。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94-9.86(m,1H),9.08(s,1H),8.70-8.57(m,1H),8.32(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.85-4.65(m,2H),4.34-4.18(m,2H),4.06-3.84(m,2H),3.67-3.64(m,1H),3.57-3.52(m,4H),3.48-3.41(m,1H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H),0.93(s,6H).
实施例43、(4S，5R)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物43)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000108
氮气保护下，室温条件下，向(4S，5R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-3,3-二甲基哌啶-4-醇(20mg,0.08mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg，0.08mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内40％B-60％B；检测器：254nm)纯化得到(4S，5R)-5-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3s)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(化合物43)(8.36mg产率：17.7％).LC-MS:[M+H] +:572。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.96-9.94(m,1H),9.07(s,1H),8.68-8.55(m,1H),8.32(s,1H),7.45(d,J＝7.6,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,J＝5.2Hz,1H),4.74-4.65(d,2H),4.36-4.32(m,1H),4.22(t,J＝5.2,1H),4.00-3.87(m,2H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.59-3.53(m,4H),3.48-3.47(m,1H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.37-1.27(m,6H),0.93(s,6H).
实施例44、(1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇(化合物44)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000109
氮气保护下，室温条件下，向(1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇(20mg，0.08mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(29mg，0.08mmol)，碳酸铯(52mg,0.16mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80 mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲氧基哌啶-4-基)甲醇(化合物44)(6.23mg，产率：13.2％).LC-MS:[M+H] +570。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.72(s,1H),8.30(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.67-4.65(m,2H),4.58-4.45(m,2H),4.20-4.18(m,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.55-3.48(m,3H),3.40(s,2H),3.28-3.26(m,5H),2.99(s,3H),2.92-2.84(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.57(s,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例45、N-(4-((3R，4S)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物45)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000110
氮气保护下，室温条件下，向4-((3R，4S)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.07mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(26mg，0.07mmol)，碳酸铯(46mg,0.14mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到N-(4-((3R，4S)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物45)(8.23mg产率：19.1％).LC-MS:[M+H] +615。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.78(s,1H),4.67(t,J＝7.6Hz,2H),4.20(t,J＝6.0Hz,1H),3.66-3.55(m,4H),3.53-3.41(m,4H),3.40(s,1H),2.99(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.44(d,J＝6.0Hz,2H),2.22(s,6H),1.87-1.83(m,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例46、N-(4-((3S，4R)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物46)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000111
氮气保护下，室温条件下，向4-((3S，4R)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(20mg,0.07mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(26mg，0.07mmol)，碳酸铯(46mg,0.14mmol)和 甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到N-(4-((3S，4R)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-氟哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物46)(7.29mg，产率：16.9％).LC-MS:[M+H] +615。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),9.07(s,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.78(s,1H),4.67-4.65(m,2H),4.19(t,J＝6.4,1H),3.68–3.57(m,4H),3.53-48(m,4H),3.37(s,1H),2.99(s,3H),2.90–2.88(m,1H),2.44(d,J＝6.0Hz,2H),2.18(s,6H),1.85-1.42(m,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.31(s,6H).
实施例47、N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物47)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000112
氮气保护下，室温条件下，向4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(80mg，0.35mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(118mg,0.35mmol)，碳酸铯(230mg,0.70mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(36mg,0.04mmol)。所得反应液，升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到N-(4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物47)(80mg，产率：43.0％)。该化合物通过超临界流体色谱法(色谱条件如下表)制备分离得到2个异构体化合物47A(26.59mg，产率：33.2％)和化合物47B(23.52mg，产率：29.4％)。
超临界流体色谱法条件：
Figure PCTCN2022127094-appb-000113
Figure PCTCN2022127094-appb-000114
化合物47A：保留时间：1.447min.LC-MS:[M+H] +528。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.06(m,1H),4.95-4.93(m,1H),4.81(s,1H),4.79-4.41(m,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.66–3.45(m,3H),3.36(s,3H),3.27-3.24(m,2H),3.21–3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.87(s,1H),1.68(s,1H),1.34-1.26(m,6H),1.23(s,1H).
化合物47B：保留时间：1.378min.LCMS:[M+H] +528。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95(s,1H),9.08(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.07-5.05(m,1H),4.95-4.93(m,1H),4.81-4.79(m,1H),4.65-4.43(m,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.65–3.42(m,3H),3.36(s,3H),3.27-3.24(m,2H),3.21-3.06(m,1H),2.59(s,3H),1.87(s,1H),1.65(s,1H),1.31-1.26(m,6H),1.21(s,1H).
实施例48、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物48)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000115
氮气保护下，室温条件下，向(3S，4S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg，0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(44mg，0.13mmol),碳酸铯(85mg,0.26mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物48)(36mg，产率：51.6％)。该化合物通过超临界流体色谱法(色谱条件如下表)制备分离得到化合物48A(4.22mg，产率：11.7％)和化合物48B(4.72mg，产率：13.1％)。
超临界流体色谱条件：
Figure PCTCN2022127094-appb-000116
Figure PCTCN2022127094-appb-000117
化合物48A：保留时间：1.373min.LC-MS:[M+H] +:528。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.94-9.89(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.62(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,1H),4.23–3.96(m,3H),3.92–3.47(m,4H),3.24-3.20(m,2H),3.13–3.10(m,1H),2.59(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.35–1.24(m,9H).
化合物48B：保留时间：1.378min.LC-MS:[M+H] +528。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93-9.89(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.63(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),4.23(s,1H),4.08–3.91(m,3H),3.73-3.46(m,4H),3.27-3.20(m,2H),3.13–3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.63-1.61(m,1H),1.35-1.23(m,9H).
实施例49、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物49)的合成：
Figure PCTCN2022127094-appb-000118
氮气保护下，室温条件下，向(3R，4R)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg，0.13mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(44mg，0.13mmol),碳酸铯(85mg,0.26mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液升温至100℃，反应5小时。反应液减压浓缩后，粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相液相色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm)纯化得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(36mg，产率：51.6％)。该化合物通过超临界流体色谱法(色谱条件如下表)制备分离得到2个异构体：化合物49A(4.05mg，产率：11.2％)和化合物49B(2.07mg，产率：5.8％)。
超临界流体色谱条件：
Figure PCTCN2022127094-appb-000119
Figure PCTCN2022127094-appb-000120
化合物49A：保留时间：1.374min.LCMS:[M+H] +:528.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92-9.89(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.63(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,1H),3.99-3.97(m,3H),3.73–3.42(m,4H),3.24-3.20(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.93-1.88(m,1H),1.88-1.62(m,1H),1.35-1.24(m,9H).
化合物49B：保留时间：1.375min.LCMS:[M+H] +528.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93-9.89(m,1H),9.08(s,1H),8.69-8.62(m,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,1H),4.39(t,J＝7.4Hz,2H),4.26(s,1H),4.23-4.00(m,3H),3.76-3.47(m,4H),3.30-3.20(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.91-1.86(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.35-1.29(m,9H).
实施例50、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物50)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000121
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液，氮气保护下，升温100℃，反应5小时。反应结束，将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相柱色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。在流动相中含有20％B时，收集含有产物的流动相)纯化得到黄色固体(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(4.23mg，7.6umol，产率：8.6％)，LC-MS m/z:557[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.05-5.02(m,1H),4.77-4.64(m,3H),4.22-4.16(m,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.61-3.48(m,4H),3.20-3.06(m,2H),2.99(s,3H),2.93-2.67(m,1H),1.73(s,2H),1.43-1.30(m,12H).
实施例51、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇甲酸盐(化合物51)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000122
在室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。加料完毕，所得反应液，氮气保护下，升温100℃，搅拌5小时。反应减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相柱色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。在流动相中含有22％B时，收集含有产物的流动相)纯化得到黄色固体(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇甲酸盐(6.38mg,0.011mmol,产率：12.9％)，LCMS m/z:557[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.05(s,1H),8.62(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.76-4.64(m,3H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.63(t,J＝7.2Hz,1H),3.59-3.49(m,4H),3.25-3.10(m,2H),2.99(s,3H),2.90-2.50(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.43-1.29(m,12H).
实施例52、(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇甲酸盐(化合物52)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000123
在室温条件下，(3S，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)的二氧六环溶液中(7mL)依次加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg，0.09mmol)碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)。所得反应液，氮气保护下，升温100℃，反应5小时。反应液旋蒸浓缩得到粗产品。粗产品依次经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相柱色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的甲酸)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。在流动相中含有22％B时，收集含有产物的流动相)纯化得到黄色固体(3S，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3- ((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇甲酸盐(6.02mg,0.01mmol,产率：11.3％),LCMS m/z:557[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.35(s,1H),4.66(t,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.88(m,4H),3.75(s,1H),3.63(t,J＝6.8Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),2.99(s,3H),2.91-2.86(m,1H),1.91(s,1H),1.56-1.52(m,1H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H),1.33-1.24(m,9H).
实施例53、(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物53)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000124
将溶有(3R，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg,0.09mmol)，3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(33mg,0.09mmol)，碳酸铯(59mg,0.18mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg,0.01mmol)的二氧六环(7mL)溶液，氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，反应液直接旋干并依次用制备级薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和制备级高效液相色谱(色谱条件：Waters 2767/2545/2489；柱：SunFire Prep C18 OBD 10um 19*250mm Column；流动相0.1％FA in H 2O/CAN；检测波长：254nm&214nm；流速：20mL/min)纯化得到(3R，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(14.82mg,0.027mmol,产率：30％)。LCMS m/z:557[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),9.06(s,1H),8.63(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.66(t,J＝7.6Hz,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.97-3.87(m,4H),3.75(s,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,1H),3.56-3.48(m,3H),2.99(s,3H),2.90-2.88(m,1H),1.92(s,1H),1.53(s,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.33-1.27(m,9H).
