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KR101726819B1 - Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR101726819B1
KR101726819B1 KR1020150090708A KR20150090708A KR101726819B1 KR 101726819 B1 KR101726819 B1 KR 101726819B1 KR 1020150090708 A KR1020150090708 A KR 1020150090708A KR 20150090708 A KR20150090708 A KR 20150090708A KR 101726819 B1 KR101726819 B1 KR 101726819B1
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Abstract

본 발명은GPR119 작용 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시켜 당뇨병과 같은 대사성 질환의 치료 및/또는 예방 효과를 가진다.

Description

GPR119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 {COMPOUND HAVING AGONISTIC ACTIVITY TO GPR119, METHOD FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITON COMPRISING THE SAME}
본 발명은 GPR119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환 (Metabolic Disease)은 비만, 당뇨, 고중성지방혈증, 고혈압, 심혈관질환 및 혈액응고 이상과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 의미한다. 2001년에 공표된 미국 NCEP (National Cholesterol Education Program)의 ATP III 에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40인치(102 cm), 여자 35인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상인 고중성지방혈증, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④혈압 130/85 mmHg 이상인 고혈압, 또는 ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다.
비만인구 및 좌식생활패턴의 증가로 인해 전세계적으로 당뇨병 유병율은 급속히 증가하고 있으며, 국제 당뇨병 연맹 (IDF)에 따르면 당뇨환자의 수가 2007년 2억4천6백만 명에서 2030년에는 4억3천5백만 명으로 폭발적인 증가를 나타낼 것으로 예측되고 있다.
글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP1)은 식후 증가된 영양분이 소장의 L-세포를 자극해서 분비되는, 반감기가 2분 미만으로 짧은 펩티드 호르몬이며, 포도당 의존성 인슐린 분비 펩타이드(GIP)와 함께 포도당에 의해 분비가 증가하여 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 유도하는 인크레틴 호르몬 중 하나로서 기존 당뇨치료제로는 불가능한 베타세포 기능개선을 통한 본질적 치료가 가능할 것으로 제시되고 있다 (Baggio LL., Drucker DJ., Gastroenterology, 2007(132):2131-2157). 따라서, 최근 GLP1 수용체에 직접 작용을 나타내거나 내인성 GLP1 분비나 안정성을 증가시키는 약물에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다 (Gallwitz B., Handb Exp Pharmacol, 2011(203):53-74; Gallwitz B., Expert Opin Investig Drugs, 2011(20):723-32; Jones RM. 등, Expert Opin Ther Pat, 2009(19):1339-1359).
GLP1 수용체는 G 단백질 결합형 수용체 (GPCR) class B에 속하는 단백질로서 단백질 3차 구조가 규명되어 있지 않으며, 수용체 N-말단이 리간드와 결합하여 친화력을 결정하는 독특한 결합방식을 가지므로 저분자 합성리간드 개발이 매우 어려운 약물타겟으로 인식되고 있다 (Dong M. 등, Mol Endocrinol, 2008(22):1489-1499; Hoare SR., Drug Discov Today, 2005(10):417-427).
GLP1의 분비를 증가시켜 내인성 인크레틴의 작용을 매개로 한 항당뇨약효를 나타내는 기전이 G 단백질 결합형 수용체119(GPR119) 작용약이다 (Ahren B., Diabet Obes Metab, 2011(13):158-166). GPR119는 GPCR class A에 속하는 수용체로서 class B에 비해 저분자 리간드 개발이 용이한 약물타겟이다. GPR119 작용약은 소장에서 GLP1의 분비를 촉진시키고, 췌장 베타세포에서 직·간접적으로 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 보고된 바 있다 (Lauffer LM. 등, Diabetes, 2009(58):1058-1066; Chu ZL. 등, Endocrinology, 2008(149):2038-2047; Yoshida S. 등, Biochem Biophys Res Commun, 2010(400):745-751). GPR119 활성화에 따른 인슐린 분비증가는 부분적으로 약물에 의한 인슐린 유전자 프로모터 활성을 증가시켜 나타나는 생합성 증가에 기인한다 (Yoshida S. 등, Diabetes Obes Metab, 2011(13):34-1). 또한 최근 Guo Z. 등은 저분자 화합물로 GPR119를 활성화시켰을 때, 췌장 베타세포의 증식을 증가시켜 췌도이식 후 유효성을 증가시킨다고 보고했다 (Guo Z.등, Transplant Proc, 2011(43):3217-20). 혈당 조절에 대한 기능과는 별도로 GPR119는 소장상피세포에서 외부에서 유입되는 지방의 농도를 인식해서 생체 내 지방의 항상성을 유지하는 데 중요한 작용을 하며 (Schwartz TW.등, Trends in Pharmacological Sciences, 2012 in press, doi.10.1016/j.tips.2012.03.014), 저분자 화합물로 GPR119를 활성화 시켰을 때 소장에서의 지방흡수를 저해하고, 지질대사를 개선시켜 GPR119 작용약이 이상지질혈증에도 치료효과를 나타낼 가능성을 제시했다 (Brown KK. 등 631-P 및 Nunez DJ. 등, 1084-P in 72nd Scientific Session of American Diabetes Association, Philadelphia, PA). 최근 Hu YW등에 따르면 GPR119가 면역세포에서 콜레스테롤항상성유지와 면역반응에 중요한 역할을 함이 보고된 바 있다 (Hu YW등, J Lipid Res, 2014(55):681-97). 이를 통해 GPR119 활성화는 식후 중성지방증가를 효과적으로 저해하며, HDL콜레스테롤증가와 LDL콜레스테롤 강하효과를 갖고 콜레스테롤 항상성을 유지하고 면역반응을 조절하므로 당뇨치료제로서 심혈관계안전성을 개선시킬 수 있는 우수한 약물 타겟으로서의 가능성이 제기되었다. 추가적으로 PSN632408과 같은 선택적 저분자 GPR119 작용제가 고지방식이 랫트 (high-fat-fed rats)에서 랫트의 음식 섭취를 억제하고 체중증가 및 지방조직을 감소시키는 등 GPR119는 비만 및 이와 관련한 대사상 질환과 관련된 타겟으로 알려진 바 있다 (Overton HA. 등, Cell Metabolism, 2006(3):167-175).
종합하면, GPR119를 활성화시키는 저분자 약물은 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시키는 2형 당뇨치료제로서 가치가 부각되고 있다. 현재 선도물질 중 JNJ-38431055와 GSK1292263은 임상에서 반복투여에 의한 약효감소로 인해 개발이 중단된 상태이며, MBX-2982는 임상 2상 진행 중이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 전세계적으로 유병율이 급속히 증가하고 있는 당뇨병과 같은 대사성질환의 치료제 연구를 진행하여, GPR119를 활성화시키는 신규한 저분자 약물을 합성하였고, 이러한 신규한 약물이 효과적인 혈당강하 작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 나타냄을 확인하고 발명을 완성하였다.
본 발명은 GPR119 작용 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 GPR119 작용 활성을 갖는 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
더하여, 본 발명은 상기 신규 화합물을 유효성분으로 하며 대사성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015061809655-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 옥사디아졸(oxadiazole), 디히드로옥사졸(dihydrooxazole), 티아졸(thiazole) 또는 티아디아졸(thiadiazole)이고, 상기 A는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 또는 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
B는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 또는 옥사디아졸(oxadiazole)이고, 상기 B는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬, 알코올, 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이며, 바람직하게는 F일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
상기 A는
Figure 112015061809655-pat00002
,
Figure 112015061809655-pat00003
,
Figure 112015061809655-pat00004
,
Figure 112015061809655-pat00005
또는
Figure 112015061809655-pat00006
이고,
R1 내지 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 알킬 또는 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
B는
Figure 112015061809655-pat00007
,
Figure 112015061809655-pat00008
,
Figure 112015061809655-pat00009
,
Figure 112015061809655-pat00010
또는
Figure 112015061809655-pat00011
이고,
상기 R9 내지 R11은 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, A는 C1-C6 알킬, 예를 들면 이소프로필기로 치환된 옥사디아졸이고, B는 C1-C6 알킬, 예를 들면 에틸기로 치환된 피리미딘이고, X는 할로겐, 예를 들면 F인 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 C1-C6 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알콕시'는 다른 언급이 없는 한, 상기와 같이 정의되어 있는 알킬을 갖는 알킬-산소 라디칼을 포함한다. 상기 C1-C6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릭'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 13원의 헤테로방향족 또는 비방향족 화합물을 의미한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 특히 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸
(R)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히디로옥사졸
(S)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히디로옥사졸
(S)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디히디로옥사졸
(R)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디히디로옥사졸
2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,5-디히디로옥사졸
(R)-(2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸-5-일)메탄올
(S)-(2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸-5-일)메탄올
(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸
(R)-5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
(S)-5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(4-(5,5-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3,5-디플루오로페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(터트-부틸)-3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올
2-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-올
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올
(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올
2-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올
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3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-이소프로폭시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-(3-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
