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ES2967362T3 - Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina - Google Patents

Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina Download PDF

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ES2967362T3
ES2967362T3 ES16755489T ES16755489T ES2967362T3 ES 2967362 T3 ES2967362 T3 ES 2967362T3 ES 16755489 T ES16755489 T ES 16755489T ES 16755489 T ES16755489 T ES 16755489T ES 2967362 T3 ES2967362 T3 ES 2967362T3
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Active
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ES16755489T
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English (en)
Inventor
Kentaro Nagane
Yosuke Ueki
Shusuke Sano
Takahisa Sakaguchi
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Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un método para suprimir el amargor de los derivados de quinolina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para suprimir el amargor de un derivado de quinolina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para suprimir el amargor de una medicina.
Técnica anterior
La 4-(3-Cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (en lo sucesivo también denominada Compuesto 1 o lenvatinib) o una sal de la misma, que es un derivado de quinolina que tiene un efecto antiangiogénico, es conocida (Bibliografía de patentes 1).
Como composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 o una sal del mismo, se conoce una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 o una sal del mismo y (i) un compuesto, cuya una disolución o suspensión al 5 % (w/w) tiene un pH de 8 o más y/o (ii) un ácido salicílico para reducir una degradación en condiciones de humidificación y calentamiento o inhibir una gelificación en una superficie de la composición farmacéutica (bibliografía de patentes 2).
Además, como composición farmacéutica excelente en propiedades de disolución del Compuesto 1 y estable a través del almacenamiento a largo plazo, se conoce una composición farmacéutica que comprende (1) el Compuesto 1 o una sal del mismo y (2) una sustancia básica (bibliografía de patentes 3). Asimismo, se conoce una composición que comprende un ingrediente farmacológicamente activo de un sulfonato orgánico, un agente de disgregación y una sal hidrosoluble, cuya disolución acuosa al 2,5 % tiene un pH de 3 a 9 (literatura de patentes 4).
Adicionalmente, se conocen composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos como el Compuesto 1 o una sal del mismo y una sustancia básica (literatura de patentes 5). También se describen composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen el Compuesto 1 o una sal del mismo y una sustancia básica (literatura de patentes 6).
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[Bibliografía de patentes 1] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2004/0053908
[Bibliografía de patentes 2] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2008/0214604
[Bibliografía de patentes 3] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842
[Bibliografía de patentes 4] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2008/0214557
[Bibliografía de patentes 5] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842
[Bibliografía de patentes 6] Publicación de solicitud de patente U.S. N° 2013/0237565
Sumario de la invención
Problema técnico
Habitualmente, cuando se administra una composición farmacéutica a un paciente, una composición farmacéutica como una cápsula disuelta o suspendida en agua o similar, en algunos casos se administra desde el punto de vista del cumplimiento de la medicación. Sin embargo, si se administra a un paciente una droga que tiene amargor disuelta o suspendida en agua o similar, se teme que el paciente pueda tener problemas al tomar el medicamento debido al amargor, y esta tendencia aumenta si el paciente es un niño. Además, cuando se administra una composición farmacéutica a un niño, a veces se emplea una forma de administración que se pueda tragar fácilmente, como una suspensión, pero debido al tamaño del tracto digestivo del niño, existe un límite superior en la cantidad de un disolvente utilizado para la suspensión. Por otro lado, debido a las propiedades físicas de un ingrediente, como la consistencia o la solubilidad, no solo el amargor sino también el ingrediente farmacéuticamente activo puede permanecer en un vaso y, por lo tanto, la recuperación puede ser insuficiente en algunos casos.
Solución al problema
Los presentes inventores han encontrado que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene amargor. Como resultados de estudios serios, los presentes inventores han encontrado que el amargor del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede suprimir mezclando una sustancia básica como carbonato cálcico con el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los presentes inventores han encontrado que si se emplea un método de administración que comprende: 1) suspensión en un disolvente acuoso en un vaso de una composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una sustancia básica; 2) administración de una suspensión obtenida en 1) desde el vaso a un paciente; 3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y 4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente, la suspensión del Compuesto 1 se puede administrar a un niño en alta recuperación sin causar que el niño sienta amargor y en una cantidad líquida administrable al niño. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [9]:
[1] Uso de una sustancia básica seleccionada a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, en donde se mezclan preferiblemente 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma o se mezclan 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[2] Uso según [1] para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica, que comprende 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[3] Uso según [2], en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación de un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una troche o una preparación líquida oral y es preferiblemente una preparación que puede suspenderse en un disolvente acuoso tras una administración para preparar una suspensión.
