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CN107427505A - 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 - Google Patents

用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 Download PDF

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CN107427505A
CN107427505A CN201680009824.2A CN201680009824A CN107427505A CN 107427505 A CN107427505 A CN 107427505A CN 201680009824 A CN201680009824 A CN 201680009824A CN 107427505 A CN107427505 A CN 107427505A
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pharmaceutical composition
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alkaline matter
acceptable salt
chloro
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Application number
CN201680009824.2A
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永根健太郎
植木洋祐
佐野秀祐
坂口贵久
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Sanitary Material R&d Management Co ltd
Original Assignee
Sanitary Material R&d Management Co ltd
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Abstract

提供了用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法。

Description

用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
技术领域
本发明涉及用于抑制药物的苦味的方法。
背景技术
已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺(以下也称为化合物1或乐伐替尼)或其盐是具有抗血管生成作用的喹啉衍生物(专利文献1)。
作为包含化合物1或其盐的药物组合物，已知药物组合物包含化合物1或其盐以及(i)化合物，其5％(w/w)的溶液或悬浮液的pH为8或以上，和/或(ii)硅酸，其减少在潮湿和加热条件下的降解或抑制在药物组合物表面上的凝胶化(专利文献2)。
此外，作为化合物1的溶出特性优异和在长期保存过程中的稳定的药物组合物，已知药物组合物包含(1)化合物1或其盐以及(2)碱性物质(专利文献3)。
此外，已知组合物包含有机磺酸盐的药理学活性成分、崩解剂和水溶性盐，该组合物的2.5％水性溶液的pH为3至9(专利文献4)。
引用列表
专利文献
[专利文献1]美国专利申请公开号2004/0053908
[专利文献2]美国专利申请公开号2008/0214604
[专利文献3]美国专利申请公开号2012/0077842
[专利文献4]美国专利申请公开号2008/0214557
发明内容
技术问题
通常，当向患者给予药物组合物时，在一些情况下从用药依从性的观点出发给予药物组合物，例如溶解或悬浮于水及类似物中的胶囊。然而，如果向患者给予具有苦味的、溶解或悬浮于水及类似物中的药物，那么可以理解的是该患者由于苦味而可能服用药物有困难，并且如果该患者是儿童，则这种倾向增加。此外，当向儿童给予药物组合物时，有时使用容易吞咽的给予形式，例如悬浮液，但是由于儿童的消化道的大小，存在用于悬浮液的溶剂的量的上限。另一方面，由于活性药物成分的物理性质例如稠度和溶解度，不仅是苦味而且包含在悬浮液中的活性药物成分都可能残留在容器中，因此在一些情况下回收率可能不足。
问题的解决方案
本发明人已发现化合物1或其药学上可接受的盐具有苦味。作为认真研究的结果，本发明人已发现化合物1或其药学上可接受的盐的苦味可以通过将碳酸钙等碱性物质与化合物1或其药学上可接受的盐混合来抑制。此外，本发明人已发现，如果使用包括以下各项的给予方法：1)将包含化合物1或其药学上可接受的盐以及碱性物质的药物组合物在容器中悬浮于水性溶剂中；2)向患者给予来自容器、在1)中获得的悬浮液；3)用水性溶剂冲洗容器；并且4)向患者给予在3)中获得的冲洗溶液，那么化合物1的悬浮液能以高回收率而不会导致儿童感觉到苦味并且以可给予至儿童的液体量给予至儿童。
具体地，本发明提供以下[1]至[33]：
[1]一种用于抑制4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺的苦味的方法，该方法包括将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与碱性物质混合。
[2]根据[1]所述的方法，其中每1重量份的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.01至50重量份的碱性物质混合。