实施例54、8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物54)的合成
1)、3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000125
室温条件下，向溶有8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(90mg,0.32mmol)的二氧六环(7mL)中，依次加入3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(84mg,0.32mmol)，碳酸铯(522mg,1.60mmol)和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(49mg,0.03mmol)。所得反应液升温100℃在氮气保护下反应3小时。反应液结束，将反应液浓缩得到除去溶剂得到残余物。残余物通 过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化黄色固体化合物(55mg,0.16mmol,收率：49.6％)，LCMS m/z:351[M+H] +。
2)、8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物54)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000126
室温条件下，向溶有2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(55mg,0.24mmol)的二氧六环(7mL)溶液中依次加入3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(84mg,0.24mmol)，碳酸铯(156mg,0.48mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)((21mg,0.024mmol)，所得反应液氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相柱色谱(色谱条件：柱：色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。在流动相中含有21％B时，收集含有产物的流动相)纯化8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物54)(40mg,0.074mmol,收率：30.8％)
将8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(40mg)通过超临界流体色谱(色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000127
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO 2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：80mL/min；Back up压力100bar)制备分离得到2个异构体：化合物54A和化合物54B：
化合物54A(7.38mg,0.014mmol,收率：18.5％)峰1：1.235min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.73-4.50(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.51–3.46(m,3H),3.37(s,3H),3.32-3.15(m,3H),3.10-3.07(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.31-1.30(m,6H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
化合物54B(7.52mg,0.014mmol,收率：18.8％).峰2：1.985min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.88(m,1H),4.73-4.53(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,,2H),3.51-3.45(m,3H),3.37(s,3H),3.32-3.15(m,3H),3.10-3.07(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.31-1.29(m,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例55、(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物55)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000128
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg,0.13mmol)的二氧六环(7mL)溶液中依次加入3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(46mg,0.13mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.7mg,0.013mmol)。所得反应液氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)和反相柱色谱(色谱条件：柱：色谱条件：柱：球形C18，20-40um,80g；流动相A：水(含有0.1％的氨水)；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：在20分钟内5％B-30％B；检测器：254nm。在流动相中含有21％B时，收集含有产物的流动相)纯化得到(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物55)(38mg,0.070mmol,收率：52.8％)。
将3R，4S)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物55)(38mg)通过超临界流体色谱法(色谱条件：Waters SFC150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000129
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：80ml/min；Back up压力100bar)制备分离得到2个异构体：化合物55A和化合物55B：
化合物55A(2.64mg,0.0049mmol,收率：6.9％)峰1：1.691min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.74–4.72(m,2H),4.40-4.36(m,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.51-3.48(m,2H),3.21–3.07(m,5H),2.86–2.80(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.39–1.28(m,9H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物55B(4.56mg,0.0084mmol,收率:12.0％)峰2:2.602min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.74-4.72(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.95(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.21-3.07(m,5H),2.86-2.80(m,1H),2.72-2.67(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.39–1.28(m,9H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例56、(3S,4R)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物56)的合成
1)、3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000130
室温条件下，向溶有8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(80mg,0.28mmol)的二氧六环(10mL)溶液中依次加入3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(73mg,0.28mmol)，碳酸铯(456mg,1.40mmol)，甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(23mg,0.014mmol)。所得反应液，在氮气保护下，升温100℃搅拌3小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到黄色固体化合物3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(70mg,0.20mmol,收率：71.1％)保留时间：1.793min.LCMS m/z:351[M+H] +.
2)、(3S,4R)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物56)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000131
室温条件下，向溶有3-氯-8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(70mg,0.20mmol)的二氧六环溶液中依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(45mg,0.20mmol)，碳酸铯(130mg,0.40mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.020mmol)。所得反应液在氮气保护下，100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到黄色固体化合物(3S,4R)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(100mg,0.18mmol,收率：92.7％)保留时间：0.890min.LCMS:[M+H] +:541.6.
将(3S,4R)-1-(4-((8-(3-((乙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(100mg,0.18mmol)通过超临界流体色谱纯化(色谱条件：色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000132
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：70mL/min；Back up压力100bar)制备分离得到制备分离得到2个异构体：化合物56A和化合物56B：
化合物56A(4.48mg,0.008mmol,收率：9.0％)峰1：1.604min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.87(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.77-4.66(m,2H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.99-3.95(m,2H),3.63-3.48(m,2H),3.23-3.07(m,5H),2.89-2.80(m,1H),2.72-2.60(m,1H),1.76-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.23-1.19(m,3H)。
化合物56B(3.97mg,0.007mmol,收率：7.9％)峰2：2.293min.LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.20-3.08(m,5H),2.83-2.81(m,1H),2.73-2.71(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.40-1.29(m,9H),1.23-1.20(m,3H).
实施例57、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物57)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000133
室温条件下，向溶有3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(100mg,0.27mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(61mg,0.27mmol)，碳酸铯((880mg,2.70mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.027mmol)。所得反应液在氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到黄色固体化合物N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(70mg，0.126mmol,收率：46.1％)，LCMS m/z:555.3[M+H] +.
将N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(70mg,0.126mmol)通过超临界流体色谱纯化(色谱条件：色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000134
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：70mL/min；Back up压力100bar)制备分离得到制备分离得到2个异构体：化合物57A和化合物57B
化合物57A(65mg,0.021mmol,收率：16.6％)，峰1：5.507min.LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.65-3.35(m,3H),3.34(s,3H),3.26-3.10(m,3H),3.02-2.97(m,1H),2.90-2.85(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物57B(11.83mg,0.021mmol,收率：16.9％)，峰2：6.174min.LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.38(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.46(m,3H),3.37(s,3H),3.22-3.10(m,3H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例58、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物58)的合成
1)、3-((异丙硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000135
室温条件下，向溶有3-((乙酰硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.10g,8.57mmol)的甲醇(30mL)溶液中，依次加入2-碘丙烷((2.91g,17.14mmol)的碳酸钾(3.55g,25.71mmol)。加料完毕，所得反应液升温70℃℃反应16小时。反应结束，反应液倒入饱和氯化铵(100mL)溶液中淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机相浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过反相快速柱色谱(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,330g；流动相A:含有0.1％甲酸的纯水；流动相B:乙腈；流速:150mL/min；梯度:在30分钟内5％B-95％B；检测波长:214nm.)纯化，当流动相B达到73％时，收集含有产物的馏分并浓缩除去溶剂得到黄色油状化合物3-((异丙硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.40g,5.71mmol,收率：66.7％)，LCMS m/z:190[M+H-56] +。
2)、3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000136
在0℃条件下，向溶有3-((异丙硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.40g,5.71mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.16g,5.71mmol,含量85％)加料完毕，所得反应继续0℃反应2小时。反应结束，反应液用饱和碳酸钠(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过反相快速硅胶色谱柱(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,330g；流动相A:含有0.1％甲酸的纯水；流动相B:乙腈；流速:150mL/min；梯度:在30分钟内5％B-95％B；检测波长:214nm.)纯化，当流动相B达到50％时，收集含有产物的馏分并浓缩除去溶剂得到无色油状化合物3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.99g g,3.80mmol,66.7％)保留时间:1.339min.LCMS m/z:262[M+H] +.
3)、3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000137
在0℃条件下，向溶有3-(异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的(0.99g g,3.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加2,2,2-三氟乙酸2mL)。所得反应液室温反应16小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂得到黄色油状化合物3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(1.0g,粗品)，直接用于下一步。LCMS m/z:162[M+H] +。
4)、3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000138
室温条件下，向溶有8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(200mg,0.70mmol)的二氧六环(4mL)溶液中依次加入3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(231mg,0.84mmol,1.2eq)，碳酸铯(2.28g,7.00mmol)和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(113mg,0.07mmol)。所得反应液氮气保护下，升温100℃反应2小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到黄色固体化合物3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(170mg，0.47mmol，收率：66.4％).LCMS m/z:365[M+H] +.
5)、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物58)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000139
室温条件下，向溶有3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(50mg,0.14mmol)二氧六环(2mL)溶液中加入2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(32mg,0.14mmol),碳酸铯(456mg,1.40mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13mg,0.014mmol)，所得反应液在氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到黄色固体化合物N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物58)(40mg,0.072mmol,收率：52.6％)，LCMS m/z:555[M+H] +.