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3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(세크-부틸)-3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸
(S)-1-(3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올
2-(3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올
3-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
(3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올
2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-에틸-5-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-N-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,5-디플루오로페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플로로에틸)-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-펜틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸
4-에틸-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)티아졸.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 비대칭 탄소 중심을 가질 때 각각의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체 또는 라세미체로서 존재할 수 있으며, 이들을 포함하여 모든 형태의 이성질체도 발명의 일 구현예에 따른 화합물의 범주에 포함될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 화학식 1로 표시되는 화합물의 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염도 상술한 일 구현예의 화합물의 범주에 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는, 염산, 브롬산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산이나, 메탄설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염; 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알카리 금속과의 염; 혹은 기타 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 것으로 알려진 다양한 산과의 염 등을 들 수 있다.
상술한 화학식 1의 범주에 속하는 화합물들은 우수한 GPR119 작용 활성을 나타낼 수 있고, 이에 따라 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 나타내어 다양한 대사성 질환을 치료하는데 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 GPR119 작용 활성을 갖는 상기 화학식1의 화합물을 새로이 합성해냈으며, 이러한 G-단백질 결합 수용체(GPR119) 작용 활성을 가지는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 경우 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시키는 효과를 나타 낼 수 있어, 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적이다.
GPR119에 대한 작용 활성은 글루카곤 유사 펩티드(GLP1)의 분비나 분비된 GLP1의 안정성을 증가시켜 내인성 인크레틴의 작용을 매개로 하여 항당뇨 및 항비만 약효를 나타낼 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱 바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물일 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 대사성 질환은 당뇨, 비만, 고혈압, 심혈관 질환, 혈액 응고 이상 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 의약품 제제는 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제형은 사용방법에 따라 다양하게 결정될 수 있다.
경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 제제화할 경우에는 일반적으로 사용하는 충진제, 희석제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등의 활택제들도 사용된다.
또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 약 0.1 내지 약1,000mg 투여 범위에서 유효량을 나타낼 수 있다. 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
한편, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물의 피페리딘의 질소기에 B기를 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 4의 화합물의 히드록시기에 하기 화학식 12를 도입하는 단계를 포함하는, 상술한 일 구현예의 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015061809655-pat00012
[화학식 2]
Figure 112015061809655-pat00013
[화학식 4]
Figure 112015061809655-pat00014
[화학식 12]
Figure 112015061809655-pat00015
상기 화학식에서,
A는 옥사디아졸(oxadiazole), 디히드로옥사졸(dihydrooxazole), 티아졸(thiazole) 또는 티아디아졸(thiadiazole)이고, 상기 A는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 또는 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
B는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 또는 옥사디아졸(oxadiazole)이고, 상기 B는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬, 알코올, 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다.
상기 화학식 1 화합물의 제조방법에서 상기 화학식 2의 화합물의 피페리딘의 질소기에 B기를 도입하는 단계와, 화학식 4의 히드록시기에 상기 화학식 12를 도입하는 단계는 반응 순서에 제한되지 않으며, 상기 화학식 2의 히드록시기에 화학식 12를 먼저 도입할 수도 있고, 피페리딘의 질소기에 B기를 먼저 도입할 수도 있다.
바람직하게는 상기 화학식 4의 화합물의 히드록시기에 상기 화학식 12를 도입하는 단계는
상기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 12a의 화합물을 반응시키는 단계; 및
A’를 A로 전환시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법이고:
[화학식 12a]
Figure 112015061809655-pat00016
상기 화학식에서,
A’는 시안기, 카르복시기, 에스테르기, 케톤기, 또는 할로겐일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 4의 화합물과 12a의 화합물을 반응시키는 단계는, 화학식 4의 히드록시기에 메탄술포닐기를 도입하는 단계; 및 상기 메탄술포닐기가 도입된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 12a의 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 4의 히드록시기에 메탄술포닐기를 도입하는 단계는 상기 화학식 4의 화합물을 메탄술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드 및 트리클로로메탄술포닐클로리드로 이루어진 군에서 선택된 화합물과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 메탈술포닐클로리드, p-톨루엔술포닐클로리드, 또는 트리클로로메탄술포닐클로리드를 반응시키면, 상기 화학식 4의 히드록시기에 메탄술포닐기가 도입될 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탈술포닐클로리드를 사용할 수 있다. 상기 반응에서 반응온도와 반응시간 등의 조건은 반응물의 양, 주변상태 등에 따라 적절히 조절될 수 있으나, 예를 들어, -10 내지 10℃의 온도, 또는 약 0℃에서, 10분 내지 3시간 동안 디클로로메탄(MC) 용매 하에서 반응시켜, 보다 효율적으로 메탄술포닐기를 도입할 수 있다.
다음으로, 메탄술포닐기가 도입된 화학식 4의 화합물을 화학식 12a의 화합물과 반응시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 단계에서 히드록시기에 메탄술포닐기가 도입된 화학식 4의 화합물을 화학식 12a의 화합물의 히드록시기와 커플링반응을 수행하여 화학식 12a의 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기 커플링반응은 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 염기; 및 메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 테트라히드로퓨란, 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 용매;의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기로는 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하며, 용매로는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 커플링 반응의 반응온도와 반응시간 등의 조건은 반응물의 양, 주변상태 등에 따라 적절히 조절될 수 있으나, 예를 들어, 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 5 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 12a의 A'을 A로 전환시킬 수 있다. 상기 전환 단계는 A의 종류에 따라 적절한 방법을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 하기와 같은 방법으로 전환시킬 수 있다.
A가
Figure 112015061809655-pat00017
인 화합물은,
A'가 카르복시기, 또는 에스테르기인 화학식 12a의 화합물을 사용하여, 이를 산화하여 카복시산을 제조하는 단계; 상기 카복시산과 이하 화학식 13의 아미노에탄올을 반응시켜, 화학식 12a의 A'에 화학식 14의 화합물을 도입하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 13]
Figure 112015061809655-pat00018
[화학식 14]
Figure 112015061809655-pat00019
상기 화학식에서 R1은 화학식 1의 R1과 동일하다.
상기 산화 단계는, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산 등을 사용하고 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 반응은 0 ℃ 내지 80 ℃에서 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 이후 HCl 수용액으로 산성화하는 단계가 수행된다.
또한 상기 아미노에탄올과의 반응은, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산 등을 사용하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC.HCl)과 히드록시벤조트리아졸을 가하여 10 내지 40℃에서 5분 내지 3시간 반응시킨 후, 트리에틸아민과 아미노에탄올을 가하여 10 내지 40℃ 에서 1 내지 10시간 반응하여 수행될 수 있다.
이후 고리화하는 단계는, 트리페닐포스핀과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 함께 10 내지 40℃에서 0분 내지 3시간 동안 디클로로메탄(MC) 용매 하에서 반응시켜 수행될 수 있다.
또한 A가
Figure 112015061809655-pat00020
인 화합물은,
A'가 시안기인 화학식 12a의 화합물을 사용하여 이에 히드록시아민을 반응시켜, 화학식 12a의 A'에 화학식 15의 화합물을 도입하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 화합물과 이하 화학식 16의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 15]
Figure 112015061809655-pat00021
[화학식 16]
Figure 112015061809655-pat00022
상기 화학식에서, R2는 화학식 1의 R2와 동일하며, LG 는 이탈기(leaving group)이다.
상기 히드록시아민과의 반응은, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산을 사용하고, 80 내지 150℃에서 1 내지 10시간 반응하여 수행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 16의 화합물과의 반응은, 트리에틸아민과 함께 함께 10 내지 40℃에서 10분 내지 3시간 동안 디클로로메탄(MC) 용매 하에서 1차 반응 후 100 내지 200℃로 1 내지 10시간 동안 2차 반응시켜 수행될 수 있다. 화학식 29의 LG은 반응과 함께 이탈되는 작용기이며, 보다 구체적으로는 할로겐, 더욱 구체적으로는 Cl일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 A가
