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WO2006003881A1 - 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 - Google Patents

新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 Download PDF

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WO2006003881A1
WO2006003881A1 PCT/JP2005/011809 JP2005011809W WO2006003881A1 WO 2006003881 A1 WO2006003881 A1 WO 2006003881A1 JP 2005011809 W JP2005011809 W JP 2005011809W WO 2006003881 A1 WO2006003881 A1 WO 2006003881A1
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WO
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compound
group
general formula
added
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/011809
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuya Hayashi
Kazuto Kunitani
Sayuri Uehara
Teiichi Morita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BRPI0512661A priority patent/BRPI0512661B8/pt
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Priority to KR1020077002267A priority patent/KR101169694B1/ko
Priority to SI200531649T priority patent/SI1767526T1/sl
Priority to EP05765373A priority patent/EP1767526B1/en
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Priority to AU2005258613A priority patent/AU2005258613B2/en
Priority to ES05765373T priority patent/ES2393924T3/es
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • Novel arylamidine derivatives and salts thereof, and antifungal agents containing them Novel arylamidine derivatives and salts thereof, and antifungal agents containing them
  • the present invention relates to a novel arylamidine derivative having antifungal activity, a salt thereof, and an antifungal agent containing them as an active ingredient.
  • amphotericin B has a very strong bactericidal action, but there are side effects such as nephrotoxicity, which limits its clinical use. Because flucytosine has problems such as resistance, it is rarely used alone. Micafungin is weakly active against the genus Talyptococcus. All other drugs are collectively referred to as azole antifungal agents, and their bactericidal action on fungi tends to be generally inferior to that of amphotericin B. However, due to the balance between efficacy and safety, it is currently the most Widely used (Non-Patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 The problem of resistance has a serious impact on the management of patients with deeply growing mycosis.
  • Non-Patent Document 1 Clinical and Microorganism, Vol.17, pp.265-266, 1990
  • Non-Patent Document 2 Clinical and Microorganisms, Vol. 21, pp. 277-283, 1994
  • Non-Patent Document 3 Clinical and Microorganisms, 28th, 51-58, 2001
  • WO03 / 074476 discloses that allylamidine derivatives have strong antifungal activity and are useful as antifungal agents, but the side effects are further reduced, such as hygroscopicity and deliquescence.
  • a compound having improved physical properties, a compound having excellent effects on protozoa and the like is desired.
  • R 1 represents an amidino group which may be protected or substituted; IT and are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. It is effective against fungi and has few side effects.
  • the compound of general formula [1] in which R 1 is an amidino group and R 2 and R 3 are hydrogen atoms is suitable for fungi including azole drug-resistant fungi.
  • the invention's effect
  • the compound of the present invention has a strong activity against fungi including azole drug-resistant fungi, exhibits high safety and excellent physical properties, and is useful as an antifungal agent. In addition, it has excellent activity against protozoa and is also useful as an antiprotozoal drug.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl Linear or branched C_alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl; lower alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • a linear or branched C alkyl group such as butyl, sec butyl, isobutyl, tert butyl, pentyl and isopentyl;
  • Linear or branched C alkke such as Ninole, Arinole, Propeninole, Isopropeninole, Buteninole, Isobuteninole, Penteninole, Hexayl, Heptyl and Otatenyl
  • An aryl group means, for example, a group such as fur and naphthyl;
  • an alkyl group means an alkyl alkyl group such as, for example, benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl;
  • alkoxy groups include methoxy and ethoxy
  • a linear or branched C alkyloxy group such as xoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentyloxy and isopentyloxy;
  • an aralkyloxy group is, for example, Benzyloxy, Dihue
  • alkyl-alkyloxy group such as -methyloxy, trityloxy, phenethyloxy and naphthylmethyloxy
  • an alkoxyalkyl group is, for example, methoxymethyl
  • alkyloxy group examples include C cycloalkyloxy groups such as cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy;
  • a ruoxyalkyl group is, for example, an al C alkyloxy C alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl;
  • the acyl group is, for example, a linear or branched C alkanoyl group such as formyl group, acetyl, propiol and isovaleryl, or an al Cyl group such as benzyl carboyl.
  • Alkylcarbol groups such as benzoyl and naphthoyl, nicotine
  • Heterocyclic carbocyclic groups such as thiol, tenol, pyrrolidino carboyl and furoyl, and carboxy C alkyl such as 3 carboxypropanol and 4 carboxybutanol.
  • Succiol group Succiol group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group and amino acids (for example, glycine, alanine, norin, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, Such as glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, and hydroxyproline)).
  • amino acids for example, glycine, alanine, norin, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, Such as glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, and
  • An alkyloxycarbonyl group is, for example, methoxycarbol, ethoxycarboro, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxy Carbonyl, 2-ethylyloxyl Straight-chain or branched C alkyloxycarbonyl groups such as bonyl, tert-butoxycarbonyl and tert-pentyloxypol;
  • An oral alkyloxycarbon group refers to, for example, a C cycloalkyloxycarbon group such as cyclopentyloxycarbon and cyclohexyloxycarbon.
  • An aralkyloxycarboxyl group refers to, for example, an aralkyloxycarboxyl group such as benzyloxycarbol and phenoxycarboxyl;
  • a carboxy group is a group such as a phenoxy carboxy group
  • an alkoxy group is a linear or branched C alkanoyl group such as an acetyloxy and propio-oxy group.
  • alloys such as benzoyloxy
  • the arylthio group is, for example, a group such as phenolthio;
  • the alkanesulfol group is, for example, C such as methanesulfol, ethanesulfol, and propanesulfol.
  • Alkanesulfol group is, for example, benzenesulfonyl Groups such as toluenesulfol and naphthalenesulfol; alkanesulfoxyloxy groups such as methanesulfoloxyl and ethanesulfoloxyl
  • C an alkanesulfo-oxy group
  • an aryl sulfo-oxy group is, for example,
  • alkylthiocarbonyl group refers to, for example, a C alkylthiocarbonyl group such as methylthiocarbonyl and ethylthiocarbonyl; a cycloalkylidene group refers to
  • a group such as cyclopentylidene and cyclohexylidene; an alkylidene group such as benzylidene and naphthylmethylene; a dialkylaminoalkylidene group such as N, N dimethylaminomethylene and N, N a group such as a jetylaminomethylene; a dialalkylphosphoryl group, for example, a group such as dibenzylphosphoryl; a dialylphosphoryl group, for example, a group such as diphenylphosphoryl
  • the oxygen-containing heterocyclic group is, for example, a group such as tetrahydrofuryl and tetrahydrobiranyl; and the oxygen-containing heterocyclic alkyl group is, for example, 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxole-4 A group such as ethylmethyl; a sulfur-containing heterocyclic group, for example, a group such as tetrahydrocarbyl; a heterocyclic hydroxyl group, for example, 2-furfuroxycarboxyl And a group such as 8-quinolyloxycarbonyl; a nitrogen-containing bicyclic alkylidene group such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; a substituted silyl group such as trimethylsilyl and triethylsilyl And a group such as tributylsilyl.
  • Each of the above groups further includes a halogen atom, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a nitro group, a lower alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkyloxy group, an aryl.
  • a group, an acyl group, or an oxo group may be substituted with one or more groups selected.
  • Examples of the amino protecting group include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups.
  • an acyl group an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxy group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups.
  • an acyl group an alkyl carboxy group, an aralkyloxy carbo ol group, a heterocyclic oxy carbo- group.
  • the amidino protecting group includes all groups that can be used as a protecting group for ordinary amidino groups.
  • an asilino group an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group , Aryloxycarbon group, cycloalkyloxycarbonyl group, aralkyl group, alkoxyalkyl group, aralkyloxyalkyl group, allylthio group, alkanesulfol group, allylsulfol group, cycloalkyl
  • Examples thereof include an oxycarbonyl group, an alkylthiocarbon group, a dialkylaminoalkylidene group, an alkylidene group, a nitrogen-containing heterocyclic alkylidene group, a cycloalkylidene group, an oxygen-containing heterocyclic alkyl group, and a substituted silyl group.
  • Examples of the substituent of the amidino group include a hydroxyl group which may be substituted with an acyl group, and an alkoxy and aralkyloxy group which may be substituted.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, an alkanesulfoxy group, an arylsulfonyl group, and an acyloxy group.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trichlorodiacetic acid, L lactic acid, L tartaric acid, Salts with organic carboxylic acids such as citrate, succinic acid, maleic acid, fumaric acid and trifluoroacetic acid; and sulfones such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Examples include salts with acids.
  • Preferred salts of the compound of the general formula [1] include pharmacologically acceptable salts.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 1 may be substituted with an acyl group, substituted with a hydroxyl group, or a compound that is an amidino group is preferred, or a compound that is an amidino group is more preferred. More preferred are compounds that are amidino groups.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom or a fluorine atom, preferably a hydrogen atom, is more preferable.
  • Examples of the salt of the compound in which R 1 is an amidino group, R 2 and R 3 hydrogen atoms include hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, L salt with lactic acid and methanesulfonic acid, More preferred is a salt with hydrochloric acid, which is more preferably a salt with phosphoric acid and sulfuric acid.
  • trihydrochloride is more preferred, which is preferred to dihydrochloride and trihydrochloride.
  • pentahydrate is more preferable, which is preferably monohydrate or pentahydrate.
  • the compound of the present invention is produced by a combination of methods known per se.
  • the compound of the present invention can be produced by the following production method.
  • the compound of the general formula [la] is obtained by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [4] and converting it to the compound of the general formula [3], and then converting the compound of the general formula [3] Can be produced by reacting with ammonia or ammonium salt. This reaction is carried out according to the method described in the W096 / 16947 publication and the journal 'Ob' Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 64, pp. 12-13, 1999, or the like. Just do it.
  • the compound of the general formula [3] can be produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [4] in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • Aromatics such as benzene, toluene, and xylene Hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • acetone and 2-butanone Ketones such as; esters such as ethyl acetate; and carboxylic acids such as acetic acid.
  • Examples of the acid used in this reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • It may be 1 to 200 times mol, preferably 5 to 100 times mol for the compound of 2].
  • the amount of the compound represented by the general formula [4] is preferably 2 to 1000 times that of the compound represented by the general formula [2].
