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BRPI0613505A2 - agonistas de gpcr - Google Patents

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BRPI0613505A2
BRPI0613505A2 BRPI0613505-6A BRPI0613505A BRPI0613505A2 BR PI0613505 A2 BRPI0613505 A2 BR PI0613505A2 BR PI0613505 A BRPI0613505 A BR PI0613505A BR PI0613505 A2 BRPI0613505 A2 BR PI0613505A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
piperidine
Prior art date
Application number
BRPI0613505-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Colin Thor Fyfe
Lisa Sarah Bertram
William Gattrell
Revathy Perpetua Jeevaratnam
John Keily
Martin James Procter
Chrystelle Marie Rasamison
Philip John Rushworth
Colin Peter Sambrook Smith
David French Stonehouse
Simon Andrew Swain
Geoffrey Martyn Williams
Stuart Edward Bradley
Original Assignee
Prosidion Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0513277A external-priority patent/GB0513277D0/en
Priority claimed from GB0605946A external-priority patent/GB0605946D0/en
Application filed by Prosidion Ltd filed Critical Prosidion Ltd
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Abstract

AGONISTAS DE GPCR. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis que são agonistas de GPCR e são úteis para o tratamento de obesidade e diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DE GPCR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a agonistas de receptor acopladoà proteína G (GPCR). Em particular, a presente invenção é direcionada aagonistas de GPCR que são úteis para o tratamento de obesidade, por e-xemplo, como reguladores de saciedade, e para o tratamento de diabetes.
Obesidade é caracterizada por uma excessiva massa de tecidoadiposo em relação ao tamanho do corpo. Clinicamente, a massa de gorduracorporal é estimada pelo índice de massa corporal (IMC; pe-so(kg)/altura(m)2), ou circunferência da cintura. Indivíduos são consideradosobesos quando o IMC é maior que 30 e há conseqüências médicas estabe-lecidas por estar com sobrepeso. Tem sido aceito, do ponto de vista médico,por algum tempo, que um peso corporal aumentado, especialmente comoresultado de gordura corporal abdominal, está associado a um risco aumen-tado para diabetes, hipertensão, doença cardíaca, e outras numerosas com-plicações de saúde, tais como artrite, acidente vascular cerebral, doença davesícula biliar, problemas respiratórios e musculares, dor nas costas e mes-mo certos cânceres.
Abordagens farmacológicas para o tratamento de obesidade têmsido principalmente focadas na redução da massa de gordura por alteraçãodo equilíbrio entre q ingestão e consumo de energia. Muitos estudos têmclaramente estabelecido a ligação entre a adiposidade e o circuito cerebralenvolvido na regulação de homeostasia de energia. Evidência direta e indire-ta sugere que vias serotonérgicas, dopaminérgicas, adrenérgicas, colinérgi-cas, endocanabinóides, opióides, e histaminérgicos além de muitas vias neu-ropeptídicas (por exemplo, neuropeptídeo Y e melanocortinas) estão impli-cadas no controle central de ingestão e consumo de energia. Centros hipota-lâmicos são também capazes de detectar hormônios periféricos envolvidosna manutenção do peso corporal e grau de adiposidade, tais como insulina eleptina, e peptídeos derivados de tecido gorduroso.
Fármacos destinados à patofisiologia associada ao diabetes Ti-po I insulina-dependente e diabetes Tipo Il não-insulina-dependente que têmpotenciais efeitos colaterais e não atacam adequadamente a dislipidemia ehiperglicemia em alta proporção de pacientes. O tratamento é, freqüente-mente, focado nas necessidades individuais do paciente empregando dieta,exercício, agentes hipoglicêmicos, e insulina, mas há uma necessidade con-tínua por novos agentes antidiabéticos, particularmente aqueles que podemser mais bem-tolerados com menos efeitos adversos.
Similarmente, síndrome metabólica (síndrome X), que é caracte-rizada por hipertensão e suas patologias associadas, incluindo aterosclero-se, lipidemia, hiperlipidemia e hipercoloesterolemia, têm sido associadas àsensibilidade à insulina diminuída, que pode levar aos níveis anormais deaçúcar no sangue, quando desafiados. Isquemia do miocárdio e doença mi-crovascular é uma morbidez estabelecida associada à síndrome metabólicanão tratada ou pobremente controlada.
Há uma necessidade contínua por novos agentes antiobesidadee antidiabéticos, particularmente aqueles que são bem-tolerados, com pou-cos efeitos adversos.
GPR119 (previamente referido como GPR116) é um GPCR i-dentificado como SNORF25 no WO 00/50162, que descreve tanto os recep-tores humanos como de rato; a Patente US 6.468.756 também descreve oreceptor de camundongo (números de acesso: AAN95194 (humano), A-AN95195 (rato) e ANN95196 (camundongo)).
Em seres humanos, GPR119 é expresso no pâncreas, intestinodelgado, cólon e tecido adiposo. O perfil de expressão do receptor de G-PR119 humano indica sua utilidade potencial como um alvo para o tratamen-to de obesidade e diabetes.
O Pedido de Patente Internacional WO 2005/061489 (publicadodepois da data de prioridade do presente pedido de patente) refere-se a de-rivados heterocíclicos como agonistas de receptor de GPR119.
A presente invenção refere-se a agonistas de GPR119, que sãoúteis para o tratamento de obesidade, por exemplo, reguladores periféricosde saciedade, e para o tratamento de diabetes.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são agonistas de GPR119 esão úteis para o tratamento profilático ou terapêutico de obesidade e diabetes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um composto de fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Z é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo atéquatro heteroátomos selecionados de O, N e S, qualquer um do quais podeser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dehalo, C1-4 alquila, Ci_4 fluoralquila, C^4 hidroxialquila, C2-4 alquenila, C2-4 al-quimia, C3-7 cicloalquila, arila, OR1, CN1 NO2, -(CH2)j-S(O)mR1, -(CH2)j-C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2C(O)NR1R11, NR2SO2R1, SO2NR1R11,C(O)R2, C(O)OR2, -P(O)(CH3)2, -(CH2)r(heterociclila de 4 a 7 membros) ou -(CH2)j-(heteroarila de 5 a 6 membros); com a condição que Z não seja 3- ou4-piridila opcionalmente substituída;
m é O, 1 ou 2;
j é O, 1 ou 2;
W e Y são, independentemente, uma ligação, um C1-4 alquilenonão ramificado ou ramificado opcionalmente substituído por hidróxi ou C1-3alcóxi, ou um C2-4 alquenileno não ramificado ou ramificado;
X é selecionado de CH2, O, S, CH(OH), CH(halogênio), CF2,C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S1 C(O)CH2C(OH)1 C(OH)CH2C(O)1C(O)CH2C(O)1 OC(O)1 NR51 CH(NR5R55)1 C(O)NR21 NR2C(O)1 S(O) e S(O)2;Rx é hidrogênio ou hidróxi;G é CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R51 N-Ci-4alquilen0-C(0)0R4,
N-C(O)C(O)OR41 N-S(O)2R41 N-C(O)R4 ou N-P(O)(O-Ph)2; ou N-heterociclila ou N-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmen-te substituído por um ou dois grupos selecionados de C-i-4alquila, Ci-4alcóxiou halogênio;
R1 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Ci-4alquila, quepode ser opcionalmente substituído por halo, hidróxi, Ci-4alcóxi-, arilóxi-, a-NlC1^aIcoxi-, Ci-4alquilS(0)m-, C3-Theterociclila,
-C(O)OR7 ou N(R2)2; ou podem ser C3-7cicloalquila, arila, hetero-ciclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser substituídos comum ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila,OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 e NO2; ou tomados juntos R1 e R11 podem formarum anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por hi-dróxi, Ci-4alquila ou Ci-4hidroxialquila e contendo opcionalmente um heteroá-tomo adicional selecionado de O e NR2; ou R11 é C1^alquiloxi-;
R2 é, independentemente, hidrogênio ou C1^alquila; ou um gru-po N(R2)2 pode formar um anel heterocíclico de 4 ou 7 membros contendo,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e NR ;
R3 é C3-6alquila;
R4 é C1-Salquila, C2.8alquenila ou C2-8alquinila, qualquer uma dasquais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes sele-cionados de halo, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 e CN, e pode conter umgrupo CH2 que é substituído por O ou S; ou uma C3.7cicloalquila, arila, hete-rociclila, heteroarila, C^alquilenoCs-ycicloalquila, C1^alquilenoarila, C1.4alquileno-heterociclila ou C1.4alquileno-heteroarila, qualquer uma das quaispode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, C1.4alquila, C1^fluoralquila, OR5, CN, NR5R55, SO2Me1 NO2 e C(O)OR5;
R5 e R55 são, independentemente, hidrogênio ou C1^alquila; outomados juntos R5 e R55 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6membros; ou um grupo NR5 pode representar NS(0)2-(2-N02-C6H4);
R6 é hidrogênio, C1^alquila ou C1^fluoralquila;
R7 é hidrogênio ou C1^alquila;d é O1 1, 2 ou 3; e
e é 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição que d + e seja 2, 3, 4 ou 5.
O peso molecular dos compostos de fórmula (I) é preferivelmen-te menor que 800, mais preferivelmente menor que 600, ainda mais preferi-velmente menor que 500.
Adequadamente, Z representa fenila ou um grupo heteroarila de5 ou 6 membros contendo até quatro heteroátomos selecionados de O, N eS, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um oumais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, C1.4hidroxialquila, C2^alquenila, C2^alquinila1 C3-7Cicloalquila, arila, OR1, CN,NO2, S(O)mRi, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, SO2NR1R11,COR2, C(O)OR2, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, ou um grupo he-teroarila de 5 ou 6 membros, desde que Z não seja 3- ou 4-piridila opcional-mente substituída. Mais adequadamente, Z representa fenila ou um grupoheteroarila de 6 membros contendo até quatro átomos selecionados de O, Ne S, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Em uma modalidade da invenção, Z é fenila ou um grupo hete-roarila de 5 ou 6 membros contendo até quatro heteroátomos selecionadosde O, N e S, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído porum ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci.4fluoralquila,C1-4hidroxialquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, C3-7Cicloalquila, arila, OR1, CN,NO2, S(O)mRi, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, SO2NR1R11,C(O)R2, C(O)OR2, heterociclila de 4 a 7 membros ou heteroarila de 5 a 6membros; desde que Z não seja 3- ou 4-piridila opcionalmente substituída.
Z é preferivelmente fenila ou um grupo heteroarila de 6 membroscontendo até dois heteroátomos N, qualquer um dos quais pode ser opcio-nalmente substituído, mais preferivelmente fenila opcionalmente substituída,e especialmente fenila substituída. Exemplos de grupos Z heteroarila inclu-em oxazolila, isoxazolila, tienila, pirazolila, imidazolila, furanila, piridazinila ou2-piridila. Grupos de substituintes preferidos para Z são halo, C1^alquila, C1.4fluoralquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11,C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 ou um grupo heteroarila de 5 ou 6membros; especialmente halo, por exemplo, flúor ou cloro, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, C2^alquenila, C2-4alquinila, CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1NR11 ou um grupo heteroarila de 5 membros; em particularflúor, cloro, metila, S(O)mR1, por exemplo, onde m é 1 ou 2, NR2C(O)NR1R11,C(O)NR1R11, SO2NNR1R11, ou um grupo heteroarila de 5 membros.
Em uma modalidade, grupos de substituintes adequados para Zsão halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, CN,S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 ou um grupo heteroarilade 5 ou 6 membros; especialmente halo (por exemplo, flúor ou cloro), Ci-4alquila, Ci.4fluoralquila, C2.4alquenila, C2-4alquinila, CN, S(O)mR1,C(O)NR1R11, SO2NR1R11,; em particular flúor, cloro, metila, S(O)mR1 (porexemplo, onde m é 1 ou 2), C(O)NR1R11 ou SO2NR1R11.
Adequadamente, j é O ou 1. Em uma modalidade da invenção jrepresenta 0. Em uma segunda modalidade da invenção j representa 1.
Adequadamente, WeY são, independentemente, uma ligação,um C1-4alquileno não ramificado ou ramificado opcionalmente substituído porhidróxi, ou um C2.4alquenileno não ramificado ou ramificado.
Em uma modalidade da invenção, WeY são, independentemen-te, uma ligação, um Ci-4alquileno não ramificado ou ramificado, ou um C2.4alquenileno não ramificado ou ramificado.
Preferivelmente, WeY não representam ambos uma ligação.
Preferivelmente, W é uma ligação.
Preferivelmente, Y é um Y que é C3-4alquileno não ramificado ouramificado opcionalmente substituído por hidróxi ou Ci-3alcóxi, por exemplo,C3-4alquileno não substituído, não ramificado ou ramificado.
Em certas modalidades da invenção, -W-X-Y- representa umacadeia de 2 a 6 átomos de comprimento. -W-X-Y representa, preferivelmen-te, um cadeia de 4 ou 5 átomos.
Quando W é C2.3alquenileno, a estereoquímica na dupla ligaçãoé preferivelmente (E).
Adequadamente, X é selecionado de CH2, O, S, CH(OH),CH(halogênio), CF2, C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S,C(O)CH2C(OH)1 C(O)CH2C(O)1 OC(O)1 NR51 CH(NR5R55)1 C(O)NR21 S(O) eS(O)2. Mais adequadamente, X é selecionado de CH2, O, S, CH(OH)1CH(halogênio), C(O)1 C(O)OM C(O)S, SC(O)1 C(O)CH2S1 C(O)CH2C(OH)1C(O)CH2C(O)1 OC(O)1 NR51 CH(NR5R55)1 C(O)NR21 S(O)1 e S(O)2.
X é preferivelmente CH2l CF2l O ou NR51 por exemplo, NH1 emparticular CH2l O ou NR51 especialmente O.
Rx é, preferivelmente, hidrogênio.
G é, preferivelmente, N-C(O)OR41 N-C(O)NR4R5, N-Ci-4alquilen0-C(0)0R4, N-C(O)C(O)OR4, N-heterociclila, N-heteroarila, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 ou N-P(O)(O-Ph)2; especialmente N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-Ci.4alquileno-C(0)OR4, N-heteroarila, N-S(O)2R4 ou N-C(O)R4; em particular N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-heteroarila, N-S(O)2R4ou N-C(O)R4. Mais preferivelmente, G é N-(C(0)0R4, N-C(O)NR4R5 ou N-heteroarila. G é mais preferivelmente N-C(O)OR4. Quando G é N-heteroarila,o anel heteroarila é, preferivelmente, um anel heteroarila de 5 ou 6 membroscontendo até três heteroátomos selecionados de O, N e S, por exemplo, piri-din-2-ila, oxadiazolila, ou pirimidinila, especialmente pirimidin-2-ila. Alternati-vamente, G é CHR3.
Adequadamente, R1 e R11 são, independentemente, hidrogênio,Ci-4alquila, que pode ser opcionalmente substituída por halo, por exemplo,flúor, hidróxi, C1^alquiloxi, arilóxi-, arilCi-4alquilóxi, Ci-4alquilS(0)m-, C3-7heterociclila ou N(R2)2; ou podem ser C3.? cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser substituídos com um oumais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, OR61CN, SO2CH3, N(R2)2 e NO2; ou tomados juntos R1 e R11 podem formar umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um outro he-teroátomo selecionado de O e NR2.
Em uma modalidade da invenção, R1 e R11 são, independente-mente, hidrogênio, Ci.4alquila, que pode ser opcionalmente substituída porhalo (por exemplo, flúor), hidróxi, Ci-4alquilóxi-, Ci-4alquiltio-C3.7heterociclilaou N(R2)2; ou podem ser C3.7cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila,em que os grupos cíclicos podem ser substituídos com um ou mais substitu-intes selecionados de halo, C1-4alquila, C1-4fluoralquila, OR61 CN1 SO2CH3,N(R2)2 e NO2.
Adequadamente, R2 é hidrogênio, metila ou terc-butila.
Grupos R3 exemplares incluem n-pentila.
Grupos R4 exemplares incluem metila, etila, propila, isopropila,sec-butila, terc-butila, butinila, ciclobutila, pentila, 2,2-dimetilpropila, ciclopen-tila, hexila, cicloexila, trifluoretila, tricloroetila, fenila, metoxifenila, tolila, fluor-fenila, clorofenila, trifluormetilfenila, nitrofenila, naftaleno, clorobenzila, metil-sulfaniletil- e tetraidrofurano-metila.
Preferivelmente, R4 representa Ci-8alquila, C2.8alquenila ou C2.8alquinila opcionalmente substituída por um ou mais átomos halo ou ciano, epode conter um grupo CH2 que é substituído por O ou S; ou uma C3-ycicloalquila, arila ou C^alquilCs-yCicloalquila, qualquer uma das quais podeser substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, OR5, CN, NR5R551 NO2, e C(O)OC^aIquiIa. Maispreferivelmente, R4 representa Ci.8alquila, C2.8alquenila ou C2.8alquinila op-cionalmente substituída por um ou mais átomos halo ou CN, e pode conterum grupo CH2 que é substituído por O ou S; ou uma C3.7cicloalquila ou arila,qualquer um das quais pode ser substituída com um ou mais substituintesselecionados de halo, Ci-4alquila, C1^fluoralquila, OR5, CN, NR5R55, NO2 eC(0)0C1-4alquila. Grupos R4 mais preferidos são C2.5alquila, por exemplo,C3.5alquila, opcionalmente substituída por um ou mais grupos halo ou CN, eque podem conter um grupo CH2 que é substituído por O ou S, ou C3.5cicloalquila opcionalmente substituída por Ci-4alquila. Em uma modalidadeda invenção, o grupo representado por R4 é não substituído.
Em uma modalidade da invenção, d + e é 2, 3 ou 4. Adequada-mente, d é 1 ou 2 e e é 1 ou 2. Em uma modalidade preferida da invenção de e representam, cada um, 1. Em uma modalidade preferida da invenção, de e, representam, cada um, 2.
Adequadamente, R5 e R55 são, independentemente, hidrogênioou C1-4alquila; ou tomados juntos R5 e R55 podem formar um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros; em particular R5 representa hidrogênio ou metila,especialmente, metila.
Adequadamente, R6 é Ci^alquila ou Ci-4fluoralquila.Um grupo de compostos, de acordo com a invenção, que podese mencionado, compreende os compostos de fórmula (Ia), e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Z é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membroscontendo até quatro heteroátomos selecionados de O, N e S, qualquer umdos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituinteselecionado de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, Ci-4hidroxialquila, Ca-4alquenila, C2-4alquinila, C3-7Cicloalquila, arila, ORi, CN, NO2, S(O)mR1,NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R11 SO2NR1R11,COR2, C(O)OR2, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros ou um grupo he-teroarila de 5 ou 6 membros; desde que Z não seja 3- ou 4-piridila opcional-mente substituída;
m é O, 1 ou 2;
W e Y são, independentemente, uma ligação, um Ci-3aqluilenonão ramificado ou ramificado ou um C2.3alquenileno não ramificado ou rami-ficado;
X é selecionado de CH2, O, S, CH(OH), CH(halogênio), C(O),C(O)O, C(O)S1 SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O)1 OC(O)1NR51 CH(NR5R55)1 C(O)NR21 S(O) e S(O)2;
G é CHR31 N-C(O)OR41 N-C(O)NR4R5, N-C1^alquileno-C(O)OR41N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R41 N-C(O)R4 ou N-P(O)(O-Ph)2; ou N-heterociclilaou N-heteroarila, qualquer um dos dois pode ser opcionalmente substituídopor um ou dois grupos selecionados de Ci-4alquila, Ci-4alcóxi ou halogênio;
R1 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Ci-4alquila, quepode ser opcionalmente substituída por halo, por exemplo, flúor, hidróxi, Ci-4alcóxi-, Ci-4alquiltio-, C3.7heterociclila ou N(R2)2; ou pode ser C3.7cicloalquila,arila, heterociclila ou heteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser subs-tituídos com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 e NO2;
R2 são, independentemente, hidrogênio ou C1^alquila; ou umgrupo N(R2)2 pode formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo,opcionalmente, ainda um heteroátomo selecionado de O e NR2;
R3 é C3-6alquila;
R4 é C1-Salquila, C2.8alquenila ou C2.8 alquinila, qualquer um dosquais pode ser, opcionalmente, substituído por um ou mais átomos halo,NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 ou ciano, e pode conter um grupo CH2 queé substituído por O ou S; ou uma C3-7Cicloalquila, arila, heterociclila, heteroa-rila, Ci-4alquilenoC3-7cicloalquila, Ci-4alquilenoarila, Ci.4alquilenoeterociclilaou Ci.4-alquilenoeteroarila, qualquer um dos quais pode ser substituído comum ou mais substituintes selecionados de halo, Ci.4alquila, C1^fluoralquila,OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 ou C(O)OR5;
R5 e R55 são, independentemente, hidrogênio ou C1^alquila; outomados juntos R5 e R55 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6membros;
R6 é hidrogênio, C1^alquila ou C1^fluoralquila;
d é O, 1, 2 ou 3;
e é 1, 2, 3, 4 ou 5; e
com a condição que d + e seja 2, 3, 4 ou 5.