Figure 112015061809655-pat00023
인 화합물은,
A'가 카르복시기, 또는 에스테르기인 화학식 12a의 화합물을 사용하여 이를 산화하여 카복시산을 제조하는 단계; 상기 카복시산과 히드라진을 반응시켜, 화학식 12a의 A'에 화학식 17의 화합물을 도입하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 화합물과 이하 화학식 31의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 17]
Figure 112015061809655-pat00024
[화학식 18]
Figure 112015061809655-pat00025
[화학식 19]
Figure 112015061809655-pat00026
상기 식에서, R3은 화학식 1의 R3과 동일하다.
상기 산화 단계는, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산 등을 사용하고 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 반응은 0℃ 내지 80℃에서 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 이후 HCl 수용액으로 산성화하는 단계가 수행된다.
상기 히드라진과의 반응 단계는, 용매로 디클로로메탄(MC) 을 사용하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC.HCl) 과 히드록시벤조트리아졸을 가하여 10 내지 40℃ 에서 5분 내지 3시간 반응시킨 후, 히드라진을 가하여 10 내지 40℃에서 1 내지 10시간 반응하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 18의 화합물과의 반응 단계는, 화학식 18 용액에 상기 단계에서 얻어진 반응물질을 가하고, 100 내지 200℃에서 1 내지 10시간 반응시켜 수행될 수 있고, 상기 화학식 19의 화합물과의 반응 단계는, 상기 단계에서 얻어진 화학식 17의 화합물을 수용액에 용해 후 트리에틸아민과 화학식 19의 화합물을 가하고 100 내지 200℃에서 1 내지 12시간 반응시켜 수행될 수 있다.
또한 A가
Figure 112015061809655-pat00027
인 화합물은,
A'가 카르복시기 또는 에스테르기인 화학식 12a의 화합물을 사용하여 이를 산화하여 카복시산을 제조하는 단계; 카복시산과 히드라지드를 반응시켜, 화학식 12a의 A'에 화학식 20의 화합물을 도입하는 단계; 및 이와 이하 화학식 21의 화합물 (Lawessen's reagent)과의 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 20]
Figure 112015061809655-pat00028
[화학식 21]
Figure 112015061809655-pat00029
상기 식에서, R5는 화학식 1의 R5와 동일하다.
상기 산화 단계는, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산 등을 사용하고 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 반응은 0 ℃ 내지 80℃에서 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 이후 HCl 수용액으로 산성화하는 단계가 수행된다.
상기 히드라지드와의의 반응 단계는, 용매로 디클로로메탄(MC) 을 사용하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC.HCl) 과 히드록시벤조트리아졸을 가하여 10 내지 40℃에서 5분 내지 3시간 반응시킨 후, 히드라지드를 가하여 10 내지 40℃ 에서 1 내지 18시간 반응하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 21 화합물과의 반응 단계는, 상기 단계에서 얻어진 화학식 20 화합물을 자일렌에 용해 후 화학식 21의 화합물을 가하고 100 내지 200℃에서 10분 내지 2시간 반응시켜 수행될 수 있다.
또한, A가
Figure 112015061809655-pat00030
인 화합물은,
A'가 카르복시기, 또는 에스테르기인 화학식 12a의 화합물을 사용하여 이를 산화하여 카복시산을 제조하는 단계; 카복시산과 티오닐클로리드를 반응시켜, 화학식 12a의 A'에 화학식 22의 화합물을 도입하는 단계; 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물 아미드로 전환하는 단계; 이와 화학식 21의 화합물 (Lawessen's reagent)과의 반응시켜 화학식 24의 화합물 티오아미드로 전환하는 단계; 이와 이하 화학식 25의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 22]
Figure 112015061809655-pat00031
[화학식 23]
Figure 112015061809655-pat00032
[화학식 24]
Figure 112015061809655-pat00033
[화학식 25]
Figure 112015061809655-pat00034
상기 식에서, R6는 화학식 1의 R6와 동일하고, LG 는 이탈기(leaving group)이다.
상기 산화 단계는, 용매로 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라히드로퓨란, 또는 1,4-디옥산 등을 사용하고 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 반응은 0℃ 내지 80℃에서 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 이후 HCl 수용액으로 산성화하는 단계가 수행된다.
화학식 22의 화합물을 도입하는 단계는, 디클로로메탄 용매하에서 티오닐클로리드를 가하고 0℃ 내지 80℃에서 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다.
상기 화학식 23의 화합물을 도입하는 단계는, 상기 단계에서 얻어진 화학식 21의 화합물을 벤젠에 용해 후 수산화나트륨과 염화암모늄을 가하여 10 내지 40℃ 에서 1 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
상기 화학식 24의 화합물을 도입하는 단계는, 상기 단계에서 얻어진 화학식 23의 화합물을 테트라히드로퓨란에 용해 후 화학식 21의 화합물을 가하고 10 내지 60℃에서 1 내지 3시간 반응시켜 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 25의 화합물과의 반응 단계는, 상기 단계에서 얻어진 화학식 24의 화합물을 에탄올에 용해 후 화학식 25의 화합물을 가하여 70 내지 100℃에서 1 내지 6시간 반응시켜 수행될 수 있다.
이외에도 다양한 A기로 A'를 당업계의 통상의 방법을 통해 전환시킬 수 있으며, 이의 구체적인 방법은 이하의 실시예에 나타내었다.
또한 상기 화학식 2의 화합물의 피페리딘의 질소기에 B기를 도입하는 단계는 피페리딘의 질소기를 할로겐 치환된 피리미딘, 할로겐 치환된 피리딘, 또는 시아노기와 같은 적합한 중간체 화합물과 반응시킨 후 원하는 B 기로 당업계의 통상의 방법을 통해 합성할 수 있다. 이의 구체적인 방법은 이하의 실시예에 나타내었다.
본 발명의 신규한 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 GPR119 작용 활성을 나타내어, 당뇨병과 같은 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 보다 상세하게는 GPR119 작용 활성을 통해 효과적인 혈당강하작용 및 췌장베타세포에 대한 긍정적 효과를 지니면서 만성 심혈관계 위험인자인 지질대사를 개선시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
상술한 본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학식 2의 화합물의 피페리딘의 질소기에 B기를 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 4의 화합물의 히드록시기에 하기 화학식 12를 도입하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법의 일례는 하기 반응식 1내지 3에 정리된 바와 같다.
다만, 이러한 반응식 1내지 3은 본 발명 화합물의 제조 방법의 일 예만을 정리하여 나타낸 것으로, 다른 구현예의 제조 방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure 112015061809655-pat00035
[반응식 2]
Figure 112015061809655-pat00036
[반응식 3]
Figure 112015061809655-pat00037
하기 제조예에서 합성한 화합물은 핵자기공명스펙트럼, 질량분석법으로 확인하였다.
<제조예 1> (R)-5-(4-(3(3,5-디플루오로-4-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸의 제조
(제 1-1 단계) 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보나이트릴 (화학식 3)의 제조
Figure 112015061809655-pat00038
화학식 2의 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 염산염 (10g, 69.8mmol)을 디클로로메탄(MC, 75.0ml)과 물(55.0ml)의 혼합용액에 용해 후 중탄산나트륨 (NaHCO3, 16.36g, 195.0mmol)을 첨가하고, 시아닉 브로마이드(6.48g, 61.2mmol)를 가한 후 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 과량의 염화암모늄 수용액을 투입하고 디클로로메탄으로 추출한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보나이트릴을 얻었고 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
[M+1]+=169.1 m/z(ESI)
(제 1-2 단계) N-히드록시이소부틸이미다미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00039
이소부티로니트릴 (화학식 15, 6.22g, 90mmol)을 에탄올(125ml)에 용해 후 50% 히드록시아민 수용액 (18ml)과 수산화나트륨(5.4g, 135mmol)을 가하였다. 반응액을 가열하여 환류 조건에서 2시간 교반한 후 감압 농축하고 물로 희석하여 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 N-히드록시이소부틸이미다미드를 얻었고 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
[M+1]+=103.1 m/z(ESI)
(제 1-3 단계) 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올의 제조
Figure 112015061809655-pat00040
상기 제 1-1 단계에서 합성된 화학식 3의 4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-카르보나이트릴 (11.67g, 69.4mmol)과 상기 제 1-2 단계에서 합성된 N-히드록시이소부틸이미다미드 (8.5g, 83.0mmol)를 디에틸에테르(150ml)에 용해 후, 1M 염화아연 디에틸에테르 용액 (90ml, 90mmol)을 가하고 40분간 상온에서 교반하였다. 교반된 반응액을 100?C에서 가열하여 100ml 이상의 디에틸에테르를 증발시킨 후, 에탄올(200ml)을 가하였다. 이후 진한 염산(4.21ml, 139mmol)을 적가한 후 100?C에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 81%의 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (14.3g, 56.4mmol)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.09(d, 2H, J = 12.8Hz), 3.62(t, 2H, J = 6.8Hz), 2.99(t, 2H, J = 13.2Hz), 2.85(m, 1H, J = 6.8Hz), 1.75(d, 2H, J = 12.4Hz), 1.56(m, 2H), 1.46(m, 1H), 1.33(m, 2H), 1.25(d, 6H, J = 6.8Hz), 1.20(m, 2H) ); [M+1]+=254.2 m/z(ESI)
(제 1-4 단계) 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트의 제조
Figure 112015061809655-pat00041
상기 제 1-3 단계에서 합성된 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (108.9g, 0.43mol)을 MC에 용해 후 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (89.1ml, 0.64mol)과 메탄술포닐클로라이드(39.7ml, 0.51mol)를 반응액에 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고 MC로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트를 얻었다.
[M+1]+ = 332.2 m/z (ESI).
(제 1-5 단계) 메틸 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로폭시)벤조에이트의 제조
Figure 112015061809655-pat00042
메틸 2,6-디플루오로-4-히드록시벤조에이트 (111.9g, 0.59mol)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 2L)에 용해 후 상기 제 1-4 단계에서 합성된 3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트 (165.7g, 0.50mol)와 탄산칼륨 (K2CO3, 205.6g, 1.49mol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 60℃에서 18시간 동안 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 85%의 수율로 원하는 형태의 화합물 메틸 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로폭시)벤조에이트를 얻었다.
[M+1]+=424.2m/z(ESI)
(제 1-6 단계) 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조산의 제조