将N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(70mg,0.126mmol)通过超临界流体色谱(色谱条件：Waters SFC 150系统；
Figure PCTCN2022127094-appb-000140
250*25mm 10μm柱；Supercritical CO 2/MeOH(+0.1％7.0mol/L Ammonia in MeOH)x洗脱；检测波长214nM；柱温：室温；流速：70-80ml/min；Back up压力100bar)制备分离得到2个异构体：化合物58A和化合物58B：
化合物58A(24.36mg,0.044mmol,收率：34.8％)，峰1：1.389min.LCMS m/z:555[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.88(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.38(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.51-3.46(m,3H),3.37(s,3H),3.29(s,1H),3.21-3.19(m,1H),3.15-3.10(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
化合物58B(7.08mg,0.013mmol,收率：10.1％)，峰2：1.972min.LCMS m/z:555[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.62-3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.22-3.19(m,1H),3.15-3.10(m,1H),3.02-2.99(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.81-1.80(m,2H),1.31-1.26(m,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例59、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物59)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000141
在室温条件下，向溶有2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(60mg,0.26mmol)的二氧六环(7mL)中，依次加入3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(87mg,0.26mmol)，碳酸铯(170mg,0.52mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.026mmol)。加料完毕，所得混合反应液氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次经过反相柱色谱(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 4OH的纯水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度：在20分钟内40％B-95％B检测波长:254nm)纯化。当流动相B达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物59)(60mg,0.11mmol,收率：42.8％)。
将N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(60mg)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统:Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000142
250*25mm 10μm；流动相A：Supercritical CO 2；流动相B:含有0.1％的氨甲醇(7M)的甲醇；流速：80ml/min；检测波长：214nm)制备分离纯化得制备分离得到2个异构体：化合物59A和化合物58B：
化合物59A(6.74mg,0.013mmol,收率：11.2％)，峰1：2.121min.LCMS m/z:525[M-H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.77-4.70(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.96(m,2H),3.64-3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.29-3.19(m,3H),3.13-3.06(m,1H),2.60(s,3H),1.85-1.72(m,2H),1.31-1.28(m,6H).
化合物B(4.43mg,0.0084mmol,收率：7.3％)，峰2：3.653min.LCMS:[M+H] +:527
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.88(m,1H),4.77-4.70(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.96(m,2H),3.64-3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.25-3.20(m,3H),3.13-3.06(m,1H),2.60(s,3H),1.85-1.72(m,2H),1.31-1.29(m,6H).
实施例60、8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物60)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000143
室温条件下，向溶有3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(60mg,0.16mmol)的二氧六环(7mL)溶液中依次加入2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(36mg,0.16mmol)，碳酸铯(157mg,0.48mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.016mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化粗产品。粗产品再次通过快速反相柱色谱(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,80g；流动A:含有0.1％NH 3.H 2O的纯水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内40％B-95％B；检测器:254nm)纯化。当流动相B达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物60)(64mg,0.11mmol,收率：70.9％)。
将8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物60)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统:Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000144
250*25mm 10μm；流动相A:Supercritical CO 2’；流动相B：含有0.1％NH 3/MeOH(7.0M)MeOH(；检测波长：214nm；流速：80mL/min)分离纯化得到制备分离得到2个异构体：化合物60A和化合物60B：
化合物60A(6.89mg,0.012mmol,收率：10.7％)，峰1：1.627min.LCMS m/z:567[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.6,1H),5.00-4.87(m,1H),4.73-4.72(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.40-4.37(m,2H),3.98(s,2H),3.53-3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.26-3.18(m,3H),3.14-3.09(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.30(s,6H),1.05(s,1H),0.62-0.59(m,2H),0.38-0.32(m,2H).
化合物B(5.94mg,0.010mmol,收率：9.2％)，峰2：2.441min.LCMS m/z:567[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.4,1H),5.00-4.87(m,1H),4.73-4.72(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.40-4.37(m,2H),3.98(s,2H),3.54-3.46(m,3H),3.37(s,3H),3.25-3.18(m,3H),3.14-3.10(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.31-1.29(m,6H),1.07-1.03(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.40-0.31(m,2H).
实施例61、8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物61)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000145
室温条件下，向溶有3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(60mg,0.16mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(36mg,0.16mmol)，碳酸铯(157mg,0.48mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.016mmol)，加料完毕，所得反应在液氮气保护下，升温100℃反应5小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。该产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物61)(80mg,0.14mmol,收率：88.3％)。
该8-(3-(((环丙基-2-烯-1-基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物61)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统:Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000146
250*25mm 10μm；流动相A：Supercritical CO 2；流动相B：含有0.1％氨/甲醇(7M)的甲醇；波长：214nm；流速：80mL/min)制备分离得到制备分离得到2个异构体：化合物61A和化合物61B：
化合物61(8.14mg,0.014mmol,收率10.1％)，峰1：1.873min.LCMS m/z:567[M+H] +:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.64-3.42(m,3H),3.37(s,3H),3.25-3.18(m,3H),3.14-3.10(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.07-1.03(m,1H),0.67-0.57(m,2H),0.40-0.30(m,2H).
化合物61B(11.25mg,0.019mmol,收率：14.0％)峰2：2.466min.LCMS m/z:567[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.87(m,1H),4.76-4.69(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.96(m,2H),3.54-3.46(m,3H),3.37(s,3H),3.29-3.18(m,3H),3.14-3.10(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.07-1.03(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.40-0.31(m,2H).
实施例62、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物62)合成
1)、3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000147
在0℃条件下，向溶有3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25.00g,133.69mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，依次加入三乙胺(27.01g,267.38mmol)和甲磺酰氯(30.75g,267.38mmol)，加料完毕，所得反应液继续0℃反应12小时。反应结束，将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭，并用二氯甲烷(300mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到类白色油状化合物3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21.00g,79.25mmol,收率：59.3％).LCMS m/z:210[M+H-56] +。
2)、3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000148
室温条件下，向溶有3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21.00g，79.25mmol)的乙腈(250mL)和水(50mL)的混合溶液中加入甲硫醇钠(16.64g，237.75mmol)，加料完毕，所得反应液升温70℃反应16小时。反应结束，反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化得到黄色油状化合物3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180g， 粗品),LCMS m/z:162.0[M+H-56] +。
3)、3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000149
在0℃条件下，向溶有3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.00g，82.95mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸((11.41g，66.36mmol)。加料完毕，所得反应液继续在0℃反应0.5小时。反应结束，将反应液加入到饱和亚硫酸氢钠水溶液(200mL)中，并用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,330g；流动相A:含有0.1％甲酸的水；流动相B:乙腈；流速:110mL/min；梯度:在20分钟内20％B-50％B；检测器:254nm)纯化，当流动相B达到37％时，收集含有产物的馏分，然后浓缩除去溶剂得到黄色油状化合物3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.80g,46.35mmol,收率：55.9％)，LCMS m/z:178[M+H-56] +。
4)、3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000150
室温条件下，向溶有3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.80g,46.35mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(10mL)。加料完毕，所得反应液室温反应2小时。反应结束，将反应液直接浓缩除去溶剂得到棕色油状化合物3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(12.00g,粗品)，LCMS m/z:134[M+H] +.
5)、3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000151
在室温条件下，向溶有3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(3.47g，14.04mmol)的二氧六环(20mL)溶液中依次加入碳酸铯(6.87g，21.06mmol)和甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(569mg,0.351mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃反应2小时。反应结束，反应液直接浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到黄色固体化合物3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(1.50g，4.45mmol，收率：63.4％)，LCMS m/z:337.0[M+H] +.
6)、(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉和(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000152
将化合物3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(1.5g,4.45mmol)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统：Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000153
250×25mm 10μm；流动相A：Supercritical CO 2；流动相B：含有0.1％氨/甲醇(7M)的甲醇；波长：214nm；流速:90mL/min)制备分离得到两个异构体：
峰1：0.745min；(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(710mg,2.11mmol,收率：47.3％)；
峰2：1.163min.(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(720mg,2.14mmol,收率：48.0％)。
7)、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物62)合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000154
室温条件下，向溶有(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg,0.17mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(41mg,0.18mmol)，碳酸铯(176mg,0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.018mmol)，加料完毕，将反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件:柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内40％B-95％B；检测器:254nm)纯化，当流动相B含量达到42％，收集含有产物的馏分，然后浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(5.09mg，0.0097mmol，收率：5.4％)，LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.39(t,J＝5.6Hz,2H),3.97-3.96(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.26-3.09(m,5H),2.60(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.39-1.28(m,9H).
实施例63、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物63)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000155
室温条件下，向溶有(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg，0.17mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(41mg,0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.018mmol)，加料完毕，将反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂的得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件:柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3H 2O的纯水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内40％B-95％B；检测器:254nm)纯化，当流动相B含量达到42％，收集含有产物的馏分，然后浓减压缩除(3R，4S)-3-氟-1-(4- ((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(14.32mg,0.027mmol,收率：15.2％)，LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.67(m,2H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),3.25-3.06(m,5H),2.59(s,3H),1.74-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H).
实施例64、、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物64)的合成
1)、(R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000156
在0℃条件下，向溶有(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(5.00g,19.76mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次加入三乙胺(3.99g，39.52)和甲磺酰氯(4.54g,39.52mmol)，加料完毕，所得反应液继续在0℃反应1小时。反应结束，将反应液加入到饱和碳酸氢钠(80mL)的水溶液中，淬灭反应，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色油状化合物(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(4.70g,14.20mmol,收率：71.8％)，LCMS m/z:332[M+H] +
2)、(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-腈的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000157
室温条件下，向溶有(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(4.70g,14.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氰化钠(3.48g,71.00mmol)。加料完毕，所得反应液升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液加水稀释(100mL)，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相依次经饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到黄色油状化合物(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-腈(2.10g,8.02mmol,收率：56.4％)，LCMS m/z:263[M+H] +.