Um grupo de compostos de interesse são aqueles de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
Y representa um grupo C3.4alquileno não ramificado ou ramificado;
Ζ, X, e R4 são como descritos previamente para compostos de fórmula (I).
Um grupo de compostos de fórmula (Ib) de particular interessesão aqueles de fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
Ra e Rc representam, independentemente, hidrogênio, flúor, clo-ro, metila ou CN;
Rb representa S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, NR2C(O)R1,NR2SO2R1, NR2C(O)NR1R11 ou heteroarila de 5 membros;
X representa CH2, CF2, O, NH ou C(O);
Y representa um grupo C3^alquileno não ramificado ou ramifica-do;
R4 representa C2.5alquila ou C3-6Cicloalquila, que pode ser opcio-nalmente substituída por metila;
m representa 1 ou 2;
R1 e R11 representam, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila, que pode ser opcionalmente substituída por hidroxila ou NH2, alter-nativamente R1 e R11 tomados juntos podem formar um anel heterocíclico,por exemplo, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente subs-tituído com OH ou CH2OH; e
R2 é, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila; ou um gru-po N(R2)2 pode formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo umheteroátomo adicional selecionado de O e NR .
Para os compostos de fórmula (Ic), adequadamente Rb repre-senta S(O)mR6, C(O)NR6R66 ou SO2NR6R66, NR10C(O)N NR6R66 ou heteroa-rila de 5 membros. Alternativamente, para compostos de fórmula (Ic)1 ade-quadamente Rb representa NR10C(O)R6 ou NR10SO2R6.
Embora os grupos preferidos para cada variável tenham sidogeralmente listados acima separadamente para cada variável, os compostospreferidos desta invenção incluem aqueles nos quais várias ou cada variávelna fórmula (I) a (Ic) é selecionada dos grupos preferidos, mais preferidos ouparticularmente listados para cada variável. Portanto, essa invenção tem oobjetivo de incluir todas as combinações dos grupos preferidos, mais preferi-dos e particularmente listados.
Compostos específicos da invenção, que podem ser menciona-dos, são aqueles incluídos nos Exemplos e sais farmaceuticamente aceitá-veis destes.
As seguintes condições podem ser, opcionalmente, usadas (in-dividualmente ou em qualquer combinação) para excluir certos compostosdo escopo da invenção:
i) quando G é N-(CH2)3-C(O)OR4, d representa e e representa 2,adequadamente R4 não representa etila ou tricloroetila.
ii) quando d representa 2 e e representa 2, adequadamente Z nãoé um grupo heteroarila de 5 membros substituído por-(CH2)j-pirid-4-ila.
iii) adequadamente Z não é um grupo heteroarila de 5 membrossubstituído por -(CH2)j-pirid-4-ila.
iv) quando d representa 2 e e representa e -W-X-Y- representa -O-adequadamente Z não representa pirimidina ou pirimidina opcionalmentesubstituída.
v) quando d representa 2 e e representa 2, G representa N-C(O)O-terc-butila e Z representa bromofenila, adequadamente -W-X-Y- não repre-senta -C(O)- ou -C(NH2)-.
vi) quando d representa 2 e e representa 2, G representa N-C(O)O-terc-butila ou N-C(0)-CH2-(N-decaidroquinilina), adequadamente -W-X-Y-não representa -CH=CH-, -CH2-CH=CH- ou -C(O)-CH=CH-.
vii) quando -W-X-Y- representa -C(O)-, d representa 2 e e repre-senta 2, adequadamente Z não representa fenila, que é monossubstituída naposição 4 por F, Cl ou metila.
viii) quando -W-X-Y- representa -CH2-C(O)-, d representa 2 e e re-presenta 2, adequadamente Z não representa fenila, que é monossubstituídana posição 4 por F, Cl ou metila.
Como usado aqui, a menos que estabelecido de outro modo,"alquila", bem como os outros grupos tendo o prefixo "alqu" tais como, porexemplo, alquenila, alquinila, e similares, significa cadeias de carbono quepodem ser lineares ou ramificadas ou combinações destas. Exemplos degrupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila e similares. "Alquenila", "alquinila" e outros ter-mos similares incluem cadeias de carbono tendo pelo menos uma ligaçãocarbono-carbono insaturada.
O termo "fluoralquila" inclui grupos alquila substituídos por um oumais átomos de flúor, por exemplo, CH2F, CHF2 e CF3.
O termo "cicloalquila" significa carbociclos não contendo hetero-átomos, e inclui carbociclos monocíclicos e bicíclicos saturados e parcial-mente saturados. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos de grupos cicloalquilaparcialmente saturados incluem cicloexeno e indano. Grupos cicloalquilaconterão, tipicamente, 30 a 10 átomos de carbono no anel, no total (por e-xemplo, 3 a 6, ou 8 a 10).
O termo "halo" inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo (emparticular flúor ou cloro).
O termo "arila" inclui fenila e naftila, em particular, fenila.
A menos que de outro modo indicado, os termos "heterociclila" e"anel heterocíclico" incluem anéis saturados monocíclicos e bicíclicos de 10membros, por exemplo, anéis saturados monocíclicos de 4 a 7 membros,contendo até três heteroátomos selecionados de Ν, O e S. Exemplos de a-néis heterocíclicos incluem oxetano, tetraidrofurano, tetraidropirano, oxepa-no, oxocano, tietano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tiepano, tiocano, a-zetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina,piperazina, e similares. Outros exemplos de anéis heterocíclicos incluem asformas oxidadas dos anéis contendo enxofre. Assim, 1-oxido de tetraidrotio-feno, 1,1-dióxido de tetraidrotiofeno, 1-óxido de tetraidrotiopirano, e 1,1-dióxido de tetraidrotiopirano são também considerados como sendo anéisheterocíclicos.
A menos que de outro modo indicado, o termo "heteroarila" incluianéis heteroarila de 5 a 10 membros, mono e bicíclicos, por exemplo, mono-cíclicos de 5 ou 6 membros, contendo até 4 heteroátomos selecionados deΝ, O e S. Exemplos de tais anéis heteroarila são furila, tienila, pirrolila, pira-zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadi-azolila, tiadizalolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila etriazinila. Grupos heteroarila bicíclicos incluem grupos heteroaromáticos on-de um anel heteroarila de 5 ou 6 membros é fundido a uma fenila ou a umoutro grupo heteroaromático. Exemplos de tais anéis heteroaromáticos bicíli-cos são benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol, indazol,benzimidazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina epurina. Grupos heteroarila preferidos são anéis heteroarila monocíclicos de 5ou 6 membros contendo até 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S.
Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centrosassimétricos e podem assim produzir diastereômeros e isômeros ópticos. Apresente invenção inclui todos de tais diastereômeros possíveis, bem comosuas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmentepuros, todos os possíveis isômeros geométricos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes. A fórmula acima (I) é mostrada sem uma estereoquímicadefinitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estereoi-sômeros de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Ainda,misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isola-dos são também incluídos. Durante o curso dos procedimentos sintéticosusados para preparar tais compostos, ou no uso de procedimentos de race-mização ou epimerização conhecidos daqueles versados na técnica, os pro-dutos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.
Quando um tautômero do composto de fórmula (I) existe, a pre-sente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, e misturas destes, exceto onde especificamenteindicado ou estabelecido de outra forma.
Quando o composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis existem na forma de solvatos ou formas polimórficas, a presen-te invenção inclui quais solvatos e formas polimórficas possíveis. Um tipo deum solvente que forma o solvato não é particularmente limitado desde que osolvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, água, etanol, pro-panol, acetona ou similares podem ser usados.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados de bases ou ácidos, atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspondentepode ser, convenientemente, preparado de bases, atóxicas, farmaceutica-mente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivadosde tais bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre(cúprico ou cuproso), férrico, ferroso, Iitio1 magnésio, potássio, sódio, zinco esimilares. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magné-sio, potássio e sódio. Sais derivados de bases, atóxicas, orgânicas, farma-ceuticamente aceitáveis, incluem sais de aminas primárias, secundárias, eterciárias, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas tais como ami-nas de ocorrência natural e substituídas sintetizadas. Outras bases, atóxi-cas, orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, das quais os sais podem serformados incluem arginina, betaína, cafeína, colina, Ν',Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietileminoetanol, 2-dimetilaminoetanol,etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, Qli-cosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, mor-folina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teo-bromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal cor-respondente pode ser convenientemente preparado de ácidos atóxicos far-maceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Taisácidos incluem, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico,canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bro-mídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanos-sulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúri-co, tartárico, p-toulenossulfônico e similares.
Já que os compostos de fórmula (I) são destinados ao uso far-macêutico, eles são, preferivelmente, proporcionados em uma forma subs-tancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamen-te pelo menos 75% puro, especialmente pelo menos 98% puro (% está empeso para base em peso).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados conformedescrito abaixo, em que Z, d, e, W, X, Y e G são como definidos acima. OsEsquemas são ilustrados usando os compostos, em que Rx é hidrogênio, oscompostos em que Rx é hidróxi podem ser preparados usando métodos aná-logos.
Os compostos de fórmula (I), em que X é CO2, COS, ou CONR2podem ser preparados por condensação do ácido apropriado (II) com umálcool, tiol, ou amina (III), como mostrado no Esquema 1, onde E é O, S, ouNR2, usando um reagente típico para tal reação de condensação, por exem-plo, EDCI (Pottorf, R.S.; Szeto, P. no Handbook of Reagents for OrganicSynthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A.J., Roush,W.R., E ds.; Wiley; Chichester, 1999; pp. 186-188). Os ácidos (II) e álco-ois, tióis, e aminas (III) estão comercialmente disponíveis ou são preparadosfacilmente usando técnicas conhecidas.
Esquema 1
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Os compostos de fórmula (I) em que X é SCO ou OCO podemser preparados por condensação do tiol apropriado ou álcool (IV) com o áci-do apropriado (V), como mostrado no Esquema 1, onde E é S ou O, empre-gando reagente tipicamente usado para efetuar tais reações, por exemplo,EDCI (Pottorf, R.S.; Szeto, P. no HandbookofReagents for Organie Synthe-sis: Aetivating Agents and Proteeting Groups; Pearson, A.J., Roush, W.R., Eds.; Wiley; Chichester, 1999; pp. 186-188). Os álcoois e tióis (IV)estão ou comercialmente disponíveis ou são preparados diretamente pelouso de técnicas conhecidas.Esquema 2
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Os compostos de fórmula (I), em que X é S ou O, podem serpreparados por alquilação do tiol apropriado ou álcool (IV) com o halogenetode alquila apropriado ou éster sulfonato (VI), como mostrados no Esquema3, onde E é S ou O e LG é cloro, bromo, iodo, alcanossulfonato, ou arenos-sulfonato. A reação é tipicamente efetuada usando uma base, por exemplo,terc-butóxido de potássio (Hall, S. E., et al., J. Med. Chem 1989, 32, 974-984). Os álcoois e tióis (IV), bem como os halogenetos ou sulfonatos (VI) dealquila, estão comercialmente disponíveis ou são feitos facilmente usandotécnicas conhecidas. Os compostos de fórmula (I), onde X é SO ou SO2 po-dem ser facilmente obtidos dos compostos de fórmula (I), onde X é S poroxidação com, por exemplo, mCPBA (Fyfe, M. C. T. et al. Publicação de Pe-dido de Patente Internacional WO 04/72031).
Esquema 3
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Os compostos de fórmula (I) nos quais W é C2-3alquenileno po-dem ser preparados por uma reação de Wittig entre o sal de fosfônio apro-priado (VII) e o aldeído apropriado (VIII), como indicado no Esquema 4, emque mé1 ou 2 e η é O ou 1 com a condição que m + n<3. Como alternativapara a abordagem descrita no Esquema 4, os compostos de fórmula (I) emque W é C-alquileno podem ser preparados por uma reação de Wittig entreo aldeído (IX) apropriado e o sal de fosfônio (X) apropriado, como indicadono Esquema 5 onde q é O ou 1 e r é 1 ou 2 com a condição que q + r<3. Asreações são efetuadas em presença de uma base adequada, por exemplo,NaOMe ou LiHMDS (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4ã Edição; Wi-ley: Nova Iorque, 1992; pp. 956-963). Os sais de fosfônio (VII) e (X), bemcomo os aldeídos (VIII) e (IX), estão comercialmente disponíveis ou são fei-tos facilmente usando técnicas conhecidas. Os compostos de fórmula (I),onde W é C2-3alquileno podem ser facilmente sintetizados dos compostos defórmula (I), onde W é C2-3alquenileno por uma reação de hidrogenação u-sando, por exemplo, paládio sobre carvão como catalisador.
Esquema 4
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Esquema 5
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Os compostos da fórmula (I) onde W é uma ligação, X é S ou O,e o grupo Z é não substituído ou substituído por CN podem ser preparadospor condensação do halogeneto de heteroarila (XI) apropriado, onde com oálcool ou tiol (III) apropriado, conforme mostrado no Esquema 6, onde Halrepresenta um halogênio e E é S ou O. A reação é efetuada em presença deum sistema básico adequado, por exemplo, hidróxido de potássio e carbona-to de potássio em presença de tris(3,6-dioxieptil)amina (Ballesteros, P.; Cla-ramunt, R.M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564). Os halogenetosde heteroarila (XI) e álcoois/tióis (III) estão comercialmente disponíveis ousão feitos facilmente usando técnicas conhecidas.
Esquema 6
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Os compostos da fórmula (I), onde G é NC(O)OR4,NC(O)NR4R5, NC(O)R4, ou N-C(O)C(O)OR4 podem ser preparados pela viamostrada no Esquema 7, onde uma amina de fórmula (XII) é condensadacom um cloreto de acila de fórmula (XIII), onde A é O, NR51 uma ligação, ouC(O)O. A reação é efetuada em presença de uma base adequada, tal comotrietilamina (Picard, F., et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417). Os com-postos da fórmula (I) onde G é NCONR4R5 e R5 é hidrogênio podem tambémser preparados por reação da amina (XII) com um isocianato O=C=N-R4 a-dequado (Boswell, R.F., Jr., et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008). Oscompostos da fórmula (I) onde G é N-CraIquiIeno-C(O)OR4 podem ser pre-parados por alquilação da amina (XII) com o α-haloéster apropriado (Roo-ney, C. S. et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 700-714). A amina (XII) é geral-mente derivada de seu precursor N-terc-butoxicarbonila (preparado por umadas vias descritas nos Esquemas 1 a 6) por desproteção com um ácido, porexemplo, ácido trifluoracético (Fyfe, M.C.T. et al., Publicação de Pedido dePatente Internacional WO 04/72031).
Esquema 7
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Os compostos da fórmula (I) onde G é N-heteroarila podem serpreparados por condensação da amina (XII) com um cloreto de heteroarilade fórmula (XIV), como ilustrado no Esquema 8 (Barillari, C. et al., Eur. J.Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al., J, Med. Chem 1999, 42,3342-3355).
Esquema 8
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Os compostos da fórmula (I), onde o Grupo Z é substituído porCN podem ser preparados a partir do grupo Z não substituído corresponden-te pela reação de Reissert (Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377).Reações similares podem ser usadas para preparar os compostos onde Z ésubstituído por halogênio (Walters, Μ. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995,36, 7575-7578). Os compostos onde Z é substituído por halogênio podemser transformados nos compostos correspondentes onde Z é substituído porC1-4 alquila por reações de acoplamento cruzado catalisadas com metal detransição (Fürstner, A., et al. J. Am Chem. Soe. 2002, 124, 13856-13863).
Outros compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelosmétodos análogos àqueles acima ou por métodos conhecidos por si.
Mais detalhes para a preparação dos compostos de fórmula (I)são encontrados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados simplesmen-te ou como bibliotecas de compostos compreendendo pelo menos 2, porexemplo, 5 a 1.000, compostos e mais preferivelmente 10 a 100 compostosde fórmula (I). Bibliotecas de compostos podem ser preparadas por uma a-bordagem de "divisão e mistura" combinatória ou por síntese paralela múlti-pia usando a química de fase em solução ou em fase sólida, usando proce-dimentos conhecidos daqueles versados na técnica.
Durante a síntese dos compostos de fórmula (I), grupos funcio-nais instáveis nos compostos intermediários, por exemplo, hidróxi, carbóxi egrupos amino, podem ser protegidos. Os grupos protetores podem ser re-movidos em qualquer estágio na síntese dos compostos de fórmula (I) oupodem estar presentes no composto final de fórmula (I). Uma discussãocompreensiva dos meios pelos quais os vários grupos funcionais instáveispodem ser protegidos e métodos para clivar os derivados protegidos resul-tantes são dados, por exemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry,T.W. Greene e P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-lnterscience, Nova Iorque, 2ã Edição.
Quaisquer intermediários novos tais como aqueles definidos a-cima podem ser usados na síntese dos compostos de fórmula (I) e estão,portanto, incluídos no escopo da invenção, por exemplo, compostos de fór-mula (XII):
<formula>formula see original document page 21</formula>ou um sal ou derivado deste protegido, em que os grupos Z, W1 X, Y1 Rx1 d ee são como definidos acima para os compostos de fórmula (I).
Como indicado acima, os compostos de fórmula (I) são úteiscomo agonistas de GPR119, por exemplo, para o tratamento e/ou profilaxiade obesidade e diabetes. Para tal uso, os compostos de fórmula (I) serãogeralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica.
A invenção também proporciona um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como um produto far-macêutico.
A invenção também proporciona uma composição farmacêuticaque compreende um composto de fórmula (I) em combinação com um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, a composição é compreendida de um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade atóxica terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste.
Além disso, a invenção também proporciona uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de doença por modulação de GPR119, re-sultando no tratamento profilático ou terapêutico da obesidade, por exemplo,por regulação da saciedade, ou para o tratamento de diabetes, compreen-dendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade atóxicaterapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste.
As composições farmacêuticas podem opcionalmente compre-ender outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. As composições in-cluem composições para administração oral, retal, tópica, e parenteral (inclu-indo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), embora a via mais adequa-da, em qualquer caso dado, dependerá do hospedeiro particular, e da natu-reza e gravidade das condições para os quais o ingrediente ativo está sendoadministrado. As composições farmacêuticas podem ser convenientementeapresentadas em uma forma de dosagem unitária e preparadas por qualquerum dos métodos bem-conhecidos da técnica de farmácia.Na prática, os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, podem ser combinados como o ingrediente ativoem mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas deformulação farmacêuticas. O veículo pode tomar uma extensa variedade deformas dependendo da forma de preparação desejada para administração,por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa).