Figure 112015061809655-pat00043
상기 제 1-5 단계에서 얻어진 화합물 메틸 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로폭시)벤조에이트 (88.9g, 0.21mol)를 1,4-디옥산 용매 (1.5L)에 용해 후 2N NaOH 수용액 (312ml, 0.62mol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 80℃에서 3시간 교반한 후 물로 희석하고 2N HCl 수용액(800ml)을 가하여 산성화 하였다. 혼합액을 EA (1.7L)로 추출한 후 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 97%의 수율로 원하는 형태의 화합물 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조산을 얻었다.
[M+1]+=410.2m/z(ESI)
(제 1-7 단계) (R)-2,6-디플로로-N-(2-히드록시프로필)-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈아미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00044
상기 제 1-6 단계에서 얻어지 2,6-디플로로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조산 (0.41g, 0.001mol)을 THF에 용해 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (EDC.HCl, 0.38g, 0.002mol)과 히드록시벤조트리아졸 1수화물 (HOBt·H2O, 0.27g, 0.002mol)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후 트리에틸아민 (0.42ml, 0.003mol)과 (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.38g, 0.005mol)을 가하였다. 상온에서 4시간 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 85%의 수율로 원하는 형태의 화합물 (R)-2,6-디플로로-N-(2-히드록시프로필)-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈아미드를 얻었다.
[M+1]+=467.2m/z(ESI)
(제 1-8 단계) (R)-5-(4-(3(3,5-디플루오로-4-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 (제조예 1)의 제조
Figure 112015061809655-pat00045
상기 2,6-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈아미드 (42.9mg, 0.092mmol)를 MC에 용해 후 트리페닐포스핀 (PPh3, 36.2mg, 0.138mmol)과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, 31.3mg, 0.138mmol)을 반응액에 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고 EA로 희석한 후 물로 세척하였다. 혼합액을 EA로 추출한 후 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85% 수율로 원하는 형태의 화합물 (R)-5-(4-(3(3,5-디플루오로-4-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다.
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.45(d, 2H, J = 9.6Hz), 4.48(dd, 1H, J = 9.0Hz, 8.4Hz), 4.37(m, 1H), 4.12(d, 2H, J = 12.6Hz), 3.94(m, 2H), 3.01(td, 2H, J = 13.2, 2.4Hz), 2.86(q, 1H, J = 7.2Hz), 1.79(m, 4H), 1.50(m, 1H), 1.41(m, 2H), 1.36(d, 3H, J = 6.6Hz), 1.26(d, 6H, J = 7.2Hz), 1.26(td, 2H, J =18.6Hz, 4.2Hz); [M+1]+=449.2m/z(ESI)
<제조예 2> 3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조
(제 2-1단계) 3-(1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올의 제조
Figure 112015061809655-pat00046
상기 화학식 2의 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 (10g, 69.8mmol)과 5-브로모-2-클로로피리미딘 (13.5g, 69.8mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10ml)에 용해 후 탄산칼륨 (K2CO3, 10.6g, 76.8mmol)을 첨가하고, 80oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 물로 희석하고, 에틸아세테이트(EA, 150ml)로 추출한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 82%의 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 2H), 4.64 (d, 2H, J=15.2Hz), 3.66-3.61 (m, 2H) 2.86-2.79 (m, 2H) 1.75 (d, 2H, J=12.4Hz), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H); [M+1]+ = 300.1 m/z (ESI).
(제 2-2 단계) 2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보 나이트릴의 제조
Figure 112015061809655-pat00047
시안화구리 (KCN, 222g, 3.0mol)와 요오드화구리 (CuI, 22g)를 N-메틸-2-피롤리돈(NMP, 750ml)에 가한 후 160℃로 가열하였다. 상기 제30-1단계에서 합성된 화학식 9의 3-(1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (222.0g, 0.90mol)을 NMP (750ml)에 녹인 용액을 반응액에 천천히 적가하였다. 3시간 교반 후 EA로 희석하고 물(7500ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 83%의 수율로 원하는 형태의 화합물 2-(4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보나이트릴을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H), 4.84-4.81 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.29-1.27 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 2H); [M+1]+ = 247.2 m/z (ESI).
(제 2-3 단계) N-히드록시-2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복시미드아마이드의 제조
Figure 112015061809655-pat00048
상기 제 2-2 단계에서 합성된 2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르보나이트릴 (150.0g, 0.61mol)을 에탄올(1800ml)에 용해 후 히드록시아민 수화물 (430g, 6.09mol)을 천천히 적가하였다. 반응물을 상온에서 18시간 교반한 후 감압 농축하고 물(1000ml)을 가하여 0-10℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 85%의 수율로 원하는 형태의 화합물 N-히드록시-2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복시미드아마이드 를 얻었다.
[M+1]+ = 280.2 m/z (ESI).
(제 2-4 단계) 2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)-N-((3-메틸부탄오일)옥시) 피리미딘-5-카르복시미드아미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00049
상기 제 2-3 단계에서 합성된 N-히드록시-2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복시미드아마이드 (144.1g, 0.516mol) 를 피리미딘(3000ml)에 용해 후 이소발레릭산 (96.1g, 0.516mol)을 0-5℃에서 천천히 적가하였다. 반응액을 30분 동안 교반시켜 원하는 형태의 화합물 2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)-N-((3-메틸부탄오일)옥시)피리미딘-5-카르복시미드아미드를 얻었고, 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
(제 2-5 단계) 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올의 제조
Figure 112015061809655-pat00050
상기 제 2-4 단계에서 합성된 2-(4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)-N-((3-메틸부탄오일)옥시)피리미딘-5-카르복시미드아미드 반응액을 가열하여 18시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 물 (2500ml)을 상온에서 30분간 적가한 후 0- 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여 94%의 수율로 원하는 화합물 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 4.86 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.66 (t, 2H, J=13.2Hz), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J=7.2Hz), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.81(d, 2H, J=11.4Hz), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J=6.0Hz); [M+1]+ = 345.2 m/z (ESI).
(제 2-6 단계) 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트의 제조
Figure 112015061809655-pat00051
상기 제 2-5 단계에서 합성된 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (146.9g, 0.43mol)을 MC에 용해 후 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (89.1ml, 0.64mol)과 메탄술포닐클로라이드(39.7ml, 0.51mol)를 반응액에 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고 MC로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필메탄술포네이트를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 4.87 (d, 2H, J=13.8Hz), 4.24 (t, 2H, J=13.2Hz), 3.01 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J=7.2Hz), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J=6.0Hz);
[M+1]+ = 242.2 m/z (ESI).
(제 2-7 단계) 2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조나이트릴의 제조
Figure 112015061809655-pat00052
2,6-디플루오로-4-히드록시벤조나이트릴 (6.6g, 0.042mol)을 N,N-디메틸포름 아미드 (DMF, 0.3L)에 용해 후 제 2-6 단계에서 합성된 3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트 (15g, 0.035mol)와 탄산칼륨 (K2CO3, 14.7g, 0.11mol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 60℃에서 18시간 동안 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85%의 수율로 원하는 형태의 화합물 2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조나이트릴을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 6.44 (d, 2H, JHF=10.2Hz), 4.86 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, 2H, J=7.8Hz), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.02 (d, 6H, J=7.2Hz); [M+1]+ = 516.3 m/z (ESI).
(제 2-8 단계) 2,6-디플루오로-N-히드록시-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈이미드아마이드의 제조
Figure 112015061809655-pat00053
상기 제 2-7 단계에서 합성된 2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤조나이트릴 (5.7g, 11.81mmol)을 에탄올 (68ml)에 용해 후 50% 히드록실아민 수용액 (7.24ml, 118.1mmol)을 가하였다. 반응액을 100℃에서 5시간 교반 후 상온으로 냉각시키고, 1/10 부피로 농축하였다. 농축액에 물 (38ml)을 적가한 후 1시간 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 2,6-디플루오로-N-히드록시-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈이미드아마이드를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 6.44 (d, 2H, JHF=10.2Hz), 4.86 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, 2H, J=7.8Hz), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.02 (d, 6H, J=7.2Hz); [M+1]+ = 516.3 m/z (ESI).
