BRPI0706570A2

BRPI0706570A2 - composição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto, e, composição farmacêutica

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Publication number: BRPI0706570A2
Application number: BRPI0706570-1A
Authority: BR
Inventors: Jiaqiang Cai; Zoran Rankovic; Philip Stephen Jones; David Jonathan Bennett; Iain Cumming; Jonathan Gillespie
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2006-01-16
Filing date: 2007-01-15
Publication date: 2011-04-05
Also published as: NO20082791L; PE20080003A1; RU2400482C2; EP1979351B1; ES2342021T3; CN101374838B; ECSP088654A; IL192133A0; WO2007080191A1; ATE463496T1; AU2007204311B2; AU2007204311A8; ZA200805566B; TW200734338A; KR20080098484A; AU2007204311A1; EP1979351A1; CN101374838A; NZ569296A; JP5203968B2

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA O presente invenção diz respeito a derivados de 6-fenil- 1H- imidazo [4,5-c]piridina-4-carbonitrila tendo a fórmula geral (1), a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como ao uso destes derivados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas a catepsina S e/ou catepsina K, tais como osteoporose, aterosclerose, inflamação e distúrbios imunes, tal como artrite reumatóide, e dor crónica, tal como dor neuropática.

Description

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, USO DE UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"

A invenção diz respeito a derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila, a composições farmacêuticascompreendendo os mesmos, bem como ao uso destes derivados para apreparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas acatepsina S e/ou catepsina K, tais como osteoporose, aterosclerose,inflamação e distúrbios imunes, tal como artrite reumatóide, e dor crônica, talcomo dor neuropática.

Proteases de cisteína representam uma classe de peptidasescaracterizada pela presença de um resíduo de cisteína no local catalítico daenzima e estas proteases são associadas a degradação e processamentonormais de proteínas. Muitos distúrbios e doenças patológicas são osresultados de atividade anormal de proteases de cisteína, tais comosobrexpressão ou melhor ativação. As catepsinas de cisteína, por exemplo,catepsinas Β, K, L, S, V, F, são uma classe de enzimas lisossomais que estãoenvolvidas em vários distúrbios, incluindo inflamação, artrite reumatóide,osteoartrite, osteoporose, tumores, doença coronária, aterosclerose, doençaautoimunes e doenças infecciosas.

Catepsina S é principalmente expressa em células que apresentamantígeno e exerce um papel principal na apresentação antigênica pela degradaçãode cadeia não variante que é associada ao complexo de histocompatibilidade declasse II principal. Camundongos deficientes em catepsina S apresentaramresistência acentuada ao desenvolvimento de artrite induzida por colágeno emiastenia autoimune gravis (Nakagawa er al., Immunity, 10, 207, 1999; Yang etal., 174, 1729, 2005). Catepsina S mostrou degradar todos dos componentesprincipais da matriz extracelular e está envolvida na resposta patogênica que levaa aterosclerose, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica (Shi et al.,Immunity, 10,197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest., 106, 1081, 2000). CatepsinaS também foi indicada para dor (WO 2003020278).

Catepsina K tem fortes atividades colagenolítica, elastase egelatinase (Bromme et al., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) e épredominantemente expressa em osteoclastos (Bromme and Okamoto, Biol.Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Ela cliva proteínas de matriz ósseachaves, incluindo colágeno tipo I e II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), gelatina, osteopontina e osteonectina e, como tal, está envolvidano metabolismo de matriz extracelular necessário para crescimento eremodelamento ósseo normal (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 125 Π-12524, 1996). A inibição de catepsina K deve resultar na diminuição deressorção óssea mediada por osteoclasto. Inibidores de catepsina K podem,desta forma, representar agentes terapêuticos inéditos para o tratamento deestados de doença em homem, tal como osteoporose.

Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102, 576-583, 1998)demonstraram que células (macrófagos) que migram e acumulam em placasateroscleróticas humanas em desenvolvimento também sintetizam as potenteselastases de catepsina K e S. A degradação da matriz, particularmente na capafibrosa de tais placas, é um processo crucial na desestabilização da lesãoaterosclerótica. Assim, o metabolismo dos componentes da matrizextracelular colágeno e elastina, que confere integridade estrutural na capafibrosa da lesão, pode criticamente influenciar as manifestações clínicas daaterosclerose, tal como trombose da artéria coronária como um resultado daruptura de uma placa aterosclerótica. A inibição de catepsinas K e/ou S noslocais das placas propensas a ruptura pode, assim, representar uma formaefetiva de prevenção de tais eventos. Derivados de 4-amino-pirimidina-2-carbonitrila foram descritos como inibidores de catepsinas K e/ou S no pedidode patente internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), enquantoque derivados de 4-amino-pirimidina-2 carbonitrila estruturalmenterelacionados foram recentemente descobertos em W004/000819(ASTRAZENECA AB) como inibidores de catepsina S. Pirrol-pirimidinasforam igualmente descritas como inibidores de catepsina K e/ou S em WO03/020721 (Novartis Pharma GMBH) e (ASTRAZENECA AB).

Recentemente, sistemas aromáticos contendo nitrogênio bicíclicossubstituídos por carbonitrila foram descritos no pedido de patenteinternacional WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) como inibidores deprotease de cisteína usados no tratamento de osteoporose.

Permanece uma necessidade de inibidores adicionais decatepsina, especialmente para compostos tendo uma atividade inibitóriapreferencial para catepsina S em comparação com catepsina K.

Com este objetivo, a presente invenção fornece derivados de6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila tendo a fórmula geral I

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

Ré um substituinte orto ou meta opcional selecionado dehalogênio e alquilalcóxi (Cm);

Ri é alquila (C1.4), alquilóxi (Cm), halogênio ou CF3;R2 é H, alquila (Cm), alquilóxi (Cm) ou halogênio;R3 é H ou (CH2)n-NR5R6;R4 é H ou alquila (Ci_6), opcionalmente substituído por COOR7ou NR8R9;

R5 e R6 são independentemente H, cicloalquila (C3.8),quinuclidin-3-ila, alquenila (C2-6) ou alquila (C1-6), opcionalmente substituídopor halogênio, CF3, cicloalquila (C3.8), arila (C6-10), um grupo heteroarila de 5ou 6 membros, OH, alquilóxi (C1-6), arilóxi (C6.io), COOR10, CONR, 1,R12,NR13R14 ou NR13S02alquila (C1-4); ou

R5 e Ré junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de O, S,SO2 e NR15, o anel sendo opcionalmente substituído por oxo, alquila (Cm),cicloalquila (C3-8), N R16, R17 ou CON R18, R19;

R7 é H ou alquila (Cw);

R8 e R9 são independentemente H, alquila (C1-4)(opcionalmente substituído por dialquilamino (C1-4)) ou cicloalquila (C3-8); ou

R8 e R9 formam junto com o nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

R10 é H ou alquila (C1-4);

R11 e R12 são independentemente H ou alquila (C1-4); ouR11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

R13 e R14 são independentemente H ou alquila (C1-4); ou

R13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

R15 é H, alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por OH,alquilalcóxi (C1-4), dialquilamino (C1-4), ou CONR21,R22), fenila, piridila,COR20 ou CONR2bR22;

R16 e R17 são independentemente H ou alquila (Cm); ou

R16 e R17 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

Ris e R19 são independentemente H ou alquila (Ci_4);

R20 é H, alquila (Ci^)5 cicloalquila (C3.5), alquilalcóxi (C1.4) oufurila;

R21 e R22 são independentemente H ou alquila (C1.4); ou

R2I e R22 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

η é 0 ou 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos são inibidores de catepsina S e catepsina K epodem, desta forma, ser usados para a preparação de um medicamento para otratamento de osteoporose, aterosclerose, inflamação e distúrbios imunes, talcomo artrite reumatóide, e dor crônica, tal como dor neuropática.

O termo alquila (Ci_6), da forma usada na definição da fórmulaI, significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1 -6 átomosde carbono, tipo hexila, pentila, 3-metil-butila, butila, isobutila, butilaterciária, propila, isopropila, etila e metila.

O termo alquila (Cm) significa um grupo alquila ramificadoou não ramificado tendo 1-4 átomos de carbono, tipo butila, isobutila, butilaterciária, propila, isopropila, etila e metila.

No termo alquilóxi (Ci_6), alquila (C1.6) tem o significado daforma dada anteriormente.

O termo alquenila (C2.6), da forma usada na definição dafórmula I, significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado tendo Ι-ό átomos de carbono, tipo 2-hexenila, 2-pentenila, 3-metil-2-butenila, 2-propenila (alila), 1-metiletenila (R-alila) ou etenila.

O termo cicloalquila (C3.5) significa um grupo cicloalquilatendo 3-8 átomos de carbono, tais como ciclo-octila, cicloeptila, cicloexila,ciclopentila, ciclobutila e ciclopropila. O termo quinuclidin-3-ila significa 1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -ila.

O termo arila (C6-io) significa um radical derivado de umgrupo aromático tendo 6-10 átomos de carbono tipo, por exemplo, fenila enaftila.

O termo grupo heteroarila de 5 ou 6 membros da forma usadana definição de R5e R6Significa um anel aromático de 5 ou 6 membros tendo1-3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplosde tais grupos heteroarila são piridila, imidazolila, pirazolila, pirimidinila,tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tienila, oxadiazolila e similares.Grupos heteroarila preferidos são 2-piridila, 3-piridila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,2oxazol-3-ila e 5-metil-isoxazol-3-ila.

Na definição da fórmula I, R5 e R6 podem formar, junto com onitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina, ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem conter 1 ou mais heteroátomos adicionaisselecionados de O, S, SO2 ou NRj5 para formr anéis, tais como um anelmorfolina, um tiomorfolina, um 4-dioxo-4-tiomorfolina, um hexaidro-1,4-oxazepina, um piperazina, um homopiperazina, um imidazolidina ou umtetraidrotiazol. Na definição da fórmula I, Rs e R9 podem formar, junto com onitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem compreender adicionalmente um heteroátomoselecionado de O e S para formar anéis, tais como um anel morfolina, umtiomorfolina, um hexaidro-1,4-oxazepina ou um tetraidrotiazol.

Na definição da fórmula I Rn e R]2 podem formar, junto como nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem compreender adicionalmente um heteroátomoselecionado de O e S para formar anéis, tais como um anel morfolina, umtiomorfolina, um hexaidro-l,4-oxazepina ou um tetraidrotiazol.

Na definição da fórmula I, R13 e Ru podem formar, junto como nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem compreender adicionalmente um heteroátomoselecionado de O e S para formar anéis, tais como um anel morfolina, umtiomorfolina, um hexaidro-l,4-oxazepina ou um tetraidrotiazol.

Na definição da fórmula I, Ri6 e Ri7 podem formar, junto como nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem compreender adicionalmente um heteroátomoselecionado de O e S para formar anéis, tais como um anel morfolina, umtiomorfolina, um hexaidro-l,4-oxazepina ou um tetraidrotiazol.

Na definição da fórmula I, R2I e R22 podem formar, junto como nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4-8membros, tais como um anel azetidina, um pirrolidina, um piperidina ou umΙΗ-azepina. Tais anéis podem compreender adicionalmente um heteroátomoselecionado de O e S para formar tais como um anel morfolina, umtiomorfolina, um hexaidro-1,4-oxazepina ou um tetraidrotiazol.

O termo halogênio significa F, Cl, Br, ou I. Quando halogênioé um substituinte em um grupo alquila, F é preferido. Um grupo alquilasubstituído por halogênio preferido é trifluorometila.

Em uma modalidade a invenção fornece compostos de acordocom a fórmula I em que R está ausente;

Ri é alquila (Cm), alquilalcóxi (Cm) ou CF3;

R2 é H, alquila (Cm) ou alquilalcóxi (Cm);

R3 é H ou (CH2)n-NR6R6;

R4 é H ou alquila (Ci_6), opcionalmente substituído por COOR7ou NR8R9;

R5 e R6 são independentemente Η, cicloalquila (C3.8), alquenila(C2-6) ou alquila (Ci_6), opcionalmente substituído por halogênio, CF3,cicloalquila (C3.8), arila (C6-10), um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, OH,alquilóxi (Cu6), arilóxi (C6-I0), COORi0j CONRhRi2 OuNRi3Ri4; ou R5 e R6junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclicosaturado de 4-8 membros, de maneira opcional compreendendoadicionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de O, S, SO2 e NRi5, oanel sendo opcionalmente substituído por oxo, alquila (Cj.4), NRi65Rn ouCONRi83Ri9;

R7 é H ou alquila (Cm);

R8 e R9 são independentemente H, alquila (C1.4) oucicloalquila (C3.8); ou

Rio é H ou alquila (C1.4);

Rn e R12 são independentemente H ou alquila (Cm); ou

R„ e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

R13 e R14 são independentemente H ou alquila (Ci_4); ou

R15 é H, fenila, piridila, COR20 ou CONR21,R22;

R16 e Ri7 são independentemente H ou alquila (Ci_4); ou

Ri6 e Ri7 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;

Ri8 e R19 são independentemente H ou alquila (C1.4);

R20 é H, alquila (Ci_4) ou fiirila;

R21 e R22 são independentemente H ou alquila (C1.4); ou

R2I e R22 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S; e

η é 0 ou 1;

com a condição de que um de R3 e R4 é H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Preferidos na invenção são os compostos de acordo com afórmula I em que R, é CF3. Adicionalmente preferidos são os compostos dafórmula I em que R2 é alquilalcóxi (C1.4). Especialmente preferidos são oscompostos da invenção em que R, é CF3 e R2 é etóxi.

Derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilaespecificamente preferidos da invenção são:

- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;

- ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]-acético;

- ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il]-butírico;

6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-oxo-piperazina-1 -ilmetil) -lH-imidazo-[4,5,c]piridina-4-carbonitrila;

2-( 1,1 -dioxo-tiazolidin-3 -ilmetil)-metil] -6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1 H-Imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;

- 6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazo [4,5 -c] -piridina-4-carbonitrila;

- 6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1H-imidazo [4,5 -c] - piridina-4-carbonitrila;

- 1 -(2-dimetilamino-etil)-6-(4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]- piridina-4-carbonitrila;

- 6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1 -(3 -morfolin-4-il-propil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrila;

- l-(3-dimetilamino-propil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrila;

6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila; e

6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[(2-hidróxi-etilamino)-metil]-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;

1 -etil-2-(piridin-4-ilaminometil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;

- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-3-oxo-piperazin-1 -ilmetil]- lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;

6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(4-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A invenção fornece em um aspecto adicional composiçõesfarmacêuticas compreendendo um derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila tendo a fórmula geral I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I podem ser preparados, da forma apresentada noesquema 1, por cianação seletiva de 4-amino-2,6-dicloro-3-nitropiridina (II)com cianeto de cobre para produzir 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina(III). Copulação cruzada catalisada por paládio do intermediário (III) comácidos aril borônicos ou compostos de arilestanho, em que os grupos arila sãosubstituídos por R, Ri e R2, cada um tendo o mesmo significado da formadefinida anteriormente, dá derivados de 4-amino-2-ciano-3-nitro-6-fenilpiridina da fórmula (IV) como produto. Redução do grupo nitro dointermediário (IV) por Fe em pó ou SnCl2 em condições ácidas ouhidrogenação catalisada por paládio fornece um derivado de 2-ciano-3,4-diamino-6-fenilpiridina da fórmula (V) como o produto. O tratamento decomposto (V) com ortoformato de trietila na presença de um catalisador deácido de Lewis, por exemplo, triflato de itérbio, fornece um derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula (VI). Derivatizaçãoadicional da posição N1 dos compostos da fórmula (VI) pode ser alcançadapor alquilação direta em condições básicas com um composto da fórmulaR4X, em que R4 tem o significado da forma definida anteriormente e em queX é um grupo abandonador, tais como Br, Cl, OMs ou OTf, ou por alquilaçãoem condições de Mitsunobu com um composto da fórmula R4X, em que X éigual a OH.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 12</formula>

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I, em que R4 representa um grupo alquila (Ci^)substituído por NRgRç, podem vantajosamente ser preparados começando doderivado de brometo correspondente da fórmula VIII (Esquema 2), em que R,R e R2 têm o significado da forma definida anteriormente e em que m é 1-5.Substituição direta de brometo do composto (VIII) por amina tanto primáriaquanto secundária em um solvente adequado, tais como dimetilsulfóxido,dimetilformamida, metanol ou tetraidrofurano em uma temperaturaapropriada fornece o composto com a fórmula geral (IX) como o produto.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 13</formula>

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I, em que R4 representa um grupo alquila (C1.6)substituído por uma função ácido carboxílico, podem ser vantajosamentepreparados começando do derivado de éster correspondente por hidrólisepromovida por hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio da forma apresentadano esquema 3.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em um método alternativo para a introdução de um grupoamino na posição 2 da fração lH-imidazo[4,5-c]piridina, um composto tendoa fórmula (XII) pode ser sintetizado pela via da forma apresentada noesquema 4. Redução de grupo nitro de 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina (III) tanto por Fe quanto por SnC^ em condições ácidas ouhidrogenação catalisada por paládio fornece 6-cloro-2-ciano-3,4-diaminopiridina (X) como produto. O tratamento de composto (X) comcloreto de amônio substituído por diclorometileno-N,N1-R5R6, em que R5 e R6têm o significado da forma definida anteriormente, emclorofórmio/acetonitrila em temperatura de refluxo produz um derivado de 2-amino-6-cloro-4-ciano-lH-imidazo[4,5-c]piridina da fórmula (XI). Copulaçãocruzada catalisada por paládio ou outro metal de transição de um composto dafórmula (XI) tanto com ácido aril borônico quanto com arilestanho, em que osgrupos arila são substituídos por R, R e R2, tendo o significado da formadefinida anteriormente, disponibiliza um derivado de 2-amino-6-fenil-lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula (XII) na forma do produtodesejado.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 14</formula>

Ainda em um outro método, para a introdução de um grupo R3na posição 2 da fração lH-imidazo[4,5-c]piridina, um composto tendo afórmula (Xlll) pode ser sintetizado por condensação de um derivado de 2-ciano-3,4-diamino-6-fenilpiridina da fórmula (V), em que R, Ri e R2 têm osignificado definido anteriormente, com um ácido, cloreto de acila,ortoformato ou aldeído apropriados em várias condições da forma apresentadano esquema 5.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 14</formula>

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I, em que R3 representa um grupo alquila (C^6)substituídos por NR5R6, podem ser vantajosamente preparados começando doderivado de alquila substituído por cloro correspondente da fórmula Xlll daforma apresentada no esquema 6. Substituição de cloro dos compostos (XI11)por várias aminas primárias ou secundárias fornece o produto desejado (XIV).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 15</formula>

Ainda em um outro método, os compostos de estrutura geralXIV, onde n=3, podem ser vantajosamente preparados a partir do compostoXIII onde n=l pelo método da forma apresentada no esquema 7. A reação deXIII com trifenilfosfina em um solvente adequado, por exemplo acetonitrila,fornece reagente de Wittig XV. A reação de Wittig de XV comcloroacetaldeído na presença de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)como base dá cloreto de alila substituído XVI como produto. A substituiçãode cloro fornece compostos XVII e hidrogenação de XVII usando paládio emcarvão como catalisador dá compostos XIV onde n=3.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 15</formula>

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I, onde tanto R3 quanto R4 não são hidrogênio,podem ser preparados de acordo com o esquema 8. Alquilação do compostoIII usando iodeto ou brometo de alquila e carbonato de potássio como baseem um solvente adequado, por exemplo acetonitrila ou DMF dá o compostoXIX como produto. Copulação de Suzuki e XEX com um ácido aril borônicousando derivados de paládio como catalisador dá o composto XX comoproduto. A redução de nitro a NH2 do composto XX usando o métododescrito no esquema 1 disponibiliza o composto XXI. A ciclização usando ométodo descrito no esquema 5 dá o produto XXII e substituição de cloro poruma amina pelo método apresentado no esquema 6 fornece os compostosdesejados XXIII.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 16</formula>

Ainda em um outro método, compostos com diferentes R, R1 eR2 da fórmula geral I podem ser preparados pela via sintética apresentada noesquema 9. A redução de composto XIX usando o método descrito noesquema 1 dá o composto XXIV. A formação do anel de imidazol pelométodo do esquema 5 fornece o composto XXV.

A copulação de Suzuki de XXV com vários ácidos arilborônicos dá o produto desejado da forma descrita pela fórmula genérica I.Esquema 9

<formula>formula see original document page 17</formula>

Na preparação de um derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula geral I em que o grupo R3 ou o R4 contémum átomo de nitrogênio de amina básica (tanto na forma de NR5Rô quantoNR7R3), tal como um nitrogênio é protegido temporariamente, tal como, porexemplo, pelo grupo protetor t-butiloxicarbonila (Boc) de ácido lábil. Outrosgrupos protetores adequados para grupos funcionais que são temporariamenteprotegidos durante a síntese são conhecidos na tecnologia, por exemplo, deWuts, P.G.M. and Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Síntese,Terceira Edição, Wiley, Nova Iorque, 1999.

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da invenção, que podem ser na forma de uma base livre, podemser isolados da mistura de reação na forma de um sal farmaceuticamenteaceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de adição deácido, podem adicionalmente ser obtidos tratando a base livre da fórmula Icom um ácido orgânico ou inorgânico, tais como, mas sem limitações, cloretode hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido sulfurico,ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido maléico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácidofumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico eácido ascórbico.

Sais adequados de derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da fórmula I em que um grupo carboxilato estápresente podem ser um sal de metal alcalino, tais como sal de sódio, potássioou lítio, ou podem ser um sal obtido da combinação com uma base orgânica,tais como trimetilamina, trietilamina e similares.Os compostos da invenção podem existir nas formas solvatada,bem como na não solvatada, incluindo formas hidratadas. No geral, as formassolvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a etarenglobadas no escopo da presente invenção. Os compostos da presenteinvenção podem existir na forma amorfa, mas também múltiplas formascristalinas podem ser possíveis. No geral, todas as formas físicas sãoequivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinama estar no escopo desta invenção.

Os derivados de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila da invenção e seus sais podem conter um centro de quiralidadeem uma ou mais das cadeias laterais Ri, R2, R4-R14, R20-R22 e podem, destaforma, ser obtidos na forma de um enantiômero puro, ou como uma misturade enantiômeros, ou como uma mistura contendo diastereômeros. Os métodospara síntese assimétrica pela qual os estereoisômeros puros são obtidos sãobem conhecidos na tecnologia, por exemplo, síntese com indução quiral ouiniciando de intermediários quirais, conversões enzimáticas enantiosseletivas,separação de estereoisômeros ou enantiômeros usando cromatografia em meioquiral. Tais métodos são, por exemplo, descritos em Chirality in Industry(editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley).

Observou-se que os compostos da invenção são inibidores deCatepsina S e de Catepsina K humana e podem, desta forma, em um aspectoadicional da invenção, ser usados na terapia e especialmente para apreparação de um medicamento para o tratamento de doença autoimune,doença pulmonar obstrutiva crônica, dor, osteoporose, aterosclerose edistúrbios relacionados à dependência de catepsina SeK, tais como asma eIBD.

Os compostos da invenção podem ser administrados enteral ouparenteralmente e a humanos preferivelmente em uma dosagem diária de0,001-100 mg por kg de peso corporal, preferivelmente 0,01-10 mg por kg depeso corporal. Misturados com auxiliares farmaceuticamente adequados, porexemplo, da forma descrita na referência padrão, Gennaro et ai., Remington'sPharmaceutical Sciences, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, verespecialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing) os compostos podemser comprimidos em unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas,comprimidos ou podem ser processados em cápsulas ou supositórios. Pormeio de líquidos farmaceuticamente adequados os compostos também podemser aplicados na forma de uma solução, suspensão, emulsão, por exemplo,para uso como uma preparação de injeção ou como um jato, por exemplo,para uso como um jato nasal.

Para preparar unidades de dosagem, por exemplo,comprimidos, o uso de aditivos convencionais, tais como cargas, corantes,aglutinantes poliméricos e similares é contemplado. No geral, qualqueraditivo farmaceuticamente aceitável que não interfere com a função doscompostos ativos pode ser usado.

Veículos adequados com os quais as composições podem seradministradas incluem lactose, amido, derivados de celulose e similares, oumisturas destes, usados em quantidades adequadas.

A invenção é ilustrada com mais detalhes pelos seguintesexemplos.

Métodos

Procedimentos químicos gerais.

Todos os reagentes foram tanto adquiridos de fontescomerciais comuns quanto sintetizados de acordo com procedimentos daliteratura usando fontes comerciais. RMN de próton (RMN 1H) foram obtidasem um espectrômetro Bruker DPX 400 e são referenciadas a TMS interno.

Espectros de massa foram registrados em um Shimadzu LC-8A (HPLC) PESciex API 150EX LCMS. Análise de LCMS de fase reversa analítica foirealizada em coluna LUNA Cl8 (5 pm; 30 χ 4,6 mm) em condiçõesgradientes (90 % de água /0,1 % de ácido fórmico a 90 % de acetonitrila /0,1% de ácido fórmico) a uma vazão de 4 mL/min.

Abreviações

Dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP),diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido (DMSO), tetraidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC),diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), amplo (br), singlete (s),duplete (d), triplete (t), ácido trifluoracético (TFA), terc-butiloxicarbonila(Boc), metaanossulfonato (MsO), trifluormetanossulfonato (TfO).

EXEMPLO 1.