3)、(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000158
室温条件下，向溶有(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-腈(2.00g,7.63mmol)的乙醇(30mL)和水(10mL)的混合溶液中加入氢氧化钾(1.28g,22.89mmol)。加料完毕，所得反应液升温80℃反应16小时。反应结束，用盐酸(30％)水溶液调节反应液的pH至5-6。调节pH之后，将所得反应液直接浓缩除去溶剂得到黄色油状(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(2.50g,粗品)，LCMS m/z:282[M+H] +。
4)、((2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000159
室温条件下，向溶有(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(2.50g,8.90mmol)的四氢呋喃(30mL)中加入四氢锂铝(1.69g,44.50mmol)。加料完毕，所得反应液室温反应16小时。反应结束，向反应液中加入甲醇(50mL)淬灭反应，然后浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到白色固体化合物((2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(1.60g,5.99mmol,收率：67.3％)，LCMS m/z:268[M+H] +。
5)、((2R，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000160
在室温条件下，向溶有(2R，3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(1.60g,5.99mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入钯碳(800mg，纯度10％，含水量55％)和2，2，2-三氟乙酸(2mL)。加料完毕，所得反应液氢气置换气体三次，然后在氢气氛围下反应16小时。反应结束，将反应液硅藻土过滤，滤饼用甲醇(50mL×3)洗涤，收集滤液。滤液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过反相快速色谱法(色谱条件:柱:球形C18,20-40um,120g；流动相A:含有0.1％甲酸的水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内0％B-15％B；检测器:214nm)纯化，当流动相B达到5％时，收集含有产物的馏分，然后浓缩除去溶剂得到棕色油状化合物((2R，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐(1.40g,粗品)，LCMS m/z：102[M+H] +。
6)、((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000161
室温条件下，向溶有(2R，3S)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐(1.35g,6.28mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，依次加入碳酸铯(6.14g,18.84mmol)，甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(502mg,0.31mmol)和8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(1.79g,6.28mmol)。加料完毕，将反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌2小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到黄色油状化合物((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(800mg,2.62mmol,收率：41.7％)，LCMS m/z:305[M+H] +。
7)、((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯
Figure PCTCN2022127094-appb-000162
在0℃条件下，向溶有(2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(800mg,2.62mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(529mg,5.24mmol)和甲烷磺酰氯(603mg,5.24mmol)。加料完毕，所得反应继续0℃反应1小时。反应结束，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)水溶液中，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到黄色油状化合物((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯(800mg,2.09mmol,收率：79.6％)，LCMS m/z:383[M+H] +。
8)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000163
室温条件下，向溶有((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯(800mg，2.09mmol)的乙腈(10mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入甲硫醇钠(585mg，4.18mmol)。加料完毕，所得反应液升温70℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色油状化合物3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(650mg，1.94mmol，收率：92.8％)，LCMS m/z:335[M+H] +。
9)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000164
在0℃条件下，相溶有3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(600mg，1.79mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(279mg，1.61mmol)，加料完毕，反应继续0℃反应1小时。反应结束，将反应液加入到饱和的亚硫酸氢钠(20mL)水溶液中，淬灭反应，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝12/1)纯化得到黄色油状化合物3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(500mg，1.42mmol，收率：79.5％)，LCMS:m/z：351[M+H] +.
10)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉和3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000165
将化合物3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(500mg，1.42mmol)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统：Waters SFC 80；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000166
250*25mm 10μm；流动相A：Supercritical CO2；流动相B：含有0.1％氨/甲醇(7M)的甲醇；检测波长：214nm；流速:70mL/min)制备分离纯化得到两个异构体：
峰1：2.995min；3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(240mg,0.68mmol,收率：48.0％)。
峰2：3.739min；3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(240mg,0.68mmol,收率：48.0％)
11)、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物64)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000167
室温条件下，向溶有3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(40mg,0.11mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(23mg,0.11mmol)，碳酸铯(108mg,0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg,0.0055mmol)。加料完毕，反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂的得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,40g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:40mL/min；梯度:在15分钟内35％B-50％B；检测器:254nm.)纯化。当流动相B达到37％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(14.57mg,0.028mmol,收率：24.2％)，LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.91(s,1H),9.06(s,1H),8.66(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.76-4.58(m,3H),4.40-4.37(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.39-3.36(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.56(s,3H),1.76-1.72(m,2H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例65、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物65)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000168
室温条件下，向溶有3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(40mg,0.11mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(23mg,0.11mmol)，碳酸铯(108mg,0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg,0.0055mmol)。加料完毕，反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂的得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,40g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:40mL/min；梯度:在15分钟内35％B-50％B；检测器:254nm.)纯化。当流动相B达到35％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物65)(26.80mg，0.051mmol，收率：44.6％).LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.66(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.76-4.58(m,3H),4.40-4.36(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.39-3.35(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.84-2.79(m,1H),2.57(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例66、(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物66)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000169
室温条件下，向溶有(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg,0.17mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(36mg,0.17mmol)，碳酸铯(167mg,0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.017mmol)，加料完毕，将反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂的得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件:柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3H 2O的纯水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内5％B-30％B；检测器:254nm)纯化，当流动相B含量达到20％时，收集含有产物的馏分，然后浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(31.77mg,0.062mmol,收率：36.4％),LCMS m/z:513[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.05(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.91-3.83(m,1H),3.61-3.48(m,2H),3.38-3.35(m,1H),3.25-3.20(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.60(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.31-1.28(m,6H).
实施例67、(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物67)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000170
室温条件下，向溶有(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg,0.17mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(36mg,0.17mmol)，碳酸铯(167mg,0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.017mmol)。加料完毕，将反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束。将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物先通过硅胶柱色谱发(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水)；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内5％B-30％B；检测器:254nm)纯化，当流动相B达到20％时，收集含有产物的馏分,然后浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(3-(S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(19.60mg,0.038mmol,收率：22.4％).LCMS m/z:513[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.75-4.57(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.97(t,J＝5.2Hz,2H),3.90-3.83(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.39-3.36(s,1H),3.26-3.17(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.60(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.31-1.28(m,6H).
实施例68、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物68)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000171
室温条件下，向溶有(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg，0.17mmol)的二氧六环(7mL)的二氧六环(5mL)溶液中，依次加入(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(36mg，0.17mmol)，碳酸铯(167mg，0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.017mmol)。加料完毕，反应液在氮气保护下，升温100℃搅拌16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂的得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱:球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内5％B-30％B；检测器:254nm.)纯化。当流动相B达到35％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(29.13mg，0.057mmol，收率：33.4％)，LCMS m/z:513[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.76-4.57(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.93-3.82(m,1H),3.62-3.46(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.25-3.19(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.60(s,3H),1.78-1.68(m,2H),1.31-1.28(m,6H).
实施例69、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物69)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000172
室温条件下，向溶有(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg，0.17mmol)的二氧六环(7mL)的二氧六环(5mL)溶液中，依次加入(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(36mg，0.17mmol)，碳酸铯(167mg，0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.017mmol)。加料完毕，反应液在氮气保护下，升温100℃反应16小时。反应结束，将反应液浓缩除去溶剂得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40um,80g；流动相A:含有0.1％NH 3.H 2O的水；流动相B:乙腈；流速:80mL/min；梯度:在20分钟内5％B-30％B；检测器:254nm.)纯化。当流动相B达到20％时，收集含有产物的馏分，然后浓缩除去溶剂得到黄色固体化合物(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(34.95mg,0.068mmol,收率：40.0％)，LCMS m/z:513[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.76-4.57(m,2H),4.38(t,J＝7.6Hz,3H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.93-3.82(m,1H),3.62-3.46(m,2H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.19(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.60(s,3H),1.76-1.72(m,2H),1.31-1.28(m,6H).
实施例70、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺(化合物70)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000173
室温条件下，向溶有(3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(26mg，0.11mmol，)的二氧六环(10mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉(40mg，0.11mmol)，碳酸铯(108mg，0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg，0.006mmol)。加料完毕，所得混合物在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流量：40mL/min；梯度：在20分钟内40％B-95％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到67％时，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺(2.15mg，0.0039mmol，收率：3.5％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.11(s,1H),8.60(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝6.0Hz,1H),4.67-4.56(m,3H),4.32-4.28(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.49(s,3H),3.44-3.38(m,2H),3.37-3.36(m,1H),3.15(d,J＝7.6Hz,2H),2.95-2.92(m,1H),2.69(s,3H),2.03-1.99(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.47-1.35(m,12H).
实施例71、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺(化合物71)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000174
室温条件下，向溶有(3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(26mg，0.11mmol，1.0mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉(40mg，0.011mmol)，碳酸铯(108mg，0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5mg，0.006mmol)。加料完毕，所得混合物在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流量：40mL/min；梯度：在20分钟内40％B-95％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到63％时，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基异喹啉-3-胺(12.96mg，0.023mmol，收率：21.6％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.58(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.71-4.63(m,3H),4.24-4.21(m,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.42-3.34(m,4H),3.29-3.22(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.85-2.81(m,1H),2.57(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.42-1.29(m,12H).