  • This reaction may be carried out at 30 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reacting the compound of the general formula [3] with ammonia or an ammonium salt.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N, N — Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, cycloform and dichloroethane
  • Fragrances such as benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, amine, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxide such as dimethyl sulfoxide Earth
  • water hetero aromatics rabbi such as pyridine and the like
  • ammonium salt examples include ammonium chloride, ammonium bromide and ammonium acetate, and the amount of ammonia or ammonium salt used is generally What is necessary is just 3-100 times mole with respect to the compound of Formula [3], Preferably it may be 3-10 times mole.
  • This reaction may be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 120 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • R 5 represents an optionally substituted acyl, lower alkyl or aralkyl group; R 2 and R 3 have the same meaning as described above.”
  • the compound of the general formula [lb] can also produce the compound power of the general formula [2].
  • a compound of the general formula [lc] can be produced by alkylating or acylating the compound of the general formula [lb].
  • the compound of general formula [la] can be produced by reducing the compound of general formula [lc].
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reducing the compound of the general formula [lb].
  • the compound of the general formula [lb] is a compound of the general formula [2] in the presence or absence of a base, It can be produced by reacting with hydroxylamine or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N, N — Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, cycloform and dichloroethane
  • Fragrances such as benzene, toluene and xylene Group hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • acetone and 2-butano Ketones such as
  • hetero aromatics and water such as pyridine and the like, may be used which are mixed.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • potassium hydroxide Inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 20 times mono to the compound of the general formula [2].
  • Examples of the salt of hydroxylamine include hydrochloride and sulfate.
  • the amount of hydroxylamine or a salt thereof used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 20 times mol, of the compound of the general formula [2]!
  • This reaction may be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 50 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [lc] can be produced by reacting the compound of the general formula [lb] with a reactive derivative or an alkylating agent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, di
  • Examples of the reactive derivative include acid anhydrides such as acetylylformyloxide, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and trifluoroacetic anhydride; organic carboxylic acids such as acetic acid, chloroethyl carbonate, and isobutyl carbonate.
  • Mixed acid anhydrides with monoalkyl esters of carbonic acid such as; Acid anhydrides of mixed acid anhydrides of organic carboxylic acids such as acetic acid with organic acids such as pivalic acid; Acid bromides such as acetyl bromide; and ⁇ Nitrophenyl ester, N hydroxy And active esters such as succinimide ester and N-hydroxyphthalimide ester.
  • a reactive derivative may be generated in the system using a coupling reagent!
  • Coupling reagents include, for example, carbodiimides such as N, N, monodicyclohexylcarbodiimide and Nethyl N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; carbo-diimidazole and other carbodiimides.
  • Acid azides such as diphenyl phosphoryl azide; acid cyanides such as jetyl phosphoryl cyanide; 2-ethoxy 1 ethoxycarbonyl 1, 2 dihydroquinoline; O benzotriazole 1-yl 1, 1, 3, 3—Tetramethyluronium hexafluorophosphate; and O— (7-azabenzotriazole 1-yl) -1, 1, 3, 3—Tetramethylol-um-hexa Examples include fluorophosphate.
  • alkylating agent examples include alkyl halides such as methyl iodide and thiol iodide; aralkyl halides such as benzyl chloride and benzyl bromide; and sulfate esters such as dimethyl sulfate. It is done.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonate, Examples include inorganic salts such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide
  • sodium hydroxide potassium hydroxide
  • carbonate examples include inorganic salts such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • the amount of the reactive derivative, alkylating agent and base used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [lb].
  • This reaction may be carried out at 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by subjecting the compound of the general formula [lb] to a reduction reaction.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by subjecting the compound of the general formula [lc] to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction reaction used here include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst and a reduction using a metal and an acid such as zinc acetate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; methylene chloride, black mouth form And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether ; -Tolyls such as tonitrile; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate
  • Examples of the metal catalyst include palladium catalysts such as palladium-carbon, palladium oxide, palladium hydroxide and palladium black, and nickel catalysts such as Raney nickel.
  • the amount used is 0.001 to 1 times (WZW), preferably 0.01 to 0.5 times the amount of the compound of the general formula [lb] or the compound of the general formula [lc] ( W / W).
  • reducing agents other than hydrogen examples include formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate, and triethylammonium formate; cyclohexene, and cyclohexadiene.
  • the amount may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of general formula [lb] or the compound of general formula [lc].
  • the hydrogen pressure thereof may be normal pressure to 30 atm, preferably 2 to 10 atm.
  • the hydrogen pressure may be normal pressure
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • R 6 represents an optionally substituted lower alkyl or aralkyl group
  • RR 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • the compound of general formula [Id] can also produce the compound power of general formula [3]. Subsequently, the compound of general formula [la] can be produced by reducing the compound of general formula [Id].
  • the compound of the general formula [Id] can be produced by reacting the compound of the general formula [3] with the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
  • Examples of the compound of the general formula [5] include O-methylhydroxylamine and O-benzylhydroxylamine.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [5] include hydrochloride and sulfate.
  • This reaction may be carried out according to production method 1-2.
  • the compound of the general formula [la] can be produced by reducing the compound of the general formula [Id]. This reaction can be carried out according to production method 2-3.
  • R 7 represents an optionally substituted lower alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, cycloalkyloxy or aralkyloxy group; R 2 and R 3 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [le] can be produced by reacting the compound of the general formula [la] with a reactive derivative in the presence or absence of a base.
  • This reaction may be carried out according to production method 2-2.
  • R 8 is an amidino protecting group
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl or aralkyl group
  • L 1 is a leaving group
  • R 2 and R 3 are Has the same meaning as above, o J
  • the compound of the general formula [7] can be produced from the compound of the general formula [6].
  • the compound of the general formula [7] can be produced by reacting the compound of the general formula [7] with the compound of the general formula [8].
  • the compound of the general formula [7] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the general formula [6] into a leaving group.
  • the compound of the general formula [6] can be used in the presence or absence of a base, for example, methanesulfur chloride.
  • a base for example, methanesulfur chloride.
  • the reaction may be carried out with an arylsulfonyl chloride such as alkanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonic acid chloride.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, sodium hydroxide, Inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and trie And organic bases such as tyramine, N, N diisopropylethylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • Inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and trie
  • organic bases such as tyramine, N, N diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the alkylsulfonyl chloride or arylsulfuryl chloride and the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the leaving group is a halogen atom
  • the compound represented by the general formula [6] is selected from, for example, salts such as chloride, thionyl bromide, boron tribromide and carbon tetrabromide trif-phosphine. You can react with them.
  • the amount of these reagents to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol for the compound of the general formula [6]!
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone Amides such as; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Carsol, Diethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol jetyl Examples include ethers such as ether and ethylene glycol monomethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and heteroaromatics such as pyridine. Good.
  • the compound of general formula [If] can be produced by reacting the compound of general formula [7] with the compound of general formula [8] in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N N Amides such as dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • Aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens
  • dioxane, tetrahydrofuran, azole di Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • esters such as ethyl acetate
  • heteroaromatics such as
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, sodium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • examples thereof include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the general formula [7].
  • the amount of the compound of general formula [8] used in this reaction is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [7].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • R 11 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl or aralkyl group
  • L 2 is a leaving group
  • R 2 and R 3 are It has the same meaning as above.
  • the compound of the general formula [10] can be produced from the compound of the general formula [9].
  • the compound of the general formula [lg] can be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the general formula [11].
  • the compound of the general formula [10] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the general formula [9] into a leaving group. This reaction may be carried out according to production method 5-1.
  • the compound of the general formula [lg] can be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the general formula [11] in the presence or absence of a base. This reaction can be carried out according to production method 5-2.
  • Each of the compounds in the above production methods 1 to 6 can use a salt thereof,
  • Examples of the salt include the same salts as described for the compound of the general formula [1].
  • the compounds of the general formulas [la], [lb] ⁇ [lc], [Id], [le], [If] and [lg] thus obtained or their salts are, for example, condensed, added, By subjecting to a reaction known per se such as oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or by appropriately combining these reactions, the compound of the general formula [1] or its Can be derivatized into salt.
  • R 12 represents an amino protecting group; L or a leaving group; R 2 , R ° and L 1 have the same meaning as described above.
  • Examples of the compound represented by the general formula [14] include 4-cyanphenol and 4-cyan-3-fluorophenol.
  • the compound of the general formula [13] can be produced by reacting the compound of the general formula [12] with the compound of the general formula [14] in the presence or absence of a base and then deprotecting the compound.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N, N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • Aromatics such as benzene, toluene, and xylene Hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxy such as dimethyl sulfoxide S
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • esters such as acetic Echiru
  • hetero aromatics and water such as pyridine and the like, may be used which are mixed.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium metoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogen carbonate Sodium, sodium carbonate And inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium metoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide
  • sodium hydroxide potassium hydroxide
  • hydrogen carbonate Sodium sodium carbonate
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mono to the compound of the general formula [12].
  • the amount of the compound of general formula [14] used in this reaction is 1 to 20 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of general formula [12].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours. Further, the removal of the amino protecting group represented by R 12 can be carried out by, for example, the method described in Protective groups in organic synthesis, 3rd febrother pp. 494-653, 1999 or the like. If you follow the same method.
  • the compound of general formula [2] can be produced by reacting the compound of general formula [13] with the compound of general formula [15]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • R 13 represents a hydroxyl protecting group
  • the compound of the general formula [16] can be produced by reacting the compound of the general formula [15] with the compound of the general formula [17] and then deprotecting it. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • R 13 The removal of the hydroxyl protecting group represented by R 13 is, for example, in Protective groups in organic syntnesis 3rd edition, 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ 7-245, 1999, etc. If you follow the method described or similar to it.
  • the compound of the general formula [18] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the general formula [16] into a leaving group. This reaction may be carried out according to production method 5-1.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by reacting the compound of the general formula [18] with the compound of the general formula [14]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • the compound of the general formula [20] can be produced by reacting the compound of the general formula [19] with the compound of the general formula [21]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • the compound of the general formula [15] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the general formula [20] into a leaving group. This reaction may be carried out according to production method 5-1.
  • the compound of the general formula [22] can be produced by reacting the compound of the general formula [16] with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base. This reaction may be performed in accordance with Production Method 2-1.
  • the compound of the general formula [23] can be produced by subjecting the compound of the general formula [22] to a reduction reaction. This reaction may be carried out according to production method 2-3.
  • the compound of the general formula [6] can be produced by protecting the amidino group of the compound of the general formula [23]. This reaction can be performed, for example, by the method described in Protective groups in organic synthesis, 3rd edition, ⁇ ( ⁇ 494: ⁇ 653 shellfish, 1999, etc. Just do it.