6-(4-Etóxi-3-trifIuorometil-fenil)-lH-imidazol4,5-c]piridina-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 20</formula>

A. 4-Bromo-1 -etóxi-3-trifluorometil-benzeno

Uma suspensão agitada de 4-bromo-3-trifluorometil-fenol(117,6 g, 0,49 mol) iodoetano (77,6 g, 0,49 mol) e carbonato de potássio(101,2 g, 0,73 mol) em acetonitrila (600 mL) foi aquecida a refluxo por 2,5horas. A mistura foi concentrada em baixa pressão antes da separação entrediclorometano (1 litro) e água (1 litro). A fase orgânica foi coletada e secasobre sulfato de magnésio antes de concentração em baixa pressão paradisponibilizar 4-bromo-1 -etóxi-3-trifluorometilbenzeno (126,97g).RMN 1H(CDCl3): δ 7,66 (s, 1H) 7,56 (d, 1H) 6,86 (s, 1H) 4,09 (q, 2H) 1,44 (t, 3H).

B. Ácido 4-etóxi-3-trifluorometilfenilborônico

Uma solução de 4-bromo-l-etóxi-3-trifluorometil-benzeno(21,25 g, 90,8 mmol) em tetraidrofurano seco (120 mL) foi purgada comnitrogênio, resfriada a -78°C e BuLi (solução 2,5 M em hexano, 39,96 mL,99,9 mmol) adicionado gota-a-gota mantendo uma temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada por 5 minutos antes da adição de borato detriisopropila (17,9 g, 95,36 mmol) em uma porção. Agitação continuou a -78°C por 30 minutos antes de permitir que ela voltasse para temperaturaambiente. A reação foi temperada pela adição de 10 mL de acético ácidodissolvido em 150 mL de água antes de concentração em baixa pressão pararemover tetraidrofurano. O precipitado foi coletado por filtração, dissolvidoem acetato de etila e seco sobre sulfato de sódio. Purificação foi alcançada porrecristalização de misturas de acetato de etila/hexano para disponibilizar ácido4-etóxi-3-trifluorometilfenilborônico (10 g). RMN 1H (DMSOd6): δ 8,08 (s, 1H) 8,01 (d, 1 H) 7,2 (d, 1 H) 4,18 (q, 2H) 1,34 (t, 3H).

C. 4-Amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrila

Uma suspensão agitada de 4-amino-l,6-dicloro-3-nitro-piridina (17,5 g, 84,1 mmol) e cianeto de cobre (I) (15,1 g, 168,3 mmol) em170 mL de l-metil-2-pirrolidinona foi abaixada em um banho de óleo pré-aquecido a 180°C e agitação continuou por 30 minutos. A mistura resfriounaturalmente e foi diluída com acetato de etila (700 mL) e água (700 mL) e asuspensão resultante foi filtrada. A camada orgânica foi separada eadicionalmente lavada com água (500 mL) e HCl 0,1 N (500 mL). A camadaorgânica foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em baixapressão para dar um sólido marrom que foi lavado com éter dietílico ediclorometano para disponibilizar 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (8 g).RMN 1H (DMSO): δ 8,8 - 7,7 (bs, 2Η), 7,18 (s, 1 Η).

D. 4-Amino-6-(4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-3-nitro-pirídina-2-carbonitríla

Uma mistura agitada de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (1 g, 5,04 mmol), ácido 4-etóxi-3-trífluorometilfenilborônico(1,33 g, 6,04 mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (-500 mg, 10 mol%), carbonato de potássio (2,09 g, 15,12 mmol) e THF (10 mL) foidesgaseificada em uma corrente de nitrogênio antes do aquecimento nomicroondas "Smith" a 150 0C por 10 minutos. A mistura bruta foiconcentrada em baixa pressão para remover THF antes da separação entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato desódio e concentrada em baixa pressão para dar um óleo marrom escuro. Atrituração com éter dietílico deu um sólido marrom claro que foi filtrado eseco em uma corrente de ar para disponibilizar 4-amino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (900 mg). RMN 1H(DMSO): δ 8,25-8,1 (m, 3H), 7,63 (s, 1 H), 7,44 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).

E. 3,4-Diamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila

A um frasco contendo 4-amino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitropiridina-2-carbonitrila (5 g, 14,2 mmol) e 10 % de Pd-C (úmido)(5 g) em nitrogênio foi adicionado acetato de etila (500 mL). O vaso foipurgado com hidrogênio e agitado a temperatura ambiente por 1,5 hora antesda filtração através de uma almofada de celite seguido por concentração embaixa pressão para disponibilizar 3,4-diamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (2,5 g). RMN 1H (DMSO): δ 8,02 (m, 2H), 7,31(d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,1 (bs, 2H), 5,69 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).

F: 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazar4,5-clpiridina-4-carbonitrila

Uma suspensão agitada de 3,4-diamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (4,4 g, 13,7 mmol), triflato deitérbio (173 mg, 2 mol %), trietilortoformato (6,08 g, 41,1 mmol) eacetonitrila (50 mL) foi aquecida a refluxo por 30 minutos. O precipitadosólido foi coletado por filtração e lavado moderadamente com acetonitrilapara disponibilizar 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (2,6 g). RMN 1H (DMSO): δ 8,67 (s, 1H), 8,47 (s,1H), 8,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). MS m/z 333,3(M+l).

EXEMPLO 2

Metil éster do ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazor4,5-clpiridin-1 -il)-acético

<formula>formula see original document page 23</formula>

A uma solução de 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrila (Exemplo 1; 200 mg, 0,6 mmol) ebromoacetato de metila (276,2 mg, 1,81 mmol) em dimetilformamida (4 mL)foi adicionado carbonato de césio (325,5 mg, 1,81 mmol) e a mistura agitadaa temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada em baixapressão para remover a dimetilformamida antes da separação entre acetato deetila (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi coletada e seca sobresulfato de sódio antes da purificação em uma coluna de 10 g eluindo com éterdietílico. O produto foi então lavado moderadamente com éter dietílico e secoem uma corrente de ar para disponibilizar metil éster do ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidizo[4,5-c]piridin-l-il]-acético (110 mg).RMN 1H (DMSO): δ 8,76 (s, 1H) 8,64 (s, 1H) 8,39 (d, 1H) 8,36 (s, 1H) 7,44(s, 1H) 5,44 (s, 2H) 4,27 (q, 2H) 3,75 (s, 3H) 1,38 (t, 3H). MS m/z 405,7(M+l).EXEMPLO 3

ácido [4-Ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-f^

A uma solução de metil éster do ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il]-acético (110 mg, 0,27 mmol)em uma mistura 1:1 de dimetil-formamida (2 mL) e água (2 mL) foiadicionado hidróxido de lítio (19 mg, 0,81 mmol) dissolvido em 200 \\L deágua. Um adicional de 2 mL de dimetilformamida foi adicionado para ajudarna solubilidade. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutosantes da acidificação para pH 1 com solução de HCl 2 N e filtração. O sólidoobtido foi lavado com éter antes da dissolução em acetona e concentração embaixa pressão para remover solventes orgânicos residuais e disponibilizarácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]-acético (100 mg). RMN 1H (DMSO): δ 8,76 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,37 (m,3H) 7,43 (d, 1 H) 5,31 (s, 2H) 4,27 (q, 2H) 1,38 (t, 3H); MS m/z 391,7 (M+l).

EXEMPLO 4

ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-clpiridin-1 -ilVbutírico

Este composto foi de 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (Exemplo 1) com o uso de 4-bromobutirato de metila em vez de bromoacetato de metila e usando osmétodos descritos nos exemplos 2 e 3, RMN 1H (DMSO): δ 8,69 (m, 2H)8,43-8,38 (m, 2H) 7,42 (d, 1H) 4,44 (t, 2H) 4,27 (q, 2H) 2,29 (t, 2H) 2,11 (m,2H) 1,38 (t, 3H). MS m/z 419,5 (M+l).

EXEMPLO 5a

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-nsobutilamino-metil)-1H-imidazo[4,5,c~|piridina-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 24</formula>A: 2-Clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo|"4,5,c1piridina-4-carbonitrila

A uma solução de 3,4-diamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (1,86 g, 5,78 mmol) e 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (3,41 g, 17,3 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi adicionadotriflato de itérbio (180 mg, 5 mol %) e a mistura aquecida a refluxo portoda a noite. A mistura foi concentrada em baixa pressão antes daseparação entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio e concentrada antes da adição de éter dietílico. Oprecipitado foi filtrado e seco em uma corrente de ar para disponibilizar6-(4-etóxi-3-trifiuorometil-fenil)-2-(clorometil)-lH-imidazo[4,5,c]piridina-4-carbonitrila (1,2 g). RMN 1H (DMSO): δ 8,42 (s,1 H) 8,38 (d, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 7,40 (d, 1 H) 5,05 (s, 2H) 4,26 (q, 2H)1,38 (t, 3H). MS m/z 381,1 (M+l)

B:_6-f4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-íisobutilamino-metil)-lH-imidazo[4„5,c]piridma-4-carbonitríla

Uma solução de 2-clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5,c]piridina-4-carbonitrila (20 mg, 0,06 mmol) eisobutilamina (21 mg, 0,3 mmol) em dimetilsulfóxido (500 μΐ.) foiaquecida no microondas Creator a 120°C por 5 minutos. A mistura foifiltrada e purificada por HPLC preparativa para disponibilizar 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(isobutilamino-metil)-lH-imidazo-[4,5,c]piridina-4-carbonitrila (11,6 mg). RMN 1H (MeOD) δ 8,31 (s, 1H)8,28-8,26 (m, 2H) 7,28 (d, 1H) 4,45 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 3,13 (d, 2H) 2,16(m, 1H) 1,45 (t, 3H) 1,11 (d, 6H). MS m/z 418,6 (M+l).

O procedimento descrito no exemplo 5B foi adicionalmenteaplicado, usando os derivados de amina apropriados, para preparar osseguintes compostos:5b._6-(4-Etóxi-3-1rifluorometil-fenil)-2-r(2-fenóxi-etilamino-metil)-lH-imidazo|"4,5,c1piridina-4-carbonitríla

RMN 1H (MeOD) δ 8,3-8,25 (m, 3H) 7,32-7,26 (m, 3H) 7,03-6,96 (m, 3H) 4,78 (s, 2H) 4,39 (t, 2H) 4,23 (q, 2H) 3,76 (t, 2H) 1,45 (t, 3H).MS m/s 482,4 (M+l).

5c. 2-(3-acetamido-pirrolidin-1 -ilmetil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5,clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,29-8,24 (m, 3H) 7,27 (d, 2H) 4,92 (s,2H) 4,51 (m, 1H) 4,23 (q, 2H) 3,96-3,85 (m , 2H) 3,75-3,61 (m, 2H) 2,54 (m,1 H) 2,19 (m, 1 H) 1,99 (s, 3H), 1,46 (t, 3H). MS m/z 473,3 (M+l).

5 d. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-oxo-piperazina-1 -ilmetil)lH-imidazor4,5,c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (DMSO) δ 8,36-8,31 (m, 3H) 7,81 (s, NH) 7,39 (d,1H) 4,26 (q, 2H) 3,98 (s, 2H) 3,21-3,15 (m, 4H) 2,73 (m, 2H) 1,38 (t, 3H).MS m/z 445,5 (M+l).

5e._6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-feniQ-2- {|"2-('2-oxo-imidazolidin-1inetilaminolmetil 1-1 H-imidazo [4,5 ,clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,29-8,24 (m, 3H) 7,27 (d, 1H) 4,73 (s,2H) 4,22 (q, 2H) 3,64-3,47 (m, 8H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 474,3 (M+l).

5f. 6-(4-etóxi-3-trífluorometil-fenilV2-r(N,N-dimetilcarbamoilmetilamino)-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,26 (m, 3H) 7,28 (d, 1H) 4,72 (s,2H) 4,35 (s, 2H) 4,26 (q, 2H) 3,05 (s, 3H) 3,03 (s, 3H) 1,46 (t, 3H). MS m/z447,3 (M+l).

5g. 2-Π,l-dioxo-tiazolidin-3-ilmetin-metill-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-Imidazo Γ4,5-c]piridina-4-carbonítríla

RMN 1H (MeOD) δ 8,30-8,22 (m, 3H) 7,28 (d, 1H) 4,54 (s,2H) 4,23 (q, 2H) 4,22 (m, 1H) 4,13 (m, 1H) 3,56 (m, 1H) 3,40 (m, 1H) 3,24(m, 2H) 2,17 (m, 1H) 2,33 (m, 1H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 480,0 (M+l).5h. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenilV2-r(4-N,N-d imetilcarbamoil-piperazin-l-il)metil-lH-imidazor4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,29-8,26 (m, 3H) 7,26 (d, 1 H) 4,72(s, 2H) 4,23 (q, 2H) 3,56-3,48 (m, 8H) 2,90 (s, 6H) 1,46 (t, 3H). MS m/z502,3.