[3]根据[1]所述的方法，其中每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.16至80mol的碱性物质混合。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
[5]根据[1]至[3]中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
[6]根据[1]至[3]中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碳酸钙。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
[8]一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐，以及处于有效抑制苦味的量的碱性物质。
[9]一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含用于混合用于抑制苦味的碱性物质的装置。
[10]一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质，该药物组合物的苦味已被抑制。
[11]根据[8]至[10]中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含每1重量份的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.01至50重量份的碱性物质。
[12]根据[8]至[10]中任一项所述的药物组合物，其中每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.16至80mol的碱性物质混合。
[13]根据[8]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
[14]根据[8]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
[15]根据[8]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碳酸钙。
[16]根据[8]至[15]中任一项所述的药物组合物，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
[17]根据[8]至[16]中任一项所述的药物组合物，该药物组合物处于口腔崩解片剂、可咀嚼制剂、泡腾片剂、分散片剂、可溶性片剂、糖浆、糖浆制剂、锭剂或口服液体制剂的剂型。
[18]根据[8]至[16]中任一项所述的药物组合物，该药物组合物是在给予时可以悬浮于水性溶剂中以制备悬浮液的制剂。
[19]一种用于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐的苦味抑制剂，该苦味抑制剂包含碱性物质。
[20]根据[19]所述的苦味抑制剂，其中所添加的碱性物质的量为在每1重量份4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.01至50重量份的该碱性物质。
[21]根据[19]所述的苦味抑制剂，其中所添加的碱性物质的量为在每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.16至80mol的该碱性物质。
[22]根据[19]至[21]中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
[23]根据[19]至[21]中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
[24]根据[19]至[21]中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碳酸钙。
[25]根据[19]至[24]中任一项所述的苦味抑制剂，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
[26]一种用于给予包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐和碱性物质的悬浮液的方法，该方法包括：1)将包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的药物组合物在容器中悬浮于水性溶剂中；2)向患者给予来自容器、在1)中获得的悬浮液；3)用水性溶剂冲洗容器；并且4)向患者给予在3)中获得的冲洗溶液。
[27]根据[26]所述的方法，其中该1)包括：i)将该水性溶剂倒入该容器中，ii)使该容器静置；并且iii)摇动该容器。
[28]根据[26]或[27]所述的方法，其中在1)中将该药物组合物悬浮于1至10mL的水性溶剂中。
[29]根据[28]所述的方法，其中在1)中将该药物组合物悬浮于约3mL的水性溶剂中。
[30]根据[26]所述的方法，其中在3)中用1至10mL的水性溶剂冲洗该容器。
[31]根据[30]所述的方法，其中在3)中用约2mL的水性溶剂冲洗该容器。
[32]一种通过给予包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的悬浮液用于治疗癌症的方法。
[33]一种用于治疗癌症的方法，该方法包括给予包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的悬浮液的方法，该方法包括：1)将包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的药物组合物在容器中悬浮于水性溶剂中；2)向患者给予来自容器、在1)中获得的悬浮液；3)用水性溶剂冲洗容器；并且4)向患者给予在3)中获得的冲洗溶液。