  • the compound of the general formula [24] can be produced by reacting the compound of the general formula [13] with the compound of the general formula [21]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • the compound of the general formula [25] can be produced by reacting the compound of the general formula [24] with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base. This reaction may be performed in accordance with Production Method 2-1.
  • the compound of general formula [26] can be produced by subjecting the compound of general formula [25] to a reduction reaction. This reaction may be carried out according to production method 2-3.
  • the compound of the general formula [9] can be produced by protecting the amidino group of the compound of the general formula [26]. This reaction may be performed according to production method D-3.
  • the compound of the general formula [8] can be produced by reacting the compound of the general formula [14] with the compound of the general formula [27] or a salt thereof. This reaction may be carried out according to production method 2-1.
  • the compound of the general formula [11] can be produced by reacting the compound of the general formula [19] with the compound of the general formula [28] or a salt thereof. This reaction may be carried out according to production method 2-1.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents that are usually used in the formulation may be mixed as appropriate.
  • Capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches, ointments, injections, etc. Can be administered orally or parenterally.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg Zkg may be administered in several divided doses once a day.
  • Example 4 The compound of Example 4 was selected as the compound of the present invention.
  • a comparative compound the compound described in the example of WO03 / 074476, which has the most similar structure to the compound of the present invention, was selected. Their chemical structural formulas are shown below.
  • the susceptibility test against fungi was performed using a micro liquid dilution method.
  • the medium used for the sensitivity test was RPMI1640 (RPMI / MOPS) adjusted to pH 7.0 with 0.165 mol / L morpholine propane sulfonic acid (MOPS) and 1.0 mol / L sodium hydroxide.
  • the test substance was dissolved in sterilized water and diluted 100-fold with 1 ⁇ ⁇ 11 / ⁇ 10-3 on a 96-well round bottom plate.
  • Candida albicans (Candida) cultured on Sabouraud agar at 35 ° C albicans) TIMM1623 was suspended in sterile saline.
  • Example 4 The compound of Example 4 exhibited an antifungal activity equivalent to or higher than that of the comparative compound.
  • Example 4 The compound of Example 4 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 074476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Red blood cell count 2-angle laser flow cytometry
  • Reticulocyte Flow cytometry by RNA staining
  • Example 4 had higher safety than the comparative compound that could not decrease the reticulocyte count.
  • Example 3 The compound of Example 3 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 074476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Red blood cell count (Hematology test items and measurement method): 2-angle laser flow cytometry
  • Reticulocyte Flow cytometry by RNA staining
  • the comparative compound decreased the reticulocyte count at the dose of 3.13 mg / kg.
  • the compound of Example 3 was much safer than the comparative compound that did not decrease the reticulocyte count even at the dose of 6.25 mg / kg.
  • Example 4 The compound of Example 4 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 074476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Vero cells Compound cytotoxicity was assessed using Vero cells. Each test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), serially diluted with E'MEM containing 10% FBS, and added to a 96-well plate. The cells were suspended in E'MEM supplemented with 10% FBS, inoculated with 3000 cells / well (96 well plate), and cultured in a CO incubator at 37 ° C for 3 days. The degree of growth of Vero cells
  • Example 4 The compound of Example 4 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 074476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Example 4 The compound of Example 4 and the comparative compound were stored for one week under the conditions of room temperature, relative humidity 75% and 60 ° C, and relative humidity 75%. As a result, the compound of Example 4 was a powder with no change in appearance under any conditions. On the other hand, the comparative compound changed to a paste under any condition.
  • the compound of Example 4 had higher stability than the comparative compound.
  • Example 10 The compound of Example 10 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 0 74476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Example 10 The compound of Example 10 and the comparative compound were stored for one week under conditions of room temperature and relative humidity of 100%, and the weight was measured. The results are shown in Table 5.
  • Example 10 did not absorb moisture at all, and had higher stability than the comparative compound.
  • Example 10 The compound of Example 10 was selected as the compound of the present invention.
  • a compound having a structure most similar to the compound of the present invention was selected from the compounds described in Examples of WO03 / 0 74476. Their chemical structural formulas are shown below.
  • Example 10 The compound of Example 10 and the comparative compound were stored at 60 ° C. and a relative humidity of 100% for one week. As a result, the comparative compound was deliquescent. On the other hand, the compound of Example 10 did not deliquesce and was stable.
  • the antiprotozoal activity of the compound of Example 3 was measured.
  • the MIC of the compound of Example 10 was 16 ⁇ g / mL.
  • Example 47 The compound of Example 47 was selected as the compound of the present invention. Its chemical structural formula is shown below.
  • Candida albicans TIMM1 623 on an SDA plate cultured overnight at 35 ° C was suspended in sterile physiological saline and diluted to prepare an inoculum.
  • cyclophosphamide 200 mg / kg was administered intraperitoneally 4 days before infection and cyclophosphamide 100 mg / kg the day after infection.
  • the test substance was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered in terms of lmg / kg of mouse body weight. Treatment began 7 hours after infection for 7 days. The number of surviving mice was observed and recorded for 21 days after infection.
  • mice died in the test substance non-administered group. 80% of mice survived in the compound-administered group of Example 47.
  • the compound of Example 47 showed an excellent therapeutic effect even after oral administration.
  • the compound of the present invention had excellent antifungal activity equivalent to or better than that of the comparative compound.
  • the compounds of the present invention did not reduce the reticulocyte count and were much safer than the comparative compounds.
  • the comparative compound had hygroscopicity and deliquescence, so quality control was difficult.
  • the inventive compound was not hygroscopic and was far superior to the comparative compound as a drug substance.
  • the compound of the present invention showed an excellent effect against protozoa.
  • the mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and B.W. silica gel and BW-127ZH (Fuji Silica Chemical) were used as the carriers in column chromatography unless otherwise specified.
  • tert Butyl 4 (3-hydroxypropyl) 1-piperidinecarboxylate 10.7 g of tetrahydrofuran l lOmL solution was added with 19.0 g of carbon tetrabromide under water cooling, and then 15.0 g of triphenylphosphine was required for 13 minutes. I was released. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes and allowed to stand for 13 hours. Water, ethyl acetate and saturated aqueous sodium chloride solution were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert butyl 4 one (3 bromopropyl) 1-piperidinecarboxylate 13.2g
  • a 130 mL solution of dimethyl sulfoxide 5.13 g of 4-cyanophenol and 11.9 g of potassium carbonate were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 26 hours.
  • the reaction mixture was added to a mixture of toluene and water.
  • tert-Butyl 4— [3- (4 Cyanophenoxy) propyl] -1 Piperidine Carboxylate 40 mL of trifluoroacetic acid was added dropwise over 10 min to a solution of 14.0 g of l-OmL formaldehyde under water cooling. After stirring at the same temperature for 20 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, black form and water were added. A sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust to PH13.0. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with black mouth form.
  • tert-Butyl 4— [3— (4 Cyano 3 fluorophenoxy) propyl] 1
  • Piperidine carboxylate 0.66 g of methylene chloride in 5.5 mL solution requires ice-cooled trifluoroacetic acid 1.8 mL for 2 minutes The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform residue and 1.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added to the obtained residue. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ⁇ X be e °: ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with black mouth form.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography [silica gel: ODS-AM120-S50, eluent: water, manufactured by YMC].
  • the obtained residue was dissolved in 5.0 mL of water, and adjusted to pH 12.2 by adding 5.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution. The mixture was stirred for 20 minutes under ice-cooling, and the precipitate was collected by filtration. 4— ⁇ 3— [1— (3— ⁇ 4— [Amino (imino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) —4 Piberidi- Ru] propoxy ⁇ 2 Fluorobenzamidine 43 mg was obtained.
  • Ethyl 4 ⁇ 3-—4- (3 -— ⁇ 4 [Ethoxy (imino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) 1-pivelidyl] propoxy ⁇ benzimidate 0.20 g of ethanol in a suspension of 8 mL of ethanol under ice-cooling Hydroxylamine hydrochloride (0.39 g) and triethylamine (0.84 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 days. The reaction mixture was added to black mouth form and water mixture, and adjusted to PH9.7 with 20% aqueous sodium hydroxide solution.
  • 4 1 ⁇ 3— [4 1 (3— ⁇ 4 [Amino (hydroxyimino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) 1 -piveridyl] propoxy ⁇ benzamide oxime 0.50 g N methyl 2 pyrrolidone 10 mL
  • the solution was added at room temperature and stirred at the same temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was made up into a mixture of ethyl acetate and water.
  • the insoluble material was removed by filtration, adjusted to pH 7.0 with 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and saturated aqueous sodium chloride solution was added.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue.
  • the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert Butyl [1-aminoino 1- (4 ⁇ 3 -— [4- (3-hydroxypropyl) 1-pi-benzylidyl] propoxy ⁇ -phenyl) methylidene] force rubamate 2.17 g Then, 0.86 mL of triethylamine was added and 0.48 mL of methanesulfuryl chloride was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, 0.36 mL of triethylamine and 0.20 mL of methanesulfuryl chloride were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. Water was added to the reaction mixture.
  • tert Butyl [1-aminono 1- (4 ⁇ 3-[1- (3-hydroxypropyl) 4-pi benzylidyl] propoxy ⁇ phenol) methylidene] force rubamate into a suspension of 1.59 g of tetrahydrofuran in 20 mL At room temperature, 10 mL of methylene chloride and 0.63 mL of triethylamine were added. To this mixture, 0.35 mL of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. To the reaction mixture was added black mouthform and water.
  • ⁇ -NMRCDMSO-d ⁇ value: 1.05— 1.40 (5H, m), 1.60— 1.85 (8H, m), 2.35— 2.45 (2H, m), 2.80—
  • Benzyl [1 Amino 1 1 (4— ⁇ 3— [1 1 (3 Hydroxypropyl) -4-piberidyl-l] propoxy ⁇ phenol) methylidene] strength rubamate 1.06 g in 10 mL tetrahydrofuran solution under ice-cooling Trietylamine 0.39 mL was added. After dropping 0.22 mL of methanesulfur chloride, the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. To the reaction mixture was added black mouthform and water. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N- (tert-butoxycarbol) L-parin 89 mg of N, N dimethylformamide in 5 mL solution was charged with 66 mg of 1,1'-carbodiimidazole at room temperature and stirred at the same temperature for 2 hours 30 minutes did.
  • benzyl [1 amino-1- 1- (4-— ⁇ 3-— [1-— (3-— ⁇ 4-amino-hydroxyimino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) -4-piveridyl] at room temperature.
