ES2294330T3 - Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural I: (Ver fórmula) en la que; R 1 se selecciona entre: (1) alquilo C1 - 10, (2) alquenilo C2 - 10, (3) alquinilo C2 - 10, (4) -CN, (5) -COR 4 , (6) -S(O)mR 4 , (7) -S(O)2NH(CO)nNR e , (8) cicloheteroalquilo, (9) arilo, y (10) heteroarilo, en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R a y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R b ; R 2 se selecciona entre: (1) hidrógeno, (2) -NR 5 R 6 , (3) -COR 4 , (4) alquilo C1 - 6, (5) alquenilo C2 - 6, (6) alquinilo C2 - 6, (7) arilo, (8) aril alquilo C1 - 6-, (9) aril alquenilo C2 - 6, (10) heteroarilo, (11) ...
Description
Derivados de
furo[2,3-b]piridina sustituidos.
La marihuana (Cannabis sativa L.) y sus
derivados se han usado durante siglos para propósitos medicinales y
de recreación. Un ingrediente principal activo en la marihuana y
hachís se ha determinado que es
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC). La investigación detallada ha
revelado que la acción biológica de
\Delta^{9}-THC y otros miembros de la familia
cannabionidese se producen mediante dos receptores acoplados a
proteína G llamados CB1 y CB2. El receptor CB1 se encuentra
principalmente en el sistema nervioso central y periférico y hasta
cierto punto menor en menor grado en varios órganos periféricos. El
receptor CB2 se encuentra principalmente en tejidos y células
linfoides. Se han identificado tres ligandos endógenos para los
receptores canabinoides derivados del ácido araquidónico
(anandamida, 2-araquidonil glicerol, y
2-araquidonil gicerol éter). Cada uno es un
agonista con actividades similares a
\Delta^{9}-THC, incluyendo sedación, hipotermia,
inmovilidad intestinal, antinocicepción, analgesia, catalepsia,
anti-emesis, y estimulación del apetito.
Los genes para los receptores cannabionides
respectivos están desestabilizados en ratones. Los ratones con
inactivación del receptor CB1-/- aparecían normales y
fértiles. Eran resistentes a los efectos de
\Delta^{9}-THC y demostraron una fuerte
reducción en las propiedades reforzadoras de la morfina y la
gravedad del síndrome de abstinencia. También demuestran que
reducen la actividad motora e hipoalgesia. Los ratones con
inactivación del receptor CB2^{-/-} también eran saludablemente
sanos y fértiles. No eran resistentes a los efectos mediados por el
sistema nervioso central del \Delta^{9}-THC.
Tenían algunos efectos sobre la activación de células inmunes,
reforzando el papel del receptor CB2 en las funciones del sistema
inmune.
La excesiva exposición a
\Delta^{9}-THC conducir a sobrenutrición,
psicosis, hipotermia, pérdida de memoria, y sedación. Los ligandos
de síntesis específicos para los receptores cannabionides se han
desarrollado y han ayudado en la caracterización de los receptores
cannabionides: CP55,940 (J. Pharamcol. Exp. Ther. 1988, 247,
1046-1051); WIN55212-2 (J.
Pharamcol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363);
SR141716A (FEBS Lett 1994, 350, 240-244; Life Sci.
1995, 56, 1941-1947); y SR144528 (J. Pharamcol. Exp.
Ther. 1999, 288, 582-589). Se ha revisado el
potencial farmacológico y terapéutico para los ligandos del
receptor cannabinoide (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8,
301-313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.;
Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208; Exp.
Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538; Trends in
Pharma Sci. 2000, 21, 218-224). Existe al menos un
modulador de CB1 caracterizado porque un agonista inverso o un
antagonista,
N-(1-piperidinil)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida
(SR141716A), en ensayos clínicos para el tratamiento de trastornos
de alimentación en este momento. Existe todavía una necesidad de
moduladores potentes de CB1 de bajo peso molecular que tienen
propiedades farmacocinéticas y farmacocinéticas adecuadas para uso
como compuestos farmacéuticos humanos.
El tratamiento de asma con moduladores del
receptor CB 1 (tales como agonistas inversos de CB 1) está apoyado
por el hallazgo de que los receptores cannabinoides presinápticos de
CB1 median la inhibición de la liberación (en el pulmón de cobayas)
(Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431 (2),
237-244).
El tratamiento de cirrosis hepática con
moduladores del receptor CB 1 está apoyado por el hallazgo que un
modulador del receptor CB 1 invertirá la baja presión sanguínea
observada en ratas con la cirrosis de hígado inducida por
tetracloruro y reducirá el flujo sanguíneo mesentérico elevado y
presión de la vena portal (Nature Medicine, 2001, 7 (7),
827-832).
Las patentes de Estados Unidos números
5.624.941, 6.028.084 y 6.509.367, Publicaciones PCT WO 98/43636 y WO
98/43635, y EP-658546 describen pirazoles
sustituidos que tienen actividad contra los receptores
cannabinoides.
Las publicaciones PCT WO 98/31227 y WO 98/41519
también describen pirazoles sustituidos que tienen actividad contra
los receptores cannabinoides.
Las publicaciones PCT WO 98/37061, WO 00/10967,
y WO 00/10968 describen diaril éter sulfonamidas que tienen
actividad contra los receptores cannabinoides.
Las publicaciones PCT WO 97/29079 y WO 99/02499
describen alcoxi isoindolonas que tienen actividad contra los
receptores cannabinoides.
La patente de Estados Unidos número 5.532.237
describe derivados de
N-benzoil-indol que tienen actividad
contra los receptores cannabinoides.
Las patentes de Estados Unidos números
4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.122820 y 5.292.736 describen
derivados de aminoalquilindol que tienen actividad contra los
receptores cannabinoides.
La publicación PCT WO 01/58869 describe
moduladores del receptor cannabinoide de pirazoles, pirroles e
imidazol útiles para tratar trastornos asociados a la activación de
leucocitos del sistema respiratorio y no respiratorio.
Los documentos US 6.355.631, US 6.479.479 y las
publicaciones PCT WO 01/64632, 01/64633, y 01/64634 de cesión con
la presente a Aventis y que se refiere a derivados de azetidina como
antagonistas cannabinoides.
Otros compuestos moduladores del receptor
cannabinoide se describen en los documento WO 01/70700, WO
02/076949; WO 03/026647; WO 03/026648; WO 03/027069; WO 03/027076;
y WO 03/027114.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores del receptor cannabinoide-1 (CB 1) y son
útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades
mediadas por el receptor cannabinoide-1 (CB 1). En
particular, los compuestos de la presente invención son antagonistas
o agonistas inversos del receptor CB 1.
Como tales, los compuestos de la presente
invención son útiles como fármacos que actúan de manera central en
el tratamiento de psicosis, déficit de memoria, trastornos
cognitivos, migraña, neuropatía, neuroinflamatorios incluyendo
esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barre y
las secuencias inflamatorias de encefalitis viral, accidentes
cerebro vasculares, y trauma encefálico, trastornos de ansiedad,
estrés, epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos de
movimiento, y esquizofrenia. Los compuestos son también útiles para
el tratamiento de trastornos de abuso de sustancias,
particularmente a opiáceos, alcohol, marihuana, y nicotina. Los
compuestos también son útiles para el tratamiento de trastornos de
alimentación mediante la inhibición de la excesiva ingesta de
alimentos y también son útiles para el tratamiento de estreñimiento
y pseudoobstrucción intestinal crónica, así como para el
tratamiento de asma y cirrosis hepática.
La presente invención se refiere a derivados
furo[2,3-b] piridina novedosos de fórmula
general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos que son antagonistas del receptor
Cannabinoide-1 (CB1) y son útiles en el
tratamiento, prevención o supresión de enfermedades mediadas por el
receptor Cannabinoide-1 (CB1). Estos compuestos
novedosos son antagonistas selectivos del receptor
Cannabinoide-1
(CB1).
La invención también se refiere al uso de estos
compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de psicosis, déficit de memoria, trastornos cognitivos, migraña,
neuropatía, trastornos neuroinflamatorios incluyendo esclerosis
múltiple y síndrome de Guillain-Barre y las
secuencias inflamatorias de encefalitis viral, accidentes cerebro
vasculares, y trauma encefálico, trastornos de ansiedad, estrés,
epilepsia, enfermedad de Parkinson, trastornos de movimiento, y
esquizofrenia, trastornos de abuso de sustancias, particularmente a
opiáceos, alcohol, marihuana, y nicotina, incluyendo obesidad por
cese de fumar o trastornos de alimentación asociadas a excesiva
ingesta de alimentos y las complicaciones asociadas a ellos,
incluyendo hipertrofia del ventrículo izquierdo, estreñimiento y
pseudoobstrucción intestinal crónica, cirrosis hepática y de
asma.
La invención también se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos como ingrediente
activo.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la fórmula estructural I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10},
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) arilo, y
(10) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a} y cicloheteroalquilo,
arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alquenilo C_{2-6},
(6) alquinilo C_{2-6},
(7) arilo,
(8) aril alquilo C_{1-6}-,
(9) aril alquenilo
C_{2-6},
(10) heteroarilo,
(11) heteroaril alquilo
C_{1-6}-,
(12) heteroaril alquenilo
C_{2-6},
(13) cicloheteroalquilo,
(14) hidroxilo, y
(15) OR^{g},
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y arilo, y
heteroarilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b} y
cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres
o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b} y oxo;
\newpage
R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquil C_{1-6} oxi,
(4) trifluorometilo,
(5) trifluorometoxi,
(6) halo, y
(7) cicloalquilo C_{3-7},
en la que alquilo, y cicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) cicloalquilo,
(6) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(7) cicloheteroalquilo,
(8) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10},
(9) arilo,
(10) heteroarilo,
(11) aril-alquilo
C_{1-10},
(12) heteroaril-alquilo
C_{1-10}-,
(13) -OR^{e},
(14) -NR^{d}R^{e},
(15) NH(CO)OR^{e}, y
(16) -NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo y
cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a},
y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} están cada uno de ellos
seleccionados independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) cicloalquilo,
(7) heteroarilo
(8) trifluorometilo,
(9)
-C(O)-R^{c},
(10) -CO_{2}R^{c},
(11)
-C(O)C(O)OR^{c},
(12)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(13)
-S(O)_{m}R^{c}, y
(14)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes R^{a}, y arilo puede estar opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes R^{b},
o R^{5} y R^{6} juntos forman
=CH-N(R^{e})(R^{f});
\vskip1.000000\baselineskip
Ar^{1} y Ar^{2} están seleccionados
independientemente entre:
(1) arilo,
(2) heteroarilo,
en la que arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{m}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{m}NR^{e}R^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CR^{e}R^{f})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(17)
-NR^{d}C(O)R^{c},
(18)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(19)
-NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CR^{d}(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) R^{a},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) arilo,
(4) aril alquilo C_{1-4},
(5) heteroarilo, y
(6) heteroaril alquilo
C_{1-4},
en la que arilo y heteroarilo están no
sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} está seleccionado
independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) perfluoroalquilo
C_{1-8},
(6) cicloalquilo,
(7) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10},
(10) arilo,
(11) heteroarilo,
(12) aril-alquilo
C_{1-10},
(13) heteroaril-alquilo
C_{1-10}, y
(14) -NR^{d}R^{d},
\newpage
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
uno o dos sustituyentes R^{h},
y alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo
puede estar sustituido sobre un átomo de carbono o azufre con uno o
dos sustituyentes oxo;
cada R^{d} está seleccionado
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquilsulfonilo
C_{1-10}, arilsulfonilo y alquilcarbonilo
C_{1-10}-, en la que el alquilo puede estar no
sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{h};
R^{e} y R^{f} están seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, trifluorometilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-10}, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1-10}, y
heteroaril-alquilo C_{1-10} en
cada caso; o
cuando está unido al mismo átomo, R^{e} y
R^{f} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5
a 7 miembros que contienen 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
cada R^{e} y R^{f} puede estar no
sustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquilcarbonilo
C_{1-10}-,
(3) arilo,
(4) arilcarbonilo,
(5) alquilsulfonilo C_{1-10},
y
(6) arilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R^{a}, y cada
arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) cicloalquilo C_{3-8},
(4) cicloheteroalquilo,
(5) arilo,
(6) aril alquilo C_{1-4},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-4},
(9) -OR^{e},
(10)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{e},
(11)
-S(O)_{m}R^{c},
(12) -SR^{e},
(13)
-S(O)_{2}OR^{e},
(14) -NR^{e}R^{e},
(15)
-O(CR^{d}R^{d})_{n}NR^{e}R^{f},
(16) -C(O)R^{c},
(17) -CO_{2}R^{e},
(18)
-CO_{2}(CR^{d}R^{d})_{n}CONR^{e}R^{f},
(19)
-OC(O)R^{e},
(20) -CN,
(21)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(22)
-NR^{d}C(O)R^{e},
(23)
-OC(O)NR^{e}R^{f},
(24)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(25)
-NR^{d}C(O)NR^{e}R^{f},
(26) CF_{3}, y
(27) -OCF_{3},
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 1, 2, y 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención, los
compuestos de la presente invención están representados por la
fórmula estructural I, en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10}
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) arilo, y
(9) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alquenilo C_{2-6},
(6) alquinilo C_{2-6},
(7) arilo,
(8) heteroarilo,
(9) cicloheteroalquilo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g},
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y arilo,
heteroarilo, y cicloheteroaquilo están opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquil C_{1-6} oxi,
(4) trifluorometilo,
(5) trifluorometoxi,
(6) halo, y
(7) cicloalquilo C_{3-7},
en la que alquilo, y cicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) cicloalquilo,
(6) cicloalquil-alquilo
C_{1-10};
(7) cicloheteroalquilo,
(8) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10};
(9) arilo,
(10) heteroarilo,
(11) aril-alquilo
C_{1-10}, y
(12) heteroaril-alquilo
C_{1-10}-,
(13) -OR^{e},
(14) -NR^{d}R^{e},
(15)
-NH(CO)R^{e},
(16) -NH(CO)OR^{e},
y
(17) -NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo y
cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a},
y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} están cada uno de ellos
seleccionados independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) cicloalquilo,
(7) trifluorometilo,
(8)
-C(O)-R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c}, y
-S(O)_{m}R^{c}, en la que
alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos R^{a} sustituyentes, y
arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes R^{b}; Ar^{1} y Ar^{2} están seleccionados
independientemente entre:
(1) arilo,
(2) heteroarilo,
en la que arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{m}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{m}NR^{e}R^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CR^{e}R^{f})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(17)
-NR^{d}C(O)R^{c},
(18)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(19)
-NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CR^{d}(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) R^{a},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) arilo,
(4) aril alquilo C_{1-4},
(5) heteroarilo, y
(6) heteroaril alquilo
C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} está seleccionado
independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) trifluorometilo,
(6) cicloalquilo,
(7) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10},
(10) arilo,
(11) heteroarilo,
(12) aril-alquilo
C_{1-10},
(13) heteroaril-alquilo
C_{1-10}, y
(14) -NR^{d}R^{d},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{d} está seleccionado
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R^{e} y R^{f} están seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, trifluorometilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-10}, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1-10}, y
heteroaril-alquilo C_{1-10} en
cada caso; o
cuando están unidos al mismos átomo, R^{e} y
R^{f} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de
5 a 7 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno;
cada R^{e} y R^{f} puede estar no
sustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquilcarbonilo
C_{1-10}-,
(3) arilo,
(4) arilcarbonilo,
(5) alquilsulfonilo C_{1-10},
y
(6) arilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con uno, dos o tres R^{a} sustituyentes, y cada
arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) cicloalquilo C_{3-8},
(4) cicloheteroalquilo,
(5) arilo,
(6) aril-alquilo
C_{1-4},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-4},
(9) -OR^{e},
(10)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{e},
(11)
-S(O)_{m}R^{c},
(12) -SR^{e},
(13)
-S(O)_{2}OR^{e},
(14) -NR^{e}R^{e},
(15)
-O(CR^{d}R^{d})_{n}NR^{e}R^{f},
(16) -C(O)R^{c},
(17) -CO_{2}R^{e},
(18)
-CO_{2}(CR^{d}R^{d})_{n}CONR^{e}R^{f},
(19)
-OC(O)R^{e},
(20) -CN,
(21)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(22)
-NR^{d}C(O)R^{e},
(23)
-OC(O)NR^{e}R^{f},
(24)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(25)
-NR^{d}C(O)NR^{e}R^{f},
(26) CF_{3}, y
(27) -OCF_{3},
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 1, 2, y 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10},
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) arilo, y
(10) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y
alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{1} se
selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10}
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) arilo, y
(9) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y
alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a}, y
arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
En otra clase de esta realización, R^{1} se
selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) -CN,
(3) -COR^{4},
(4)
-S(O)_{2}R^{4},
(5) cicloheteroalquilo,
(6) arilo, y
(7) heteroarilo,
en la que alquilo está
opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) alquenilo C_{2-6},
(3) alquinilo C_{2-6}
(4) ciano,
(5) alquil
C_{1-6}carbonilo,
(6) alquenil C_{2-6}
carbonilo,
(7) alquinil C_{2-6}
carbonilo,
(8) cicloalquilcarbonilo,
(9) cicloalquil-alquilcarbonilo
C_{1-4};
(10) cicloheteroalquilcarbonilo,
(11) cicloheteroalquilo-alquil
C_{1-4}carbonilo;
(12) arilcarbonilo,
(13) heteroarilcarbonilo,
(14) aril-alquil
C_{1-4}carbonilo,
(15) heteroaril-alquil
C_{1-4} carbonilo-,
(16) alquil C_{1-6}
oxicarbonilo,
(17) alquenilC_{2-6}
oxicarbonilo,
(18) alquinil C_{2-6}
oxicarbonilo,
(19) trifluorometiloxicarbonilo,
(20) cicloalquiloxicarbonilo,
(21) cicloalquil-alquil
C_{1-4} oxicarbonilo,
(22) cicloheteroalquiloxicarbonilo,
(23)
cicloheteroalquil-alquilC_{1-4}
oxicarbonilo,
(24) ariloxicarbonilo,
(25) heteroariloxicarbonilo,
(26)
aril-alquilC_{1-4}
oxicarbonilo,
(27)
heteroaril-alquilC_{1-4}
oxicarbonilo,
(28) -CONR^{d}R^{e},
(29)
-CONH(CO)OR^{e},
(30) -CONR^{d}SO_{2}R^{e},
(31) alquil C_{1-6}
sulfonilo-,
(32) alquenilC_{2-6}
osulfonilo,
(33) alquinil C_{2-6}
sulfonilo,
(34) cicloalquilsulfonilo,
(35) cicloalquil-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(36) cicloheteroalquilsulfonilo,
(37) cicloheteroalquil-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(38) arilsulfonilo,
(39) heteroarilsulfonilo,
(40) aril-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(41) heteroaril-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(42) alquilC_{1-6}
oxisulfonilo,
(43) alquenil C_{2-6}
oxisulfonilo,
(44) alquinil C_{2-6}
oxisulfonilo,
(45) trifluorometiloxisulfonilo,
(46) cicloalquiloxisulfonilo,
(47)
cicloalquiloalquil-C_{1-4}
oxisulfonilo,
(48) cicloheteroalquiloxisulfonilo,
(49) cicloheteroalquilo-alquil
C_{1-4} oxisulfonilo,
(50) ariloxisulfonilo,
(51) heteroariloxisulfonilo,
(52) aril-alquil
C_{1-4} oxisulfonilo,
(53) heteroaril-alquil
C_{1-4} oxisulfonilo,
(54)
-S(O)_{2}NR^{d}R^{e},
(55)
-S(O)_{2}NH(CO)alquilo
C_{1-6},
(56)
-S(O)_{2}NH(CO)arilo,
(57)
-S(O)_{2}NH(CO)OR^{e}, y
(58)
-S(O)_{2}NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, alquenilo,
alquinilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno,
dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{a}, y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{1} se
selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) ciano,
(3) alquil C_{1-6}
carbonilo,
(4) cicloalquilcarbonilo,
(5) cicloheteroalquilcarbonilo,
(6) cicloheteroalquilo-alquil
C_{1-4} carbonilo,
(7) arilcarbonilo,
(8) heteroarilcarbonilo,
(9) aril-alquil
C_{1-4} carbonilo,
(10) heteroaril-alquil
C_{1-4} carbonilo-,
(11) alquil C_{1-6}
oxicarbonilo,
(12) trifluorometiloxicarbonilo,
(13) cicloalquiloxicarbonilo,
(14)
cicloalquil-C_{1-4} alquil
oxicarbonilo,
(15) cicloheteroalquiloxicarbonilo,
(16) cicloheteroalquilo-alquil
C_{1-4} oxicarbonilo;
(17) ariloxicarbonilo,
(18) heteroariloxicarbonilo,
(19) aril-alquil
C_{1-4} oxicarbonilo,
(20) heteroaril-alquil
C_{1-4} oxicarbonilo,
(21) -CONR^{d}R^{e},
(22) alquil C_{1-6}
sulfonilo,
(23) cicloalquilsulfonilo,
(24) cicloalquil-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(25) cicloheteroalquilsulfonilo,
(26) cicloheteroalquilo-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(27) arilsulfonilo,
(28) heteroarilsulfonilo,
(29) aril-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(30) heteroaril-alquil
C_{1-4} sulfonilo,
(31) alquil C_{1-6}
oxisulfonilo,
(32) trifluorometiloxisulfonilo,
(33) cicloalquiloxisulfonilo,
(34) cicloheteroalquiloxisulfonilo,
(35) ariloxisulfonilo,
(36) heteroariloxisulfonilo,
(37)
-S(O)_{2}NR^{d}R^{e},
(38)
-S(O)_{2}NH(CO)alquilo
C_{1-6},
(39)
-S(O)_{2}NH(CO)arilo, y
(40)
-S(O)_{2}NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{1} se
selecciona entre:
(1) C_{1-6} alquilo,
(2) ciano,
(3) alquil C_{1-6}
carbonilo,
(4) cicloalquilcarbonilo,
(5) cicloheteroalquilcarbonilo,
(6) fenilcarbonilo,
(7) heteroarilcarbonilo,
(8) alquil C_{1-6}
oxicarbonilo,
(9) trifluorometiloxicarbonilo,
(10) cicloalquiloxicarbonilo,
(11)
-CON(CH_{3})_{2},
(12) -CONH(CH_{3}),
(13) -CONH(CF_{3}),
(14)
-CON(CH_{2}CH_{3})_{2},
(15)
-CONH(CH_{2}CH_{3}),
(16)
-CON(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
(17)
-CONH(C(CH_{3})_{3}),
(18) -CONH(ciclopropilo),
(19)
-CON(ciclopropilo)_{2},
(20) alquil C_{1-6}
sulfonilo,
(21) cicloalquilsulfonilo,
(22) cicloheteroalquilsulfonilo,
(23) fenilsulfonilo,
(24) heteroarilsulfonilo,
(25) alquil C_{1-6}
oxisulfonilo,
(26) trifluorometiloxisulfonilo,
(27) cicloalquiloxisulfonilo,
(28) cicloheteroalquiloxisulfonilo,
(29) feniloxisulfonilo,
(30) heteroariloxisulfonilo,
(31)
-S(O)_{2}NR^{d}R^{e},
(32)
-S(O)_{2}NH(CO)alquilo
C_{1-6}, y
(33) -S(O)_{2}NH
arilo (CO);
en la que alquilo y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra subclase de esta clase, R^{1}
se selecciona entre:
(1) t-butilo,
(2) isobutilo,
(3) isopropilo,
(4)
1-hidroxi-1-metil-etilo,
(5) n-propilo,
(6)
1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
(7) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre: halo, metoxi, ciano,
trifluorometilo, metilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo,
y metoxicarbonilo,
(8) heteroarilo seleccionado entre piridinilo,
pirazinilo, pirimidinilo, y piridazinilo, no sustituido o sustituido
sobre un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre metilo, etilo, propilo, halo,
trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etiloxi, metoxicarbonilo,
carboxilo, e hidroxilo,
(9) ciano,
(10) metilcarbonilo, no sustituido o sustituido
sobre carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxilo, metoxi, etioxi,
trifluorometiloxi, y halo;
(11) etilcarbonilo, no sustituido o sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
metilo, etilo, propilo, halo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
etiloxi, metoxicarbonilo, metilcarboniloxi, y carboxilo,
(12) n-propilcarbonilo,
(13) t-butilcarbonilo,
(14) isopropilcarbonilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre metilo, etilo, propilo, halo,
trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etiloxi, metoxicarbonilo,
metilcarboniloxi-, trifluoro-
metilcarboniloxi-, propilcarboniloxi, butilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, carboxilo, y -OC(O)CH_{2}OC(O)CH_{3},
metilcarboniloxi-, propilcarboniloxi, butilcarboniloxi, ciclopropilcarboniloxi, carboxilo, y -OC(O)CH_{2}OC(O)CH_{3},
(15) ciclopropilcarbonilo
(16) ciclobutilcarbonilo,
(17) ciclohexilcarbonilo, no sustituido o
sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre
metilo, etilo, propilo, halo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
etiloxi, metoxicarbonilo, carboxilo, e hidroxilo,
(18) cicloheteroalquilcarbonilo, en la que el
resto cicloheteroalquilo es un anillo no saturado, que contiene
nitrógeno mono-, bi-o unido por puentes cílico que
tiene 4 a 10 átomos en el anillo, que contiene opcionalmente un
segundo heteroátomo seleccionado entre carbono, azufre y oxígeno,
unidos al carbonilo mediante un átomo de nitrógeno en el anillo y
opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno en el
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre:
metilo, etilo, propilo, halo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
etiloxi, metoxi-carbonilo, carboxilo, hidroxilo,
-C(O)Oalquilo(C_{1-6}),
(19) fenilcarbonilo, en la que el fenilo puede
estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre metilo, etilo, propilo, halo,
trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etiloxi, metoxicarbonilo,
carboxilo, ciano, hidroxilo, -NHC(O)CH_{3},
(20) heteroarilcarbonilo seleccionado entre
piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, y
piridazinilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, en la que el resto
heteroarilo puede estar sustituido sobre un átomo de carbono con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
metilo, etilo, propilo, halo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
etiloxi, metoxicarbonilo, carboxilo, e hidroxilo,
(21) hidroxicarbonilo,
(22) metoxicarbonilo,
(23) etiloxicarbonilo,
(24) n-propiloxicarbonilo,
(25) isopropiloxicarbonilo,
(26) t-butiloxicarbonilo,
(27) trifluorometiloxicarbonilo,
(28)
-CON(CH_{3})_{2},
(29) -CONH(CH_{3}),
(30) -CONH(CF_{3}),
(31)
-CON(CH_{2}CH_{3})_{2},
(32)
-CONH(CH_{2}CH_{3}),
(33) -CONH(ciclopropilo),
\global\parskip0.920000\baselineskip
(34)
-CON(ciclopropilo)_{2},
(35) alquil C_{1-6}
sulfonilo,
(36) fenilsulfonilo,
(37) heteroarilsulfonilo,
(38)
-S(O)_{2}NR^{d}R^{e},
(39)
-S(O)_{2}NH(CO)alquilo
C_{1-6}, y
(40)
-S(O)_{2}NH(CO)arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) arilo,
(6) aril alquilo C_{1-6}-,
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-6}-,
(9) hidroxilo, y
(10) OR^{g},
en la que alquilo, alquenilo, y
alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a}; y
arilo, y heteroarill están opcionalmente sustituidos con uno, dos,
o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b}
y cicloheteroaquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b} y
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{2} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) fenilo,
(6) fenil alquilo
C_{1-3}-,
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-3}-,
(9) cicloheteroalquilo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g},
en la que alquilo está
opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y arilo,
heteroarilo, y cicloheteroaquilo están opcionalmente sustituidos con
uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre
R^{b}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra clase de esta realización, R^{2} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos R^{a} sustituyentes,
(5) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos R^{b} sustituyentes,
(6) fenil alquilo
C_{1-3}-,
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-3}-,
(9) cicloheteroalquilo, no sustituido o
sustituido sobre nitrógeno, azufre o carbono con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados entre R^{b} y oxo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g};
en la que alquilo está
opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y fenilo,
heteroarilo, y cicloheteroaquilo están opcionalmente sustituidos con
uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{b}, y heteroarilo se selecciona entre: pirrolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, furanilo, triazinilo, thienilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo,
quinolilo, indolilo, isoquinolilo, y
oxazolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{2} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos R^{a} sustituyentes,
(5) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos R^{b} sustituyentes,
(6) fenil alquilo
C_{1-3}-,
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-3}-,
(9) un anillo de 5 a 7 miembros unido a
nitrógeno, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, azufre y oxígeno, no sustituido o sustituido sobre
nitrógeno, azufre o carbono con uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes seleccionados entre R^{b} y oxo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g};
en la que alquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{a}; y fenilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{b}; y heteroarilo se selecciona
entre: piridinilo, benzimidazolilo, imidazolilo, oxazolidinilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, y
benzotriazolilo, en la que el heteroarilo puede estar no sustituido
o sustituido sobre uno o dos átomos de carbono con
R^{b}.
\newpage
En otra subclase de esta clase, R^{2} se
selecciona entre:
(1) -NR^{5}R^{6},
(2) -COR^{4},
(3) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{a}.
(4) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes R^{b},
(5) bencilo, no sustituido o sustituido con uno
o dos sustituyentes R^{b},
(6) heteroarilo seleccionado entre: piridinilo,
benzoimidazolilo, imidazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, y
benzotriazolilo, en la que el heteroarilo puede estar no sustituido
o sustituido sobre uno o dos átomos de carbono con R^{b},
(7) heteroarilmetilo seleccionado entre:
piridinilmetilo, benzoimidazolilmetilo, imidazolilmetilo,
oxazolidinometilo, triazolilmetilo, y benzotriazolilmetilo, en la
que el heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido sobre uno
o dos átomos de carbono con R^{b},
(8) cicloheteroalquilo seleccionado entre:
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, morfolinilo, dihidroisoindolilo, piranilo,
perhidroazepinilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, oxanilo,
1-tia-4-aza-ciclohexano
(tiomorfolinilo),
2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo,
benzoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolilo, indolinilo,
isoindolinilo, isotiazolindinilo,
1,3-dihidro-2-benzofuranilo,
benzodioxolilo, hexahidrothienopiridinilo, thienopiridinilo,
azacicloheptilo, azabiciclo[3.1.0]hexilo,
2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
7-azabiciclo[2.2.1.]heptilo,
2,4-dizaobiciclo[2.2.2]octilo,
2-azabiciclo[2.2.2]octilo,
3-azabiciclo[3,2.2]nonilo,
2H-pirrolilo,
4,4-espiro[2,3-dihidrobenzotiofen-3,3-il]piperidinilo,
4,4-espiro[indol-3,3-il]piperidinilo,
o bien no sustituido o sustituido sobre un átomo de nitrógeno,
azufre o carbono con un sustituyente seleccionado entre R^{b} y
oxo,
(9) hidroxilo, y
(10) OR^{g} en la que R^{g} se selecciona
entre alquilo y alquilcarbonilo, o bien no sustituido o sustituido
con uno, dos o tres sustituyentes R^{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra subclase de esta clase, R^{2}
se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{a},
(5) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes R^{b},
(6) bencilo, no sustituido o sustituido con uno
o dos R^{b},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril metilo,
(9) cicloheteroalquilo seleccionado entre:
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
morfolinilo,
1-tia-4-azaciclohexilo,
azacicloheptilo, isotiazolidinilo,
azabiciclo[3.1.0]heptano, o bien no sustituido o
sustituido sobre un átomo de nitrógeno, azufre o carbono con un
sustituyente seleccionado entre R^{b} y oxo,
(10) hidroxilo, y
(11) -OR^{g} en la que R^{g} se
selecciona entre alquilo y alquilcarbonilo, o bien no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes R^{a},
en la que heteroarilo se selecciona
entre: piridinilo, benzimidazolilo, pirazinilo, imidazolilo,
oxazolidinilo, triazolilo, y benzotriazolilo, en la que el
heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido sobre uno o dos
átomos de carbono con
R^{b}.