[4] Una suspensión que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia básica para uso en un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo el método:
1) suspensión de una composición farmacéutica que comprende 1 a 24 mg de 4-(3-cloroA-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y la sustancia básica, que se selecciona a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, en un disolvente acuoso en un vaso;
2) administración de una suspensión obtenida en 1) a un paciente desde el vaso;
3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y
4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente.
[5] La suspensión para uso según [4], en donde 1) comprende: i) vertido del disolvente acuoso en el vaso, ii) dejando reposar el recipiente; y iii) sacudida del vaso.
[6] La suspensión para uso según [4] o [5], en donde la composición farmacéutica se suspende en 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 1).
[7] La suspensión para uso según [6], en donde la composición farmacéutica se suspende en aproximadamente 3 mL del disolvente acuoso en 1).
[8] La suspensión para uso según [4], en donde el vaso se enjuaga con 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 3).
[9] La suspensión para uso según [8], en donde el vaso se enjuaga con aproximadamente 2 mL del disolvente acuoso en 3).
Efectos ventajosos de la invención
El Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es conoce como agente anticancerígeno para el cáncer de tiroides y similares, y un cáncer puede ser tratado sin causar que el paciente sienta amargor tras la administración del fármaco mediante la suspensión para uso en un método de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama que ilustra la comparación relativa del amargor de mesilato de lenvatinib e hidrocloruro de quinina.
La Figura 2 es un diagrama que ilustra la dependencia de la concentración del efecto supresor del amargor de carbonato cálcico.
La Figura 3 es un diagrama que ilustra la dependencia de la concentración del efecto supresor del amargor de óxido de magnesio.
La Figura 4 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos polímeros.
La Figura 5 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 6 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de una composición que contiene mesilato de lenvatinib.
La Figura 7 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de respectivos componentes de la composición de mesilato de lenvatinib.
La Figura 8 es un diagrama que ilustra resultados de una prueba de disolución de comprimidos de disgregación oral.
La Figura 9 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de una composición que contiene mesilato de lenvatinib.
La Figura 10 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 11 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de bajo peso molecular.
La Figura 12 es un diagrama que ilustra el efecto supresor del amargor de diversos compuestos de ácido silícico.
Descripción de realizaciones
En el presente documento se selecciona una sustancia a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico.
Preferiblemente se mezclan 0,01 a 50 partes en peso, más preferiblemente 0,03 a 10 partes en peso y del modo más preferible 0,05 a 5 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de un Compuesto 1.
La sustancia básica es un compuesto de bajo peso molecular, y preferiblemente se mezclan 0,16 a 80 moles, más preferiblemente 0,3 a 60 moles y del modo más preferible 0,5 a 40 moles de la sustancia básica por 1 mol de Compuesto 1.
En el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable significa un hidrocloruro, un hidrobromuro, un tosilato, un sulfato, un mesilato o un esilato, y es preferiblemente un mesilato.
En el presente documento, el "amargor" del Compuesto 1 o de la sal farmacéuticamente aceptable se mide mediante el siguiente método. Se prepara una disolución de Compuesto 1 a una concentración de 8 mg/mL como forma libre mediante disolución del Compuesto 1 o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. A la disolución obtenida de este modo se añade un aditivo si es necesario, y el producto resultante se agita durante 30 minutos y después se centrifuga para dar un componente en fase líquida. El amargor del componente en fase líquida se mide utilizando un sensor de sabor (AC0) para la medición del amargor y el valor obtenido de este modo se utiliza como índice de amargor.
En el presente documento, el término "supresión del amargor" del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo significa que, como "amargor" medido según el método descrito anteriormente, la relación relativa de un valor medido de una muestra obtenida mediante la adición de un aditivo a un control que comprende el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un valor medido del control es menor que 100 %, y preferiblemente 70 % o menos. En este caso, el control que comprende el Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser el propio Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o puede ser una mezcla que comprende también un componente adicional (como una cápsula) si es necesario.