实施例72、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物72)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000175
在室温条件下，向溶有(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(70mg，0.19mmol)二氧六环溶液(10mL)中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(43mg，0.19mmol)，碳酸铯(186mg，0.57mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)，加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩残余物。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)进一步纯化，当流动相含量达到45％B，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物72)(9.63mg，0.017mmol，收率：9.0％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.72(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.21-3.10(m,4H),3.02-2.99(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例73、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物74)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000176
在室温条件下，向溶有(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(70mg，0.19mmol)二氧六环溶液(10mL)中，依次加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(43mg，0.19mmol)，碳酸铯(186mg，0.57mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相含量达到40％B，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(4.15mg，0.007mmol，收率：3.8％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.72(m,2H),4.40-3.36(m,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.23-3.19(m,1H),3.17-3.10(m,3H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例74、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物74)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000177
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇)(30mg，0.13mmol)的氧六环(10mL)溶液中，依次(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((异丙磺酰基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((异丙磺酰基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基)异喹啉(47mg，0.13mmol)、碳酸铯(127mg，0.39mmol)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃下，搅拌16小时。反应结束，反应液减浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品，粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：40％B-95％B，20分钟内；检测器：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到45％B时，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(23.81mg，0.043mmol，收率：32.6％)，LCMS m/z:555。[M+H] +:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.84(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.40-4.36(m,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.22-3.10(m,4H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.39-1.29(m,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例75、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物75)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000178
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇)(40mg，0.18mmol)的氧六环(10mL)溶液中，依次(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((异丙磺酰基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((异丙磺酰基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(66mg，0.18mmol)、碳酸铯(176mg，0.54mmol)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品，粗产品通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到45％B时，收集含有产物的馏分，减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((S)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-((((R)-异丙基亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(7.02mg，0.013mmol，收率：7.1％),LCMS m/z:555[M+H] +:
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.40-4.36(m,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.23-3.10(m,4H),3.02-2.97(m,1H),2.88-2.85(m,1H),1.76-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例76、(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((S)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((R)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物76)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000179
室温条件下，向溶有(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或向溶有(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(50mg，0.13mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(29mg，0.13mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12mg，0.013mmol)，加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃℃℃搅拌5小时。反应结束，将反应液减压浓缩并会通过硅胶柱层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，80g；和流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：5％B-30％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化，当流动相B含量达到20％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((S)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((R)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(18.51mg，0.033mmol，收率：24.6％)，LCMS m/z:567[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.67(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.23-3.10(m,5H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.39-1.34(m,3H),1.30-1.28(m,6H),1.09-1.01(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.39-0.31(m,2H).
实施例77、1.(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((R)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((S)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物77)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000180
室温条件下，向溶有(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或向溶有(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(50mg，0.13mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，加入(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(29mg，0.13mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12mg，0.013mmol)，加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃搅拌5小时。反应结束，将反应液减压浓缩并会通过硅胶柱层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反应快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，80g；和流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：5％B-30％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化，当流动相B含量达到20％时，收集含有产物的馏分，并减压浓缩得到(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((R)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-1-(4-((8-(3-((((S)-(环丙基甲基)亚砜基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(19.90mg，0.035mmol，收率：26.5％)，LCMS m/z：567[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.67(m,2H),4.40-4.37(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.59-3.48(m,2H),3.25-3.08(m,5H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.39-1.34(m,3H),1.31-1.28(m,6H),1.07-1.03(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.40-0.30(m,2H).
实施例78、1.N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基]异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基]异喹啉-3-胺(化合物78)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000181
室温条件下，向溶有2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.21mmol)的二氧六环(10mL)溶有中，加入(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((甲基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基基)异喹啉或(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((甲基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基基)异喹啉(71mg，0.21mmol)，碳酸铯(205mg，0.63mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.01mmol)，加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：40％B-95％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化。当流动相B含量达到53％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到作N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂啶-1--基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂啶-1--基)异喹啉-3-胺(19.47mg，0.036mmol，收率：17.3％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.56(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.66(m,2H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.98-3.96(m,2H),3.51-3.48(m,1H),3.42-3.36(m,4H),3.25-3.16(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.42-1.37(m,3H),1.33-1.24(m,6H).
实施例79、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基]异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环-1-基]异喹啉-3-胺(化合物79)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000182
室温条件下，向溶有2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.21mmol)的二氧六环(10mL)溶有中，加入(R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((甲基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基基)异喹啉或(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(((甲基亚砜基)甲基)氮杂环-1-基基)异喹啉(71mg，0.21mmol)，碳酸铯(205mg，0.63mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg，0.01mmol)，加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：40％B-95％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化。当流动相B含量达到56％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到作N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂啶-1--基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-((((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂啶-1--基)异喹啉-3-胺(27.41mg,0.051mmol,收率：24.4％)，LCMS m/z：541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.66(m,2H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(t,J＝5.2Hz,2H),3.53-3.46(m,1H),3.41-3.38(m,4H),3.24-3.16(m,4H),3.13-3.06(m,1H),2.59(s,3H),1.99-1.96(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.42-1.37(m,3H),1.33-1.29(m,6H).
实施例80、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物80)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000183
室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟丙哌啶-4-醇(50mg，0.24mmol，0.24mmol)的二氧六环(10mL)中，加入(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基甲基亚砜基)氮杂-1-基)异喹啉或((R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基甲基亚砜基)氮杂-1-基)异喹啉(78mg，0.24mmol)，碳酸铯(235mg,0.72mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.012mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：30％B-80％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化，当流动相B含量达到44％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(22.03mg，0.044mmol，收率：18.3％)，LCMS m/z:499[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(s,1H),8.56(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.48-4.38(m,3H),4.29-4.19(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.59-3.52(m,1H),2.56(s,3H),2.17-2.11(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.36-1.34(m,6H).
实施例81、(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物81)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000184
室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟丙哌啶-4-醇(50mg，0.24mmol，0.24mmol)的二氧六环(10mL)中，加入(S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基甲基亚砜基)氮杂-1-基)异喹啉或((R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-(甲基亚磺酰基甲基亚砜基)氮杂-1-基)异喹啉(78mg，0.24mmol)，碳酸铯(235mg,0.72mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11mg，0.012mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产品。粗产品再次通过反相快速色谱(色谱条件：柱：球形C18，20-40um，40g；流动相A：含有0.1％NH 3·H 2O的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：30％B-80％B，20分钟内；检测波长：254nm)纯化，当流动相B含量达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)氮杂环-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(17.64mg，0.035mmol，收率：14.7％)，LCMS m/z:499[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(s,1H),8.57(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),4.82-4.68(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.47-4.38(m,3H),4.28-4.17(m,2H),4.12-3.94(m,2H),3.84-3.73(m,2H),3.58-3.54(m,1H),2.56(s,3H),2.22-2.12(m,1H),2.02-1.88(m,2H),1.36-1.34(m,6H
实施例82、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000185
室温条件下，向溶有2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.21mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入((S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基甲基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉或((R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基甲基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉(71mg，0.21mmol)，碳酸铯(205mg，0.63mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg，0.01mmol)，加料完毕，所得反应在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物，粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到45％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(49.04mg，0.091mmol，收率：43.5％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(s,1H),9.06(s,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.66(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.51-3.48(m,1H),3.41-3.36(m,4H),3.25-3.16(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.60(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.64-1.62(m,1H),1.42-1.37(m,3H),1.30(t,J＝6.4Hz,6H).
实施例83、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物83)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000186
室温条件下，向溶有2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.21mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入((R)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基甲基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉或((S)-3-氯-5-异丙基-8-(3-((甲基亚磺酰基甲基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉(71mg，0.21mmol)，碳酸铯(205mg，0.63mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg，0.01mmol)，加料完毕，所得反应在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物，粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到45％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-(3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(48.47mg，0.090mmol，收率：43.0％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.56(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.66(m,2H),4.40-4.37(m,2H),3.97(s,2H),3.51-3.48(m,1H),3.41-3.35(m,4H),3.25-3.16(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.59(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.42-1.37(m,3H),1.30(t,J＝6.0Hz,6H).