\newpage
En otra realización de la presente invención,
R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) etilo,
(4) propilo,
(5) t-butilo,
(6) metoxi,
(7) etiloxi,
(8) propiloxi,
(9) t-butiloxi,
(10) trifluorometiloxi,
(11) trifluorometilo,
(12) halo, y
(13) ciclopropilo,
en la que los restos alquilo y
cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, los restos
alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo,
trifluorometilo, metoxi, etiloxi, metoxicarbonilo, y carboxilo.
En otra clase, R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) trifluorometilo,
(4) metoxi,
(5) trifluorometiloxi,
(6) cloro, y
(7) fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{3} es
hidrógeno.
En una realización de la presente invención,
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) C_{1-6} alquilo,
(3) cicloalquilo,
(4) cicloalquil-alquilo
C_{1-3};
(5) cicloheteroalquilo,
(6) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-3};
(7) arilo,
(8) heteroarilo,
(9) aril alquilo C_{1-3},
y
(10) heteroaril-alquilo
C_{1-3}-,
(11) -OR^{e},
(12) -NR^{d}R^{e},
(13) -NH(CO)R^{e},
y
(14) NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{4} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) cicloalquilo,
(4) cicloheteroalquilo,
(5) fenilo,
(6) heteroarilo,
(7) aril-alquilo
C_{1-3},
(8) heteroaril-alquilo
C_{1-3}-,
(9) -OR^{e},
(10) -NR^{d}R^{e},
(11) -NH(CO)OR^{e},
y
(12)
-N-HSO_{2}R^{e},
en la que alquilo y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{4} se
selecciona entre:
(1) metilo,
(2) etilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{e}, y
-OC(O)R^{c},
(3) isopropilo, no sustituido o sustituido con
uno o dos sustituyentes entre halo, OR^{e}, y
-OC(O)R^{c},
(4) n-propilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,
OR^{e}, y -OC(O)R^{c},
(5) t-butilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,
OR^{e}, y -OC(O)R^{c},
(6) ciclopropilo,
(7) ciclobutilo,
(8) ciclopentilo,
(9) ciclohexilo,
(10) fenilo, no sustituido o sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados entre halo, metilo,
trifluorometilo, metoxi, metoxicarbonilo,
-NHC(O)R^{c}, y carboxilo,
(11) fenil-alquilo
C_{1-3}, en la que el resto alquilo está no
sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado entre:
halo, metilo, trifluorometilo, metoxi, metoxi carbonilo, carboxilo,
y -NHC(O)R^{c},
(12) heteroarilo seleccionado entre furanilo,
piridilo e imidazolilo, no sustituido o sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, trifluorometilo,
metoxi, metoxicarbonilo, y carboxilo,
(13) cicloheteroalquilo, seleccionado entre
morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, azetidinilo,
azabiciclo[3.1.0]hexilo, y isotiazolidinilo, no
sustituido o sustituido con metilo o
-CO_{2}R^{c},
(14) metoxi,
(15) etiloxi,
(16) t-butiloxi,
(17) isopropiloxi, y
(18) -NR^{d}R^{e}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{5} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-4},
(3) alquenilo C_{2-4},
(4) fenilo,
(5) cicloalquilo,
(6) trifluorometilo,
(7) metilcarbonilo-,
(8) metoxicarbonilo-,
(9) t-butiloxicarbonilo,
(10) hidroxicarbonilo-,
(11)
-C(O)C(O)OR^{c},
(12)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(13)
-S(O)_{2}R^{c}, y
(14)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
R^{a} sustituyentes, y fenilo puede estar sustituido con uno o
dos R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{5} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-4}, no
sustituido o sustituido con hidroxilo,
(3) alquenilo C_{2-4},
(4) fenilo,
(5) ciclopropilo,
(6) ciclopentilo,
(7) ciclohexilo,
(8) trifluorometilo,
(9) metilcarbonilo-,
(10) metoxicarbonilo-,
(11) t-butiloxicarbonilo,
(12) hidroxicarbonilo-,
(13)
-S(O)_{2}CH_{3}
(14)
-S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}Cl, y
(15) 4-metilfenilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{5} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) etilo,
(4) hidroxietilo,
(5) propenilo,
(6) trifluorometilo,
(7) metilcarbonilo,
(8) t-butiloxicarbonilo,
(9)
-S(O)_{2}CH_{3},
(10)
-S(O)_{2}CH_{2}CH_{2}Cl, y
(11) parametilfenilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{6} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquenilo C_{2-6},
(4) trifluorometilo,
(5) fenilo,
(6) cicloalquilo,
(7)
-C(O)-R^{c},
(8) -CO_{2}R^{c},
(9)
-C(O)C(O)OR^{c},
(10)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(11)
-S(O)_{2}R^{c}, y
(12)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo,
alquinilo, y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con
uno o dos R^{a} sustituyentes, y arilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o dos R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{6} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquenilo C_{2-6},
(4) trifluorometilo,
(5)
-C(O)-R^{c},
(6) -CO_{2}R^{c},
(7)
-C(O)C(O)OR^{c},
(8)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(9) -S(O)_{2}R^{c}
y
(10)
-C(O)NHS(O)_{2}R^{c},
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{c} se selecciona entre el grupo
constituido por:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) fenilo,
(4) ciclopropilo,
(5) ciclopentilo,
(6) ciclohexilo,
(7) trifluorometilo,
-NR^{d}R^{d}, en la que cada R^{d} está
seleccionado independientemente entre hidrógeno, trifluorometilo,
hidroxi alquilo C_{1-6}, arilsulfonilo,
alquilC_{1-10} sulfonilo, y alquilo
C_{1-6}, en la que los grupos alquilo y arilo
puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{h};
en la que cada alquilo, fenilo, y
cicloalquilo está no sustituido o sustituido con un sustituyente
R^{h}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{6} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, amino, dimetilamino, metilamino, aminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, y metilaminocarbonilo,
(3) etilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, amino, dimetilamino, metilamino, aminocarbonilo,
dimetilaminocarbonilo, y metilaminocarbonilo,
(4) t-butilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, dimetilamino,
metilamino, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, y
metilaminocarbonilo,
(5) fenilo,
(6) trifluorometilo,
(7) metilcarbonilo, no sustituido o sustituido
con uno, dos o tres sustituyentes R^{h},
(8) etilcarbonilo, no sustituido o sustituido
con uno o dos sustituyentes halo o hidroxi,
(9) n-propilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(10) isopropilcarbonilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes halo o hidroxi,
(11) t-butilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(12) n-butilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(13) trifluorometilcarbonilo,
(14) metoxicarbonilo,
(15) etiloxicarbonilo,
(16) t-butiloxicarbonilo,
(17) trifluorometoxicarbonilo, y
(18)
-S(O)_{2}R^{c};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{c} se selecciona entre el grupo
constituido por:
(1) alquilo C_{1-4},
(2) trifluorometilo,
(3) -NR^{d}R^{d}, en la que cada
R^{d} está seleccionado independientemente entre hidrógeno,
trifluorometilo, arilsulfonilo, alquil C_{1-10}
sulfonilo, y alquilo C_{1-4}, no sustituido o
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R^{h},
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{6} se
selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) etilo,
(4) t-butilo,
(5) trifluorometilo,
(6) metilcarbonilo,
(7) etilcarbonilo, no sustituido o sustituido
con uno o dos sustituyentes halo o hidroxi,
(8) n-propilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(9) isopropilcarbonilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes halo o hidroxi,
(10) t-butilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(11) n-butilcarbonilo, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes halo o
hidroxi,
(12) trifluorometilcarbonilo,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(13) metoxicarbonilo,
(14) etiloxicarbonilo,
(15) t-butiloxicarbonilo,
(16) trifluorometoxicarbonilo,
(17)
-S(O)_{2}NH_{2}, y
(18)
-S(O)_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
R^{5} y R^{6} juntos forman
=CH-N(R^{e})(R^{f}). En una clase de esta
realización, R^{5} y R^{6} juntos forman
=CH-N(CH_{3})_{2}.
En una realización de la presente invención,
Ar^{1} se selecciona entre:
(1) fenilo, y
(2) piridilo;
en la que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, Ar^{1} se selecciona entre:
(1) fenilo, y
(2) piridilo;
en la que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes halógeno,
metilo, metoxi, trifluorometilo o
ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase de la presente
invención, Ar^{1} es fenilo, 2-clorofenilo,
2,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo,
2-bromofenilo, 2-yodofenilo,
2-cianofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3-metil-4-clorofenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-yodofenilo, 4-metilfenilo, o
4-metoxifenilo.
En otra subclase de esta clase, Ar^{1} es
4-clorofenilo.
En otra realización de la presente invención,
Ar^{2} se selecciona entre:
(1) arilo, y
(2) heteroarilo;
en la que arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, Ar^{2} se selecciona entre:
(1) fenilo,
(2) 1,3-benzodioxolilo, y
(3) piridilo;
en la que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase de la invención,
Ar^{2} se selecciona entre:
(1) fenilo, y
(2) piridilo,
en la que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes halógeno,
metilo, metoxi, trifluorometilo o
ciano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra subclase de esta clase, Ar^{2} se
selecciona entre: fenilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo,
2,4-diclorofenilo, 2-clorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-4-bromofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
2,4-diiodofenilo,1-bromofenilo,
3-bromofenilo,
2-bromo-4-clorofenilo,
2-iodofenilo, 4-iodofenilo,
2-cianofenilo,
2-ciano-4-clorofenilo,
2-metoxifenilo, y 3-piridilo.
En todavía otra subclase de esta clase, Ar^{2}
es 2,4-diclorofenilo o
2-clorofenilo.
En una realización de la presente invención,
cada R^{a} está seleccionado independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NHS(O)_{m}R^{c},
(3) halógeno,
(4)
-S(O)_{2}R^{c},
(5) -SR^{e},
(6)
-S(O)_{2}OR^{e},
(7)
-S(O)_{2}NR^{e}R^{f},
(8) -NR^{e}R^{f},
(9)
-O(CH_{2})_{n}NR^{e}R^{f},
(10) -C(O)R^{c},
(11) -CO_{2}R^{c},
(12)
-CO_{2}(CH_{2})_{n}CONR^{e}R^{f},
(13)
-OC(O)R^{c},
(14) -CN,
(15)
-C(O)NHR^{f},
(16)
-NHC(O)R^{c},
(17)
-NHC(O)OR^{e},
(18)
-NHC(O)NHR^{e},
(19)
-CH(N-OR^{e}),
(20) CF_{3},
(21) -OCF_{3},
(22) cicloalquilo C_{3-8},
y
(23) cicloheteroalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, cada R^{a} está seleccionado independientemente
entre:
(1) -OR^{e},
(2) halógeno,
(3)
-S(O)_{2}R^{c},
(4) -SR^{e},
(5)
-S(O)_{2}OR^{e},
(6)
-S(O)_{2}NR^{e}R^{f},
(7) -NR^{e}R^{f},
(8) -C(O)R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c},
(10)
-OC(O)R^{c},
(11) -CN,
(12)
-CH(N-OR^{e}),
(13) CF_{3},
(14) -OCF_{3},
(15) cicloalquilo C_{3-8},
y
(16) cicloheteroalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, cada R^{a}
está seleccionado independientemente entre:
(1) hidroxilo,
(2) metoxi,
(3) etiloxi,
(4) halógeno,
(5) -NH_{2}
(6) -NHCH_{3}
(7)
-N(CH_{3})_{2}
(8) -C(O)R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c},
(10)
O-C(O)R^{c},
(11) CF_{3}, y
(12) -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
cada R^{b} está seleccionado independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NHS(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{2}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{2}NHR^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CH_{2})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NHR^{f},
(17)
-NHC(O)R^{c},
(18)
-NHC(O)OR^{e},
(19)
-NHC(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CH(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
(25) alquilo C_{1-10},
(26) arilo,
(27) aril alquilo C_{1-4},
(28) heteroarilo, y
(29) heteroaril alquilo
C_{1-4},
en la que cada arilo y heteroarilo
está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes
R^{h}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, cada R^{b} está seleccionado independientemente
entre:
(1) -OR^{e},
(2) halógeno,
(3)
-S(O)_{2}R^{c},
(4) -SR^{e},
(5)
-S(O)_{2}OR^{e},
(6)
-S(O)_{2}NHR^{f},
(7) -NR^{e}R^{f},
(8) -C(O)R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c},
(10) -CN,
(11)
-CH(N-OR^{e}),
\global\parskip0.950000\baselineskip
(12) CF_{3},
(13) -OCF_{3},
(14) cicloalquilo C_{3-8},
(15) cicloheteroalquilo;
(16) alquilo C_{1-4},
(17) arilo,
(18) aril alquilo C_{1-4},
(19) heteroarilo, y
(20) heteroaril alquilo
C_{1-4},
en la que cada arilo y heteroarilo
está no sustituido o sustituido con uno o dos R^{h}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, cada R^{b} está
seleccionado independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2) halógeno,
(3)
-S(O)_{2}R^{c},
(4) -SH,
(5) -SCH_{3},
(6) -NR^{e}R^{f},
(7) -C(O)R^{c},
(8) -CO_{2}R^{c},
(9) -CN,
(10) CF_{3},
(11) -OCF_{3},
(12) cicloalquilo C_{3-8},
(13) cicloheteroalquilo;
(14) alquilo C_{1-4},
(15) fenilo,
(16) bencilo,
(17) heteroarilo, y
(18) heteroarilmetilo,
en la que cada arilo y heteroarilo
está no sustituido o sustituido con uno o dos R^{h}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra subclase, cada R^{b} está
seleccionado independientemente entre:
(1) metoxi,
(2) halógeno,
(3) -SH,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(4) -SCH_{3},
(5) -NH_{2},
(6) -C(O)CH_{3},
(7) -CO_{2}CH_{3},
(8) -CO_{2}H,
(9) -CN,
(10) CF_{3},
(11) -OCF_{3},
(12) cicloalquilo C_{3-6},
(13) alquilo C_{1-4},
(14) fenilo,
(15) bencilo, y
(16) heteroarilo,
en la que cada arilo y heteroarilo
está no sustituido o sustituido con uno o dos R^{h}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra subclase de esta clase, cada
R^{b} está seleccionado independientemente entre halógeno,
metilo, etilo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, ciano,
metilcarbonilamino, y t-butiloxicarbonilo.
En una realización de la presente invención,
cada R^{c} está seleccionado independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) perfluorometilo
C_{1-7},
(4) cicloalquilo,
(5)
cicloalquilo-C_{1-4} alquilo,
(6) cicloheteroalquilo,
(7) cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-4},
(8) fenilo,
(9) heteroarilo,
(10) fenil-alquilo
C_{1-4},
(11) heteroaril-alquilo
C_{1-4}, y
(12) -NR^{d}R^{d};
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
uno o dos sustituyentes R^{h}, y alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo puede estar sustituido sobre un carbono o azufre
con uno o dos sustituyentes
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización de la presente
invención, cada R^{c} está seleccionado independientemente
entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) perfluorometilo
C_{1-7},
(4) cicloalquilo,
(5) cicloheteroalquilo,
(6) cicloheteroalquil alquilo
C_{1-3},
(7) fenilo,
(8) fenil alquilo C_{1-3},
(9) heteroarilo,
(10) heteroaril alquilo
C_{1-3}, y
(11) -NR^{d}R^{d};
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
un sustituyente R^{h} y alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo puede estar sustituido sobre un átomo de carbono
o azufre con uno o dos sustituyentes
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, cada R^{c}
está seleccionado independientemente entre:
(1) alquilo C_{1-4}, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{h},
(2) perfluorometilo
C_{1-7},
(3) ciclopropilo,
(4) cicloheteroalquilo, seleccionado entre
morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
imidazolidinilo, sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre oxo y R^{h},
(5) cicloheteroalquilo alquilo
C_{1-3}, en la que el resto cicloheteroarilo se
selecciona entre morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, imidazolidinilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo y
R^{h},
(6) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos R^{h} sustituyentes,
(7) bencilo,
(8) heteroarilo alquilo
C_{1-3}, en la que el resto heteroarilo se
selecciona entre piridinilo, furanilol e imidazolilo, y el
heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes
R^{h}, y
(9) -NR^{d}R^{d}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra subclase, cada R^{c} está
seleccionado independientemente entre:
(1) metilo, no sustituido o sustituido con un
sustituyente halo o hidroxi,
(2) etilo, no sustituido o sustituido con un
sustituyente halo o hidroxi,
(3) n-propilo, no sustituido o
sustituido con un sustituyente halo o hidroxi,
(4) isopropilo, no sustituido o sustituido con
un sustituyente halo o hidroxi,
(5) t-butilo, no sustituido o
sustituido con un sustituyente halo o hidroxi,
(6) trifluorometilo,
(7) -NH_{2},
(8)
-N(CH_{3})_{2}, y
(9) -NHCH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
cada R^{d} está seleccionado independientemente entre: hidrógeno,
alquilo C_{1-10}, y alquil
C_{1-10} carbonilo-, arilsulfonilo, alquil
C_{1-10} sulfonilo, en la que los grupos alquilo
y arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{h}.
En una clase de esta realización, cada R^{d}
está seleccionado independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
entre halógeno e hidroxilo, y
(3) fenilsulfonilo, no sustituido o sustituido
sobre fenilo con uno o dos sustituyentes halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, cada R^{d}
está seleccionado independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-4},
(3) hidroxil-alquilo
C_{1-4},
(4) trifluorometilo, y
(5) 4-clorosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra subclase de esta clase, cada R^{d}
está seleccionado independientemente entre hidrógeno, metilo,
trifluorometilo, 2-hidroxietilo, y
paraclorosulfonilo.
En una realización de la presente invención,
cada R^{e} está seleccionado independientemente entre: hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo C_{1-4},
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-4}, fenilo, heteroarilo,
fenil-alquilo C_{1-4}, y
heteroaril-alquilo C_{1-4} en
cada caso, o bien no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
entre R^{h}.
En una clase de esta realización, cada R^{e}
está seleccionado independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo C_{1-2},
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-2}, fenilo, heteroarilo, bencilo, y
heteroaril-alquilo C_{1-2} en
cada caso, o bien no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno, o dos seleccionados entre R^{h}.
En una subclase, cada R^{e} está seleccionado
independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, bencilo, y piridilmetilo, pirazinilmetilo, y
piridazinilmetilo en cada caso, o bien no sustituido o sustituido
sobre un átomo de carbono o nitrógeno con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre R^{h}.
En todavía otra subclase, cada R^{e} está
seleccionado independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
En una realización de la presente invención,
cada R^{f} está seleccionado independientemente entre: hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo C_{1-4},
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-4}, fenilo, heteroarilo,
fenil-alquilo C_{1-4}, y
heteroaril-alquilo C_{1-4} en
cada caso, o bien no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
entre R^{h}.
En una clase de esta realización, cada R^{f}
está seleccionado independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo C_{1-2},
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-2}, fenilo, heteroarilo, bencilo, y
heteroaril-alquilo C_{1-2} en
cada caso o bien no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno, o dos seleccionados entre R^{h}.
En una subclase, cada R^{f} está seleccionado
independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheteroalquilo, fenilo, piridilo,
piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, bencilo, piridilmetilo,
piridinilmetilo, pirazinilmetilo, y piridazinilmetilo en cada caso,
o bien no sustituido o sustituido sobre un carbono o un átomo de
nitrógeno en el cicloheteroalquilo con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre R^{h}.
En todavía otra subclase, cada R^{f} está
seleccionado independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
En todavía otra realización de la presente
invención, R^{e} y R^{f} están unidos al mismo átomo, y junto
con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene 0,1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno, no sustituido o sustituido sobre
un átomo de carbono o nitrógeno con uno o dos o tres sustituyentes
seleccionados entre R^{h}.
En una clase de esta realización, R^{e} y
R^{f}, junto con el átomo al que están unidos forman un anillo
seleccionado entre: pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
1-tia-4-azaciclohexilo,
azacicloheptilo, no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados
entre R^{h}.
En una subclase, R^{e} y R^{f}, junto con
el átomo al que están unidos forman un anillo seleccionado entre:
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
1-tia-4-azaciclohexilo,
y azacicloheptilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) alquil C_{1-6}
carbonilo-,
(3) fenilo,
(4) fenilcarbonilo, y
(5) alquil C_{1-6} sulfonilo,
y
(6) fenilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar
no sustituido o sustituido con uno o dos R^{a} sustituyentes, y
cada fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos
R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
En una clase de esta realización, R^{g} se
selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) metilcarbonilo-,
(3) fenilo,
(4) fenilcarbonilo,
(5) metilsulfonilo, y
(6) fenilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar
no sustituido o sustituido con un sustituyente R^{a}, y cada
fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos
sustituyentes
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase de esta clase, R^{g} se
selecciona entre alquilo o alquilcarbonilo, o biwen no sustituido o
sustituido con ciano, carboxilo, o amida.
En una realización de la presente invención cada
R^{h} está seleccionado independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-4},
(3) hidroxi,
(4) -O-alquilo
C_{1-4},
(5)
-S-C_{1-4} alquilo,
(6) -CN,
(7) -CF_{3}, y
(8) -OCF_{3}.
\newpage
En una clase, cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) metilo,
(3) metoxi,
(4) hidroxi,
(5) metiltio-,
(6) -CN,
(7) -CF_{3}, y
(8) -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una subclase, cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) metilo,
(3) hidroxi,
(4) metoxi,
(5) -CN,
(6) -CF_{3}, y
(7) -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra subclase, cada R^{h} está
seleccionado independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) metilo,
(3) metoxi,
(4) -CN,
(5) -CF_{3}, y
(6) -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención, m
es dos.
Todavía otra realización de la presente
invención comprende los compuestos de fórmula estructural IA:
Los compuestos novedosos particulares
incluyen:
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](fenil)metanona,
N-[2-benzoil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pentanamida,
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]etanona,
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N
(metilsulfonil) metanosulfonamida,
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
N-{5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-furo[2,3-b]piridin-3-il}acetamida,
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-N-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-methoxiacetamida,
N'-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etilurea,
Acetato de
2-{[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida,
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamato
de metilo,
N'-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]sulfamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
N-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]propan-1-ona,
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(metilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(etilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carbonitrilo,
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](ciclopropil)metanona,
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](ciclobutil)metanona,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-2-(ciclobutilcarbonil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
4-cloro-N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-ol
difluorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-ol,
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
Acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
2-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(1S)-2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-1-metil-2-oxoethyl
acetate,
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}(oxo)acetato
de etilo,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetil-propanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-1-(tnfluoroacetil)-(S)-prolinamida,
3-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]propano-1-sulfonamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(etilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilimidoformamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
4-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-3,5-diona,
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
(3S)-1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-hidroxipirrolidina-2,5-diona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]glicinamida,
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida,
(2S)-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxipropanamida,
ail[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il][2-(dimetilamino)
etil]carbamato de etilo,
1-[3-(alilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-(6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[2-(dimetilamino)etil]amino}furo[2,3-b]piridin-2-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-L-prolinamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolin-2-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-4-metilpiperazina-2,3-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-4-metilpiperazina-2,5-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxifuro[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-methylfuro[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridina-3-carboxilato
de metilo,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-3-carboxamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-2-ilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(pirimidin-2-ilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(pirimidin-5-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-3-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-4-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]ciclopropanecarboxamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metilpropanamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilbutanamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]propanamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxi-2-metilpropanamida,
4-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]sulfamida,
2-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
N^{2}-acetil-N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
2-azetidin-1-il-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
3-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-3-oxopropanoato
de metilo,
N^{2}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida,
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanodiamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-metiletanodiamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-(2-hidroxietil)etanodiamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etiletanodiamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-oxo-2-pirrolidin-1-ilacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etilurea,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-1-carboxamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(metilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolin-2-ona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N',2,2-trimetilmalonamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-(S)-prolinamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2-dimetilmalonamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-methylfuro[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxi-N-metilacetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
4-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
4-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-3,5-diona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]urea,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]piperidina-2,6-diona,
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-N-methylmetanosulfonamida,
[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](2-furil)-metanona,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-furoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-furoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]acetimida,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]
acetamida,
Acetato de
2-{[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilmetanosulfonamida,
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
1-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
2-cloro-N-({[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}carbonil)acetamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridina-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de 2-carboxilato de etilo,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,Nilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
3-(acetilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
3-(acetilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-ethil-N-methylfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,Ndietil-3-(glicoloilamino)furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(glicoloilamino)-N,N-dimetilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pisolidina-2,5-diona,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(metilsulfonil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(propilsulfonil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1Himidazol-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
4-[3-amino-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-6-il]-3-clorobenzonitrilo,
N-[6-(2-cloro-4-cianofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
3-[3-amino-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrilo,
4-[3-amino-6-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrilo,
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
1-[3-amino-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
1-[3-amino-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
N-[6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
N-[6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
N-[6-(4-cloro-2-cianofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
N-[6-(2-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alq", tales como alcoxi, alcanoilo, significa
cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o las
combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-
y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo y nonilo.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o las combinaciones de los mismos. Los ejemplos de
alquenilo incluyen vinilo, allilo, isopropenilo, pentenilo,
hexenilo, heptenilo, 1-propenilo,
2-butenilo, y
2-metil-2-butenilo.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono
que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o las combinaciones de los mismos. Los ejemplos de
alquinilo incluyen etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo
y 2-heptinilo.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos mono- o bicíclicos o unidos por puentes
saturados, teniendo cada uno entre 3 y 10 átomos de carbono. El
término también incluye anillos monocíclicos condensados a un grupo
arilo en el que el punto de unión está sobre la parte aromática. Los
ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo,
decahidronaftilo e indanilo.
"Arilo" significa anillos aromáticos mono-
o bicíclico que contienen solamente átomos de carbono.
El término también incluye grupo arilo condensado a un grupo
cicloalquilo monocíclico o cicloheteroalquilo monocíclico en el que
el punto de union está sobre la parte aromática. Los ejemplos de
arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo,
tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo,
dihidrobenzopiranilo, 1,4-benzodioxanilo y
1,3-benzodioxol-5-ilo.
Un sustituyente arilo preferido es fenilo.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático
mono- o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre N, O y S, conteniendo cada anillo 5 a 6 átomos.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo,
furo(2,3-b)piridilo, quinolilo,
indolilo, isoquinolilo, y oxazolidinilo. El anillo heteroarilo
puede estar sustituido sobre uno o más átomos de carbono. En una
realización de la presente invención, heteroarilol es piridinilo,
pirazinilo, benzimidazolilo, imidazolilo, y furanilo. En una clase
de esta realización, heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, y
furanilo. "Cicloheteroalquilo" significa anillos saturados
mono- o bicíclicos o unidos por puentes que contienen al
menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, teniendo cada uno
de ellos entre 3 y 10 átomos en el que el punto de unión puede ser
carbono o nitrógeno. El término también se refiere a anillos unidos
por puentes, y también incluye heterociclo monocíclico condensado a
un grupo arilo y heterociclo en el que el punto de unión está sobre
la parte no aromática. El término también incluye anillos
monocíclicos parcialmente no saturados que no son aromáticos, tales
como 2- o 4-piridonas unidas mediante
el nitrógeno o
N-sustituidas-(1H,3H)-pirimidina-2,4-dionas
(uracilos N-sustituidos). El anillo
heterocicloalquilo puesde estar sustituido sobre los carbonos en el
anillo y / o nitrógenos en el anillo. Los ejemplos de
"cicloheteroalquilo" incluyen: azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo,
dihidroisoindolilo, piranilo, perhidroazepinilo, tetrahidrofuranilo,
dioxanilo, oxanilo,
1-tia-4-aza-ciclohexano
(tiomorfolinilo),
2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo,
benzoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indolilo, indolinilo,
isoindolinilo, isotiazolindinilo,
1,3-dihidro-2-benzofuranilo,
benzodioxolilo, hexahidrotienopiridinilo, tienopiridinilo,
azacicloheptilo, azabiciclo[3.1.0]hexilo,
2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
7-azabiciclo[2.2.1.]heptilo,
2,4-dizaobiciclo[2.2.2]octilo,
2-azabiciclo[2.2.2]octilo,
3-azabiciclo[3,2.2]nonilo,
2H-pirrolilo,
4,4-espiro[2,3-dihidrobenzotiofen-3,3-il]piperidinilo
y
4,4-espiro[indoli-3,3-il]piperidinilo.
En una realización de la presente invención, cicloheteroaquilo es:
azetindinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, morfolinilo,
1-tia-4-aza-ciclohexano
(tiomorfolinilo), isotiazolidinilo,
andazabiciclo[3.1.0]hexi.
"Halógeno" incluye, flúor, cloro, bromo y
yodo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{1},
R^{d}, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente
o en la fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su
definición en cada caso diferente. También, las combinaciones y / o
variables se pueden permitir solamente si tales combinaciones dan
como resultado compuestos estables.