Assim, as composições farmacêuticas podem ser apresentadascomo unidades separadas adequadas para administração tais como cápsu-las, cachets ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeter-minada do ingrediente ativo. Ainda, as composições podem ser apresenta-das como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensãoem um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão deóleo em água, ou como uma emulsão líquida de água em óleo. Além dasformas de dosagem comuns mostradas acima, o composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser também administradopor meios de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição. As com-posições podem ser preparadas por quaisquer dos métodos de farmácia. Emgeral, tais métodos incluem uma etapa de associar o ingrediente ativo aoveículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, ascomposições são preparadas por misturar uniforme e intimamente o ingredi-ente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididosou ambos. O produto pode ser então convenientemente conformado na a-presentação desejada.
Os compostos de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitá-veis destes, podem ser também incluídos em composições farmacêuticasem combinação com um ou mais de outros compostos terapeuticamenteativos.
O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, umsólido, líquido, ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terraalba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio,e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos são xarope de açúcar, óleode amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de veículos gasosos incluemdióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,quaisquer meios farmacêuticos convenientes podem ser empregados. Porexemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes,agentes corantes, e similares podem ser usados para formar as preparaçõeslíquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções; embora veículostais como amidas, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores, e similares po-dem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós, cápsu-Ias e comprimidos. Devido à facilidade de administração, comprimidos ecápsulas são as unidades de dosagem oral preferidas, por meios das quaisos veículos sólidos farmacêuticos são empregados. Opcionalmente, os com-primidos podem ser revestidos por técnicas aquosas e não aquosas padrão.
Um comprimido contendo a composição desta invenção podeser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um oumais ingredientes ou adjuvantes acessórios. Comprimidos prensados podemser preparados por compressão, em uma máquina adequada, do ingredienteativo em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmentemisturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo oudispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem emuma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecidocom um diluente líquido inerte. Cada comprimido contém preferivelmente decerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo e cada cachet ou cáp-sula contendo, preferivelmente, de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do in-grediente ativo.
Por exemplo, uma formulação pretendida para a administraçãooral a humanos pode conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g do ingredien-te ativo, formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de mate-rial de veículo, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% da composiçãototal. As formas de dosagens unitárias conterão geralmente entre cerca de 1mg e cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg,200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1.000 mg.As composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas como soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado podeser incluído, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersões podemser também preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturasdestes em óleos. Ainda, um conservante pode ser incluído para impedir ocrescimento nocivo de microrganismos.
As composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara usos injetáveis incluem soluções ou dispersões injetáveis aquosas es-téreis. Além disso, as composições podem estar na forma de pós estéreispara a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveisaquosas estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estérile deve ser eficaz fluida para seringabilidade fácil. As composições farmacêu-ticas devem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenagem;assim, preferivelmente, devem ser conservadas contra a ação contaminantede microrganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um sol-vente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais,e misturas adequadas destes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podemestar em uma forma adequada, para uso tópico, tais como, por exemplo,aerosol, creme, ungüento, loção, pó formador de poeira, ou similares. Ainda,as composições podem estar em uma forma adequada para uso em disposi-tivos transdérmicos. Essas formulações podem ser preparadas, usando umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, viamétodos de processamento convencionais. Como exemplo, um creme ouungüento é preparado misturando-se o material hidrofílico e água juntamentecom cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto, para pro-duzir um creme ou ungüento tendo uma consistência desejada.
Composições farmacêuticas desta invenção podem estar naforma adequada para administração retal, em que o veículo é um sólido. Épreferível que a mistura forme supositórios de doses unitárias. Veículos ade-quados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usadosna técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados por inici-almente misturar a composição com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou fundi-do(s) seguido por resfriamento e conformação em moldes.
Além dos ingredientes de veículos acima mencionados, as for-mulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropria-do, um ou mais ingredientes de veículos adicionais tais como diluente, tam-pões, agentes flavorizantes, ligantes, agentes tensoativos, agentes de es-pessamento, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e similares.Além disso, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a formulaçãoisotônica com o sangue do recipiente pretendido. As composições contendoum composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste,podem ser também preparadas em forma em pó ou de concentrado líquido.
Geralmente, os níveis de dosagem de 0,01 mg/kg a cerca de150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condiçõesacima indicadas, ou alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g porpaciente por dia. Por exemplo, obesidade pode ser eficazmente tratada pelaadministração de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg do composto por quilo-grama de peso corporal por dia, ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cercade 3,5 g por paciente por dia.
Contudo, deve ser entendido que o nível de dose específica paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluin-do a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração,via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a gravi-dade da doença particular que está passando por terapia.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados no tratamentode doenças ou condições nas quais GPR119 desempenha um papel.
Assim, a invenção também proporciona um método para o tra-tamento de uma doença ou condição onde GPR119 desempenha um papel,compreendendo uma etapa de administrar a um paciente que necessite des-te uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste. Doenças ou condições na quais GPR119 de-sempenha um papel incluem obesidade e diabetes. No contexto do presentepedido, o tratamento de obesidade tem o objetivo de englobar o tratamentode doenças ou condições tais como obesidade e outros distúrbios alimenta-res associados à ingestão excessiva de alimento, por exemplo, por reduçãodo apetite e peso corporal, manutenção de redução de peso e prevenção derebote e diabetes (incluindo diabetes Tipo 1 e Tipo 2, tolerância à glicosecomprometida, resistência à insulina e complicações diabéticas, tais comoneuropatia, nefropatia, retinopatia, cataratas, complicações cardiovascularese dislipidemia). E o tratamento de pacientes que têm sensibilidade anormal agorduras ingeridas levando à dispepsia funcional. Os compostos da inven-ção podem ser também usados para tratar doenças metabólicas tais comosíndrome metabólica (síndrome X), tolerância à glicose comprometida, hiper-lipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL ehipertensão.
Os compostos da invenção podem oferecer vantagens sobre oscompostos que agem via diferentes mecanismos para o tratamento dos dis-túrbios mencionados acima em que eles podem oferecer proteção de célulasbeta, secreção aumentada de cAMP e insulina e também esvaziamento gás-trico lento.
A invenção também proporciona um método para a regulação dasaciedade que compreende uma etapa de administrar a um paciente quenecessite do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção também proporciona um método para o tratamentode obesidade que compreende uma etapa de administrar a um paciente emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção proporciona também um método para o tratamentode diabetes, incluindo diabetes Tipo 1 e Tipo 2, particularmente diabetes Ti-po 2, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente em necessi-dade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou salfarmaceuticamente aceitável deste.A invenção também proporciona um método para o tratamentode síndrome metabólica (síndrome X), tolerância à glicose comprometida,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis deHDL e hipertensão, compreendendo uma etapa de administrar a um pacien-te em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I), ou um sal de farmaceuticamente deste.
A invenção também proporciona um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma condi-ção conforme definida acima.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente deste, na fabricação de um medica-mento para o tratamento de uma condição como definida acima.
Nos métodos da invenção, o termo "tratamento" inclui tanto tra-tamento terapêutico como profilático.
Os compostos de fórmula (I), ou farmaceuticamente aceitáveisdestes, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um oumais de outros compostos terapeuticamente ativos. Os outros compostosterapeuticamente ativos podem ser para o tratamento da mesma doença oucondição que os compostos de fórmula (I) ou uma doença ou condição dife-rente. Os compostos terapeuticamente ativos podem ser administrados si-multânea, seqüencial e separadamente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados com ou-tros compostos ativos para o tratamento de obesidade e/ou diabetes, porexemplo, insulina e análogos de insulina, inibidores de Iipase gástrica, inibi-dores de Iipase pancreática, sulfonil uréias e análogos, biguanidas, agonis-tas a2, glitazonas, agonistas PPAR-γ, agonistas PPAR-α/γ mistos, agonistasRXR, inibidores de oxidação de ácido graxo, inibidores de α-glicosidase, ini-bidores de dipeptidil peptidase IV, agonistas de GLP-1, por exemplo, análo-gos de GLP-1 e miméticos, β-agonistas, inibidores de fosfodiesterase, agen-tes redutores de lipídio, inibidores de glicogênio fosforilase, agentes antiobe-sidade, por exemplo, inibidores de Iipase pancreática, antagonistas de MCH-1 e antagonistas de CB-1 (ou agonistas inversos), antagonistas de amilina,inibidores de lipoxigenase, análogos de somostatina, ativadores de glicoci-nase, antagonistas de glucagon, agonistas sinalizadores de insulina, inibido-res de PTP1B, inibidores de gluconeogênese, agentes antilipolíticos, inibido-res de GSK1 agonistas de receptor de galanina, agentes anoréxicos, agonis-tas de receptor de CCK, leptina, fármacos antiobesidade serotonérgi-cos/dopaminérgicos, inibidores de recaptação, por exemplo, sibutramina,antagonistas de CRF, proteínas Iigantes de CRF, compostos tiromiméticos,inibidores de aldose redutase, antagonistas de receptor de glicocorticóide,inibidores de NHE-1 ou inibidores de sorbitol desidrogenase.
Terapia de combinação que compreende a administração de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, epelo menos um outro agente antiobesidade representa mais um aspecto dainvenção.
A presente invenção também proporciona um método para otratamento de obesidade em um mamífero tal como um humano, cujo méto-do compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um outro agenteantiobesidade, a um mamífero que necessite deste.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um outro agenteantiobesidade para o tratamento de obesidade.
A invenção também proporciona o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para uso em combinação com um outro agente antiobesidadepara o tratamento de obesidade.
O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade pode(m) ser co-administrado(s) ou administrado(s) seqüencial ou separadamente.
Co-administração inclui a administração de uma formulação queinclui tanto o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, como o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade, ou a administraçãosimultânea ou separada de formulações diferentes de cada agente. Quandoos perfis farmacológicos do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuti-camente aceitáveis deste, e o(s) outro(s) agente(s) antiobesidade permitem,a co-administração dos dois agentes pode ser preferida.
A invenção proporciona também o uso de um composto de fór-mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um outro agenteantiobesidade na fabricação de um medicamento para o tratamento de obe-sidade.
A invenção também proporciona uma composição farmacêuticaque compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e um outro agente antiobesidade e um veículo farmaceuti-camente aceitável. A invenção também engloba o uso de tais composiçõesnos métodos descritos acima.
Agonistas de GPR119 são de particular uso na combinação comagentes antiobesidade que agem centralmente.
O outro agente antiobesidade para uso nas terapias de combi-nação, de acordo com este aspecto da invenção, é preferivelmente um mo-dulador de CB-1, por exemplo, um antagonista de CB-1 ou agonista inverso.Exemplos de moduladores de CB-1 incluem SR141716 (rimonabante) eSLV-319 ((4S)-(-)-3-(4-clorofenil)-N-metil-N-[(4-clorofenil)sufonil-4-fenil-4,5-diidro-1 H-pirazol-1 -carboxamida); bem como aqueles compostos descritosem EP576357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03/020314,WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/040105, WO03/051850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 03/063781, WO 03/075660,WO 03/077847, WO 03/078413, WO 03/082190, WO 03/082191, WO03/082833, WO 03/084930, WO 03/084943, WO 03/086288, WO 03/087037,WO 03/088968, WO 04/012671, WO 04/013120, WO 04/026301, WO04/029204, WO 04/034968, WO 04/035566, WO 04/037823, WO 04/052864,WO 04/058145, WO 04/058255, WO 04/060870, WO 04/060888, WO04/069837, WO 04/072076, WO 04/072077, WO 04/078261 e WO04/108728, e as referências descritas neles.
Outras doenças ou condições nas quais foi sugerido que G-PR119 desempenha um papel incluem aquelas descritas em WO 00/50562 ena Patente US 6.468.756, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, hiper-tensão, distúrbios respiratórios, anormalidades gestacionais, distúrbios gas-trintestinais, distúrbios imunológicos, distúrbios músculo-esqueléticos, de-pressão, fobias, ansiedade, distúrbios do humor e doença de Alzheimer.
Todas as publicações, incluindo, mas sem limitação, patentes epedidos de patente citados nesse relatório descritivo, são aqui incorporadasa título de referência como se cada publicação individual fosse específica eindividualmente indicada para serem aqui incorporadas a título de referênciacomo integralmente expostas.
A invenção será agora descrita a título de referência aos seguin-tes exemplos, que são para propósitos ilustrativos e não são para serem in-terpretados como uma limitação do escopo da invenção.
EXEMPLOS
Materiais e métodos
Cromatografia em coluna foi efetuada em SiO2 (40-63 mesh) amenos que especificado de outro modo. Os dados de LCMS foram obtidoscomo a seguir: Coluna Atlantis 3μ Ci8 (3,0 χ 20,0 mm, vazão = 0,85 mL/min)eluindo com solução de H2O-CH3CN contendo HCO2H a 0,1%, por 6 minu-tos, com detecção em UV, em 220 nm. Informação de gradiente: 0,0-0,3 min100% de H2O; 0,3-4,25 min: Subindo para 10% de H20-90% de CH3CN;4,25-4,4 min: Subindo para 100% de CH3CN; 4,4-4,9 min: Manter a 100% deCH3CN; 4,9-6,0 min: Retornar para 100% de H2O. Os espectros de massaforam obtidos usando uma fonte de ionização de electrospray tanto nos mo-dos positivos (ES+) como negativos (ES ).
Abreviações e acrônimos: Ac: Acetila; n-Bu: n-Butila; terc-bu:terc-Butila; dba: dibenzilidenoacetona; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DME: 1,2-dimetoxietano; DMF: Dimetilformamida; Et: Etila; HATU: he-xafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametilurônio; HBTU:hexafIuorfosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N-tetrametilurônio; h: hora(s);IH: Isoexano; mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzóico; Me: Metila; Ph: Fenila;RP-HPLC: Cromatografia líquida de Alto Desempenho em fase reversa; ta:Temperatura ambiente; TR: Tempo de retenção; THF: Tetraidrofurano;XantPhos: 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno.
As sínteses dos seguintes compostos foram descritas em algumlugar: 1-(2-Bromoetil)-4-metilsulfanilbenzeno: Avery Μ. A., et al., J. Med.Chem., 2003, 46, 4244- 4258; 2-Cloro-5-metoxipirimidina: Chesterfield J. H.,et al., Pyrimidines. Part XI, J. Chem. Soe, 1960, 4590-4596; 2-Cloro-5-metilpirimidina: US 2002/0165241; Éster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonil-1-metiletil)piperidina-1-carboxílico: Kaneko, T., et al., PatenteUS 6.518.423; (3-Flúor-4-metilsulfanilfenil) de etila: Fyfe, M. C. T., et al., WO04/072031; 3-Flúor-4-metilsulfanilfenol e 3-Flúor-4-metilsulfanilanilina:W02002/083643; Éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico: Cooper L. C, et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 2002, 12, 1759-1763; Éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidróxi-2-metil-propil)piperidina-1-carboxílico: Caldwell, C, et al., WO 00/059503; Éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico: Siegel M. G., etal., Tetrahedron, 1999, 55, 11619-11640; Brometo de (4-metoxicarbonilbenzil)trifenilfosfônio: Gross J., et al., Angew. Chem.{GE),1995, 107, 523-526; Éster dietílico do ácido (4-metilsulfanilbenzil)fosfônico eÉster dietílico do ácido (4-metanossulfonilbenzil)fosfônico: Ulman A., et al., J.Am. Chem. Soe, 1990, 112, 7083-7090; Éster terc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxílico: Keenan, R. M., et al., J. Med. Chem. 1999,42, 545-559; 3-Acetato de piperidin-4-ilpropila: Askew, B., et al., Patente US5.559.127. Todos os outros compostos eram disponíveis de fontes comerci-ais.
Preparação 1: 4-[4-(4-Metanossulfonilfenil)butil]piperidina
<formula>formula see original document page 32</formula>
Ácido trifluoracético (3,0 mL) foi adicionado a um solução agita-da de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 46, 500 mg, 1,27 mmol)em CH2CI2 (10 mL). Depoisde 0,5 h, o solvente foi removido e o resíduo particionado entre CH2CI2 (20mL) e Na2CO3 aquoso saturado (10 mL). A fase aquosa saturada foi reextra-ida com CH2CI2 (20 mL), os orgânicos combinados lavados com salmoura(10 mL) e secados (MgSO4). Remoção do solvente rendeu o composto dotítulo: TR = 2,29 min, m/z (ES+) = 296,2 [M+H]+.
Preparação 2: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-dietoxifosforil)propil] piperidi-na-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
(1 4,4 mmols) e bis(dietoxifosfinil)metano (1,09 mL, 4,4 mmols) foram dis-solvidos em CH2CI2 (6,4 mL) e uma solução aquosa a 50% p/v de NaOH (6,4ml) adicionada. Depois de agitação por 10 minutos, a mistura reacional foidiluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (4x30 mL). As fases orgâni-cas combinadas foram secadas (MgSO4) e evaporadas para render ésterterc-butílico do ácido 4-(E )-3-(dietoxifosforil)alil]-piperidina-1-carboxílico: δΗ
(CDCI3) 1,08 (q, 2H) 1,32 (t, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,67 (m, 3H), 2,17 (t,2H), 2,67 (t, 2H), 4,03-4,19 (m, 6H), 5,66 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H). Uma amos-tra desta olefina (1,64 g, 4,54 mmols) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e Pd(10% em C, 164 mg, 155 μηιοίε) adicionado. A atmosfera foi trocada por H2e a mistura agitada por 60 h. Filtração através de um chumaço Celite, lava-gem com MeOH (4x5 mL), remoção do solvente e purificação do resíduopor cromatografia em coluna (IH-EtOAc 1:4) produziram o fosfonato do título:
Preparação 3: 4-Metilsulfanil-3-trifluormetilbenzaldeído
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de 4-flúor-3-trifluormetilbenzaldeído (1,0 g, 5,21mmols) em DME anidro (7 mL) foi tratada com trimetóxido de sódio (365 mg,5,21 mmols) e a solução resultante agitada por 18 horas, à temperatura am-biente. A DMF foi evaporada, o resíduo absorvido em Et2O (80 mL) e estasolução etérea foi lavada com água (30 mL) e Na2CO3 saturado aquoso (30mL), então secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo purificadopor cromatografia em coluna (IH-EtOAc 20:1) para dar o composto do título:
Éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxílicoδΗ (CDCI3) 2,61 (s, 3Η), 7,46 (d, 1 Η), 7,98 (d, 1 Η), 8,11 (s, 1 Η), 9,99 (s, 1Η).
Os aldeídos listados na Tabela 1 foram preparados a partir dosfluoretos de arila correspondentes, usando o método descrito na Preparação 3.
Tabela 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Preparação8: N-(4-Metilsulfanilfenil)-2-nitrobenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma solução de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,145 g,5,17 mmols) em CH2CI2 anidro (5 mL) foi adicionada, gota-a-gota, a umasolução agitada de 4-(metiltio)anilina (0,685 g, 4,92 mmols) e piridina (540μl-, 6,64 mmols) em CH2CI2 anidro (15 mL). Depois de 1,5 h, a solução foievaporada à secura e o resíduo particionado entre EtOAc (120 mL) e NH4CIaquoso saturado (50 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmou-ra (20 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi reduzido a um volume pequenoe passado através de uma rolha curta de sílica, eluindo com EtOAc. O volu-me de EtOAc foi ajustado para 15 mL e IH (50 mL) adicionado para induzir acristalização do composto do título: Se (CDCI3) 2,47 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,17 (d,2H), 7,22 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).Preparação 9: Éster terc-butílico do ácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil) pi-peridina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico (244 mg, 1 mmol) e NEt3 seco (280 μL,2 mmols) em CH2CI2 (4,5 mL) foi resfriada até 0°C e cloreto de metanossul-fonila (93 μL, 1,2 mmõl) introduzido em um modo gota-a-gota. A reação foilevada até a temperatura ambiente e a agitação continuou por 30 minutos. Amistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com HCI 0,5M aquoso (10mL), água (10 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e salmou-ra (10 mL) e salmoura (10 mL), então secada (MgSO4). Evaporação do sol-vente produziu o composto do título: Sh (CDCI3) 1,10 (dq, 2H), 1,33-1,41 (m, 3H),1,46 (s, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,78 (dt, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,22(t, 2H).