本发明的有利效果
已知化合物1或其药学上可接受的盐作为用于甲状腺癌等的抗癌剂，并且可以通过本发明的方法在药物给予时不引起患者感觉到苦味的情况下治疗癌症。
附图说明
图1是展示乐伐替尼甲磺酸盐和奎宁盐酸盐的苦味的相对比较的图。
图2是展示碳酸钙的苦味抑制效果的浓度依赖性的图。
图3是展示氧化镁的苦味抑制效果的浓度依赖性的图。
图4是展示各种聚合物的苦味抑制效果的图。
图5是展示各种低分子量化合物的苦味抑制效果的图。
图6是展示包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的苦味抑制效果的图。
图7是展示包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的各个组分的苦味抑制效果的图。
图8是展示口腔崩解片剂的溶出率试验的结果的图。
图9是展示包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的苦味抑制效果的图。
图10是展示各种低分子量化合物的苦味抑制效果的图。
图11是展示各种低分子量化合物的苦味抑制效果的图。
图12是展示各种硅酸化合物的苦味抑制效果的图。
具体实施方式
在本文中，碱性物质可以是低分子量化合物或高分子量化合物，只要它是表现出碱性的物质，优选的实例包括碱性氧化物、碱性碳酸盐、碱性氢氧化物或具有羧基基团的聚合物的钠盐，并且其更优选地是碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠，进一步优选地是碳酸钙或氧化镁，并且最优选地是碳酸钙。
每1重量份的化合物1与优选地0.01至50重量份、更优选地0.03至10重量份、以及最优选地0.05至5重量份的碱性物质混合。
当碱性物质为低分子量化合物时，每1mol的化合物1与优选地0.16至80mol、更优选地0.3至60mol、以及最优选地0.5至40mol的碱性物质混合。
本文中，药学上可接受的盐意指盐酸盐、氢溴酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐，并且优选地是甲磺酸盐。
本文中，通过以下方法测量化合物1或其药学上可接受的盐的“苦味”。通过将化合物1或其药学上可接受的盐溶解在10mM氯化钾水性溶液中来制备浓度为8mg/mL的作为游离形式的化合物1的溶液。如果必要的话向如此获得的溶液中添加添加剂，并将所得物搅拌30分钟，然后离心以给出液相组分。使用用于测量苦味的味觉传感器(AC0)测量液相组分的苦味，并将如此获得的值用作苦味指数。
本文中，化合物1或其药学上可接受的盐的术语“抑制苦味”意指作为根据上述方法测量的“苦味”，通过将添加剂添加到包含化合物1或其药学上可接受的盐的对照中得到的样品的测量值与对照的测量值的相对比率小于100％、优选地为70％以下。这里，包含化合物1或其药学上可接受的盐的对照可以是化合物1本身或其药学上可接受的盐本身，或者如果必要的话，也可以是还包含另外的组分(例如胶囊)的混合物。
本发明的药物组合物没有特别限制，只要它是在通常的给予方法或包括溶解或悬浮于水及类似物中的给予方法中可以感觉到化合物1或其药学上可接受的盐的苦味的制剂，而不损害特定功能例如肠溶特性。这样的制剂的实例包括描述于The JapanesePharmacopoeia,Sixteenth Edition,General Rules for Preparations[日本药典，第十六版，制剂的通用规则]中的口服给予制剂和应用于口腔的制剂，具体的实例包括片剂、口腔崩解片剂、可咀嚼制剂、泡腾片剂、分散片剂、可溶性片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆、糖浆制剂、锭剂、口服液体制剂(例如悬浮液)和口服胶冻制剂。优选形式的实例包括口腔崩解片剂、可咀嚼制剂、泡腾片剂、分散片剂、可溶性片剂、糖浆、糖浆制剂、锭剂和口服液体制剂，这些制剂在口腔中保留相当长的一段时间，因此可能导致患者感觉到苦味。此外，如果可以在使用时使用溶剂(例如水)从制剂中制备口服液体制剂，则优选形式甚至可以包括胶囊及类似物的剂型。
本发明的药物组合物可以通过任何已知的方法生产，例如描述于The JapanesePharmacopoeia,Sixteenth Edition,General Rules for Preparations[日本药典，第十六版，制剂的通用规则]中的方法生产。例如，可以通过向化合物1或其药学上可接受的盐中添加(如果必要的话)稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂等，并且对所得物进行搅拌造粒、挤出造粒、振荡造粒、流化床造粒、喷雾造粒等来生产颗粒剂。纯化的蔗糖球形颗粒、乳糖-结晶纤维素球形颗粒、蔗糖-淀粉球形颗粒或颗粒状结晶纤维素的核心物质可以用撒布粉包衣，该撒布粉包含例如水、蔗糖、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等添加剂。该所得物可以进一步按尺寸分类或研磨。当将本发明的药物组合物在使用时悬浮于水性溶剂例如水中然后给予时，可以给予通过将1至24mg的化合物1或其药学上可接受的盐与碱性物质的混合物(包括例如片剂或胶囊剂等剂型)悬浮在例如小瓶、注射器或装备有鼻胃管(NG管)的注射器等容器中的水性溶剂中制备的悬浮液。用于悬浮液的水性溶剂(其根据患者偏好可以是甜饮料例如苹果汁)的量优选地为1至10mL、更优选地为2至5mL、并且进一步优选地为约3mL。在悬浮时，在添加水性溶剂后优选地使混合物静置一会儿、优选地约10分钟，然后摇动该所得物一会儿、优选地约3分钟。此外，考虑到明确地给予化合物1或其药学上可接受的盐，在给予悬浮剂之后，可以用1至10mL、更优选地1至5mL、并且进一步优选地约2mL的水性溶剂冲洗悬浮液的容器，并且可以进一步给予所得的冲洗溶液。这里，具有术语“约”的数值涵盖通过四舍五入到最接近的整数而获得的数值，例如，“约3”对应于范围2.5至3.4。