Bajo la nomenclatura convencional usada a lo
largo de esta descripción, la parte terminal de la cadena secundaria
designada se describe primero, seguido de la funcionalidad
adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente
alquil C_{1-5} carbonilamino alquil
C_{1-6} es equivalente a
En la elección de los compuestos de la presente
invención, los expertos en la técnica reconocerán que diversos
sustituyentes, es decir R^{1}, R^{2}, etc., se han de elegir en
la conformidad con los principios bien conocidos de la conectividad
y estabilidad de la estructura química
El término "substituido" se considerará que
incluye múltiples grados de sustitución por un sustituyente
nombrado. Cuando se describen o reivindican restos de sustituyentes
múltiples, el compuesto sustituido puede estar independientemente
sustituido por uno o más de los restos de sustituyentes descritos o
reivindicados, de manera individual o plural. Por sustituido de
manera independiente, significa que los (dos o más) sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos y de esta manera pueden aparecer en
forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales,
mezclas diasetreómeras y diastereómeros individuales. La presente
invención significa que comprende tales formas isoméricas de los
compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos de descritos en el
presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que
se especifique de otra manera, significa que incluyen isómeros
geométricos tanto E como Z.
Los tautómeros se definen como compuestos que
experimentan desplazamientos de protones rápidos de un átomo del
compuesto a otro átomo del compuesto. Alguno de los compuestos
descritos en el presente documento pueden existir en forma de
tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Tal ejemplo
puede ser una cetona y su forma enol conocida como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las
mezclas de los mismos están abarcados por los compuestos de Fórmula
I.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden separar
en pares diastereómeros de enantiómeros mediante, por ejemplo,
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
MeOH o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de
enantiómeros así obtenido se pueden separar en estereoisómeros
individuales mediante medios convencionales, por ejemplo mediante
el uso de una amina ópticamente activa como agente de resolución o
sobre una columna de HPLC quiral.
Como alternativa, cualquier enantiómero de un
compuesto de la formula general Fórmula I se puede obtener mediante
síntesis estereoespecífica. Usando materiales de partida ópticamente
puros o reactivos de configuración conocida.
Además, algunas de las formas cristalinas para
los compuestos de la presente invención pueden existir como
polimorfas y como tal se pretende que se incluyan en la presente
invención. Además, algunos de los compuestos de la presente
invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos
comunes. Tales solvatos están abarcadas dentro del alcance de la
invención.
En general es preferible administrar los
compuestos de la presente invención como formulaciones
enantoméricamente puras. Las mezclas racémicas se pueden separar en
sus enantiómeros individuales mediante cualquiera de un número de
procedimientos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral,
derivatización con un auxiliar quiral seguido de la separación por
cromatografía o cristalización, y cristalización fraccionada de las
sales diastereómeras.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases
no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases
inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales
derivadas de bases inorgánicas incluyen de aluminio, amonio,
calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas,
manganosas, de potasio, sodio, cinc. Son particularmente preferidas
las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales
derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias,
aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas de origen
natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas,
tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N^{1}-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. El término
"sal farmacéuticamente aceptable" además incluye todas las
sales aceptables tales como acetato, lactobionato, benzenesulfonato,
laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato,
mandelato, bitartrato, mesilato, borato, bromuro de metilo,
bromuro, methylnitrato, calcium edetato, methylsulfato, camsylato,
mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato,
N-metilglucamina, citrato, sal de amonio,
diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato
(embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato,
fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato,
salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato,
hexilrresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato,
tannato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro,
tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, panoato, valerato, que
se pueden usar como una forma de dosificación para modificar las
características de solubilidad o hidrólisis o se pueden usar en
formulaciones de liberación sostenida o profármacos.
Se entenderá que, como se usa en el presente
documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I significan
que incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son
moduladores del receptor CB 1. En particular, los compuestos de
Fórmula estructural I son antagonistas o agonistas inversos del
receptor CB1.
Un "agonista" es un compuesto (hormona,
neurotransmisor o compuesto sintético) que se une a un receptor e
imita los efectos del compuesto regulador endógeno tal como
contracción, relajamiento, secreción, cambio en la actividad
enzimática. Un "antagonista" es un compuesto desprovisto de de
actividad reguladora intrínseca, que produce los efectos
interfiriendo con la unión del agonista endógeno o inhibiendo la
acción de un agonista. Un "agonista inverso" es un compuesto
que actúa sobre un receptor pero produce el efecto opuesto producido
por el agonista del receptor particular.
Los compuestos de esta invención son moduladores
del receptor CB 1 y como tales son útiles como fármacos que actúan
de manera central en el tratamiento de psicosis, déficit de memoria,
trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, neuroinflamatorios
incluyendo esclerosis múltiple y síndrome de
Guillain-Barre y las secuencias inflamatorias de
encefalitis viral, accidentes cerebro vasculares, y trauma
encefálico, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad
de Parkinson, trastornos de movimiento, y esquizofrenia. Los
compuestos son también útiles para el tratamiento de trastornos de
abuso de sustancias, particularmente a opiáceos, alcohol,
marihuana, y nicotina. Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de obesidad o trastornos de alimentación a la excesiva
ingesta de alimentos y las complicaciones asociadas a los mismos,
incluyendo hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los compuestos son
también útiles para el tratamiento de estreñimiento y
pseudoobstrucción intestinal crónica. Los compuestos son también
útiles para el tratamiento de cirrosis hepática. Los compuestos son
también útiles para el tratamiento de asma.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Los términos "administración de" y o
"administrar un" compuesto se debería entender que significa
proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un
compuesto de la invención al individuo en necesidad de
tratamiento.
La administración de un compuesto de Fórmula I
se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad eficaz
del compuesto de fórmula estructural I al paciente en necesidad de
tal tratamiento o profilaxis. La necesidad para una administración
profiláctica de acuerdo con los procedimientos de la presente
invención se determina mediante el uso de factores de riesgo bien
conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual se
determina, en el análisis final, por el médico a cargo del caso,
pero depende de factores tales como la enfermedad exacta a tratar,
la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que
sufre el paciente, la vía elegida de administración otros fármacos
y tratamientos que el paciente puede requerir de manera simultánea,
y otros factores a juicio del médico.
Las utilidades de los presentes compuestos en
estas enfermedades o trastornos se pueden demostrar en modelos de
enfermedad animales que se han reseñado en la bibliografía. Los
siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades animales:
a) supresión de la ingesta de alimentos y pérdida de peso resultante
en ratas (Life Sciences 1998, 63, 113-117); b)
reducción de ingesta de alimentos dulces en titíes (Behavioural
Pharm. 1998, 9, 179-181); c) reducción de ingesta
de sacarosa y etanol en ratones (Psychopram. 1197, 132,
104-106); d) aumento de la actividad motora y
acondicionamiento del lugar en ratas (Psychopharm. 1998, 135,
324-332; Psychopharmacol 2000, 151:
25-30); e) actividad locomotora espontánea en
ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594);
f) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci.
1999, 283, 401-404); g) hipersensibilidad bronquial
en ovejas y cobayas como modelos par alas diversas fases de asma
(por ejemplo, véase W. M. Abraham et al.,
"\alpha4-Integrins mediate
antigen-induced late bronchial responses y prolonged
airway hyperresponsiveness in sheep." J. Clin. Invest. 93, 776
(1993) y A. A. Y. Milne y P. P. Piper, "Role of
VLA-4 integrin in leucocyte recruitment y bronchial
hyperresponsiveness in the guinea-pig." Eur. J.
Pharmacol., 282, 243 (1995)); h) mediación des estado vasodilatado
en la cirrosis hepático avanzada inducida por tetracloruro de
carbono (nature Medicine, 2001, 7 (7), 827-832); i)
estreñimiento inducido por amitriptilina en monos cinomólogos es
beneficiosa para la evaluación de laxantes (Biol. Pharm. Bulletin
(Japón), 2000, 23 (5), 657-659); j) neuropatología
de pseudoobstrucción intestinal crónica pediátrica y modelos animals
relacionados con la neuropatología de pseudoobstrucción intestinal
crónica pediátrica (Journal of Pathology (Inglaterra), 2001, 194
(3), 277-88).
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un compuesto de fórmula I de hecho, variará con la
naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el
compuesto particular de fórmula I y su vía de administración.
También variará de acuerdo con la edad, peso y respuesta del
paciente individual. En general, el intervalo de dosis cae dentro
del intervalo de entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente
100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente 0,01
mg y aproximadamente 50 mg por kg, y lo más preferiblemente 0,1 a
10 mg por kg, en dosis individuales o divididas. Por otra parte,
puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en
algunos casos.
Para uso cuando se emplea una composición para
la administración intravenosa, un intervalo de dosificación está
entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 100 mg en una
realización entre 0,01 mg y aproximadamente 50 mg, y en otra
realización entre 0,1 mg y 10 mg de un compuesto de fórmula I por kg
de peso corporal al día.
En el caso cuando se emplea una composición
oral, un intervalo de dosificación adecuado está por ejemplo, entre
aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg de un compuesto de
fórmula I al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y
aproximadamente 10 mg al día. Para la administración oral, las
composiciones preferiblemente se proporcionan en la forma de
comprimidos que contienen entre 0,01 y 1.000 mg, preferiblemente
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100,
250, 500, 750 ó 1000 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste sintomático de la dosificación al paciente.
Para el tratamiento de enfermedades del ojo, se
pueden usar preparaciones oftálmicas para la administración ocular
que comprenden 0,001-1% por peso de soluciones o
suspensiones de los compuestos de Fórmula I en una formulación
oftálmica adecuada.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término
"composición", como en composición farmacéutica, pretende
abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s)
activo(s), y el (los) ingrediente(s) (excipientes
farmacéuticamente aceptables) que completan el vehículo, así como
cualquier producto que se produce, directa o indirectamente, de la
combinación, formación de complejo o agregación de cualesquiera dos
o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los
ingredientes, o de otros tipos de reacciones de uno o más de los
ingredientes. De acuerdo con lo anterior, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier
composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de
Fórmula I, ingrediente(s) activo(s)
adicional(es), excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se puede emplear cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser
humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, se puede emplear oral, rectal, tópica,
parenteral, ocular, pulmonar y nasal. Las formas de dosificación
incluyen comprimidos, dispersiones, suspensiones, soluciones,
cápsulas, cremas, pomadas y aerosoles.
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Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de fórmula I como un ingrediente
activo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también
puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por "farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente
debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y
no ser deletéreo al receptor del mismo. En particular, el término
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales
preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos
orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación por aerosol), o nasal, aunque la
vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y la
gravedad de las afecciones que se están tratando y de la naturaleza
del ingrediente activo. Se pueden presentar de manera conveniente
en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera
de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Para la administración mediante inhalación, los
compuestos de la presente invención se distribuyen de manera
conveniente en la forma de una presentación de pulverización en
aerosol a partir de envases presurizados o nebulizadores. Los
compuestos también se pueden administrar en forma de polvos que se
pueden formular y la composición de polvo se puede inhalar con la
ayuda de un dispositivo inhalador de polvo de insuflación. Los
sistemas de distribución preferidos para inhalación son aerosol de
inhalación de dosis medida (MDI), que se puede formular como una
suspensión o solución de un compuesto de fórmula I en propulsores
adecuados, tales como fluorocarbonos o hidrocarburos y aerosol de
inhalación de de polvo (DPI), que se pueden formular como un polvo
seco de un compuesto de fórmula I con o sin excipientes
adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un
compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos,
aerosoles, creams, soluciones, pomadas, ges, lociones y polvos
sueltos. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los
compuestos de la presente invención incluyen de manera ordinaria
aproximadamente 0,005% a 5% por peso del compuesto activo en mezcla
con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches cutáneos
transdérmicos útiles para administrar los compuestos de la presente
invención incluyen los conocidos por los expertos en la técnica.
Para ser administrados en la forma de un sistema de distribución
transdérmica, la administración de la dosificación, será de hecho,
continua mejor que intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
En el uso práctico, los compuestos de Fórmula I
se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con
un vehículo farmacéutica de acuerdo con las técnicas de combinación
farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes
en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como, por
ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o los vehículos tales
como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes,
agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes
disgregantes, en el caso de preparaciones sólidas orales tales que
se prefieren sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad
de administración, los comprimidos y cápsulas representan la
mayoría de las unidades de dosificación oral preferidas por lo que
obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea,
los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no
acuosas convencionales.
Además de las formas de dosificación comunes
establecida anteriormente, los compuestos de Fórmula I también se
pueden administrar mediante medios de liberación controlada y / o
dispositivos de distribución tales como los descritos en las
patentes de Estados Unidos números 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809;
3.598.123; 3.630.200 y 4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar
en unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones
de liberación con el tiempo y de liberación sostenida), píldoras,
sellos, polvos, gránulos o comprimidos que contiene cada uno una
cantidad predeterminada del ingrediente active, como un polvo o
gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso,
un líquido no acuoso, o una emulsión de aceite en agua o una
emulsión de agua en aceite, incluyendo elixires, tinturas,
soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tales composiciones
se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos de
farmacia pero todos los procedimientos incluyen la etapa de poner
en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye
uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se
preparan mediante la mescal de manera uniforme e íntima del
ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
divididos finamente o ambos, y después, si es necesario, conformando
el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido
se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente con
uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos se pueden
preparar mediante compresión en una máquina adecuada, el
ingrediente activo en una forma suelta tales como polvo o gránulos,
opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente
inerte, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos
moldeados se pueden realizar mediante moldeado en una máquina
adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
diluyente inerte líquido. De manera deseable, cada comprimido
contiene entre 0,01 y 1.000 mg, particularmente 0,01, 0,05, 0,1,
0,5, 1, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180,
200, 225, 500, 750 y 1.000 miligramos del ingrediente activo para
el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar, y
cada sello o cápsula contiene entre aproximadamente 0,01 y 1.000
mg, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10,
15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 y 1.000
miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la
dosificación al paciente a tratar.
Los medios adecuados adicionales de
administración de los compuestos de la presente invención incluyen
inyección, bolo o infusión intravenoso, intraperitoneal,
subcutánea, intramuscular y tópica, con y sin oclusión.
La ejemplificación de la invención es una
composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También la ejemplificación de la invención es una composición
farmacéutica hecha mediante combinación de cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento de
preparación de una composición farmacéutica que comprende la
combinación de uno cualquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis se puede administrar en una sola dosis
diaria o la dosificación total diaria se puede administrar en dosis
divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, basándose en
las propiedades del compuesto individual seleccionado para la
administración, la dosis se puede administrar con menos frecuencia,
por ejemplo, semanalmente, dos veces a la semana, mensualmente,
etc. La dosificación unitaria, de hecho, será mayor de manera
correspondiente para la administración menos frecuente.
Cuando se administra mediante vías intranasales,
vías transdémicas, mediante supositorios rectales o vaginales, o
mediante una solución intravenosa continua, la administración de la
dosificación será, de hecho, continua mejor que intermitente a lo
largo del régimen de dosificación.
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Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéuticas representativas de los compuestos de
Fórmula I:
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Los compuestos de Fórmula I se pueden usar en
combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento /
prevención / supresión de una mejora de las enfermedades o
afecciones para las que los compuestos de Fórmula I son útiles.
Tales otros fármacos se pueden administrar, mediante una vía y una
cantidad usada comúnmente para eso, de manera simultánea o
secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un
compuesto de Fórmula I se usa de manera simultánea con uno o más
fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que
contiene tales fármacos diferentes además del compuesto de Fórmula
I. De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o
más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de
Fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden
combinar con un compuesto de Fórmula I incluyen, pero no se limitan
a: agentes antipsicóticos, agentes que potencian la cognición,
agentes antimigraña, agentes antiasmáticos, agentes
antiinflamatorios, ansiolíticos, agentes antiparkinson,
antiepilépticos, agentes anoréxicos, inhibidores de la recaptación
de serotonina, y otros agentes antiobesidad, así como agentes
antidiabéticos, agentes reductores de los lípidos, y agentes
antihipertensivos que se pueden administrar de manera separada o en
las mismas composiciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional de la presente invención
se proporciona el uso de un modulador del receptor CB1 y uno o más
ingredientes activos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de o prevención de una enfermedad mediada por el
modulador del receptor CB1. En un aspecto adicional o alternativo de
la presente invención, se proporciona por lo tanto un producto que
comprende un modulador del receptor CB1 y uno o más ingredientes
activos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado
o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad
mediada por el modulador del receptor CB1. Tal preparación combinada
puede estar, por ejemplo, en la forma de un envase gemelo.
Se apreciará que para el tratamiento o
prevención de trastornos de alimentación, incluyendo obesidad,
bulimia nerviosa y trastornos compulsivo de alimentación, un
compuesto de la presente invención se puede usar junto con otros
agentes anoréxicos de manera que juntos proporcionan un alivio
eficaz.
Los agentes anoréxicos adecuados para uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen
aminorex, amfecloral, anfetamina, benzofetamina, clorfentermina,
clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, cicloxedrina,
dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropion, difemetoxidina,
N-etilamfetamina, fenbutrazato, fenfluramina,
fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex,
furfurilmetilamfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol,
mefenorex, metamfepramona, metamfetamina, norpseudoefedrina,
pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina,
fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de agente
anoréxico son los derivados de anfetamina halogenados, incluyendo
clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina,
fenfluramina, picilorex y sibutramina; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados de anfetamina halogenados
particularmente preferidos de uso en combinación con un compuesto
de la presente invención incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes antiobesidad adecuados de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen,
(a) agentes antidiabéticos tales como (1)
agonistas de PPAR\gamma tales como glitazonas (por ejemplo,
ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona
(MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona;
troglitazona; BRL49653; CLX-0921;
5-BTZD, y GW-0207,
LG-100641, y LY-300512, y los
compuestos descritos en los documentos WO 97/10813, 97/27857,
97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685, y 03/027112; (2) biguanides
tales como buformin; metformin; y fenformin, (3) inhibidores de la
proteína tirosina fosfatasa-1B
(PTP-1B), tales como los descritos en los documentos
WO/03/032916, WO 03/032982; (4) sulfonilureas tales como
acetohexamida; clorpropamida; diabinesa; glibenclamida; glipizida;
gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona;
glisolamida; tolazamida; y tolbutamide (5) meglitinidas tales como
repaglinida, y nateglinida (6) inhibidores de la alfa glucosida
hidrolasa tales como acarbosa; adiposina; camiglibosa; emiglitato;
miglitol; voglibosa; pradimicina-Q; salbostatina;
CKD-711; MDL-25,637;
MDL-73,945; y MOR 14 (7) inhibidores de la
alfa-amiasa tales como tendamistat, trestatin, y
Al-3688; (8) secretagogos de insulina tales como
linoglirida; y A-4166, (9) inhibidores de la
oxidación de ácidos grasos, tales como clomoxir, y etomoxir (10)
antagonistas A2, tales como midaglizol; isaglidol; deriglidol;
idazoxan; earoxan; y fluparoxan, (11) insulina o miméticos de
insulina, tales como biota, LP-100, novarapid,
insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensión de
insulina cinc (lenta y ultralenta); Lys-Pro
insulina, GLP-1 (73-7)
(insulintropina); y GLP-1
(7-36)-NH2) (12)
no-tiazolidinedionas tales como
JT-501, y farglitazar
(GW-2570/GI-262579), (13) agonistas
duales de PPAR\alpha/\gamma tales como CLX-0940,
GW-1536, GW1929, GW-2433,
KRP-297, L-796449,
LR-90, MK-0767, SB 219994, y
reglitazar (JTT-501) y los descritos en los
documentos WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO
00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00150414, WO 01/00579, WO
01/79150, WO 02/062799, WO 03/016265, WO 03/033481, WO 03/033450, WO
03/033453 WO 03/043985; y (14) otros fármacos sensibles a insulina;
(15) agonistas del receptor VPAC2; (16) moduladores de GLK tales
como los descritos en el documento WO 03/015774; (17) moduladores
retinoides tales como los descritos en en el documento WO
03/000249; (18) inhibidores de GSK 3beta/GSK 3 tales como
4-[2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1H-imidazol-5-il]piridina
y los compuestos descritos en los documentos WO 03/037869, WO
03/03877, WO 03/037981, WO 03/024447, (19) inhibidores de la
glicógeno fosforilasa (HGLPa), tales como los descritos en el
documento WO 03/037864; (20) promotores del consume de ATP tales
como los descritos en el documento WO 03/007990; (21) inhibidores
de TRB3, (22) ligandos del receptor vainilloide tales como los
descritos en el documento WO 03/049702, (23) agentes
hipoglicémicos tales como los descritos en los documentos WO
03/015781, WO 03/040114, (24) inhibidores de la glicógeno sintasa
quinasa 3 tales como los descritos en el documento WO 03/007990,
y
(b) los agentes reductores de lípidos tales como
(1) complejantes de ácidos biliares tales como, colestiramina,
colesevelem, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilol de un
dextrano reticulado; Colestid ®; LoCholest ®; y Questran ®, y los
similares; (2) inhibidores de la HMG-CoA reductasa
tales como atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina,
pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, y
ZD-4522, y loscompuestos descritos en el documento
WO 03/033481; (3) inhibidores de la HMG-CoA sintasa;
(4) inhibidores de la absorción de colesterol tales como ésteres de
estanol, beta-sitosterol, glicósidos de esterol
tales tiquesida; y azetidinonas tales como ezetimiba, (5)
inhibidores de la acil coenzima A-colesterol acil
transferasa (ACAT) tales como avasimiba, eflucimiba, KY505, SMP
797, (6) inhibidores de CETP tales como JTT 705, torcetrapib, CP
532,632, BAY63-2149, SC 591, SC 795, (7) inhibidores
de la escualeno sintetasa; (8) antioxidantes tales como probucol,
(9) agonistas de PPAR\alpha tales como beclofibrato, benzafibrato,
ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabene, y
gemfibrozil, GW 7647, BM 170744, LY518674; y otros derivados de
ácido fíbrico, tales como Atromid ®, Lopid ® y Tricor ®, y los
descritos en el documento WO 03/043997; (10) moduladores del
receptor FXR receptor tales como GW 4064, SR 103912, (11)
modeladores del receptor LXR, tales como GW 3965, T9013137, y
XTCO179628, (12) inhibidores de la síntesis de lipoproteína tales
como niacina; (13) inhibidores del sistema de renina angiotensina;
(14) agonistas parciales de PPAR \delta, tales como los descritos
en los documentos WO 97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291, WO
02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493;
(15) inhibidores de la reabsorción de los ácidos biliares, tales
como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706, (16) agonistas de
PPAR\delta tales como GW 501516, y GW 590735, tales como los
descritos en los documentos WO 97/28149, WO 01/79197, WO 025/14291,
WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493;
(17) inhibidores de la síntesis de triglicéridos; (18) inhibidores
del transporte de de triglicéridos de microsomas (MTTP), tales
como inplitapida, LAB687, y CP346086, (19) moduladores de
transcripción; (20) inhibidores de la escualeno epoxidasa; (21)
inductores del receptor de lipproteína de baja densidad (LDL); (22)
inhibidores de la agregación de plaquetas; (23) inhibidores de
5-LO o FLAP; y (24) agonistas del receptor de
niacina; (25) moduladores de PPAR tales como los descritos en los
documentos WO 99/07357, WO 99/11255, WO 9912534, WO 99/15520, WO
99/46232, WO 00/12491, WO 00/23442, WO 01/25181, WO 01/79150, WO
02/79162, WO 02/102780, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453,
WO 03/042194; (26) cromo unido a niacina como se describe en el
documento WO 03/039535; (27) derivados de ácido sustituido
descritos en el documento WO 03/040114; (28) inhibidores de la
apolipoproteína B tales como los descritos en los documentos WO
02/090347, WO 02/28835, WO 03/045921; y
(c) los agentes antihipertensivos tales como (1)
diuréticos, tales como tiazidas, incluyendo clorthalidona,
clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida, e
hidroclorotiazida; diuréticos de bucle, tales como bumetanida,
ácido etanocrínico, furosemida, y torsemida; agentes moduladores de
potasio, tales como amilorida, y triamtereno; y antagonistas de
aldosterona, tales como espironolactona, epirenona, (2) bloqueadors
betaadrenérgicos tales como as acebutolol, atenolol, betaxolol,
bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol,
celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol,
penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol, y
timolol, (3) bloqueadores de los canales de calcio tales como
amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina,
bepridil, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina,
felodipina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lemildipina,
lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina,
nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, y verapamil, (4)
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) tales
como benazepril; captopril; cilazapril; delapril; enalapril;
fosinopril; imidapril; losinopril; moexipril; quinapril;
quinaprilat; ramipril; perindopril; perindropril; quanipril;
spirapril; tenocapril; trandolapril, y zofenopril, (5) inhibidores
de la endopeptidasa neutra tales como omapatrilat, cadoxatril y
ecadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030, y los
similares; (6) antagonistas de endotelin tales como tezosentan,
A308165, y YM62899, (7) vasodilatores tales como hidralazina,
clonidina, minoxidil, y alcohol nicotinílico, (8) antagonistas del
receptor de la angiotensina II receptor tales como candesartan,
eprosartan, irbesartan, losartan, pratosartan, tasosartan,
telmisartan, valsartan, y EXP-3137, FI6828K, y
RNH6270 (9) bloqueadores adrenérgicos \alpha/\beta como
nipradilol, arotinolol y amosulalol, (10) bloqueadores alfa 1,
tales como terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin,
doxazosin, naftopidil, indoramin, WHIP 164, y XEN010 (11) agonistas
alfa 2 tales como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina,
tizanidina, y guanobenz; y (12) inhibidores de la aldosterona; (13)
agentes de unión a angiopoyetina-2 tales como los
descritos en el documento WO 03/030833, y
(d) agentes antiobesidad, tales como (1)
inhibidores del transportador de 5HT (serotonina), tales como
paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, y
imipramina, y los descritos en el documento WO 03/00663; (2)
inhibidores del transportador de NE (norepinefrina) tales como GW
320659, despiramina, talsupram, y nomifensina; (3) antagonistas /
agonistas inversos de CB 1 (receptor del
cannabinoide-1), tales como rimonabant (Sanofi
Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY
65-2520 (Bayer), y SLV 319 (Solvay), y los descritos
en las patentes de Estados Unidos números 4.973.587, 5.013.837,
5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, 5.532.237, 5.624.941, 6.028, y
6.509367; y los documentos WO 96/33159, WO 97/29079, WO 98/31227,
WO 98/33765, WO 98/37061, WO 98/41519, WO 98/43635, WO
98/43636, WO 99/02499, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 01/09120, WO
01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700,
WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO
03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076,
WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 03/042174; y EPO Nº
EP-658546; (4) antagonistas ghrelin, tales como los
descritos en el documento WO 01/87335, y WO 02/08250; (5)
antagonistas / agonistas inversos de H3 (histamina H3), tales como
tioperamida,
3-(1H-imidazol-4-il)propilo
N-(4-pentenil) carbamato), clobenpropit,
iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), y A331440, y los
descritos en el documento WO 02/15905; y
O-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos
(Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:
349-55 (2000)), antagonistas del receptor histamina
que contiene piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:
927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos
relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:
45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos
sustituidos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:
83-6 (2000)), y derivados de proxifan (Sasse, A.