Preparação 10: Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoniloxietil) pipe-ridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Usando o mesmo procedimento que aquele descrito na Prepara-ção 9, éster terc-butílico do ácido 4-(2-hidroxietil)-piperidina-1-carboxílico foiconvertido no mesilato correspondente: Sh (CDCI3) 1,14 (dq, 2H), 1,46 (s, 9H),1,62-1,73 (m, 5H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,29 (t, 2H).
Preparação 11: Éster terc-butílico do ácido 4-(4-oxobutil)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma suspensão agitada de periodinano de Dess-Martin (165mg, 391 μΓηοΙε) em CH2CI2 (3 mL) foi resfriada no gelo e uma solução deéster terc-butílico do ácido 4-(4-hidroxibutil)piperidina-1-carboxílico emCH2CI2 (2 mL) adicionada. Agitação continuou por 1 hora à temperatura am-biente, depois do que o solvente foi evaporado e o resíduo absorvido eméter (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3 mL), secada (Mg-SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (IH-Et2O 2:1) para produzir o aldeído do título: Sh (CDCI3) 1,09 (dq, 2H), 1,25-1,30(m, 2H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,62-1,70 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,68 (t, 2H),4,08 (m, 2H), 9,78 (s, 1H).
Preparação 12: 4-Metanossulfonilbenzenotiol
<formula>formula see original document page 36</formula>
Monoidrato de hidrossulfeto de sódio sólido (0,88 g, 11,95mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução de 4-fluorfenilmetil sul-fona (1,74 g, 9,99 mois) em DMF (10 mL). Depois de agitação por 18 horas,água (20 mL) e HCI 2M aquoso (20 mL) foram adicionados e a solução ácidaresultante extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi lavada comágua (2 χ 50 mL) e salmoura (100 mL), então secada (MgSO4) e evaporada.Éter (60 mL) foi adicionado ao resíduo marrom e a mistura extraída comNaOH 2M aquoso (50 mL). A fase aquosa foi separada e acidificada para pH1 com HCI conc. e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Depois da secagem(MgSO4)1 os orgânicos foram evaporados para render o composto do título:& (CDCI3) 3.06 (S, 3H), 3.73 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
Preparação 13: Éster terc-butílico do ácido 2-hidróxi-1-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 3,86 mmols) em CH2CI2 (60mL) foi resfriada em um banho de gelo com periodinano de Dess-Martin (1,8g, 4,24 mmols) adicionado. Depois de 1 hora, a mistura reacional foi diluídacom éter (120 mL) e lavada com NaOH 2M aquoso (70 mL). A fase aquosafoi extraída com éter (60 mL) e os orgânicos lavados com água (50 mL) esalmoura (50 mL), então secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resí-duo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 3:2) para produzir ocomposto do título: Sh (CDCI3) 1,48 (s, 9H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 3H),1,91-2,08 (m, 3Η), 3,35 (m, 2Η), 3,56 (m, 2Η), 5,51 (d, 1H).
Preparação 14: Éster terc-butílico do ácido 4-(3-etoxicarbonil-2-oxopropil)piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-il)acético (5 g, 20,58 mmols) em THF (40 mL) e carbonildiimidazol (3,94 g,24,28 mmols) foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas e então adicio-nada a uma mistura previamente preparada do sal de potássio de malonatode etila (4,66 g, 27,37 mmols) e cloreto de magnésio (1,96 g, 20,58 mmols)que havia sido aquecido sob refluxo em THF (50 mL), por 5 h. Agitação damistura reacional resultante continuou, à temperatura ambiente, por 18 ho-ras, depois de cujo tempo ela foi vertida em água gelada (250 mL). HCIconc. suficiente foi adicionado para ajustar a fase aquosa para pH 7. Essa foientão extraída com EtOAc (2 χ 300 mL), os orgânicos combinados lavadoscom salmoura (50 mL) e secados (MgSO4). Evaporação do solvente e purifi-cação do resíduo por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 4:1) renderam ocomposto do título: <5h (CDCI3) 1.12 (dq, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (d,2H), 2.03 (m, 1H) 2.48 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.20 (q, 2H).
Preparação 15: Éster metílico do ácido 2-flúor-4-hidroxibenzóico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Trimetilsilildiazometano (7 mL de um solução 2M em hexano, 14mmols) foi adicionado em um modo gota-a-gota a uma solução agitada deácido 2-flúor-4-hidroxibenzóico (2,0 g, 12,8 mois) em tolueno (15 mL). De-pois de 5 minutos, AcOH (75 μί) e água (20 mL) foram adicionados e a faseaquosa foi separada e extraída com EtOAc (50 mL). Os orgânicos combina-dos foram extraídos com NaOH 1M aquoso (3 χ 30 mL) e os extratos aquo-sos combinados acidificados para pH 2 usando HCI aquoso. A suspensãoresultante foi extraída em EtOAc (100 mL), secada (MgSO4) e evaporadapara produzir o composto do título: & (DMSO) 3,78 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,70(dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 10,79 (s, 1H).Preparação 16: Éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxoetóxi)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Borano (11,58 mL de uma solução 1 ,OM em THF, 11,58 mmols)foi adicionado lentamente a uma solução agitada de éster terc-butílico doácido 4-carboximetoxipiperidina (1,50 g, 5,79 mmols) em THF anidro (30 mL)a 0°C. Depois de 4 h, a reação foi finalizada pela adição lenta de NaHCO3aquoso saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados (MgSO4)1 eva-porados e purificados por cromatografia em coluna (EtOAc) para produziréster terc-butílido do ácido 4-(2-hidroxietóxi)piperidina-1-carboxílico: δΗ (CD-Cl3) 1,46 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,06 (t, 1H), 3,08 (ddd, 2H),3,50 (tt, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,71-3,80 (m, 4H). Uma solução desse álcool (200mg, 820 μπιοίε) em CH2CI2 (5 mL) foi tratada com periodinano de Dess-Martin(381 mg, 900 μιηοΙε) adicionado em uma porção. Depois de agitaçãoà temperatura ambiente por 2 horas, a mistura reacional foi particionada en-tre CH2CI2 (30 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL). A fase aquosa foiainda extraída com CH2CI2 (2 χ 30 mL), os orgânicos combinados lavadoscom salmoura (10 mL) e secados (MgSO4). O solvente foi removido e o resí-duo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 1:1) para produzir ocomposto do título. ^ (CDCI3) 1,44 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,09 (ddd,2H), 3,53 (tt, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 9,72 (s, 1H).
Preparação 17: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução agitada de (4-nitrobenzil)fosfonato de dietila (798mg, 2,90 mmols) em dimetoxietano anidro (15 mL) foi tratada em porçõescom NaH (116 mg de uma dispersão em óleo, 2,90 mmol). Depois de 5 mi-nutos, uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxílico (500 mg, 2,07 mmols) em dimetoxietano (4 mL) foi adicionadae a agitação continuou por 1,5 h. A reação foi finalizada com EtOAc (2 χ 80mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL),secadas (MgSO4), evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia emcoluna (IH-EtOAc 4:1) para dar éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-nitrofenil)but-3-fenil]piperidina-1 -carboxílico: TR = 4,45 min; m/z (ES+) =361,2 [M+H]+. Uma amostra dessa olefina (613 mg, 1,70 mmol) foi dissolvidaem uma mistura de EtOH (30 mL) e EtOAc (30 mL) e uma lama de Pd (10%em C, 61 mg, 58 μηιοίε) em EtOH (1 ml) adicionada. Foi introduzida atmos-fera de H2 e a reação foi agitada por 18 horas, à temperatura ambiente. De-pois de filtração através de um chumaço Celite, o solvente foi removido paradar a anilina do título: TR = 3,19 min, m/z (ES+) = 333,2 [M+H]+.
Preparação 18: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-aminofenil)propil] piperidi-na-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto do título foi preparado a partir de (4-nitrobenzil)fosfonato de dietila e éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico usando o método descrito na Preparação 17:TR = 3,01 min, m/z (ES+) = 319,2 [M+H]+.
Preparação 19: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-etilsulfanil-3-fluorfenóxi)propil] piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma mistura de 4-bromo-3-fluorfenol (2,0 g, 10,5 mmols), azodi-carboxilato de diterc-butila (3,6 g, 15,7 mmols), PPh3 (4,1 g, 15,7 mmols), eéster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico (2,5 g,10,5 mmols) em PhMe anidro (80 mL) foi agitada a 20°C por 16 horas. A re-ação foi finalizada com HCI 1M, a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 a-quoso saturado e salmoura, então secada (MgSO4). A solução foi filtrada econcentrada para dar um óleo que foi tratado com IH e Et2O para precipitarPh3PO. O Ph3PO foi removido por filtração, a solução foi concentrada e oresíduo purificado por cromatografia em coluna (EtOAc-IH, 1:9) para forne-cer éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-bromo-3-fluorfenóxi)-propil]piperidina-1 -carboxílico: m/z (ES+) = 416,0 [M+H]+. Uma mistura desse brometo de arila(107 mg, 260 μπιοίε), Pd2(dba)3 (24 mg, 26 μιτιοίε), e XantPhos (17 mg, 29μmols) em xileno anidro (1,5 mL) foi agitada sob argônio por 20 minutos.NaSEt (26 mg, 310 μιηοΙε) foi adicionado e a reação foi aquecida sob refluxopor 22 h. Ao ser resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi diluídacom EtOAc e lavada com H2O e salmoura. A solução foi secada (MgSO4)1filtrada, e concentrada para dar uma goma que foi purificada por cromatogra-fia em coluna (CH2CI2-IH [1:1], então CH2CI2, então CH2CI2-EtOAc [9:1]) paraproduzir o composto do título: m/z (ES+) = 398,1 [M+H]+.
Os brometos de arila listados na Tabela 2 foram preparados viareações de Mitsunobu, usando métodos similares àqueles descritos na Pre-paração 19.
Tabela 2
<table>table see original document page 40</column></row><table>Preparação 24: 4-(2-Bromoetil)-2-flúor-1-metilsulfanilbenzeno
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de (3-flúor-4-metilsulfanilfenil)acetato de etila (2,00g, 8,8 mmols) em THF anidro (13 mL) foi adicionada a uma suspensão agi-tada de LiAIH4 (0,35 g, 9,2 mmols) em THF anidro (20 mL) a 0°C. A reaçãofoi aquecida até a temperatura ambiente, antes de ser agitada por 30 minu-tos. Mais LiAIH4 (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e a agitação continuou pormais 30 minutos. A reação foi resfriada até 0°C, antes de ser finalizada comNa2SO4 (25 mL) saturado e filtrada através de Celite. O remanescente foiconcentrado a vácuo e o resíduo particionado entre H2O e EtOAc. A faseaquosa foi ainda extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinadossecados (MgSO4), filtrados e concentrados. Cromatografia em coluna rendeu2-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)etanol: m/z (ES+) = 187,0 [M+H]+. Uma soluçãoagitada desse álcool (1,16 g, 6,24 mmols) em Et2O anidro (47 mL) e MeCN(16 mL) foi tratada com PPh3 (4,91 g, 18,7 mmols) e imidazol (1,27 g, 18,7mmols), seguido por Br2 (0,96 mL, 18,7 mmols). Depois de 2 h, os solventesforam removidos a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna(EtOAc-IH, 1:99) para fornecer o composto do título: TR = 3,92 minutos.
Preparação 25: 2-Flúor-4-hidroxibenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-Amino-2-fluorbenzenossulfonamida (150 mg, 0,79 mmol) foiadicionada em porções a uma mistura de gelo agitada (2 g), e H2SO4 (100μl). Uma solução de NaNO2 (54 mg, 0,79 mmol) em água gelada (1 mL) foiadicionada, gota-a-gota, à reação, sendo a temperatura de reação mantidaentre 0 e 10°C. Depois de 0,5 h, a mistura reacional foi transferida para umfunil de gotejamento contendo H2O (3 mL), antes de ser adicionada, gota-a-gota, a um solução em ebulição de CuSO4 (500 mg, 3,15 mmols) em água (5mL) e H2SO4 (0,5 mL). A reação foi aquecida a 135°C (banho), por 0,5 h,antes de ser resfriada e extraída com EtOAc (2 χ 150 mL). As camadas or-gânicas combinadas foram extraídas com NaOH 2M (2 χ 40 mL). Os extratosaquosos foram acidificados para pH 3 com HCI 12M, antes de serem extraí-dos com EtOAc (2 χ 150 mL). Os extratos orgânicos foram secados (Mg-SO4), filtrados, e concentrados e o resíduo purificado por cromatografia emcoluna (IH-EtOAc, 9:11) para fornecer o composto do título: δΗ ((CD3)2SO)6,68-6,75 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,60 (t, 1H); m/z (ES") = 190,1 [M-H]".
Preparação 26: Éster isopropílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
i-PrOCOCI (1M em PhMe, 28,1 mL, 28,1 mmols) foi adicionado auma solução de acetato de 3-piperidin-4-il-propila (10,0 g, 54,0 mmols) eNEt3 (8,1 g, 80,2 mmols) em CH2CI2 anidro (100 mL), por 5 min. A reação foiagitada por 3 h, a mistura foi então lavada com HCI 1M (2 x), Na2CO3 aquo-so saturado, e salmoura e secada (MgSO4). A solução foi filtrada e concen-trada, antes de ser absorvida em MeOH (50 mL). NaOH 2M foi adicionado ea reação agitada por 4 horas. O MeOH foi removido sob pressão reduzida eo remanescente extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secados(MgSO4), filtrados e concentrados para dar um óleo que foi purificado porcromatografia instantânea (EtOAc-CH2CI2, 1:1) para produzir o composto dotítulo: <5h (CDCI3) 1,05-1,15 (m, 2H), 1,23 (d, 6H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,40-1,50 (m,1H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,65-1,70 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H),4,05-4,15 (br m, 2H), 4,90 (sept, 1H).
Preparação 27: Éster isopropílico do ácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando o mesmo procedimento que aquele descrito na Prepara-ção 9, éster isopropílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico(Preparação 26) foi convertido no mesilato correspondente: m/z (ES+) =308,1 [M+H]+.
Preparação 28: Éster isopropílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenila-mino) propil]piperidina-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 43</formula>
3-Flúor-4-metilsulfanilanilina foi reagida com éster isopropílico doácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxílico (Preparação 27),empregando um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 161, parafornecer o composto do título: m/z (ES+) = 369,0 [M+H]+.
Preparação 29: Éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidróxi-1 -metilpropil) piperi-dina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
LiAIH4 foi adicionado, em porções, a uma solução agitada deéster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonil-1-metil-etil)piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 3,3 mmols) em THF anidro (10 mL), a O0C. A mistura foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi fina-lizada com H2O (2,5 mL), NaOH 2M (0,25 mL), e H2O (2,5 mL), antes de serextraída com EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos foram lavados com salmou-ra (3 x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados para render o compostodo título: «5η (CDCI3) 0,90 (d, 3H), 1,15-1,45 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,50-1,80 (m,3H), 2,20 (s, 1H), 2,60-2,70 (br m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,05-4,20 (br m, 2H).
Preparação 30: Éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxibutil)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
MeMgCI (3,OM em THF, 1,41 mL, 4,24 mmols) foi adicionado auma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1 -carboxílico (0,93 g, 3,86 mmols) em THF anidro (10 mL) a -40°C. Depoisde 1 hora, mais MeMgCI (3,OM em THF, 1,41 mL, 4,24 mmols) foi adiciona-do e a agitação continuou a -40°C, por uma hora adicional. A reação foi fina-lizada com NH4CI aquoso saturado, aquecida até a temperatura ambiente eextraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4), filtra-dos, concentrados e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (E-tOAc-IH, 2:3) para render o composto do título: δΗ (CDCI3) 1,05-1,45 (m,10H), 1,49 (s, 9H), 1,65-1,72 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H),4,05-4,20 (m, 2H).
Preparação 31: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-amino-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Condensação de Mitsunobu de 3-flúor-4-nitrofenil com éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxibutil)piperidina-1-carboxílico, utilizando um pro-cedimento similar àquele descrito no Exemplo 156, forneceu o terc-butílicodo ácido 4-[3-(3-flúor-4-nitrofenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico: δΗ (CDCI3)1,10-1,20 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 12H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H),2,65-2,80 (m, 2H), 4,00-4,20 (m, 4H), 6,73-6,80 (m, 2H), 8,13 (t, 1H). Umasolução desse composto (1,85 g) em EtOH (20 mL) foi tratada com Pd (10%em C, 0,25 g)ea reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 20 ho-ras, antes de ser filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuopara fornecer o composto do título: m/z (ES+) = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 1: Éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metoxicarbonilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma suspensão de brometo de (4-metoxicarbonilbenzil) trifenil-fosfônio (2,28 g, 4,64 mmols) foi suspensa em dimetoxietano (13 mL) e hi-dreto de sódio (186 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 4,64 mmols) adi-cionado em porções. Depois de agitação por 20 minutos, uma solução deéster terc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1-carboxílico (800 mg,3,31 mmols) em DME (6,5 mL) foi introduzida e a mistura extraída com EtO-Ac (2 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), o solven-te removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc95:5 e 4:1) para dar o composto do título: TR = 4,51 min, m/z (ES+) = 374,2[M+H]+.
Exemplo 2: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metoxicarbonilfenil)butil] pipe-ridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma lama de Pd (10% em C, 28 mg, 27 μιτιοΐβ) em EtOAc (1mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metoxicarbonilfenil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 1, 280 mg,750 μmols) em EtOH (15 mL) e agitada, vigorosamente, sob atmosfera deH2. Depois de 60 horas, a mistura foi filtrada através de um chumaço de Ce-Iite1 lavagem com EtOAc (3x10 mL), e os filtrados combinados evaporadospara render o composto do título: TR = 4,67 min; m/z (ES+) = 376,2 [M+H]+.
Exemplo 3: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-carboxifenil)butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metoxi-carbonilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 2, 376 mg, 1 mmol) emTHF (5 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 2M aquoso (1,6 mL, 3,1mmols). MeOH suficiente foi adicionado para assegurar a homogeneidadeda mistura agitada. Depois de 18 horas, o solvente foi reduzido para um pe-queno volume, a mistura foi diluída com água (15 mL) e lavada com EtOAc(5 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH 4 com HCI 2M aquoso, satura-da com NaCI, e extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi secada(MgSO4) e evaporada para produzir o composto do título: TR = 4,16; m/z
(ES+) = 360,4 [M+H]+.
Exemplo 4: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-etilcarbamoilfenil) butil] piperi-dina
<formula>formula see original document page 46</formula>
Diisopropiletilamina (28,5 μΙ_, 165 μι-nols), etilamina (110 μΐ deuma solução 2Μ em THF, 220 μπιοίε), e HBTU (63 mg, 165 μηιοίε) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de éster terc-butílico do ácido4-[4-(4-carboxifenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 3, 40 mg, 110μmol) em dimetilacetamina (0,5 mL). Depois de agitação por 18 horas, osolvente foi removido, o resíduo absorvido em EtOAc (2 mL) e lavado comNa2CO3 aquoso saturado (2 χ 2 mL) e salmoura (2 mL). Depois de secagem(MgSO4), o solvente foi removido para produzir o composto do título: TR =4,01 min; m/z (ES+) = 389,2 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 3 foram preparados por reaçãoda amina apropriada com éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-carboxifenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 3), usando o método des-crito no Exemplo 4.