5i. 2-(3-Dimetilamino-azetidin-1 -ilmetil)- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-Imidazo[4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,38-8,34 (m, 3H) 7,331 (d, 1H) 5,16(m, 1H) 5,08 (s, 1H) 4,81 (s, 2H), 4,77 (m, 1 H) 4,49 (m, 1 H) 4,25 (q,2H), 3,47 (s, 3H) 3,42 (s, 1 H) 3,31 (s, 3H) 1,46 (q, 3H). MS m/z 445,5(M+l).

5i. 6-f4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(r(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-aminol-metil I -1 H-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,30-8,24 (m, 3H), 7,25 (d, 1 H) 6,33 (s, 1H) 4,74 (s, 2H) 4,56 (s, 2H) 4,22 (q, 2H) 2,46 (s, 3H), 1,45 (t, 3H). MS m/z457,8 (M+l).

5j. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-metilaminometil-1 H-imidazo [4,5-c| -piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,26 (m, 3H) 7,29 (d, 1H) 4,54 (s,2H) 4,23 (q, 2H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 362,6 (M+l).

5k._2-Aminometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenin-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,26 (m, 3H) 7,26 (d, 1 H(, 4,64(s, 2H) 4,23 (q, 2H) 2,95 (s, 3H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 376,6 (M+l).5m. 2-Dimetilaminometil-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenilV 1 H-imidazo Γ45,c]-piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,25 (m, 3H) 7,28 (d, 2H) 4,23 (q,2H) 3,14 (s, 6H) 1,46 (t, 3H). MS m/z 390,6 (M+l).5n. (4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-r(4-carbamoilpiperidin-l-inmetil-lH-imidazo [4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,29-8,24 (m, 3H) 7,25 (d, 1H) 4,76 (s,2H) 4,22 (q, 2H) 3,84-3,81 (m, 2H) 3,35-3,30 (m, 2H) 2,64 (m, 1 H) 2,16-2,07 (m, 4H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 473,3 (M+l).

5 o. 2- Γ(Ν- Alil-N-metil-aminoV metill-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo r4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,30-8,25 (m, 3H) 7,27 (d, 2H) 6,08 (m, 1H) 5,69 (m, 2H) 4,79 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 4,05 (d, 2H) 3,09 (s, 3H) 1,46 (q,3H). MS m/z 416,8 (M+l).

5p. 2-f4-Acetil-piperazin-1 -ilmeti0-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1H-imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,28-8,23 (m, 3H) 7,26 (s, 1 H) 4,65 (s,2H) 4,23 (q, 2H) 3,88 (m, 4H) 3,44-3,30 (m, 4H) 2,16 (s, 3H) 1,46 (t, 3H).MS m/z 473,3 (M+l).

5q. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil)-fenil)-2-r(4-etoxicarbonilpiperizin-1 -il)metil-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,26-8,20 (m 3H) 7,25 (d, 1 H) 4,52 (s,2H) 4,24-4,13 (m, 4H) 3,75 (m, 4H) 3,23 (m, 4H) 1,45 (t, 3H) 1,26 (t, 3H).MS m/z 503,0 (M+l).

5r. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-{ [ 3-('2-oxo-pirorrolidin-1 -il)-propilaminolmetil) ΙΗ-imidazo Γ4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,25 (m, 3H) 7,27 (d, 1H) 4,67 (s,2H) 4,23 (q, 2H) 3,53 (t, 2H) 3,46 (t, 2H) 3,29 (m, 2H) 2,42 (t, 2H) 2,13-2,03(m, 4H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 487,5 (M+l).

5 s. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-C4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,23 (m, 3H) 7,29 (d, 1H) 4,35(s, 2H) 4,24 (q, 2H) 3,68-3,45 (m, 6H) 3,21-3,10 (m, 2H) 2,86-2,81 (m,2Η) 2,39-1,90 (m, 7Η) 1,45 (t, 3Η). MS m/z 499,4 (M+l).

5t. 6-(4-Etóxi-3-tTÍfluorometil-fenil)-2-r4-(furan-2-ilcarbonil Vpiperazin-1 -illmetil-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,26 (s, 1H) 8,23 (d, 1H), 8,18 (s, 1H)7,68 (s, 1H) 7,24 (d, 1H) 7,09 (m, 1 H) 6,59 (m, 1 H) 4,4 (s, 2H) 4,21 (q,2H) 4,04 (m, 4H) 3,18 (m, 4H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 525,7 (M+l).

5u._6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2- r(2-metóxi-etilamino)-metil-1H-imidazo|"4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,32-8,26 (m, 3H) 7,29 (d, 1H) 4,69 (s,2H) 4,24 (q, 2H) 3,77 (m, 2H) 3,53 (m, 2H) 3,46 (s, 3H) 1,46 (t, 3H). MS m/z420,3 (M+l).

5v. 2-(2,6-Dimetil-piperidin-l ilmetil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)l-lH-imidazo|"4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,26 (m, 3H) 7,28 (d, 1 H) 4,9-4,6(m, 2H) 4,23 (q, 2H) 3,89-3,71 (m, 2H) 2,07-1,63 (m, 6H) 1,61-1,32 (m, 9H).MS m/z 459,0 (M+l,5).

5w. 6-(4-Etóxi-3-trífluorometil-fenil)-2-{[(furan-2-ilmetil)-aminol-metiü-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,30-8,25 (m, 3H) 7,66 (s, 1 H) 7,27 (d, 1H) 6,7 (m, 1 H) 6,52 (m, 1 H) 4,62 (s, 2H) 4,56 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 1,45 (t,3H). MS m/z 442,5 (M+l).

5x._2-f(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-6-(4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,26 (m, 3H) 7,28 (d, 1 H) 4,68 (s,2H) 3,17 (d, 2H) 1,45 (t, 3H) 1,21 (m, 1H) 0,77 (m, 2H) 0,48 (m, 2H). MSm/z 416,5 (M+l).

EXEMPLO 6a

2- |Y 1 - Aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -ilamino Vmetil]-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila<formula>formula see original document page 30</formula>

Uma solução de 2-clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (20 mg, 0,06 mmol), 3-dicloridrato de aminoquinuclidina (22,9 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (18,2mg, 0,18 mmol) em dimetilsulfóxido (500 μΐ,) foi aquecida em u microondasCreator a 120°C por 5 minutos. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativa para disponibilizar 2-[(l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilamino)-metil]-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila(14,8 mg) RMN 1H (MeOD) δ 8,34-8,27 (m, 3H) 7,29 (d, 2H) 4,95 (s, 2H)4,29-4,21 (m, 3H) 4,00 (m, 1 H) 3,86-3,69 (m 5H) 2,46 (m, 1 H) 2,27-2,10(m, 4H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 471,8 (M+l).

O procedimento descrito no exemplo 6 foi adicionalmenteaplicado, usando os derivados de amina apropriados, para preparar osseguintes compostos:

6b. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2- (r(tiazol-2-ilmetilVaminol-metil I-IH-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,27 (m, 3H) 7,92 (d, 1 H) 7,75 (d, 1H) 7,28 (d, 1 H) 4,89 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 1,46 (t, 3H). MS m/z 459,6 (M+l).

6c._6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil')-2-('carbamoilmetilaminometin-lH-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,31-8,25 (m, 3H) 7,28 (d, 1H) 4,18(bs,2H) 4,23 (q, 2H) 4,07 (bs, 2H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 419,4 (M+l).

6d._6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil V2-(piridin-4-ilaminometil)-1H-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,28-8,22 (m, 5H) 7,27 (d, 1H) 6,93 (m,2H) 5,75 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 1,45 (t, 3H). MS m/z 439,5 (M+l).EXEMPLO 7

<formula>formula see original document page 31</formula>

Α. 6-Cloro-2-dimetilamino-1 H-imidazo["4,5-c1piridina-4-carbonitrila

Ferro em pó (8,5g) foi adicionado em pequenas porções a umasolução de 4-amino-6-cloro-2-ciano-3-nitropiridina em MeOH (90 mL) eácido clorídrico concentrado (30 mL) durante 20 minutos. A mistura foirefluxada por mais 30 minutos. Depois do resfriamento, a mistura de reaçãofoi basificada com amônia aquosa concentrada para pH 10. A mistura foiextraída com acetato de etila (200 mL χ 5), as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, solvente removidoem vácuo para dar o produto bruto (4 g) que é usado para a etapa seguintesem purificação adicional. O produto bruto anterior (0,33 g) foi adicionado aclorofórmio (5 mL) e acetonitrila (20 mL) e seguido por cloreto dediclorometileno dimetilamônio (0,33 g). A mistura foi refluxada por 4 horas.Depois do resfriamento, o produto sólido, 6-cloro-2-dimetilamino-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila foi coletado por filtração. RMN 1H(MeOD) δ 7,6l(s, 1H), 3,37(s, 3H), 3,30(s, 3H).

B._2-Dimetilamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

Uma suspensão de 6-cloro-2-dimetilamino-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (100 mg, 0,45 mmol), ácido 4-etóxi-3-trifluorometil-fenil borônico (198 mg, 0,88 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (50mg, -10 mol %) e carbonato de potássio (193,0 mg, 1,39 mmol) em THF (3mL) foi aquecida para 130°C por 6 minutos no microondas "Smith". Amistura bruta foi concentrada em baixa pressão para remover THF antes daseparação entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, secasobre sulfato de sódio e concentrada em baixa pressão. O material foi entãodissolvido em DMSO e purificado em alíquotas por HPLC preparativa. Asfrações desejadas foram coletadas e concentradas para dar um sólido brancoque foi lavado com éter para disponibilizar 2-dimetilamino-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (5,0 mg) RMN1H (DMSO) δ 8,24 (m, 2H) 7,84 (s, 1 H) 7,35 (d, 1 H) 4,24 (q, 2H) 3,19 (s,6H), 1,37 (t, 3H). MS m/z 376,7 (M+l).

EXEMPLO 8

<formula>formula see original document page 32</formula>

A: 4-Amino-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridina-2-carbonitrila

Uma mistura agitada de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (152 mg, 0,76 mmol), ácido 4-metóxi-3-trifluorometilfenilborônico (332 mg, 1,51 mmol),tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (115 mg, 10 mol %), carbonato depotássio (418 mg, 3,03 mmol) e THF (5 mL) foi desgaseificada em umacorrente de nitrogênio antes do aquecimento no microondas Smith Creatora 150°C por 10 minutos. A mistura bruta foi concentrada em baixapressão para remover THF antes da separação entre acetato de etila (20mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfatode sódio e concentrada em baixa pressão para dar um óleo marrom escuro.

A mistura foi submetida a cromatografia flash sobre sílica (10 g decartucho Combiflash, 7:3 heptano/acetato de etila a 1:1 heptano/acetato deetila) para disponibilizar 68 mg e 4-amino-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridina-2- carbonitrila na forma de um sólido laranja. RMN1H (DMSO) δ 8,25 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 3,99(s, 3H). MS m/z 339,3 (M+l).

B: 3,4-Diamino-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenin-piridina-2-carbonitrila

4-Amino-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (65 mg, 0,19 mmol) foi suspenso em metanol (1,5 mL) e HClconcentrado (0,5 mL) foi adicionado gota-a-gota (exoterma). A suspensão foiagitada ao mesmo tempo em que ferro em pó (37 mg, 0,67 mmol) foiadicionado em porções (exoterma) e a mistura foi aquecida a refluxo por 1hora. A mistura foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila(20 mL). Os orgânicos foram secos e evaporados e então submetidos acromatografia flash sobre sílica (4 g de cartucho Combiflash, 7:3heptano/acetato de etila) para disponibilizar 29 mg de 3,4-diamino-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila na forma de um sólidomarrom claro. RMN 1H (DMSO) δ 8,08-8,01 (m, 2H) 7,05-7,00 (m, 2H), 3,94(s, 3H). MS m/z 309,7 (M+l).

C:_6-('4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo|"4,5-c1piridina-4-carbonitrila

3,4-Diamino-6-(4-metóxi-3 -trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (20 mg, 0,065 mmol) foi suspenso em tolueno (1 mL),trietilortoformato (12 mg, 0,078 mmol) foi adicionado em uma porção e amistura foi aquecida a refluxo durante toda a noite. A mistura foi purificadapor prep-LCMS para disponibilizar 7 mg de 6-(4-metóxi-3-triflúor-metil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de um sólido branco.RMN 1H (DMSO) δ 8,68 (s, 1 H), 8,45-8,35 (m, 2H), 8,31 (s, 1 H), 7,40 (d, 1H), 3,98 (s, 3H). MS m/z 319,1 (M+l).EXEMPLO 9a

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etin-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitríla

<formula>formula see original document page 34</formula>

A. 1-(2-Bromo-etiiy6-f4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (300 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), 2-bromoetanol foi adicionado (225 mg, 1,80 mmol) seguido por betaína (738mg, 1,80 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas.Um adicional de 0,5 equivalentes de betaína (0,45 mmol, 162 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais uma hora.A mistura foi separada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). Osorgânicos foram secos e evaporados e então submetidos a cromatografia flashsobre sílica (10 g de cartucho Combiflash, DCM a 1 % de metanol em DCM)para disponibilizar um sólido branco que foi uma mistura de produtosalquilados N-Ie N-3. A mistura foi submetida a cromatografia flash sobresílica (10 g de cartucho Flashmaster, tolueno a 20 % de acetato de etila emtolueno) para disponibilizar 130 mg de l-(2-bromo-etil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de umsólido branco. RMN 1H (DMSO) δ 8,80 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,48-8,39 (m,2H), 7,44 (d, 1 H), 4,88 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 1,40 (t, 3H).

B. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil')-l-(2-morfolin-4-il-etin-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

1 -(2-Bromo-etil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (92 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido emDMF (2 mL) e morfolina (91 mg, 1,05 mmol) foi adicionado. A mistura foiaquecida a 120°C por 5 minutos em um microondas Smith. A mistura foidiluída com metanol (5 mL) e passada através de um cartucho de 5 g de SCXentão eluída com amônia metanólica 2 M para disponibilizar 62 mg de 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-morfolin-4-il-etil)- lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de um óleo claro. RMN 1H (CDCl3) δ 8,26-8,15 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,69 (m,4H), 2,82 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,48 (t, 3H). MS m/z 446,4 (M+l).

O procedimento descrito no exemplo 9 anterior foiadicionalmente aplicado, usando os derivados de amina apropriados, parapreparar os seguintes compostos:

9b. 1 -r2-('Ciclopropilmetil-amino)-etil-6-('4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)- IH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H ((CDCl3) δ 8,23 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H),7,11 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,50 (d, 2H), 1,48 (t,3H), 0,88 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,08 (m, 2H). MS m/z 430,5 (M+l).9c. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-l-(2-etilamino-etil)-lH-imidazor4,5-cl-piridina-4-carbonitrila

RMN 1H ((CDCl3) δ 8,29-8,18 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (d,1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,67 (q, 2H), 1,49 (t, 3H), 1,08 (t,3H). MS m/z 404,7 (M+l).

9d. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-feniQ-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazo[4,5-cl-piridina-4-carbonitrila

RMN 1H ((CDCl3) δ 8,28-8,22 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (s,1H), 7,12 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,59-1,43 (m, 9H). MS m/z 444,5 (M+l).

9e._6-( 4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila, sal do ácido trifluoracético

RMN 1H (MeOH) δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (m, 2H),7,30 (d, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,79-3,58 (m, 2H), 3,24(m, 2H), 2,35-1,95 (m, 4H), 1,46 (t, 3H). MS m/z 430,5 (M+l).

9f._l-(2-Dimetilamino-etil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpirídina-4-carbonitrila

RMN 1H ((CDCl3) δ 8,26-8,23 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s,1H), 7,11 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,49 (t,3H). MS m/z 404,7 (M+l).

9g. l-[2-(2-Dimetilamino-etilamino)-etil-6-(4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,97 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,43 (m, 2H),7,29 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,96 (s,6H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 447,4 5(M+1).

EXEMPLO IOa

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-l-(3-morfolin-4-il-propil)-lH-imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

A: 1 -C3-Bromo-propil)-6-('4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-1 H-imidazor4,5-c1-piridina-4-carbonitrila

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (500 mg, 1,51 mmol) foi dissolvida em THF (20 mL), 3-bromopropanol foi adicionado (396 mg, 3,0 mmol) seguido por betaína (1,23g, 2,0 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Umadicional de 0,5 equivalentes de betaína (0,45mmol, 162 mg) foi adicionado ea mistura foi agitada a temperatura ambiente mais 16 horas. A mistura foiseparada entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). Os orgânicos foramsecos e evaporados e então submetidos a cromatografia flash sobre sílica (40g de cartucho Combiflash, tolueno a 40 % de acetato de etila em tolueno) paradisponibilizar 520 mg de um sólido branco. A mistura foi triturada com éter eentão o sólido resultante foi lavado com éter (20 mL) para disponibilizar 310mg de l-(3-bromo-propil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometilfenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de um sólido branco. RMN 1H (DMSO) δ8,30-8,22 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,23(q, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,50 (t, 3H).

B:_6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil V1 -(3 -morfolin-4-il-propil)-1H-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

1 -(3 -Bromo-propil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)- IH-imidazo[4,5-30c]piridina-4-carbonitrila foi dissolvido em DMF (0,5 mL)e morfolina (19 mg, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a120°C em um microondas Smith Creator. A mistura foi diluída commetanol e passada através de um cartucho SCX, então eluída com amôniametanólica 2 Μ. A mistura foi então purificada em prep HPLC eacetonitrila foi removida em baixa pressão. A solução aquosa resultantefoi basificada com bicarbonato de sódio, extraída em DCM (5 mL), entãoos orgânicos foram secos e evaporados para disponibilizar 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-l-(3-morfolin-4-il-propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de um sólido branco (8 mg). RMN 1H (CDCl3) δ8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,42 (t,2H), 4,21 (q, 2H), 3,71 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,08 (m, 2H),1,49 (t, 3H). MS m/z 460,6 (M+l).

O procedimento descrito no exemplo 10 anterior foiadicionalmente aplicado, usando os derivados de amina apropriados, para10b._6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1 -(3 -etilamino-propil)-1H-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),7,97 (s, IH), 7,12 (d, IH), 4,45 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,06 (m,2H), 1,50 (t, 3H), 1,10 (t, 3H). MS m/z 404,7 (M+l).

10c. 1 -[3-(Ciclopropilmetil-amino)-propil-6-r4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ 8,27 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,15 (s, IH),7,97 (s, IH), 7,13 (d, IH), 4,46 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,42 (d,2H), 2,07 (m, 2H), 1,49 (t, 3H), 0,91 (m, IH), 0,48 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MSm/z 444,8 (M+l).

1 Od. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenilV 1 -(3 -piperidin-1 -il-propil)-1H-imidazo [4 „ 5 -c]pirídina-4-carbonitríla

RMN 1H (CDCl3) δ 8,26 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,15 (s, IH),7,92 (s, IH), 7,12 (d, IH), 4,40 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,37-2,25 (m, 4H), 2,20(t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,67-1,40 (m, 9H). MS m/z 459,0 (M+l).

IOe._6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(3-pirrolidin-1 -il-propil)-1 H-imidazo [4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ 8,36 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,13 (s, IH),7,97 (s, IH), 7,12 (d, IH), 4,43 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,38 (t,2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,49 (t, 3H). MS m/z 444,8 (M+l).

IOf._1 -(3 -Dimetilamino-propil)-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenilV 1H-imidazo-[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ 8,29 (d, IH), 8,21 (s, IH), 8,14 (s, IH),7,97 (s, IH), 7,12 (d, IH), 4,41 (t, 2H), 4,32 (q, 2H), 2,26-2,16 (m, 8H), 2,05(m, 2H), 1,49 (t, 3H). MS m/z 418,6 (M+l)·

IOg._l-C3-tent-Butilamino-propin-6-('4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila; composto na forma de sal de ácidotrifluoracético

RMN 1H (MeOH) δ 8,53 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,36 (m 2H),7,30 (d, IH), 4,57 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,48 (t,3H), 1,37 (s, 9H). MS m/z 446,4 (M+1)'EXEMPLO 11a

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-('4-metil-piperazin-l-ilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 39</formula>

A. 2-Clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

3,4-Diamino-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (1 g, 3,1 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e triflatode itérbio (38 mg, 0,062 mmol) e 2-cloro-l,l,l-trietoxietano (1,83 g, 9,3mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a refluxo por toda a noite.A mistura foi evaporada em baixa pressão, separada entre acetato de etila(100 mL) e água (100 mL) e orgânicos foram secos então evaporados embaixa pressão para disponibilizar um óleo marrom escuro. Triturado comDCM (50 mL) para disponibilizar 495 mg de 2-clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometilfenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de umsólido marrom claro. RMN 1H (DMSO) δ 8,47-8,33 (m, 3H), 7,41 (d, 1 H),5,05 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). MS m/z 381,1 (M+l).

R.6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil')-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1H-imidazo [4,5 -c]piridina-4-carbonitrila

2-Clorometil-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (20 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido emDMF e N-metil piperazina (26 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. A mistura foiaquecida a 120°C por cinco minutos em um microondas Smith Creator. Amistura foi diluída com metanol (4 mL) e carregada em um cartucho SCX.Cartucho foi lavado três vezes com metanol (5 mL) então eluído com amôniametanólica 2 M. Amônia metanólica foi removida por evaporação em baixapressão então a mistura foi purificada por prep-HPLC para disponibilizar 8mg de 6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila na forma de um sólido branco. RMN 1H(MeOH) δ 8,28-8,20 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,92 (s,2H), 2,67 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 445,5 (M+l).

O procedimento descrito no exemplo 11 anterior foiadicionalmente aplicado, usando os derivados de amina apropriados, parapreparar os seguintes compostos:

11b. 2-Cicloexilaminometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)- lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,26 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 4,66 (s,2H), 4,23 (q, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,75(m, 1H), 1,53-1,26 (m, 8H). MS m/z 444,5 (M+l).

11c. 6-('4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-|"(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil-IH-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,27-8,22 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,26 (d,1H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,47 (q, 2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 444,4 (M+l).

1 ld._6-('4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[(3-fenil-propilamino)-metil-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,26 (m, 3H), 7,32-7,14 (m, 6H),4,64 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,45 (t,3H). MS m/z 480,3 (M+l).

I le._6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-|" 1,41 oxazepan-4-ilmetil-1H-imidazo["4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,24 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 4,88 (s,2H), 4,23 (q, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 4H), 2,26 (m,2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 446,4 (M+l)

II f. 2-(Benzilamino-metil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,25 (m, 3H), 7,59-7,49 (m, 5H), 7,28 (d,1Η), 4,64 (s, 2Η), 4,49 (s, 2Η), 4,23 (q, 2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 452,1 (M+l).llg. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil V2-(phenetilamino-metil V1 H-imidazo-r4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,33-8,25 (m, 3H), 7,40-7,26 (m, 6H),4,69 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z466,3 (M+l).

11 h. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2- r(2-hidróxi-etilamino)-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,32-8,27 (m, 3H), 7,29 (d, 1 H), 4,70 (s, 2H),4,23 (q, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 406,5 (M+l).

1 li._6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(2-amino-1,1 -dimetil-2-οχο-etilaminometil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,32-8,28 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 4,63 (s,2H), 4,23 (q, 2H), 1,75 6H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 447,3 (M+l).

1 lj._2-Ciclopropilaminometil-6-('4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,30-8,25 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 4,73 (s, 2H),4,23 (q, 2H), 3,00 (m, 1 H), 1,45 (t, 3H), 0,98 (m, 4H). MS m/z 402,4 (M+l).

I lk. 2-(terc-butilamino-metin-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo-r4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,28-8,20 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,27 (d,1H), 4,22 (m, 4H), 1,45 3H), 1,30 (s, 9H). MS m/z 418,4 (M+l).

111. 6-(4-Etóxi-3-trífluorometil-fenil)-2-morfolin-4-ilmetil- lH-imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ 8,20 (m, 2H), 8,00 (bs, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,21(q, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,81 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 1,48 (t, 3H). MS m/z 432,4 (M+l).

II m. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-1H-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitríla

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,24 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 3H),7,08 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,55 (m,4H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 507,3 (M+l).

11 n. 6-( 4-Etóxi-3 -trífluorometil-fenil V2- (r(piridin-2-ilmetil)-aminol-metil) -lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,68 (d, 1H), 8,31-8,24 (m, 3H), 7,92 (t,1H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,23(m, 2H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 453,3 (M+l).

1 lo. 2-r(2-Dimetilamino-etilamino)-metill-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,33-8,25 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,28 (d,1H), 4,38 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 1,45(t, 3H). MS m/z 433,5 (M+l).

I lp. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-l-ilmetin-lH-imidazo|"4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,32-8,24 (m, 2H), 8,20 (s. 1H), 8,16 (d,2H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,27-4,20 (m, 4H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,02(m, 4H), 1,45 (t, 3H). MS m/z 508,4 (M+l).

II q. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-r(2-pirídin-2-il-etilamino)-metil- IH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,84 (m, 2H), 8,31-8,25 (m, 3H), 8,12 (m,2H), 7,28 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 1,45 (t,3H). MS m/z 467,4 (M+l).

EXEMPLO 12A. 4-Amino-3-n itro-6-(3-(trifluorometil)fenil)-piridina-2-carbonitrila

Uma suspensão de agitação de 4-amino-6-cloro-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (1,0 g, 5,04 mmol), 3-(trifluorometil)fenil borônicoácido (1148 mg, 6,04 mmol) e carbonato de potássio (2,08 g, 15,1 mmol) emTHF (16 mL) foi desgaseificada com nitrogênio antes da adição detetraquistrifenilfosfina paládio (582 mg, 0,50 mmol). A suspensão resultantefoi aquecida a 150°C por 5 minutos usando o microondas "Creator". Amistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada in vácuo. O óleomarrom residual foi submetido a coluna em sílica gel usando diclorometanocomo eluente para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (300 mg).