Et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)) y
moduladores del receptor de histamina H3 tales como los descritos en
el documento 03/024928, WO 03/024929, WO 03/044059 (6) antagonistas
del receptor de la hormona 1 que concentra melanina (MCH1R), tales
como T-226296 (Takeda), SNP-7941
(Synaptic), y los descritos en los documentos WO 01/21169, WO
01/82295, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO
02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO
03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO 03/035624, WO
03/033476, WO 03/033480, WO 03/35055, WO 03/047568, WO 03/045918, y
las solicitudes de patente japonesas números JP 13226269, y JP
1437059; (7) agonistas / antagonistas de MCH2R (hormona
concentradora de melanina 2R); (8) antagonistas de NPY1
(neuropéptido Y Y1), tales como BIBP3226, J-115814,
BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, y
GI-264879A; y los descritos en la patente de
Estados Unidos nº 6.001.836; y los documentos WO 96/14307, WO
01/23387, 01/23387, WO 99/51600, WO 99/51600, WO 01/85690, WO
01/85098, los descritos en los documentos WO 01/85173, y WO
01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropéptido Y Y5), tales como
152,804, GW-569180A, GW-594884A,
GW-587081X, GW-548118X; FR 235.208;
FR 226928; FR 226928; FR 240662, FR 252384, 1229U941;
GI-264879A, GCP71683A, LY-377897,
LY366377, PD-160170, SR-120562A,
SR-120819A. FR 240662A, JCF-104, y
H409/22; y los compuestos descritos en las patentes de Estados
Unidos Números 6.140.354, 691.160, 6.258.837, 6.313.298, 6.326.375,
6.329.395, 6.335.345, 6.337.332, 6.329.395, y 6.340.683; patentes
europeas números EP-01010691;
EP-01044970, EP-1306085, y
publicaciones PCT números WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO
97/19682, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO
00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO
01/14376, WO 01/85714, WO 01/185730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO
01/02379, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO
01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO
02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849,
WO 03/028726, y Norman et al., J. Med. Chem, 43:
4288-4312 (2000); (10) leptina, tal como leptina
humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y
leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); (11) derivados de
leptina, tales como los descritos en las Patentes números 5.552.524;
5.552.523, 5.552.522; 5.521.283; y documentos WO 96/23513; WO
96/23514; 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO
96/23519; y WO 96/23520; (12) antagonistas opioides, tales como
nalmefene (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, y
naltrexona; y los descritos en el documento WO 00/21509; (13)
antagonistas de orexina, tales como
SB-334867-A; y los descritos en los
documentos WO 99/09024, WO 99/58533, WO 01/96302, WO 01/68609, WO
02/44172, WO 02/51232, WO 02/51838, WO 02/089800, WO 02/090355, WO
03/023561, WO 03/032991, WO 03/037847, WO 03/041711; (14) agonistas
de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina); (15) agonistas de
CCK-A (colecistoquiinina-A), tal
como AR-R 15849, GI 181771,
JMV-180, A-71378,
A-71623 y SR146131, y los descritos en la patente de
Estados Unidos nº 5.739.106; (16) CNTF (factores neurotróficos
filiares), tales como GI-181771
(Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo);
butabindida; y PD170,292, PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de
CNTF, tales como axokine (Regeneron); y los descritos en los
documentos WO 94/09134, WO 98/22128, y WO 99/43813; (18) agonistas
de GHS (receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento),
tales como NN703, hexarelina, MK-0677,
SM-130686, CP-424,391,
L-692,429 y L-163,255, y los
descritos en la patente de Estados Unidos nº 6358951, solicitudes de
patentes de Estados Unidos números 2002/049196 y 2002/022637; y los
documentos números WO 01/56592, y WO 02/32888; (19) moduladores
5HT2c (receptor 2c de serotonina), tales como BVT933, DPCA37215,
IK264; PNU 22394; WAY161503, R-1065, e YM 348; y
los descritos en la patente de Estados Unidos nº 3.914.250; y los
documentos WO 01/66548, WO 02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456, y WO
02/40457, WO 02/44152, WO 02/48124, WO 02/51844, WO 03/033479, (20)
agonistas de Mc3r (receptor de melanocortina 3); (21) agonistas de
Mc4r (receptor de melanocortina 4), tales como CHIR86036 (Chiron);
ME-10142, ME-10145, y
HS-131 (Melacure), y los descritos en los documentos
WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/0125192, WO 01/52880,
WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095,
WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/06276, WO 02/12166,
WO 02/11715, WO 02/11718, WO 02/15909, WO 02/38544, WO 02/068387,
WO 02/068388, WO 02/067869, WO 02/081430, WO 03/06604, WO
03/007949, WO 03/009847, WO 03/009850, WO 03/013509, WO 03/031410,
WO 03/040117, WO 03/040118; (22) inhibidores de la recaptación de
monoamina, tales como sibutratmina (Meridia ® /Reductil®) y las
sales de los mismos, y los compuestos descritos en las patentes de
Estados Unidos números 4.746.680, 4.806.570, y 5.436.272, y la
publicación de patente de Estados Unidos nº 2002/0006964, y
documentos WO 01/27068, y WO 01/62341; (23) inhibidores de la
recaptación de serotonina, tales como dexfenfluramina, fluoxetina, y
los descritos en la patente de Estados Unidos número 6.385.633 y
documentos WO 01/27060, y WO 01/162341; (24) agonistas de
GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón); (25) Topiramato
(Topimax®); (26) compuesto fitofarm 57 (CP 644,673); (27)
inhibidores de ACC2 (acetil-CoA
carboxilasa-2); (28) agonistas de \beta3 (receptor
3 beta adrenérgico), tales como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda),
CL-316,243, SB 418790, BRL-37344,
L-796568, BMS-196085,
BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW
427353, Trecadrina, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin
Kyorin), LY-377604 (Lilly), y SR 59119A, y los
descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.705.515, US
5.451.677; y documentos WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO
98/04526 y WO 98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO
03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881,
WO 03/0946, WO 03/044016, WO 03/044017; (29) inhibidores de DGAT1
(diacilglicerol aciltransferasa 1); (30) inhibidores de DGAT2
(diacilglicerol aciltransferasa 2); (31) inhibidores de la FAS
(sintasa de ácidos grasos), tales como Cerulenin y C75; (32)
inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa), tales como teofillina,
peritoxifillina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona,
cilostamida, rolipram, y cilomilast, así como los descritos en los
documentos WO 03/037432, WO 03/037899; (33) thyroid hormone \beta
agonists, such as KB-2611 (KaroBioBMS), y los
descritos en los documentos WO 02/15845; y solicitud de patente
japonesa Nº JP 2000256190; (34) activadores de
UCP-1 (proteína no acoplante 1), 2, o 3, tales como
ácido fitánico, ácido
4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico
(TTNPB), y ácido retinoico; y los descritos en el documento WO
99/00123; (35) acil-estrógenos, tal como
oleoil-estrona, descritos en del
Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:
202-9 (2001); (36) antagonistas glucocorticoides;
(37) inhibidores de la 11\beta HSD-1
(11-beta hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1),
tales como BVT 3498, BVT 2733,
3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1,2,4-triazol,
3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol,
3-adamantanil-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3A-decahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a][11]annuleno,
y los compuestos descritos en los documentos WO 01/90091, WO
01/90090, WO 01/90092 y WO 02/072084; (38) inhibidores de
SCD-1 (estearoil-CoA
desaturasa-1); (39) inhibidor de la dipeptidil
peptidasa IV (DP-IV), tales como isoleucina
tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237,
P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011,
P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; y los compuestos
descritos en los documentos WO 02/083128, WO 02/062764, WO
03/000180, WO 03/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531,
WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO
03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057,
WO 03/03567, WO 03/037327 y EP 1258 476; (40) inhibidores de la
lipasa, tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/Xenical ®), Triton
WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponin, y dietilumbelliferil
fosfato, FL-386, WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esteracina, ebelactone A, ebelactona B, y RHC 80267, y los descritos
en el documento WO 01/77094, y las patentes de Estados Unidos
números 4.598.089, 4.452.813, 5.512.565, 5.391.571, 5.602.151,
4.405.644, 4.189.438, y 4.242.453; (41) inhibidores del
transportador de los ácidos grasos; (42) inhibidores del
transportador de dicarboxilato; (43) inhibidores del transportador
de glucosa; y (44) inhibidores del transportador de fosfato; (45)
compuestos bicíclicos anorexígenos tales como 1426 (Aventis) y 1954
(Aventis), y los compuestos descritos en los documentos WO
00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747, y WO 03/015769;
(46) agonistas de los péptidos YY y PYY tales como los descritos en
el documento WO 03/026591; (47) moduladores del metabolismo de
lípidos tales como ácido maslínico, erithrodiol, ácido ursólico,
uvaol, ácido betulínico, betulina, y los compuestos descritos en el
documento WO 03/011267; (48) moduladores del factor de transcripción
tales como los descritos en el documento WO 03/026576; (49)
moduladores de Mc5r (receptor de melanocortina 5), tales como los
descritos en los documentos WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790,
US 20030092041, (50) supresores del apetito tales como los
descritos en el documento WO 03/040107, (51) moduladores del
receptor 5HT 6, tales como los descritos en los documentos WO
03/030901, WO 03/035061, WO 03/039547, (52) moduladores de 5HT1a
tales como los descritos en el documento WO 03/031439.
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Los antagonistas específicos de NPY5 de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención se seleccionan
entre el grupo constituido por:
(1)
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]-1'-carboxamida,
(2)
3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]-1'-carboxamida,
(3)
N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]-1'-carboxamida,
(4)
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
(5)
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
(6)
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaiso-benzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(7)
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(8)
trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(9)
trans-N-[1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(10)
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(11)
trans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(12)
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
(13)
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida,
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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"Obesidad" es una afección en la que existe
un exceso de grasa corporal. La definición operacional de obesidad
se basa en el índice de masa corporal (BMI), que se calcula como
peso corporal por altura en metros cuadrados (kg/m^{2}).
"Obesidad" se refiere a una afección en la que un sujeto por
otra parte sano tiene un Índice de masa corporal (BMI) mayor que o
igual a 30 kg/m^{2}, o una afección mediante la que un sujeto con
al menos una comorbilidad tiene un BMI mayor que o igual a 27
kg/m^{2}. Un "sujeto obeso" es un sujeto por otra parte sano
con un Índice de masa corporal (BMI) mayor que o igual a 30
kg/m^{2} o un sujeto con al menos una comorbilidad con un BMI
mayor que o igual a 27 kg/m^{2}. Un "sujeto en riesgo de
obesidad" es un sujeto por otra parte sano BMI de 25 kg/m^{2}
a menos de 30 kg/m^{2} o un sujeto con al menos una comorbilidad
con un BMI de 25 kg/m^{2} a menos de 27 kg/m^{2}.
El aumento de riesgo asociado a obesidad se
produce a unr Índice de masa corporal (BMI) en Asiáticos. En los
países asiáticos, incluyendo Japón, "obesidad" se refiere a una
afección mediante la que un sujeto con al menos una comorbilidad
inducida por obesidad o relacionada con obesidad que requiere
reducción de peso o que se mejoraría mediante la reducción de peso,
tiene un BMI mayor que o igual a 25 kg/m^{2}. En los países
asiáticos, incluyendo Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un
sujeto con al menos una comorbilidad inducida por obesidad o
relacionada con obesidad que requiere reducción de peso o que
mejoraría mediante reducción de peso, con un BMI mayor que o igual
a 25 kg/m^{2}. En países asiáticos un "sujeto en riesgo de
obesidad" es un sujeto con un BMI de mayor que 23 kg/m^{2} a
menos de 25 kg/m^{2}.
Como se usa en el presente documento, el término
"obesidad" significa que abarca todas las definiciones
anteriores de obesidad.
Comorbilidades inducidas por obesidad o
relacionadas con obesidad incluyen diabetes, diabetes
mellitus-tipo 2 no insulina dependiente, alteración
de la tolerancia a glucosa, glucosa alterada en ayuno, síndrome de
resistencia a insulina, dislipidemia, hipertensión,
hiperuricacidemia, gota, enfermedad arterial coronaria, infarto de
miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea de sueño, síndrome de
Pickwickian, hígado graso; infarto cerebral, trombosis cerebral,
ataque isquémico tarnsitorio, trastornos ortopédicos, artritis
deformans, lumbodinia, emmeniopatía, e infertilidad. En particular,
la comorbilidades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia,
dislipidemia, intolerancia a glucosa, enfermedad cardiovascular,
apnea de sueño, diabetes mellitus, y otras afecciones relacionadas
con obesidad.
"Tratamiento" (de obesidad y trastornos
relacionados con obesidad) se refiere a la administración a la
administración de los compuestos de la presente invención para
reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Una
consecuencia del tratamiento puede ser reducir el peso corporal de
un sujeto obeso con relación al peso corporal del sujeto
inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la
presente invención. Otra consecuencia del tratamiento puede ser
prevenir la recuperación del peso corporal del peso corporal que
previamente ha perdido como un resultado de la dieta, ejercicio, o
farmacoterapia. Otra consecuencia del tratamiento puede ser la
disminución de la aparición de y / o la gravedad de enfermedades
relacionadas con obesidad. El tratamiento puede de manera adecuada
dar como resultado una reducción de la ingesta de alimentos o
calorías por el sujeto, incluyendo una reducción en la ingesta de
alimentos total, o una reducción de la ingesta de componentes
específicos de la dieta tal como carbohidratos o grasas; y / o la
inhibición de la absorción de nutrientes; y / o la inhibición de la
reducción o tasa metabólica; y en la reducción de peso en pacientes
en necesidad del mismo. El tratamiento también puede dar como
resultado una alteración de la tasa metabólica, tal como un
incremento en la tasa metabólica, en lugar o en adición a una
inhibición de la reducción de la tasa metabólica; y / o
minimización de de la resistencia metabólica que normalmente se
produce por la pérdida de peso.
"Prevención" (de obesidad y trastornos
relacionados con obesidad) se refiere a la administración de los
compuestos de la presente invención para reducir o mantener el
peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad. Una consecuencia
de prevención puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto
en riesgo de obesidad con relación al peso corporal del sujeto
antes de la administración de los compuestos de la presente
invención. Otra consecuencia de la prevención de la recuperación
del peso corporal previamente perdido como resultado de la dieta,
ejercicio, o farmacoterapia. Otra consecuencia de la prevención de
obesidad a partir de lo que se produce si el tratamiento se
administra antes de la aparición de obesidad en un sujeto en riesgo
de obesidad. Otra consecuencia de la prevención puede ser la
disminución de la aparición y / o gravedad de trastornos
relacionados con la obesidad si el tratamiento se administra antes
de la aparición de la obesidad en un sujeto en riesgo de
obesidad. Además, si el tratamiento en sujetos ya obesos, tal
tratamiento puede prevenir la aparición, progresión o gravedad de
trastornos relacionados con la obesidad, tales como
arteriosclerosis, diabetes de Tipo II, enfermedad de ovario
poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis,
trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a insulina,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y colelitiasis.
Los trastornos relacionados con la obesidad en
el presente documento están asociados a, provocados por o resultado
de la obesidad. Los ejemplos de trastornos relacionados con la
obesidad incluyen sobrealimentación y bulimia, hipertensión,
diabetes, concentración de insulina elevada en plasma y resistencia
a insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cancer de endometrio,
mama, próstata y colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva,
colelitiasis, piedras en la vesícula biliar, enfermedad cardíaca,
ritmo cardíaco anormal y arritmias, infarto de miocardio, fallo
cardíaco congestivo, enfermedad cardíaca coronaria, muerte súbita,
accidente cerebrovascular, enfermedad de ovario poliquístico,
craniofatringioma, el síndrome de Prader-Willi,
síndrome de Frohlich, sujetos deficientes de GH, variante normal
normal corta estatura, síndrome de Turner, y otras afecciones
patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una
disminución en el gasto de la energía en reposo como un porcentaje
de la masa sin grasa total, por ejemplo, niños con leucemia
linfoblástica aguda. Los ejemplos adicionales de trastornos
relacionados con la edad son síndrome metabólico, también conocidos
como síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, disfunción
sexual y reproductiva, tal como infertilidad, hipogonadismo en
machos e hirsutismo en hembras, trastornos de motilidad
gastrointestinal, tales como reflujo gastroesofágico relacionado
con la obesidad, trastornos respiratorios, tales como síndrome de
hipoventilación de obesidad (síndrome Pickwickian), trastornos
cardiovasculares, inflamación, tal como inflamación sistémica de la
vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricaemia,
dolor de la espalda baja, enfermedad de la vesícula biliar, gota, y
cáncer de riñón. Los compuestos de la presente invención también
son útiles para reducir el riesgo de las consecuencias e la
obesidad, tales como reducción del riesgo de la hipertrofia del
ventrículo
izquierdo.
izquierdo.
El término "diabetes", como se usa en el
presente documento, incluye tanto diabetes mellitus insulina
dependiente (es decir, IDDM, también llamada diabetes de tipo I) y
diabetes mellitus non insulina dependiente (es decir, NIDDM,
también conocido como diabetes de Tipo II diabetes. Tipo I, o
diabetes insulino-dependientes, es el resultado de
una absoluta deficiencia de insulina, la hormona que regula la
utilización de glucosa. La diabetes de Tipo II, o diabetes insulino
dependiente (es decir, diabetes mellitus no insulino dependiente),
a menudo se produce en base de los niveles normales, o incluso
elevados de insulina y parece que es el resultado de la
incapacidad de los tejidos de responder de manera apropiada a la
insulina. La mayoría de los diabéticos de Tipo II son también
obesos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el
tratamiento tanto de la diabetes de Tipo I como Tipo II. Los
compuestos son especialmente eficaces para tratar la diabetes de
tipo II. Los compuestos de la presente invención son también útiles
para tratar y /o prevenir la diabetes mellitus gestacional.
Se apreciará que para el para el tratamiento o
prevención de migraña, un compuesto de la presente invención se
puede usar junto con otros agentes antimigraña, tales como
ergotaminas o agonistas de 5-HT1, especialmente
sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan.
Se apreciará que para el para el tratamiento de
depresión o ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente
invención junto con otros agentes antidepresivos o
antiansiedad.
Las clases adecuadas de agentes antidepresivos
incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de
la monoamina oxidasa (MAOIs), inhibidores reversibles de la
monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la recaptación de
serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del
\alpha-adrenoreceptor, antagonistas del receptor
de neurokinina-1 y antidepresivos atípicos.
Los inhibidores adecuados de la recaptación de
la norepinefrina incluyen aminas terciarias tricíclicas y aminas
secundarias tricíclicas. Los ejemplos adecuados de aminas terciarias
tricíclicas incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepin,
imipramina y trimipramina, y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos. Los ejemplos adecuadas de aminas secundarias
tricíclicas incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina,
nortriptilina y protriptilina, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los inhibidores selectivos adecuados de la
recaptación de serotonina incluyen: fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina, imipramina y sertralina, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los inhibidores adecuados de de la monoamina
oxidasa incluyen: isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y
selegilina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los inhibidores reversibles adecuados de la
monoamina oxidasa incluyen: moclobemida, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores adecuados de la recaptación de
serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención
incluyen: venlafaxina, y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los antagonistas adecuados de CRF incluyen
aquellos compuestos descritos en las memorias de la patente
Internacional números WO 94/13643, WO 94/13644, WO 61, WO 94/13676,
y WO 94/13677.
Los antagonistas adecuados del receptor de
neurokinina-1 pueden ser de naturaleza peptídica o
no peptídica, sin embargo, se prefiere el uso de un antagonista del
receptor de neurokinina-1. En una realización
preferida, el antagonista del receptor de
neurokinina-1 es un antagonista del receptor de
neurokinina-1 penetrante del SNC. Además, por
conveniencia se prefiere el uso de un antagonista del receptor
activo de neurokinina-1 preferred. Para facilitar
la dosificación, también se prefiere que el antagonista del
receptor de neurokinina-1 es un antagonista del
receptor de neurokinina-1. Una clase especialmente
preferida de antagonista del receptor de
neurokinina-1 en la presente invención son aquellos
compuestos que son oralmente activos y de larga duración.
El antagonista del receptor de
neurokinina-1 de uso en al presente invención se
describen completamente, por ejemplo, en las patentes de Estados
Unidos números 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003,
5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 65.637.699; publicación
de patente europea números EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0
429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0
499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0
514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0
532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0
585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0
693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0
709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893;
la publicación de patente internacional PCT números WO 90/05525,
90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151,
92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569,
93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170,
93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023,
93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/247465, 94/00440,
94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494,
94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167,
94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767,
94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740,
94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886,
95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14107, 95/15311, 95/16679,
95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819,
95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/24818, 95/30674, 95/30687,
95/33744, 96/05181, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094,
96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661,
96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385,
96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671,
97/17382, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 97/49710,
98/24438-98/24441,
98/24442-98/24445, 02/16343, y 02/16344; y en la
publicación de patente británica números 2 266 529, 2 268 931, 2
269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2
302 689.
Los antagonistas específicos del receptor de
neuroquinina-1 de uso e la presente invención
incluyen:
(1)
(\pm)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina;
(2)
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(3)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
(4)
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
(5)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(6)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina;
(7)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina;
(8)
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano;
(9)
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-azaespiro[4.5]decano;
(10)
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(1,2,4-triazol-3-il)metilmorfolina;
(11)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(12)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(13)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(14)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(15)
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
(16)
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen:
bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las clases adecuadas de agentes antiansiedad
incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de
5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de
5-HT_{1A}, y antagonistas del factor de liberación
de corticotropina (CRF).
Las benzodiazepinas adecuadas incluyen:
alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, o diazepam, halazepam,
lorazepam, oxazepam y prazepam, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los agonistas o antagonistas adecuados del
receptor de 5-HT_{1A} incluyen, en particular,
los agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A}
buespirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas adecuados del factor de
liberación de corticotropina (CRF) incluyen los descritos
anteriormente en esta memoria descriptiva.
Como se usa en el presente documento, el término
"trastorno de abuso de sustancias" incluye dependencia o abuso
de sustancias con o sin dependencia fisiológica. Las sustancias
asociadas a estos trastornos son: alcohol, amfetaminas (o
sustancias de tipo anfetaminas), cafeína, marihuana, cocaína,
alucinógenos, inhaladores, marihuana, nicotina, opiáceos,
fenciclidina (o compuestos del tipo fenciclidina),
sedantes-hipnóticos o benzodiazepinas, y otros (o
no conocidos) substancias y las combinaciones de todos los
anteriores.
En particular, el término "trastornos de abuso
de sustancias" incluye trastornos de abstinencia de drogas
tales como abstinencia de alcohol con o sin alteraciones de
percepción; delirio de abstinencia de alcohol; abstinencia de
anfetamina; abstinencia de cocaína; abstinencia de nicotina;
abstinencia de opiáceos; abstinencia de sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos con o sin alteraciones de percepción; delirio por
abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; y sin síntomas
debidos a otras sustancias. Se apreciará que referencia a
tratamiento de abstinencia de nicotina incluye el tratamiento de
síntomas asociados al cese de fumar.
Otros "trastornos de abuso de sustancias"
incluyen trastorno de ansiedad inducidos por sustancias con
aparición durante abstinencia; trastorno de ánimo inducido por
sustancias con aparición durante abstinencia; trastorno de ánimo
inducido por sustancias con aparición durante abstinencia; y
trastorno de ánimo inducido por sustancias con aparición durante
abstinencia.
Se apreciará que una combinación de un fármaco
antipsicótico convencional con un modulador del receptor CB 1 puede
proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de manía. Tal
combinación se esperaría que proporcionara una rápida aparición de
la acción a tratar un episodio maníaco por lo tanto permitiendo la
prescripción en una "base según se necesite". Además, tal
combinación puede permitir una dosis menor de agente antipsicótico
a usar sin comprometer la eficacia del agente antipsicótico, por lo
tanto minimizando el riesgo de efectos secundarios adversos. Una
ventaja todavía adicional de tal combinación es que, debido a la
acción del modulador del receptor CB 1, efectos secundarios
adversos provocados por el agente antipsicótico tal como distonía
aguda, disquinesias, acatesia y temblor se puede reducir o
prevenir.
Se apreciará que el modulador del receptor CB1 y
el agente antipsicótico puede estar presente como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el
tratamiento o prevención de manía. Tales preparaciones combinadas
pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase gemelo.
Se apreciará que cuando se usa una combinación
de la presente invención, el modulador del receptor CB 1 y el
agente antipsicótico puede puede estar en el mismo vehículo
farmacéuticamente aceptable y por lo tanto administrarse de manera
simultánea. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales
como formas de dosificación oral convencionales que se toman de
manera simultánea. El término "combinación" también se refiere
al caso donde los compuestos se proporcionan en forma de
dosificación separadas y se administran de manera secuencial. Por
lo tanto, a modo de ejemplo, el agente antipsicótico se puede
administrar en forma de comprimido y después, dentro de un período
razonable de tiempo, el modulador del receptor CB 1 se puede
administrar o bien como una forma de dosificación oral tal como un
comprimido o forma de dosificación oral de disolución rápida. Por
"formulación oral de disolución rápida" se entiende, una forma
de distribución oral que cuando se coloca en la lengua de un
paciente se disuelve en aproximadamente 10 segundos.
De este modo los moduladores del receptor CB1 se
pueden combinar con un agente antipsicótico en el tratamiento o
prevención de hipomanía.
Se apreciará que una combinación de un fármaco
antipsicótico convencional con un modulador del receptor CB 1 puede
proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de trastornos de
esquizofrenia. Tal combinación se esperaría que proporcione una
rápida aparición de acción para tratar esquizofrenia por lo tanto
permitiendo la prescripción en "base según se necesite".
Además, tal combinación puede permitir una dosis menor del agente
del SNC a usar sin comprometer la eficacia del agente antipsicótico
apropiado, por lo tanto minimizando el riesgo de afectos
secundarios adversos. Todavía una ventaja adicional de tal
combinación es que, debido a la acción del modulador del receptor
CB 1, los efectos secundarios adversos provocados por el agente
antipsicótico tal como distonías agudas, disquinesias, acatesia y
temblor se pueden reducir o prevenir.
Como se usa en el presente documento, el término
"trastornos esquizofrénicos" incluye esquizofrenia paranoide,
desorganizada, catatónico, no diferenciada y residual; trastorno
esquizofreniforme, trastorno sicoafectivo; trastorno de
alucinaciones; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico
inducido por sustancias; y trastorno psicótico no especificado de
otra manera.
Otras afecciones asociadas comúnmente a
trastornos esquizofrénicos incluyen comportamiento auto lesivo (por
ejemplo, síndrome de Lesch-Nyhan) y gestos
suicidas.
Los agentes antipsicóticos adecuados de uso en
combinación con un Modulador del receptor CB1 incluyen las clases
de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica,
butyrofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agente
antipsicótico. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen
clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina,
flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados
de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Los ejemplos
adecuados de dibenzazepinas incluyen clozapina y olanzapina. Un
ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de unaa
difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es
molindolona. Otros agentes antipsicóticos incluyen loxapina,
sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes
antipsicóticos cuando se usan en combinación con un modulador del
receptor CB1 puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, mesoridazina
besilate, clorhidrato de tioridazina, acetofenazina maleato,
clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de
flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de
tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y
clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina,
olanzapina, haloperidol, pimozida y risperidona se usan comúnmente
en una forma de no sal.
Otras clase de agente antipsicótico de uso en
combinación con un modulador del receptor CB 1 incluyen antagonistas
del receptor de dopamina, especialmente los antagonistas del
receptor de dopamina D2, D3 y D4, y agonistas del receptor
muscarínico m1. Un ejemplo de un antagonista del receptor de
dopamina D3 es el compuesto PNU-99194A. Un ejemplo
de un antagonista del receptor de dopamina D4 es
PNU-101387. Un ejemplo de un agonista del receptor
muscarínico m1 es xanomelina.
Otra clase de agente antipsicótico de uso en
combinación con un modulador del receptor CB1 es los antagonistas
del receptor de 5-HT_{2A}, los ejemplos de los
cuales incluyen MDL100907 y fananserin. También de uso en
combinación con un modulador del receptor CB1 son los antagonistas
de serotonina dopamina (SDAs) que se cree que combinan actividad
antagonista del receptor de 5-HT_{2A} y dopamina,
los ejemplos de los cuales incluyen olanzapina y ziperasidona.
Todavía además, los antagonistas del receptor
NK-1 se pueden de manera favorable emplear con
moduladores del receptor CB1 de la presente invención. Los
antagonistas preferidos del receptor NK-1 para uso
en la presente invención se seleccionan entre las clases de los
compuestos descritos en la memoria de la patente europea nº 0 577
394, y memorias de patente internacional números 95/08549, 95/18124,
95/23798, 96/05181, y 98/49710 (solicitud nº PCT/GB97/01630). La
preparación de tales compuestos se describe completamente en las
publicaciones anteriormente mencionadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas del receptor
NK-1 preferidos de uso en la presente invención
incluyen:
(3S,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano;
(3R,5R,6S)-3-[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano;
(\pm)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-3(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)
morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-fenilmorfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(5-(N,N-dimetilamino)metil-1,2,3-triazol-4-il)metil-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(2-monofosforil-5-oxo-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxifosforil-1H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(1-monofosforil-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(1,2,4-triazol-3-il)metilmorfolina
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que una combinación de un fármaco
antiasmático convencional con un modulador del receptor CB 1 puede
proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de asma.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona el uso de un
modulador del receptor CB1 y un agente antiasmático para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
asma.
Los agentes antiasmáticos adecuados de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: (a)
antagonistas de VLA-4 tales como natalizumab y los
compuestos descritos en los documentos US 5.510.332, WO 97/03094,
WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO
96/06108, WO 95/15973, Y WO 96/31206 (b) esteroides y
corticosteroides tales como beclometasona, metilprednisolona,
betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c)
antihistaminas (antagonistas de histamina H1) tales como
bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina,
clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina,
hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina,
ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol,
terfenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, fexofenadina y
descarboetoxiloratadina (d) antiasmáticos no esteroides incluyendo
agonistas de \beta2 (tales como terbutalina, metaproterenol,
fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol,
epinefrina, y pirbuterol), theofillina, cromolina sodio, atropina,
bromuro de ipratropio, antagonistas de leukotrieno (tales como
zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, y
SKB-106,203), e inhibidores de la biosíntesis de
leukotrieno (tales como zileuton y BAY-1005); (e)
agentes anticolinérgicos incluyendo antagonistas muscarínicos (tales
como bromuro de ipratropio y atropina); y (f) antagonistas de los
receptores de quimioquina, especialmente CCR-3; y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que una combinación de un fármaco
antiestreñimiento convencional con un modulador del receptor CB1
puede proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de
estreñimiento.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona el uso de un
modulador del receptor CB1 y un agente antiestreñimiento para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
estreñimiento.
Se apreciará que una combinación de un fármaco
antiestreñimiento convencional con un modulador del receptor CB1
puede proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de pseudo
obstrucción intestinal crónica.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona el uso de un
modulador del receptor CB1 y un agente antiestreñimiento para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
pseudo obstrucción intestinal crónica.
Los agentes antiestreñimiento adecuados en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, agentes asmáticos, laxantes y laxantes
detergentes (o agentes humectantes), agentes voluminosos y
estimulantes y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Una clase particularmente adecuada de agentes
osmóticos incluyen, pero no se limitan a sorbitol, lactulosa,
polietileno glicol, magnesio, fosfato, y sulfato; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de laxantes y
laxantes detergentes, incluyen, pero no se limitan a magnesio, y
docusato de sodio; y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Una clase particularmente adecuada de agentes
voluminosos incluyen psillio, metilcelulosa, y calcio policarbofil;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una clase particularmente adecuada de
estimulantes incluyen, anthroquinonas, y fenolftaleína; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que una combinación de un fármaco
anticirrosis convencional con un modulador del receptor CB1 puede
proporcionar un efecto potenciado en el tratamiento de cirrosis del
hígado.
De este modo, de acuerdo con un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona el uso de un
modulador del receptor CB1 y un agente anticirrosis para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
cirrosis del hígado.
Los agentes anticirrosis adecuados de uso en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
corticosteroides, penicilamina, colchicina,
interferón-\gamma, análogos de
2-oxoglutarato, análogos de prostaglandina, y otros
fármacos anti-inflammatorios y antimetabolitos tales
como azatioprina, metotrexato, leflunamida, indomethacina,
naproxeno, y 6-mercaptopurina; y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El procedimiento de tratamiento de esta
invención comprende un procedimiento de modulación del receptor CB1
y tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB1 mediante
la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de
una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de
esta invención que antagoniza selectivamente el receptor CB1 en
preferencia a los otros receptores de Cb o acoplados a proteína.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa la cantidad del compuesto de fórmula
estructural I que inducirá la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el
investigador.
La relación del compuesto de fórmula I al
Segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis
eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una dosis eficaz de
cada uno. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula
I se combina con un agonista de \beta-3 la
relación de peso del compuesto de la fórmula I al agonista de
\beta-3 generalmente variará entre aproximadamente
1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente aproximadamente
200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de
la formula I y otros ingredientes activos generalmente estará dentro
de del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se
debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
\newpage
- Ac:
- acilo
- salmuera:
- Solución saturada de cloruro sódico
- DMAP:
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF:
- dimetilformamide
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- EDC:
- Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- Et:
- etilo
- g o gm:
- gramo
- h o hr:
- hora
- HOAc:
- Ácido acético
- HOBt:
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC:
- Cromatografía líquida de alta presión
- HPLC/MS:
- Cromatografía líquida de alta presión / espectroscopia de masas
- in vacuo:
- rotoevaporación
- LC-MS o LCMS:
- {}\hskip0,4cm Cromatografía líquida-espectro de masas
- Me:
- metilo
- mg:
- miligramo
- MHz:
- megahertcio
- min:
- minutos
- mL:
- mililitro
- MPLC:
- Cromatografía líquida de media presión
- MS o ms:
- Espectro de masas
- N/A:
- No aplicable
- Ph:
- fenilo
- rb :
- Fondo redondo
- rt o RT:
- Temperatura ambiente
- Rt:
- Tiempo de retención
- TFA:
- Ácido trifluoroacético
- THF:
- tetrahidrofurano
- TLC:
- Cromatografía de capa fina
- uL, ul, {}\hskip0,2cm \muL o \mul:
- {}\hskip0,7cm microlitro
- UV:
- ultra-violeta
\newpage
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los
procedimientos que se pueden emplear para la síntesis de
furo[2,3-b]piridinas novedosas
de fórmula estructural I descritas en esta invención. Todos los
sustituyentes son como se han definido anteriormente salvo que se
indique lo contrario. Se pueden emplear varias estrategias
basándose en las transformaciones sintéticas conocidas en la
bibliografía de síntesis orgánica para la preparación de los
compuestos de título de fórmula general I. Un procedimiento de
síntesis preferido que se muestra de manera retrosintética en el
esquema de reacción 1 procede mediante una
2-piridona sustituida de manera adecuada de fórmula
general 2 el sustituyente marcado X es un grupo funcional como se
describe más adelante. La 2-piridona de fórmula
general 2 se deriva a su vez de una
1,2-diariletanona de fórmula general 1. Los esquemas
de reacción 2-11 ilustran en detalle los
pro-
cedimientos preferidos para la síntesis de los compuestos del título de fórmula general I en el sentido hacia adelante.
cedimientos preferidos para la síntesis de los compuestos del título de fórmula general I en el sentido hacia adelante.