  • Benzyl [1-amino 1- (4— ⁇ 3— [4— (3 Hydroxypropinole) 1 piberidyl-l] propoxy ⁇ -phenol) methylidene] force rubamate 0.93 g in tetrahydrofuran (20 mL) at room temperature in triethylamine Hold 0.37 mL, methanesulfur chloride 0.19 m under ice cooling L was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate, water and saturated aqueous sodium chloride were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in 20 mL of dimethylformamide, and 0.25 g of 4-dihydroxybenzamidine and 0.45 g of potassium carbonate were added, followed by stirring at 70 ° C. for 4 hours. N, 4 Dihydroxybenzamidine (0.12 g) was added and stirred at 70 ° C for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then added to the ethyl acetate and water mixture. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 1.25 g of the compound obtained in Example 2 and 5.0 g of D-manntol were dissolved in water for injection to make a total volume of lOOmL. The solution was filtered through a 0.22 m membrane filter, and 10 mL of the resulting drug solution was filled in an ampoule and sealed, and then steam sterilized to obtain an injection.
  • Formulation Example 3 500 mg of the compound obtained in Example 1, 350 mg of lactose, 250 mg of corn starch, and 400 mg of crystalline cellulose [Product name: Cerath PH101: Asahi Kasei Chemicals] were mixed and kneaded with 0.6 mL of 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution and water. Combined. The obtained mixture was dried at 60 ° C. and then mixed with 100 mg of crospovidone [trade name: Kollidon CL: BASF], 10 mg of light anhydrous silicic acid lOO mg and 20 mg of magnesium stearate. 175 mg of the mixture was tableted as a round tablet with a diameter of 8 mm to obtain a tablet.
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (500 mg), lactose (200 mg), and corn starch (530 mg) were mixed, and kneaded with 0.6% 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution and water. After the resulting mixture was dried at 60 ° C, 70 mg of crospovidone [trade name: Kollidon CL: BASF], 180 mg of crystalline cellulose [trade name: Cerath PH302: Asahi Kasei Chemicals] and 20 mg of magnesium stearate were collected. Mixed. 150 mg of the mixture was filled into a No. 3 gelatin capsule to obtain a capsule.
  • the compound of the present invention has a strong activity against fungi including azole drug-resistant fungi, and further has high safety and excellent physical properties in repeated dose toxicity tests. It is useful, has an excellent antiprotozoal activity, and is also useful as an antiprotozoal drug.

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Description

明 細 書
新規なァリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗 真菌剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗真菌活性を有する新規なァリールアミジン誘導体およびその塩ならび にそれらを有効成分とする抗真菌剤に関する。
背景技術
[0002] 侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本 来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非 特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真 菌に感染する危険性は少ない。し力しながら、近年、この生体の免疫機能の低下をも たらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増カロ、制癌剤 ·免疫 抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質 'ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静 脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増 大している (非特許文献 1)。
[0003] このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシン B、フルシトシン、ミコナゾール、 フルコナゾール、イトラコナゾールおよびミカファンギンの 6種類にすぎない。アムホテ リシン Bは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使 用には制約がある。フルシトシンは、耐性ィ匕するなどの問題があるため、現在では単 独で使用されることは稀である。ミカファンギンは、タリプトコッカス属に対する活性が 弱い。その他の薬剤は、いずれもァゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対す る殺菌作用は、アムホテリシン Bのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と 安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている (非特許文献 2)。
[0004] 現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣 力も、フルコナゾール而性カンジダアルビカンス（Candida albicans)が、高頻度に検 出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のァゾール系 薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ 症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文 献 3)。耐性の問題は、増加の一途を迪つている深在性真菌症患者のマネジメントに 深刻な影響を与える (非特許文献 3)。
[0005] 非特許文献 1：臨床と微生物、第 17卷、第 265〜266頁、 1990年
非特許文献 2 :臨床と微生物、第 21卷、第 277〜283頁、 1994年
非特許文献 3 :臨床と微生物、第 28卷、第 51〜58頁、 2001年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 既存の薬剤とは作用機作が異なり、ァゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副 作用が少ない抗真菌剤が強く望まれている。 WO03/074476号公報には、ァリールァ ミジン誘導体が、強い抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用であることが記載され ているが、より一層副作用が低減され、吸湿性および潮解性などの物性が改善され た化合物、カロえて、原虫などにも優れた効果を有する化合物が望まれている。
課題を解決するための手段
[0007] このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式 [1]
Figure imgf000004_0001
「式中、 R1は、保護または置換されてもよいアミジノ基を; ITおよび は、同一または 異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。」で表される化合物またはその塩が、 ァゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少ないこと、とりわけ、 R1がアミジ ノ基、 R2および R3が水素原子である一般式 [1]の化合物が、ァゾール系薬剤耐性真 菌を含む真菌に対して強い活性を有し、高い安全性を示すこと、さらに、 R1がアミジノ 基、 R2および R3が水素原子である一般式 [1]の化合物の三塩酸塩五水和物が、潮 解性および吸湿性を全く示さず、化学的安定性に優れ、医薬の原薬として適してい ること、カロえて、原虫に対しても優れた活性を有することを見出し、本発明を完成した 発明の効果
[0008] 本発明化合物は、ァゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、 高い安全性と優れた物性を示し、抗真菌剤として有用である。加えて、原虫にも優れ た活性を有し、抗原虫薬としても有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明につ 、て詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、へキシル、ヘプチルおよびォクチルなどの直鎖状または分枝鎖状の C _ アルキル基を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ
2
ル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチルおよびイソペンチル などの直鎖状または分枝鎖状の C アルキル基を；ァルケ-ル基とは、たとえば、ビ
1-6
二ノレ、ァリノレ、プロぺニノレ、イソプロぺニノレ、ブテニノレ、イソブテニノレ、ペンテ二ノレ、へ キセ -ル、ヘプテュルおよびオタテニルなどの直鎖状または分枝鎖状の C ァルケ
2-12
-ル基を；ァリール基とは、たとえば、フ -ルおよびナフチルなどの基を；アルアル キル基とは、たとえば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリチル、フエネチルおよびナフ チルメチルなどのアル C アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エト
1-6
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブト キシ、ペンチルォキシおよびイソペンチルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシ基を；アルアルキルォキシ基とは、たとえば、ベンジルォキシ、ジフエ
6
-ルメチルォキシ、トリチルォキシ、フエネチルォキシおよびナフチルメチルォキシな どのアル C アルキルォキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチ
1-6
ルおよび 1 エトキシェチルなどの C アルキルォキシ C アルキル基を；シクロア
1-6 1-6
ルキルォキシ基とは、たとえば、シクロプロボキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルォ キシおよびシクロへキシルォキシなどの C シクロアルキルォキシ基を；アルアルキ
3-8
ルォキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルォキシメチルおよびフエネチルォキシメ チルなどのアル C アルキルォキシ C アルキル基を； [0010] ァシル基とは、たとえば、ホルミル基、ァセチル、プロピオ-ルおよびイソバレリルなど の直鎖状または分枝鎖状の C アルカノィル基、ベンジルカルボ-ルなどのアル C
2- 12
アルキルカルボ-ル基、ベンゾィルおよびナフトイルなどのァロイル基、ニコチノィ
1 -6
ル、テノィル、ピロリジノカルボ-ルおよびフロイルなどの複素環式カルボ-ル基、 3 カルボキシプロパノィルおよび 4 カルボキシブタノィルなどのカルボキシ C ァ
1-6 ルキルカルボ-ル基、 3—（メトキシカルボ-ル）プロパノィルおよび 4 （メトキシカル ボ -ル）ブタノィルなどの C アルキルォキシカルボ-ル C アルキルカルボ-ル基
1-6 1-6
、スクシ-ル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸 としては、たとえば、グリシン、ァラニン、ノ リン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ ニン、システィン、メチォニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミ ン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フエ二ルァラニン、チロシン、トリ プトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導される N末 端が保護されて 、てもよ 、直鎖状または分枝鎖状の (Xアミノアルカノィル基を； [0011] アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 1, 1ージメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 2—ェチルへ キシルォキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニルおよび tert ペンチルォキシカ ルポ-ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシカルボ-ル基を；シク
1-12
口アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、シクロペンチルォキシカルボ-ルおよ びシクロへキシルォキシカルボ-ルなどの C シクロアルキルォキシカルボ-ル基を
3-8
；アルアルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボ-ルおよび フエネチルォキシカルボ-ル基などのアル C アルキルォキシカルボ-ル基を；ァリ
1-6
ールォキシカルボ-ル基とは、たとえば、フエ-ルォキシカルボ-ルなどの基を；ァシ ルォキシ基とは、たとえば、ァセチルォキシおよびプロピオ-ルォキシなどの直鎖状 または分枝鎖状の C アルカノィルォキシ基ならびにベンゾィルォキシなどのァロイ
2-6
ルォキシ基を；