(제 2-9 단계) 3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (실시예 2)의 제조
Figure 112015061809655-pat00054
상기 제 2-8 단계에서 얻어진 2,6-디플루오로-N-히드록시-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)벤즈이미드아마이드 (70mg, 0.14mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 4ml)에 용해 후 트리에틸아민 (0.023ml, 0.16mmol)과 아세틸클로라이드 (0.013ml, 0.16mmol)을 적가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 교반 후, 140℃에서 3시간 더 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85%의 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 6.55 (d, 2H, JHF=10.2Hz), 4.86 (d, 2H, J=13.8Hz), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.97 (t, 2H, J=13.2Hz), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, 2H, J=7.8Hz), 2.64 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 2H), 1.02 (d, 6H, J=6.7Hz); [M+1]+ = 540.2 m/z (ESI).
<제조예 3> 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸의 제조
(제 3-1 단계) 메틸 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112015061809655-pat00055
메틸 2,6-디플루오로-4-히드록시벤조에이트(1.72g, 9.16mmol)를 N,N-디메틸포름 아미드 (DMF, 30ml)에 용해 후 3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄설폰에이트 (3.3g, 10.08mmol)와 탄산칼륨 (K2CO3, 3.8g, 27.5mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 65℃에서 12시간 동안 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 93% 수율로 원하는 형태의 화합물 메틸 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조에이트를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.13(s, 2H), 6.43(d, 2H, J = 10.8Hz), 4.68(d, 2H, J = 12.8Hz), 3.93(t, 2H, J = 6.4Hz), 3.88(s, 3H), 2.82(t, 2H, J = 12.8Hz), 2.42(q, 2H, J = 7.6Hz), 1.79(m, 4H), 1.53(m, 1H), 1.38(m, 2H), 1.19(m, 2H), 1.15(t, 3H, J = 7.6Hz); [M+1]+=420.2 m/z(ESI)
(제 3-2 단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일-프로폭시)-2,6-디플루오로벤조산의 제조
Figure 112015061809655-pat00056
상기 제 3-1 단계에서 합성한 메틸 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조에이트 (14.26g, 34mmol)를 에탄올 (250ml)에 용해 후 2N 수산화나트륨 수용액(85ml, 170mmol)을 가하였다. 반응액을 70℃에서 15시간 교반한 후 물로 희석하고 2N HCl 수용액을 가하여 산성화 하였다. 혼합액을 EA로 추출한 후 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조산을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.15(s, 2H), 6.48(d, 2H, J = 8.0Hz), 4.69(d, 2H, J = 8.8Hz), 3.79(t, 2H, J = 4.4Hz), 2.87(t, 2H, J = 8.4Hz), 2.46(q, 2H, J = 4.4Hz), 1.85(m, 2H), 1.84(d, 2H, J = 8.4Hz), 1.57(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.20(m, 3H); [M+1]+ = 406.2 m/z (ESI).
(제 3-3단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조히드라지드의 제조
Figure 112015061809655-pat00057
상기 제 3-2 단계에서 합성된 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로 벤조산(12.16g, 30mmol)을 디클로로메탄(300ml)에 용해 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (11.5g, 60mmol)과 히드록시벤조트리아졸 (9.19g, 60mmol)을 가하여 상온에서 30분간 교반하였다. 이후 히드라진 수화물(65%, 2.73ml, 36mmol)을 적가한 뒤 15분 추가로 교반하였다. 혼합액을 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조히드라지드를 얻었고, 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
[M+1]+ = 420.2 m/z (ESI).
(제 3-4 단계) 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (제조예 3) 의 제조
Figure 112015061809655-pat00058
상기 제 3-3 단계에서 얻어진 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로 벤조히드라자이드 (12.6g)를 트리에틸오르소아세테이트 (50ml)에 용해 후 120℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 68%의 수율로 원하는 형태의 화합물 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐) -5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (9.09g, 20.49mmol)을 얻었다.
1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 8.15(appr-s, 2H), 6.57(appr-d, 2H, J = 10.2Hz), 4.69(d, 2H, J = 11.4Hz), 3.98(t, 2H, J = 6.0Hz), 2.85(appr-t, 2H, J = 5.4Hz), 2.61(s, 3H), 2.44(q, 2H, J = 7.8Hz), 1.84(m, 3H), 1.78(d, 2H, J = 12.0Hz), 1.41(m, 2H), 1.22(m, 2H), 1.18(t, 3H, J = 7.8Hz); [M+1]+=444.2 m/z(ESI)
<제조예 4> 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸의 제조
(제 4-1 단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로-N'-이소부티릴벤조히드라지드의 제조
Figure 112015061809655-pat00059
<제조예 3>의 제 3-2 단계에서 합성 된 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일-프로폭시)-2,6-디플루오로벤조산을 디클로로메탄(4ml)에 용해 후 EDC(70.9mg, 0.37mmol)과 HOBt·H2O(56.7mg, 0.37mmol)을 가하였다. 상온에서 1시간 동안 활성화시킨 후 이소부티로히드라지드(37.8mg, 0.37mmol)을 적가하여 18시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응물을 celite에 여과한 후 감압 농축하여 88%의 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로-N'-이소부티릴벤조히드라지드를 얻었다.
[M+1]+=490.3 m/z(ESI)
(제 4-2 단계) 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸 (제조예 4)의 제조
Figure 112015061809655-pat00060
상기 제 4-1에서 얻은 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로-N'-이소부티릴벤조히드라지드(22mg, 0.05mmol)을 자일렌(4ml)에 용해 후 Lawesson's reagent(27.3mg, 0.07mmol)을 가하여 140℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44% 수율로 원하는 형태의 화합물 2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로 페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 6.56 (d, 2H, J=10.4Hz), 4.68 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.96 (t, 2H, J=12.8Hz), 3.50 (m, 1H), 2.83 (td, 2H, J=12.4Hz, 1.6Hz), 2.42 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=10.0Hz), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.16 (m, 3H); [M+1]+ = 488.3 m/z (ESI).
<제조예 5> 4-에틸-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)티아졸의 제조
(제 5-1 단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조일 클로리드의 제조
Figure 112015061809655-pat00061
<제조예 3>의 제 3-2 단계에서 합성 된 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일-프로폭시)-2,6-디플루오로벤조익 엑시드(1.39g, 3.42mmol)를 디클로로메탄(15ml)에 용해 후 티오닐클로리드(0.75ml, 10.27mmol)를 적가하여 65?에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조일 클로리드를 얻었다.
[M+1]+=424.2 m/z(ESI).
(제 5-2 단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤즈아미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00062
상기 제 5-1 단계에서 합성 된 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조일 클로리드(1.46g, 3.44mmol)를 벤젠(10ml)에 용해 후 수산화나트륨(0.83g, 20.65mmol)과 염화암모늄(0.55g, 10.32mmol)을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하였다. 농축잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 84%의 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤즈아미드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 6.46 (dd, 2H, J=5.2Hz, 15.6Hz), 6.03 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.68 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.93 (t, 2H, J=12.8Hz), 2.83 (m, 2H), 2.4 3(m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 4H); [M+1]+ = 405.2 m/z (ESI).
(제 5-3 단계) 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조티오아미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00063
상기 제 5-2 단계에서 합성 된 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤즈아미드 (1.17g, 2.88mmol)를 테트라히드로푸란(THF, 10ml)에 용해 후 Lawesson's reagent(1.75g, 4.32mmol)을 가하여 50℃에서3시간 교반하였다. 반응 종료 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32% 수율로 원하는 형태의 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조티오아미드를 얻었다.
[M+1]+=421.2 m/z(ESI).
(제 5-4 단계) 4-에틸-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)티아졸 (제조예 5)의 제조
Figure 112015061809655-pat00064
상기 제 5-3 단계에서 합성 된 화합물 4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로벤조티오아미드 (0.38g, 0.91mmol)를 에탄올(6ml)에 용해 후 상온에서 1-브로모부탄-2-온 (3.31㎕, 0.91mmol)을 적가하였다. 반응물은 100℃에서 환류교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 농축한 후 물과 에틸아세테이트를 사용해 유기층으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 62% 수율로 원하는 형태의 화합물 4-에틸-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)티아졸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.49 (d, 2H, J=15.6Hz), 4.66 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.91 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.18 (m, 2H), 1.13 (m, 3H); [M+1]+ = 473.2 m/z (ESI).