Esquema
1
1,2-Diariletanonas de fórmula
general 1 puede ser disponible comercialmente o se pueden sintetizar
usando uno de varios procedimientos conocidos en la técnica de
síntesis orgánica. El esquema 2 ilustra dos procedimientos para la
síntesis de las 1,2-diariletanonas de fórmula
general 1. En el primer ejemplo (ecuación 1), un bromuro de
arilmetilo sustituido de fórmula general 3 se convierte en un
reactivo de Grignard con metal magnesio en un disolvente tal como
THF a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente. El reactivo de Grignard resultante se añade
después a un arilnitrilo sustituido de fórmula general 4. La
hidrólisis ácida de la mezcla de reacción seguida de la extracción
del producto orgánico produce una 1,2-diariletanonas
de fórmula general 1 como se muestra. Una síntesis alternativa de
1,2-diariletanonas 1 que se prefiere cuando
cualquiera de los grupos arilo Ar^{1} o Ar^{2} están
opcionalmente sustituidos con grupos funcionales que son reactivos
con reactivos de Grignard se muestra en la parte de abajo de Esquema
2 (ecuación 2). Aquí un ácido arilacético sustituido de fórmula
general 5 se hace reaccionar a baja temperatura (-78º a
-50ºC) con dos equivalentes de una base fuerte tal como
bis(bistrimetilsililamiduro) de litio en un disolvente
aprótico tal como THF. Esto desprotona de manera doble el ácido
arilacético 5 y genera un dianion que se somete a una reacción de
Dieckmann cuando se añade el éster arilcarboxilato sustituido de
fórmula general 6. En esta modificación de la reacción de
Dieckmann, el intermedio \beta-ceto ácido se
descarboxila lentamente y se produce una
1,2-diariletanona de fórmula general 1.
Esquema
2
El esquema de reacción 3 ilustra dos
procedimientos para la conversión de la
1,2-diariletanona de fórmula general 1 en las
2-piridonas de fórmula general 2 donde el
sustituyente en la posición 3 (X en la fórmula 2, Esquema 1) es un
grupo ciano. Esta transformación se lleva a cabo usando uno de los
dos procedimientos ilustrados en el Esquema de reacción 3, y el
procedimiento preferido depende de la selección del sustituyente
R^{3} en la 2-piridona (2) resultante. Cuando se
desea que el sustituyente R^{3} sea un átomo de nitrógeno,
entonces la 1,2-diariletanona de fórmula general 1
se convierte primero en un amiduro de vinilogo de fórmula general 7
mediante reacción con un N,N-dimetilformamida
dimetilacetal como se muestra en la ecuación 1. La reacción de
condensación se lleva a cabo usando el DMF acetal a medida que el
disolvente de reacción alcanza una temperatura elevada, típicamente
entre temperatura ambiente y 150ºC, y el amiduro de vinilogo 7 se
produce en forma una mezcla de distereómeros E y Z. En la segunda
etapa de esta secuencia, el amiduro de vinilogo 7 se condensa con
cianoacetamida produciendo la 2-piridona de fórmula
general 2 (X = CN). La reacción se lleva a cabo usualmente en un
disolvente aprótico polar tal como DMF en presencia de una base
fuerte tal como un hidruro o alcóxido de metal alcalino.
La ecuación 2 en la parte de abajo del Esquema 3
ilustra un procedimiento alternativo para la preparación de
2-piridonas de fórmula general 2 que puede producir
un rendimiento global superior en los casos en los que el
sustituyente R^{3} se elige para que sea un grupo distinto de un
átomo de hidrógeno. En esta secuencia, la
1,2-diariletanona 1 se condensa primero con un
orto-éster de fórmula general 8 produciendo ésteres
vinilogos de fórmula general 9 en forma una mezcla de distereómeros
E y Z. Los ésteres vinilogos de fórmula general 9 se pueden después
condensar con cianoacetamida como se ha descrito anteriormente
produciendo 2-piridonas de fórmula general 2.
Esquema
3
En los esquemas de reacción 4 y 5 se ilustran
dos procedimientos para la fase final de la síntesis de compuestos
novedosos de fórmula general I. En el esquema de reacción 4, una
2-piridona de fórmula general 2 se somete a una
reacción de alquilación con un reactivo electrófilo de fórmula
general 10. En la formula general 10, el sustituyente R^{1} es
como se ha definido anteriormente y el grupo Y es un grupo saliente
tal como un halógeno, mesilato, triflato o similares. La
alquilación de la 2-piridona (2) se realiza en un
disolvente polar, aprótico tal como DMF usando uno d una diversidad
de bases tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino. La
desprotonación de la of the 2-piridona de fórmula
general 2 produce un anión ambidente, que tras la alquilación
produce una mezcla del producto O-alquilado
de fórmula general 11 y el producto
N-alquilado de fórmula general 12. El
producto deseado es el isómero O-alquilado de
fórmula general 11, que se puede purificar a partir de la mezcla de
reacción usando procedimientos convencionales tal como cromatografía
en gel de sílice. Cuando el sustituyente R^{1} es un grupo que
atrae electrones, el pKa del metileno adyacente el sustituyente
R^{1} puede ser suficientemente bajo de manera que se desprotone
después de la reacción de alquilación. En tal caso, el producto
O-alquilado de fórmula general 11 se cicla
mediante un ataque nucleófilo intramolecular del grupo metileno
desprotonado sobre el nitrilo adyacente y se produce el compuesto
del título de fórmula general I donde R^{2} es un grupo amino
(13). En los casos en los que la ciclación del producto
O-alquilado de fórmula general 11 no es
espontáneo, se purifica primero a partir de la mezcla de reacción y
después se somete a tratamiento con una base fuerte tal como
bis(bistrimetilsililamiduro) de litio en un disolvente
aprótico tal como THF produciendo los compuestos del título de
fórmula general I.
Esquema
4
El esquema de reacción 5 ilustra un
procedimiento alternativo para la conversión de los compuestos de
fórmula general 2 en los compuestos de fórmula general I. En esta
secuencia la 2-piridona de fórmula general 2 se
clora primero produciendo un derivado de
2-cloropiridina de fórmula general 14. La reacción
de cloración se puede llevar a cabo usando varios agentes de
cloración. Por ejemplo, el tratamiento de 2 con cloruro de oxalilo
en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno produce la
2-cloropiridina 14. Esta cloración se lleva a cabo
típicamente a temperatures entre temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente que se usa durante períodos
de 1-24 horas. Como alternativa, el calentamiento de
la 2-piridona 2 con oxicloruro de fósforo en
ausencia de un disolvente a una a temperatura entre temperatura
ambiente y 105ºC también produce la 2-cloropiridina
de fórmula general 14. La 2-cloropiridina (14)
resultante se somete después a una reacción de sustitución
aromática nucleófila usando un alcohol de fórmula general 15 que
lleva el sustituyente R^{1} y se produce la
2-sustituida piridina de fórmula general 11. Esta
reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado tal
como tolueno, DMF o un disolvente hidrocarburo y en presencia de una
base tal como un carbonato o alcóxido de metal alcalino. Mientras
este procedimiento de conversión de la 2-piridona de
fórmula general 2 a los compuestos de fórmula general 11 es un
procedimiento de dos etapas, tiene la ventaja de no producir el
producto N-alquilado no deseado de fórmula
general 12 que se forma en un procedimiento de una etapa ilustrado
en el esquema de reacción 4.
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Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la descripción anterior se observa
que cuando el sustituyente en la posición 3 de fórmula general 2 es
un grupo ciano, como se ilustra en el los esquemas de reacción 4 y
5, después el sustituyente R^{2} resultante n el compuesto del
título de fórmula general I se convierte en un grupo amino primario
(R^{2} = NH_{2}). El grupo amino primario de los compuestos
de fórmula general 13 derivados usando estos procedimientos se
pueden convertir en una diversidad de grupos funcionales
alternativos que están dentro del alcance de la definición del
sustituyente R^{2} definido anteriormente usando procedimientos
conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo el grupo
amino en los compuestos de fórmula general 13 se pueden convertir
en amidas, carbamatos, o ureas (16), y sulfonamidas o sulfonilureas
(17) mediante reacción con los reactivos acilante (por ejemplo,
R^{c}COCl) o sulfonante (por ejemplo, R^{c}SO_{2}Cl)
respectivamente, como se indica en el esquema de reacción 6. Cuando
un compuesto de fórmula general 13 se hace reaccionar con un exceso
de reactivos acilante o sulfonante mostrado en el esquema de
reacción 6, el grupo amino se puede acilar o sulfonar dos veces
dando como resultado los derivados de carboximida (18) o
sulfonimida (19) como se ha mostrado.
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de amina primaria de los compuestos de
fórmula general 13 también se puede elaborar en otros grupos que
están dentro del alcance de la definición del sustituyente R^{2}
usando reacciones de alquilación, afinaciones reductoras, adiciones
de Michael etc. Por ejemplo, la alquilación de los compuestos de
fórmula general 13 usando un agente alquilante de fórmula general
20 en presencia de una base produce los derivados mono-
o di-alquilados de fórmula general 21 como se
muestra en la ecuación 1 del esquema de reacción 7. También se
reconoce que es posible emplear los compuestos de fórmula general
13 en una secuencia que combina las reacciones de acilación o de
sulfonación mostradas en el esquema de reacción 6 con la reacción de
alquilación ilustrada en el esquema de reacción 7. Por ejemplo
cuando un compuesto de fórmula general 16 se somete a la reacción de
N-alquilación, una
N-alquilcarboxamida de fórmula general 23 es el
producto como se muestra en la ecuación 2 del esquema de reacción
7. De manera similar, la alquilación de un compuesto de fórmula
general 17 produce una N-alquillsulfonamida de
fórmula general 24 (eq. 3). Los compuestos de fórmula general e 16 y
17 también son sustratos útiles para una secuencia de reacción de
Mitsunobu. De este modo, la reacción de los compuestos (16 &
17) con un alcohol de fórmula general 22 en presencia de
trifenilfosfina y dietil o diisopropilazodicarboxilato también
produce los productos de N-alquilación 23 y
24.
Finalmente, cuando un compuesto de fórmula
general 16 ó 17 contiene un grupo saliente adecuado o un grupo
hidroxilo en su sustituyente R^{c} es posible llevar a cabo o
bien una reacción de alquilación intramolecular o de Mitsunobu
intramolecular usando las condiciones descritas en la ecuación 2 y 3
del esquema de reacción 7. En estos casos el reactivo alquilante
20 o el alcohol 22 se omiten de las mezclas de reacción y un
compuesto heterocíclico de fórmula general 23 ó 24 en las que los
sustituyentes R^{5} y R^{C} están cerca formando un anillo es
el producto.
\newpage
Esquema
7
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Además de los productos ilustrados en el los
esquemas de reacción 6 y 7, el grupo de amina primaria de los
compuestos de fórmula general 13 se puede además modificar usando
una diversidad de procedimientos conocidos en la síntesis orgánica.
El grupo amino de los compuestos de fórmula general 13 pueden estar
N-arilados usando procedimientos tales como
los de acoplamiento mediados por cobre de ácidos
aril-bóricos (Chan, D. M. T.; Monaco, K. L; Wang,
R-P.; Winters, M. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39,
2933-2936) o el acoplamiento mediado por paladio de
haluros de arilo (véase Muci, A. R. Buchwald, S. L. Topics en
Current Chemistry 2002, 219 (reacciones de acoplamiento cruzado),
131-209). Cuando el grupo amino de los compuestos de
fórmula general 13 se modifica usando uno de estos procedimientos,
se produce un compuesto de fórmula general 25 en la que R^{5} es
un anillo aromático o heteroaromático como se muestra en la parte
superior del esquema de reacción 8. Los compuestos de fórmula
general 13 también se pueden diazotar produciendo una sal de
diazonio de fórmula general 26. Las sales de diazonio tal como 26
se pueden después convertir en ejemplos adicionales de los
compuestos de fórmula general I en la que R^{2} se ha definido
anteriormente como se muestra en la parte inferior del esquema de
reacción 8. Por ejemplo, las sales de diazonio (26) se puede
utilizar en las reacciones de Sandmeyer o en diversas reacciones de
acoplamiento cruzado catalizadas por palladio (0) tales como
acoplamientos cruzados de Suzuki, reacciones de Stille y reacciones
de alcoxi o aminocarbonilación mediadas por paladio.
\newpage
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia de
O-alquilación/ciclación para los compuestos
de fórmula general 2 descrita anteriormenteno se limita a los
compuestos donde X es un grupo ciano como se ilustra en los equemas
de reacción 4 y 5. El grupo X puede ser un aldehído, éster, cetona,
o cualquier otro grupo funcional electrófilo capaz de experimentar
una ciclación intramolecular similar produciendo un sistema de
anillo furo[2,3-b]piridina. Dos
de estos procedimientos preferidos para la preparación de los
compuestos de fórmula general I, que emplean intermedios de fórmula
general 2 en la que el grupo X es o bien un éster carboxílico (X =
CO_{2}R) o una cetona (X = COR) se muestran en los esquemas de
reacción 9 y 10 respectivamente.
El esquema de reacción 9 ilustra el
procedimiento sintético para la preparación de los compuestos de
fórmula general I a partir de un intermedio de fórmula general 2 en
la que X es un éster. En este procedimiento, un intermedio de
fórmula general 27 se prepara usando metodología sintética
convencional. En este ejemplo, un compuesto de fórmula general 2 en
la que el grupo X es ciano se hidroliza primero a un ácido
carboxílico y después se esterifica produciendo un compuesto de
fórmula general 27. La hidrólisis del compuesto 2 (X = CN) se
puede llevar a cabo en ácido mineral fuerte a temperaturas elevadas,
por ejemplo en ácido sulfúrico acuoso al 50% a 150º durante
6-24 horas. La reacción de esterificación posterior
se puede llevar a cabo usando el componente alcohol como el
disolvente con un catalizador de ácido a temperatura elevada o
mediante las otras técnicas de esterificación conocidas en la
síntesis orgánica. La piridona resultante de fórmula general 27
después se O-alquila usando uno de los
procedimientos descritos en los esquemas de reacción 4 y 5
produciendo una piridina sustituida de fórmula general 28.
Finalmente, la piridina de fórmula general 28 se somete a la
reacción de cilación intramolecular descrita en los esquemas de
reacción 4 y 5 y se produce un compuesto de fórmula general 29. Los
compuestos de fórmula general 29 corresponden a los compuestos del
título de fórmula general I en la que R^{2} es un grupo hidroxilo,
sin embargo también son intermedios útiles para la síntesis de los
compuestos adicionales de fórmula general I. Por ejemplo cuando se
desea preparar los compuestos de fórmula general I en la que el
grupo R^{2} se define como OR^{g}, estos compuestos se preparan
a partir de 29 usando uno de los procedimientos para la
O-alquilación u
O-arilación que se conocen en la síntesis
orgánica. El grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula general 29
también se puede convertir en un grupo saliente tal como haluro,
mesilato o triflato (30) Los compuestos resultantes (por ejemplo 30)
que llevan un grupo saliente en la posición 3 de la
furo[2,3-b]piridina después de
pueden emplear en una diversidad de reacciones de adición
eliminación nucleófila o reacciones de acoplamiento cruzado
catalizado por paladio (0) produciendo los compuestos adicionales
de fórmula general I.
\newpage
Esquema
9
El esquema de reacción 10 ilustra el
procedimiento sintético para la preparación de los compuestos de
fórmula general I a partir de un intermedio de fórmula general 2 en
la que X es a cetona. En este procedimiento, un intermedio de
fórmula general 31 se prepara usando la metodología sintética. Por
ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula general 2 en la que
X es un grupo ciano con un reactivo de Grignard o un derivado de
organolitio da como resultado la adición del reactivo órganometálico
al grupo ciano. Típicamente esta reacción se lleva a cabo usando
dos equivalentes del reactivo organometálico. El primer equivalente
desprotona el grupo Nh de piridona, y el segundo equivalente
efectúa la adición nucleófila al nitrilo. Tras la hidrólisis de la
mezcla de reacción, se produce una cetona de fórmula general 31. El
derivado de piridona resultante de fórmula general 31 después se
O-alquila usando uno de los procedimientos
descritos en los esquemas de reacción 4 y 5 produciendo una
piridina sustituida de fórmula general 32. Finalmente, la piridina
de fórmula general 32 se somete a una ciclación intramolecular
descrita en los esquemas de reacción 4 y 5 y se produce el
compuesto del título de fórmula general I.
Esquema
10
Los compuestos del título de fórmula general I
mostrados en el esquema de reacción 9 también pueden ser útiles
intermedios para la manipulación sintética adicional. Cuando el
sustituyente R^{2} de los compuestos en el esquema de reacción 10
se selecciona para que sea un grupo alquilo, es posible además
funcionalizar este sustituyente usando una diversidad de reacciones
de halogenación u oxidación conocidas en la síntesis orgánica. En
particular cuando el sustituyente R^{2} es un grupo metilo, se
puede convertir fácilmente en un grupo bromometilo o dibromometilo
usando N-bromosuccinimida. Estos intermedios
se pueden hidrolizar produciendo los compuestos de fórmula general
I en la que R^{2} es un grupo hidroximetilo o un aldehído
respectivamente, y o bien también se puede oxidar además
produciendo los compuestos de fórmula general I en la que R^{2} es
un ácido o éter carboxílico. El esquema de reacción 11 ilustra un
ejemplo de este procedimiento. Un compuesto de fórmula general I
(R^{2} = CH_{3}) se somete a bromación con
N-bromosuccinimida produciendo el derivado de
bromometilo 33. Éste después de hace reaccionar con
N-metilmorfolina-N-óxido
(NMO) ien un disolvente tal como DMSO que a su vez produce el
aldehído de fórmula general 34. El aldehído de fórmula general 34 se
puede convertir en un éster 35 directamente usando el procedimiento
de Corey (Corey, E.J.; Giman, N. W.; Ganem, B. E. J. Am. Chem. Soc.
1968, 90, 5616). Como alternativa, los aldehídos de fórmula general
34 se pueden oxidar al ácido carboxílico de fórmula general 36
mediante diversos procedimientos tales como clorito de
sodio-peróxido de hidrógeno (Dalcanale E.;
Montanari, F. J. Org. Chem. 1986, 51, 567). Finalmente, se ha de
reconocer que los compuestos de fórmula general e
34-36 son también intermedios útiles para al
síntesis de los compuestos de título adicionales de fórmula general
I que están también dentro del alcance de esta invención.
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Esquema
11
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El esquema de reacción 12 ilustra un
procedimiento alternativo para la síntesis de los compuestos de
fórmula general I que es particularmente útil cuando el
sustituyente R^{1} se selecciona para que sea un sustituyente
aromático o heteroaromático. En este procedimiento de síntesis una
piridona de fórmula general 2 (X = CN) se
O-alquila con un
\alpha-bromoéster de fórmula general 37 usando una
base tal como carbonato de cesio en un disolvente como DMF. La
piridina sustituida resultante de fórmula general 38 después se
somete a desprotonación con una base fuerte tal como
bis(bistrimetilsililamiduro) de litio en un disolvente
anhidro como THF. El éster enolateo resultante experimenta una
ciclación intramolecular en el grupo ciano después de hidrólisis de
al mezcla de reacción, una
[3,2-H]furanona de fórmula general 39
es el producto. Los compuestos de fórmula general 39 se pueden
después convertir en los compuestos de fórmula general I en la que
R^{2} es o bien un grupo hidroxilo (40) o un átomo de hidrógeno
(42). Un \beta-ceto éster de fórmula general 39
experimenta fácilmente una hidrólisis éster y descarboxilación
cuando se trata con una base tal como hidróxido de sodio o de
potasio acuoso en un disolvente alcohólico a temperaturas elevadas.
La [3,2-H]furanona resultante después
se tautomeriza produciendo un derivado de 3 hidroxifurano de
fórmula general 40. Como alternativa, cuando el grupo carbonilo de
un compuesto de fórmula general 39 se reduce primero a un alcohol
secundario usando un reactivo tal como borohidruro de sodio en
etanol y se somete después a hidrólisis éster, el producto es un
\beta-hidroxiácido de fórmula general 41. Un
\beta-hidroxiéster de fórmula general 41 se puede
después descarboxilar y deshidratar en una sola etapa cuando se
calienta en un disolvente básico de tipo quinolina a altas
temperaturas (Schofield, K.; Ward, R. S.; Choudhury, A. M. J. Chem.
Soc. C 1971, 2834). En estas condiciones se produce el compuesto
del título de fórmula general I en la que R^{2} es un átomo de
hidrógeno. Finalmente se ha de reconocer que los compuestos de
fórmula general 40 y 42 son también intermedios útiles para la
síntesis de los compuestos de título adicionales de fórmula general
I que están también dentro de alcance de esta invención.
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Esquema
12
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Etapa
A
Una solución de 4-clorobencil
2,4-diclorofenil cetona (4,5 g, 14,4 mmol) y
dimetil-formamida dimetilacetal (7,7 ml, 58 mmol)
en DMF (60 ml) se calentó a 75ºC durante 20 h. Se retiraron los
compuestos volátiles a vacío proporcionando el producto
bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. HPLC/MS: 354
(M+1), 356 (M+3); R_{t} = 3,47 min.
Etapa
B
Una solución de
3-dimetilamino-1-(2,4-diclorofenil)-2-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona
(14,4 mmol asumidos) de la Etapa A, cianoacetamida (1,33 g, 15,8
mmol), y metanol (1,3 ml, 32 mmol) in DMF (35 ml) se añadió gota a
gota a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral)
(1,45 g, 36 mmol) en DMF (16 ml) a temperatura ambiente. Después de
que se complete la adición lenta, la reacción se calentó hasta 95ºC
durante 2,5 h. Después se retiró la mayor parte de DMF a
vacío antes de que la reacción se diluyera con solución al 18%
de ácido cítrico. La mezcla se extrajo dos veces con cloruro de
metileno y las fases orgánicas se lavaron con una parte de salmuera.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron a vacío. El residuo sólido se
trituró con éter, se filtró, y se secó al aire produciendo el
producto. HPLC/MS: 375 (M+1), 377 (M+3); R_{t} = 3,47 min;
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 6,96 (d a, J = 8,4 Hz,
2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d a, J = 8,4 Hz,
2H), 7,31 (dd, J = 1,9 y 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,996 (s, 1H).
Etapa
C
Una solución del producto de la Etapa B (0,300
g; 0,8 mmol) en DMF (8 ml) se trató con carbonato de cesio (0,521
g; 1,6 mmol), 2-cloroacetofenona (0,124 g; 0,8
mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) produjo el compuesto del título.
HPLC/MS: 492,9 (M+1), 494,9 (M+3); R_{t} = 4,58 min.
A una suspensión de (0,020 g; 0,041 mmol) del
producto del Ejemplo 1 en CH_{2}Cl_{2} (0.5 ml) a temperatura
ambiente se añadió cloruro de acetilo (3 \mul; 0,041 mmol),
seguido de una lenta adición de trietilamina (5 \mul; 0,041
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos. La reacción se inactivó con solución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción inactivada se repartió entre
acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de
gradiente de acetato de etilo : hexano) produjo el compuesto del
título. HPLC/MS: 534,8 (M+1), 536,8 (M+3); R_{t} = 4,79
min.
Usando el procedimiento del título descrito en
el Ejemplo 2, el producto del Ejemplo 1 se hizo reaccionar con un
cloruro de ácido adecuado produciendo los siguientes compuestos:
Etapa
A
Una solución de 0,200 g (0,533 mmol) del
producto de la Etapa B del Ejemplo 1 en DMF (4 ml) se trató con
carbonato de cesio (0,521 g; 1,6 mmol), cloroacetona (42 \mul;
0,533 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 430,9 (M+1), 432,9 (M+3); R_{t} = 4,25
min.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (0.126
g; 0.292 mmol) en etanol (4 ml) se trató con etóxido de sodio
(0,040 g; 0,584 mmol) y se agitó a reflujo durante 1 hora. La
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y inactivó con
solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de
gradiente de acetato de etilo-hexano) proporcionó el
compuesto del título. HPLC/MS: 430,9 (M+1), 432,9 (M+3); R_{t}
= 4,04 min.
Una solución de 0,040 g (0,0928 mmol) del
producto del Ejemplo 5 en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió hasta
0ºC se trató con cloruro de acetilo (7 \mul; 0,0928 mmol)
seguido de trietilamina (40 \mul; 0,278 mmol). La reacción se
dejó calentar después hasta RT y se agitó durante 40 minutos. La
reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 472.8 (M+1), 474.8 (M+3); R_{t} = 4.43
min.
Una solución de 0.030 g (0.0696 mmol) del
producto del Ejemplo 5 en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se enfrió hasta
0ºC se trató con cloruro de metanosulfonilo (5 \mul; 0,0696
mmol), seguido de trietilamina (30 \mul; 0,209 mmol). La mezcla
de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 2 h. La reacción se inactivó con solución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 586,9 (M+1), 588,9 (M+3); R_{t} = 4,16 min.
Etapa
A
Una suspensión de 2,0 g (5,33 mmol) del producto
de la Etapa B del Ejemplo 1 en oxicloruro de fósforo (6 ml) se
calentó a reflujo y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se retiró la mayor parte del
exceso de oxicloruro de fósforo a vacío. El residuo se
disolvió en CH_{2} Cl_{2} y se añadió solución saturada de
NaHCO_{3} lentamente para inactivar el oxicloruro de fósforo
remanente. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; gradiente de 0% a 70%
CH_{2}Cl_{2} :hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 393.0 (M+1), 395.0 (M+3); R_{t} = 4,48 min.
Etapa
B
Una solución de 1,55 g (3,93 mmol) del producto
de la Etapa A en tolueno (20 ml) se trató con glicolato de etilo
(0,41 ml; 4,33 mmol) y carbonato de cesio (2,54 g; 7,8 mmol). La
mezcla de reacción se calentó en un tubo de presión sellado a 80ºC
y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y
solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 460,9 (M+1), 462,9 (M+3); R_{t} = 4,50 min.
Etapa
C
Una solución del producto de la Etapa B (0.130
g; 0.282 mmol) en THF (3 ml) se enfrió hasta 0ºC se trató con 1 M
solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF
(0,85 ml; 0,85 mmol) y se agitó a 0ºC en nitrógeno durante 30
minutos. La mezcla de reacción se inactivó a 0ºC con 10% solución
acuosa de NaHSO_{4}. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y solución acuosa al 10% de NaHSO_{4}. La fase
orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de
gradiente de acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 460,9 (M+1), 462,9 (M+3); R_{t} = 4.35
min.
Ejemplos 9 y
10
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
2, el producto del Ejemplo 8 se hizo reaccionar con cloruro de
acetilo y anhídrido trifluoroacético produciendo los siguientes
compuestos:
Una solución de piperidina (10 \mul; 0,119
mmol) en tolueno (0.5 ml) a 0ºC se trató con solución 2,0 M de
trimetilaluminio en tolueno (120 \mul; 0,119 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de
0,030 g (0,0596 mmol) del producto del Ejemplo 9 en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó después
y se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y inactivó con solución acuosa al
10% de NaHSO_{4}. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y
solución acuosa al 10% de NaHSO_{4}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 30% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 542,1 (M+1), 544,1 (M+3); R_{t} = 4,33 min.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 anterior, el producto del Ejemplo 10 se convirtió en el
compuesto del título. HPLC/MS: 595,9 (M+1), 597,9 (M+3); R_{t} =
4,88 min.
Una solución de 35 mg del producto del Ejemplo
12 disuelto en 1 ml de metanol se trató con 41 mg de
K_{2}CO_{3} a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
después se repartió entre EtOAc y agua y se extrajo el producto
orgánico. Se secaron los extractos (Na_{2}SO_{4}), se filtraron,
y se evaporaron a vacío produciendo el compuesto del título.
HPLC/MS: 500,1 (M+1), 502,1 (M+3); R_{t} = 4,51 min.
Ejemplos
14-16
El producto del Ejemplo 9 se hizo reaccionar con
los reactivos preparados a partir de trimetilaluminio y o bien
N-metilpiperazina, ciclopropilamina o
pirrolidina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
11 produciendo los siguientes compuestos respectivamente:
Una solución de 0,500 g (1,33 mmol) del producto
de la Etapa B del Ejemplo 1 en DMF (13 ml) se trató con carbonato
de cesio (0,867 g; 2,66 mmol), 1-cloropinacolona
(175 \mul; 1,33 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 472,9 (M+1), 474,9 (M+3); R_{t} = 4,73 min.
Una solución de 0.050 g (0.106 mmol) del
producto del Ejemplo 17 en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se trató
con cloruro de acetilo (8 \mul; 0,106 mmol) seguido de
trietilamina (15 \mul; 0,106 mmol). Después de la adición, la
mezcla de reacción se calentó hasta RT y se agitó durante 1 hora. La
reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 515.0 (M+1), 517.0 (M+3); R_{t} = 4.94
min.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
18, el producto del Ejemplo 17 se hizo reaccionar con el reactivo
de acilación indicado produciendo los siguientes compuestos:
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Al producto del Ejemplo 24 (100 mg, 0,185 mmol,
disuelto en 3 ml CH_{2}Cl_{2} y 3 ml metanol) se añadió
Cs_{2}CO_{3} (75 mg, 0,230 mmol). LC/MS indicó el consumo del
material de partida en 15 minutos, y la reacción se inactivó con 10
gotas de ácido acético antes de diluir con CH_{2}Cl_{2} y
lavando con solución saturada de NaHCO_{3}. El residuo de la
solución concentrada se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice eluyendo con un gradiente 0 a 25% de acetato de
etilo / hexano produciendo 58 mg del compuesto del título. HPLC/MS:
531,2 (M+1), 533,1 (M+3); R_{t} = 1,17 min (procedimiento
ultrarrápido).