[0012] ァリールチオ基とは、たとえば、フエ-ルチオなどの基を；アルカンスルホ-ル基とは、 たとえば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルおよびプロパンスルホ-ルなどの C
1-6 アルカンスルホ -ル基を；ァリールスルホ-ル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル 、トルエンスルホ-ルおよびナフタレンスルホ-ルなどの基を；アルカンスルホ -ルォ キシ基とは、たとえば、メタンスルホ-ルォキシおよびエタンスルホ-ルォキシなどの
C アルカンスルホ -ルォキシ基を；ァリールスルホ-ルォキシ基とは、たとえば、ベ
1 -6
ンゼンスルホ-ルォキシおよびトルエンスルホ-ルォキシなどの基を；
[0013] アルキルチオカルボニル基とは、たとえば、メチルチオカルボニルおよびェチルチオ カルボニルなどの C アルキルチオカルボ-ル基を；シクロアルキリデン基とは、たと
1 -6
えば、シクロペンチリデンおよびシクロへキシリデンなどの基を；アルアルキリデン基と は、たとえば、ベンジリデンおよびナフチルメチレンなどの基を；ジアルキルアミノアル キリデン基とは、たとえば、 N, N ジメチルアミノメチレンおよび N, N ジェチルアミ ノメチレンなどの基を；ジアルアルキルホスホリル基とは、たとえば、ジベンジルホスホ リルなど基を;ジァリールホスホリル基とは、たとえば、ジフ ニルホスホリルなどの基を
[0014] 含酸素複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロビラニルなどの 基を;含酸素複素環式アルキル基とは、たとえば、 5—メチルー 2 ォキソ 2H— 1, 3—ジォキソールー 4ーィルメチルなどの基を;含硫黄複素環式基とは、たとえば、テ トラヒドロチォビラ-ルなどの基を;複素環ォキシカルボ-ル基とは、たとえば、 2—フ ルフリルォキシカルボ-ルおよび 8—キノリルォキシカルボ-ルなどの基を；含窒素複 素環式アルキリデン基とは、たとえば、 3—ヒドロキシー4 ピリジルメチレンなどの基 を;置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリェチルシリルおよびトリブチルシ リルなどの基を意味する。
[0015] 上記の各基は、さらに、ハロゲン原子、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよい ヒドロキシル基、ニトロ基、低級アルキル基、ァルケ-ル基、アルコキシ基、アルアル キルォキシ基、ァリール基、ァシル基またはォキソ基力 選ばれる 1つ以上の基で置 換されてもよい。
[0016] ァミノ保護基としては、通常のァミノ基の保護基として使用しうるすベての基を含み、 たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボニル基、アルアルキルォキシカルボニル 基、ァリールォキシカルボ-ル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルア ルキルォキシアルキル基、ァリールチオ基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ- ル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキ リデン基、シクロアルキリデン基、ジァリールホスホリル基、ジアルアルキルホスホリル 基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0017] ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべ ての基を含み、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ-ル基、アルアルキルォ キシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、アルキル基、ァルケ-ル基、アルア ルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルア ルキルォキシアルキル基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基および置換 シリル基などが挙げられる。
[0018] アミジノ保護基としては、通常のアミジノ基の保護基として使用しうるすベての基を 含み、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ-ル基、アルアルキルォキシカル ボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル基、アル アルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、ァリールチオ 基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、シクロアルキルォキシカルボ-ル 基、アルキルチオカルボ-ル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン 基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、含酸素複素環式アルキ ル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0019] アミジノ基の置換基としては、たとえば、ァシル基で置換されてもよいヒドロキシル基 ならびに置換されてもよいアルコキシおよびアルアルキルォキシ基などが挙げられる
[0020] 脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホ-ルォキシ基、ァリールス ルホニルォキシ基およびァシルォキシ基などが挙げられる。
[0021] 一般式 [1]の化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸 などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロ口酢酸、 L 乳酸、 L 酒石酸、クェン酸、コハ ク酸、マレイン酸、フマル酸およびトリフルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；なら びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、メシチレンスル ホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
一般式 [1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる [0022] 本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R1が、ァシル基で置換されてもょ 、ヒドロキシル基で置換されてもょ 、アミジノ基で ある化合物が好ましぐヒドロキシル基で置換されてもょ 、アミジノ基である化合物が より好ましぐアミジノ基である化合物がさらに好ましい。
R2および R3が、同一または異なって水素原子またはフッ素原子である化合物が好 ましぐ水素原子である化合物がさらに好ましい。
[0023] R1が、アミジノ基、 R2および R3力 水素原子である化合物の塩としては、塩酸、リン 酸、硫酸、酢酸、 L 乳酸およびメタンスルホン酸との塩が好ましぐ塩酸、リン酸およ び硫酸との塩がより好ましぐ塩酸との塩がさらに好ましい。
R1が、アミジノ基、 R2および R3力 水素原子である化合物の塩酸塩としては、二塩 酸塩および三塩酸塩が好ましぐ三塩酸塩がより好ま Uヽ。
上記の三塩酸塩としては、一水和物または五水和物が好ましぐ五水和物がより好 ましい。
[0024] 次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえ ば、次に示す製造法により製造することができる。
[0025] [製造法 1]
Figure imgf000009_0001
「式中、 R4は、低級アルキル基を; ITおよび ITは、前記と同様の意味を有する。」 [0026] 一般式 [la]の化合物は、一般式 [2]の化合物を一般式 [4]の化合物と反応させ、 一般式 [3]の化合物に変換した後、一般式 [3]の化合物をアンモニアまたはアンモ -ゥム塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、 W096/16947号 公報およびジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (J. Org. Chem.)、第 64卷、第 12〜13頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。
[0027] (1 - 1)
一般式 [3]の化合物は、酸の存在下、一般式 [2]の化合物を一般式 [4]の化合物 と反応させること〖こより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルなどのェ ステル類ならびに酢酸などのカルボン酸類などが挙げられ、これらは混合して使用し てもよい。また、一般式 [4]の化合物を溶媒として用いることもできる。
[0028] この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、 p— トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式 [
2]の化合物に対して 1〜200倍モル、好ましくは 5〜100倍モルであればよい。
この反応において、一般式 [4]の化合物の使用量は、一般式 [2]の化合物に対し て 2〜1000倍モルであればよぐ溶媒として使用することが好ましい。
この反応は、 30〜150°C、好ましくは 10〜50°Cで 30分間〜 24時間実施すればよ い。
[0029] (1 - 2) 一般式 [la]の化合物は、一般式 [3]の化合物をアンモニアまたはアンモニゥム塩 と反応させること〖こより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-ト リル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどのへテロ芳香族類な らびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0030] アンモ-ゥム塩としては、たとえば、塩化アンモ-ゥム、臭化アンモ-ゥムおよび酢 酸アンモ-ゥムなどが挙げられ、アンモニアまたはアンモ-ゥム塩の使用量は、一般 式 [3]の化合物に対して 3〜100倍モル、好ましくは 3〜10倍モルであればよい。 この反応は、 0〜150°C、好ましくは、 20〜120°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0031] [製造法 2]
還兀
Figure imgf000012_0001
「式中、 R5は、置換されてもよいァシル、低級アルキルまたはアルアルキル基を; R2 および R3は、前記と同様の意味を有する。」
[0032] 一般式 [lb]の化合物は、一般式 [2]の化合物力も製造することができる。次いで、 一般式 [lb]の化合物をアルキルィ匕またはァシルイ匕することにより、一般式 [ lc]の化 合物を製造することができる。さらに、一般式 [lc]の化合物を還元することにより、一 般式 [la]の化合物を製造することができる。また、一般式 [lb]の化合物を還元する ことにより、一般式 [la]の化合物を製造することができる。これらの反応は、テトラへド ロン（Tetrahedron)、第 51卷、第 12047〜12068頁、 1995年；シンセティック 'コミュニケ ーシヨン（Synthetic Communication)、第 26卷、第 4351〜4367頁、 1996年；シンセシス (Synthesis)、第 16卷、第 2467〜2469頁、 2003年；ヘテロサイクルズ（Heterocycles)、 第 60卷、第 1133〜1145頁、 2003年およびバイオオーガニック'アンド'メデイシナルケミストリー 'レター（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter)、第 12卷、第 1203〜 1208頁、 2002年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。
[0033] (2- 1)
一般式 [lb]の化合物は、一般式 [2]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、 ヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどのへテロ 芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0034] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドおよびナトリウム tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリ ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜20倍 モノレであればよい。
ヒドロキシルァミンの塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。 ヒドロキシルァミンまたはその塩の使用量は、一般式 [2]の化合物に対して 2〜 100 倍モル、好ましくは 2〜20倍モルであればよ!、。
この反応は、 0〜150°C、好ましくは 50〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0035] (2- 2)
一般式 [lc]の化合物は、一般式 [lb]の化合物を塩基の存在下または不存在下、 反応性誘導体またはアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリ コールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢 酸ェチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのへテロ芳香族 類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0036] 反応性誘導体としては、たとえば、ァセチルホルミルォキシド、無水酢酸、無水トリク ロロ酢酸および無水トリフルォロ酢酸などの酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸と クロ口炭酸ェチルおよびクロ口炭酸イソブチルなどの炭酸モノアルキルエステルとの 混合酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸との混合酸無水 の酸クロリド；ァセチルブロミドなどの酸ブロミド；ならびに ρ 二トロフエニルエステル、 N ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび N ヒドロキシフタルイミドエステルなどの 活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、単離せずに使用してもよ い。
[0037] カップリング試薬を用いて、系内で、反応性誘導体を生成させてもよ!、。カップリン グ試薬としては、たとえば、 N, N，一ジシクロへキシルカルボジィミドおよび N ェチ ルー N'—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボ -ルジイミダゾールなどのカルボ-ル類；ジフエ二ルホスホリルアジドなどの酸アジド 類；ジェチルホスホリルシア-ドなどの酸シアニド類； 2—エトキシ 1 エトキシカル ボニル 1, 2 ジヒドロキノリン； O ベンゾトリアゾール 1—ィル一 1, 1, 3, 3—テ トラメチルゥロニゥム =へキサフルォロホスフェート；ならびに O— (7—ァザべンゾトリ ァゾールー 1ーィル）ー1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム =へキサフルォロホスフエ ートなどが挙げられる。
[0038] アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびヨウ化工チルなどのハロゲン 化アルキル；塩化べンジルおよび臭化べンジルなどのハロゲン化アルアルキル；なら びに硫酸ジメチルなどの硫酸エステルなどが挙げられる。 [0039] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリ ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体、アルキル化剤および塩基の使用量は、一般式 [lb]の化合物に対 して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜10倍モルであればよい。