实施例84、(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-3-(S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-3-(R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物84)的合成
1)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙硫基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000187
室温条件下，向溶有S-(((2R，3S)-1-(3-氯-5-异丙基异喹啉-8-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酸乙酯(240mg，0.66mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入碳酸钾(273mg，1.98mmol)和2-碘丙烷(337mg，1.98mmol)，加料完毕，所得反应液升温80℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化得到化合物3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙硫基))甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(130mg，0.36mmol，收率：54.1％)，LCMS m/z:363[M+H] +。
2)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000188
在0℃条件下，向3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙硫基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(130mg，0.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(81mg，0.47mmol)。加料完毕，所得反应液在0℃，搅拌4小时。反应结束，向反应液入饱和亚硫酸氢钠(20mL)淬灭混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到化合物3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙基亚磺酰基))甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(100mg，0.26mmol，收率：74.0％)，LCMS m/z:379[M+H] +。
3)、3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉和3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000189
将3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-((异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉)(100mg，0.26mmol)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统：Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000190
250*25mm 10μm；流动相A：Supercritical CO 2；流动相B：含有0.1％氨/甲醇(7M)的甲醇；流速:70mL/min；检测波长：214nm)分离纯化得到两个异构体：
峰1：2.166min；3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(35mg，0.09mmol，产率：35.0％)。
峰2：2.907min.；3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(50mg，0.13mmol，收率：50.0％)。
4)、(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-3-(S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3S，4R)-3-氟-1-(4-(5-异丙基-8-(2R，3S)-3-(R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物84)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000191
室温条件下，向溶有(3S，4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(16mg，0.07mmo)的二氧六环(5mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2- 甲基氮杂环-1-基)异喹啉或-3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环-1-基)异喹啉(27mg，0.07mmol)，碳酸铯(68mg，0.21mmmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40克；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测波长：254nm)进一步纯化，当流动相B含量达到42％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((S)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或3S，4R)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(12.05mg，0.021mmol，收率：30.1％)，LCMS m/z:569[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.64(m,3H),4.24-4.21(m,1H),3.65-3.49(m,3H),3.16-3.10(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.86-2.79(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.43-1.29(m,12H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例85、8-((2R，3S)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺或8-((2R，3S)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物85)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000192
室温条件下，向溶有2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(25mg，0.11mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入3-氯-8-((2R，3S)-3-(((S))-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或-氯-8-((2R，3S)-3-(((R))-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(40mg，0.11mmol)，碳酸铯(108mg，0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg，0.011mmol)在室温下。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到8-((2R，3S)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺或8-((2R，3S)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(6.35mg， 0.011mmol，收率：10.4％)，LCMS m/z:555[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.65(t,J＝7.6Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.24-4.21(m,1H),3.63-3.47(m,4H),3.37(s,3H),3.29-3.24(m,1H),3.13-3.07(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.68-2.63(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例86、8-((2R，3S)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺或8-((2R，3S)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(化合物86)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000193
室温条件下，向溶有2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(25mg，0.11mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入3-氯-8-((2R，3S)-3-(((R))-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或-氯-8-((2R，3S)-3-(((S))-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(40mg，0.11mmol)，碳酸铯(108mg，0.33mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9mg，0.011mmol)在室温下。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到40％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到8-((2R，3S)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺或8-((2R，3S)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基异喹啉-3-胺(2.97mg，0.005mmol，收率：4.8％)，LCMS m/z:555.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.73-4.64(m,2H),4.50-4.47(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.64-3.47(m,4H),3.37(s,3H),3.29-3.26(m,1H),3.06-3.03(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.69-2.64(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.31-1.29(m,6H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例87、(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物87)的合成
1)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000194
在0℃条件下，向溶有的1-(叔-丁基)3-甲基吖丁啶-1,3-二羧酸酯(44.00g，204.65mmol)的四氢呋喃(500mL)的溶液中，加入氢化锂铝(9.33g，245.58mmol)。加料完毕，所得反应液在0℃，搅拌1小时，反应结束，将反应液加水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(35.00g，187.16mmol，收率：91.4％)，LCMS m/z:132[M+H-56] +。
2)、3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000195
在0℃条件下，向溶有3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20.00g，106.95mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(21.60g，213.90mmol)和甲烷磺酰氯(24.60g，213.90mmol)。加料完毕，所得反应液在0℃，搅拌1小时。反应结束，相反应液加入饱和碳酸氢钠(200mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(300mL×2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(24.00g，90.57mmol，收率84.6％)LCMS m/z:210[M+H-56] +。
3)、3-((乙酰硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000196
室温条件下，向溶有3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(24.00g，90.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中，加入乙硫酸钾(12.39g，108.68mmol)。加料完毕，所得反应，升温80℃，搅拌4小时。反应结束，将反应液加水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合并的有机用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-((乙酰硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(22.00g，89.80mmol，收率：99.1％)，LCMS m/z:190[M+H-56] +。
4)、3-(((环丙基甲基)硫代)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000197
室温条件下，向溶有3-((乙酰硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)(10.50g，42.86mmol)的甲醇(200mL)溶液中，加入碳酸钾(17.74g，128.58mmol)，碘化钾(7.11g，42.86mmol)和(溴甲基)环丙烷(17.36g，108.68mmol)。加料完毕，所得反应液在密封管中于，升温80℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化3-(((环丙基甲基)硫代)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11.00g，42.80mmol，产率：99.9％)，LCMS m/z:258[M+H] +
5)、3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000198
在0℃条件下，向溶有3-(((环丙基甲基)硫代)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11.00g，42.80 mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，加入过氧化氢(40mL)，加料完毕，所得反应液，在0℃下搅拌4小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，330g；流动相：含有0.1％甲酸的水；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：20分钟内20％B-50％B；检测器：214nm)纯化，当流动相B含量达到45％B时，收集含有产物都是馏分，然后减压浓缩3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.00g，21.98mmol，收率：51.3％)，LCMS m/z:274[M+H] +.
6)、3-((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000199
室温条件下，向溶有3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.00g，21.98mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙酸(10mL)，加料完毕，所得反应液在室温下搅拌2小时。反应结束，将反应液减压浓缩得到呈3-((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(12.00g，粗品)，LCMS m/z:174[M+H] +
7)、3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000200
室温条件下，向溶有3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸盐(3.02g，10.53mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸铯(11.44g，35.10mmol)和XantPhos Pd G4(285mg，0.174mmol)和8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(1.00g，3.51mmol)。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌2小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(770mg，2.04mmol，收率:52.9％),LCMS m/z:377[M+H] +.
8)、(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉和(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000201
将3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(260mg，0.69mmol)通过超临界流体色谱(色谱条件：系统：Waters SFC 150；柱：
Figure PCTCN2022127094-appb-000202
250×20mm 10μm；流动相A：Supercritical CO 2,；流动相B：甲醇(含有0.1％7.0mol/L氨/甲醇(7M)；流速:70mL/min；检测波长：214nm)制备分离纯化得到两个异构体：
峰1：0.764min；(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(88mg,0.23mmol,收率：33.8％)
峰2：0.889min；(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(102mg,0.27mmol,收率：39.2％)
9)、(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物96)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000203
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-基(40mg，0.18mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂丁-1-基)-5-异丙基异喹啉或(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂丁-1-基)-5-异丙基异喹啉(68mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)，加料完毕，所得反应液，氮气保护下，升温100℃搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化到粗产物，粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)在进一步纯化，当流动相B含量达到45％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩，得到化合物(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(7.34mg，0.013mmol，收率：7.3％)，LCMS m/z:567.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.84(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.66(m,2H),4.39(t,J＝6.0Hz,2H),4.00-3.95(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.23-3.09(m,5H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.07-1.03(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.40-0.31(m,2H)。
实施例88、(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物88)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000204
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-基(40mg，0.18mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入(R)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂丁-1-基)-5-异丙基异喹啉或(S)-3-氯-8-(3-(((环丙基甲基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂丁-1-基)-5-异丙基异喹啉(68mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)，加料完毕，所得反应液，氮气保护下，升温100℃搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化到粗产物，粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)在进一步纯化，当流动相B含量达到45％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩，得到(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((R) -(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-(3-((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(8.60mg,0.015mmol,收率：8.6％)，LCMS m/z:567[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.85(s,1H),9.06(s,1H),8.59(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.67(m,2H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.25-3.08(m,5H),2.82-2.77(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.39-1.28(m,9H),1.07-1.03(m,1H),0.65-0.57(m,2H),0.40-0.31(m,2H)
实施例89、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物89)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000205
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg，0.13mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(46mg，0.13mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)在室温下。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到40％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(3.23mg,0.006mmol,收率：4.5％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.07(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.64(m,3H),4.23-4.20(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.17-3.12(m,3H),3.01-2.96(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.56(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.43-1.29(m,12H).
实施例90、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5- 异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(化合物90)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000206
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(30mg，0.13mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(46mg，0.13mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)在室温下。加料完毕，所得反应液氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到40％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(6.40mg，0.012mmol，收率：9.0％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.75-4.64(m,3H),4.23-4.20(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.16-3.06(m,3H),3.01-2.96(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.57(s,3H),1.74-1.71(m,2H),1.42-1.29(m,12H).