El uso de una composición farmacéutica de la presente invención se describe en las reivindicaciones y es una preparación en la que el amargor del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede sentir posiblemente en un método de administración habitual o en un método de administración que comprende la disolución o suspensión en agua o similar sin perjudicar una función específica como una propiedad entérica. Ejemplos de tal preparación incluyen una preparación administrada oralmente y una preparación aplicada a la cavidad oral descrita en la Farmacopea Japonesa, decimosexta edición, Reglas Generales para Preparaciones, y los ejemplos específicos incluyen un comprimido, un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un polvo, un gránulo, una cápsula, un jarabe, una preparación para un jarabe, una troche, una preparación líquida oral (como una suspensión) y una preparación de jalea oral. Ejemplos de una forma preferible incluyen un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, un comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una preparación para un jarabe, una troche y una preparación líquida oral, que permanece en la cavidad oral durante un periodo de tiempo comparativamente largo y, por lo tanto, causa que el paciente sienta el amargor. Además, incluso una forma de dosificación de una cápsula o similar se puede incluir en la forma preferible si una preparación líquida oral se puede preparar a partir de la preparación en el momento de uso mediante un disolvente como el agua.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir mediante cualquiera de los métodos conocidos como los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa, sexta edición, Reglas Generales para Preparaciones. Por ejemplo, se puede producir un gránulo añadiendo, si es necesario, un agente diluyente, un agente aglutinante, un disgregante, un disolvente o similar al Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sometiendo el producto resultante a granulación por agitación, granulación por extrusión, granulación por oscilación, granulación en lecho fluidizado, granulación por pulverización o similares. Una sustancia básica de un gránulo esférico de sacarosa purificada, un gránulo esférico de lactosa-celulosa cristalina, un gránulo esférico de sacarosa-almidón o una celulosa cristalina granulada se pueden recubrir con un epispástico que comprende un aditivo como agua, sacarosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona. El producto resultante puede ser de mayor tamaño o estar molturado. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se suspende en un disolvente acuoso como agua en el momento de uso y después se administra, es posible administrar una suspensión preparada suspendiendo una mezcla (incluyendo una forma de dosificación como un comprimido o una cápsula) de 1 a 24 mg de Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una sustancia básica en un disolvente acuoso en un vaso como un vial, una jeringa o una jeringa equipada con una sonda nasogástrica (sonda NG). La cantidad de disolvente acuoso utilizado para la suspensión (que puede ser una bebida dulce como un zumo de manzana según la preferencia del paciente) es preferiblemente 1 a 10 mL, más preferiblemente 2 a 5 mL y además preferiblemente alrededor de 3 mL. En el momento de la suspensión, es preferible dejar reposar la mezcla durante un tiempo, preferiblemente alrededor de 10 minutos, después de la adición del disolvente acuoso, y después agitar el producto resultante durante un tiempo, preferiblemente alrededor de 3 minutos. Además, en vista de la administración definitiva del Compuesto 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tras la administración de la suspensión, el vaso utilizado para la suspensión se puede enjuagar con 1 a 10 mL, más preferiblemente 1 a 5 mL y además preferiblemente alrededor de 2 mL de disolvente acuoso, y la disolución de enjuague resultante se puede administrar además. En este caso, un valor numérico con el término "alrededor de" abarca un valor numérico obtenido mediante redondeo del número entero más próximo y, por ejemplo, "alrededor de 3" corresponde a un intervalo de 2,5 a 3,4.
En la Tabla 1 se muestra una lista de reactivos utilizados en la preparación y la medición de amargor de ejemplos y ejemplos comparativos.
[Tabla 1]
Ejemplo de prueba 1: comparación relativa de amargor entre mesilato de lenvatinib e hidrocloruro de quinina
En la Tabla 2 se muestran un aparato y disoluciones utilizadas para la medición del amargor y en la Tabla 3 se muestran las condiciones de medición para una muestra utilizando un aparato de percepción de sabor. Como disolución en blanco para corrección se sometió a la medición una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. Las muestras de referencia de los Ejemplos de Referencia 1 a 9 se prepararon respectivamente mediante disolución de los respectivos componentes mostrados en la Tabla 4 en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM. La medición con el aparato de percepción de sabor se realizó cuatro veces en cada muestra y se utilizaron únicamente tres resultados de la segunda a la cuarta mediciones para análisis. El amargor relativo respecto al Ejemplo de Referencia 7 se calculó según la siguiente expresión, y en la Tabla 4 y la Figura 1 se muestra una media de los tres valores de medición. Cabe señalar que el amargor relativo se calculó utilizando únicamente datos obtenidos a través de una serie de mediciones continuas.
Amargor relativo respecto al Ejemplo de Referencia 7 (%) = (valor medido de cada muestra
- valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) / (valor medido del Ejemplo de Referencia 7 - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) x 100 %
Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo de Referencia 1 y del Ejemplo de Referencia 2 respecto al Ejemplo de Referencia 7 era 100 % o más. En consecuencia, se determinó que una disolución acuosa de mesilato de lenvatinib a una concentración de 1,225 mg/mL o superior es más amarga que una disolución acuosa de hidrocloruro de quinina 0,01 mM.