RMN 1H (MeOD): δ 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H),7,72 (t, 1 H), 7,63 (s, 1 H).

B. 3,4-Diamino-6-(3-('trifluorometil)fenil)-piridina-2-carbonitríla

A uma suspensão de agitação de 4-amino-3-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (300 mg, 0,97 mmol) em acetatode etila (80 mL) foi adicionado 10 % de paládio em carbono (úmido) (300mg, 2,82 mmol). O vaso foi purgado com hidrogênio (balão) e agitado atemperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada atravésde celite e concentrada in vácuo para dar o composto título na forma de umsólido laranja escuro (240 mg, 89 %). RMN 1H (MeOD): δ 8,15 (s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,18 (s, 1H). MS m/z 279,3 (M+l).

C. 6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila:

3,4-Diamino-6-(3-1rifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila(120 mg, 0,43 mmol) foi suspenso em acetonitrila (5 mL) e o vaso foipurgado com nitrogênio. Triflato de itérbio (5 mg, 0,009 mmol) e ortoformatode trietila (214 |jL, 1,29 mmol) foram adicionados e a suspensão laranjaresultante foi aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura de reação foiconcentrada in vácuo para dar o composto título na forma de um sólidoamarelo (116 mg). RMN 1H (MeOD): δ 8,55 (s, 1 H), 8,35-8,41 (m, 3H),7,71-7,76 (m, 2H). MS m/z 288,9 (M+l).

D. l-Etil-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila:

A um solução em agitação de 6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (50 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (1mL) foi adicionado carbonato de césio (62 mg, 0,19 mmol) e iodoetano (15μί, 0,19 mmol). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambientepor toda a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (5 mL) eágua (5 mL) e filtrada através de uma frita hidrofóbica e concentrada invácuo. Óleo laranja residual foi triturado com éter (5 mL) e o precipitadoresultante foi filtrado e seco para dar o composto título na forma de um sólidoamarelo claro (4 mg). RMN 1H (MeOD): δ 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s,1H), 8,41 (d, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 4,46-4,51 (q, 2H), 1,57-1,61 (t, 3H). MSm/z 317,0 (M+l).

EXEMPLO 13a

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(piridin-3-ilaminometil')-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitríla

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma solução de 2-clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5,c]piridina-4-carbonitrila (20 mg, 0,052 mmol),diisopropliletilamina (28,4 uL, 0,16 mmol) e 3-aminopiridina (9,8 mg, 0,1mmol) dimetilsulfóxido (500 uL) foi aquecida no microondas Creator a120°C por 5 minutos. A mistura foi filtrada e purificada por HPLCpreparativa para disponibilizar o composto título. RMN 1H (MeOH) δ 8,3-8,2(m, 5H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,27 (d, 1 H), 6,07 (s, 2H) 4,23 (q, 2H) 1,45 (t,3H) MS m/z 439,1 (m+l).O procedimento descrito anteriormente foi adicionalmenteaplicado, usando os derivados de amina apropriados, para preparar osseguintes compostos:

13b. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(piridin-2-ilaminometil)-lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,33- 8,23 (m, 3H) 8,08 (d, 1 H), 8,00 (t, 1H) 7,30 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H) 7,01 (t, 1 H) 5,83 (s, 2H), 4,24 (q, 2H) 1,46 (t,3H) MS m/z 439,1 (m+1)

13c. N-(2-{[4-Ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]-amino)-etilVmetanosulfonamida

RMN 1H (MeOH) δ 8,32-8,28 (m, 3H) 7,30 (d, 2H) 4,72 (s, 2H)4,25 (q, 2H) 3,56-2,96 (m, 4H) 3,04 (s, 3H) 1,46 (q, 3H) MS m/z 483,5 (m+1)

13d. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)2-(4-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (DMSO) δ 8,37-8,26 (m, 3H) 8,21 (s, 1H) 7,40 (d,1H) 4,27 (q, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (s, 2H) 1,38 (t, 3H) MS m/z 431,9 (m+1)

13e. 2- [4-(2-Dimetilamino-etil)-3 -oxo-piperazin-1 -ilmetil]-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,25 (m, 2H) 8,20 (s, 1H) 7,28 (d,1H) 4,23 (q, 2H), 4,07 (s, 2H) 3,78 (t, 2H) 3,52 (t, 2H) 3,42-3,35 (m, 4H) 2,98(m, 8H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 516,3 (m+1)

13f. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-3-oxo-piperazin-1 -ilmetil] -1 H-imidazo Γ4,5 -c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,31-8,24 (m, 2H) 8,18 (s, 1H) 7,28 (d,1H) 4,23 (q, 2H) 4,16 (s, 2H) 3,74 (t, 2H)3,61 (t, 2H) 3,54 (t, 2H) 3,47 (s, 2H)3,06 (t, 2H) 1,46 (tm 3H) MS m/z 489,4 (m+1)

13 g. 6-(4-Etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(3.3.4-trimetil-piperazin-1 -ilmetil)-IH -imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (M e OH) δ 8,27 (s, 1H), 8,25 (d, lh) 8,16 (s, 1H) 7,24(d, lh) 4,23 (q, 2H) 3,99 (s, 2H) 3,41-3,35 (bm, 2H) 3,19-3,10 (bm, 1H) 2,98-2,0 (bm, 1H) 2,82 (s, 3H) 2,69-2,59 (bm, 1 H) 2,57-2,48 (bm, 1 h) 1,50-1,40(m, 9H) MS m/z 473,5 (m+1)

13h. 2- (|"(5-Dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-aminol-metill-6-('4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,36-8,28 (m, 3H) 7,29 (d, 2H), 7,05 (d,1H) 6,73 (d, 1H) 5,00 (s, 2H) 4,98 (s, 2H) 4,27-4,22 (m, 4H) 3,34-3,30 (m,6H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 499,6 (m+1)

13i._6-(4-Etóxi-3-trífluorometil-fenil)-2-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-l-ilmetil] -1 H-imidazo [4,5 -clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,28 (s, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,16 (s, 1H) 7,27(d, 1H) 4,24 (q, 2H) 4,04 (s, 2H) 3,74 (t, 2H) 3,65-3,2 (bm, 8H) 3,15-2,6 (bm,4H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 489,5 (m+1)

13j. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenin-2-[4-(3-hidróxi-propil)-piperazin-l-il-metil-lH-imidazo|"4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,28 (s, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,16 (s, 1H) 7,27(d, 1H) 4,24 (q, 2H) 4,05 (s, 2H) 3,7 (t, 2H) 3,7-3,4 (bm, 2H) 3,4-2,55 (bm,6H) 1,96 (m, 2H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 489,5 (m+1)

13k._2-(4-r4-Ciano-6-f4-etóxi-3-trifluorometil-fenin-lH-imidazor4,5-clpiridin-2-ilmetil]-piperazin-l-il)-N-isopropil-acetamida

RMN 1H (MeOH) δ 8,28 (s, 1H) 8,27 (d, 1H), 8,17 (s, 1H),7,27 (d, 1H) 4,23 (q, 2H) 4,08 (s, 2H) 4,02 (m, 1H) 3,89 (s, 2H) 3,44 (bs, 4H)3,29 (bs, 4H) 1,46 (t, 3H) 1,18 (d, 6H) MS m/z 530,3 (m+1)131. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il-metil-1-1 H-imidazo[4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,28 (s, 1H) 8,26 (d, 1H), 8,16 (s, 1H),7,24 (d, 1H) 4,23 (q, 2H) 4,05 (s, 2H) 3,90 (t, 2H) 3,65-2,65 (bm, 10H) 1,46(t, 3H) MS m/z 475,5 (m+1)13m._2- ([(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino-1 -metil I -6-(4-etóxi-3-

trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,30 (s, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,22 (1, 1H) 7,29(d, 1H) 4,24 (q, 2H) 4,11 (s, 2H) 3,38 (t, 2H) 3,03 (m, 8H) 2,50 (s, 3H) 1,46(t, 3H) MS m/z 447,5 (m+1)

13n. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-('4-isopropil-piperazin-l-ilmetil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,26 (s, 1H) 8,21 (d, 1H) 8,14 (s, 1H) 7,25(d, 1H) 4,22 (q, 2H) 4,04 (s, 3H) 3,59-3,39 (m, 3H) 3,31-3,12 (bm, 4H) 2,81-2,64 (bm, 2H) 1,46 (t, 3H) 1,39 (d, 6H) MS m/z 473,5 (m+1)

13o. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(,4-metil-r 1A1 diazepan-1 -ilmetil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,29 (s, 1H) 8,25 (d, 1H) 8,19 (s, 1H) 7,28(d, 1H) 4,26-4,21 (m, 4H) 3,53-3,46 (bm, 4H) 3,19 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 2,97(s, 3H) 2,13 (m, 2H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 459,6 (m+1)

13p. 6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-( 1 -oxo-1 A4-tiomorfolin-4-ilmetilVlH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboriitrila

RMN 1H (MeOH) δ 8,28-8,24 (m, 2H), 8,17 (s, 1H) 7,28 (d,2H) 4,23 (q, 3H) 3,48-3,36 (m, 2H) 3,20-3,00 (m, 6H) 1,46 (t, 3H) MS m/z464,3 (m+1)

13q. 2-( U -Dioxo-I A6-tiomorfolin-4-ilmetilV6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenilMH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (DMSO) δ 8,39-8,25 (m, 3H) 7,40 (d, 1H) 4,26 (q,2H) 4,11 (s, 2H) 3,18 (m, 4H) 3,08 (m, 4H) 1,36 (q, 3H) MS m/z 480,3 (m+1)EXEMPLO 14

6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenin-2-n-morfolin-4-il^ropil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 48</formula>

A. cloreto de [4-Ciano-6-('4-etóxi-3-trífluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridin-2-ilmetill-trífenil-fosfônio

2-Clorometil-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5,c]-piridina-4-carbonitrila (100 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfinaem acetonitrila foram aquecidos a 60°C e agitados por toda a noite. A misturade reação foi concentrada e triturada com éter para dar um sólido amareloclaro. MS m/z 607,5 (m).

B. 2-(3-Cloro-propenilV6-('4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

Uma solução de cloreto de [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil]4rifenil-fosfônio(167,2 mg, 0,26 mmol), cloroacetaldeído (50 % em água) (32,6 mg, 0,41mmol) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (62,4 mg, 0,41 mmol) foidissolvida em uma mistura 1:1 de THF:etanol (4 mL) a temperatura ambientepor toda a noite. A mistura foi concentrada e purificada em HPLC preparativapara disponibilizar o composto título. MS m/z 407,5 (m+1).Ç._6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenin-2-(3-morfolin-4-il-propenin-lH-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

Uma solução de 2-(3-cloro-propenil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (23 mg, 0,05mmol), morfolina (16,1 mg, 0,15 mmol) em DMSO (500uL) foi aquecida a120°C por 5 minutos. A mistura foi purificada usando cromatografia de trocaiônica para disponibilizar o composto título.MS m/z 458,9 (m+1)

D1_6-(4-Etóxi-3-trifluorometil-fenin-2-(3-morfolin-4-il-propilVlH-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrila

A um frasco contendo uma solução de 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-morfolin-4-il-propenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (16 mg) em etanol foi adicionado 5 % de Pd/C (5 mg) e o vasopurgado com hidrogênio. A mistura foi agitada por 1 hora antes da filtração epurificação por HPLC preparativa para disponibilizar o composto título. RMN1H (MeOH) δ 8,32-8,25 (m, 2H) 8,17 (s, 1H) 7,30 (d, 1H) 4,24 (q, 2H) 4,20-3,84 (bm, 4H) 3,65-3,60 (bm, 2H) 3,40 (t, 2H) 3,22 (m, 4H) 2,40 (m, 2H)1,45 (t, 3H) MS m/z 460,7 (m+1)EXEMPLO 15a

2,2,2-trifluoracetato de 2-( (4-(Piridin-4-il)piperazin-1 -iQmetil)-6-( 3 -CtrifluorometiDfenilV 1 H-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

A._2-(clorometilV6-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-imidazor4.5-c1piridina-4-carbonitrila

A uma solução de 3,4-diamino-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (l,6g) e 2-cloro-l,l,l-trietoxietano (3,41 g,) emacetonitrila (40 mL) foi adicionado triflato de itérbio (180 mg, 5 mol %) e amistura aquecida a refluxo durante toda a noite. A mistura foi concentrada embaixa pressão antes da separação entre acetato de etila (100 mL) e água (100mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada antesda adição de éter dietílico (20 mL). O precipitado foi filtrado e seco em umacorrente de ar para disponibilizar o composto título. RMN 1H (MeOD) δ 8,40(s, 1H) 8,32-8,38 (m, 2H) 8,13-8,15 (d, 2H) 7,68-7,78 (m, 2H) 4,96 (s, 2H).MS m/z 337,5, 339,1 (M+l).