Tabela 3
<table>table see original document page 46</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplos 18 e 19: Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(2-metanossulfiniletilcarbamoil)fenil]butil}piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(2-metanossulfoniletilcarbamoil)fenil]butil}-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(2-metilsulfaniletilcarbamoil)fenil]butil}piperidina-1-carboxílico (Exemplo 17, 30mg, 69 μίηοίε) foi dissolvida em CH2CI2 (1 mL) e mCPBA (23,3 mg de 77%de pureza, 104 μπηοΙε) adicionado. Depois de agitação durante a noite, amistura reacional foi diluída com CH2CI2 (5 mL) e Na2CO3 aquoso saturado(2 mL) adicionado. A fase orgânica foi separada, evaporada e o resíduo puri-ficado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 6:4, então EtOAC e finalmen-te MeOH-EtOAc 1:9) para dar o sulfóxido do título: TR = 3,65 min; m/z (ES+)= 451,3 [M+H]+ e a sulfona do título: TR = 3,79 min; m/z (ES+) = 467,3[M+H]+.A oxidação usando um equivalente de mCPBA, sob as condi-ções acima, produziu exclusivamente o sulfóxido; oxidação usando dois e-quivalentes de mCPBA produziu a sulfona correspondente como o produtoúnico.
Exemplo 20: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-acetilaminofenil) bu-til]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1 -carboxílico (Preparação 17, 40 mg, 135 μmol) eNEt3 (53 μL, 380 μmol) em THF seco (2 mL) foi tratada com cloreto de ace-tila (18 μL, 250 μmol). Depois de 18 horas, a mistura foi diluída com EtOAc(15 mL), lavada com água (4 mL), NaHCO3 aquoso saturado (4 mL), e sal-moura (4 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo purifi-cado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 7:3) para dar a amida do título:
TR = 3,97 min, m/z (ES+) = 375,2 [M+H]+.
As amidas listadas na Tabela 4 foram preparadas por reação docloreto de ácido apropriado com éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Preparação 17) ou com o éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-aminofenil)propil]piperidina-1-carboxílico (Prepara-ção 18) usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 20.
Tabela 4
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo 33: Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(2-hidroxiacetilamino) fe-nil]butil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma lama de Pd (100% em C, 10 mg, 1 μτηοΙ) em EtOH (1 mL)foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(2-benziloxiacetilamino)fenil]butil}piperidina-1-carboxílico (Exemplo 28, 30 mg,62 μΓποΙε) em EtOH (4 mL) e a mistura foi agitada por 18 horas sob atmosfe-ra de H2. Filtração através de um chumaço de Celite e remoção do solventeproduziram o composto do título: TR = 3,86; m/z (ES+) = 391,3 [M+H]+.
Exemplo 34: Éster terc-butílico do ácido 4-{3-[4-(2-hidroxiacetilamino) fe-nil]propil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Hidrogenólise de éster terc-butílico do ácido 4-{3-[4-(2-benziloxiacetilamino)fenil]propil}piperidina-1-carboxílico (Exemplo 29) usan-do o método descrito no Exemplo 33 produziu o composto do título: TR =3,67 min; m/z (ES+) = 377,3 [M+H]+.
Exemplo 35: Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(3-etilureído)fenil]butil} pipe-ridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Isocianato de etila (26 μΙ_, 360 μιηοΙε) foi adicionado a uma solu-ção de éster butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1-carboxílico(Preparação 17, 30 mg, 90 μπιοίε) em CH2CI2 (2 mL) e a reação agitada 18horas. O solvente foi removido para produzir o composto do título: TR = 4,04min; m/z (ES+) = 404,3 [M+H]+.
Exemplo 36: Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(3,3-dimetilureí-do)fenil]butil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Cloreto de dimetílcarbamoíla (25 μΙ_, 270 μπιοίε) foi adicionado auma solução de éster terc-butílico de 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Preparação 17, 30 mg, 90 μηιοίε) e NEt3 (70 μι., 500 μιηοΙε) emTHF seco (2 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C (tubo vedado,microonda) por 20 minutos, diluída com CH2CI2 (12 mL) e lavada com água(2 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 mL) e salmoura (2 mL). Depois da fil-tração através de uma frita hidrofóbica, o solvente foi removido e o resíduopurificado por RP-HPLC (CH3CN-H2O) para dar o composto do título: TR =3,99 min; m/z (ES+) ^ 404,4 [M+H]+.
Exemplo 37: Éster terc-butílico do ácido 4-(4-{4-[(morfolina-4-carbonil)amino]fenil} butil)piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Preparação 17) foi reagido com cloreto de 4-morfolinacarbonilausando o mesmo procedimento que aquele descrito no Exemplo 36 para dara uréia do título: TR = 4,01 min; m/z (ES+) = 446,4 [M+H]+.
Exemplo 38: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-etanossulfonilamino-fenil)butil]piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1 -carboxílico (Preparação 17, 40 mg, 120 μmols) e NEt3 (100μΙ_, 720 μΓτιοΙε) em THF seco (2 ml_) foi tratada com cloreto de etanossulfoni-Ia (47 μί, 500 μτηοΐβ). Depois da agitação por 48 h, a mistura foi diluída comCH2CI2 (12 mL) e lavada com água (2 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 mL)e salmoura (2 mL). Depois de filtração através de frita hidrofóbica, o solventefoi removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EOAc4:1) para dar o composto do título: TR = 4,16 min; m/z (ES+) = 425,2 [M+H]+.
Exemplo 39: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilaminofenil)butil] piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-aminofenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Preparação 17) foi reagido com cloreto de metanossulfonila u-sando o mesmo procedimento que aquele descrito no Exemplo 38 para dar asulfonamida do título: TR = 4,11 min; m/z (ES+) = 411,2 [M+H]+.
Exemplo 40: Éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metilsulfanilfenil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Hidreto de sódio (102 mg de dispersão a 60% em óleo, 2,55mmols) foi suspenso em DME anidro e uma solução de éster terc-butílico doácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1 -carboxílico (439 mg, 1,82 mmol) em DMEanidro (1,6 mL) adicionada. A lama resultante foi agitada por 5 minutos euma solução de éster dietílico do ácido (4-metilsulfanilbenzil)fosfônico emDME (1,5 mL) introduzida. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo sua-ve por 2 horas, então deixada durante a noite, à temperatura ambiente, de-pois do que ela foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 o solventeremovido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia (IH-EtOAc 9:1) para produzir o composto do título: TR = 4,89 min; m/z (ES+) =362,1 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 5 foram preparados usandométodos similares àqueles descritos no Exemplo 40.
Tabela 5
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Exemplos 43 e 44: Éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metanossulfinil-fenil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metanossulfonilfenil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metilsulfanilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 40) foi oxidado usando 1 equivalentede mCPBA, de acordo com o método descrito nos Exemplos 18 e 19, para osulfóxido do título: TR = 3,82 min; m/z (ES+) = 378,2 [M+H]+, e, usando doisequivalentes de mCPBA, para a sulfona do título: TR = 3,92; m/z (ES+) =394,1 [M+H]+.
Exemplos 45 e 46: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfinilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil) butil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metanossulfinil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 43) e éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-4-(4-metanossulfonilfenil)but-3-enil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 44) foi hidrogenado sobre catalisador de Pd usando ummétodo similar àquele descrito no Exemplo 2 para produzir, depois da sepa-ração por cromatografia em coluna (IH-EtOAc1 7:3), o sulfóxido do título: TR= 3,82 min; m/z (ES+) = 380,17 [M+H]+ e a sulfona do título: TR = 4,16 min;m/z (ES+) = 396,16 [M+H]+
Os compostos listados na Tabela 6 foram preparados dos sulfe-tos de alquenila correspondentes por oxidação para os sulfóxidos ou sulfo-nas correspondentes, usando os métodos descritos nos Exemplos 18 e 19,depois hidrogenação sobre um catalisador de Pd usando o método do E-xemplo 2.
Tabela 6
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Exemplo 50: Éster terc-butílico do ácido 4-[3,4-diidróxi-4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura agitada de água (0,5 mL), acetona (3 mL) e N-metilmorfolina-N-óxido (31 mg, 265 μmols) foi resfriada até O0C e OsO4 (16μΐ de uma solução a 2,5% p/v em terc-butanol, 13 μηιοίε) adicionado. Umasolução de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 44, 100 mg, 250 μmols) em acetona(1,25 mL) foi adicionada gota-a-gota e a mistura resultante agitada durante anoite, à temperatura ambiente. Água (5 mL) e tiossulfato de sódio sólido (106mg) foram adicionados e, depois de agitação vigorosa por 0,5 h, a mistura foievaporada à secura. O resíduo foi particionado entre água (20 mL) e EtOAc(50 mL) e a fase aquosa separada e ainda extraída com EtOAc (3 χ 20 mL).
Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados(MgSO4), evaporados e o resíduo purificado por cromatografia em coluna(IH-EtOAc 1:1 a 0:1) para produzir o diol do título; TR = 3,11 min; m/z (ES+)= 428,2 [M+H]+.
Exemplo 51: 2-{4-[4-(4-Metanossulfonilfenil)butil]piperidin-1-il}-4-trifluormetilpirimidina
<formula>formula see original document page 56</formula>
4-[4-(4-Metanossulfonilfenil)butil]piperidina (Preparação 1, 50mg, 169 μΓΤίοΙε) foi dissolvida em 1,4-dioxano anidro (0,6 mL) e 2-cloro-4-trifluormetilpirimidina (37 mg, 203 μΓηοΙ5) e DBU (51,5 mg, 338 μηηοΙε) adi-cionado. Depois de agitação por 18 horas, o solvente foi removido e o resí-duo re-dissolvido em CH2CI2 (10 mL). Essa solução foi lavada com água (10mL), secada por passagem através de uma frita hidrofóbica e evaporada. Oresíduo foi purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 1:1) para dar ocomposto do título: TR = 4,45 min; m/z (ES+) = 441,5 [M+H]+.
Os compostos na Tabela 7 foram preparados por métodos simi-lares àquele descrito no Exemplo 51.
Tabela 7
<table>table see original document page 57</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 60: 4-[4-(4-Metanossulfonilfenil)butil]-3,4,5)6-tetraidro-2H-[1,2'] bipi-ridinila
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma mistura de 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina (Pre-paração 1, 50 mg, 169 μΓηοΙβ), 2-fluorpiridina (65 μΙ_, 760 μηιοίε) e DBU (50μΙ_, 340 μmols) foi agitada a 80°C, por 18 horas. A mistura reacional foi diluí-da com CH2CI2 (10 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi pas-sada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido para dar o com-posto do título: TR = 2,69 min; m/z (ES+) = 441,5 [M+H]+.
Exemplo 61: Éster etílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil) bu-til]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Cloroformiato de etila (24,2 μΙ_, 253 μπιοΐβ) foi adicionado a umasolução de 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina (Preparação 1, 50 mg,169 μηιοίε) e NEt3 (118 μΐ-, 845 μπιοίε) em CH2CI2 anidro (1 mL). Depois deagitação à temperatura ambiente, por 1,5 h, a mistura reacional foi diluídacom CH2CI2 (5 mL) e lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi passadaatravés de uma frita hidrofóbica e evaporada para produzir o composto dotítulo: TR = 3,77 min; m/z (ES+) = 368,1 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 8 foram preparados pela rea-ção de 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina com os cloroformiatos a-propriados, usando o método descrito no Exemplo 61.
Tabela 8
<formula>formula see original document page 59</formula>Exemplo 70: Éster ciclobutílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil) bu-til]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução agitada de ciclobutanol (48,7 mg, 676 μπιοίε) emTHF anidro (4 mL) foi tratada com uma solução de trifosgênio (60 mg, 202μιτιοίε) em THF anidro (1 mL). Depois de 1 hora, NEt3 seco (188 μ[_, 1,35mmol) foi adicionado e a mistura turva foi agitada por mais 20 minutos antesde ser rapidamente adicionada a uma solução de 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina (Preparação 1, 50 mg, 169 μπιοίε) emTHF anidro (2 mL). Depois de agitação por 1 hora, a reação foi finalizadacom água (2 mL) e diluída com CH2CI2 (15 mL). A fase orgânica foi secadapor passagem através de uma frita hidrofóbica e evaporada para dar um re-síduo que foi purificado por RP-HPLC (CH3CN-H2O), dando o composto dotítulo: TR = 4,02 min; m/z (ES+) = 394,1 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 9 foram preparados por reaçãode álcoois apropriados com tiofosgênio e, subseqüentemente 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina, usando o protocolo descrito no Exemplo 70.Tabela 9
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 74: Éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-4-[4-(4-metanossulfonil-fenil) butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
n-Butil lítio (0,938 mL de uma solução 1,6M em hexano, 1,5mmol) foi adicionado, gota-a-gota, a um solução de éster dietílico do ácido(4-metanossulfonilbenzil)fosfônico (460 mg, 1,5 mmol) em THF anidro (3mL). Depois de agitação à temperatura ambiente por 5 minutos, uma solu-ção de éster terc-butílico do ácido 2-hidróxi-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (Preparação 13, 176 mg, 683 μπιοίε) em THF seco (2 mL) foi a-dicionada e a temperatura elevada para 65°C, por 2 horas. Mediante resfri-amento, NH4CI aquoso saturado (5 mL) foi adicionado e a mistura extraídacom EtOAc (3 χ 30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL),secada (MgSO4) e evaporada, com o resíduo sendo purificado por cromato-grafia em coluna (IH-EtOAc 9:1 a 6:1, em etapas) para dar éster terc-butílicodo ácido 4-hidróxi-4-[(E)-4-(4-metanossulfonilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico:TR = 3,36 min; m/z (ES+) = 410,3 [M+H]+. Uma amostra desta olefina (211mg, 516 μίτιοίε) foi dissolvida em EtOH (5 mL) e uma lama de Pd (10% emC, 50 mg, 46 μπιοΐβ) em EtOH (1 mL) adicionada e a atmosfera trocada porH2. A mistura foi agitada por 18 horas, então filtrada através de um chumaçode Celite, lavagem com EtOAc (5 χ mL). Os filtrados combinados foram eva-porados e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc, 1:1)para produzir a sulfona do título: TR = 3,36 min, m/z (ES+) = 412,3 [M+H]+.
Exemplo 75: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(dietoxifosforil)propil]piperidina-1-carboxílico (Preparação 2, 584 mg, 1,61mmol) em THF anidro (5 mL) foi resfriada até -78°C e n-butil lítio (1 mL deuma solução 1,6M em hexanos, 1,6 mmol) adicionado gota-a-gota. Depoisde 15 minutos, uma solução de 3-cloro-4-metilsulfanilbenzaldeído (Prepara-ção 4, 300 mg, 1,61 mmol) em THF seco (2 mL) via cânula e a agitação con-tinuou por 2 horas, a -78°C. Mediante extinção com NH4CI aquoso saturado(15 mL), a mistura foi levada para a temperatura ambiente e extraída comEtOAc (3 χ 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4),evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc1:9) para produzir éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)-3-(dietoxifosforil)-4-hidroxibutil]piperidina-1-carboxílico. TR= 4,02 min, m/z (ES+) = 550,1 [M+H]+. Uma amostra deste material (666 mg,1,21 mmol) foi dissolvido em MeOH (5,5 mL) e NaOH 4M aquoso adiciona-do. A mistura vigorosamente agitada, resultante, foi aquecida até 60°C e su-ficiente THF (1,5 mL) adicionado para dar uma solução homogênea transpa-rente. Depois de 18 horas, a mistura foi resfriada e acidificada para pH 5 u-sando HCI 1M aquoso, e extraída com CH2CI2 (3 χ 25 mL). As fases orgâni-cas combinadas foram secadas (MgSO4), evaporadas e o resíduo absorvidoem CHCI3 seco (5,5 mL). Diisopropilcarbodiimida (380 μΐ, 2,42 mmols) foiadicionada e a solução agitada por 5 horas, antes de ser evaporada e o re-síduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 4:1), para dar ocomposto do título: TR = 4,79 min, m/z (ES+) = 396,2 [M+H]+.
Usando a seqüência de etapas descrita no Exemplo 75, os com-postos listados na Tabela 10 foram preparados por reação de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(dietoxifosforil)propil]piperidina-1-carboxílico (Prepara-ção 2) e o aldeído apropriado.
Tabela 10
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplos 80 e 81: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metanos-sulfinilfenil)butil]piperidina-1 -carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico.
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metilsulfanilfenil)but-3-enil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 75) foi oxidado por mCPBA,usando oprocedimento descrito nos Exemplos 18 e 19, para produzir uma mistura deéster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metanossulfinilfenil)but-3-enil] pi-peridina-1-carboxílico: TR = 4,14 min, m/z (ES+) = 412,12 [M+H]+ e ésterterc-butílico do ácido 4-[4-(3-cloro-4-metanossulfonilfenil)but-3-enil] piperidi-na-1-carboxílico: TR = 4,14 min, m/z (ES+) = 428,2 [M+H]+. Essa mistura desulfóxido e sulfona foi hidrogenada sobre um catalisador de Pd usando oprocedimento descrito no Exemplo 2 para produzir, depois da separação porcromatografia em coluna, o sulfóxido do título: TR = 4,29 min, m/z (ES+) =414,2 [M+H]+ e a sulfona do título: TR = 4,26 min, m/z (ES+) = 430,2 [M+H]+.
Os sulfóxidos e sulfonas listados na Tabela 11 foram preparadosdos sulfetos correspondentes usando as várias etapas descritas nos Exem-plos 80 e 81.
Tabela 11
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 90: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-hidróxi-4-(4-metilsulfanilfenil)butil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de brometo de 4-metanossulfanilmagnésio (0,3 mLde uma solução 1,29M em THF1 390 μιτιοίε) foi adicionada a uma soluçãoagitada de éster terc-butílico do ácido 4-(4-oxobutil)piperidina-1 -carboxílico(Preparação 11, 70 mg, 274 μηιοίε) em THF anidro (3 mL). Depois de 0,5 h,a reação foi finalizada pela adição de HCI 1M aquoso (0,5 mL) e diluída cométer (15 mL), lavada com salmoura (2 mL) e secada (MGSO4). Seguinte àremoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna(IH-EtOAc 2:1), para produzir o álcool do título: TR = 4,02 min; m/z (ES+) =380,2 [Μ+Η]+.
Exemplos 91 e 92: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-hidróxi-4-(4-metanossulfinilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido4-[4-hidróxi-4-(4-metanossulfonilfenil)butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-[4-hidróxi-4-(4-metilsulfanilfenil)butil]piperidina-1-carboxnico (Exemplo 90) foi oxidada pormCPBA, usando um procedimento similar àquele descrito nos Exemplos 18e 19, para produzir o sulfóxido do título: TR = 3,32 min, m/z (ES+) = 396,1[M+H]+ e a sulfona do título: TR = 3,52 min, m/z (ES+) = 412,1 [M+H]+.
Exemplo 93: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfinilfenil)-4-oxobutil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[4-hidróxi-4-(4-metanossulfinilfenil)butil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 91, 17 mg, 43μιηοίε) em CH2CI2 (1,5 mL) foi tratada com periodinano de Dess-Martin (36,5mg, 86 *imols). Depois de agitação por 1,5 h, a mistura foi diluída com EtO-Ac (11 mL), lavada com Na2CO3 (1,5 mL) e salmoura (1,5 mL) então secada(MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografiaem coluna (EtOAc) para dar o composto do título: TR = 3,64 min; m/z (ES+)= 394,2 [M+H]+.