在实例和比较实例的制剂和苦味测量中使用的试剂的列表显示在表1中。
[表1]
试验实例1：乐伐替尼甲磺酸盐和奎宁盐酸盐之间的苦味的相对比较
用于苦味测量的装置和溶液显示于表2中，并且使用味觉感知装置的样品的测量条件显示于表3中。作为用于校正的空白溶液，对10mM氯化钾水性溶液进行测量。通过将在表4中显示的各个组分溶解在10mM氯化钾水性溶液中来分别制备参考实例1至9的测量样品。在每个样品上进行四次味觉感知装置的测量，仅使用第二次至第四次测量的三个结果进行分析。参考实例7的相对苦味根据以下表达式计算，并且将三个测量值的平均值显示于表4和图1中。应当注意的是，仅使用通过一系列连续测量获得的数据来计算相对苦味。
参考实例7的相对苦味(％)＝(各个样品的测量值-10mM氯化钾水性溶液的测量值)/(参考实例7的测量值-10mM氯化钾水性溶液的测量值)×100％
结果发现，参考实例1和参考实例2至参考实例7的相对苦味为100％或以上。因此，确定浓度为1.225mg/mL或以上的乐伐替尼甲磺酸盐的水性溶液比0.1mM的奎宁盐酸盐水性溶液更苦。
[表2]
[表3]
[表4]
12.25mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于10mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例2：碳酸钙的苦味抑制效果的浓度依赖性
实例1至6和比较实例1的测量样品按照以下方式制备，并且通过使用与试验实例1相同的装置和方法测量苦味。
(1)将乐伐替尼甲磺酸盐溶解于10mM氯化钾水性溶液中至浓度为9.8mg/mL。
(2)向(1)中制备的水性溶液中添加除了乐伐替尼甲磺酸盐以外的组分以获得表5中所示的组成，并且将所得物用搅拌器搅拌30分钟。
(3)使用离心机在20000g或以上的重力加速度的条件下将所得物离心20分钟，并且收集上清液溶液作为测量样品。如果通过视觉检查发现上清液部分的分离不足，则在20000g或以上的重力加速度的条件下进一步进行离心持续20分钟，然后收集上清液溶液作为测量样品。在比较实例1中，在(1)中制备的水性溶液中不添加固体组分，因此将(1)的水性溶液直接用作测量样品而不进行离心。
在每个样品上进行四次使用味觉感知装置的测量，使用第二次至第四次测量的三个测量结果进行分析。相对于比较实例1的相对苦味根据以下等式计算，并且将三个测量值的平均值显示于表5和图2中。应当注意的是，仅使用通过一系列连续测量获得的数据来计算相对苦味。
相对于比较实例1的相对苦味(％)＝(各个样品的测量值-10mM氯化钾水性溶液的测量值)/(比较实例1的测量值-10mM氯化钾水性溶液的测量值)×100％
结果发现，随着待添加的碳酸钾的量的增加，相对于比较实例1的相对苦味降低，并且发现实例1至4的相对苦味为70％或以下。
[表5]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例3：氧化镁的苦味抑制效果的浓度依赖性
以与试验实例2相同的方式，制备分别具有表6中显示的组成的实例7至12和比较实例1的测量样品以测量这些样品的苦味。
结果发现，如图3所示，随着待添加的氧化镁的量的增加，相对于比较实例1的相对苦味降低，并且发现实例7至11的相对苦味为70％或以下。
[表6]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例4：各种聚合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，制备分别具有表7中显示的组成的实例13至14和比较实例1至6的测量样品以测量这些样品的苦味。
结果发现，如图4所示，各自包含具有羧基基团的聚合物的钠盐的实例13和14相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表7]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例5：各种低分子量化合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，制备分别具有表8中显示的组成的实例15至17和比较实例1和7至10的测量样品以测量这些样品的苦味。
结果发现，如图5所示，各自包含碱性化合物的实例15至17相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表8]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例6：包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，测量分别具有表9中显示的组成的实例18和比较实例1的苦味。