Una solución de 0,500 g (1,33 mmol) del producto
de la Etapa B del Ejemplo 1 en DMF (13 ml) se trató con carbonato
de cesio (1,30 g; 3,99 mmol), bromhidrato de
3-(bromoacetil)piridina (0,375 g; 1,33 mmol), y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}.
La fase orgánica se lavó dos veces con solución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
secó a vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 50%
de gradiente de acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto
del título. BPLC/MS: 493,9 (M+1), 495,9 (M+3); R_{t} = 3,40
min.
Una solución de 0,200 g (0,405 mmol) del
producto del Ejemplo 26 en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC se trató
con trimetilcloruro de acetilo (50 \mul; 0,405 mmol) seguido de
trietilamina (113 \mul; 0.810 mmol). Después de la adición, la
mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas. La reacción se inactivó con solución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 30% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 578,0 (M+1), 580,0 (M+3); R_{t} = 4,69 min.
Una solución de 0,030 g (0,0607 mmol) del
producto del Ejemplo 26 en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) a 0ºC se trató
con cloroformiato de metilo (5 \mul; 0,0607 mmol) seguido de
diisopropiletilamina (10 \mul; 0,0607 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivó con solución
saturada de NaHCO_{3} solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante MPLC (gel
de sílice; 0% a 30% de gradiente de acetato de etilo : hexano)
proporcionó el compuesto del título. HPLC/MS: 551,9 (M+1), 553,9
(M+3); R_{t} = 4,24 min.
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A una suspensión de hidruro de sodio (0,004 g;
60% dispersión; 0,111 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC se añadió una
solución de 0,050 g 0.101 mmol) del producto del Ejemplo 26 (en THF
(0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos.
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilsulfamoílo (9 \mul; 0,101
mmol) y la reacción después se agitó a temperatura ambiente durante
5 horas adicionales. La reacción se inactivó con solución saturada
de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 50% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 564,9 (M+1), 566,9 (M+3); R_{t} = 4,33 min.
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Una solución de 0,050 g (0,101 mmol) del
producto del Ejemplo 26 en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se trató
con anhídrido trifluoroacético (14 \mul; 0,101 mmol) seguido de
trietilamina (15 \mul; 0,111 mmol). Después de la adición, la
mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 20 minutos. La reacción se inactivó con solución saturada
de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 30% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 589,9 (M+1), 591,9 (M+3); R_{t} = 4,64
min.
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Una solución de 0,500 g (1,33 mmol) del producto
de la Etapa B del Ejemplo 1 en DMF (13 ml) se trató con carbonato
de cesio (0,869 g; 2,67 mmol),
2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona
(0,312 g; 1,33 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 528,8 (M+1), 530,8 (M+3); R_{t} = 4,76 min.
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Una solución de 0,050 g (0,0945 mmol) del
producto del Ejemplo 31 en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC se trató
con cloruro de acetilo (7 \mul; 0,0945 mmol) seguido de
diisopropiletilamina (16 \mul; 0,0945 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó con solución
saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de
gradiente de acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del
título. HPLC/MS: 570,9 (M+1), 572,9 (M+3); R_{t} = 4,90
min.
Una solución de 0,030 g (0,0634 mmol) del
producto del Ejemplo 17 en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) a 0ºC se trató
con cloruro de sulfamoílo (7 mg; 0,0634 mmol) seguido de
diisopropiletilamina (11 \mul; 0,0634 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó con solución
saturada de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20%
de gradiente de acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 551,9 (M+1), 553,9 (M+3); R_{t} = 4,54
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 0,030 g (0,0634 mmol) del
producto del Ejemplo 17 en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) a temperatura
ambiente se trató con cloruro de metanosulfonilo (15 \mul; 0,190
mmol) seguido de diisopropiletilamina (33 \mul; 0,190 mmol).
Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2
horas. La reacción se inactivó con solución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. No se
realizó purificación adicional, y el producto se usó directamente
en la siguiente etapa.
Etapa
B
Una solución del producto bruto de la Etapa A
(0,0634 mmol) en metanol (1 ml) se trató a temperatura ambiente con
solución acuosa de NaOH 6 N (50 \mul; 0,317 mmol) y se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH = 7
con solución de HCl 2 N y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
La purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente
de acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 551,0 (M+1), 553,0 (M+3); R_{t} = 4,88
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 0,035 g (0,0695 mmol) del
producto del Ejemplo 9 en metanol (0,6 ml) se trató con solución
acuosa de NaOH 3 N (100 \mul; 0,345 mmol) y se agitó durante 3
horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución de HCl 2 N y
se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron a vacío. No se realizó ninguna purificación
adicional y el producto se usó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
B
Una solución de 0,027 g (0,0568 mmol) del
producto de la Etapa A en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) se trató con
clorhidrato de
2-azabiciclo[2.2.2]octano (0,009 g;
0,0625 mmol), EDC (0,016 g; 0,0852 mmol), DMAP (0,007 g; 0,0568
mmol), y 1-metilmorfolina (19 \mul; 0,170 mmol),
después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante MPLC (gel
de sílice; 0% a 20% de gradiente de acetato de etilo : hexano)
proporcionó el compuesto del título. HPLC/MS: 568,0 (M+1), 570,0
(M+3); R_{t} = 4,68 min.
Una solución de 0,500 g (1,33 mmol) del producto
de la Etapa B del ejemplo 1 en DMF (13 ml) se trató con carbonato
de cesio (1,30 g; 3,99 mmol),
1-bromo-2-butanona
(136 \mul; 1,33 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 444,9 (M+1), 446,9 (M+3); R_{t} = 4,65
min.
Etapa
A
Una solución de 0,040 g (0,0703 mmol) del
producto del Ejemplo 19 en DMF (1 ml) enfriada hasta 0ºC se trató
con hidruro de sodio (0,004 g; dispersión al 60%; 0,0967 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y después se
trató con yodometano (16 \mul; 0,263 mmol). La mezcla de reacción
se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La
reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró a vacío. No se realizó
ninguna purificación adicional, y el producto bruto se usó
directamente en la siguiente etapa.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (0,0703
mmol) en metanol (2 ml) y agua (0,1 ml) se trató con carbonato de
potasio (0,049 g; 0,351 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se
juzgó completa mediante análisis de TLC. La mezcla de reacción se
repartió después entre acetato de etilo y solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante MPLC
(gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de acetato de etilo : hexano)
proporcionó el compuesto del título. HPLC/MS: 487,0 (M+1), 489,0
(M+3); R_{t} = 5,03 min.
Una solución de 0,050 g (0,106 mmol) del
producto del Ejemplo 17 en DMF (1 ml) a 0ºC se trató con hidruro de
sodio (0,010 g; dispersión al 60%; 0,232 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC, y
después se trató con yodometano (26 \mul; 0,424 mmol). La reacción
se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con
solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 20% de gradiente de
acetato de etilo : hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 501,0 (M+1), 503,0 (M+3); R_{t} = 5,08 min.
Una solución de 0,050 g (0,101 mmol) del
producto del Ejemplo 26 en DMF (1 ml) a 0ºC se trató con hidruro de
sodio (0,008 g; dispersión al 60%; 0,213 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC, y
después se trató con yodometano (19 \mul; 0,303 mmol). La reacción
se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La
reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó dos veces con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante MPLC (gel
de sílice; 0% a 50% de gradiente de acetato de
etilo-hexano) proporcionó el compuesto del título.
HPLC/MS: 521,9 (M+1), 523,9 (M+3); R_{t} = 3,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
39, el producto del ejemplo 17 se hizo reaccionar con un equivalente
de bromuro de etilo produciendo el compuesto del título. HPLC/MS:
500,9 (M+1), 502,9 (M+3); R_{t} = 4,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 0,250 g (0,667 mmol) del
producto de la Etapa B del ejemplo 1 en DMF (7 ml) se trató con
carbonato de cesio (0,652 g; 2,00 mmol), y bromoacetonitrilo (50
\mul; 0,667; mmol), después se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 30% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 413,9 (M+1), 415,9 (M+3); R_{t} = 4,54
min.
Etapa
B
Una solución del producto de la Etapa A (0,132
g; 0,319 mmol) en THF (3 ml) enfriada hasta 0ºC se trató con
solución 1 M solution de bis(trimetilsilil)amiduro de
litio en THF (701 \mul; 0,701 mmol) y se agitó a 0ºC en nitrógeno
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y después se agitó durante 15 minutos
adicionales. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
solución acuosa al 10% de NaHSO_{4}. La fase orgánica se lavó dos
veces con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 30% de gradiente de
acetato de etilo-hexano) proporcionó el compuesto
del título. HPLC/MS: 413,9 (M+1), 415,9 (M+3); R_{t} = 4,50
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,976 g (0,96 ml, 9,2 mmol) de
cloruro de isobutilo en 18 ml de éter se añadieron 46 ml de una
solución 0,5 M de diazometano en éter (23 mmol), y la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 3 h. Después los compuestos
volátiles se retiraron a vacío y y el aceite de color
amarillo residual se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
B
A una solución de 0,040 g (0,36 mmol) del
producto de la Etapa A en 2 ml de éter se añadieron 0,45 ml de una
solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano a 0ºC. Se desprendió
nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min y se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se
retiraron a vacío y la clorocetona residual se usó directamente en
la siguiente etapa.
Etapa
C
Al producto de la Etapa B disuelto en 2 ml de
DMF anhidro se añadieron 0,134 g (0,36 mmol) del producto de la
Etapa B en el Ejemplo 1 seguido de 0,349 g (3 equivalentes) de
carbonato de cesio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 min. Se después añadieron 0,100 g adicionales de
carbonato de cesio y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a
60ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3}
saturado. La fase orgánica se separó, se laco con NaHCO_{3}
acuoso, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluida con 0-20% de
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
HPLC/MS: 459,1 (M+1), 461,1 (M+3); R_{t} = 4,51 min.
Usando los procedimientos descritos en las
Etapas A y B del ejemplo 42, se homologaron cloruro de
ciclopropilcarbonilo y cloruro de ciclobutilcarbonilo se
homologaron a las \alpha-clorocetonas
correspondientes. Éstas se usaron a su vez en el procedimiento
descrito en la Etapa C del ejemplo 42 produciendo los compuestos
siguientes respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 45 y
46
Usando el procedimiento general de acilación
descrito en el Ejemplo 18, los productos de los Ejemplos 43 y 44 se
hicieron reaccionar con cloruro de acetoxiacetilo produciendo las
acetoxiacetamidas correspondientes. Estos compuestos se sometieron
a su vez al procedimiento general de hidrólisis descrito en el
Ejemplo 25 produciendo los siguientes compuestos:
A una solución agitada con agitador magnético de
0,300 g (0,63 mmol) del producto del ejemplo 17 en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 70 \mul (0,63 mmol) de
cloruro de 4-clorobutirilo y 96 mg (0,95 mmol) de
trietilamina. La reacción se agitó durante 1,5 h y se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se
repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y EtOAc. La fase
orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera,
después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice eluida con 0-20% de
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
HPLC/MS: 577,0 (M+1), 578,9 (M+3); R_{t} = 5,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada con agitador magnético
de 7 mg (0,173 mmol) de hidruro de sodio en 1 ml de THF se
añadieron lentamente 0,100 g (0,173 mmol) del producto del ejemplo
47 disuelto en 1 ml de THF. Después de 15 min se completó la
adición y la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 60ºC
durante 3,5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y
se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y EtOAc. El producto
orgánico se extrajo en EtOAc, se separó, se secó (Na_{2}SO_{4})
se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título. HPLC/MS: 541,0 (M+1), 542,9 (M+3); R_{t} = 4,60
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
3-Hidroxi-3-metil-2-butanona
(12,0 g), bromo (18,78 g) y etil éter (100 ml) se combinaron a
temperatura ambiente. Después de unos pocos minutos comenzó una
fuerte exotermia que necesitó enfriamiento en hielo/agua y el color
de la reacción cambió de rojo oscuro a naranja claro. La mezcla de
reacción se concentró y se volvió a disolver en etil éter 4 veces
proporcionando el compuesto del título.
Etapa
B
La bromocetona bruta (8,0 mmol) de la Etapa A y
la piridona (1,0 g; 2,67 mmol) de la Etapa B del ejemplo 1,
carbonato de cesio (1,74 g, 5,34 mmol) y DMF (15 ml) se combinaron y
se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h después se añadieron
0,870 g adicionales de carbonato de cesio y la mezcla de reacción se
calentó hasta 60ºC. Después de 1 h a 60ºC la mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, y salmuera. La
solución se secó y se concentró. El residuo se purificó sobre un
sistema MPLA de gel de sílice eluido con a un gradiente de
disolvente de 0 a 60% acetato de etilo/hexanos. La evaporación de
las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el
compuesto del título. HPLC/MS 476,8 (M+2); R_{t} = 4,18 min.
\newpage
Etapa
C
El producto de la Etapa B (0,120 g; 0,253 mmol)
y cloruro de acetoxiacetilo (0.11 ml; 1.01 mmol) se añadieron a 2
ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente. Después de
50 minutos la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio después se concentró. El residuo se
trituró en 10 ml de metanol. El producto sólido se recogió y se
enjuagó veces con metanol después se secó a vacío. HPLC/MS
576,8 (M+2); R_{t} = 4,32 min.
Etapa
D
Hidróxido de litio-H_{2}O
(0,004 g; 0,174 mmol), el producto de la Etapa C (0,100 g; 0,174
mmol), y metanol (0,3 ml) se combinaron en 2 ml de THF y se
agitaron a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante
TLC hasta la finalización punto en el que la reacción se inactivó
mediante la adición de 0,50 ml de ácido acético. La reacción se
diluyó con acetato de etilo y después se lavó dos veces con
bicarbonato de sodio acuoso. La solución se concentró y se purificó
mediante cromatografía de MPLC sobre gel de sílice con una elución
de gradiente de 0 a 50% de acetato de etilo / hexanos. El producto
se purificó adicionalmente mediante recristalización en etanol
produciendo el compuesto del título. HPLC/MS 534,8 (M+2); R_{t} =
4,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada con agitador magnético de
1,78 g (4,7 mmol) del producto de la Etapa B en el Ejemplo 1
disuelto en 10 ml de DMF se añadieron 1,25 g (4,7 mmol) de
\alpha-bromo-3,4-difluorofenilacetato
de metilo y 1,68 g (5,17 mmol) de carbonato de cesio, y la mezcla
de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción después se repartió entre EtOAc y agua y se separó el
producto orgánico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Después el
residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice eluida con 0-20%
EtOAc-hexano. Las fracciones purificadas se
combinaron y se evaporaron a vacío produciendo el compuesto
del título.
Etapa
B
A una solución agitada con agitador magnético de
1,20 g (2,14 mmol) el producto de la Etapa A disuelto en 12 ml de
THF se añadieron lentamente 3,2 ml de una solución 1,0 N (3.2 mmol)
de bis(trimetilsililamiduro) de litio en THF a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó después
mediante la adición de un exceso de NaHSO_{4} acuoso al 10% y se
extrajo en EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice
eluida con cloroformo. La combinación de las fracciones purificadas
y secado a vacío produjo el compuesto del título.
\newpage
Etapa
C
A una solución de 80 mg (0,14 mmol) del producto
de la Etapa B disuelto en 1 ml EtOH se añadieron 9 mg (0,20 mmol)
de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a RT durante
5 min después se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo
después se volvió a disolver en 10 ml de MeOH y se añadieron 2 ml
de una solución 2,0 N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción
se agitó a 80ºC durante 0,5 h, después se enfrió hasta temperatura
ambiente y se repartió entre EtOAc y 10% NaHSO_{4} acuoso. La
fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% de EtOAc-hexano. La
combinación de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo
el compuesto del título.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A 13,2 g de
1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)etanona
en 100 ml de DMF se añadieron 23,8 g de
N,N-dimetilformamida dimetil acetal. La
mezcla se agitó a 75ºC durante 16 horas. La solución después se
concentró y se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Etapa
B
Una solución del producto bruto de la Etapa A
disuelto en 80 ml de DMF que contenía 4,4 ml de metanol y 4,61 g de
cianoacetamida se transfirieron mediante cánula en un matraz que
contenía una suspensión de NaH (4,98 g, dispersión al 60% en aceite
mineral, se liberó del exceso de aceite mediante lavado con hexano
justo antes de usar) en DMF (40 ml). La solución se calentó hasta
95ºC durante 2,5 horas después se concentró. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHSO_{4} al 10%
acuoso, y dos veces con agua antes de concentrar hasta un sólido.
El sólido se suspendió en etanol caliente y después se enfrió, y se
aisló posteriormente el compuesto del título mediante filtración y
se secó a vacío.
Etapa
C
A una solución de 0,5 g (1,46 mmol) del producto
de la Etapa B en 10 ml de DMF se añadieron 0,954 g de
Cs_{2}CO_{3} y 0,197 ml de 1-bromopinacolona.
La reacción se agitó 17 horas a temperatura ambiente punto en el que
la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
solución saturada de NaCl/NaHCO_{3} (1:1). El residuo de la
solución concentrada se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 75% de acetato de
etilo / hexano produciendo el compuesto del título.
HPLC-MS: 439,1 (M+1), 441,1 (M+3); R_{t} = 4,53
min.
\newpage
Ejemplos
52-73
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Usando los procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 18, el producto del ejemplo 51 se hizo
reaccionar con los reactivos indicados produciendo los siguientes
compuestos:
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Usando el procedimiento de hidrólisis descrito
en el Ejemplo 25, el producto del ejemplo 54 se convirtió en el
producto del título. HPLC-MS: 497,0 (M+1), 499,0
(M+3); R_{t} = 4,36 min.
Al producto del ejemplo 58 (0,065 g, 0,126 mmol)
en 2 ml de DMF se añadieron 0,5 ml de una solución 7 M de NH_{3}
en metanol y 15 mg de KI. Después de 4 horas la reacción se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de
NaCl/NaHCO_{3} (1:1). El residuo de la solución concentrada se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa de gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo al 100% produciendo el
compuesto del título. HPLC-MS: 496,1 (M+1), 498.1
(M+3); R_{t} = 3,46 min.
Ejemplos
76-77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 75, el producto del ejemplo 58 se hizo
reaccionar con metilamina en THF y dimetilamina en THF produciendo
los compuestos siguientes respectivamente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento de hidrólisis descrito
en el Ejemplo 25, el producto del ejemplo 59 se convirtió en el
compuesto del título. HPLC-MS: 511,0 (M+1), 513,0
(M+3); R_{t} = 4,47 min.
\newpage
Ejemplos
79-80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada con agitador magnético de
52 mg (0,125 mmol) del producto del ejemplo 60, 7,3 mg (0,125 mmol)
alcohol arílico y 33,2 mg (0,125 mmol) trifenilfosfina en 1,0 ml de
THF se añadieron 26 \mul (0,125 mmol) de
diisopropilazodicarboxilato a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una
noche. La mezcla de reacción después se concentró a vacío y se
purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de
sílice eluida con 5% EtOAc en hexano. La evaporación de las
fracciones purificadas produjo el compuesto del título.
HPLC-MS: 551,0 (M+1), 552,9 (M+3); R_{t} = 4,71
min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
precedente, el producto del ejemplo 60 se sometió a la alquilación
de Mitsunobu usando
N,N-dimetilaminoetanol produciendo el
compuesto del título. HPLC-MS: 582,0 (M+1), 584,0
(M+3); R_{t} = 3,59 min.
Ejemplos
80-81
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A una solución agitada de 60 mg del producto del
ejemplo 79 en 0,5 ml de metanol y se añadieron 0,22 ml de una
solución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se
diluyó con 5 ml de THF, después se agitó a 80ºC durante toda una
noche. La reacción después se enfrió hasta temperatura ambiente, se
diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre
una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida
con 0-10% de EtOAc-hexano. La
evaporación de las fracciones purificadas produjo el compuesto del
título. HPLC-MS: 479,0 (M+1), 481,0 (M+3); R_{t}
= 4,78 min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
precedente, el producto del ejemplo 80 se hidrolizó produciendo el
compuesto del título. HPLC-MS: 510,0 (M+1), 511,9
(M+3); R_{t} = 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 26 mg (0,04 mmol) del producto
del ejemplo 62 disuelto en 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió una
suspensión de 1 mg de Cs_{2}CO_{3} en 0,1 ml de MeOH. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se
concentró, se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El
filtrado se evaporó y se secó a vacío produciendo el
compuesto del título. HPLC-MS: 536,1 (M+1), 538,0
(M+3); R_{t} = 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 88 mg (0,15 mmol) del producto
del ejemplo 63 disuelto en 2 ml de DMF se añadieron 6 mg de una
dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio y la mezcla de
reacción se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción después
se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y
NaHSO_{4} acuosa al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo
se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel
de sílice eluida con 0-20%
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secadas a vacío produjo el compuesto del título.
HPLC-MS: 543,2 (M+1), 545,1 (M+3); R_{t} = 4,29
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 0,220 g (0,5 mmol) del
producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 disuelto en 1 ml
CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,5 ml (1,0 mmol) de solución al 20%
en peso de fosgeno en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadieron 246 \mul
(3,0 mmol) de 2-(metilamino)etanol. La agitación se continuó
durante 1 h y después la mezcla de reacción se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo
se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel
de sílice eluida con 0-40% de
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
Etapa
B
A una solución de 55 mg (0,1 mmol) del producto
de la Etapa A disuelto en 1,0 ml de THF se añadieron 39,3 mg (0,15
mol) de trifenilfosfina seguido de 25 ml (0,15 mmol) de
dietilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche después se evaporó a
vacío. Después el residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-40% de EtOAc-hexano. La
evaporación de las fracciones purificadas y secadas a vacío
produjo el compuesto del título. HPLC-MS: 522,0
(M+1), 523,9 (M+3); R_{t} = 4,32 min.
Etapa
A
Al producto de la Etapa B en el Ejemplo 51
(0,250 g, 0,57 mmol) en 4 ml de THF se añadieron 0,051 ml de
isocianato de cloroacetilo. Después de 2,5 horas la reacción se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con 0-25% de
acetato de etilo-hexano produciendo el compuesto del
título. HPLC-MS: 557,9 (M+1), 559,9 (M+3); R_{t}
= 4,45 min.
Etapa
B
Al producto de la Etapa A (0,260 g, 0,465 mmol)
en 4 ml de DMSO se añadieron 42 mg de NaH (dispersión al 60% en
aceite mineral). Después de 1 h la reacción se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con 10% solución acuosa al 10% de NaHSO_{4} y
después NaCl acuoso saturado. La solución se concentró la
hidantoína intermedia que después se metilo mediante tratamiento
con 460 mg de Cs_{2}CO_{3} en DMF (4 ml) y MeI (0,296 ml).
Después de aproximadamente 30 min la mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y después NaCl saturado acuoso. El residuo de la
solución concentrada se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con a 0-25%
de acetato de etilo-hexano produciendo el producto.
HPLC-MS: 536,0 (M+1), 538,0 (M+3); R_{t} = 4,26
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con
una solución de 0,136 g (0,31 mmol) del producto de la Etapa B en
el Ejemplo 51 disuelto en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 34 \mul
(0,39 mmol) de cloruro de oxalilo se añadieron mediante
jeringa. Después de agitación durante 20 min a temperatura ambiente,
aproximadamente 70 mg (exceso de tres veces) de
2-(metilamino)etanol se añadieron mediante jeringa y
la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h adicionales. En este
momento se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre
EtOAc y 0,5 N HCl. La fase orgánica se separó, se lavó
secuencialmente con 0,5 N HCl, agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre
una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida
con 0-50% EtOAc-hexano. La
evaporación de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo
el compuesto del título. HPLC/MS: 568,0 (M+1), 569,9 (M+3); R_{t}
= 4,28 min.
Etapa
B
Un matraz rb de 10 ml se cargó con una solución
de 0,075 g (0,13 mmol) del producto de la Etapa A y 0,052 g (0,2
mmol) trifenilfosfina en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC y se añadieron gota a gota 39 \mul de
diisopropilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agitó durante
1 h adicional a temperatura ambiente, después se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó sobre una cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluida con 0-75%
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
HPLC/MS: 550,0 (M+1), 551,9 (M+3); R_{t} = 3,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
Una solución de 0,127 g (0,25 mmol) del producto
del Ejemplo 76 en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente
se trató con cloruro de acetilo (29 \mul; 0,375 mmol). Después de
15 minutos se añadió una alícuota adicional de cloruro de acetilo
(29 \mul; 0,375 mmol), y después de 30 min se añadió trietilamina
(10 \mul; 0,0718 mmol). Después de agitación durante 35 minutos
la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3}. La
mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se concentró a
vacío y se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 70% de
gradiente de acetato de etilo : hexano) produciendo el compuesto
del título. HPLC/MS: 586,0 (M+1), 588,0 (M+3); R_{t} = 4,35
min.
Etapa
B
El producto obtenido de la Etapa A (0,140 g,
0,24 mmol) se disolvió en DMSO (4 ml) y se añadieron 12 mg (0,28
mmol) de a dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó
con NaHSO_{4} saturado 10%, se repartió con acetato de etilo, y se
lavó con salmuera. La fase orgánica se separó, se concentró a
vacío y se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 0% a 100% de
gradiente de acetato de etilo-hexano) produciendo el
compuesto del título. HPLC/MS: 550,2 (M+1), 552,2 (M+3); R_{t} =
3,93 min.
Etapa
A
Un matraz de 500 ml rb se cargó con 10,08 g
(29,0 mmol) del producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 y se
añadieron 100 ml de H_{2} SO_{4} acuoso al 50%. La suspensión
se agitó con agitador magnético en un baño de aceite y se calentó a
140ºC durante 16 h. La mezcla de reacción después se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de agua y se filtró. Los
sólidos filtrados se lavaron con agua y se secaron a vacío
produciendo el compuesto del título que se usaron en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Etapa
B
Un matraz rb de 250 ml equipado con una barra de
agitación magnética cargado con 6,68 g (19,0 mmol) del producto de
la Etapa A, 100 ml de metanol, 3 ml de ácido sulfúrico concentrado y
la suspensión se calentaron a reflujo durante toda una noche. La
solución transparente resultante después se enfrió hasta temperatura
ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre EtOAc y
Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% y se separó. La fase orgánica se lavó
con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
produciendo el compuesto del título.
Etapa
C
Un matraz rb de 25 ml rb se cargó con 1,111 g
(2,97 mmol) del producto de la Etapa B, 1,451 g (4,45 mmol)
Cs_{2}CO_{3}, 10 ml de DMF y finalmente 0,5 ml (3.71 mmol) de
bromopinacolona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h después se repartió entre EtOAc y agua. La fase
orgánica se lavó con agua, salmuera, después se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título.
Etapa
D
A un matraz de 25 ml rb secado al horno con una
solución de 1,249 g (2,31 mmol) del producto de la Etapa C en 10 ml
de THF se añadieron lentamente 2,64 ml de una solución 1,0 N de
bis(trimetilsililamiduro) de litio en THF a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó 1 h a 0ºC después se inactivó con un exceso de
NaHSO_{4} acuoso al 10% acuoso. La mezcla de reacción se extrajo
en EtOAc y se separó. La fase orgánica se con agua, salmuera, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó produciendo el compuesto
del título. HPLC/MS: 440,0 (M+1), 442,0 (M+3); R_{t} = 4,80
min.
Etapa
A
Un matraz de 500 ml rb secado al horno se cargó
con una suspensión de 15,02 g (44,0 mmol) del producto de la Etapa
B en el Ejemplo 51 en 100 ml de THF. La mezcla se agitó en una
atmósfera de nitrógeno y 70 ml de una solución 1,4 M de bromuro de
metilmagnesio en tolueno/THF se añadió lentamente durante 30 min
mediante jeringa. La mezcla de reacción se calentó, hasta
que se hizo de un color amarillo-naranja homogéneo,
y la adición se mantuvo a una velocidad para mantener la
temperatura por debajo de del punto de ebullición de THF. Después
de que se completó la adición, la reacción se agitó durante 1 h
adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó
después con HCl 1,0 N y la fase orgánica se separó y se evaporó. El
residuo se volvió a disolver en EtOAc caliente y después se lavó
con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
a vacío produciendo el compuesto del título que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
B
A un matraz de 25 ml rb equipado con una barra
de agitación magnética se añadieron 0,309 g (0.86 mmol) del
producto de la Etapa A, 0,422 g (1,29 mmol) de carbonato de cesio, 3
ml de DMF y finalmente se añadieron 145 \mul de
1-bromopinacolona. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1.5 h después se repartió entre EtOAc
y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHSO_{4} acuoso
al 10%, agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó en columna de cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluida con 0-10% de
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
Etapa
C
Una mezcla de 0,432 g (0,95 mmol) del producto
de la Etapa B, 250 \mul (1,67 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) en 2 ml de DMF se colocó en un tubo de reacción de 10 ml de
un reactor de microondas CEM Corporation Discover 300 Watios. Se
selló el recipiente de reacción, se colocó en el reactor micoondas y
se calentó a 150ºC durante 10 min. Después de que la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc
y NaHSO_{4} acuoso al 10% y se extrajo. La fase orgánica se lavó
con 10% aq. NaHSO_{4}, agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-10% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título. HPLC/MS: 438,1 (M+1), 440,1 (M+3); R_{t} = 4,72
min.
Un matraz de 10 ml rb equipado con una barra de
agitación magnética se cargó con 0,227 g (0,52 mmol) del producto
del ejemplo 89, 0,101 g (0,57 mmol) de
N-bromosuccinimida, 3 ml de CCl_{4} y
aproximadamente 5 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo
(AIBN). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera
de nitrógeno durante 2 h después se enfrió hasta temperatura
ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío, y el
residuo después se volvió a disolver en 2 ml de DMSO. La solución
que contenía el producto de brotación bruto se transfirió a un tubo
de reacción de 10 ml de un reactor microondas CEM Corporation
Discover 300 Watios y se añadieron 73 mg (0,62 mmol) de
N-metilmorfolina-N-óxido.
Se selló el recipiente de reacción, se colocó en el reactor de
microondas y se calentó a 150ºC durante 2-3 min.
Después de la mezcla de reacción se haya enfriado hasta temperatura
ambiente, se repartió entre EtOAc y NaHSO_{4} acuoso al 10% y
se extrajo. La fase orgánica se lavó con NaHSO_{4} acuoso al 10%,
agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida
de gel de sílice eluida con 0-10%
EtOAc-hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y secado a vacío produjo el compuesto del título.
BPLC/MS: 452,1 (M+1), 454,0 (M+3); R_{t} = 4,63 min.