この反応は、 20〜100°C、好ましくは 0〜50°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0040] (2- 3)
一般式 [la]の化合物は、一般式 [lb]の化合物を還元反応に付すことにより製造 することができる。また、一般式 [la]の化合物は、一般式 [lc]の化合物を還元反応 に付すことにより製造することができる。
ここで用いられる還元反応としては、金属触媒を用いる接触水素添加反応および 亜鉛 酢酸などの金属と酸を用いる還元などが挙げられる。
[0041] 一般式 [lb]の化合物または一般式 [lc]の化合物を接触水素添加反応に付す場 合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定され ないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチルー 2— プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァ セトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルム およびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ ンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレン グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびェチレ ングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ァ セトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；酢酸などの力 ルボン酸類;ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混 合して使用してもよい。
[0042] 金属触媒としては、たとえば、パラジウム—炭素、酸化パラジウム、水酸化パラジゥ ムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒なら びに酸ィ匕白金などが挙げられ、その使用量は、一般式 [lb]の化合物または一般式 [ lc]の化合物に対して 0.001〜1倍量 (WZW)、好ましくは 0.01〜0.5倍量 (W/W)で あればよい。
水素以外の還元剤としては、たとえば、ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモ-ゥムおよ びギ酸トリェチルアンモニゥムなどのギ酸塩；シクロへキセンならびにシクロへキサジ ェンなどが挙げられ、その使用量は、一般式 [lb]の化合物または一般式 [lc]の化 合物に対して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜10倍モルであればよい。
一般式 [lb]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧〜 30 気圧、好ましくは、 2〜10気圧であればよい。
一般式 [lc]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧であ ればよい。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[製造法 3]
Figure imgf000016_0001
「式中、 R6は、置換されてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基を; R R3およ び R4は、前記と同様の意味を有する。」
一般式 [Id]の化合物は、一般式 [3]の化合物力も製造することができる。次いで、 一般式 [Id]の化合物を還元することにより、一般式 [la]の化合物を製造することが できる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。 一般式 [Id]の化合物は、一般式 [3]の化合物を一般式 [5]の化合物またはその 塩と反応させること〖こより製造することができる。
一般式 [5]の化合物としては、たとえば、 O—メチルヒドロキシルァミンおよび O—べ ンジルヒドロキシルァミンなどが挙げられる。
一般式 [5]の化合物の塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられ る。
この反応は、製造法 1—2に準じて行えばよい。
[0046] (3- 2)
一般式 [la]の化合物は、一般式 [Id]の化合物を還元することにより製造すること ができる。この反応は製造法 2 - 3に準じて行えばよ 、。
[0047] [製造法 4]
Figure imgf000017_0001
「式中、 R7は、置換されてもよい低級アルキル、アルアルキル、ァリール、アルコキシ 、シクロアルキルォキシおよびアルアルキルォキシ基を; R2および R3は、前記と同様 の意味を有する。」
[0048] 一般式 [le]の化合物は、一般式 [la]の化合物を塩基の存在下または不存在下、 反応性誘導体と反応させることによって製造することができる。
この反応は、製造法 2— 2に準じて行えばよい。
[0049] [製造法 5]
Figure imgf000018_0001
「式中、 R8は、アミジノ保護基を; R9は、水素原子、置換されてもよい低級アルキルま たはアルアルキル基を; L1は、脱離基を; R2および R3は、前記と同様の意味を有する o J
[0050] 一般式 [7]の化合物は、一般式 [6]の化合物から製造することができる。次いで、 一般式 [7]の化合物を一般式 [8]の化合物と反応させることにより、一般式 [If]の化 合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。
[0051] (5 - 1)
一般式 [7]の化合物は、一般式 [6]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換す ること〖こより製造することができる。
脱離基が、アル力ンスルホ-ルォキシ基またはァリ一ルスルホ -ルォキシ基である 場合は、一般式 [6]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、たとえば、メタンス ルホ-ルクロリドなどのアルカンスルホ-ルクロリドまたは p—トルエンスルホン酸クロリ ドなどのァリールスルホニルクロリドと反応させればよい。
[0052] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドおよびナトリウム tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエ チルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが 挙げられる。
アル力ンスルホ-ルクロリドまたはァリールスルホユルクロリドおよび塩基の使用量 は、一般式 [6]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍モルであればよい
[0053] 脱離基が、ハロゲン原子である場合は、一般式 [6]の化合物を、たとえば、塩ィ匕チ ォニル、臭化チォニル、三臭化ホウ素および四臭化炭素 トリフ -ルホスフィンな どと反応させればよい。
これらの試薬の使用量は、一般式 [6]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1 〜3倍モルであればよ!、。
[0054] この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリ コールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙 げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0055] (5- 2)
一般式 [If]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式 [7]の化合物を 一般式 [8]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-ト リル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどの ケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水な どが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0056] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドおよびナトリウム tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエ チルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが 挙げられる。
[0057] 塩基の使用量は、一般式 [7]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍モ ルであればよい。
この反応で用 、る一般式 [8]の化合物の使用量は、一般式 [7]の化合物に対して 1 〜20倍モル、好ましくは 1〜5倍モルである。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは 0〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0058] R8で示されるアミジノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン' 才 ~~ ニック'ンンセンス (Protective groups in organic synthesis; 第 494〜65 3頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
[0059] [製造法 6]
Figure imgf000021_0001
[0060] 「式中、 は、アミジノ保護基を; R11は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル またはアルアルキル基を; L2は、脱離基を; R2および R3は、前記と同様の意味を有す る。」
[0061] 一般式 [10]の化合物は、一般式 [9]の化合物から製造することができる。次いで、 一般式 [10]の化合物を一般式 [11]の化合物と反応させることにより、一般式 [lg] の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。
[0062] (6 - 1)
一般式 [10]の化合物は、一般式 [9]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換 することにより製造することができる。この反応は、製造法 5—1に準じて行えばよい。
[0063] (6 - 2)
一般式 [lg]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式 [10]の化合物を 一般式 [11]の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製 造法 5— 2に準じて行えばよ 、。
[0064] R1Gで示されるアミジノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ ·グループス 'イン •才 ~~ ニック'シンセンス (Protective groups in organic synthesis; 第 494〜り 53頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
[0065] 上記した製造法 1〜6における各々の化合物は、それらの塩を使用することもでき、 その塩としては、一般式 [1]の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
[0066] 上記した製造法 1〜6において得られた各々の製造中間体は、単離せずに、次の 反応に使用することもできる。
このようにして得られた一般式 [la]、 [lb]ゝ [lc]、 [Id] , [le]、 [If]および [lg] の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロ ゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそ れらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式 [1]の化合物またはその 塩に誘導することができる。
[0067] また、上記した製造法における化合物にお!、て、異性体 (たとえば、光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用すること ができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
[0068] 次に、本発明化合物の製造の原料である一般式 [2]、 [6]、 [8]、 [9]および [11] の化合物の製造法について説明する。一般式 [2]、 [6]、 [8]、 [9]および [11]の化 合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造される力 たとえば、次に示 す製造法により製造することができる。
[0069] [製造法 A]
Figure imgf000022_0001
「式中、 R12は、ァミノ保護基を; L ま、脱離基を; R2、 R°および L1は、前記と同様の 意味を有する。」 [0070] 一般式 [12]の化合物としては、たとえば、ベンジル =4一（3 ブロモプロピル）ピ ペリジン 1 カルボキシラート [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一（J. Med. Chem.)、第 46卷、 2606〜2620頁、 2003年]、 tert ブチル =4一（3 ブロモプロピ ル） 1ーピペリジンカルボキシラート [テトラへドロン（Tetrahedron)、第 55卷、 11619 〜11639頁、 1999年]および 3— [N— [ (tert ブトキシ）カルボ-ル]ピぺリジンー4 ィル]プロピルョージド [ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem. )、第 37卷、 2537〜2551頁、 1994年]などが挙げられる。また、 tert ブチル =4 (3 ーヒドロキシプロピル） 1ーピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方 法を組み合わせることにより合成することもできる。
一般式 [14]の化合物としては、たとえば、 4 シァノフエノールおよび 4ーシァノー 3—フルオロフェノールなどが挙げられる。
[0071] (A— 1)
一般式 [13]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式 [12]の化合物を 一般式 [14]の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-ト リル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどの ケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水な どが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0072] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエ チルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが 挙げられる。
[0073] 塩基の使用量は、一般式 [12]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍 モノレであればよい。
この反応で用 、る一般式 [14]の化合物の使用量は、一般式 [ 12]の化合物に対し て 1〜20倍モル、好ましくは 1〜5倍モルである。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは 0〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。 また、 R12で示されるァミノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ'グループス' イン'オーカニック 'シンセシス (Protective groups in organic synthesis)第 3fe 弟 494 〜653頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