Exemplo 94: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenil)-4-oxobutil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>Éster terc-butílico do ácido 4-[4-hidróxi-4-(4-metanossulfonil-fenil)butil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 92) foi oxidado, usando um mé-todo similar àquele do Exemplo 93, para produzir o composto do título: TR =3,79 min; m/z (ES+) = 410,1 [M+H]\
Exemplo 95: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-fluormetanossulfinilfenil)-4-hidroxibutil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
Trifluoreto de (dietilamino)enxofre puro (DAST) (23 μl, 178μmol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfinilfenil)-4-oxobutil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 93, 35 mg,89 μmol) em CH2CI2 seco (0,5 mL) sob argônio e a mistura agitada por 6horas, à temperatura ambiente. Mais DAST (23 μ!_, 178 μι) foi adicionado ea mistura aquecida a 35°C, por mais 18 h. CH2CI2 (2 mL) e água (0,5 mL)foram adicionados e a mistura foi diluída com EtOAc (20 mL). Depois de la-var com água (2 mL), salmoura (2 mL) e secagem (MgSO4), o solvente foiremovido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 4:1)para produzir éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-fluormetilsulfanilfenil)-4-oxobutil]piperidina-1-carboxílico: TR = 4,20 min, m/z (ES+) = 396,2 [M+H]+.Uma amostra desse sulfeto (28 mg, 70,8 μηιοίε) foi dissolvida em CH2CI2 (2mL) e mCPBA (15,8 mg de 77% de pureza, 71 μπιοίε) em CH2CI2 (1 mL) a-dicionado. Depois de agitação durante a noite, o solvente foi evaporado e oresíduo dissolvido em EtOAc (20 mL), que foi lavado com Na2CO3 aquososaturado (2x3 mL), água (3 mL) e salmoura (3 mL). Depois de secagem(MgSO4), o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografiaem coluna (Et2O, então EtOAc) para produzir o composto do título: TR =3,69 min; m/z (ES+) = 412,2 [M+H]+.
Exemplo 96: Éster terc-butílico do ácido 4-[4,4-diflúor-4-(4-metanossulfonil-fenil) butil]piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossul-fonilfenil)-4-oxobutil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 94, 27 mg, 66 μηιοίε)foi pesado em um pequeno frasco, que foi impregnado com nitrogênio, e tri-fluoreto de (dietilamino)enxofre puro (DAST) (200 μΙ_, 1,5 mmol) foi introdu-zido.A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, por 60 h, en-tão finalizada com a adição cuidadosa de Na2CO3 aquoso saturado (2 mL).
Depois de extração em EtOAc (15 mL), a fase orgânica foi lavada com sal-moura (2 mL), secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografía em camada fina preparativa (IH-EtOAc 2:1) para dar o com-posto do título: TR = 4,01 min, m/z (ES+) = 432,3 [M+H]+.
Exemplo 97: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metilsulfanilfenil) buti-ril]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Sódio metálico (127 mg, 5,52 mmols) foi dissolvido em EtOHseco (15 mL) e a solução agitada resultante resfriada até O0C. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonilacetil)piperidina-1 -carboxílico (1,65 g, 5,52mmols) foi adicionado, a mistura foi aquecida até a temperatura ambientepor 10 minutos, e uma dispersão de l-(2-bromoetil)-4-metilsulfanilbenzeno(1,5 g, 5,52 mmols) em EtOH (2 mL) adicionada. A reação foi aquecida sobrefluxo, por 85 h, resfriada e o etanol removido sob vácuo. O resíduo foi dis-solvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (25 mL) e salmoura (25 mL).
Depois de secagem (MgSO4), o solvente foi removido e o resíduo purificadopor cromatografia em coluna (IH-EtOAc 9:1, então 7:1) para produzir ésterterc-butílico do ácido 4-[2-etoxicarbonil-4-(4-metilsulfanilfenil) butiril]piperi-dina-1-carboxílico: TR = 4,20 min, m/z (ES+) = 450,2 [M+H]+. Uma amostradesse éster (897 mg, 2,0 mmols) foi dissolvida em MeOH (16 mL) e umasolução de KOH (224 mg, 4 mmols) em água (6,5 mL) adicionada. Depois deaquecimento sob refluxo, por 2 horas, o MeOH foi removido e a fase aquosaextraída com EtOAc (50 mL) e secada (MgSO4). Remoção do solvente pro-duziu o tioéter do título: TR = 4,14 min; m/z (ES+) = 378,3 [M+H]+.
Exemplo 98: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metilsulfanilfenil)-2-oxobutil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Usando os métodos descritos no Exemplo 97, 1-bromometil-4-metiltiobenzeno foi reagido com éster terc-butílico do ácido 4-(3-etoxicarbonil-2-oxopropil)piperidina-1-carboxílico (Preparação 14) para pro-duzir o éster terc-butílico do ácido 4-[3-etoxicarbonil-4-(4-metilsulfanilfenil)-2-oxobutil]piperidina-1-carboxílico: TR = 4,20 min; m/z (ES+) = 450,2 [M+H]+.Esse material foi hidrolisado e descarboxilado para dar o composto do título:TR = 4,14 min, m/z (ES+) = 378,2 [M+H]+.
Exemplo 99: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil) buti-ril]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Usando os métodos descritos no Exemplo 97, 4-(2-bromoetil)-2-flúor-1 -metilsulfanilbenzeno (Preparação 24) foi reagido com éster terc-butílico do ácido 4-(2-etoxicarbonilacetil)-piperidina-1-carboxílico, e o produtohidrolisado e descarboxilado para dar o composto do título: TR = 4,24 min;m/z (ES+) = 396,1 [M+H]+.
Exemplo 100: Éster terc-butílico do ácido 4-[1-hidróxi-4-(4-metilsulfanilfenil)butil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metilsulfanilfenil)butiril]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 97, 370 mg, 981μΓποΙε) em EtOH (7 mL) foi tratada com boroidreto de sódio (56 mg, 1,47mmol). Depois de agitação por 2 horas, o solvente foi removido e o resíduoabsorvido em EtOAc (40 mL), lavado com água (5 mL) e salmoura (5 mL),então secado (MgSO4), e evaporado para dar o álcool do título: TR = 3,97min; m/z (ES+) = 380,3 [M+H]+.
Exemplo 101: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-hidróxi-4-(4-metilsulfani-lfenil)butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metilsulfanilfenil)-2-oxobutil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 98) foi reduzido usando boroidretode sódio em modo análogo àquele descrito em Exemplo 100 para dar o ál-cool do título: TR = 3,99 min, m/z (ES+) = 380,2 [M+H]+.
Exemplo 102: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-1-hidroxibutil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)butiril]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 99) foi reduzido u-sando boroidreto de sódio, de um modo análogo àquele descrito no Exemplo100, para dar o álcool do título: TR = 4,19 min; m/z (ES+) = 398,1 [M+H]+.
Exemplo 103: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-1-metoxibutil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura agitada de NaH (40,6 mg, de uma dispersão a 60%em óleo mineral, 1,0 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-flúor-4-metilsulfanilfenil)-1 -hidroxibutil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 102, 130mg, 327 jimols), e Mel (0,15 mL, 2,4 mmols) em THF anidro (3 mL) foi aque-cida a 90°C, sob irradiação de microonda, por 2 horas, e então a 100°C, sobirradiação de microonda, por 1,5 h. A reação foi purificada por cromatografiaem coluna para fornecer o composto do título: TR = 4,51 min; m/z (ES+) =412,1 [M+H]+.
Os sulfóxidos e sulfonas listados na Tabela 12 foram preparadospor oxidação dos sulfetos correspondentes com mCPBA, usando o métododescrito nos Exemplos 18 e 19.
Tabela 12
<table>table see original document page 71</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Os compostos listados na Tabela 13 foram produzidos por oxi-dação do álcool correspondente por periodinano de Dess-Martin, de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 93.
Tabela 13
<table>table see original document page 72</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Exemplo 118: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-cianofenil)propil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de cloreto de (4-cianobenzil)trifenilfosfônio (201mg, 480 μπιοίε) em THF anidro (5 mL) foi resfriada até O0C e lítiobis(trimetilsilil)amida (530 μΐ de uma solução 1,0M em THF, 530 μιτιοΐβ) adi-cionada gota-a-gota. Depois de agitar por 45 minutos, éter terc-butílico doácido 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico sólido (100 mg, 440 μπιοίε) foi adi-cionado em uma porção e a temperatura elevada para a ambiente. Depoisde 18 horas, a reação foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (5mL), salmoura (5 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna paraproduzir uma mistura de ésteres de ácido terc-butílico do ácido (E) e (Z)-4-[3-(4-cianofenil)alil]piperidina-1 -carboxílico. Essa mistura foi hidrogenadasobre um catalisador de Pd usando o método descrito no Exemplo 2 paraproduzir o composto do título: TR = 4,89 min; TA = 4,89 min; Dh (CD3OD) 1,00(dq, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,48 (m, 1H), 1,57-1,66 (m, 4H), 2,53 (t,2H), 2,69 (t, 2H), 4,01 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).
Exemplo 119: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-cianofenil)butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Cloreto de (4-cianobenzil)trifenilfosfônio foi reagido com ésterterc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1 -carboxílico usando um pro-cedimento similar ao descrito no Exemplo 118 para produzir o composto dotítulo: TR = 4,97 min; Dh (CDCI3) 1,07 (dq, 2H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,31-1,40 (m,3H), 1,47 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,06 (br s, 2H), 7,07(d, 2H), 7,10 (d, 2H).
Exemplo 120: Éster terc-butílico do ácido 4-{3-[(4-metilsulfanilfenil)-(2-nitrobenzenossulfonil)amino]propil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura de N-(4-metilsulfanilfenil)-2-nitrobenzenossulfo-namida (Preparação 8, 0,6 g, 1,85 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico (672 mg, 2,76 mmols), trifenilfosfina(724 mg, 2,76 mmols) e azodicarboxilato de di-terc-butila (636 mg, 2,76mmols) sob argônio foi dissolvida em tolueno anidro (10 mL). Depois de agi-tação, à temperatura ambiente, por 48 horas, o solvente foi removido e oresíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc, 2:1, então 1:1)para render a sulfonamida do título: TR = 4,51 min; m/z (ES+) = 550,2[M+H]+.Os compostos listados na Tabela 14 foram preparados usandoum método similar ao descrito no Exemplo 120.
Tabela 14
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Exemplo 123: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metilsulfanilfenila-mino)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Carbonato de césio sólido (262 mg, 800 μηηοίε) foi adicionado auma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{3-[(4-metilsulfanilfenil)-(2-nitrobenzenossulfonil)amino]propil}piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 120,219 mg, 400 μmol) e tiofenol (88 mg, 800 μηιοίε) em CH3CN (1,0 mL). De-pois de 1 h, a mistura foi diluída com éter (50 mL), lavada com água (2x5mL) e salmoura (5 mL), então secada (MgSO4). O solvente foi removido e oresíduo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 2:1) para produziro composto do título: TR = 4,01 min; m/z (ES+) = 365,2 [M+H]+.
Exemplo 124: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metilsulfanilfenilamino) e-til]piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 76</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-{2-[(4-metiisulfanilfenil)-(2-nitrobenzenossulfonil)amino]etil}piperidina-1-carboxílico foi tratado com car-bonato de césio e tiofenol no mesmo modo descrito no Exemplo 123 paraproduzir o composto do título: TR = 3,74 min; m/z (ES+) = 351,2 [M+H]+.
Exemplo 125: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfe-nilamino)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Peneiras moleculares de 4À em pó (100 mg) foram suspensasem uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(3-oxopropil)piperidina-1 -carboxílico (50 mg, 210 μηιοίε) em CH2CI2 anidro (3,5 ml_) e 3-flúor-4-metilsulfanilfenilamina (33 mg, 210 μαιοίε) adicionada. Depois de agitar por20 minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (50 mg, 270 μιτιοίε) foi adicionado ea agitação continuou por 24 horas. A mistura reacional foi particionada entreNaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e Et2O (25 ml_) e a fase orgânica separa-da, lavada com salmoura (5 mL), secada (MgSO4) e evaporada. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 3:1) para produzir ocomposto do título: TR = 4,36 min, m/z (ES+) = 383,3 [M+H]+.
Os sulfóxidos e sulfonas listados na Tabela 15 foram sintetiza-dos por oxidação dos sulfetos correspondentes com mCPBA, usando o pro-cedimento descrito nos Exemplos 18 e 19.Tabela 15
<table>table see original document page 77</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Exemplo 134: Éster terc-butílico do ácido 4-{3-[metil(4-metilsulfanilfenil) ami-no] propil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metilsulfanilfenilamino)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 123, 90 mg,247 μπιοίε) em THF (2,5 ml_) foi adicionada, gota-a-gota, em 4 minutos auma solução agitada resfriada com gelo de H2SO4 a 10% aquoso (0,5 mL) eformaldeído (241 μΙ_ de uma solução a 37% em peso em água, 2,96 mmols)em THF (1,25 mL). Boroidreto de sódio sólido (65,5 mg, 1,73 mmol) foi adi-cionado em porções de 10 mg, durante 4 a 5 minutos e a reação foi aqueci-da até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos, a misturafoi vertida em NaOH aquoso 0,2M (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL),secadas (MgSO4) e evaporadas. O resíduo foi filtrado através de uma pe-queno rolha de sílica (IH-EtOAc 4:1) para produzir o composto do título; TR= 3,90 min; m/z (ES+) = 379,2 [M+H]+.
Os compostos na Tabela 16 foram sintetizados usando o métododescrito no Exemplo 134.Tabela 16
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplos 140 e 141: Éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossul-finilfenilamino)butil]piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-[4-(4-metanossulfonilfenilamino)butil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Usando o método descrito nos Exemplos 18 e 19, éster terc-butílico do ácido 4-{4-[(4-metilsulfanilfenil)-(2-nitrobenzenossulfonil)amino]butil}piperidina-1-carboxílico (Exemplo 122) foi oxidado para éster terc-butílico do ácido 4-{4-[(4-metanossulfinilfenil)-(2-nitrobenzenossulfonil) ami-no]butil}piperidina-1-carboxílico: TR = 3,97; m/z (ES+) = 580,2 [M+H]+ e paraéster terc-butílico do ácido 4-{4-[(4-metanossulfonilfenil)-(2-nitrobenzenos-sulfonil)amino]butil}piperidina-1-carboxílico: TR = 4,07min; m/z (ES+) = 596,1[M+H]+.
Em cada caso, o sulfóxido ou sulfona resultante foi tratado comcarbonato de césio e tiofenol em CH3CN1 do modo descrito no Exemplo 123,para produzir ou o sulfóxido do título: TR = 3,77 min; m/z (ES+) = 395,2[M+H]+ ou a sulfona do título: TR = 3,87 min; m/z (ES+) = 411,2 [M+H]+.
Exemplo 142: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfanil-fenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma suspensão de hidreto de sódio (231 mg de uma dispersãoa 60% em óleo, 5,8 mmols) em THF anidro (4 mL) foi resfriada até O0C euma solução de 4-(metiltio)fenol (771 mg, 5,5 mmols) em THF (2 mL) adicio-nada gota-a-gota. Depois de agitação por 0,5 h, uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxílico (Pre-paração 9, 322 mg, 1 mmol) em THF anidro (3 mL) foi introduzido via cânulae a solução incolor resultante aquecida a 65°C, por 16 horas. Depois do res-friamento, a mistura foi diluída com éter (100 mL) e lavada seqüencialmentecom NaOH 2M aquoso (10 mL), água (10 mL), NaOH 2M aquoso (10 mL) esalmoura (10 mL). O solvente foi removido e o resíduo purificado por croma-tografia em coluna (IH-EtOAc 4:1) para produzir o composto do título: TR =4,57 min; m/z (ES+) = 366,2 [M+H]+.
Os compostos listados na Tabela 17 foram sintetizados a partirdo 4-(metilsulfanil)fenol apropriado e o mesilato correspondente, usando umprocedimento similar àquele descrito no Exemplo 142.Tabela 17
<table>table see original document page 81</column></row><table>
Os compostos na Tabela 18 foram produzidos por oxidação dosulfeto correspondente ou para o sulfóxido ou para a sulfona, usando o mé-todo dos Exemplos 18 e 19.
Tabela 18
<table>table see original document page 81</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 154: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(5-metanossulfonilpiridin-2-ilóxi)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxílico (1,29 g, 5,3 mmols) em THF foi resfria-da até O0C e hidreto de sódio (233 mg de uma dispersão a 60% em óleo,5,83 mmols) foi adicionado em porções. Depois de 15 minutos, 2-bromo-5-metilsulfonil-piridina sólida foi introduzida e a mistura resultante aquecidasob refluxo por 20 horas. O solvente foi removido e o material residual dis-solvido em EtOAc (150 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL),salmoura (20 mL) e secado (MgSO4). A remoção do solvente e purificaçãodo resíduo produziram o éter arílico do título: TR = 3,87; m/z (ES+) = 399,1[M+H]+.
Exemplo 155: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(5-cianopiridin-2-ilóxi)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
2-Cloro-5-cianopiridina foi reagida com éster terc-butílico do áci-do 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxílico usando o procedimento descritono Exemplo 154 para dar o composto do título: TR = 3,86 min; m/z (ES+) =346,3 [M+H]+.
Exemplo 156: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenóxi) pro-pil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
(Preparação 15, 800 mg, 4,7 mmols), éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico (1,04 g, 4,27 mmols) e trifenilfosfina(1,23 g, 4,7 mmols) foi dissolvida em THF anidro (40 mL) e resfriada até O0C.Azodicarboxilato de diisopropila puro (924 μΙ, 4,7 mmols) foi introduzido e asolução resultante foi trazida para a temperatura ambiente e agitada por 6horas. Mais trifenilfosfina (615 mg, 2,35 mmols) e azodicarboxilato de diiso-propila (462 μΐ, 2,35 mmols) foram adicionados e a agitação continuou pormais 18 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada
Uma mistura de éster metílico do ácido 2-flúor-4-hidroxibenzóicocom Na2CO3 aquoso saturado (40 mL) e secada (MgSO4). O solvente foiremovido e o óleo resultante triturado com Et2O-IH para precipitar o oxido detrifenilfosfina, que foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e o resí-duo purificado por cromatografia em coluna (IH-EtOAc 4:1) para dar o ésterterc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metoxicarbonilfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico: TR = 4,45 min; m/z (ES+) = 396,3 [M+H]+. Uma amostra desseéster metílico (1,04 g, 2,63 mmols) foi dissolvida em MeOH (20 mL) e Li-OH-H2O (1,1 g, 26,3 mmols) em água (5 mL) adicionado. Depois de agitaçãopor 20 horas, o metanol foi evaporado e água (30 mL) adicionada, a qual foiacidificada para pH 4 usando HCI 2M aquoso. A suspensão resultante foiextraída em EtOAc (3 χ 70 mL), e os extratos combinados secados (MgSO4)e evaporados para dar o ácido do título: TR = 3,94 min; m/z (ES+) = 382,3[M+H]+.