Un matraz de 10 ml rb equipado con una barra de
agitación magnética y un tabique se cargó con una solución de 50 mg
(0,11 mmol) del producto del ejemplo 90, en 2 ml de MeOH, 24 mg
(0,27 mmol) de dióxido de manganeso y se añadieron aproximadamente
5 mg de cianuro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h, después se filtró y se evaporó
a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-10% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título. HPLC/MS: 482,2 (M+1), 484,0 (M+3); R_{t} = 4,57
min.
La reacción de trimetilalumino con dietilamina
de acuerdo con el procedimiento de Weinreb (Basha, A.; Lipton, M.;
Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett, 1977, 48,
4171-4174), produce
N,N-dietil-aluminio que a su
vez se pude hacer reaccionar con el producto del ejemplo 91
produciendo el compuesto del título.
A una solución de 110 mg (0,25 mmol) del
producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 disuelto en 1 ml de tolueno,
80 mg (0,56 mmol) de
N-(dimetilamino)metileno-N,N-dimetilhidrazonoformamida
y se añadieron 5 mg (0,026 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico. El vial se tapó de manera
ajustada y se calentó en un baño de aceite a 105ºC durante 4 días.
La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y
salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se
purificó mediante TLC preparativa usando 50% de EtOAc/hexano para
aislar el compuesto del título. HPLC/MS: 491 (M+1), 493 (M+3);
R_{t} = 3,94 min.
Etapa
A
Una solución de 0,34 g (1 mmol) del producto de
la Etapa B en el Ejemplo 51 disuelto en 4 ml de THF seco se enfrió
hasta -78ºC en un baño de hielo
seco-acetona y se añadieron 1,5 ml de 1,5 M de
hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en tolueno. Después de 15 min
se retiró el baño frío y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, mientras se disolvían todos los sólidos.
Después de 5 h, la reacción se inactivó con 1,2 N de HCl y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y
se concentró produciendo 0,38 g del compuesto del título que se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de 0,38 g del producto de la
Etapa A disuelto en 3 ml de DMF, se añadieron 0,14 ml (1,07 mmol)
de 1-cloropinacolona y 0,65 g de Cs_{2}CO_{3}.
Después de agitar durante 2 h, se añadieron otros 0,05 ml (0,38
mmol) de 1-cloropinacolona, y se continuó la
agitación durante otra 1 h. Se añadieron 0,325 g (1 mmol)
adicionales de Cs_{2}CO_{3} y la solución se calentó en un
baño a 60ºC durante 3 h. La solución se enfrió, se diluyó con Et2
O, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se
purificó en una placa de TLC preparativa usando 20% de EtOAc/hexano
como eluyente produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 424
(M+1), 426 (M+3); R_{t} = 4,49 min.
Un matraz que contenía 80 mg (0,51 mmol) de
2-bromopiridina, 2,3 mg (0,01 mmol) de
Pd(OAc)_{2}, y 9,5 mg (0,015 mmol) de BINAP se
purgó con N2 y se añadió una solución de 267 mg (0,61 mmol) del
producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 disuelto en 2 ml de
tolueno. Después de 5 min, se añadieron 231 mg (0,71 mmol) de
Cs_{2}CO_{3} y la mezcla se calentó en un baño a 105ºC durante
3 días. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se lavó con
agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se concentró y el residuo
se purificó sobre una placa de TLC preparativa usando 10% de
EtOAc/hexano como eluyente produciendo 235 mg del compuesto del
título. HPLC/MS: 516 (M+1), 518 (M+3); R_{t} = 4,67 min.
Ejemplos
96-99
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
95, el producto del ejemplo 51 se hizo reaccionar con el compuesto
heterocíclico halo-sustituido produciendo los
siguientes compuestos:
Etapa
A
A una solución de 12,0 g de
3-hidroxi-3-metil-2-butanona
en 100 ml de dietiléter se añadieron 18,78 g de bromo a temperatura
ambiente. Después de unos pocos minutos comenzó una fuerte reacción
exotérmica que necesitó enfriamiento en hielo/agua y el color de
reacción cambió de color rojo oscuro a naranja claro. La mezcla de
reacción después se concentró y se disolvió de manera repetida en
dietil éter y se volvió a evaporar 4 veces produciendo el compuesto
del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
B
A una solución de 8,82 g del producto de la
Etapa B en el Ejemplo 51 en 85 ml de DMF se añadieron 14,0 g (3
eq.) del producto de la Etapa A y 19,6 g de carbonato de potasio. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min
después se calentó hasta 60ºC. Después de 65 minutos a 60ºC la
mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante toda una noche. LC/MS mostró una ciclación incompleta
de forma que se añadieron 5,8 g adicionales de carbonato de potasio
y la mezcla se calentó durante 40 minutos a 65ºC hasta completar la
ciclación. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se
filtró, y se lavó con salmuera. La solución lavada se concentró
hasta entre 100 y 150 ml después se pasó hasta 80 ml de sílice en
un embudo de filtro de material sinterizado, lavando con acetato de
etilo. Se purificó el material sobre una columna de cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice eluida con 0-60% de
acetato de etilo en hexanos. La evaporación de las fracciones
purificadas produjo el compuesto del título. HPLC/MS: 441,0 (M+1),
442,9 (M+3); R_{t} = 3,89 min.
Etapa
A
A una solución de 4,0 g del producto del ejemplo
100 en 25 ml de acetonitrilo se añadieron 7,5 ml de acetoxi
acetilcloruro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente. Después de 50 min la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio
acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio después se
concentró. El residuo se suspendió en 150 ml de metanol a
60-65ºC. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente se separó por decantación el metanol y se enjuagó el sólido
tres veces con metanol reciente. Después los sólidos se secaron
a vacío produciendo el compuesto del título HPLC/MS: 540,9
(M+1), 542,8 (M+3); R_{t} = 4,07 min.
Etapa
B
Hidróxido de litio-H_{2}O
(0.293 g), el producto de la Etapa A (3.78 g), y metanol (8.4 ml) se
combinaron en 245 ml de THF y se agitaron a temperatura ambiente.
Después de 5 min se añadieron 0,50 ml de ácido acético y se
concentró la solución. El residuo se diluyó con acetato de etilo y
esta solución se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso. La
solución se concentró y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con un gradiente de elución de 0 a
55% de acetato de etilo en cloruro de metileno. El producto después
se purificó adicionalmente mediante recristalización en etanol
produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 499,0 (M+1), 500,8
(M+3); R_{t} = 3,77 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 100 (0,200 g), anhídrido
acético (1,25 ml) y ácido acético (0,25 ml) se combinaron y después
se calentó hasta 85ºC. Después de 3 h la reacción se concentró y el
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con
bicarbonato de sodio acuoso. La solución después se concentró y el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice con elución de gradiente de 0-60% de
acetato de etilo en hexanos produciendo el compuesto del título.
HPLC/MS: 483,0 (M+1), 484,8 (M+3); R_{t} = 3,95 min.
Ejemplos
103-139
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comenzando con el producto del ejemplo 100 y
usando los procedimientos descritos en los esquemas de reacción
6-8 y en los Ejemplos precedentes, se prepararon los
siguientes compuestos adicionales:
A una solución de 2,39 g (7,0 mmol) del producto
de la Etapa A en el Ejemplo 51 en 25 ml de DMF se añadieron 7 g
(21,5 mmol) de Cs_{2}CO_{3} y 1,2 g (7.3 mmol) de
1-bromo-3-metilbutan-2-ona.
La reacción se agitó 1,5 h a temperatura ambiente y después 1 h a
60ºC. La mezcla de reacción se concentró y después se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaCl. El
residuo de la solución concentrada se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 0-43% de acetato de etilo/hexano
produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 425,1 (M+1), 427,2
(M+3); R_{t} = 4,30 min.
Ejemplos
141-156
Comenzando con el producto del ejemplo 140 y
usando los procedimientos descritos en los esquemas de reacción
6-8 y en los Ejemplos precedentes, se prepararon los
siguientes ejemplos adicionales:
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
26, el producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 se hizo reaccionar
con bromhidrato de 3-(bromoacetil)piridina produciendo el
compuesto del título. BPLC/MS: 460,0 (M+1), 462,0 (M+3); Rt
= 3,28 min.
Usando el procedimiento general de acilación
descrito en el Ejemplo 18, el producto del ejemplo 157 se hizo
reaccionar con cloruro de acetoxiacetilo y después se sometió al
procedimiento de hidrólisis de éster descrito en el Ejemplo 25
produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 518,0 (M+1), 520,0
(M+3); R_{t} = 3,52 min.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
26, el producto de la Etapa B en el Ejemplo 51 se hizo reaccionar
con
2-bromo-1-(2-furil)etanona
produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 448,9 (M+1), 450,7
(M+3); R_{t} = 4,03 min.
Ejemplos 160 y
161
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
2, el producto del ejemplo 159 se hizo reaccionar con cloruro de
acetilo produciendo Ejemplo 160. La hidrólisis alcalina del producto
del ejemplo 160 después produjo el compuesto del título en el
Ejemplo 161:
Etapa
A
A una solución de 3,0 g (8,80 mmol) del producto
de la Etapa B en el Ejemplo 51 en 15 ml de DMF se añadieron 3,44 g
(10.6 mmol) de Cs_{2}CO_{3} y una solución que contenía
aproximadamente 1,34 g (9,7 mmol) de
terc-butil(clorometil)sulfuro
en 4,3 g de tolueno. La reacción se agitó 17 h a temperatura
ambiente, después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaCl. La fase
orgánica se evaporó de nuevo y después se purificó sobre una columna
de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 0-30% de acetato de etilo/hexano
produciendo el compuesto del título.
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A en 10
ml CH_{2}Cl_{2} se añadió una solución de 2,6 g de (85% en
peso) ácido 3-cloroperoxibenzoico en 20 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 25 min después
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}. El residuo de la solución concentrada se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de 0 a 40% acetato de etilo/hexano produciendo el
compuesto del título.
Etapa
C
A una solución agitada de 1,87 g (3.9 mmol) del
producto de la Etapa B en 24 ml de DMF a 0ºC se añadieron 7,9 ml de
una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil) amiduro de litio en
THF. La mezcla de reacción se agitó 5 min adicionales después se
inactivó con 0,45 ml de ácido acético y después se repartió entre
acetato de etilo y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Después el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de
gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 40% de acetato de
etilo/hexano produciendo el compuesto del título. HPLC/MS: 475,1
(M+1), 477,0 (M+3); R_{t} = 3,99 min.
Ejemplos
163-171
Comenzando con el producto del ejemplo 162 y
usando los procedimientos descritos en los esquemas de reacción
6-8 y en los Ejemplos precedentes, se prepararon los
siguientes ejemplos adicionales:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
172-176
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Comenzando con el producto de la Etapa B en el
Ejemplo 51 y clorometilfenilsulfuro y usando los procedimientos
descritos durante la preparación de las
furo[2,3-b]piridinas
2-terc-butilsulfonilo
sustituidas de los Ejemplos 162-171, se prepararon
los siguientes compuestos 2-fenillsulfonil
sustituidos:
Ejemplos
177-179
Comenzando con el producto de la Etapa B en el
Ejemplo 51 y clorometilfenilsulfuro y usando los procedimientos
descritos durante la preparación de las
furo[2,3-b]piridinas
2-terc-butilsulfonil
sustituidas de los Ejemplos 162-171, se prepararon
los siguientes compuestos 2-metilsulfonil
sustituidos:
Etapa
A
A una solución de 3,0 g (8,80 mmol) del producto
de la Etapa B en el Ejemplo 51 disuelto en 45 ml de DMF se
añadieron 0,98 ml (8,80 mmol) de bromoacetato de etilo y 5,73 g
(17,6 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h después se repartió entre EtOAc y
agua. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con agua,
NaHSO_{4} acuoso al 10%, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre una
columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título.
Etapa
B
A una solución agitada con agitador magnético de
2,69 g (6,30 mmol) del producto de la Etapa A disuelto en 60 ml de
DMF se añadieron lentamente 12,6 ml de una solución 1 M de
bis(trimetilsililamiduro) de litio en THF a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min después
se repartió entre EtOAc y NaHSO_{4} acuoso al 10%. Los extractos
orgánicos se separaron, se lavaron con NaHSO_{4} acuoso al 10%,
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el
compuesto del título. BPLC/MS: 427,0 (M+1), 428,9 (M+3); R_{t} =
4,03 min.
A una solución agitada con agitador magnético de
0,70 g (1,64 mmol) del producto del ejemplo 180 en 16 ml
CH_{2}Cl_{2} se añadieron secuencialmente 0,23 ml (1,64 mmol)
de trietilamina y 0,23 ml (1,64 mmol) de anhídrido trifluoroacético
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1-2 h
y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de
reacción después se repartió entre EtOAc y NaHSO_{4} acuoso al
10% y la fase orgánica se separó. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) se
filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre una columna
de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título. HPLC/MS: 523,0 (M+1), 524,8 (M+3); R_{t} = 4,49
min.
A una solución agitada con agitador magnético de
0,119 ml (1,15 mmol) de trietilamina en 5 ml tolueno se añadieron
0,575 ml (1,15 mmol) de una solución 2,0 M de trimetilaluminio en
tolueno a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Una solución de
0.300 g (0.57 mmol) del producto del ejemplo 181 en 1 ml
CH_{2}Cl_{2} se añadieron to la mezcla de reacción y cuando la
adición s completó la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar de nuevo hasta
temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y NaHSO_{4} acuoso
al 10%. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua
y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-30% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título. HPLC/MS: 550,0 (M+1), 551,8 (M+3); R_{t} = 4,74
min.
A una solución agitada con agitador magnético de
0,273 g (0,50 mmol) del producto del ejemplo 182 en 5 ml de MeOH se
añadieron 0,343 g (0,248 mmol) de carbonato de potasio y 0,5 ml
agua. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 h después se
enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y
NaHSO_{4} acuso al 10% Los extractos orgánicos se separaron, se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre una columna
de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-20% de EtOAc-hexano. La
evaporación de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo
el compuesto del título. HPLC/MS: 453,9 (M+1), 455,8 (M+3); R_{t}
=4,15 min.
Ejemplos
184-195
Usando la secuencia de síntesis de amida de dos
etapas e hidrólisis de trifluoroacetamida descrita en los Ejemplos
182 y 183, el producto del ejemplo 181 se convirtió en los Ejemplos
del compuesto del título de general formula I en la que R^{1} =
CONdR^{e} y R^{2} = NH_{2}. Estos compuestos se modificaron
adicionalmente usando los procedimientos descritos en los esquemas
de reacción 6-8 y los Ejemplos precedentes
produciendo los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución agitada con agitador magnético de
0,233 ml (2,93 mmol) de 2-metilimidazol en 6 ml de
THF a -78º se añadieron 1,17 ml (2.93 mmol) de una
solución 2,5 M de n-butil litio en hexano. La
reacción se agitó a -60ºC durante 1 h después se añadió
una solución de 0,5 g (1,47 mmol) del producto de la Etapa B en el
Ejemplo 51 disuelto en 6 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 4 h, después se inactivó mediante la
adición de un exceso de 2 N HCl. La mezcla se ajustó hasta pH =
7-8 con solución 1 N de NaOH y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}\cdot Se combinaron las fases orgánicas, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El
residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A en 4
ml de DMF se añadieron 0,125 g (0,698 mmol) de
1-bromopinacolona y 0,455 g (1,39 mmol) de
Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, después se repartió entre EtOAc y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-75% EtOAc-hexano. La evaporación
de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo el compuesto
del título.
Etapa
C
Una mezcla de 0,094 g (0,18 mmol) del producto
de la Etapa B y 0,027 g (0,18 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) en 2 ml de DMF se colocó en un tubo de reacción de 10 ml de
un reactor de microondas CEM Corporation Discover 300 Watios. Se
selló el recipiente de reacción, se colocó en el reactor de
microondas y se calentó a 150ºC durante 5 min. Después de que el
recipiente de reacción se enfriara de nuevo hasta temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se lavó
con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de
cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con
0-75% de EtOAc-hexano. La
evaporación de las fracciones purificadas y secado a vacío produjo
el compuesto del título. HPLC/MS: 504,2 (M+1), 506,0 (M+3); R_{t}
= 3,39 min.
Ejemplo biológico
1
La determinación de la afinidad de unión se basa
en el receptor CB1 humano expresado en células de ovario de hámster
chino (CHO) (Felder et al, Mol. Pharmacol. 48:
443-450, 1995). El volumen de ensayo total es 250
\mul (240 \mul de solución de membrana del receptor CB1 más 5
\mul de solución de compuesto de ensayo más 5 \mul de solución
de [3H]CP-55940). La concentración final de
[3H]CP-55940 es 0,6 nM. El tampón de unión
contiene 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 mM EDTA, 5 mM
MgCl_{2}, 0,5 mg/ml de albúmina sérica bovina sin ácidos grasos e
inhibidores de proteasa (nº de Cat P8340, de Sigma). Para iniciar la
reacción de unión, se añaden 5 \mul de solución de radioligando,
la mezcla se incuba con agitación suave en un agitador durante 1,5
horas a 30ºC. La unión se termina usando un recolector de 96
pocillos y filtrando a través de un filtro GF/C prehumedecido en
polietilenimina al 0,05%. La radiomarca unida se cuantifica usando
un contador de centelleo. Las afinidades de union aparentes para
los diversos se calculan a partir de los valores de la CI_{50}
(Deblasi et al., Trenes Pharmacol Sci 10:
227-229, 1989).
El ensayo de unión para el receptor CB2 se
realiza de manera similar con el receptor CB2 humano expresado en
células CHO.
Los compuestos antagonistas/agonistas inversos
de de CB 1 de la presente invención tienen CI_{50} de menos de
1 micromolar en el ensayo de unión de CB1. Los compuestos
antagonistas/agonistas inversos selectivos de CB 1 tienen las CI50
100 veces mayor en el ensayo de unión de CB2 que en el ensayo de
unión de CB1, y generalmente tienen las CI50 mayores de un
micromolar en el ensayo de unión de CB2.
Ejemplo biológico
2
La activación funcional del receptor CB 1 se
basa en el receptor CB 1 humano expresado en células CHO (Felder
et al, Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995).
Para determinar la actividad agonista o la actividad agonista
inversa de cualquier compuesto de ensayo, 50 \mul de suspensión de
células CB 1-CHO se mezclan con el compuesto de
ensayo y 70 uL de tampón de ensayo que contiene 0,34 mM de
3-isobutil-1-metilxantina
y 5,1 \muM de forskolin en placas de 96 pocillos. El tampón de
ensayo se comprende de solución salina equilibrada de Earle
complementada con 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de glutamina, 10 mM de
HEPES, y 1 mg/ml de albúmina sérica bovina. La mezcla se incuba a
temperatura ambiente durante 30 minutos, y se termina mediante la
adición de 30 \mul/pocillo de HCl 0,5 M. El nivel de AMPc
intrancelular se cuantifica usando el kit de radioinmunoensayo New
England Nuclear Flashplate y AMPc.
Para determinar la actividad del compuesto de
ensayo, la mezcla de reacción también contiene 0,5 nM del agonista
CP55940, y se cuantifica el efecto inverso del CP55940. Como
alternativa, una serie de curvas dosis respuesta para CP55940 se
realiza con una concentración creciente del compuesto de ensayo en
cada una de las curvas dosis respuesta.
El ensayo funcional para el receptor CB2 se hace
de manera similar tonel receptor CB2 humano recombinante expresado
en células CHO.
Los compuestos antagonistas / agonistas inversas
de CB1 de la presente invención en general tienen las CE50 de menos
de 1 micromolar en el ensayo funcional de CB y los antagonistas /
agonistas inversos selectivos de CB1 tienen generalmente las CE50
de mayor que 1 micromolar en el ensayo funcional de CB2.
Ejemplo biológico
3
Se usan ratas o ratones adultos en estos
estudios. Después de al menos 2 días de aclimatación a las
condiciones del vivarium (humedad y temperatura controladas, luces
conectadas durante 12 horas de 24 horas) se retira el alimento de
las jaulas de los roedores. Los compuestos experimentales o sus
vehículos se administran por vía oral, intraperitoneal, subcutánea
o intravenosa antes de regresar a una cantidad conocida de alimento
a la jaula. El intervalo óptimo entre dosificación y presentación de
alimentos se basa en la semivida del compuesto basándose en cuándo
la concentración en el cerebro del compuesto es la más alta. El
alimento remanente se mide a varios intervalos. La ingesta de
alimento se calcula como gramos de alimento comido por gramo de
peso corporal en cada intervalo de tiempo y el efecto supresor de
apetito de los compuestos se comparan con el efecto del vehículo.
En estos experimentos se pueden usar muchas razas de ratón o rata, y
varios piensos de roedores convencionales.
Ejemplo biológico
4
Se usan ratas o ratones adultos en estos
estudios. Tras o después del destete, ratas o ratones se hacen
obesos debido al acceso exclusivo a dietas que contienen grasa y
sacarosa en proporciones mayores que la dieta de control. Las razas
de ratas usadas comúnmente incluían crías de Sprague Dawley de
Charles River Laboratories. Aunque se pueden usar varias razas de
ratones, los ratones c57B1/6 son más propensos a la obesidad e
hiperinsulinemia que otras razas. Las dietas comunes usadas para
inducir obesidad incluyen: dietas de investigación D12266B (32% de
grasa) o D12451 (45% de grasa) y BioServ S3282 (60% de grasa). Los
roedores ingieren pienso hasta que son más pesados
significativamente y tienen una proporción mayor de grasa corporal
que las ratas de dieta control, a menudo 9 semanas. Los roedores
reciben inyecciones (1 a 4 al día) o infusiones continuas de
compuestos experimentales o sus vehículos o bien por vía oral,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. La ingesta de alimento y
pesos corporales se miden diariamente o más frecuentemente. La
ingesta de alimentos se calcula como gramos de alimento comido por
gramo de peso corporal en cada intervalo de tiempo y los efectos
supresores de apetito y pérdida de peso de los compuestos se
comparan con los efectos del vehículo.
Ejemplo biológico
5
El ensayo de suspensión de cola se ha usado de
manera amplia para la selección de los efectos de tipo antidepresivo
de los compuestos en ratones (Steru et al., 1987), ratas
(Izumi et al, 1997) y jerbos (Varty et al., 2003). Se
basa en el principio de la incapacidad tiene lugar cuando el animal
se expone a una situación repugnante. En resumen, cuando el animal
se suspende por su cola muestra varias conductas orientadas a
escaparse intercaladas con momentos de inmovilidad que evolucionan
con el tiempo a inmovilidad completa. El pretratamiento con un
amplio intervalo de antidepresivo, tales como compuestos
tricíclicos, bloqueadores de la captación de monoamina, o
inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRIs), disminuyen
significativamente la duración de inmovilidad a lo largo del
ensayo, mientras que los ansiolíticos o antipsicóticos no lo hacen
(Wong et al., 2000; Oxenkrug 1999).
Se alojan ratones machos en una habitación de
colonias mantenida a temperatura (22ºC) y humedad
(30-70%) constantes, con alimento (Harlan Teklad
Diet nº 7012, 5% de grasa; 3,75 kcal/gm) y agua disponible ad
libitum. durante los experimentos de comportamiento, se alojan
los ratones en grupo (10/jaula) en un ciclo inverso de
luz/oscuridad (luces encendidas a las 21:00 h, desconectadas a las
09:00 h) y los ensayos se producen entre las 10:00 h y 14:00 h.
Los compuestos de formula (I) se solubilizan en
solución de 1% de Tween 80 - solución
salina, adición de DMSO se puede emplear para incrementar la
solubilidad. Los compuestos se dosifican por vía intraperitoneal en
un volumen de 0,1 ml.
Se usa un aparato de suspensión de cola
automático (TSE Systems, Bad Homburg, Alemania) con un colgador de
cola conectado a una célula de carga lineal de precisión. Se inserta
un centímetro de la cola del ratón en el colgador de cola y se
asegura con una cinta adhesiva no irritante. Los ratones se
suspenden por la cola, a una altura de 35 cm de la parte superior
de la mesa durante 6 minutos. Durante este tiempo la célula de
carga registra los movimientos del ratón y transmite la información
al ordenador central, que después registra la tasa de inmovilidad a
lo largo de al sesión, y calcula la duración total de inmovilidad.
Se usa la duración total de inmovilidad como al variable
dependiente en un análisis de varianza de una vía (ANOVA) en el
tratamiento.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula estructural I:
en la
que;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10},
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) arilo, y
(10) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a} y cicloheteroalquilo,
arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alquenilo C_{2-6},
(6) alquinilo C_{2-6},
(7) arilo,
(8) aril alquilo C_{1-6}-,
(9) aril alquenilo
C_{2-6},
(10) heteroarilo,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(11) heteroaril alquilo
C_{1-6}-,
(12) heteroaril alquenilo
C_{2-6},
(13) cicloheteroalquilo,
(14) hidroxilo, y
(15) OR^{g},
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y arilo, y
heteroarilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b} y
cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres
o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{b} y oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquil C_{1-6} oxi,
(4) trifluorometilo,
(5) trifluorometoxi,
(6) halo, y
(7) cicloalquilo C_{3-7},
en la que alquilo, y cicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) cicloalquilo,
(6) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(7) cicloheteroalquilo,
(8) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10},
(9) arilo,
(10) heteroarilo,
(11) aril-alquilo
C_{1-10},
(12) heteroaril-alquilo
C_{1-10}-,
(13) -OR^{e},
(14) -NR^{d}R^{e},
(15) NH(CO)OR^{e}, y
(16) -NR^{d}SO_{2}R^{e},
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo y
cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a},
y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} están cada uno de ellos
seleccionados independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) heteroarilo,
(7) heteroarilo
(8) trifluorometilo,
(9)
-C(O)-R^{c},
(10) -CO_{2}R^{c},
(11)
-C(O)C(O)OR^{c},
(12)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(13)
-S(O)_{m}R^{c}, y
(14)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes R^{a}, y arilo puede estar opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes R^{b},
o R^{5} y R^{6} juntos forman
=CH-N(R^{e})(R^{f});
\vskip1.000000\baselineskip
Ar^{1} y Ar^{2} están seleccionados
independientemente entre:
(1) arilo,
(2) heteroarilo,
en la que arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{m}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{m}NR^{e}R^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CR^{e}R^{f})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(17)
-NR^{d}C(O)R^{c},
(18)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(19)
-NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CR^{d}(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) R^{a},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) arilo,
(4) aril alquilo C_{1-4},
(5) heteroarilo, y
(6) heteroaril alquilo
C_{1-4},
en la que arilo y heteroarilo están no
sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} está seleccionado
independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) perfluoroalquilo
C_{1-8},
(6) cicloalquilo,
(7) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10},
(10) arilo,
(11) heteroarilo,
(12) aril-alquilo
C_{1-10},
(13) heteroaril-alquilo
C_{1-10}, y
(14) -NR^{d}R^{d},
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
uno o dos sustituyentes R^{h},
y alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo
puede estar sustituido sobre un átomo de carbono o azufre con uno o
dos sustituyentes oxo;
cada R^{d} está seleccionado
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquilsulfonilo
C_{1-10}, arilsulfonilo y alquilcarbonilo
C_{1-10}-, en la que los grupos arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{h}
en el que alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{h};
R^{e} y R^{f} están seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, trifluorometilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-10}, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1-10}, y
heteroaril-alquilo C_{1-10} en
cada caso; o
cuando está unido al mismo átomo, R^{e} y
R^{f} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5
a 7 miembros que contienen 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
cada R^{e} y R^{f} puede estar no
sustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquilcarbonilo
C_{1-10}-,
(3) arilo,
(4) arilcarbonilo,
(5) alquilsulfonilo C_{1-10},
y
(6) arilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R^{a}, y cada
arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) cicloalquilo C_{3-8},
(4) cicloheteroalquilo,
(5) arilo,
(6) aril alquilo C_{1-4},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-4},
(9) -OR^{e},
(10)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{e},
(11)
-S(O)_{m}R^{c},
(12) -SR^{e},
(13)
-S(O)_{2}OR^{e},
(14) -NR^{e}R^{e},
(15)
-O(CR^{d}R^{d})_{n}NR^{e}R^{f},
(16) -C(O)R^{c},
(17) -CO_{2}R^{e},
(18)
-CO_{2}(CR^{d}R^{d})_{n}CONR^{e}R^{f},
(19)
-OC(O)R^{e},
(20) -CN,
(21)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(22)
-NR^{d}C(O)R^{e},
(23)
-OC(O)NR^{e}R^{f},
(24)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(25)
-NR^{d}C(O)NR^{e}R^{f},
(26) CF_{3}, y
(27) -OCF_{3},
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 1, 2, y 3;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula estructural
en la
que:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquenilo C_{2-10},
(3) alquinilo C_{2-10}
(4) -CN,
(5) -COR^{4},
(6)
-S(O)_{m}R^{4},
(7)
-S(O)_{2}NH(CO)_{n}NR^{e},
(8) arilo, y
(9) heteroarilo,
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alquenilo C_{2-6},
(6) alquinilo C_{2-6},
(7) arilo,
(8) heteroarilo,
(9) cicloheteroalquilo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g},
en la que alquilo, alquenilo, y alquinilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}; y arilo,
heteroarilo, y cicloheteroaquilo están opcionalmente sustituidos
con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquil C_{1-6} oxi,
(4) trifluorometilo,
(5) trifluorometoxi,
(6) halo, y
(7) cicloalquilo C_{3-7},
en la que alquilo, y cicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) cicloalquilo,
(6) cicloalquil-alquilo
C_{1-10};
(7) cicloheteroalquilo,
(8) cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10};
(9) arilo,
(10) heteroarilo,
(11) aril-alquilo
C_{1-10},
(12) heteroaril-alquilo
C_{1-10}-,
(13) -OR^{e},
(14) -NR^{d}R^{e},
(15)
- -NH(CO)OR^{e}, y
(16) -NR^{d}SO_{2}R^{e},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo y
cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{a},
y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} y R^{6} están cada uno de ellos
seleccionados independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) cicloalquilo,
(7) trifluorometilo,
(8)
-C(O)-R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c}, y
(10)
-S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
R^{a} sustituyentes, y arilo puede estar opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes R^{b}; Ar^{1} y Ar^{2} están
seleccionados independientemente entre:
(1) arilo,
(2) heteroarilo,
en la que arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{m}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{m}NR^{e}R^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CR^{e}R^{f})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(17)
-NR^{d}C(O)R^{c},
(18)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(19)
-NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CR^{d}(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) R^{a},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) arilo,
(4) aril alquilo C_{1-4},
(5) heteroarilo, y
(6) heteroaril alquilo
C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} está seleccionado
independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) trifluorometilo,
(6) cicloalquilo,
(7) cicloalquil-alquilo
C_{1-10},
(8) cicloheteroalquilo,
(9) cicloheteroalquilo-alquilo
C_{1-10},
(10) arilo,
(11) heteroarilo,
(12) aril-alquilo
C_{1-10},
(13) heteroaril-alquilo
C_{1-10}, y
(14) -NR^{d}R^{d},
en la que cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con uno o dos
sustituyentes R^{h};
cada R^{d} está seleccionado
independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R^{e} y R^{f} están seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, trifluorometilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-10}, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1-10}, y
heteroaril-alquilo C_{1-10} en
cada caso; o
cuando están unidos al mismos átomo, R^{e} y
R^{f} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de
5 a 7 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
cada R^{e} y R^{f} puede estar no
sustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquilcarbonilo
C_{1-10}-,
(3) arilo,
(4) arilcarbonilo,
(5) alquilsulfonilo C_{1-10},
y
(6) arilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con uno, dos o tres R^{a} sustituyentes, y cada
arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) cicloalquilo C_{3-8},
(4) cicloheteroalquilo,
(5) arilo,
(6) aril-alquilo
C_{1-4},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-4},
(9) -OR^{e},
(10)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{e},
(11)
-S(O)_{m}R^{c},
(12) -SR^{e},
(13)
-S(O)_{2}OR^{e},
(14) -NR^{e}R^{e},
(15)
-O(CR^{d}R^{d})_{n}NR^{e}R^{f},
(16) -C(O)R^{c},
(17) -CO_{2}R^{e},
(18)
-CO_{2}(CR^{d}R^{d})_{n}CONR^{e}R^{f},
(19)
-OC(O)R^{e},
(20) -CN,
(21)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(22)
-NR^{d}C(O)R^{e},
(23)
-OC(O)NR^{e}R^{f},
(24)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(25)
-NR^{d}(O)NR^{e}R^{f},
(26) CF_{3}, y
(27) -OCF_{3},
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 1, 2, y 3;
o una de sus sales sal
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en la que R^{3} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) metilo,
(3) etilo,
(4) propilo,
(5) t-butilo,
(6) metoxi,
(7) etiloxi,
(8) propiloxi,
(9) t-butiloxi,
(10) trifluorometiloxi,
(11) trifluorometilo,
(12) halo, y
(13) ciclopropilo,
en la que los restos alquilo y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, trifluorometilo,
metoxi, etiloxi, metoxicarbonilo, y carboxilo,
y una de sus sales sal
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que Ar^{1} y
Ar^{2} cada uno de ellos se selecciona independientemente
entre:
- a.