[Tabla 2]
[Tabla 3]
[Tabla 4]
12,25 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 10 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de prueba 2: Dependencia de la concentración del efecto supresor de amargor de carbonato cálcico Las muestras de medición de los Ejemplos 1 a 6 y del Ejemplo Comparativo 1 se prepararon de la siguiente manera y el amargor se midió mediante empleo del mismo aparato y método que los del Ejemplo de Prueba 1.
(1) Se disolvió mesilato de lenvatinib en una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a una concentración de 9,8 mg/mL.
(2) A la disolución acuosa preparada en (1) se añadieron componentes distintos de mesilato de lenvatinib para obtener una composición mostrada en la Tabla 5 y el producto resultante se agitó durante 30 minutos con un agitador.
(3) El producto resultante se sometió a centrifugación utilizando una centrífuga bajo condiciones de aceleración gravitacional de 20000 g o más durante 20 minutos, y se recogió una disolución sobrenadante como una muestra de medición. Si se comprueba visualmente que la separación de la porción sobrenadante es insuficiente se realiza además bajo condiciones de aceleración gravitacional de 20000 g o más durante 20 minutos, y después se recoge la disolución de sobrenadante como la muestra de medición. En el Ejemplo Comparativo 1 no se añadió componente sólido a la disolución acuosa preparada en (1) y de este modo se utilizó la disolución acuosa de (1) directamente como la muestra de medición sin realizar la centrifugación. La medición con el aparato de percepción de sabor se realizó cuatro veces en cada muestra y se utilizaron tres resultados de la segunda a la cuarta mediciones para el análisis. El amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 se calculó según la siguiente ecuación, y en la Tabla 5 y la Figura 2 se muestra una media de los tres valores medidos. Cabe señalar que el amargor relativo se calculó utilizando únicamente datos obtenidos a través de una serie de mediciones continuas.
Amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 (%) = (valor medido de cada muestra - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) / (valor medido del Ejemplo Comparativo 1 - valor medido de disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM) x 100 %
Como resultado, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 descendía a medida que aumentaba la cantidad de carbonato potásico a añadir, y se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 1 a 4 era 70 % o menos.
[Tabla 5]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 3: Dependencia de la concentración del efecto supresor de amargor de óxido de magnesio De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 7 a 12 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 6, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 3, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 descendía a medida que aumentaba la cantidad de óxido de magnesio a añadir, y se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 7 a 11 era 70 % o menos.
[Tabla 6]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 4: Efecto supresor de amargor de diversos polímeros
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 13 a 14 y de los Ejemplos Comparativos 1 a 6, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 7, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 4, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 de los Ejemplos de Referencia 13 y 14 que contenían en cada caso una sal sódica de un polímero con un grupo carboxilo era 70 % o menos.
[Tabla 7] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 5: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de bajo peso molecular
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 15 a 17 y de los Ejemplos Comparativos 1 y 7 a 10, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 8, para medir el amargor de las muestras.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 5, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 de los Ejemplos 15 y 17 que contenían en cada caso un compuesto básico era 70 % o menos.
[Tabla 8]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 6: Efecto supresor de amargor de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se midió el amargor del Ejemplo 18 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 9, para medir el amargor de las muestras.
La muestra de medición del Ejemplo 18 se preparó mediante el siguiente método: Las cantidades de las respectivas materias primas utilizadas en la preparación de un gránulo dimensionado se muestran en la Tabla 10. Se cargaron y se mezclaron en un granulador vertical mesilato de lenvatinib y carbonato cálcico. A la mezcla obtenida de este modo se añadió manitol, celulosa cristalina (PH101) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución para mezclarse en el granulador vertical. A la mezcla resultante se añadió gradualmente una disolución de hidroxipropilcelulosa y una cantidad apropiada de agua purificada en este orden bajo agitación. Una vez completa la adición, el producto resultante se agitó adicionalmente para obtener un gránulo granulado. El gránulo granulado se secó utilizando un lecho fluidizado con una temperatura de aire de entrada ajustada a 70°C, y el producto resultante se dimensionó utilizando un Comil equipado con un tamiz con un tamaño de poro de 1 mm para obtener un gránulo dimensionado. Se mezclaron el gránulo dimensionado, celulosa cristalina (PH102) y talco en un mezclador de tambor para obtener una composición que comprendía mesilato de lenvatinib, cuya composición se muestra en la Tabla 9. Tras adición de una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a la composición que comprendía mesilato de lenvatinib a una concentración mostrada en la Tabla 9 se agitó el producto resultante durante 30 minutos con un agitador. Tras agitación se realizó la operación de centrifugación descrita en (3) del Ejemplo de Prueba 2 para recoger una porción de sobrenadante como una muestra de medición.
Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo 18 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 9]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) es equivalente a 73,6 mg de gránulo dimensionado
[Tabla 10]
Ejemplo de Prueba 7: Efecto supresor de amargor de cada componente de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
En la Tabla 11 y la Figura 7 se muestran composiciones de muestras de medición y resultados de medición del amargor relativo del Ejemplo 19 y los Ejemplos Comparativos 1 y 11 a 15 respecto al Ejemplo Comparativo 1. La medición del amargor relativo se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2. En este examen se evaluó el efecto supresor de amargor de cada componente de la composición que contenía mesilato de lenvatinib del Ejemplo 18.
Como resultado, como se ilustra en la Figura 7, se encontró que el amargor relativo respecto al Ejemplo Comparativo 1 del Ejemplo 19 que contenían en cada caso un compuesto Carbonato cálcico era 70 % o menos.
[Tabla 11]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 8: Prueba de disolución de comprimido de disgregación oral
Los reactivos mostrados en la Tabla 12 se utilizaron para obtener comprimidos de disgregación oral sobre la base de la prescripción mostrada en la Tabla 13 según procedimientos mostrados en la Tabla 14. Se realizó una prueba de disolución bajo condiciones mostradas en la Tabla 14 y se obtuvieron los resultados ilustrados en la Figura 8.
[Tabla 12]
[Tabla 13]
[Tabla 14]
En la Tabla 15 se muestra una lista de reactivos utilizados en la preparación y la medición de amargor de ejemplos y ejemplos comparativos descritos a continuación pero no enumerados en la Tabla 1.
[Tabla 15]
Ejemplo de Prueba 9: Efecto supresor de amargor de la composición que contiene mesilato de lenvatinib
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se midió el amargor del Ejemplo 25 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 16, para medir el amargor de las muestras. La muestra de medición del Ejemplo 25 se preparó mediante el siguiente método. Se preparó una cápsula que contenía mesilato de lenvatinib, cuya composición se muestra en la Tabla 16, mediante llenado de una cápsula de hipromelosa N° 4 con 100 mg de la composición que comprendía mesilato preparada en el Ejemplo 18. Se añadió a la cápsula una disolución acuosa de cloruro potásico 10 mM a una concentración mostrada en la Tabla 16, y se agitó el producto resultante durante 30 minutos con un agitador. Tras agitación se realizó la operación de centrifugación descrita en (3) del Ejemplo de Prueba 2 para recoger una porción de sobrenadante como una muestra de medición.
El resultado de medición de amargor relativo del Ejemplo 25 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 9. Como resultado se encontró que el amargor relativo del Ejemplo 25 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 16]
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) es equivalente a 73,6 mg de gránulo dimensionado
Ejemplo de Prueba 10: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de bajo peso molecular
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 26 a 39 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 17 y la Tabla 18, para medir el amargor de las muestras.
El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos 26 a 31 y del Ejemplo de Referencia 32 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 10. El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos 33 a 36 y los Ejemplos de referencia 37 a 39 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 11. Como resultado se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 26 a 39 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 17] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) Sobre la base de una composición másica descrita en un certificado de análisis expedido por el fabricante se calculó una relación molar entre un ion amonio y mesilato de lenvatinib.
[Tabla 18] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
a) Sobre la base de una composición másica descrita en un certificado de análisis expedido por el fabricante se calculó una relación molar entre una suma de iones metálicos (una suma de un ion aluminio y un ion magnesio) y mesilato de lenvatinib.
Ejemplo de Prueba 11: Efecto supresor de amargor diversos compuestos de ácido silícico
De la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 2, se prepararon muestras de medición de los Ejemplos 40 a 42 y del Ejemplo Comparativo 1, que tenían respectivamente composiciones mostradas en la Tabla 19, para medir el amargor de las muestras.
El resultado de medición de amargor relativo de los Ejemplos de referencia 40 a 42 respecto al Ejemplo Comparativo 1 se ilustra en la Figura 12. Como resultado se encontró que el amargor relativo de los Ejemplos 40 a 42 respecto al Ejemplo Comparativo 1 era 70 % o más.
[Tabla 19] * Ejemplos de Referencia
9,8 mg/mL de mesilato de lenvatinib equivalen a 8 mg/mL de una forma libre de lenvatinib.
Suspensión que comprende lenvatinib o sal del mismo y método de administración
a. Preparación de suspensión utilizando vial y método de administración
Se preparó agua o un zumo de manzana (100 % de zumo fabricado por Dole Food Company, Inc.), un tapón de rosca, a vial de 20 mL (fabricado por Nichidenrika-Glass Co., Ltd.) y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation). Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en el vial de 20 mL (específicamente se colocaron en el vial una a cinco cápsulas).