B. 2,2,2-trifluoracetato de 2-(Y4-(piridin-4-iQpiperazin-1 -il)metil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-imidazor4,5-clpirídina-4-carbonitrila

Uma solução de 2-(clorometil)-6-(3-(trífluorometil)fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (15 mg, 0,045 mmol) e 1 -(4-piridil)-piperazina (36 mg, 0,223 mmol) em dimetilsulfóxido (500 μί) foi aquecidano microondas Creator a 120°C por 5 minutos. A mistura foi filtrada epurificada por HPLC preparativa para disponibilizar o composto título. RMN1H (MeOD) δ 8,40 (s, 1H) 8,32-8,34 (m, 2H) 8,13-8,15 (d, 2H) 7,68-7,78 (m,2H) 7,18-7,2 (d, 2H) 4,11 (s, 2H) 3,82-3,88 (m, 4H) 2,85-2,91 (m, 4H). MSm/z 464,1 (M+l)

O procedimento descrito anteriormente foi adicionalmenteaplicado, usando os derivados de amina apropriados, para preparar osseguintes compostos:

15b. 2,2,2-trifluoracetato de 2-(f2-hidroxietilamino)metilV6-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,41 (s, 2H) 8,35-8,37 (d, 1H) 7,70-7,77(m, 2H) 4,73 (s, 2H) 3,92-3,94 (t, 2H) 3,42-3,45 (t, 2H). MS m/s 362,8 (M+l)

15c._2,2,2-trifluoracetato de 2-((piridin-4-ilamino)metil)-6-(3-(trifluorometil)fenin-lH-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD) δ 8,40 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) 8,34-8,36 (d, 1H)8,22-8,24 (m, 2H) 7,71-7,76 (m, 2H) 6,92-6,94 (m, 2H) 5,77 (s, 2H). MS m/z395,1 (M+l)

EXEMPLO 16a

bis-trifluoracetato de 1 -etil-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-6-(3 -trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila<formula>formula see original document page 51</formula>

Α. 6-Cloro-4-etilamino-3 -nitro-piridina-2-carbonitrila

A temperatura ambiente, carbonato de potássio (3,06g) foiadicionado em porções a uma solução de 4-amino-6-cloro-3-mtro-piridina-2-carbonitrila (4,0 g) in DMF (60 mL). Uma solução de iodeto de etila (3,46 g)em DMF (20 mL) foi adicionada gota-a-gota à mistura, então agitada por 24horas a temperatura ambiente e concentrada em baixa pressão. O resíduo foiseparado entre água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada aquosafoi extraída com acetato de etila (2x50 mL). As camada orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (3x50 mL), então concentradas em baixapressão. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (eluente:diclorometano) para disponibilizar o composto título (2,94 g) na forma decristais amarelos (mp = 120°C). RMN 1H (DMSOd6) δ : 8,67 (br. s, 1H);7,46 (s, 1H); 3,51 (q, J= 8 Hz, 2H); 1,21 (t, J=8 Hz, 3H). MS m/z : 227/229

B. 4-Etilamino-3-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila

Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,78 g) foi adicionado em umaatmosfera de nitrogênio a uma mistura de 6-cloro-4-etilamino-3-nitro-piridina-2-carbonitrila (10,9 g), ácido 4-trífluorometil-fenilborônico (10,0 g) em dioxanodesgaseificado (500 mL) e uma solução aquosa 2 M de carbonato de potássio(60 mL). A mistura foi refluxada por 4 horas então concentrada em baixapressão. O resíduo foi separado entre acetato de etila (300 mL) e água (300 mL).

A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x300 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas em baixa pressão. O resíduo foi cromatografado sobresílica gel (eluente: DCM então DCM / acetona 95/5) para disponibilizar ocomposto título (10,4 g, 64 %). RMN 1H (DMSO-(I6) δ: 8,59 (br. s, 1H); 8,50-(M+l).8,40 (m, 2H); 7,91 (d, J=8 Hz, 1H); 7,79 (t, J=7 Hz, 1H); 7,74 (s, 1H); 3,65 (q,J= 7 Hz, 2H); 1,24 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 337 (M+l).

C. 3-Amino-4-etilamino-6-(3-trífluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila

A 0°C, uma solução de cloreto de estanho diidratado (30,2 g)em HCl aquoso concentrado (150 mL) foi adicionado gota-a-gota por 2 horasa uma solução de 4-etilamino-3-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2-carbonitrila (5,0 g) em DMF (100 mL). A mistura foi adicionalmente agitadapor 1 hora a 5°C, então vertida a uma mistura de gelo (900 g) e hidróxido depotássio (440 g), extraída com acetato de etila (2x 1,4L). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (700 mL), secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas em baixa pressão para disponibilizaro composto título (4,5 6g) na forma de um sólido. RMN 1H (DMSOd6) δ:8,30-8,20 (m, 2H); 7,75-7,60 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 6,11 (t, J=6 Hz, 1 H);5,95 (br. s, 2H); 3,4-3,3 (m, 2H); 1,27 (t, J=7 Hz, 3H).

D. 2-Clorometil-1 -etil-6-f3-triiluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

Triflato de itérbio (1,16 g, 1,8 mmol) e 2-cloro-1,1,1-trimetóxietano (7,56mL, 56,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-amino-4-etilamino-6-(3-trifluoro-metilfeml)-piridina-2-carboni1rila (5,73 g, 18,7mmol) em acetonitrila (150 mL). A mistura foi refluxada por 48 horas, entãoconcentrada em baixa pressão. O resíduo foi separado entre acetato de etila e água.A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em baixapressão. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado para disponibilizar ocomposto título (5,92 g, 87 %) na forma de um sólido. RMN 1H (DMSO-(I6) δ:8,85 (s, 1H); 8,50-8,00 (m, 2H); 7,90-7,70 (m, 2H); 5,26 (s, 2H); 4,55-4,45 (m,2H); 1,48 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 365 (M+l).

E. bis-trifluoracetato de l-etil-2-(4-metil-piperazin-l-ilmetilV6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrila

1-Metilpiperazina (30 mg) foi adicionado a uma solução detrietilamina (76 pL) e 2-clorometil-l-etil-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (O5IOOg) em acetonitrila (4 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas, então concentradaem baixa pressão. O resíduo foi cromatografado por HPLC preparativa(eluente: H20 + 0,05 % de TFA / CH3CN + 0,05 % de TFA) paradisponibilizar o composto título (156 mg). RMN 1H (MeOD4) δ: 8,53 (s, 1H)8,48 (s, 1H); 8,42 (d, J=8 Hz, 1H); 7,80-7,70 (m, 2H); 4,58 (q, J= 7 Hz, 2H)4,10 (s, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,3-3,1 (m, 4H); 2,94 (s, 3H); 2,8-2,6 (m, 2H)1,57 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 429 (M+l).

Usando o mesmo procedimento experimental os seguintescompostos foram preparados:

16b. bis-trifluoracetato de 1 -etil-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -ilmetil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD4) δ: 8,58 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,45 (d, J=8Hz, 1H); 8,19 (d, J=8 Hz, 2H); 7,80-7,65 (m, 2H); 7,23 (d, J=8 Hz, 2H); 4,64(q, J= 7 Hz, 2H); 4,17 (s, 2H); 3,75-3,65 (m, 4H); 2,80-2,65 (m, 4H); 1,61 (t,J=7 Hz, 3H).

16c. trifluoracetato de 2-[(ciclopropilmetil-amino)-metil-1 -etil-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD4) δ: 8,63 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,48 (d, J=8Hz, 1H); 7,70-7,60 (m, 2H); 4,84 (s, 2H); 4,52 (q, J= 7 Hz, 2H); 3,24 (d, J=8Hz, 2H); 1,55 (t, J=7 Hz, 3H); 1,35-1,20 (m, 1 H); 0,85-0,75 (m, 2H); 0,55-0,50 (m, 2H). MS m/z : 400 (M+l).

16d._1 -Etil-2-('piridin-4-ilaminometil)-6-(3-trifluorometil-fenil)- IH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

4-Aminopiridina (26 mg, 0,27 mmol) foi adicionado a umasolução de diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,37 mmol) e 2-clorometil-l-etil-6-(3-trifluorometil-fenil)- lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (0,100 g,0,27 mmol) em DMF (3 mL). A mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas,então filtrada. O precipitado foi lavado com água, então éter isopropílico, secopara disponibilizar o composto título (55 mg, 47 %) na forma de um sólido(mp = 340°C). RMN 1H (DMSOd6) δ: 8,84 (s, 1H); 8,6-8,5 (m, 2H); 8,31 (d,J=8 Hz, 2H); 7,9-7,7 (m, 2H); 6,97 (d, J=8 Hz, 2H); 5,98 (s, 2H); 4,51 (q, J= 7Hz, 2H); 1,45 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 423 (M+l).

16e._2-( 2(R. SV Cicloexil-pirrolidin-1 -ilmetil)-1 -etil-6-( 3 -trifluorometil-fenil)-1 H-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ : 8,3-8,2 (m, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,69 (d,J=8 Hz, 1H); 7,64 (t, J=8 Hz, 1H); 4,7-4,4 (m, 2H); 4,22 (d, J=14 Hz, 1H);3,82 (d, J=14 Hz, 1H); 2,7-2,6 (m, 1H); 2,5-2,3 (m, 2H); 1,9-1,4 (m, 13H);1,2-0,9 (m, 5H). MS m/z : 482(M+1).

16f._2-('4-Ciclopropanecarbonil- [1,41 diazepan-1 -ilmetil)-1 -etil-6-('3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (CDCl3) δ : 8,3-8,2 (m, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,69 (d,J=8 Hz, 1H); 7,63 (t, J=8 Hz, 1H); 4,55-4,45 (m, 2H); 4,1-4,0 (m, 2H); 3,8-3,6 (m, 4H); 2,95-2,75 (m, 4H); 1,95-1,85 (m, 2H); 1,75-1,65 (m, 1H); 1,54 (t,J=7Hz, 3H); 1,05-0,95 (m, 2H); 0,8-0,7 (m, 2H). MS m/z : 497 (M+l).

EXEMPLO 17a

l-Etil-6-('3,4-diclorofenil)-lH-imidazor4,5-clpiridina-4-carbonitrilaA. 3-Amino-6-cloro-4-etilamino-piridina-2-carbonitrila

A 0°C, uma solução de cloreto de estanho diidratado (25,9 g) emHCl aquoso concentrado (76 mL) foi adicionado gota-a-gota por 40 minutos auma solução de 6-cloro-4-etilamino-3-rütro-piridina-2-carbonitrila (2,9 g) emDMF (70 mL). A mistura foi agitada por 2,5 horas, então vertida a uma mistura degelo (400 g) e 50 % de hidróxido de potássio (400 mL), extraída com acetato deetila (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comhidróxido de sódio 2 N (700 mL), então salmoura (3 χ 100 mL), seca sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas em baixa pressão. O resíduo foi cromatografadosobre sílica gel (eluente: diclorometano/acetato de etila 9/1) para disponibilizar ocomposto título (2,Og) na forma de cristais brancos (mp - 150°C). RMN 1H(DMSO-C16) δ : 6,46 (s, 1H); 6,42 (br.s, 1H); 6,02 (br.s, 2H); 3,20 (q, J= 8 Hz, 2H);1,26 (t, J=8 Hz, 3H). MS m/z : 197/199 (M+l).

B. 6-Cloro-1 -etil-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

Triflato de itérbio (75 mg) foi adicionado a uma solução de 3-amino-6-cloro-4-etilamino-piridina-2-carbonitrila (1,41 g) em ortoformato detrietila (50 mL). A mistura foi aquecida a 120°C em agitação por 2,5 horas,então concentrada em baixa pressão. O resíduo foi cromatografado (eluente:diclorometano/acetato de etila 9/1) para render um sólido que foi trituradocom éter dietílico e filtrado para disponibilizar o composto título (0,973 g, 66%) na forma de cristais brancos (mp = 138°C). RMN 1H (CDCl3) δ : 8,17 (s,1H); 7,62 (s, 1H); 4,31 (q, J= 8 Hz, 2H); 1,62 (t, J=8 Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3) 6 : 147,5, 143,8, 142,9, 141,7, 124,0, 114,1, 109,2, 40,9, 15,2,

C. 1 -Etil-6-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazo [4,5-c]piridina-4-carbonitrila

Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (15 mg) foi adicionado emuma atmosfera de nitrogênio a uma mistura de 6-cloro-l-etil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (42 mg), ácido 3,4-dicloro-fenilborônico (152 mg) efluoreto de césio (100 mg) em DME (2 mL) e metanol (1 mL). A mistura foiaquecida a 80°C por 24 horas então filtrada. O filtrado foi concentrado embaixa pressão. O resíduo foi purificado usando LC/MS preparativo (eluente:A: NH4HCO3 10 mM / B: CH3CN). Disponibilizou o composto título (30 mg)na forma de um sólido branco. RMN 1H (CDCl3) δ : 8,20-8,15 (m, 2H); 7,94(d, J=8 Hz, 1H); 7,91(s, 1H); 7,58 (d, J=8Hz, 1H); 4,37 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,65(t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 317 / 319 (M+l).