实例18的测量样品通过以下方法制备：在按尺寸分类的颗粒的制备中使用的各个原料的量显示于表10中。在竖式造粒机中装入并混合乐伐替尼甲磺酸盐和碳酸钙。向如此得到的混合物中添加甘露醇、结晶纤维素(PH101)和低取代的羟丙基纤维素以在竖式造粒机中混合。在搅拌下向所得混合物中逐渐添加羟丙基纤维素水性溶液和适量的纯净水。添加完成之后，在竖式造粒机中进一步搅拌以获得造粒的颗粒。使用入口空气温度设定为70℃的流化床干燥造粒的颗粒，并且使用装备有孔径为1mm的筛网的Comil对所得物按尺寸分类以获得按尺寸分类的颗粒。将按尺寸分类的颗粒、结晶纤维素(PH102)和滑石粉在转鼓混合机中混合以得到包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物，将该组合物的组成显示于表9中。在将10mM氯化钾水性溶液添加到包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物至表9中显示的浓度后，将所得物用搅拌器搅拌30分钟。搅拌后，进行在试验实例2的(3)中所述的离心操作以收集上清液部分作为测量样品。
结果发现，实例18相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表9]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
a)相当于73.6mg的按尺寸分类的颗粒
[表10]
试验实例7：包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的各个组分的苦味抑制效果
实例19以及比较实例1和11至15的测量样品的组成以及实例19以及比较实例1和11至15相对于比较实例1的相对苦味的测量结果显示于表11和图7中。以与测试实例2中相同的方式进行相对苦味的测量。在本测试中，评价了实例18的包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的各个组分的苦味抑制效果。
结果发现，如图7所示，包含碳酸钙的实例19相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表11]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
试验实例8：口腔崩解片剂溶出试验
根据表14中所显示的程序，基于表13中所显示的处方，使用表12中所显示的试剂获得口腔崩解片剂。在表14中所显示的条件下进行溶出试验，并且获得图8所示的结果。
[表12]
[表13]
[表14]
在下文描述的但未列于表1中的实例和比较实例的制备和苦味测量中使用的试剂的列表显示于表15中。
[表15]
试验实例9：包含乐伐替尼甲磺酸盐的组合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，测量分别具有表16中显示的组成的实例25和比较实例1的测量样品的苦味。
实例25的测量样品通过以下方法制备。通过用实例18中制备的包含乐伐替尼甲磺酸盐的100mg组合物填充4号羟丙甲纤维素胶囊来制备包含乐伐替尼甲磺酸盐的胶囊，该胶囊的组成显示于表16中。向该胶囊中添加10mM氯化钾水性溶液至表16中显示的浓度，并且将所得物用搅拌器搅拌30分钟。搅拌后，进行在试验实例2的(3)中所述的离心操作以收集上清液部分作为测量样品。
实例25相对于比较实例1的相对苦味的测量结果示于图9中。结果发现，实例25相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表16]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
a)相当于73.6mg的按尺寸分类的颗粒
试验实例10：各种低分子量化合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，制备分别具有表17和表18中显示的组成的实例26至39和比较实例1的测量样品以测量这些样品的苦味。
实例26至32相对于比较实例1的相对苦味的测量结果示于图10中。实例33至39相对于比较实例1的相对苦味的测量结果示于图11中。结果发现，实例26至39相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表17]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
a)基于由制造商发布的分析证书中描述的质量组成，计算铵离子与乐伐替尼甲磺酸盐之间的摩尔比。
[表18]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
a)基于由制造商发布的分析证书中描述的质量组成，计算金属离子的总和(铝离子和镁离子的总和)与乐伐替尼甲磺酸盐之间的摩尔比。
试验实例11：各种硅酸化合物的苦味抑制效果
以与试验实例2相同的方式，制备分别具有表19中显示的组成的实例40至42和比较实例1的测量样品以测量这些样品的苦味。
实例40至42相对于比较实例1的相对苦味的测量结果示于图12中。结果发现，实例40至42相对于比较实例1的相对苦味为70％或以下。
[表19]
9.8mg/mL乐伐替尼甲磺酸盐相当于8mg/mL的游离形式的乐伐替尼。
包含乐伐替尼或其盐的悬浮液以及给予方法
a.使用小瓶制备悬浮液以及给予方法
准备水或苹果汁(由都乐食品公司(Dole Food Company，Inc.)制造的100％果汁)、螺旋盖、20mL小瓶(由日电理化玻璃制品有限公司(Nichidenrika-Glass Co.，Ltd.)制造)和注射器(20mL，由巴克斯亚公司(Baxa Corporation)制造)。
将美国专利申请公开号2012/0077842的实例1至3中所描述的胶囊放入20mL小瓶中(具体地，将1至5个胶囊放入小瓶中)。
用20mL注射器将3mL的水或苹果汁倒入小瓶中。
将小瓶用螺旋盖封闭，并使其静置约10分钟。
在静置10分钟后，将小瓶摇动约3分钟以溶解胶囊壳并悬浮颗粒，并且取出小瓶盖，将3mL如此获得的包含在小瓶中的悬浮液给予至患者。
冲洗步骤
在给予来自小瓶中的3mL悬浮液后，使用新鲜的20mL注射器将2mL的水或苹果汁倒入小瓶中。