[0074] (A- 2)
一般式 [2]の化合物は、一般式 [13]の化合物と一般式 [15]の化合物を反応させる ことにより製造することができる。この反応は製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0075] [製造法 B]
Figure imgf000024_0001
「式中、 R13は、ヒドロキシル保護基を; R2、 R3、 L1および L3は、前記と同様の意味を 有する。」
[0076] 一般式 [17]の化合物は、 tert ブチル =4一（3 ヒドロキシプロピル） 1ーピぺ リジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより製造 することができる。
[0077] (B- 1)
一般式 [16]の化合物は、一般式 [15]の化合物を一般式 [17]の化合物と反応さ せた後、脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法 A— 1に準 じて行えばよい。
R13で示されるヒドロキシル保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ'グループス' イン'ォ ~~刀ニック'ンンセシス (Protective groups in organic syntnesis)第 3版、 ¾¾丄7 〜245頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
[0078] (B- 2)
一般式 [18]の化合物は、一般式 [16]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変 換することにより製造することができる。この反応は、製造法 5—1に準じて行えばよい
[0079] (B- 3)
一般式 [2]の化合物は、一般式 [18]の化合物を一般式 [14]の化合物と反応させる ことにより製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0080] [製造法 C]
Figure imgf000025_0001
「式中、 L4は、脱離基を; R2および L3は、前記と同様の意味を有する。」 [0081] 一般式 [19]の化合物としては、たとえば、 4 シァノフエノールなどが挙げられる。 一般式 [21]の化合物としては、たとえば、 3 ブロモー 1 プロパノールなどが挙 げられる。
[0082] (C- 1)
一般式 [20]の化合物は、一般式 [19]の化合物を一般式 [21]の化合物と反応さ せることにより製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0083] (C- 2)
一般式 [15]の化合物は、一般式 [20]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変 換することにより製造することができる。この反応は、製造法 5—1に準じて行えばよい
[0084] [製造法 D]
Figure imgf000026_0001
「式中、 R2および R8は、前記と同様の意味を有する。」
[0085] (D- 1)
一般式 [22]の化合物は、一般式 [16]の化合物を塩基の存在下または不存在下、 ヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この反 応は、製造法 2— 1に準じて行えばよい。
[0086] (D- 2) 一般式 [23]の化合物は、一般式 [22]の化合物を還元反応に付すことにより製造 することができる。この反応は、製造法 2— 3に準じて行えばよい。
[0087] (D- 3)
一般式 [6]の化合物は、一般式 [23]の化合物のアミジノ基を保護することにより製 造することができる。この反応は、たとえば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガ ニック ·シンセシス (Protective groups in organic synthesisノ第 3版、 ^(§494：〜 653貝、 19 99年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
[0088] [製造法 E]
Figure imgf000027_0001
「式中、 R R1C>および L4は、前記と同様の意味を有する。」
[0089] (E- 1)
一般式 [24]の化合物は、一般式 [13]の化合物を一般式 [21]の化合物と反応さ せることにより製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0090] (E- 2) 一般式 [25]の化合物は、一般式 [24]の化合物を塩基の存在下または不存在下、 ヒドロキシルァミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。この反 応は、製造法 2— 1に準じて行えばよい。
[0091] (E- 3)
一般式 [26]の化合物は、一般式 [25]の化合物を還元反応に付すことにより製造 することができる。この反応は、製造法 2— 3に準じて行えばよい。
[0092] (E-4)
一般式 [9]の化合物は、一般式 [26]の化合物のアミジノ基を保護することにより製 造することができる。この反応は、製造法 D— 3に準じて行えばよい。
[0093] [製造法 F] [1 4]
Figure imgf000028_0001
H2NOFP [27]
またはその塩
Figure imgf000028_0002
「式中、 R3および R9は、前記と同様の意味を有する。」
[0094] 一般式 [8]の化合物は、一般式 [14]の化合物を一般式 [27]の化合物またはその 塩と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法 2— 1に準じて行 えばよい。
[0095] [製造法 G]
Figure imgf000028_0003
H2NORii [28]
またはその塩
Figure imgf000028_0004
「式中、 R2および R11は、前記と同様の意味を有する。」
[0096] 一般式 [11]の化合物は、一般式 [19]の化合物を一般式 [28]の化合物またはそ の塩と反応させること〖こより製造することができる。この反応は、製造法 2—1に準じて 行えばよい。
[0097] 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよぐこれらは常法にしたがって、 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製 剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経 口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、 患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対し ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与 により、 1日、 0.01〜1000mgZkgを 1回力も数回に分割して投与すればよい。
[0098] 本発明化合物の有用性を明らかにするため、抗真菌作用、反復毒性試験、ベロ (V ero)細胞増殖抑制試験、安定性試験および抗原虫作用の試験を行った。
[0099] 試験例 1 抗真菌作用
本発明化合物として、実施例 4の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、本発明化 合物と構造が最も類似する WO03/074476号公報の実施例に記載の化合物を選択し た。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 4]
[比較化合物]
Figure imgf000029_0001
HCI salt
真菌に対する感受性試験は微量液体希釈法を用いて行った。感受性試験に用い る培地は、 0.165mol/Lモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS)および 1.0mol/L水酸ィ匕 ナトリウムにて pH7.0に調整した RPMI1640 (RPMI/MOPS)を用いた。被験物質を滅菌 水に溶解し、 96ゥエルの丸底プレート上で、 100 しの1^\11/\10?3を用ぃて2倍段階 希釈した。サブロー寒天培地にて 35°C—晚培養したカンジダアルビカンス (Candida albicans) TIMM1623を滅菌生理食塩水に懸濁した。細胞数を生物顕微鏡で計数し、 接種菌液（2 X 103cells/mL)を RPMI/MOPSで調製後、その 100 μ Lを各ゥエルに分注 し、最終的に所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレートを作 製した。そのプレートを 35°Cで 48時間培養した。培養終了後、 630nmの吸光度を自動 分光光度計で測定した 。被験物質非添加の発育対照に ：比べ 50%の生育阻害が見ら れる最も低い濃度を IC とした。結果を表 1に示す。
[表 1] 化合物 実施例 4 比較化合物
IC50 ( jU g/mL) ≤0.0039 0.0039 *
* WO03/074476号公報に記載された値
[0101] 実施例 4の化合物は、比較ィ匕合物よりも同等またはそれ以上の抗真菌活性を示し た。
[0102] 試験例 2 マウスにおける反復投与毒性試験（1)
本発明化合物として、実施例 4の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/07 4476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類 似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 4]
[比較化合物]
Figure imgf000030_0001
HCI salt
6週齢の雄性 ICR系マウス（体重範囲： 30.6〜34.8g、 1群あたりの動物配分数： 5匹） を用いて反復投与毒性を検討した。各被験物質の溶液は、蒸留水に溶解して調製し た。投与量 6.25mg/kgで 1日 1回、 7日間皮下に投与した。対照群には滅菌生理食塩 液を投与した。投与期間終了時に、各マウスをエーテル麻酔した。血液凝固阻止剤 としてへパリン液（ノボ 'へパリン注 1000、アベンテイスファーマ株式会社）を含む注射 筒を用いて腹大静脈力も採血した。下記の項目について血液学的検査を行った。対 照群を 100とした時の値を表 2に示す。
(血液学的検査項目および測定方法）
赤血球数（RBC) : 2角度レーザーフローサイトメトリー法
網赤血球数 (Reticulocyte)： RNA染色によるフローサイトメトリー
[0103] [表 2] 化合物 実施例 4 比較化合物 赤血球数（RBC) 94 1 05
網赤血球数（Reticulocyte) 1 03 62 *
* p <0.01
[0104] 実施例 4の化合物は、網赤血球数を減少させることがなぐ比較化合物よりも高い 安全性を有した。
[0105] 試験例 3 マウスにおける反復投与毒性試験（2)
本発明化合物として、実施例 3の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/07 4476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類 似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 3]
[比較化合物]
Figure imgf000031_0001
6週齢の雄性 ICR系マウス（体重範囲： 27.4〜33.7g、 1群あたりの動物配分数： 5匹） を用いて反復投与毒性を検討した。各被験物質の溶液は、 O.lmol/L塩酸に溶解して 調製した。投与量 6.25または 3.13mg/kgで 1日 1回、 14日間皮下に投与した。対照群 には滅菌生理食塩液を投与した。投与期間終了時に、各マウスをエーテル麻酔した 。血液凝固阻止剤としてへパリン液（ノボ 'へパリン注 1000、アベンテイスファーマ株式 会社)を含む注射筒を用いて腹大静脈力も採血した。下記の項目について血液学的 検査を行った。対照群を 100とした時の値を表 3に示す。
(血液学的検査項目および測定方法） 赤血球数（RBC) : 2角度レーザーフローサイトメトリー法
網赤血球数 (Reticulocyte)： RNA染色によるフローサイトメトリー
[0106] [表 3] 化合物 実施例 3 比較化合物 投与量（mg/kg) 6.25 3.1 3 3.1 3 赤血球数（RBC) 98.7 96.4 96.2 網赤血 敛 ( Reticulocyte ) 96.4 93.5 76.7 *
* p <0.01
[0107] 比較ィ匕合物は、 3.13mg/kg投与において、網赤血球数を減少させた。一方、実施 例 3の化合物は、 6.25mg/kg投与においても網赤血球数を減少させることがなぐ比 較ィ匕合物よりもはるかに高い安全性を有した。
[0108] 試験例 4 ベロ (Vero)細胞増殖抑制試験
本発明化合物として、実施例 4の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/07 4476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類 似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 4]
[比較化合物]
Figure imgf000032_0001
HCI salt
化合物の細胞毒性を Vero細胞を用いて評価した。各被験物質をジメチルスルホキ シド（DMSO)で溶解後、 10%FBS添カ卩 E' MEMで段階希釈し、 96ゥエルプレートに添 カロした。細胞を 10%FBS添加 E' MEMに懸濁し、 3000細胞/ゥエル（96ゥエルプレート) 接種し、 37°Cで 3日間 COインキュベータ一にて培養した。 Vero細胞の成育の程度を
2
2, 3—ビス一（2—メトシキ一 4— -トロ一 5—スルホフエ-ル）一 5— [ (フエ-ルァミノ) カルボニル] - 2H—テトラゾリゥム =インナーソルト =モノナトリゥム塩（XTT)アツセィ によって評価した。すなわち、 lmg/mLの XTTおよび 25 /z mol/Lのフエナジン=メトサ ルフェート（PMS)を含む XTT溶液を各ゥエルに加え、 COインキュベータ一にて 2時 間インキュベートした後、各々のウエノレの 450nmの吸光度（参照： 655nm)をマイクロプ レートリーダーにて測定した。コントロール (ィ匕合物非添加）と各々のゥエルの吸光度 比を計算し、細胞増殖を 50%阻害する化合物の濃度 (CC ； μ g/mL)を計算した。結
50
果を表 4に示す。
[0109] [表 4] 化合物 実施例 4 比較化合物
CC50 g/mL) 25 6
[0110] 実施例 4の化合物は、比較ィ匕合物よりも高い安全性を有した。
[0111] 試験例 5 吸湿性試験（1)
本発明化合物として、実施例 4の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/07 4476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も類 似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 4]
[比較化合物]
Figure imgf000033_0001
HCI salt
実施例 4の化合物および比較化合物を室温、相対湿度 75%および 60°C、相対湿 度 75%の条件下で一週間保存した。その結果、実施例 4の化合物は、いずれの条件 下でも外観上の変化はなく粉末であった。一方、比較化合物は、いずれの条件下で もペースト状に変化した。
実施例 4の化合物は、比較ィ匕合物よりも高い安定性を有した。
[0112] 試験例 6 吸湿性試験 (2)
本発明化合物として、実施例 10の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/0 74476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も 類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
Figure imgf000034_0001
3HCI - 5H,0
[比較化合物]
Figure imgf000034_0002