实施例91、(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物91)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000207
室温条件下，向溶有((3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(40mg，0.18mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，加入3-氯-8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或3-氯-8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(66mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.018mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到40％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(7.50mg,0.014mmol,收率：7.6％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.77-4.63(m,3H),4.22(t,J＝5.6Hz,1H),3.64-3.49(m,3H),3.20-3.07(m,3H),3.00-2.95(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.68-2.63(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.43-1.29(m,12H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例92、(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物92)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000208
室温条件下，向溶有((3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(40mg，0.18mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，加入3-氯-8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或3-氯-8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(66mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.018mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到40％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((R)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2S，3R)-3-(((S)-乙基亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.35mg，0.004mmol，收率：2.3％)，LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.87(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.77-4.63(m,3H),4.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.64-3.49(m,3H),3.16-3.03(m,4H),2.84-2.77(m,2H),2.69-2.64(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.42-1.29(m,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例93、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物93)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000209
室温条件下，向溶有2-(3S，4R)-3-氟-4-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.18mol)二氧六环(7mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉(63mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol，0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.018mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，80g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到45％B时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(15.47mg，0.029mmol，收率:16.2％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.07(s,1H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.75-4.64(m,2H),4.50-4.47(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.64-3.43(m,4H),3.37(s,3H),3.29-3.26(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.56(s,3H),1.85-1.73(m,2H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例94、N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物94)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000210
室温条件下，向溶有2-(3S，4R)-3-氟-4-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.18mol)二氧六环(7mL)溶液中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)异喹啉(63mg，0.18mmol)，碳酸铯(176mg，0.54mmol，0.54mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.018mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产品再次通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，80g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到45％B时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3S，4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(10.44mg,0.019mmol,收率：10.9％)，LCMS m/z:541[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.63(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.77-4.63(m,2H),4.50-4.47(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.64-3.41(m,4H),3.37(s,3H),3.29-3.19(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.57(s,3H),1.85-1.71(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例95、N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物95)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000211
室温条件下，向溶有5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.15mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(53mg，0.15mmol)，碳酸铯(147mg，0.45mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg，0.008mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水溶液；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到46％时，收集含有产物的馏分然后减压浓缩得到N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(2.65mg，0.005mmol，收率：3.0％)，LCMS m/z:575[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),8.62(s,1H),8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.02-4.89(m,1H),4.69-4.65(m,2H),4.46-4.43(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.66-3.50(m,4H),3.36(s,3H),3.27(s,1H),3.18-3.13(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.67(s,3H),1.84-1.72(m,2H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.33-1.29(m,6H)。
实施例96、N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物96)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000212
室温条件下，向溶有5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.15mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(53mg，0.15mmol)，碳酸铯(147mg，0.45mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg，0.008mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水溶液；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到48％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(5-氯-2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(2.59mg,0.005mmol,收率：2.9％)，LCMS m/z:575[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10(s,1H),8.62(s,1H),8.32(s,1H),8.19(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.02-4.89(m,1H),4.70-4.65(m,2H),4.46-4.43(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.66-3.49(m,4H),3.36(s,3H),3.30-3.26(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.57(s,3H),1.84-1.71(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.33-1.29(m,6H).、
实施例97、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物97)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000213
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(30mg，0.14mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(49mg，0.14mmol)，碳酸铯(137mg，0.42mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水溶液；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到43％时，收集含有产物的馏分然后减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(9.14mg，0.017mmol，收率：12.3％)，LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.93(s,1H),9.07(s,1H),8.66(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.75-4.63(m,3H),4.40-4.37(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.36(s,1H),3.17-3.12(m,1H),3.01-2.85(m,2H),2.56(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.42(d,J＝5.6Hz,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例98、(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(化合物98)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000214
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇(30mg，0.14mmol)的二氧六环溶液(5mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(49mg，0.14mmol)，碳酸铯(137mg，0.42mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg，0.007mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水溶液；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内30％B-80％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到45％时，收集含有产物的馏分然后减压浓缩得到(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇或(3R，4S)-3-氟-1-(4-((5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(15.37mg,0.029mmol,收率：20.7％)，LCMS m/z:527[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.92(s,1H),9.06(s,1H),8.66(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝5.6Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.76-4.59(m,3H),4.40-4.37(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.64-3.47(m,3H),3.38-3.36(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.58(s,3H),1.73-1.72(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例99、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物99)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000215
室温条件下，向溶2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.17mmol)的二氧六环(10mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg，0.17mmol)，碳酸铯(166mg，0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg，0.017mmol)。加料完毕，所得反应液，在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到53％B时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到化合物N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(3.08mg，0.006mmol，收率：3.3％)LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.07(s,1H),8.58(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.71-4.64(m,2H),4.23-4.20(m,2H),3.62(t,J＝7.2Hz,1H),3.53-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,4H),3.26-3.12(m,3H),3.01-2.96(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.56(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.43-1.30(m,12H)。
实施例100、N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(化合物100)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000216
室温条件下，向溶2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.17mmol)的二氧六环(10mL)中，加入3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉或3-氯-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉(60mg，0.17mmol)，碳酸铯(166mg，0.51mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg，0.017mmol)。加料完毕，所得反应液，在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到50％B时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到化合物N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((R)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺或N-(2-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R，3S)-2-甲基-3-(((S)-甲基亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(9.03mg,0.016mmol，收率：9.7％)LCMS m/z:555[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.88(s,1H),9.06(s,1H),8.58(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.71-4.63(m,3H),4.22(t,J＝6.0Hz,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.41-3.35(m,4H),3.26-3.03(m,4H),2.84-2.81(m,1H),2.57(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.42-1.30(m,12H).
实施例101、(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-(((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-(((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(化合物101)的合成
Figure PCTCN2022127094-appb-000217
室温条件下，向溶有(3R，4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(20mg，0.09mmol)的二氧六环(7mL)溶液中，加入3-氯-8-((2R，3S)-3-(((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉或3-氯-8-((2R，3S)-3-(((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉(35mg,0.09mmol)，碳酸铯(88mg，0.27mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8mg，0.009mmol)。加料完毕，所得反应液在氮气保护下，升温100℃，搅拌16小时。反应结束，将反应液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到粗产物。粗产物通过反相快速色谱法(色谱条件：柱：球形C18,20-40μm，40g；流动相A：含有0.1％氨水的水；流动相B：乙腈；流速：40mL/min；梯度：20分钟内40％B-95％B；检测器：254nm)纯化，当流动相B含量达到47％时，收集含有产物的馏分，然后减压浓缩得到(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-(((S)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇或(3R，4S)-1-(4-((8-((2R，3S)-3-(((R)-(环丙基甲基)亚磺酰基)甲基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-异丙基异喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.34mg,0.004mmol,收率：4.5％)，LCMS m/z:581[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),9.06(s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝5.6Hz,1H),5.04-5.03(m,1H),4.77-4.64(m,3H),4.24-4.21(m,1H),3.64-3.49(m,3H),3.20-3.03(m,4H),2.86-2.75(m,2H),2.67-2.61(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.42-1.29(m,12H),1.05-1.01(m,1H),0.63-0.56(m,2H),0.39-0.28(m,2H)。
实施例102、化合物102到化合物308，以及A1-A40的合成：
与实施例1-101中化合物1到化合物101的合成类似步骤，可以得到以下化合物102至化合物308、化合物A1到化合物A40：
Figure PCTCN2022127094-appb-000218