在用螺旋盖封闭小瓶后，将小瓶摇动十次，并且取下小瓶盖，将2mL小瓶中所包含的冲洗溶液给予至患者。
每1至5个胶囊中待给予的悬浮液和冲洗溶液的总量为5mL。
b.使用注射器制备悬浮液以及给予方法
准备水或苹果汁(由都乐食品公司(Dole Food Company，Inc.)制造的100％果汁)、盖子和注射器(20mL，由巴克斯亚公司(Baxa Corporation)制造)。
将美国专利申请公开号2012/0077842的实例1至3中所描述的胶囊放入20mL注射器中(具体地，将1至5个胶囊放入注射器中)。将注射器的尖端用盖子封闭。将使用另一新鲜的注射器收集的3mL水或苹果汁倒入先前的注射器中。
将活塞推入注射器的末端约2cm，并允许注射器静置约10分钟。在静置10分钟之后，将注射器摇动约3分钟以溶解胶囊壳并悬浮颗粒。从注射器上取下盖子，滑动活塞以除去注射器中的空气，并且将3mL如此获得的悬浮液从注射器给予至患者。
冲洗步骤
在给予3mL的来自注射器中的悬浮液之后，再次将盖子盖至注射器上。
使用另一新鲜的注射器收集2mL水或苹果汁，并且将其倒入盖好的注射器中。
将活塞推入注射器的末端约2cm，随后摇动十次。
从注射器上取下盖子，滑动活塞以除去注射器中的空气，并且将2mL所得的冲洗溶液给予至患者。
每1至5个胶囊中待给予的悬浮液和冲洗溶液的总量为5mL。
c.使用装备有NG管的注射器制备悬浮液以及给予方法
准备水、NG管(40cm，6Fr，由威岗公司(VYGON)制造)、盖子和注射器(20mL，由巴克斯亚公司(Baxa Corporation)制造)。
将美国专利申请公开号2012/0077842的实例1至3中所描述的胶囊放入注射器中(具体地，将1至5个胶囊放入注射器中)。将注射器的尖端用盖子封闭。将使用另一新鲜注射器收集的3mL水倒入先前的注射器中。
将活塞推入注射器的末端约2cm，并允许注射器静置约10分钟。在静置10分钟之后，将注射器摇动约3分钟以溶解胶囊壳并悬浮颗粒。从注射器上取下盖子，并且滑动活塞以除去注射器中的空气。将NG管附接到注射器上，并且通过NG管向患者给予3mL如此获得的悬浮液。
冲洗步骤
在给予悬浮液之后，从注射器上取下NG管，并且再次将盖子盖至注射器上。
使用另一新鲜注射器收集2mL水，并且将其倒入盖好的注射器中。
将活塞推入注射器的末端约2cm，然后将注射器摇动十次。从注射器上取下盖子，并且滑动活塞以除去注射器中的空气。将NG管附接到注射器上，并且通过NG管向患者给予2mL所得的冲洗溶液。
每1至5个胶囊中待给予的悬浮液和冲洗溶液的总量为5mL。
包含乐伐替尼的胶囊的悬浮液的制备及其稳定性
材料：
螺旋盖和小瓶(20mL，由日电理化玻璃制品有限公司(Nichidenrika-Glass Co.，Ltd.)制造)
盖子和注射器(20mL，由巴克斯亚公司(BAXA Corporation)制造)
NG管(40cm，6Fr，由威岗公司(VYGON)制造)
苹果汁(100％，由都乐食品公司(Dole Food Company，Inc.)制造)
样品制备
1-1悬浮液的制备(使用小瓶)
在小瓶中装入一个1mg、4mg或10mg的乐伐替尼胶囊或乐伐替尼总量为17mg的五个胶囊(即三个1mg胶囊、一个4mg胶囊和一个10mg胶囊)。使用注射器向其中添加3mL水或苹果汁，并且用盖子封闭小瓶。允许所得的小瓶静置约10分钟，然后摇动约3分钟以溶解胶囊壳。将如此获得的悬浮液从小瓶中取出，并进行稀释和离心以制备样品液体。
1-2冲洗小瓶(第一次冲洗步骤)
为了检查冲洗步骤的效果，在取出3mL悬浮液之后，使用注射器添加2mL水或苹果汁，用盖子封闭小瓶，然后摇动至少十次，并且将所得的冲洗溶液从小瓶中取出并进行稀释和离心以制备样品液体。
1-3第二次冲洗步骤
在从小瓶中取出2mL的冲洗溶液之后，使用注射器添加2mL水或苹果汁，并且用盖子封闭小瓶。将所得物摇动至少十次，并且将所得的冲洗溶液从小瓶中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-4悬浮液的制备(使用注射器)
以与使用小瓶的制备方法相同的方式，在20mL注射器中装入一个1mg、4mg或10mg的乐伐替尼胶囊或乐伐替尼总量为17mg的五个胶囊(即三个1mg胶囊、一个4mg胶囊和一个10mg胶囊)。将注射器用盖子封闭，并且在使用另一新鲜的注射器向其中添加3mL水或苹果汁之后，将活塞推入注射器的末端约2cm，并且允许注射器静置约10分钟。在静置10分钟之后，将注射器摇动约3分钟以溶解胶囊壳。然后将活塞推入注射器以除去注射器中的空气，并且将如此得到的悬浮液从注射器中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-5注射器的冲洗(第一次冲洗步骤)
为了检查冲洗步骤的效果，在取出3mL悬浮液之后，使用另一新鲜的注射器向其中添加2mL水或苹果汁，用盖子封闭注射器，然后摇动至少十次，将所得的冲洗溶液从注射器中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-6第二次冲洗步骤
在从注射器中取出2mL的冲洗溶液之后，使用注射器向其中添加2mL水或苹果汁，并且用盖子封闭注射器。将所得物摇动至少十次，并且将得到的冲洗溶液从小瓶中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-7悬浮液的制备(使用装备有NG管的注射器)
以与使用注射器的制备方法相同的方式，在20mL注射器中装入一个1mg、4mg或10mg的乐伐替尼胶囊或乐伐替尼总量为17mg的五个胶囊(即三个1mg胶囊、一个4mg胶囊和一个10mg胶囊)。将注射器用盖子封闭，并且在使用另一新鲜的注射器向其中添加3mL水之后，将活塞推入注射器的末端约2cm，并且允许注射器静置约10分钟。在静置10分钟之后，将注射器摇动约3分钟以溶解胶囊壳。然后将活塞推入注射器中以除去注射器中的空气，将NG管附接到其上，并且通过NG管将如此获得的悬浮液从注射器中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-8冲洗装备有NG管的注射器(第一次冲洗步骤)