Exemplo 157: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carboxifenóxi) pro-pil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de 4-hidroxibenzoato de metila (1,82 g, 12 mmols)em THF anidro (50 mL) foi tratada com hidreto de sódio (480 mg de umadispersão a 60% em óleo, 12 mmols) e agitada por 30 minutos. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxílico (Pre-paração 9, 700 mg, 2,18 mmols), dissolvido em THF seco (20 mL), foi adi-cionado e a reação aquecida sob refluxo por 3 dias. Mediante resfriamento,Et2O (150 mL) foi adicionado e a mistura lavada com NaOH 2M aquoso (3 χ30 mL) e salmoura (30 mL), então secada (MgSO4). Seguinte à remoção dosolvente, o resíduo bruto foi re-dissolvido em MeOH (10 mL) e LiOH-H2O(894 mg, 21,8 mmols) em água (2,5 mL) foi adicionado. Essa mistura foi agi-tada, à temperatura ambiente, por 18 horas, o metanol removido sob vácuoe a solução aquosa remanescente foi acidificada para o pH 3 usando HCI2M aquoso. A mistura resultante foi extraída em Et2O (2 χ 40 mL); os orgâni-cos combinados foram então extraídos com NaOH 2M aquoso (3 χ 20 mL) eestas fases aquosas combinadas acidificadas para pH 3, usando HCI con-centrado. O sólido precipitado foi extraído em Et2O (3 χ 30 ml_), os orgânicoscombinados secados (MgSO4) e o solvente evaporado para dar o ácido dotítulo: TR = 3,76 min; m/z (ES+) = 362,5 [M+H]+.
Exemplo 158: Ácido 6-[3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il-propóxi]nicotínico
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(5-cianopiridin-2-ilóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 155, 2,90 g, 8,40 mmols), Na-OH 2M aquoso (25 mL, 50 mmols) e EtOH (50 ml) foi aquecida sob refluxopor 48 horas. O EtOH foi evaporado e a fase aquosa remanescente acidifi-cada para pH 5 usando HCI concentrado. O sólido precipitado foi extraídoem EtOAc (200 mL), que foi secado (MgSO4) e evaporado. O sólido resul-tante foi dissolvido em Na2CO3 a 50%, aquoso, saturado (30 mL), foi lavadocom EtOAc (20mL) e, usando HCI concentrado, acidificado para pH 5. De-pois de extração com EtOAc (2 χ 70 mL), os orgânicos combinados foramsecados (MgSO4) e evaporados para produzir o ácido do título: TR = 3,57min; m/z (ES+) = 365,2 [M+H]+.
Exemplo 159: Éster isopropílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenóxi) pro-pil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esse ácido carboxílico foi preparado empregando procedimentossimilares àqueles descritos no Exemplo 156: TR = 3,64 min; m/z (ES+) =368,1 [M+H]+.
Exemplo 160: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3,5-difluorfenóxi)propil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
Reação de 4-bromo-3,5-difluorfenil com éster terc-butílico doácido 4-(3-hidroxipropil)-piperidina-1-carboxílico empregando a reação deMitsunobu, como descrita no Exemplo 156, forneceu o ester terc-butílico doácido 4-[3-(4-bromo-3,4-difluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico: TR =4,61 min. Uma solução desse brometo de arila (2,28 g, 5,2 mmols) em THFanidro (10 mL) foi adicionada a uma solução agitada de n-BuLi (4,2 mL deuma solução 2,5M em hexanos, 10,5 mmols) em THF anidro (10 mL) a -78°C. Depois de 40 minutos, CO2 (g) foi borbulhado através da mistura rea-cional conforme ela foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A re-ação foi finalizada com H2O, o THF removido sob pressão reduzida e EtOAcadicionado. A mistura foi extraída com água. Os extratos aquosos combina-dos foram acidificados para pH 2 com HCI 1M e então extraídos com EtOAc.A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4). Filtração,evaporação do solvente, e cromatografia instantânea (EtOAc-Hexano-AcOH,100:100:1) forneceram o composto do título: TR = 3,84 min; m/z (ES+) =400,1 [M+H]+.
Exemplo 161: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenilamino)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
NaH (364 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 9,1mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 4-amino-2-fluorbenzoato demetila (1,03 g, 6,1 mmols) em THF anidro (10 mL). Depois de 30 minutos,uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoni-loxipropil)piperidina-1 -carboxílico (Preparação 9, 1,95 g, 6,1 mmols) foi adi-cionada e a reação aquecida sob refluxo por 5 dias, antes de ser finalizadacom H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foilavada com Na2CO3 aquoso saturado e salmoura e secada (MgSO4). Filtra-ção, evaporação de solvente, e cromatografia instantânea (EtOAc-IH, 3:7)forneceram éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metoxicarbonilfenila-mino)propil]piperidina-1-carboxílico: m/z (ES+) = 395,2 [M+H]+. Uma misturadesse éster (300 mg, 0,76 mmol) e LiOHiH2O (319 mg, 7,6 mmols) em Me-OH-H2O (12,5 mL, 4:1) foi aquecida sob refluxo por 20 horas. O MeOH foiremovido sob vácuo, então o remanescente foi acidificado para pH 5 comHCI 0,5M, antes de extração com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lava-dos com salmoura, antes de serem secados, filtrados e concentrados parafornecer o composto do título: TR = 3,72 min; m/z (ES ) = 379,5 [M-H]".
Exemplo 162: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-etilcarbamoil-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 156, 100 mg, 260 μmol)e diisopropiletilamina (113 μL, 650 μmol) em THF anidro (5 mL) foi tratadainicialmente com HATU (119 mg, 300 μmol) e então, depois de agitação por1 hora, etilamina (130 μL de uma solução 2M em THF, 260 μιηοίε). Agitaçãocontinuou por mais 18 horas e a mistura foi então diluída com CH2CI2 (30mL). Depois de lavagem com Na2CO3 aquoso saturado (5 mL), a fase orgâ-nica foi secada (MgSO4), evaporada e o resíduo purificado por cromatografiaem coluna (IH-EtOAc 7:3) para produzir o composto do título: TR = 3,84 min;m/z (ES+) = 400,1 [M+H]+.
As amidas listadas na Tabela 19 foram preparadas por reaçãode éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 156), éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carboxifenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 157), éster terc-butílico do ácido 6-[3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilpropóxi]nicotínico (E-xemplo 158), éster isopropílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenóxi) pro-pil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 159), éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3,5-difluorfenóxi)fenil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 160), ou és-ter terc-butílico do ácido 4-[3-(4-carbóxi-3-fluorfenilamino)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 161) com a amina apropriada, usando um procedimen-to similar àquele descrito no Exemplo 162.
Tabela 19
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<table>table see original document page 89</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 90</column></row><table>continuação
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<table>table see original document page 92</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Exemplo 210: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metilsulfanilbenzilóxi)etil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
KOH em pó (449 mg, 8 mmols) foi suspenso em tolueno anidro(20 mL) e cloreto de (4-metiltio)benzila (345 mg, 2 mmols) adicionado emuma porção. Depois de agitação por 10 minutos, éster terc-butílico do ácido4-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxílico (688 mg, 3 mmols) foi adicionado se-guido por tris[2-(2-metoxietóxi)etil]amina (64 μΙ_, 200 μηιοίε) e a mistura re-sultante aquecida sob refluxo brando por 18 horas. A mistura foi resfriada,diluída com tolueno e lavada com água (30 mL). A fase aquosa foi extraídacom tolueno (2 χ 20 mL) e os orgânicos combinados com salmoura (30 mL),secados (MgSO4) e evaporados para produzir o composto do título: TR =4,47 min; m/z (ES+) = 366,2 [M+H]+.
Exemplo 211: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoximetil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
2-(4-Metilsulfanilfenil)etano! (100 mg, 595 μηιοίε) foi dissolvidoem DMF seco (4 mL), resfriado até O0C, e hidreto de sódio (36 mg de umadispersão a 60% em óleo, 900 μπιοίε) adicionado. A mistura foi aquecida atéa temperatura ambiente e, depois de agitação por 1 hora, iodeto de tetra-n-butilamônio (22 mg, 60 μηιοίε) e éster terc-butílico do ácido 4-metanossulfoniloximetilpiperidina-1-carboxílico (210 mg, 717 μπιοίε) foramadicionados. Agitação continuou por 18 horas e a reação finalizada pela adi-ção de água (1 mL). Seguinte à diluição com EtOAc (30 mL), a fase orgânicafoi lavada com água (5 mL) e salmoura (5 mL), então secada (MgSO4). Re-moção do solvente e purificação do óleo residual por cromatografia em colu-na (IH-EtOAc 6:1) produziram o éter do título: TR = 4,16 min; m/z (ES+) =366,2 [M+H]+.
Exemplos 212 e 213: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metanossulfinilbenzilóxi)etil]piperidina-1-carboxílico e éster terc-butílico doácido 4-[2-(4-metanossulfonilbenzilóxi)etil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metilsulfanilben-zilóxi)etil]piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 210) foi oxidado por mCPBA u-sando o método descrito nos Exemplos 18 e 19 para dar o sulfóxido do títu-lο: TR = 3,49 min; m/z (ES+) = 382,2 [M+H]+, e a sulfona do título: TR = 3,65min; m/z (ES+) = 398,2 [M+H]+.
Exemplos 214 e 215: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metanossul-finilfenil)etoximetil]piperidina-1 -carboxílico e éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metanossulfonilfenil)etoximetil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxime-til]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 211) foi oxidado usando o procedimentodescrito nos Exemplos 18 e 19. A purificação produziu o sulfóxido do título:TR = 3,40 min; m/z (ES+) = 382,2 [M+H]+ e a sulfona do título: TR = 3,59min; m/z (ES+) = 398,3 [M+H]+.
Exemplo 216: Éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-3-(4-metanossulfonilfenil)alilóxi]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Hidreto de sódio (34 mg de uma dispersão a 60% em óleo, 860μmol) foi adicionado, em uma porção, a uma solução agitada de éster dietí-lico do ácido (4-metanossulfonilbenzil)fosfônico (263 mg, 860 μηιοίε) emDME seco (7 mL). Depois de 30 minutos, uma solução de éster terc-butílicodo ácido 4-(2-oxoetóxi)piperidina-1-carboxílico (Preparação 16, 149 mg, 610μπιοίε) em DME seco (2 mL) foi introduzida e a agitação continuou por 3 ho-ras. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura extraída em EtOAc (3 χ 20 mL).
Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados(MgSO4) e evaporados para dar um produto bruto, que foi purificado porcromatografia instantânea (IH-EtOAc 7:3 então 3:2), produzindo a olefina dotítulo: TR = 3,44 min; m/z (ES+) = 396,3 [M+H]+.
Exemplo 217: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfonilfenil) propó-xi]piperidina-1-carboxílico<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-[(E)-3-(4-metanossulfonilfenil)alilóxi]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 216) em EtOHfoi hidrogenada sobre catalisador de Pd usando o método descrito no Exem-plo 2, para dar o composto do título: TR = 3,54 min; m/z (ES+) = 398,3 [M+H]+.
Exemplo 218: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2,3-difluorbenzilóxi) e-til]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma solução agitada de (2,3-difluorfenil)metanol (50 mg, 350μmol) em THF anidro (2 mL) foi tratada com tBuOK (47 mg, 42 μηιοΐβ) eentão éster terc-butílico do ácido 4-(2-metanossulfoniloxietil)piperidina-1-carboxílico (Preparação 10) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecidasob refluxo por 12 horas, resfriada e vertida em NH4CI aquoso saturado eextraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5mL), secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna (IH-EtOAc, 4:1) para produzir o composto do título: TR = 4,39min; m/z (ES+) = 356,1 [M+H]+.
Exemplo 219: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(3,4-difluorbenzilóxi) e-til]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Usando o procedimento descrito no Exemplo 218, (3,4-difluorfenil)metanol foi convertido no composto do título: TR = 4,30 min; m/z(ES+) = 356,1 [M+H]+.Exemplo 220: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfonilfenilsul-fanil)propil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em um frasco seco sob argônio, hidreto de sódio (121 mg deuma dispersão a 60% em óleo, 3,02 mmols) foi suspenso em THF seco (4mL) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de 4-metanossulfonilbenzenotiol (582 mg, 2,83 mmols) em THF seco (3 mL) foiadicionada e a mistura foi agitada por 0,5 h. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1 -carboxílico (Pre-paração 9, 359 mg, 1,12 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionada lenta-mente e a lama resultante aquecida a 65°C, por 18 horas. Mediante resfria-mento, a mistura foi diluída com éter (60 mL), lavada com NaOH 2M aquoso(2x10 mL), água (60 mL) e salmoura (50 mL), então secada (MgSO4). Re-moção do solvente e purificação do resíduo por cromatografia em coluna(IH-EtOAC 3:1) produziram o composto do título : TR = 3,99 min; m/z (ES+) =414,2 [M+H]+.
Exemplos 221 e 222: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfo-nilbenzenossulfinil)propilJpiperidina-1 -carboxílico e éster terc-butílico do áci-do 4-[3-(4-metanossulfonilbenzenossulfonil)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfonilfenilsulfanil)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 220) foioxidada usando mCPBA de acordo com o procedimento descrito nos Exem-plos 18 e 19, para o sulfóxido do título: TR = 3,36 min; m/z (ES+) = 430,3 [M+H]+.
Exemplo 223: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenilcar-bamoil)propil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 97</formula><formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de éter terc-butílico do ácido 4-(3-carboxipropil)piperidina-1-carboxílico (200 mL, 737 jimols), EDCI (141 mg,737 μπιοΐβ), HOBt (99 mg, 737 jimols), e DIPEA (0,38 mL, 2,2 mmols) emDMF anidra (10 ml) foi agitada a 20°C por 10 minutos, antes de ser tratadacom 3-flúor-4-metilsulfanilanilina (105 mg, 670 juriols). Depois de 112 horas,a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc. A cama-da orgânica foi lavada com Na2CO3 saturado, e secada (MgSO4). Filtração,evaporação de solvente e cromatografia instantânea (IH-EtOAc, 3:2) produ-ziram o composto do título: TR = 3,97 min; m/z (ES+) = 411,1 [M+H]+.
Exemplos 224 e 225: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metanossulfinilfenilcarbamoil)propil]piperidina-1-carboxílico e éter terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenilcarbamoil)propil] piperidi-na-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma amostra de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metilsulfanilfenilcarbamoil)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 223) foioxidada usando mCPBA, de acordo com o procedimento descrito nos E-xemplos 18 e 19, para o sulfóxido do título; TR = 3,34 min; m/z(ES+) = 443,1[M+H]+ e a sulfona do título: TR = 3,61 min; m/z (ES+) = 443,1 [M+H]+.
Exemplo 226: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(3-flúor-4-metanossulfonilfenilcarbamoil)etil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 3-flúor-4-metilsulfanilanilina, e de éster terc-butílico do ácido 4-(2-carboxietil) piperidi-na-1-carboxílico, empregando os procedimentos similares àqueles descritosnos Exemplos 223, 224, e 225: TR = 3,45 min; m/z (ES+) = 446,1 [M+H]+.
Os sulfóxidos e sulfonas listados na Tabela 20 foram preparadospor uma seqüência de duas etapas: 1) reação de Mitsunobu do fenol apro-priado com o álcool apropriado empregando um protocolo similar àquele doExemplo 156; 2) oxidação, conforme descrita nos Exemplos 18 e 19.
Tabela 20
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 232: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenóxi)-2-metilpropil]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado de 3-flúor-4-metilsulfanilfenol e éster terc-butílico doácido 2-(3-hidróxi-2-metil-propil)piperidina-1-carboxílico via a seqüência deoxidação de Mitsunobi de duas etapas exemplificada pelos Exemplos 156,18 e 19: A (CDCI3) 1,04 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 10H), 1,56 (s,3H), 1,65-1,75 (br m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,65-2,75 (br, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,78-3,86 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 2H), 6,71-6,81 (m, 2H), 7,86 (t, 1H).
Os sulfóxidos e sulfonas listados na Tabela 21 foram preparadospor uma seqüência de duas etapas: 1) formação de tioéter catalisada comPaládio, como descrita na Preparação 19; 2) Oxidação, conforme descriçãonos Exemplos 18 e 19.
Tabela 21
<table>table see original document page 100</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 101</column></row><table>continuação
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Os compostos listados na Tabela 22 foram preparados por umaseqüência de duas etapas: 1) Desproteção de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metanossulfinilfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo148) ou éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-metanossulfonilfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (Exemplo 151), por umprotocolo similar àquele descrito na Preparação 1; 2) Síntese de carbamatovia protocolos descritos nos Exemplos 61 e 70.
Tabela 22
<table>table see original document page 102</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 103</column></row><table>
Exemplo 256: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(2-flúor-4-metanossulfo-nilfenóxi)propil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura agitada de NaH (31,2 mg de uma dispersão a 60%em óleo mineral, 1,3 mmol), 2-flúor-4-metanossulfonilfenol (244 mg, 1,28mmol) e éster terc-butílico do ácido 4-(3-metanossulfoniloxipropil)piperidina-1-carboxílico (Preparação 9, 380 mg, 1,21 mmol) em DMF anidra (3 ml_) foiaquecida a 70°C, por 6 horas. A DMF foi removida sob pressão reduzida e oresíduo absorvido em Et2O (100 mL). A solução foi lavada com NaOH 2M(10 mL) e salmoura (10 mL) e secada (MgSO4). A filtração, evaporação desolvente, cromatografia em coluna (IH-EtOAc, 1:1), e recristalização deEt2O-CH2CI2-IH forneceu o composto do título: TR = 3,77 min; m/z (ES+) =416,0 [M+H]+.
Exemplo 257: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-flúor-4-sulfamoilfenóxi) pro-pil]piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado por condensação de 2-flúor-4-hidroxibenzenos-sulfonamida (Preparação 25) com éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidina-1-carboxílico, usando um procedimento similar àque-le descrito na Preparação 19: & (CDCl3) 1,10-1,22 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 12H),1,65-1,75 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,05-4,20 (br,2H), 4,96 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,83 (t, 1H); RT = 3,70 min; m/z (ES") = 415,4[M-H]-.
Exemplo 258: Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-metanossulfonilfenóxí) bu-til]piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado por condensação de Mitsunobu de 4-metilsulfonilfenolcom éster terc-butílico do ácido 4-(3-hidroxibutil)piperidina-1-carboxílico(Preparação 30), usando um procedimento similar àquele da Preparação 19:TR = 3,92 min; m/z (ES+) = 412,1 [M+H]+.
Os compostos na Tabela 23 foram preparados de éster terc-butílico do ácido 4-[3-(4-amino-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico(Preparação 31) usando os métodos similares àqueles dos Exemplos 20, 35,36 e 38.Tabela 23
<table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 265: Éster isopropílico do ácido 4-{3-[4-dimetilfosfinoil)-3-fluorfenó-xi] propil}piperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>n-BuLi (0,84 mL de uma solução 1,6M em hexano, 1,34 mmol)foi adicionado gota-a-gota a uma solução agitada de éster terc-butílico doácido 4-[3-(4-bromo-3-fluorfenóxi)propil]piperidina-1-carboxílico (vide Prepa-ração 19, 560 mg, 1,34 mmol) em THF anidro (10 mL) a -78°C. Depois de 45minutos, uma solução de Me2P(O)CI (100 mg, 0,89 mmol) em THF anidro (1mL) foi adicionada. A reação foi aquecida até -30°C, por 1 hora, então H2O(1 mL) foi adicionada. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) esalmoura (100 mL). Os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4)1 filtra-dos, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (MeOH-EtOAc,1:9) para render o composto do título: TR = 3,65 min; m/z (ES+) = 414,1 [M+H]+.
A atividade biológica dos compostos da invenção pode ser tes-tada nos seguintes sistemas de ensaio:
Ensaio de Repórter em Levedura
Ensaios de repórter com base em células de levedura forampreviamente descritos na literatura (por exemplo, vide Miret J. J. et al., 2002,J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al., 1999, Bioorg. Med.Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al., 1990, Science, 250:121-123); WO99/14344; WO 00/12704; e Patente US 6.100.042). Em resumo, células delevedura que tenham sido engenheiradas de modo que a levedura G-alfaendógena (GPA1) tenha sido deletada e substituída com quimeras de prote-ína G construídas usando múltiplas técnicas. Adicionalmente, o GPCR delevedura endógena, Ste3 foi deletado para permitir a expressão heterólogade um GPCR de mamífero de escolha. Na levedura, os elementos da via detransdução de sinalização de feromônio, que são conservados em célulaseucarióticas (por exemplo, via de proteína quinase ativada por mitógeno),acionam a expressão de Fus1. Através da colocação de β-galactosidase(LacZ) sob o controle do promotor de Fusl (Fus1 p), um sistema foi desen-volvido, por meio do qual a ativação de receptor leva a uma leitura enzimática.