<제조예 6> 3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸의 제조
(제 6-1 단계) 2,6-디르루오로-N',4-디히드로벤즈이미다미드의 제조
Figure 112015061809655-pat00065
2,6-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (3.0g, 19.3mmol)을 에탄올 (12mL)에 용해 후 50% 히드록시아민 수용액 (NH2OH, 12.6g, 193.0mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 3시간 동안 환류교반 후 감압농축하여 용매를 제거하고 물을 가한 후여과하여 75% 수율로 원하는 형태의 화합물 2,6-디르루오로-N',4-디히드로벤즈이미다미드를 얻었다.
[M+1]+=189.0 m/z(ESI).
(제 6-2 단계) 3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀의 제조
Figure 112015061809655-pat00066
상기 제 6-1 단계에서 합성 된 화합물 2,6-디르루오로-N',4-디히드로벤즈이미다미드 (2.6g, 10.6mmol)을 1,4-디옥산 (80ml)에 용해 후 이소부티릭 언히드리드 (isobutyric anhydride, 1.7g, 10.6mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반 후 황산마그네슘 (MgSO4, 2.6g)을 가하고 18시간 동안 환류교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 추가로 에테르를 가한 후 여과하여 48% 수율로 원하는 형태의 화합물 3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 6.68 (d, 2H, J=14.8Hz), 3.37 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J=6.8Hz)
(제 6-3 단계) 3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올의 제조
Figure 112015061809655-pat00067
2-클로로-5-에틸 피리미딘(1.0g, 7.0mmol)를 N,N-디메틸포름 아미드 (DMF, 15ml)에 용해 후 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 (1.1g, 7.7mmol)과 탄산칼륨 (K2CO3, 2.9g, 21.0mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 65℃에서 12시간 동안 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 75% 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 2H), 4.67 (d, 2H, J=13.6Hz), 2.87 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J=12.6 Hz), 2.44 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.46-1.38 (m, 9H), 1.21 (t, 3H, J=7.6Hz)
(제 6-4 단계) 3-(1-(5- 에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트의 제조
Figure 112015061809655-pat00068
상기 제 6-3 단계에서 합성된 3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올 (1.0g, 4.0mmol)을 MC에 용해 후 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.6g, 6.0mmol)과 메탄술포닐클로라이드(0.6g, 4.8mmol)를 반응액에 천천히 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고 MC로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축하여 정량적인 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(1-(5- 에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 2H), 4.69 (d, 2H, J=13.2Hz,), 4.22 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.98 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J=13.2 Hz), 2.45 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.82 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J=7.6Hz)
(제 6-5 단계) 3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸 (제조예 6)의 제조
Figure 112015061809655-pat00069
상기 제 6-2 단계에서 합성된 3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (10.g, 4.1mmol)을 N,N-디메틸포름 아미드 (DMF, 15ml)에 용해 후 상기 제 6-4 단계에서 합성된 3-(1-(5- 에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄술포네이트 (1.2g, 3.7mmol)와 탄산칼륨 (K2CO3, 1.7g, 12.4mmol)을 반응액에 가하였다. 반응액을 65℃에서 17시간 동안 교반 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 수분을 제거하고 여과 및 감압 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 73% 수율로 원하는 형태의 화합물 3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 6.54 (d, 2H, J=9.6Hz), 4.67 (d, 2H, J=13.2Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.6H), 3.30 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.43 (q, 2H, J=7.4Hz), 1.83 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=7.2Hz), 1.39 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.4Hz)
상기 실시예의 제조방법에 따라 각 실시예의 각 치환기에 대응하는 시약을 사용하여 하기 표 1의 실시예 1 내지 실시예 67의 화합물을 제조하였다.
Figure 112015061809655-pat00070
Figure 112015061809655-pat00071
Figure 112015061809655-pat00072
Figure 112015061809655-pat00073
Figure 112015061809655-pat00074
Figure 112015061809655-pat00075
Figure 112015061809655-pat00076
Figure 112015061809655-pat00077
<실험예 1> 사람 GPR119 활성화능 검정
세포에 사람 GPR119를 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 수용체를 활성화시킴으로써 증가하는 사이클릭 아데노신 3', 5' 일인산 (cAMP)의 양을 HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) 방법으로 Cysbio사의 제품을 이용해 정량하여 GPR119 수용체 활성화에 대한 효능의 의미로 사용하였다.
사람 GPR119발현벡터 (Origene)를 햄스터신장상피세포 (HEK293) (ATCC)에 과발현시킨 세포를 48시간 안정화시켰다. KRBH (Krebs-Ringer Bicarabonate HEPES; Hou ZQ.등, Mol Cell Endocrinol, 2008(291):71-78) 완충액에 11.1 mM 포도당, 0.1% 우혈청알부민과 포스포디에스터라제 억제제인 0.5 mM IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine)을 가한 용액을 세포에 10분간 전처리했다. 이후 동일한 용액에 약물을 희석해서 60분간 세포에 처리한 후 상등액을 제거한 다음 세포 내 cAMP의 증가를 Cysbio cAMP HiRange kit을 이용하여 정량 했다.
수용체의 활성 효능은 본 발명의 화합물에 대한 다중 농도 평가를 실시하여 본 발명의 화합물이 GPR119의 내인성 리간드인 올레오일에탄올아마이드 (oleoylethanolamide, OEA)의 최대 효과에 대한 상대적 활성화도(%)를 평가하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었는 바, 실시예 화합물 67종은 1nM 내지 10nM에서 OEA 동등 이상의 최대 활성으로 우수한 활성을 나타냄을 알 수 있었다.사람 GPR119 활성화능 약효검색 결과를 표 2에 나타냈다.
실시예 hGPR119 활성화능 (cAMP assay)
RR% vs OEA
1 nM 10 nM
1 50.7 115.8
2 34.8 113.3
3 192.0 47.8
4 79.6 166.8
5 44.6 150.5
6 33.5 102.2
7 51.3 170.1
8 143.8 393.1
9 97.1 240.8
10 192.5 266.0
11 184.0 265.8
12 116.3 232.5
13 49.4 126.0
14 96.0 130.9
15 87.7 183.8
16 108.5 321.0
17 116.2 216.2
18 303.0 436.3
19 46.5 312.9
20 235.0 413.1
21 159.7 335.7
22 54.9 177.8
23 78.3 141.3
24 132.3 309.1
25 158.9 274.0
26 67.8 164.6
27 9.4 122.8
28 23.8 114.8
29 75.3 172.8
30 102.9 171.6
31 59.4 115.8
32 200.6 288.1
33 66.8 108.5
34 82.1 133.6
35 52.5 118.2
36 66.4 174.1
37 52.1 306.9
38 102.5 119.5
39 120.5 200.6
40 63.7 206.2
41 74.4 203.4
42 127.1 150.2
43 260.1 538.0
44 492.7 830.3
45 155.9 329.7
46 208.8 238.6
47 66.0 218.5
48 162.8 441.0
49 83.4 120.7
50 120.2 308.2
51 90.7 179.8
52 191.1 294.8
53 94.3 154.4
54 75.1 240.6
55 168.2 266.5
56 264.8 372.8
57 255.3 394.9
58 698.9 1066.2
59 140.3 329.1
60 285.3 516.1
61 98.1 185.5
62 88.8 169.3
63 113.7 228.0
64 77.0 178.7
65 78.1 189.3
66 95.6 119.6
<실험예 2> 마우스에서 내당력개선 효과 검정
항 당뇨 효과 지표 중 하나로서, 7주령 웅성 실험용 생쥐(C57BL/6 mouse)에서 상기 화합물의 내당력 개선효과를 식후 혈당조절능 개선효과의 의미로서 평가하였다.
실험용 생쥐를 실험 전일부터 16~17시간 동안 절식시켰다. 본 발명의 상기 화합물은 포도당 투여 30분 전에 경구 투여하였고, 30분 후에 포도당 용액 (2 g/kg/10 ml)을 경구 투여하였다. 약물은 10% Gelucire용액에 현탁해서 조제했다. 약물투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분, 120분 시점에서 미정맥을 절단해서 얻은 혈액을 혈당측정기(AccuChek Active, Roche Diagnostics)를 이용해 전혈의 혈당을 측정했고, 경시적인 혈당곡선의 곡선하면적(Area under the curve)을 산출했다. 산출된 혈당곡선하 면적은 포도당용액을 투여하지 않은 음성대조군의 혈당곡선하 면적을 제한다음, 10% Gelucire용액만 투여하고 포도당용액을 투여한 대조군의 혈당증가에 대한 저해활성을 백분율로 산출하여 약물의 내당력 개선약효를 평가했다.
그 결과를 표 3에 나타내었는 바, 10 mg/kg용량에서 나타낸 내당력개선효과를 30% 미만, 30% 이상 40% 미만, 그리고 40% 이상의 세 그룹으로 분류하여 나타냈으며, 실험을 실시한 22종 화합물에서 유의적인 내당력 개선 효과를 확인하였으며, 그 중 16종의 화합물은 30% 저해하는 용량이 10 mg/kg 이하의 우수한 in vivo활성을 나타냈다. 하기 표 3에서, A는 40% 이상 저해활성, B는 30% 이상~ 40% 미만 저해활성, 및 C는 30% 미만 저해활성을 나타낸다. 마우스에서 내당력 개선 약효검색 결과를 표 3에 나타냈다.
실시예 내당력개선 (Inhibition%@10 mg/kg)
4 C
5 A
7 C
11 C
12 A
13 B
15 A
19 B
22 B
23 A
24 C
25 C
28 C
38 C
40 B
42 A
43 A
46 A
47 A
51 A
55 B
57 B
상기 표 2 내지 표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 67에서 합성된 신규한 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 GPR119 수용체에 대하여 작용 활성을 가지는 점이 확인되었다. 또한, 실험을 실시한 다수의 실시예 화합물에서 우수한 내당력 개선 효과를 확인할 수 있었다. 이에 따라, 상기 실시예의 화합물은 비만, 당뇨, 고혈압, 심혈관 질환, 혈액응고 이상, 이상지질혈증 등의 대사성 질환에 대하여 높은 치료 효과 또는 예방 효과를 가질 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017026901369-pat00078