为了检查冲洗步骤的效果，在通过NG管从注射器取出3mL悬浮液之后，使用另一新鲜的注射器向其中添加2mL水，用盖子封闭注射器，然后摇动至少十次，通过NG管将所得的冲洗溶液从注射器中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-9第二次冲洗步骤
在通过NG管从注射器中取出2mL的冲洗溶液之后，使用另一个注射器向其中添加2mL的水，并且用盖子封闭注射器。将所得物摇动至少十次，通过NG管将所得的冲洗溶液从注射器中取出，然后进行稀释和离心以制备样品液体。
1-10稀释与离心步骤
将1mg、4mg或10mg胶囊的每个悬浮液的全部量转移到50mL容量瓶中，并且将17mg胶囊(包括三个1mg胶囊、一个4mg胶囊和一个10mg胶囊)的悬浮液的全部量转移到200mL容量瓶中，并且将所得物用稀释剂(甲醇、水和磷酸二氢钠二水合物，800:200:1(v/v/w))稀释至容量瓶的容积。在通过搅拌提取后进行离心，并且在水浴中进行超声波处理。
1mg和4mg胶囊的悬浮液的最终乐伐替尼浓度分别为0.02mg/mL和0.08mg/mL。
对于10mg胶囊的悬浮液，在以与1mg和4mg胶囊的悬浮液相同的方式进行离心之后，将5mL上清液转移到10mL长颈瓶中，然后用稀释剂稀释。10mg胶囊的悬浮液的最终乐伐替尼浓度为0.10mg/mL。
对于17mg胶囊的悬浮液，在以与10mg胶囊的悬浮液相同的方式进行离心之后，将5mL上清液转移到20mL长颈瓶中，然后用稀释剂稀释。17mg胶囊的悬浮液的最终乐伐替尼浓度为0.085mg/mL。
在表20中所显示的HPLC条件下测量乐伐替尼的回收率。
[表20]
乐伐替尼回收率的结果
使用小瓶、注射器和装备有NG管的注射器的1mg、4mg、10mg和17mg胶囊的悬浮液的回收率显示于表21至24中。
水或苹果汁的选择不引起回收率的差异。如果不进行冲洗步骤，则回收率降低。无论冲洗步骤进行一次还是两次都没有差异，并且如果冲洗步骤进行至少一次，则获得90％以上的回收率。
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
乐伐替尼在悬浮液中的化学稳定性
根据1-1的描述，在小瓶中将1mg、4mg和10mg胶囊中的每一个悬浮于3mL的水或苹果汁中。将在初始阶段或24小时后的所得悬浮液的全部量转移至50mL容量瓶中，并且向其中添加稀释剂(甲醇、水和磷酸二氢钠二水合物，800:200:1(v/v/w))用于稀释至长颈瓶容量。在通过搅拌提取后进行离心，并且在水浴中进行超声波处理。在表25中所显示的HPLC条件下测量离心后获得的每个上清液，并且在水或苹果汁中的乐伐替尼悬浮液在初始阶段和24小时后的化学稳定性以所检测的杂质X的量的形式显示在表26至28中。
作为实验的结果，即使在24小时后，杂质X的量也没有从初始值增加，因此发现在水或苹果汁中的乐伐替尼悬浮液可稳定24小时。
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
粘度
根据1-4的描述，通过使用3mL的水将1mg、4mg和10mg的乐伐替尼胶囊中的每一种或在表30中所显示的胶囊的每种组合悬浮在注射器中。通过在表29中所显示的条件下进行的测量获得的各个悬浮液的粘度(单位：η/mPas)结果显示于表30中。无论防潮包装的胶囊在5℃或在40℃/75％RH(相对湿度)下储存6个月，粘度没有差异。应当注意的是，这些胶囊在防潮包装之后在上述条件下储存。
[表29]
[表30]
*1：1mg胶囊3粒、4mg胶囊1粒、10mg胶囊1粒
*2：1mg胶囊3粒、10mg胶囊2粒
*3：4mg胶囊1粒、10mg胶囊2粒
NG管通过试验
根据1-7的描述，通过使用3mL的水将1mg、4mg和10mg的乐伐替尼胶囊中的每一种或在表30中所显示的胶囊的每种组合悬浮在注射器中，然后将NG管连接到注射器上。如此进行的NG管通过试验的结果显示于表31中。防潮包装的胶囊在5℃和40℃/75％RH(相对湿度)下储存6个月后都通过这些管子，并且管的通过没有差异。应当注意的是，这些胶囊在防潮包装之后在上述条件下储存。
[表31]
*1：1mg胶囊3粒、4mg胶囊1粒、10mg胶囊1粒。
*2：1mg胶囊3粒、10mg胶囊2粒。
*3：4mg胶囊1粒、10mg胶囊2粒。

Claims (33)

1.一种用于抑制4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺的苦味的方法，该方法包括将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与碱性物质混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每1重量份的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.01至50重量份的该碱性物质混合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.16至80mol的该碱性物质混合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该碱性物质为碳酸钙。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