Se vertieron en el vial 3 mL de agua o de zumo de manzano con la jeringa de 20 mL.
Se cerró el vial con el tapón de rosca y se dejó reposar durante aproximadamente 10 minutos.
Después de esposar durante 10 minutos se sacudió el vial durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo, y se retiró la tapa del vial para administrar a un paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo contenida en el vial.
Paso de enjuague
Tras administración de 3 mL de la suspensión del vial se utilizó otra jeringa nueva de 20 mL para verter 2 mL de agua o de zumo de manzana en el vial.
Tras cierre del vial con el tapón de rosca se sacudió el vial diez veces y se retiró el tapón del vial para administrar al paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante contenida en el vial.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
b. Preparación de suspensión utilizando jeringa y método de administración
Se preparó agua o un zumo de manzana (100 % de zumo fabricado por Dole Food Company, Inc.), un tapón y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation).
Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en la jeringa de 20 mL (específicamente se colocaron en la jeringa una a cinco cápsulas). Se cerró la punta de la jeringa con el tapón. Se vertieron 3 mL de agua o zumo de manzana en la jeringa anterior utilizando otra jeringa nueva.
Se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo. Se retiró el tapón de la jeringa, se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa y se administraron a un paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo desde la jeringa.
Paso de enjuague
Tras administración de 3 mL de la suspensión de la jeringa se acopló de nuevo el tapón en la jeringa.
Se recogieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva y se vertieron en la jeringa tapada. Se introdujo el pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm, seguido de sacudida diez veces.
Se retiró el tapón de la jeringa, se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa y se administraron a un paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
c. Preparación de suspensión utilizando jeringa equipada con sonda NG y método de administración
Se preparó agua, una sonda NG (40 cm, 6 Fr, fabricada por Vygon), un tapón y una jeringa (20 mL, fabricada por Baxa Corporation).
Las cápsulas descritas en los Ejemplos 1 a 3 de la publicación de solicitud de patente U.S. N° 2012/0077842 se colocaron en la jeringa de (específicamente se colocaron en la jeringa una a cinco cápsulas). Se cerró la punta de la jeringa con el tapón. Se recogieron 3 mL de agua o zumo de manzana en la jeringa anterior utilizando otra jeringa nueva.
Se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula y suspender un gránulo. Se retiró el tapón de la jeringa y se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa. Se acopló la sonda NG a la jeringa y se administraron al paciente 3 mL de la suspensión obtenida de este modo a través de la sonda NG.
Paso de enjuague
Tras administración de la suspensión se retiró la sonda NG de la jeringa y se acopló de nuevo el tapón en la jeringa. Se recogieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva y se vertieron en la jeringa tapada.
Se introdujo el pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y después se sacudió la jeringa diez veces. Se retiró el tapón de la jeringa y se deslizó el pistón para eliminar el aire de la jeringa. Se acopló la sonda NG a la jeringa y se administraron al paciente 2 mL de la disolución de enjuague resultante a través de la sonda NG.
La cantidad total de suspensión y disolución de enjuague a administrar por una a cinco cápsulas era 5 mL.
Preparación de suspensión de la cápsula que comprende lenvatinib y estabilidad de la misma. Materiales:
Tapón de rosca y vial (20 mL, fabricado por Nichidenrika-Glass Co., Ltd.)
Tapón y jeringa (20 mL, fabricado por BAXA Corporation)
Sonda NG (40 cm, 6 Fr, fabricado por Vygon)
Zumo de manzana (100 %, fabricado por Dole Food Company, Inc.)
Preparación de muestra
1-1 Preparación de suspensión (utilizando vial)
Se cargó un vial con una cápsula de lenvatinib de 1, 4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se añadieron 3 mL de agua o zumo de manzana con una jeringa y se cerró el vial con el tapón. Se dejó reposar el vial resultante durante aproximadamente 10 minutos y después se sacudió durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. La suspensión obtenida de este modo se extrajo del vial y se sometió a disolución y centrifugación para preparar una muestra líquida.