    상기 화학식 1에서,
    A는 옥사디아졸(oxadiazole), 디히드로옥사졸(dihydrooxazole), 티아졸(thiazole) 또는 티아디아졸(thiadiazole)이고, 상기 A는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
    B는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 또는 옥사디아졸(oxadiazole)이고, 상기 B는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
    X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서, 상기 A가 디히드로옥사졸, 티아졸(thiazole) 또는 티아디아졸(thiadiazole)이고, B가 피리미딘, 피리딘 또는 옥사디아졸인 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서, 상기 A가 옥사디아졸이고, B는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 또는 옥사디아졸(oxadiazole)인 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    상기 A는
    Figure 112017026901369-pat00079
    ,
    Figure 112017026901369-pat00080
    ,
    Figure 112017026901369-pat00081
    ,
    Figure 112017026901369-pat00082
    또는
    Figure 112017026901369-pat00083
    이고,
    R1 내지 R3, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    B는
    Figure 112017026901369-pat00084
    ,
    Figure 112017026901369-pat00085
    ,
    Figure 112017026901369-pat00086
    ,
    Figure 112017026901369-pat00087
    , 또는
    Figure 112017026901369-pat00088
    이고,
    상기 R7 내지 R11은 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 상기 X는 플루오로인 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    A는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 옥사디아졸이고, B는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 피리미딘이고, X는 F인 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸,
    (R)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히디로옥사졸,
    (S)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-4,5-디히디로옥사졸,
    (S)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디히디로옥사졸,
    (R)-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5-디히디로옥사졸,
    2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,5-디히디로옥사졸,
    (R)-(2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸-5-일)메탄올
    (S)-(2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4,5-디히디로옥사졸-5-일)메탄올,
    (R)-3-(2-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸,
    (R)-5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    (S)-5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(4-(5,5-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-3,5-디플루오로페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(터트-부틸)-3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸,
    (3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올,
    2-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-올,
    (S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올,
    (R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올,
    (S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-2-올,
    2-(3-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-펜틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-이소프로폭시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(세크-부틸)-3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    (S)-1-(3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-올,
    2-(3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올,
    3-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    (3-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올,
    2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸,
    2-에틸-5-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-N-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸,
    2-(4-(3-(1-(5-클로로피라진-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,5-디플루오로페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    5-(4-(3-(3,5-디플로로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-3-(2,2,2-트리플로로에틸)-1,2,4-옥사디아졸,
    3-(4-(3-(3,5-디플루오로-4-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)프로필)피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸,
    2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-펜틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸,
    2-(2,6-디플루오로-4-(3-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)페닐)-5-이소프로필-1,3,4-티아디아졸, 및
    4-에틸-2-(4-(3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)티아졸.
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분 광학 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨, 비만, 고혈압, 심혈관 질환, 혈액 응고 이상 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 대사성 질환 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  12. 하기 화학식 2의 화합물의 피페리딘의 질소기에 B기를 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 4의 화합물의 히드록시기에 하기 화학식 12를 도입하는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112017026901369-pat00089