- fenilo, y
- b.
- piridilo,
en el que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R^{b}; y las
sales farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que Ar^{1} y Ar^{2} cada uno de ellos se selecciona
independientemente entre:
- a.
- fenilo, y
- b.
- piridilo,
en el que fenilo y piridilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes halógeno,
metilo, trifluorometilo o ciano; y las sales farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) ciano,
(3) alquil C_{1-6}
carbonilo,
(4) cicloalquilcarbonilo,
(5) cicloheteroalquilcarbonilo,
(6) fenilcarbonilo,
(7) heteroarilcarbonilo,
(8) alquil C_{1-6}
oxicarbonilo,
(9) trifluorometiloxicarbonilo,
(10) cicloalquiloxicarbonilo,
(11)
-CON(CH_{3})_{2},
(12) -CONH(CH_{3}),
(13) -CONH(CF_{3}),
(14)
-CON(CH_{2}CH_{3})_{2},
(15)
-CONH(CH_{2}CH_{3}),
(16) -CONH(ciclopropilo),
(17)
-CON(ciclopropilo)_{2},
(18) alquil C_{1-6}
sulfonilo,
(19) cicloalquilsulfonilo,
(20) cicloheteroalquilsulfonilo,
(21) fenilsulfonilo,
(22) heteroarilsulfonilo,
(23) alquil C_{1-6}
oxisulfonilo,
(24) trifluorometiloxisulfonilo,
(25) cicloalquiloxisulfonilo,
(26) cicloheteroalquiloxisulfonilo,
(27) feniloxisulfonilo,
(28) heteroaryloxisulfonilo,
(29)
-S(O)_{2}NR^{d}R^{e},
(30)
-S(O)_{2}NH(CO) alquilo
C_{1-6}, y
(31) -S(O)_{2}NH
arilo (CO);
en la que alquilo y cicloalquilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{a}, y cicloheteroalquilo, arilo, y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} se selecciona independientemente
entre:
(1) -OR^{e},
(2) halógeno,
(3)
-S(O)_{2}R^{c},
(4) -SR^{e},
(5)
-S(O)_{2}OR^{e},
(6)
-S(O)_{2}NR^{e}R^{f},
(7) -NR^{e}R^{f},
(8) -C(O)R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c},
(10) -CN,
(11)
-CH(N-OR^{e}),
(12) CF_{3},
(13) -OCF_{3},
(14) cicloalquilo C_{3-8},
y
(15) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2) halógeno,
(3)
-S(O)_{2}R^{c},
(4) -SH,
(5) -SCH_{3},
(6) -NR^{e}R^{f},
(7) -C(O)R^{c},
(8) -CO_{2}R^{c},
(9) -CN,
(10) CF_{3},
(11) -OCF_{3},
(12) cicloalquilo C_{3-8},
(13) cicloheteroalquilo;
(14) alquilo C_{1-4},
(15) fenilo,
(16) bencilo,
(17) heteroarilo, y
(18) heteroarilmetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} se selecciona independientemente
entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) trifluorometilo,
(4) cicloalquilo,
(5) cicloheteroalquilo,
(6) fenilo,
(7) heteroarilo, y
(8) -NR^{d}R^{d};
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
uno o dos sustituyentes R^{h},
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{d} se selecciona independientemente
entre:
(1) hidrógeno, y
(2) alquilo C_{1-6};
cada cada R^{e} está seleccionado
independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, bencilo, y piridilmetilo, pirazinilmetilo, y
piridazinilmetilo en cada caso, o bien no sustituido o sustituido
sobre un átomo de carbono o nitrógeno con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre R^{h}.
cada R^{f} está seleccionado
independientemente entre: hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheteroalquilo, fenilo, piridilo,
piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, bencilo, piridilmetilo,
piridinilmetilo, pirazinilmetilo, y piridazinilmetilo en cada caso,
o bien no sustituido o sustituido sobre un carbono o un átomo de
nitrógeno en el cicloheteroalquilo con uno o dos sustituyentes
seleccionados entre R^{h};
o R^{e} y R^{f}, junto con el átomo al que
están unidos forman un anillo seleccionado entre: pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo,
1-tia-4-azaciclohexilo,
azacicloheptilo, no sustituido o sustituido sobre un átomo de
carbono o nitrógeno con uno o dos o tres sustituyentes
seleccionados entre R^{h}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-6},
(2) metilcarbonilo-,
(3) fenilo,
(4) fenilcarbonilo,
(5) metilsulfonilo, y
(6) fenilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con un sustituyente R^{a}, y cada fenilo puede estar
no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
halógeno,
(2) hidroxi,
(3) metilo,
(4) metoxi,
(5) metiltio-,
(6) -CN,
(7) -CF_{3}, y
(8) -OCF_{3}.
y sus sales sal farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{a},
(5) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos R^{b} sustituyentes,
(6) heteroarilo seleccionado entre: piridinilo,
benzoimidazolilo, imidazolilo, oxazolidinilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, y benzotriazolilo, en la que
el heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido sobre uno o
dos átomos de carbono con R^{b},
(7) un anillo de 5 a 7 miembros unido a
nitrógeno, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, azufre y oxígeno, no sustituido o sustituido sobre
nitrógeno o carbono con un sustituyente R^{b},
(8) hidroxilo, y
(9) OR^{g};
y una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que:
R^{4} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) cicloalquilo,
(4) cicloheteroalquilo,
(5) fenilo,
(6) heteroarilo,
(7) aril-alquilo
C_{1-3},
(8) heteroaril-alquilo
C_{1-3}-,
(9) -OR^{e},
(10) -NR^{d}R^{e},
(11) -NH(CO)OR^{e},
y
(12) -NHSO_{2}R^{e},
en la que alquilo y cicloalquilo
están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{a}, y
cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre
R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-4},
(3) fenilo,
(4) ciclopropilo,
(5) ciclopentilo,
(6) ciclohexilo,
(7) trifluorometilo,
(8) metilcarbonilo-,
(9) metoxicarbonilo-,
(10) hidroxicarbonilo-, y
(11)
-S(O)_{2}CH_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) trifluorometilo,
(4) fenilo
(5) cicloalquilo,
(6)
-C(O)-R^{c},
(7) -CO_{2}R^{c}, y
(8) -S(O)_{2}R^{c}
y
en la que fenilo puede estar sustituido con uno
o dos sustituyentes R^{b};
y una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) -CN,
(3) -COR^{4},
(4)
-S(O)_{2}R^{4},
(5) cicloheteroalquilo,
(8) arilo, y
(7) heteroarilo,
en la que alquilo está opcionalmente sustituido
con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{a}, y cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) -NR^{5}R^{6},
(3) -COR^{4},
(4) alquilo C_{1-6}, no
sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R^{a},
(5) fenilo no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes R^{b},
(6) fenil alquilo C_{1-3},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-3},
(9) un anillo de 5 a 7 miembros unido a
nitrógeno, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, azufre y oxígeno, no sustituido o sustituido sobre
nitrógeno o carbono con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados entre R^{b} y oxo,
(10) hidroxilo, y
(11) OR^{g};
en la que alquilo está opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
R^{a}; y fenilo está opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre R^{b}, y heteroarilo se
selecciona entre piridinilo, benzimidazolilo, imidazolilo,
oxazolidinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, y
benzotriazolilo, en la que el heteroarilo puede estar no sustituido
o sustituido sobre uno o dos átomos de carbono con R^{b};
R^{3} es hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona entre:
(1) metilo,
(2) etilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halo, OR^{e}, y
-OC(O)R^{c},
(3) isopropilo, no sustituido o sustituido con
uno o dos sustituyentes entre halo, OR^{e}, y
-OC(O)R^{c},
(4) n-propilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,
OR^{e}, y -OC(O)R^{c},
(5) t-butilo, no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo,
OR^{e}, y -OC(O)R^{c},
(6) cicloalquilo C_{3-6},
(7) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, trifluorometilo,
metoxi, metoxicarbonilo, -NHC(O)R^{c}, y
carboxilo,
(8) fenil-alquilo
C_{1-3}, en la que el resto alquilo está no
sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado entre:
halo, metilo, trifluorometilo, metoxi, metoxi carbonilo, carboxilo,
y -NHC(O)R^{c},
(9) heteroarilo seleccionado entre furanilo,
piridilo e imidazolilo, no sustituido o sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, trifluorometilo,
metoxi, metoxicarbonilo, y carboxilo,
(10) cicloheteroalquilo, seleccionado entre
morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
imidazolidinilo, azetidinilo,
azabiciclo[3.1.0]hexilo, y isotiazolidinilo, no
sustituido o sustituido con metilo o
-CO_{2}R^{c},
(11) metoxi,
(12) etiloxi,
(13) t-butiloxi,
(14) isopropiloxi, y
(15) -NR^{d}R^{e};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-4},
(3) alquenilo C_{2-4},
(4) fenilo,
(5) cicloalquilo,
(6) trifluorometilo,
(7) metilcarbonilo-,
(8) metoxicarbonilo-,
(9) t-butiloxicarbonilo,
(10) hidroxicarbonilo-,
(11)
-C(O)C(O)OR^{c},
(12)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(13)
-S(O)_{2}R^{c}, y
(14)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
R^{a} sustituyentes, y fenilo puede estar sustituido con uno o
dos R^{b}
sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} se selecciona entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) alquenilo C_{2-6},
(4) trifluorometilo,
(5) fenilo,
(6) heteroarilo,
(7) cicloalquilo,
(8)
-C(O)-R^{c},
(9) -CO_{2}R^{c},
(10)
-C(O)C(O)OR^{c},
(11)
-C(O)C(O)NR^{e}R^{f},
(12)
-S(O)_{2}R^{c}, y
(13)
-C(O)N(R^{d})S(O)_{m}R^{c},
en la que alquilo, alquenilo, alquinilo, y
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes R^{a}, y arilo puede estar opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes R^{b};
o R^{5} y R^{6} juntos forman
=CH-N(R^{e})(R^{f});
Ar^{1} es 4-clorofenilo;
Ar^{2} es 2,4-diclorofenilo o
2-clorofenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{a} está seleccionado
independientemente entre:
(1) -OR^{e},
(2)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{c},
(3) -NO_{2},
(4) halógeno,
(5)
-S(O)_{m}R^{c},
(6) -SR^{e},
(7)
-S(O)_{2}OR^{e},
(8)
-S(O)_{m}NR^{e}R^{f},
(9) -NR^{e}R^{f},
(10)
-O(CR^{e}R^{f})_{n}NR^{e}R^{f},
(11) -C(O)R^{c},
(12) -CO_{2}R^{c},
(13)
-CO_{2}(CR^{e}R^{f})_{n}CONR^{e}R^{f},
(14)
-OC(O)R^{c},
(15) -CN,
(16)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(17)
-NR^{d}C(O)R^{c},
(18)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(19)
-NR^{d}C(O)NR^{d}R^{e},
(20)
-CR^{d}(N-OR^{e}),
(21) CF_{3},
(22) -OCF_{3},
(23) cicloalquilo C_{3-8},
y
(24) cicloheteroalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{b} está seleccionado
independientemente entre:
(1) R^{a},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) arilo,
(4) aril alquilo C_{1-4},
(5) heteroarilo, y
(6) heteroaril alquilo
C_{1-4},
en la que arilo y heteroarilo están no
sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{c} está seleccionado
independientemente entre:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-6},
(3) perfluorometilo
C_{1-7},
(4) cicloalquilo,
(5) cicloheteroalquilo,
(6) ciclohetero alquil-alquilo
C_{1-3},
(7) fenilo
(8) fenill-alquilo
C_{1-3},
(9) heteroarilo,
(10) hetero aril-alquilo
C_{1-3},
y
(11) -NR^{d}R^{d},
en la que alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, fenilo, y heteroarilo puede estar sustituido con
un sustituyente R^{h}, y alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo puede estar sustituido sobre un átomo de carbono
o azufre con uno o dos sustituyentes oxo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{d} está seleccionado
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquilsulfonilo
C_{1-10}, arilsulfonilo y alquilcarbonilo
C_{1-10}-, en la que el alquilo puede estar no
sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{h};
R^{e} y R^{f} están seleccionados
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, trifluorometilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-10}, cicloheteroalquilo,
cicloheteroalquil-alquilo
C_{1-10}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1-10}, y
heteroaril-alquilo C_{1-10} en
cada caso; o
cuando está unido al mismo átomo, R^{e} y
R^{f} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5
a 7 miembros que contienen 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
cada R^{e} y R^{f} puede estar no
sustituido o sustituido sobre un átomo de carbono o nitrógeno con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R^{h};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{g} se selecciona entre:
(1) alquilo C_{1-10},
(2) alquilcarbonilo
C_{1-10}-,
(3) arilo,
(4) arilcarbonilo,
(5) alquilsulfonilo C_{1-10},
y
(6) arilsulfonilo,
en la que cada alquilo puede estar no sustituido
o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R^{a}, y cada
arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{h} está seleccionado
independientemente entre:
(1) halógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) cicloalquilo C_{3-8},
(4) cicloheteroalquilo,
(5) arilo,
(6) aril alquilo C_{1-4},
(7) heteroarilo,
(8) heteroaril alquilo
C_{1-4},
(9) -OR^{e},
(10)
-NR^{d}S(O)_{m}R^{e},
(11)
-S(O)_{m}R^{c},
(12) -SR^{e},
(13)
-S(O)_{2}OR^{e},
(14) -NR^{e}R^{e},
(15)
-O(CR^{d}R^{d})_{n}NR^{e}R^{f},
(16) -C(O)R^{c},
(17) -CO_{2}R^{e},
(18)
-CO_{2}(CR^{d}R^{d})_{n}CONR^{e}R^{f},
(19)
-OC(O)R^{e},
(20) -CN,
(21)
-C(O)NR^{e}R^{f},
(22)
-NR^{d}C(O)R^{e},
(23)
-OC(O)NR^{e}R^{f},
(24)
-NR^{d}C(O)OR^{e},
(25)
-NR^{d}C(O)NR^{e}R^{f}, y
(26) CF_{3},
y las sales farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, seleccionado entre:
(1)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](fenil)metanona,
(2)
N-[2-benzoil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(3)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]etanona,
(4)
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(5)
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida,
(6)
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(7)
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(8)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(9)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-furo[2,3-b]piridin-3-il}acetamida,
(10)
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-N-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(11)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(12)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(13)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(14)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
(15)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
(16)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
(17)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida,
(18)
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamato
de metilo,
(19)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]sulfamida,
(20)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
(21)
N-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(22)
N'-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
(23)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(24)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]propan-1-ona,
(25)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(26)1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(metilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(27)
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(28)
[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
(29)
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carbonitrilo,
(30)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(31)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(32)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, seleccionado entre:
(1)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](fenil)metanona,
(2)
N-[2-benzoil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(3)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]etanona,
(4)
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(5)
N-[2-acetil-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida,
(6)
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(7)
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(8)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(9)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-furo[2,3-b]piridin-3-il}acetamida,
(10)
3-(acetilamino)-5-(4-clorofenil)-N-ciclopropil-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(11)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(12)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(13)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(14)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
(15)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
(16)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](3,4-difluorofenil)metanona,
(17)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida,
(18)
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-ilcarbamato
de metilo,
(19)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]sulfamida,
(20)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
(21)
N-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilcarbonil)-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(22)
N'-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
(23)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(24)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]propan-1-ona,
(25)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(26)1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(metilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(27)
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(28)
[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
(29)
3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carbonitrilo,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado entre:
(1)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(2)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pentanamida,
(3)
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(4)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(5)
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(6)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-methoxiacetamida,
(7)
N'-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
(8)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
(9)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etilurea,
(10) Acetato de
2-{[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
(11)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,4-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(12)
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-3-(etilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(13)
1-[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
(14)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](ciclopropil)metanona,
(15)
[3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](ciclobutil)metanona,
(16)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(17)
N-[5-(4-clorofenil)-2-(ciclobutilcarbonil)-6-(2,4-diclorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(18)
4-cloro-N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(19)
1-[5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
(20)
5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-ol,
(21)
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(22)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(23)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
(24) acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
(25)
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilurea,
(26)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
(27)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
(28)
2-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)
furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(29)
(1S)-2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-1-metil-2-oxoethyl
acetate,
(30)
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
(31)
{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}(oxo)acetato
de etilo,
(32)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetil-propanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-1-(trifluoroacetil)-(S)-prolinamida,
(33)
3-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)
furo[2,3-b]piridin-3-il]propano-1-sulfonamida,
(34)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(dimetilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(35)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(etilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(36)
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetilimidoformamida,
(37)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(38)
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de terc-butilo,
(39)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
(40)
4-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-3,5-diona,
(41)
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
(42)
(3S)-1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)
furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-hidroxipirrolidina-2,5-diona,
(43)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
(44)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(45)
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]glicinamida,
(46)
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
(47)
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2},N^{2}-dimetilglicinamida,
(48)
(2S)-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)
furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxipropanamida,
(49)
ail[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
(50)
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il][2-(dimetilamino)etil]carbamato
de etilo,
(51)
1-[3-(alilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(52)
1-(6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[2-(dimetilamino)etil]amino}furo[2,3-b]piridin-2-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(53)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-L-prolinamida,
(54)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(55)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidin-2-ona,
(56)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
(57)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-4-metilpiperazina-2,3-diona,
(58)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-4-metilpiperazina-2,5-diona,
(59)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxifuro[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(60)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-methylfuro[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(61)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído,
(62)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridina-3-carboxilato
de metilo,
(63)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-3-carboxamida,
(64)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(65)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(66)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-2-ilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(67)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(pirimidin-2-ilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(68)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(pirimidin-5-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(69)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-3-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(70)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(piridin-4-ilamino)-furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(71)
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
(72)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]ciclopropanecarboxamida,
(73)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metilpropanamida,
(74)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilbutanamida,
(75)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(76)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)fur
o[2,3-b]piridin-3-il]propanamida,
(77)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
(78)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxi-2-metilpropanamida,
(79)
4-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(80)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
(81)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]sulfamida,
(82)
2-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(83)
N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
(84)
N^{2}-acetil-N^{1}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{2}-metilglicinamida,
(85)
2-azetidin-1-il-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(86)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida,
(87)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
(88)
3-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-3-oxopropanoato
de metilo,
(89)
N^{2}-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N^{1},N^{1}-dimetilglicinamida,
(90)
[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]carbamato
de etilo,
(91)
N'-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N,N-dimetiletanodiamida,
(92)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-metiletanodiamida,
(93)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-(2-hidroxietil)etanodiamida,
(94)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etiletanodiamida,
(95)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-oxo-2-pirrolidin-1-ilacetamida,
(96)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N'-etilurea,
(97)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-4-carboxamida,
(98)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-1-carboxamida,
(99)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(metilamino)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
(100)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
(101)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolin-2-ona,
(102)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)
(95)
furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
(103)
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-1,3-oxazolidin-2-ona,
(104)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-N',2,2-trimetilmalonamida,
(105)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-(S)-prolinamida,
(106)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
(107)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2,2-dimetilmalonamida,
(108)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-methylfuro[2,3-b]piridin-2-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona,
(109)
1-[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
(110) acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
(111)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(112)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxi-N-metilacetamida,
(113)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(114)
4-cloro-N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(115)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidin-2-ona,
(116)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
(117)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
(118)
4-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]morfolina-3,5-diona,
(119)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
(120)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
(121)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]urea,
(122)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]piperidine-2,6-diona,
(123)
3-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
(124)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilpropan-1-ona,
(125)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-isobutirilfuro[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilmetanosulfonamida,
(126)
[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](piridin-3-il)metanona,
(127)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piridin-3-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(128)
[3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il](2-furil)-metanona,
(129)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-furoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(130)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-furoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(131)
2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(132)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]metanosulfonamida,
(133)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]acetimida,
(134)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(135) Acetato de
2-{[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
(136)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(137)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]pirrolidina-2,5-diona,
(138)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilmetanosulfonamida,
(139)
N-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]-N-metilacetamida,
(140)
1-[2-(terc-butilsulfonil)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
(141)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(142) acetato de
2-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}-2-oxoetilo,
(143)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(144)
2-cloro-N-({[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]amino}carbonil)acetamida,
(145)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(fenilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]imidazolidina-2,4-diona,
(146)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(147)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridina-3-il]acetamida,
(148)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-furo[2,3-b]piridin-3-il]butanamida,
(149)
3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de 2-carboxilato de etilo,
(150)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo,
(151)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(trifluoroacetil)amino]furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(152)
3-amino-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,Nilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(153)
3-(acetilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(154)
3-(acetilamino)-6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N-ethil-N-methylfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(155)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(156)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(157)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,Ndietil-3-(glicoloilamino)furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(158)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(glicoloilamino)-N,N-dimetilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(159)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-amina,
(160)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]pisolidina-2,5-diona,
(161)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-3-metilimidazolidina-2,4-diona,
(162)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-N,N-dietilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(163)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(metilsulfonil)amino]
furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(164)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-3-[(propilsulfonil)amino]
furo[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(165)
6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N,N-ilamino[2,3-b]piridina-2-carboxamida,
(166)
1-[6-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1Himidazol-2-il)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(167)
4-[3-amino-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-6-il]-3-clorobenzonitrilo,
(168)
N-[6-(2-cloro-4-cianofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(169)
3-[3-amino-6-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrilo,
(170)
4-[3-amino-6-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-5-il]benzonitrilo,
(171)
N-[6-(2-clorofenil)-5-(4-cianofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(172)
1-[3-amino-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(173)
1-[3-amino-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)furo[2,3-b]piridin-2-il]-2,2-dimetilpropan-1-ona,
(174)
N-[6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)
furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-metoxiacetamida,
(175)
N-[6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(176)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(177)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(178)
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]-2-hidroxiacetamida,
(179)
N-[6-(4-cloro-2-cianofenil)-5-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(180)
N-[6-(2-clorofenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
(181)
N-[6-(2-clorofenil)-2-(2,2-dimetilpropanoil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-b]piridin-3-il]acetamida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-12, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento
de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento de psicosis, déficit de
memoria, trastornos cognitivos, migraña, neuropatía, trastornos
neuroinflamatorios, accidentes cerebrovasculares, trauma
encefálico, trastornos de ansiedad, estrés, epilepsia, enfermedad
de Parkinson, esquizofrenia, trastornos de abuso de sustancias,
estreñimiento, pseudoobstrucción intestinal crónica cirrosis
hepática, asma, obesidad, y otros trastornos de alimentación
asociados al exceso de la ingesta de alimentos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que el trastorno de alimentación asociado al exceso de ingesta
de alimentos se selecciona entre obesidad, bulimia nerviosa, y
trastornos de alimentación compulsivos.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15-16 en el que se usa
aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del
compuesto.
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| AR051596A1 (es) * | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
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| GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
| TW200838516A (en) * | 2007-01-31 | 2008-10-01 | Merck & Co Inc | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US7999107B2 (en) * | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
| PE20090142A1 (es) * | 2007-04-11 | 2009-02-19 | Merck & Co Inc | Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1 |
| GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
| GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
| US8084612B2 (en) * | 2008-01-08 | 2011-12-27 | Purdue Pharma L.P. | Proline analogs as ligands for cannabinoid receptors |
| EP2320740B1 (en) * | 2008-08-01 | 2014-03-26 | The Medicines Company | Pharmaceutical compositions of clevidipine and methods for producing low impurity concentrations of the same |
| EP2320739B1 (en) * | 2008-08-01 | 2019-11-27 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceutical compositions and methods for stabilizing the same |
| MX2011001405A (es) | 2008-08-06 | 2011-03-21 | Pfizer Ltd | Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de mc4. |
| JP5514831B2 (ja) | 2008-11-17 | 2014-06-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病の治療のための置換二環式アミン |
| US20130129677A1 (en) * | 2009-02-27 | 2013-05-23 | Siga Technologies, Inc. | Thienopyridine Derivatives for the Treatment and Prevention of Dengue Virus Infections |
| US20120220567A1 (en) | 2009-07-23 | 2012-08-30 | Shipps Jr Gerald W | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
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| WO2011137024A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
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| WO2013142202A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters |
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| PT2838533T (pt) * | 2012-04-16 | 2017-11-22 | Univ Texas | Composições e métodos de modulação da atividade de 15-pgdh |
| US9801863B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-10-31 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis |
| CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| AU2014342811B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-01-03 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
| CN106132415A (zh) | 2014-03-20 | 2016-11-16 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂 |
| AU2016229918B2 (en) | 2015-03-08 | 2020-10-29 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating fibrosis |
| HK1250651A1 (zh) * | 2015-04-14 | 2019-01-11 | Case Western Reserve University | 调控短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
| EP3548035A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-22 | Case Western Reserve University | COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES |
| CN110573154A (zh) | 2017-02-06 | 2019-12-13 | 卡斯西部储备大学 | 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
| US11426420B2 (en) | 2017-04-07 | 2022-08-30 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating coronary disorders |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| EA202191422A1 (ru) | 2018-11-21 | 2021-10-21 | Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити | Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы |
| US20230365553A1 (en) * | 2020-07-15 | 2023-11-16 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
| WO2022150549A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Ifm Due, Inc. | Oxalamide compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1454864A (en) * | 1974-03-05 | 1976-11-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Thioureas |
| US4722964A (en) | 1986-06-20 | 1988-02-02 | Borden, Inc. | Epoxidized polyalkyleneamine-amide wet strength resin |
| US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
| US4973587A (en) * | 1990-03-08 | 1990-11-27 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method |
| WO1992003427A1 (fr) | 1990-08-17 | 1992-03-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de cetone et remede pour l'osteoporose |
| JP3341288B2 (ja) | 1990-08-17 | 2002-11-05 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ピリジン化合物および骨粗鬆症治療薬 |
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| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| JP3254843B2 (ja) | 1993-08-09 | 2002-02-12 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 新規縮合ヘテロ環誘導体 |
| US5489685A (en) | 1994-05-12 | 1996-02-06 | Merck & Co., Ltd. | Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters |
| US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
| GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN1151147C (zh) | 1995-02-02 | 2004-05-26 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物 |
| FR2732969B1 (fr) | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1997005139A1 (en) | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| GB9517559D0 (en) | 1995-08-26 | 1995-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| GB9607219D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| WO1998046609A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| WO1999002499A1 (en) | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Japan Tobacco Inc. | Quinoline compounds and medicinal uses thereof |
| AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| CA2387138A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| FR2804604B1 (fr) | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
| FR2816938B1 (fr) | 2000-11-22 | 2003-01-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2003007887A2 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| JP2005504100A (ja) | 2001-09-24 | 2005-02-10 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用 |
| AU2003209388A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| EP1482794A1 (en) | 2002-03-06 | 2004-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment or prevention of obesity |
| WO2003077847A2 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted amides |
| JP2005528366A (ja) | 2002-03-26 | 2005-09-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カンナビノイド受容体モジュレータとしてのスピロ環式アミド |
| CA2479744A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Paul E. Finke | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
| EP1494997A4 (en) | 2002-04-05 | 2007-04-11 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED ARYLAMID |
| EP1499306A4 (en) | 2002-04-12 | 2007-03-28 | Merck & Co Inc | BICYCLIC AMIDE |
| TW200402417A (en) | 2002-06-21 | 2004-02-16 | Akzo Nobel Nv | 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives |
| ES2301833T3 (es) | 2002-07-29 | 2008-07-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodioxol. |
| US7774473B2 (en) * | 2002-07-31 | 2010-08-10 | Oracle America, Inc. | System and method for sticky routing of requests within a server farm |
| JP2006510597A (ja) | 2002-09-27 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピリミジン類 |
| MY134457A (en) | 2002-11-22 | 2007-12-31 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
| AU2003300967B2 (en) | 2002-12-19 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
| SE0300010D0 (sv) | 2003-01-07 | 2003-01-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| SE0300908D0 (sv) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
| US7145012B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| UA83230C2 (ru) | 2003-06-11 | 2008-06-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | Замещенные производные 3-алкил- и 3-алкенилазетидинов |
| JP2007506654A (ja) | 2003-06-20 | 2007-03-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類 |
| US7754188B2 (en) | 2003-06-30 | 2010-07-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Radiolabeled cannabinoid-1 receptor modulators |
| GB0315801D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Multi-component valve stems |
| EP1663113A4 (en) | 2003-09-18 | 2007-06-13 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED SULFONAMIDE |
| SE0302573D0 (sv) | 2003-09-26 | 2003-09-26 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
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2003
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