1-2 Enjuague de vial (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-3 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague del vial se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa y se cerró el vial con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-4 Preparación de suspensión (utilizando jeringa)
De la misma manera que en el método de preparación utilizando el vial, se cargó una jeringa de 20 mL con una cápsula de lenvatinib de 1,4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se cerró la jeringa con el tapón y, tras adición de 3 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva, se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. Después se introdujo el pistón en la jeringa para eliminar el aire de la jeringa y la suspensión obtenida de este modo se extrajo de la jeringa y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -5 Enjuague de jeringa (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando otra jeringa nueva, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-6 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague de la jeringa se añadieron 2 mL de agua o zumo de manzana utilizando una jeringa y se cerró la jeringa con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo del vial y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -7 Preparación de suspensión (utilizando jeringa equipada con sonda NG)
De la misma manera que en el método de preparación utilizando el vial, se cargó una jeringa de 20 mL con una cápsula de lenvatinib de 1,4 o 10 mg o cinco cápsulas de una cantidad de lenvatinib total de 17 mg (es decir, tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg). Se cerró la jeringa con el tapón y, tras adición de 3 mL de agua utilizando otra jeringa nueva, se introdujo un pistón en el extremo de la jeringa aproximadamente 2 cm y se dejó reposar la jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Después de reposar durante 10 minutos se sacudió la jeringa durante aproximadamente 3 minutos para disolver la cubierta de la cápsula. Después se introdujo el pistón en la jeringa para eliminar el aire de la jeringa, se acopló la sonda NG a la misma, y la suspensión obtenida de este modo se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -8 Enjuague de jeringa equipada con sonda NG (primer paso de enjuague)
Con el fin de comprobar el efecto de un paso de enjuague, después de extraer 3 mL de la suspensión de la jeringa a través de una sonda NG se añadieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva, se cerró el vial con el tapón y después se sacudió al menos diez veces, y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1-9 Segundo paso de enjuague
Tras extracción de 2 mL de disolución de enjuague de la jeringa a través de la sonda NG se añadieron 2 mL de agua utilizando otra jeringa nueva y se cerró la jeringa con el tapón. Se sacudió el producto resultante al menos diez veces y la disolución de enjuague resultante se extrajo de la jeringa a través de la sonda NG y después se sometió a dilución y centrifugación para preparar un líquido de muestra.
1 -10 Paso de dilución y centrifugación
La cantidad total de cada suspensión de las cápsulas de 1 mg, 4 mg o 10 mg se transfirió a un matraz aforado de 50 mL, y la cantidad total de la suspensión de las cápsulas de 17 mg (incluyendo tres cápsulas de 1 mg, una cápsula de 4 mg y una cápsula de 10 mg) se transfirió a un matraz aforado de 200 mL, y el producto resultante se diluyó on un diluyente (metanol, agua y dihidrogenofosfato sódico en 800:200:1 (v/v/w)) hasta el volumen del matraz. La centrifugación se realizó después de la extracción mediante agitación y un tratamiento ultrasónico en baño de agua.
La concentración de lenvatinib final de las suspensiones de las cápsulas de 1 mg y 4 mg eran respectivamente 0,02 mg/mL y 0,08 mg/mL.
En cuanto a la suspensión de la cápsula de 10 mg, después de realizar la centrifugación de la misma manera que las suspensiones de las cápsulas de 1 mg y 4 mg, se transfirieron 5 mL de un sobrenadante a un matraz de 10 mL y después se diluyeron con el diluyente. La concentración de lenvatinib final de la suspensión de la cápsula de 10 mg era 0,10 mg/mL.
En cuanto a la suspensión de la cápsula de 17 mg, después de realizar la centrifugación de la misma manera que las suspensiones de la cápsula de 10 mg, se transfirieron 5 mL de un sobrenadante a un matraz de 20 mL y después se diluyeron con el diluyente. La concentración de lenvatinib final de la suspensión de la cápsula de 17 mg era 0,085 mg/mL.
La recuperación de lenvatinib se midió bajo las condiciones de HPLC mostradas en la Tabla 20.
[Tabla 20]
Resultados de recuperación de lenvatinib
En las Tablas 21 a 24 se muestran las recuperaciones de las suspensiones de las cápsulas de 1, 4, 10 y 17 mg utilizando el vial, la jeringa y la jeringa equipada con la sonda NG.
La selección de agua o zumo de manzana no causó ninguna diferencia en la recuperación. La recuperación se redujo si no se realizó el paso de enjuague. No hubo diferencia si el paso de enjuague se realizó una o dos veces, y se obtuvo la recuperación de 90 % o más si se realizó el paso de enjuague al menos una vez.
[Tabla 21]
[Tabla 22]
[Tabla 23]
[Tabla 24]
Estabilidad química de Lenvatinib en suspensión
Según la descripción de 1-1, cada una de las cápsulas de 1 mg, 4 mg y 10 mg se suspendió en 3 mL de agua o zumo de manzana en un vial. La cantidad total de la suspensión resultante en la etapa inicial de 24 horas después se transfirió a un matraz aforado de 50 mL y se añadió un diluyente (metanol, agua y dihidrogenofosfato sódico en 800:200:1 (v/v/w)) para dilución hasta el volumen del matraz. La centrifugación se realizó después de la extracción mediante agitación y un tratamiento ultrasónico en baño de agua. Cada sobrenadante obtenido después de la centrifugación se midió bajo las condiciones de HPLC mostradas en la Tabla 25, y las estabilidades químicas en la fase inicial y después de 24 horas de la suspensión de lenvatinib en agua o zumo de manzana se muestran en las Tablas 26 a 28 en forma de la cantidad de impureza X detectada.