O procedimento descrito anteriormente foi aplicado usando osderivados de ácidos borônicos apropriados para a síntese dos seguintesderivados.

17b. 1-Etil-6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c1piridina-4-carbonitrilaRMN 1H (CDCl3) δ : 8,36 (s, 1H); 8,23 (d, J=8 Hz, 1H); 8,19(s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,65 (d, J=8 Hz, 1 H); 4,39 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,66 (t, J=7Hz, 3H). MS m/z : 351/353 (M+l).

17c. l-Etil-6-(3,5-dicloro-fenil)-lH-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

RMN 1H (MeOD4) δ : 8,59 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,17 (s, 2H);7,52 (s, 1H); 4,47 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,58 (t, J=7 Hz, 3H). MS m/z : 317 / 319(M+l).

EXEMPLO 18

6-(2-Etóxi-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazor4,5-c1piridina-4-carbonitrila

<formula>formula see original document page 56</formula>

A. 6-Cloro-lH-imidazo[4,5-c1pirídina-4-carbonitrila

Este composto foi sintetizado da mesma maneira que ocomposto 17a etapa B começando de 6-cloro-3,4-diamino-piridina-2-carbonitrila. RMN 1H (DMSO) δ: 8,72 (s,l H), 8,06 (s, 1H).

B: 6-Cloro-2-tetrahidropiranil-lH-imidazo[4,5-clpiridina-4-carbonitrila

6-Cloro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (1 g) foidissolvido em acetato de etila (20 mL). A solução anterior foi adicionado 3,4-diidro-2H-piran (1 mL) e ácido tosílico hidratado (50 mg). A mistura foiaquecida a 60°C por 10 horas, então lavada com bicarbonato de sódio (5 %,10 mL). A camada orgânica seca sobre sulfato de sódio, solvente removidopara dar o composto título. RMN 1H (DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),5,81 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,67(m, 4H).C. 6-(2-Etóxi-5-trifluorometil-fenil> 1 -(tetrahidro-piran-2-il)- lH-imidazor4,5-c]piridina-4-carbonitrila

Um frasco contendo 6-cloro-l-(tetrahidro-piran-2-il)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina-4-carbonitrila (60 mg), ácido (2-etóxi-5-trifluometilfenil)borônico (59,2 mg), trís(dibenzilideneacetona)dipaládio(0)(10,5 mg), tricicloexilfosfina (7,7 mg) foi selado e purgado com nitrogênioantes da adição de dioxano (615 μί). A mistura foi desgaseificadaborbulhando nitrogênio através da mistura antes da adição de uma solução defosfato de potássio (83,0 mg) em água (305 μί). A mistura foi aquecida a 1000C e agitada vigorosamente por toda a noite. A mistura bruta foi filtradaatravés de uma almofada de sílica antes da adição de acetato de etila (30 mL)e água (50 mL). A camada de acetato de etila foi concentrada antes dapurificação em 10 g de coluna de sílica eluindo com 40 % de acetato deetila/heptano para disponibilizar o composto título. MS m/z 417,5 (m+1)

D. 6-(2-Etóxi-5-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila

6-(2-Etóxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -(tetraidro-piran-2-il)-1H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila (67 mg) e ácido para-toluenossulfônicohidratado (10 mg) foram adicionados em metanol (5 mL) e DCM (5 mL). Amistura foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite antes deconcentração e purificação em HPLC preparativa para disponibilizar 6-(2-Etóxi-5-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila. RMN1H (MeOH) δ 8,55 (s, 1H) 8,48 (s, 1H) 8,15 (s, 1H) 7,70 (d, 1H) 7,29 (d, 1H)4,26 (q, 2H) 1,46 (t, 3H) MS m/z 333,1 (m+1)

EXEMPLO 19

Procedimento de ensaiode catepsina S

A atividade inibitória dos compostos da invenção foidemonstrada in vitro medindo a inibição de catepsina S recombinante humanacomo se segue:

A uma placa de microtitulação de 384 poços são adicionados10 μΐ. de uma solução 100 μΜ do composto teste em tampão de ensaio(acetato de sódio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) com 10 %de dimetilsulfóxido (DMSO), mais 20 μΐ. de solução 250 μΜ do substrato Z-Val-Val -Arg-AMC (derivado de 7-amido-cumarina do tripeptídeo N-benziloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH) em tampão de ensaio e 45 μΐ, de tampãode ensaio. 25 μΐ. de uma solução 2 mg/L de catepsina S humanarecombinante ativada, em tampão de ensaio, são adicionados então ao poço,produzindo uma concentração de inibidor final de 10 μΜ.

A atividade enzimática é determinada pela medição dafluorescência da aminometilcumarina liberada a 440 nM usando excitação a390 nM, a 20 minutos. A porcentagem da atividade enzimática é calculadapela comparação desta atividade à de uma solução que não contém inibidor.

Os compostos são subseqüentemente submetidos a uma análise da curva deresposta de dose de maneira a determinar os valores IC5o para compostosativos (onde IC5o é a concentração do composto teste que causa 50 % deinibição da atividade enzimática). Os compostos da invenção tipicamente têmum pIC50 (logaritmo negativo da concentração IC50) para inibição decatepsina S humana de mais que 6. A maioria dos compostos da invenção têmum pIC5o de mais que 7, tal como exemplificado pelos compostos dosexemplos 1, 3, 5d, 5c, 9a, 9d, 9f, 10a, IOf, 1 la, 1 lh, 13d, 131.

EXEMPLO 20

Procedimento de ensaio de catepsina K

A atividade inibitória dos compostos da invenção foidemonstrada in vitro medindo a inibição de catepsina K recombinantehumana como se segue:

A uma placa de microtitulação de 384 poços são adicionados 5μΐ, de uma solução 100 μΜ do composto teste em tampão de ensaio (acetatode sódio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) com 10 % dedimetilsulfóxido (DMSO), mais 10 μΙ. de solução 100 μΜ do substrato Z-Phe-Arg-AMC (derivado 7-amido-cumarina do dipeptídeo N-benziloxicarbonil-Phe-Arg-OH) em tampão de ensaio e 25 μΙ. de tampão deensaio. 10 μΐ. de uma solução 1 mg/L de catepsina K humana recombinanteativada, em tampão de ensaio, são adicionados então ao poço, produzindouma concentração de inibidor final de 10 μΜ.

A atividade enzimática é determinada pela medição dafluorescência da aminometilcumarina liberada a 440 nM usando excitação a390 nM, a 20 minutos. A porcentagem da atividade enzimática é calculadapela comparação desta atividade à de uma solução que não contém inibidor.Os compostos são subseqüentemente submetidos a uma análise da curva deresposta de dose de maneira a determinar os valores IC5o para compostosativos (onde IC50 é a concentração do composto teste que causa 50 % deinibição da atividade enzimática). Os compostos da invenção tipicamente têmum pIC50 (logaritmo negativo da concentração IC50) para inibição decatepsina K humana entre 5 e 7.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila, que tem a fórmula geral I:<formula>formula see original document page 60</formula>em queR é um substituinte orto ou meta opcional selecionado dehalogênio e alquilóxi (C1-4);R1 é alquila (C1-4), alquilóxi (C1-4), halogênio ou CF3;R2 é H, alquila (C1-4), alquilalcóxi (C1-4) ou halogênio;R3 é H ou (CH2)n-NR5R6;R4 é H ou alquila (Ci.6), opcionalmente substituído por COOR7ou NR8R9;R5 e R6 são independentemente H, cicloalquila (C3-8),quinuclidin-3-ila, alquenila (C2-6) ou alquila (C1-6), opcionalmente substituídopor halogênio, CF3, cicloalquila (C3-8), arila (C6-10), um grupo heteroarila de 5ou 6 membros, OH, alquilóxi (C1-6), arilóxi (C6-K)), COOR10, CONRh,R12,NR13R14 ou NRi3S02alquila (C1-4); ouR5 e R6 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de O, S,SO2 e NR15, o anel sendo opcionalmente substituído por oxo, alquila (Cm),cicloalquila (C3-8), NRi65RnOr CONR18,R19;R7 é H ou alquila (C1-4);Rg e R9 são independentemente Η, alquila (Ci_4)(opcionalmente substituído por dialquilamino (C1.4)) ou cicloalquila (C3_8); ouRg e R9 formam junto com o nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;Ri0 é H ou alquila (C1.4);Rn e R12 são independentemente H ou alquila (C1.4); ouR„ e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de 0 e S;R13 e R14 são independentemente H ou alquila (Cm); ouR13 e R14 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de 0 e S;R15 é H, alquila (Cn4) (opcionalmente substituído por OH,alquilalcóxi (Cb4), dialquilamino (C^4), ou CONR2l5R22, fenila, piridila,COR20 ou CONR2bR22;Ri6 e Ri7 são independentemente H ou alquila (Cb4); ouRi6 e Rn junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;Ris e R19 são independentemente H ou alquila (Cb4);R2o é H, alquila (Cm), cicloalquila (C3.5), alquilalcóxi (Cb4) oufurila;R2I e R22 são independentemente H ou alquila (Cb4); ouR2I e R22 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S; eη é 0 ou 1.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila de acordo com a fórmula I de acordo com areivindicação 1, em que R está ausente;R1 é alquila (C1.4), alquilalcóxi (Cm) ou CF3;R2 é H, alquila (Cm) ou alquilalcóxi (Cm);R3 é H ou (CH2)n-NR5R6;R4 é H ou alquila (C^6), opcionalmente substituído por COOR7ou NR8R9;R5 e R6 são independentemente H, cicloalquila (C3.5), alquenila(C2.6) ou alquila (Cb6)5 opcionalmente substituído por halogênio, CF3,cicloalquila (C3.5), arila (C6-Io), um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, OH,alquilóxi (Ci.6), arilóxi (C6-I0), COORi0, CONRlbR12 ou NR13R14; ouR5 e R6 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente 1 ou mais heteroátomos selecionados de O, S,SO2 e NR15, o anel sendo opcionalmente substituído por oxo, alquila (Cm),NR165Ri7OU CONR185R19;R7 é H ou alquila (Cm);R8 e R9 são independentemente H5 alquila (Cm) oucicloalquila (C3.8); ouR8 e R9 formam junto com o nitrogênio ao qual eles sãoligados um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;R10 é H ou alquila (Cm);R11 e R12 são independentemente H ou alquila (Cm); ouRn e R12 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;Ri3 e Rj4 são independentemente H ou alquila (Cm); ouRi3 e Ri4 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;Ri5 é H, fenila, piridila, COR20 ou CONR2bR22;Ri 6 e Ri 7 são independentemente H ou alquila (Cj.4); ouRi6 e Ri7 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;Rl8 ® R-19 são independentemente H ou alquila (C1.4);R2O é H, alquila (C1.4) ou furila;R2I e R22 são independentemente H ou alquila (C1.4); ouR2I e R22 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico saturado de 4-8 membros, de maneira opcionalcompreendendo adicionalmente um heteroátomo selecionado de O e S;η é 0 ou 1; ecom a condição de que um de R3 e R4 é H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina--4-carbonitrila, em que Ri é CF3.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina--4-carbonitrila, em que R2 é alquilalcóxi (Cm).

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila,em que R2 é etóxi.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila derivado da fórmula I, em queé selecionado de:- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina--4-carbonitrila;- ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5--c]piridin-l-il]-acético;- ácido [4-ciano-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il]-butírico;-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-oxo-piperazina-1 -ilmetil) -lH-imidazo[4,5,c]piridina-4-carbonitrila;-2-(l,l-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil)-metil]-6-(4-etóxi-3-trifluorometilfenil)-lH-Imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazo-[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1H-imidazo-[4,5-c] piridina-4-carbonitrila;- 1 -(2-dimetilamino-etil)-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -(3-morfolin-4-il-propil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;- 1 -(3-dimetilamino-propil)-6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)--lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila; e-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2- [(2-hidróxi-etilamino)--metil]-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;-1 -etil-2-(piridin-4-ilaminometil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-lH-imidazo[455-c]piridina-4-carbonitrila;- 6-(4-etóxi-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-3-oxo-piperazin-l-ilmetil]-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila;-6-(4-etóxi-3 -trifluorometil-fenil)-2-(4-oxo-imidazolidin-1 -ilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de ser derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila, que é para uso na terapia.

8. Uso de um composto derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrila como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamentopara o tratamento de osteoporose, aterosclerose, inflamação e distúrbiosimunes, tal como artrite reumatóide, e dor crônica, tal como dor neuropática.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um derivado de 6-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilade acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com auxiliaresfarmaceuticamente aceitáveis.