8.一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐，以及处于有效抑制苦味的量的碱性物质。
9.一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含用于混合用于抑制苦味的碱性物质的装置。
10.一种药物组合物，其包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质，该药物组合物的苦味被抑制。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，该药物组合物包含每1重量份的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.01至50重量份的该碱性物质。
12.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐与0.16至80mol的该碱性物质混合。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
14.根据权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
15.根据权利要求8至12中任一项所述的药物组合物，其中该碱性物质为碳酸钙。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的药物组合物，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
17.根据权利要求8至16中任一项所述的药物组合物，该药物组合物处于口腔崩解片剂、可咀嚼制剂、泡腾片剂、分散片剂、可溶性片剂、糖浆、糖浆制剂、锭剂或口服液体制剂的剂型。
18.根据权利要求8至16中任一项所述的药物组合物，该药物组合物是在给予时可以悬浮于水性溶剂中以制备悬浮液的制剂。
19.一种用于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐的苦味抑制剂，该苦味抑制剂包含碱性物质。
20.根据权利要求19所述的苦味抑制剂，其中所添加的该碱性物质的量为每1重量份4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.01至50重量份的该碱性物质。
21.根据权利要求19所述的苦味抑制剂，其中所添加的该碱性物质的量为每1mol的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐0.16至80mol的该碱性物质。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碱性氧化物、碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
23.根据权利要求19至21中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碳酸钙或氧化镁。
24.根据权利要求19至21中任一项所述的苦味抑制剂，其中该碱性物质为碳酸钙。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的苦味抑制剂，其中该药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
26.一种用于给予包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的悬浮液的方法，该方法包括：
1)将包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及该碱性物质的药物组合物在容器中悬浮于水性溶液中；
2)向患者给予来自该容器、在1)中获得的悬浮液；
3)用水性溶剂冲洗该容器；并且
4)向该患者给予在3)中获得的冲洗溶液。
27.根据权利要求26所述的方法，其中1)包括：i)将该水性溶剂倒入该容器中，ii)使该容器静置；并且iii)摇动该容器。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中在1)中将该药物组合物悬浮于1至10mL的水性溶剂中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中在1)中将该药物组合物悬浮于约3mL的水性溶剂中。
30.根据权利要求26所述的方法，其中在3)中用1至10mL的水性溶剂冲洗该容器。
31.根据权利要求30所述的方法，其中在3)中用约2mL的水性溶剂冲洗该容器。
32.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括给予包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的悬浮液。
33.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括给予包含4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及碱性物质的悬浮液，该方法包括：
1)将包含1至24mg的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧基酰胺或其药学上可接受的盐以及该碱性物质的药物组合物在容器中悬浮于水性溶液中；
2)向患者给予来自该容器、在1)中获得的悬浮液；
3)用水性溶剂冲洗该容器；并且
4)向该患者给予在3)中获得的冲洗溶液。
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