Como resultado de los experimentos, la cantidad de impureza X no aumentó respecto al valor inicial incluso después de 24 horas y, por lo tanto, se encontró que la suspensión de lenvatinib en agua o zumo de manzana era estable durante 24 horas.
[Tabla 25]
[Tabla 26]
[Tabla 27]
[Tabla 28]
Viscosidad
Según la descripción de 1 -4, cada una de las cápsulas de lenvatinib de 1,4 y 10 mg o cada combinación de cápsulas que se muestra en la Tabla 30 se suspendió en una jeringa utilizando 3 mL de agua. En la Tabla 30 se muestran los resultados de viscosidades (unidad: q/mPas) de las respectivas suspensiones obtenidas mediante medición realizada bajo las condiciones mostradas en la Tabla 29. No hubo diferencia en la viscosidad si las cápsulas envasadas a prueba de humedad se almacenaron durante 6 meses a 5°C o a 40°C/75 % de RH (humedad relativa). Cabe señalar que las cápsulas se almacenaron en las condiciones mencionadas anteriormente después de un envasado a prueba de humedad.
[Tabla 29]
[Tabla 30]
Prueba de transitabilidad a través de la sonda NG
Según la descripción de 1 -7, cada una de las cápsulas de lenvatinib de 1,4 y 10 mg o cada combinación de cápsulas que se muestra en la Tabla 30 se suspendió en una jeringa utilizando 3 mL de agua y después se conectó la sonda N<g>a la jeringa. En la Tabla 31 se muestran los resultados de una prueba de transitabilidad a través de la sonda NG realizada de este modo. Las cápsulas envasadas a prueba de humedad almacenadas durante 6 meses a 5°C y a 40°C/75 % de RH pasaron a través de las sondas y no hubo diferencia en la transitabilidad a través de la sonda. Cabe señalar que las cápsulas se almacenaron en las condiciones mencionadas anteriormente después de un envasado a prueba de humedad.
[Tabla 31]

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Uso de una sustancia básica seleccionada a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, en donde se mezclan preferiblemente 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 parte en peso de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma o se mezclan 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Uso según la reivindicación 1 para suprimir el amargor de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una composición farmacéutica, que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y 0,01 a 50 partes en peso de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente 0,16 a 80 moles de la sustancia básica por 1 mol de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Uso según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación de un comprimido de disgregación oral, una preparación masticable, una comprimido efervescente, un comprimido dispersable, un comprimido soluble, un jarabe, una troche o una preparación líquida oral y es preferiblemente una preparación que puede suspenderse en un disolvente acuoso tras una administración para preparar una suspensión.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico u óxido de magnesio.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico.
6. Una suspensión que comprende 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una sustancia básica para uso en un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo el método:
1) suspensión de una composición farmacéutica que comprende 1 a 24 mg de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente un mesilato de la misma, y la sustancia básica, que se selecciona a partir de un óxido básico, un carbonato básico o un hidróxido básico, preferiblemente carbonato cálcico u óxido de magnesio, y más preferiblemente carbonato cálcico, en un disolvente acuoso en un vaso;
2) administración de una suspensión obtenida en 1) a un paciente desde el vaso;
3) enjuague del vaso con un disolvente acuoso; y
4) administración de una disolución de enjuague obtenida en 3) al paciente.
7. La suspensión para uso según la reivindicación 6 en donde 1) comprende: i) vertido del disolvente acuoso en el vaso, ii) dejando reposar el recipiente; y iii) sacudida del vaso.
8. La suspensión para uso según la reivindicación 6 o 7, en donde la composición farmacéutica se suspende en 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 1).
9. La suspensión para uso según la reivindicación 8 en donde la composición farmacéutica se suspende en aproximadamente 3 mL del disolvente acuoso en 1).
10. La suspensión para uso según la reivindicación 6 en donde el vaso se enjuaga con 1 a 10 mL del disolvente acuoso en 3).
11. La suspensión para uso según la reivindicación 10 en donde el vaso se enjuaga con aproximadamente 2 mL del disolvente acuoso en 3).
12. La suspensión para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico u óxido de magnesio.
13. La suspensión para uso según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la sustancia básica es carbonato cálcico.
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