Figure PCTCN2022127094-appb-000219
Figure PCTCN2022127094-appb-000220
Figure PCTCN2022127094-appb-000221
Figure PCTCN2022127094-appb-000222
Figure PCTCN2022127094-appb-000223
Figure PCTCN2022127094-appb-000224
Figure PCTCN2022127094-appb-000225
Figure PCTCN2022127094-appb-000226
Figure PCTCN2022127094-appb-000227
Figure PCTCN2022127094-appb-000228
Figure PCTCN2022127094-appb-000229
Figure PCTCN2022127094-appb-000230
Figure PCTCN2022127094-appb-000231
Figure PCTCN2022127094-appb-000232
Figure PCTCN2022127094-appb-000233
Figure PCTCN2022127094-appb-000234
Figure PCTCN2022127094-appb-000235
Figure PCTCN2022127094-appb-000236
Figure PCTCN2022127094-appb-000237
Figure PCTCN2022127094-appb-000238
Figure PCTCN2022127094-appb-000239
Figure PCTCN2022127094-appb-000240
Figure PCTCN2022127094-appb-000241
Figure PCTCN2022127094-appb-000242
Figure PCTCN2022127094-appb-000243
Figure PCTCN2022127094-appb-000244
Figure PCTCN2022127094-appb-000245
Figure PCTCN2022127094-appb-000246
Figure PCTCN2022127094-appb-000247
Figure PCTCN2022127094-appb-000248
Figure PCTCN2022127094-appb-000249
Figure PCTCN2022127094-appb-000250
Figure PCTCN2022127094-appb-000251
Figure PCTCN2022127094-appb-000252
Figure PCTCN2022127094-appb-000253
Figure PCTCN2022127094-appb-000254
Figure PCTCN2022127094-appb-000255
Figure PCTCN2022127094-appb-000256
Figure PCTCN2022127094-appb-000257
Figure PCTCN2022127094-appb-000258
Figure PCTCN2022127094-appb-000259
Figure PCTCN2022127094-appb-000260
Figure PCTCN2022127094-appb-000261
Figure PCTCN2022127094-appb-000262
Figure PCTCN2022127094-appb-000263
Figure PCTCN2022127094-appb-000264
Figure PCTCN2022127094-appb-000265
Figure PCTCN2022127094-appb-000266
Figure PCTCN2022127094-appb-000267
Figure PCTCN2022127094-appb-000268
Figure PCTCN2022127094-appb-000269
Figure PCTCN2022127094-appb-000270
Figure PCTCN2022127094-appb-000271
Figure PCTCN2022127094-appb-000272
Figure PCTCN2022127094-appb-000273
Figure PCTCN2022127094-appb-000274
Figure PCTCN2022127094-appb-000275
Figure PCTCN2022127094-appb-000276
Figure PCTCN2022127094-appb-000277
Figure PCTCN2022127094-appb-000278
Figure PCTCN2022127094-appb-000279
Figure PCTCN2022127094-appb-000280
Figure PCTCN2022127094-appb-000281
Figure PCTCN2022127094-appb-000282
Figure PCTCN2022127094-appb-000283
Figure PCTCN2022127094-appb-000284
Figure PCTCN2022127094-appb-000285
生物学试验：EGFR酶活抑制活性的生化分析：
本发明化合物的EGFR抑制作用在生化分析中测定：在存在腺苷-5'-三磷酸(ATP)和不同浓度的受试化合物的情况下，测量EGFR酶磷酸化2.5微摩尔5-FAMEEPLYWSFPAKKK-CONFh肽底物(FL-Peptide 22,PerkinElmer,760366)的活性。将EGFR酶、荧光标记底物肽、ATP和受试化合物混合于100mM 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-l-基]乙磺酸(HEPES)、pH 7.5、10mM MgCl 2、0.015％Brij-35、1mM二硫苏糖醇(DTT)和1.0％二甲基亚砜(DMSO)中，启动激酶反应。在EGFR酶的1.0mM ATP或ATP Km处进行分析。反应持续进行，直到10％至20％的总肽在室温(25℃)下被磷酸化，用35mM 2，2'，2'’，2'”-(乙烷-l，2-二酰二硝基)四乙酸(EDTA)终止反应。使用Perkin-Elmer电泳迁移转移技术平台(卡尺位移检测方法)监测EGFR酶活性，其中磷酸化的肽(产物)和底物通过电泳分离和测量。根据化合物浓度的对数和点绘制活性百分比。检测分析的EGFR的酶表型如下：EGFRWT；EGFR(L858R T790M C797S)；EGFR(d746-750)T790M C797S；EGFR L858R；EGFR(d746-750)；EGFR(D770_N77 IinsNPG T790M)；EGFR(D770_N771  insNPG)。
试剂与耗材：
White 384-well MicroPlate(Cat#264706,Nunc)；HTRF kinEASE TK kit(Cat#62TKOPEC,Cisbio)；TK-biotin substrate；Streptavidin-XL665；TK Antibody-Cryptate；5x Enzymatic buffer；SEB；HTRF Detection buffer；EGFR-L858R/T790M/C797S(Cat#A33502,Invitrogen)；EGFR-DEL19/T790M/C797S(Cat#E10-122UG-10,Signalchem)；EGFR-WT(Invitrogen/PV3872)；ATP 10mM(Cat#PV3227,Invitrogen)；DTT 1M(Cat#D5545,Sigma)；MgCl2 1M(Cat#M8266,Sigma)；MnCl2 1M(Cat#244589,Sigma)；
仪器设备:
SpectraMax i3x Multi-Mode Reader(Molecular Devices)
试验操作：
1)待测化合物用2.5％DMSO的1×酶缓冲液稀释,1uM起(其中用于EDFR-wt筛选的浓度从100uM)，4倍稀释，10个浓度梯度。
2)用无菌水稀释配置1×酶缓冲液，加入DTT、MgCl2和MnCl2。
3)用1×酶缓冲液稀释配制TK-biotin substrate、ATP和酶的10×工作液。用无菌水稀释配Streptavidin-XL665工作液。
4)384孔板依次加入2μL TK-biotin substrate(0.33uM)、2μL ATP(1μM)、2μL Kinase(0.6ng/well)和4μL待测化合物。混匀，封板，室温孵育30分钟。
5)加入10μL Streptavidin-XL665(41.25nM)和TK Antibody-Cryptate(1:100)。混匀，封板，室温孵育60分钟。
6)酶标仪读板，激发光320nm,发射光615nm and 665nm。
数据处理与分析：
Emission Ratio(ER)＝Em665/Em615
化合物孔的ER记为ER compound，Vehicle对照孔的ER记为ER vehicle，空白对照孔的ER记为ER blank。
抑制率用以下公式计算：
抑制率＝(ER vehicle-ER compound)/(ER vehicle-ER blank)×100％
抑制率用GraphPad Prism 6(6.01版本)作图分析，并计算IC 50。
结果与讨论：
部分代表性化合物对EGFR各种突变体和EGFR-wt激酶的抑制活性如下：
Figure PCTCN2022127094-appb-000286
Figure PCTCN2022127094-appb-000287
Figure PCTCN2022127094-appb-000288
参照化合物Blu-945购自上海磐索医药科技有限公司
从表中结果可以看到：大部分本发明化合物对三重EGFR突变体(Dell9-T790M-C797S和L858R-T790M-C797S)蛋白活性具有强效抑制作用，同时对EGFR-wt具有极高的选择性。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体:
    Figure PCTCN2022127094-appb-100001
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；或者，X 5、X 6与其各自连接的原子形成烃环或杂环；或者，X 2与X 1或者X 2与X 3与其各自连接的原子形成烃环或杂环；
    Y 0独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    Y 1和Y 2各自独立地选自CH或N；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、无取代或任选被一个、两个或更多个R 5取代的下列基团：C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基、环烷氧基、膦酰基环烷氧基、
    Figure PCTCN2022127094-appb-100002
    Figure PCTCN2022127094-appb-100003
    Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
    R 3任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10 元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(I’)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100004
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IA) 结构:
    Figure PCTCN2022127094-appb-100005
    其中，
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IB)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100006
    其中，
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 1和X 2或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IC)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100007
    其中，
    Figure PCTCN2022127094-appb-100008
    任意代表着单键或双键；
    X 0独立地选自–O-、-S-、-N(R 5)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(ID)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100009
    其中，
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IE)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100010
    其中，
    Figure PCTCN2022127094-appb-100011
    任意代表着单键或双键；
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12各自独立地选自C(R 0)、C(R 0) 2、N(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IF)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100012
    其中，
    Figure PCTCN2022127094-appb-100013
    任意代表着单键或双键；
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 4、X 2、X 3、X 7、X 8、X 9、X 10各自独立地选自C(R 0)、C(R 0) 2、C(R 0) 2C(R 0) 2、N(R 0)、C(R 0) 2N(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    Z任意独立地为不存在、O、NH或N(R 5)；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；任意两相邻的X 1、X 2或X 3与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 2任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3和R 5各自任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(II)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100014
    其中，
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y 0独立地选自键、炔键、–O-、-S-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷 基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIA)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100015
    其中，
    A为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3、X 6、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且任意两相邻的X 1、X 2和X 3或任意两相邻的X 5、X 6、X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷 基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIB)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100016
    其中，
    Figure PCTCN2022127094-appb-100017
    任意代表着单键或双键；
    X任意独立地选自C、C(R 0)或N；
    X 3、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、 羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIC)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100018
    其中，
    X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷 基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IID)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100019
    其中，
    Figure PCTCN2022127094-appb-100020
    任意代表着单键或双键；
    X任意独立地选自C、C(R 0)或N；
    Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
    X 3、X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；且当X 3为CH时，X不为N；
    X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰 基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIE)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100021
    Figure PCTCN2022127094-appb-100022
    任意代表着单键或双键；
    Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
    X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺 酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIF)结构：
    Figure PCTCN2022127094-appb-100023
    其中，
    Z任意独立地为O、NH或N(R 3)；
    X 7和X 8各自独立地选自C(R 0)或N；
    X 10任意独立地选自–O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-N(R 3)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；且两相邻的X 7和X 8与其上所连接的R 0一起可构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为饱和、不饱和或芳香结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基等基团；且R 1上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；或者任意两个R 1可以与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 2可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基等基团；且R 2 上的氢最佳地可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、砜基、亚砜基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷胺基砜基、亚氨基砜基、酰基、磺酰基、膦酰基环烷氧基；
    R 3任意独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 5任意独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基；且R 5上的氢可最佳任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、烷胺基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    R 6和R 7各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    m和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    n独立地为1、2、3、4或5。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其特征在于，A或B独立地选自3-10元杂环或C3-10烃环；
    优选地，A选自哌啶环、四氢吡咯环、
    Figure PCTCN2022127094-appb-100024
    优选地，B选自N杂环丁烷环；
    优选地，X 1、X 2、X 3彼此独立地选自N或CH，且不同时为N；或者，X 2与X 1或者X 2与X 3与其各自连接的原子形成
    Figure PCTCN2022127094-appb-100025
    优选地，X 4、X 5彼此独立地选自N或CH；
    优选地，X 6选自C(R 0)；或者，X 5、X 6与其各自连接的原子形成
    Figure PCTCN2022127094-appb-100026
    优选地，X 7、X 8彼此独立地选自N或CH；
    优选地，Y 0选自NH；
    优选地，Y 1为CH时与Y 0连接，Y 2为N；或者，Y 2为CH时与Y 0连接，Y 1为N；
    优选地，R 0选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基；
    优选地，R 0选自H、氘、Cl、甲基、异丙基、环丙基；
    优选地，R 1选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基-C1-6烷氧基、(C1-6烷基) 2-氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基) 2-氨基；
    优选地，R 1选自H、氘、F、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基、羟基甲基、羟基乙基、羟基乙氧 基、氘代甲基、氘代甲氧基、甲氧基-乙氧基、
    Figure PCTCN2022127094-appb-100027
    Figure PCTCN2022127094-appb-100028
    优选地，R 2选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、
    Figure PCTCN2022127094-appb-100029
    优选地，R 2选自H、氘、F、羟基、氨基、甲基、甲氧基；
    优选地，R 5选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、C1-6烷基-氨基-C1-6烷基、(C1-6烷基) 2-氨基-C1-6烷基、C1-6烷基-3-8元杂环基；
    优选地，R 5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、二甲氨基乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基氧基、
    Figure PCTCN2022127094-appb-100030
    优选地，R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氨基C1-6烷基；
    优选地，R 6和R 7各自独立地选自H、甲基、氨基甲基。
  8. 根据权利要求1～7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其为选择实施例的化合物或其对应异构体及其各种盐：
    化合物1至化合物308；
    化合物A1至化合物A40。
  9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种。
  10. 权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防、诊断或治疗EGFR突变引起的相关疾病或与EGFR突变相关信号通路导致的疾病的药物中的应用；
    优选地，权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防、诊断或治疗EGFR突变或与EGFR突变相关信号通路如ROS1、BRAF、c-MET、EGFR/HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR、PI3K、CDKs、PARP等抑制剂、或与细胞毒素、免疫靶点调节剂PD-1/PD-L1等组合治疗药物中的应用；所述的组合治疗药物至少包含一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体。
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