Células de levedura foram transformadas por adaptação do mé-todo de acetato de Iftio descrito por Agatep et al., (Agatep, R. et al., 1998,Transformation of Saccharomyces cereviseae by the Iithium acetate/single-stranded carrier DNA/polietileno glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocoi Techni-cal Tips Online, Trends Journals1 Elsevier). DNA de duplo filamento veículo(10 μ9), 2 μ9 de cada um de dois plasmídios repórter FusIp-LacZ (um commarcador de seleção URA e um com TRP), 2 μg de GPR119 (receptor hu-mano ou de camundongo) em vetor de expressão de levedura (2 μς de ori-gem de replicação) e um tampão de acetato de lítio/polietileno glicol/TE foipipetado em um tubo Eppendorf. O plasmídio de expressão de levedura con-tendo o receptor/sem controle de receptor tem um marcador de LEU. As cé-lulas de levedura foram inoculadas nessa mistura e a reação prossegue a30°C, por 60 minutos. As células de levedura foram então submetidas a ter-mo-choque, a 42°C, por 15 minutos. As células foram, então, lavadas e es-palhadas em placas de seleção. As placas de seleção são meios de levedu-ra, definidos, sintéticos menos ELU, URA e TRP (SD-LUT). Depois de incu-bação, a 30°C, por 2 a 3 dias, colônias que cresceram nas placas de seleçãoforam então testadas no ensaio de LaZ.
De modo a realizar os ensaios enzimáticos fluorimétricos para β-galactosidase, células de levedura transportando receptor de GPR119 dehumano ou de camundongo foram crescidos durante a noite em meio líquidoSD-LUT para uma concentração insaturada (isto é as células estavam aindase dividindo e não haviam alcançado a fase estacionária). Elas foram diluí-das em meio fresco para uma concentração de ensaio ótima e 90 μί de cé-lulas de levedura adicionados a placas de poliestireno preto de 96 cavidades.
Compostos, dissolvidos em DMSO e diluídos em solução de DMSO a10% para 10X a concentração, foram adicionados às placas e as placas co-locadas a 30°C, por 4 horas. Depois de 4 horas, o substrato para a β-galactosidase foi adicionado a cada cavidade. Nesses experimentos, Fluo-resceína di^-D-galactopiranosídeo) foi usado (FDG), um substrato para aenzima que libera fluoresceína, permitindo uma leitura fluorimétrica. 20 μίpor cavidade de FDG 500μΜ/2,5% de Triton X110 foi adicionado (o deter-gente foi necessário para fazer com que as células ficassem permeáveis).Depois da incubação das células com o substrato por 60 minutos, 20 μί. porcavidade de carbonato de sódio 1M foram adicionados para finalizar a rea-ção e intensificar o sinal fluorescente. As placas foram então levadas em umfluorímetro a 485/535 nm.
Os compostos da invenção deram um aumento do sinal fluores-cente de pelo menos ~1,5 vezes daquele sinal de fundo (isto é o sinal obtidoem presença de DMSO a 1% sem o composto). Os compostos da invençãoque deram um aumento de pelo menos 5 vezes podem ser preferidos.
Ensaio de cAMP
Uma linhagem de célula estável que expressa GPR119 humanorecombinante foi estabelecida e essa linhagem de célula foi usada para in-vestigar o efeito dos compostos da invenção sobre os níveis intracelularesdo AMP cíclico (cAMP). As monocamadas de células foram lavadas comsolução salina tamponada com fosfato e estimuladas a 37°C por 30 minutoscom várias concentrações de composto em tampão de estimulação maisDMSO a 1%. As células foram então Iisadas e o teor de cAMP determinadousando o kit de cAMP (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous As-say) AlphaScreen™ da Perkin Elmer. Tampões e condições de ensaio foramconforme descritos no protocolo do fabricante.
Os compostos da invenção produziram um aumento dependentede concentração no nível de cAMP intracelular e tinham geralmente umaEC50 de <10 μΜ. Os compostos mostrando uma EC50 de menos que 1μΜ noensaio de cAMP podem ser preferidos.
Estudo de alimentação in vivo
O efeito dos compostos da invenção no peso corporal e na in-gestão de alimento e água foi examinado em ratos machos Sprague-Dawley,com alimentação livre, mantidos em iluminação de fase reversa, Os compos-tos de teste e os compostos de referência foram dosados por vias apropria-das de administração (por exemplo, intraperitonealmente ou oralmente) emedições foram feitas nas seguintes 24 horas. Os ratos foram alojados indi-vidualmente em gaiolas de polipropileno com pisos de grade de metal, auma temperatura de 21±4°C e 55±20% de unidade. Bandejas de polipropile-no com almofadas de gaiola foram colocadas embaixo de cada gaiola paradetectar qualquer respingo de alimento. Os animais foram mantidos em umciclo de claro-escuro de fase reversa (luzes desligadas por 8 h de 09:30-17:30 h) durante cujo tempo a sala era iluminada por luz vermelha. Os ani-mais tiveram acesso livre a uma dieta para ratos, em pó, padrão e água dabica durante um período de aclimatização de duas semanas. A dieta estavadentro de jarras de alimentação de vidro com tampas de alumínio. Cadatampa tinha um furo de 3 a 4 cm para permitir acesso ao alimento. Os ani-mais, as jarras de alimentação e as garrafas de água foram pesados (parapróximo de 0,1 g) no início do período escuro. As jarras de alimentação egarrafas de água foram subseqüentemente medidas 1, 2, 4, 6 e 24 horasdepois que os animais foram dosados com um composto da invenção equaisquer diferenças significantes entre os grupos de tratamento na linha debase foram comparadas com os controles tratados com veículo.
Os compostos selecionados da invenção mostraram um efeitohipofágico estatisticamente significante em um ou mais pontos em uma dosede < 100 mg/kg.
Efeitos antidiabéticos dos compostos da invenção em um modelo in vitro decélulas beta pancreáticas (HIT-T15)
Cultura de Células
Células HIT-T15 (passagem 60) foram obtidas da ATCC, e foramcultivadas em meio RPMI1640 suplementado com soro de bezerro fetal a10% e selenita de sódio 30nM. Todos os experimentos foram feitos com cé-lulas em menos que passagem 70, de acordo com a literatura, que descreveas propriedades alteradas dessa linhagem de célula nos números de passa-gem acima de 81 (Zhang HJ1 Walseth TF, Robertson RP. Insulin Secretionand cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocai e serial passage-dependentrelationships. Diabetes. Janeiro/1989; 38(1 ):44-8).
Ensaio de cAMP
As células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura pa-drão em placas de 96 cavidades a 100.000 células/0,1 mUcavidade e culti-vadas por 24 horas e o meio foi então descartado. As células foram incuba-das, por 15 minutos, à temperatura ambiente com 100 μΙ_ de tampão de es-timulação (solução de sal tamponada de Hanks), HEPES 5mM, IBMX0,5mM, BSA a 0,1%, pH 7,4). Esse foi descartado e reposto com diluiçõesde composto na faixa de 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30μΜem tampão de estimulação em presença de DMSO a 0,5. As células foramincubadas, à temperatura ambiente, por 30 minutos. Então, 75 μ]_ de tampãode Iise (HEPES 5mM, Tween-20 a 0,3%, BSA a 0,1%, pH 7,4) foi adicionadopor cavidade e a placa foi agitada a 900 rpm, por 20 min. O material em par-tículas foi removido por centrifugação a 3.000 rpm, por 5 minutos, então asamostras foram transferidas em duplicata para placas de 384 poços, e pro-cessadas seguindo as instruções no kit de ensaio de cAMP AIphaScreen daPerkin Elmer. Resumindo, reações de 25 μΐ_ foram estabelecidas contendo 8μΙ_ da amostra, 5 μΙ_ de mistura de contas de aceptor e 12 μί de mistura dedetecção, de modo que a concentração dos componentes de reação final foia mesma conforme indicada nas instruções do kit. As reações foram incuba-das à temperatura ambiente, por 150 minutos, e a placa foi lida usando oinstrumento Packard Fusion. As medições para cAMP foram comparadas auma curva padrão de quantidades de cAMP conhecidas (0,01, 0,03, 0,1, 0,3,1,3, 10, 20, 100, 100, 300, 1.000nM) para converter as leituras em quanti-dades absolutas de cAMP. Os dados foram analisados usando o software XLfit.
Verificou-se que os compostos representativos da invenção au-mentaram cAMP em uma EC50 de menos que 10μΜ. Os compostos mos-trando uma EC50 de menos que 10μΜ no ensaio de cAMP podem ser preferidos.
Ensaio de secrecão de insulina
As células HIT-T15 foram plaqueadas em meio de cultura pa-drão em placas de 12 poços em 106 células/1 ml/cavidade e cultivadas por 3dias e o meio foi descartado. As células foram lavadas 2 χ com tampão deKrebs-Ringer (KRB), suplementado, contendo NaCI 119mM, KCI 4,74mM,CaCI2 2,54mM, MgSO4 1,19mM, KH2PO4 1,19mM, NaHCO3 25mM, HEPES10mM em pH 7,4 e albumina de soro bovino a 0,1%. As células foram incu-badas com 1 mL de KRB, a 37°C, por 30 minutos, que foi então descartado.Isso foi seguido por uma segunda incubação com KRB1 por 30 minutos, quefoi coletada e usada para medir os níveis de secreção de insulina basal paracada cavidade. Diluições de compostos (0, 0,1, 0,3, 1, 3, 10μΜ) foram entãoadicionadas a poços em duplicata em 1 mL de KRB, suplementado com gli-cose 5,6mM. Depois de 30 minutos de incubação, a 37°C, as amostras fo-ram removidas para determinação dos níveis de insulina. A medição de insu-lina foi feita usando o kit ELISA de insulina de rato Mercodia, seguindo asinstruções dos fabricantes, com uma curva padrão de concentrações conhe-cidas de insulina. Para cada cavidade, os níveis de insulina foram corrigidospor subtração do nível de secreção basal da pré-incubação em ausência deglicose. Os dados foram analisados usando o software XLfit 3.
Verificou-se que os compostos representativos da invenção au-mentaram a secreção de insulina em uma EC5O de menos que 10μΜ. Oscompostos mostrando uma EC5O de menos que 1 μΜ no ensaio de secreçãode insulina podem ser preferidos.
Testes de Tolerância à Glicose Oral
Os efeitos dos compostos da invenção em tolerância de glicoseoral (GIc) foram avaliados em camundongos machos C57B1/6 ou ob/ob ma-chos. A alimentação foi retirada 5 horas antes da administração de Glc epermaneceu retirada durante todo o estudo. Os camundongos tiveram aces-so livre à água durante o estudo. Um corte foi feito na cauda dos animais,então sangue (20 μΙ) foi removido para medição dos níveis de Glc basal 45min antes da administração da carga de Glc. Os camundongos foram entãopesados e dosados oralmente com composto de teste ou veículo (20% dehidroxipropil-p-ciclodextrina aquosa ou 25% de Gelucire 44/14 aquosa) 30minutos antes da remoção da amostra de sangue adicional (20 μΐ) e trata-mento com a carga de Glc (2 a 5 g kg"1 p.o.). Amostras de sangue (20 μί)foram então retiradas 25, 50, 80, 120, e 180 minutos depois da administra-ção de Glc. As amostras de sangue de 20 μΐ para medição dos níveis deGlc foram retiradas do corte na ponta da cauda para micro-pipetas descartá-veis (Dade Diagnostics Inc., Porto Rico) e a amostra adicionada a 480 μ\- dereagente de hemólise. Alíquotas de 20 μΐ em duplicata do sangue hemoli-sado diluído foram então adicionadas a 180 μί de reagente de glicose Trin-ders (método colorimétrico enzimático (Trinder) da Sigma) em uma placa deensaio de 96 poços. Depois de misturar, as amostras foram deixadas à tem-peratura ambiente por 30 minutos, antes de serem lidas contra padrões deGlc (conjunto padrão combinado de glicose/nitrogênio de uréia da Sigma).
Os compostos representativos da invenção reduziram estatisticamente aexcursão de Glc em doses <100 mg kg"1.

Claims (29)

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste: <formula>formula see original document page 113</formula> em que Z é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros contendo atéquatro heteroátomos selecionados de O, N e S, qualquer um do quais podeser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dehalo, C1-4 alquila, Ci-4 fluoralquila, C^4 hidroxialquila, C2-A alquenila, C2-4 al-quinila, C3.7 cicloalquila, arila, OR11 CN1 NO2, -(CH2)rS(O)mR1, -(CH2)rC(O)NR1R11, NR1R111 NR2C(O)R1, NR2C(O)NR1R11, NR2SO2R1, SO2NR1R11,C(O)R2, C(O)OR2, -P(O)(CH3)2, -(CH2)r(heterociclila de 4 a 7 membros) ou -(CH2)j-(heteroarila de 5 a 6 membros); com a condição que Z não seja 3- ou-4-piridila opcionalmente substituída;m é O, 1 ou 2;j é O, 1 ou 2;WeY são, independentemente, uma ligação, um C1-4 alquilenonão ramificado ou ramificado opcionalmente substituído por hidróxi ou Ci--3alcóxi, ou um C2.4 alquenileno não ramificado ou ramificado;X é selecionado de CH2, O, S, CH(OH), CH(halogênio), CF2,C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(OH)CH2C(O),C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55)1 C(O)NR2, NR2C(O), S(O) e S(O)2;Rx é hidrogênio ou hidróxi;G é CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-Ci-4alquilen0-C(0)0R4,N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 ou N-P(O)(O-Ph)2; ou N-heterociclila ou N-heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmen-te substituído por um ou dois grupos selecionados de Ci-4alquila, Ci-4alcóxiou halogênio;R1 e R11 são, independentemente, hidrogênio, Ci.4alquila, quepode ser opcionalmente substituído por halo, hidróxi, Ci-4alcóxi-, arilóxi-, a-rilC^alcóxi-, Ci^aIquiIS(O)m-, C3.7heterociclila,-C(O)OR7 ou N(R2)2; ou po-dem ser C3-7Cicloalquila, arila, heterociclila ouheteroarila, em que os grupos cíclicos podem ser substituídos com um oumais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci.4fluoralquila, OR6,CN1 SO2CH3, N(R2)2 e NO2; ou tomados juntos R1 e R11 podem formar umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por hidró-xi, Ci-4alquila ou Ci-4hidroxialquila e contendo opcionalmente um heteroáto-mo adicional selecionado de O e NR2; ou R11 é Ci.4alcóxi-;R2 é, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila; ou um gru-po N(R2)2 pode formar um anel heterocíclico de 4 ou 7 membros contendo,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de O e NR ;R3 é C3.6alquila;R4 é Ci.8alquila, C2.8alquenila ou C2.8alquinila, qualquer uma dasquais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes sele-cionados de halo, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 e CN, e pode conter umgrupo CH2 que é substituído por O ou S; ou uma C3.7cicloalquila, arila, hete-rociclila, heteroarila, Ci-4alquilenoC3.7cicloalquila, Ci.4alquilenoarila, Ci--4alquileno-heterociclila ou Ci-4alquileno-heteroarila, qualquer uma das quaispode ser substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci--4alquila, Ci-4fluoralquila, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 e C(O)OR5;R5 e R55 são, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila; outomados juntos R5 e R55 podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6membros; ou um grupo NR5 pode representar NS(0)2-(2-N02-C6H4);R6 é hidrogênio, Ci-2alquila ou Ci-2fluoralquila;R7 é hidrogênio ou Ci.4alquila;déO, 1,2ou3;ee é 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição que d + e seja 2, 3, 4 ou 5.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que Z é fenila opcionalmente substituídaou heteroarila de 6 membros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que Z é fenila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é substituídopor um ou mais halo, Ci-4alquila, Ci-4fluoralquila, C2^alquenila, C2^alquinila,CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 ouum grupo heteroarila de 5 ou 6 membros.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que G é N-C(O)OR4,N-C(O)NR4R5 ou N-heteroarila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que G é N-C(O)OR4.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R representa C-8alquila, C^ealquenila ou C2.8alquinila opcionalmente substituída por um oumais átomos de halogênio ou CN, e pode conter um grupo CH2 que pode sersubstituído por O ou S; ou uma C3-7Cicloalquila, arila ou Ci-4alquilenoC3--7cicloalquila, qualquer uma das quais pode ser substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halo, Ci-4alquila, Ci.4fluoralquila, OR5, CN,NR5R55, NO2 ou C(0)0Ci.4alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, em que R4 representa C2.5alquila opcional-mente substituída por um ou mais átomos de halogênio ou CN, e que podeconter um grupo CH2 que é substituído por O ou S, ou C3.5cicloalquila opcio-nalmente substituída por Ci-4alquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em que o grupo representado por R4 énão substituído.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que d e e represen-tam, cada um, 1.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que d e e represen-tam, cada um, 2.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que WeYnão representam ambos uma ligação.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que -W-X-Y-representa uma cadeia de 4 ou 5 átomos.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que W éuma ligação.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é CH2,CF2lOouNR5.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Y é C3--4alquileno não ramificado ou ramificado opcionalmente substituído por hidró-xi ou Ci-3alcóxi.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Rx é hi-drogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, de fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 116</formula> em que:Ra e Rc representam, independentemente, hidrogênio, flúor, clo-ro, metila ou CN;Rb representa S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, NR2C(O)R1,NR2SO2R1, NR2C(O)NR1R11 ou heteroarila de 5 membros;X representa CH2, CF2, O, NH ou C(O);Y representa um grupo C3.4alquileno não ramificado ou ramificado;R4 representa C2.5alquila ou C3-6Cicloalquila, que pode ser opcio-nalmente substituída por metila;m representa 1 ou 2;R1 e R11 representam, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila, que pode ser opcionalmente substituída por hidroxila ou NH2, alter-nativamente R1 e R11 tomados juntos podem formar um anel heterocíclico,por exemplo, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente subs-tituído com OH ou CH2OH; eR2 é, independentemente, hidrogênio ou Ci-4alquila; ou um gru-po N(R2)2 pode formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros contendo umheteroátomo adicional selecionado de O e NR2.
19. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer um dosExemplos 1 a 265, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Composição farmacêutica que compreende um compostocomo definido nas reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Método para o tratamento de uma doença ou condição, naqual GPR119 desempenha um papel que compreende uma etapa de admi-nistrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações í a 9, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Método para regular a saciedade compreendendo a etapa deadministrar a um paciente que necessite do mesmo, uma quantidade eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Método para o tratamento de obesidade que compreendeuma etapa de administrar a um paciente que necessite deste uma quantida-de eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Método para o tratamento de diabetes que compreende umaetapa de administrar a um paciente que necessite deste uma quantidadeeficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Método para o tratamento de síndrome metabólica (síndromeX), tolerância à glicose comprometida, hiperlipidemia, hipergliceridemia, hi-percolesterolemia, níveis baixos de HDL ou hipertensão, que compreendeuma etapa de administrar a um paciente que necessite deste uma quantida-de eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso como medi-camento.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso na fabricaçãode um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença oucondição como definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 25.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no tratamen-to ou prevenção de uma doença ou condição como definida em qualqueruma das reivindicações 21 a 25.
29. Composto de fórmula (XII): <formula>formula see original document page 118</formula> ou um sal ou derivado protegido deste, em que os grupos Z, W,X, Y, Rx, d e e são conforme definidos na reivindicação 1.
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