    [화학식 2]
    Figure 112017026901369-pat00090

    [화학식 4]
    Figure 112017026901369-pat00091

    [화학식 12]
    Figure 112017026901369-pat00112

    상기 화학식 1에서,
    A는 옥사디아졸(oxadiazole), 디히드로옥사졸(dihydrooxazole), 티아졸(thiazole) 또는 티아디아졸(thiadiazole)이고, 상기 A는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
    B는 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 또는 옥사디아졸(oxadiazole)이고, 상기 B는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 및 옥사디아졸기로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시 또는 옥사디아졸기는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있으며,
    X는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물의 히드록시기에 상기 화학식 12를 도입하는 단계는
    상기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 12a의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    A'를 A로 전환시키는 단계;를 포함하는 화합물의 제조방법:
    [화학식 12a]
    Figure 112015061809655-pat00093

    상기 화학식에서,
    A'는 시안기, 카르복시기, 에스테르기, 케톤기, 또는 할로겐이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 12a의 화합물을 반응시키는 단계는, 상기 화학식 4의 히드록시기에 메탄술포닐기를 도입하는 단계; 및 상기 메탄술포닐기가 도입된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 12a의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 A'를 A로 전환시키는 단계는
    A'가 카르복시산으로 전환하는 단계;
    상기 카르복시산과 하기 화학식 13의 아미노에탄올을 반응시켜, 상기 화학식 12a의 A'에 하기 화학식 14의 화합물을 도입하는 단계; 및
    [화학식 13]
    Figure 112017026901369-pat00094

    [화학식 14]
    Figure 112017026901369-pat00095

    상기 단계에서 제조된 화합물을 고리화하여 A가
    Figure 112017026901369-pat00096
    인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법:
    상기 화학식에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 A'를 A로 전환시키는 단계는
    A'가 시안기인 경우 이에 히드록시아민을 반응시켜, 상기 화학식 12a의 A'에 하기 화학식 15의 화합물을 도입하는 단계; 및
    [화학식 15]
    Figure 112017026901369-pat00097

    상기 단계에서 제조된 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 반응시켜, A가
    Figure 112017026901369-pat00098
    인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법:
    [화학식 16]
    Figure 112017026901369-pat00099

    상기 화학식에서,
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있고;
    LG 는 이탈기(leaving group)이다.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 A'를 A로 전환시키는 단계는
    A'를 카르복시산으로 전환하는 단계;
    상기 카르복시산과 히드라진을 반응시켜, 상기 화학식 12a의 A'에 하기 화학식 17의 화합물을 도입하는 단계; 및
    [화학식 17]
    Figure 112017026901369-pat00100

    상기 단계에서 제조된 화합물과 하기 화학식 18 또는 화학식 19의 화합물을 반응시켜, A가
    Figure 112017026901369-pat00101
    인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법:
    [화학식 18]
    Figure 112017026901369-pat00102

    [화학식 19]
    Figure 112017026901369-pat00103

    상기 화학식에서,
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 A'를 A로 전환시키는 단계는
    A'를 카르복시산으로 전환하는 단계;
    상기 카르복시산과 히드라진 또는 히드라지드를 반응시켜, 상기 화학식 12a의 A'에 하기 화학식 20의 화합물을 도입하는 단계; 및
    [화학식 20]
    Figure 112017026901369-pat00104

    이와 하기 화학식 21 의 화합물을 반응시켜, A가
    Figure 112017026901369-pat00105
    인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법:
    [화학식 21]
    Figure 112017026901369-pat00106

    상기 화학식에서,
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 A'를 A로 전환시키는 단계는
    A'를 카르복시산으로 전환하는 단계;
    상기 카르복시산을 하기 화학식 22 및 화학식 23을 거쳐, 상기 화학식 12a의 A'에 하기 화학식 24의 화합물을 도입하는 단계; 및
    [화학식 22]
    Figure 112017026901369-pat00107

    [화학식 23]
    Figure 112017026901369-pat00108

    [화학식 24]
    Figure 112017026901369-pat00109

    이와 하기 화학식 25의 화합물을 반응시켜, A가
    Figure 112017026901369-pat00110
    인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 화합물의 제조방법:
    [화학식 25]
    Figure 112017026901369-pat00111

    상기 화학식에서,
    LG는 이탈기(Leaving group)이고,
    R6는 수소, 할로겐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-C6 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 치환기이며, 상기 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6 알코올기는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시기로 치환될 수 있다.
KR1020150090708A 2014-10-27 2015-06-25 Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Active KR101726819B1 (ko)

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