HCI salt
実施例 10の化合物および比較ィ匕合物を室温、相対湿度 100%の条件下で一週間 保存し、重量を測定した。結果を表 5に示す。
[0113] [表 5] 化合物 実施例 1 0 比較化合物 重量増加率（％) 0 25
[0114] 実施例 10の化合物は、全く吸湿せず、比較ィ匕合物よりも高い安定性を有した。
[0115] 試験例 7 吸湿性試験 (3)
本発明化合物として、実施例 10の化合物を選択した。比較ィ匕合物として、 WO03/0 74476号公報の実施例に記載されている化合物のうち、本発明化合物と構造が最も 類似する化合物を選択した。それらの化学構造式を以下に示す。
[実施例 1 0]
Figure imgf000034_0003
3HCI - 5H,0 [比較化合物]
Figure imgf000034_0004
HCI salt
実施例 10の化合物および比較ィ匕合物を 60°C、相対湿度 100%の条件下で一週間 保存した。その結果、比較ィ匕合物は、潮解した。一方、実施例 10の化合物は、潮解 せず、安定であった。
[0116] 試験例 8 抗原虫作用
実施例 3の化合物の抗原虫活性を測定した。
トリコモナスヴァギナリス（Trichomonas vaginalis) CDC337の培養には、 8%フエイタ ルボーバインセーラム（Fetal Bovine Serum : FBS)含有ダイヤモンズトリプチカーゼー イースト マノレトース（Diamond's trypticase— yeast— maltose)培地（pH6.8)を用いた。 3 7°Cで 2日間培養した虫体を遠心し（1500rpm、 10分間）、新鮮培地で培地交換後、 2 X 104虫体/ mLに調整し、 100 μ L/ゥエルをマイクロプレート（96穴、平底）に分注した 。被験物質を O. lmol/L塩酸で溶解後、培地にて所定の濃度に希釈し、 100 L/ゥェ ルをマイクロプレートに分注した。嫌気下、 37°Cで 2日間培養後、虫体の動きが認めら れな!ヽ最小被験物質濃度を MICとした。
実施例 10の化合物の MICは、 16 μ g/mLであった。
[0117] 試験例 9 マウスにおけるカンジダ感染モデル試験 (経口投与）
本発明化合物として、実施例 47の化合物を選択した。その化学構造式を以下に示 す。
Figure imgf000035_0001
HCI salt
35°Cで一夜培養した SDA平板上のカンジダアルビカンス (Candida albicans) TIMM1 623を滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。マウスを一過的な易 感染状態にするため、感染 4日前にシクロフォスフアミド 200mg/kgおよび感染翌日に シクロフォスフアミド 100mg/kgを腹腔内投与した。調製した Candida albicans TIMM16 23の接種菌液 0.2mLをマウスの尾静脈に接種し、感染を惹起した (約 3 X 104CFU/マ ウス)。被験物質を 0.5%メチルセルロースに懸濁し、マウスの体重当たり lmg/kg換算 にて経口投与した。治療は、感染 2時間後から開始し 7日間行った。マウスの生存匹 数を感染後 21日間観察し、記録した。
その結果、被験物質非投与群ではマウスは全例死亡した力 実施例 47の化合物 投与群では 80%のマウスが生存した。
実施例 47の化合物は、経口投与にお!ヽても優れた治療効果を示した。
[0118] インビトロおよびインビボ試験において、本発明化合物は、比較ィ匕合物と同等また はそれ以上の優れた抗真菌活性を有した。反復投与毒性試験において、本発明化 合物は、網赤血球数を減少させず、比較ィ匕合物よりもさらに高い安全性を有した。ま た、比較ィ匕合物は、吸湿性および潮解性を有するため品質管理が難し力 たが、本 発明化合物は、吸湿性を有さず、医薬の原薬として比較化合物よりもはるかに優れて いた。さらに、本発明化合物は、原虫に対しても優れた効果を示した。
実施例
[0119] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーに おける担体は、特に記載のないものは、 B.W.シリカゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ 化学)を使用した。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
A ァセチル、 Bo tert-ブトキシカルボニル、 tBu : tert-ブチル、 Et :ェチル、 Me : メチル、 Ms :メタンスルホニル
DMSO-d：重ジメチルスルホキシド
6
[0120] 参考例 1
Figure imgf000036_0001
tert ブチル =4一（3 ヒドロキシプロピル） 1ーピペリジンカルボキシラート 10.7 gのテトラヒドロフラン l lOmL溶液に、水冷下、四臭化炭素 19.0gを加えた後、トリフエ- ルホスフィン 15.0gを 13分間を要してカ卩えた。この混合物を室温で 2時間 30分間攪拌 し、 13時間静置した。反応混合物に水、酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [溶離液;へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1 ]で精製し、無色油状の tert—ブ チル =4一（3 ブロモプロピル）一 1ーピペリジンカルボキシラート 13.2gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.00- 1.20(2H,m), 1.20- 1.50(3H,m), l .45(9H,s), 1.60- 1.70(2Η,
3
m), 1.80-1.95(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),3.90-4.25(2H,m).
[0121] 参考例 2
Figure imgf000036_0002
tert ブチル =4一（3 ブロモプロピル） 1ーピペリジンカルボキシラート 13.2gの ジメチルスルホキシド 130mL溶液に、室温で 4—シァノフエノール 5.13gおよび炭酸力 リウム 11.9gを加え、同温度で 26時間攪拌した。反応混合物をトルエンおよび水の混 液に加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の tert ブチル =4 [3—（4 ーシァノフエノキシ）プロピル] 1ーピペリジンカルボキシラート 14.5gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.05- 1.20(2H,m), 1.40- 1.50(3H,m),l.46(9H,s), 1.65- 1.75(2Η,
3
m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.80(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.93(2H, d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz).
[0122] 参考例 3
Figure imgf000037_0001
tert—ブチル =4— [3- (4 シァノフエノキシ）プロピル] - 1 ピぺリジンカルボキ シラート 14.0gのクロ口ホルム lOOmL溶液に、水冷下、トリフルォロ酢酸 40mLを 10分間 を要して滴下した。同温度で 20分間攪拌した後、室温で 35分間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去した後、クロ口ホルムおよび水をカ卩えた。水酸化ナトリウム水溶液を加えて PH13.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層と抽出 液を合わせ、水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去し、淡黄色固体の 4 [3—（4ーピペリジニル)プロボキシ]ベンゾ-トリル 10.3gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.05- 1.20(2H,m), 1.35- 1.45(3H,m), 1.65- 1.90(4H,m),2.50- 2.6
3
5(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.78(lH,s),6.93(2H,d,J=9.0Hz), 7.58(2 H,d,J=9.0Hz).
[0123] 参考例 4
Figure imgf000037_0002
4- [3- (4ーピベリジ-ル）プロポキシ]ベンゾ-トリル 10.2gの N, N ジメチルホル ムアミド 150mL溶液に、室温で、炭酸カリウム 11.2gおよび 4一（3 ブロモプロポキシ） ベンゾニトリル 9.72gを順次加え、同温度で 18時間攪拌した。反応混合物にトルエン および水を加えた。析出物を濾取し、白色固体の 4一（3—{4 [3—（4 シァノフエ ノキシ）プロピル] - 1 ピベリジ-ル}プロポキシ）ベンゾ-トリル 13.7gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.65- 2.05(8H,m),2.40- 2.55(2H,m),2.85- 3.0
3
0(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8. 8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).
[0124] 参考例 5
Figure imgf000038_0001
2 フルオロー 4ーヒドロキシベンゾ-トリル 0.50gおよび炭酸カリウム 0.56gの 2 ブ タノン 7.0mL混液に、 tert—ブチル =4— (3—ブロモプロピル）— 1—ピぺリジンカル ボキシラート 1.12gの 2 ブタノン 7.6mL溶液をカ卩え、 6時間 30分間加熱還流した。室 温まで冷却した後、反応混合物を酢酸ェチルおよび水の混液に加えた。有機層を分 取し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1]で精製し、無色油状の tert ブチル =4 [3— (4 シァノー 3 フルオロフェ ノキシ）プロピル] - 1 ピぺリジンカルボキシラート 0.72gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.05- 1.20(2H,m), 1.35- 1.45(3H,m),l.46(9H,s), 1.65- 1.75(2Η,
3
m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.65-6.8 0(2H,m),7.45-7.54(lH,m).
[0125] 参考例 6
Figure imgf000038_0002
tert -ブチル =4— [3— (4 シァノ 3 フルオロフエノキシ）プロピル] 1 ピ ペリジンカルボキシラート 0.66gの塩化メチレン 5.5mL溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢 酸 1.8mLを 2分間を要して滴下し、室温で 6時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得 られた残留物にクロ口ホルムおよび 1.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。有機 層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール =4 : 1] で精製し、微黄色油状の 2 フルォロ— 4— [3- (4 ピベリジ-ル)プロボキシ]ベン ゾニトリル 0.28gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.05- 1.20(2H,m), 1.30- 1.45(3H,m), 1.50- 1.75(2H,m), 1.75- 1.9
3
0(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.69(lH,dd,J=11.0,2 .3Hz),6.75(lH,dd,J=8.5,2.3Hz),7.50(lH,dd,J=8.5,8.5Hz).
[0126] 参考例 7
Figure imgf000039_0001
2 フルオロー 4— [3— (4 ピベリジ-ル）プロポキシ]ベンゾ-トリル 0.10gの N, N ージメチルホルムアミド 2.0mL溶液に、室温で、炭酸カリウム 0.10gおよび 4一（3 ブロ モプロボキシ)ベンゾ-トリル 0.13gを順次加え、同温度で 13時間攪拌した。反応混合 物に酢酸ェチル、水およびトルエンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール =4 : 1]で精製し、白色固体の 4— ( 3— { 1 - [3- (4 シァノフエノキシ）プロピル]—4 ピベリジ-ル}プロポキシ） 2 フル ォ口べンゾ-トリル 68mgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.65- 2.05(8H,m),2.40- 2.55(2H,m),2.85- 3.0
3
0(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.69(lH,dd,J=11.0,2.4Hz),6.74(lH, dd,J=8.8,2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(lH,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz).
[0127] 参考例 8
Figure imgf000039_0002
4— [3— (4—ピベリジ-ル）プロポキシ]ベンゾ-トリル 0.12gおよび 4— (3 ブロモ プロポキシ） 2 フルォ口べンゾ-トリル 0.15gを用い、参考例 7と同様にして、白色 固体の 4一（3—{4 [3—（4ーシァノフエノキシ）プロピル ] 1ーピベリジ-ル}プロ ポキシ） 2 フルォ口べンゾ-トリル 0.10gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.35(3H,m), 1.35- 1.45(2H,m), 1.60- 2.05(8H,m),2.40- 2.5
3
0(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.70-6.80(2H,m), 6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.45-7.55(lH,m),7.57(2H,d,J=9.0Hz).
[0128] 参考例 9
Figure imgf000040_0001
2 フルオロー 4— [3- (4 ピベリジ-ル）プロポキシ]ベンゾ-トリル 0.26gおよび 4 一（3 クロ口プロポキシ )ー2 フルォ口べンゾニトリル 0.21gのジメチルスルホキシド 4. OmL溶液に、 N—ェチルジイソプロピルァミン 0.88mLをカ卩え、 80〜90°Cで 8時間 15分 間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタ ノール = 10 : 1]で精製し、褐色固体の 4一（3— { 1 [3—（4ーシァノー 3 フルォロ フエノキシ）プロピル]—4 ピベリジ-ル}プロポキシ）—2 フルォ口べンゾ-トリル 0. 25gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.65- 2.05(8H,m),2.40- 2.50(2H,m),2.85- 3.0
3
0(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.65-6.80(4H,m),7.45-7.55(2H,m).
[0129] 参考例 10
Figure imgf000040_0002
4— (3— {4— [3— (4 シァノフエノキシ）プロピル]— 1—ピベリジ-ル}プロポキシ )ベンゾ-トリル 0.80gのエタノール 16mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入し、室温 で 15時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロ口ホルムに溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロ口ホルム混液にカ卩えた。有機層を分取し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のェチル = 4 {3—[4ー（3—{4 [エトキシ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1 ピベリジ -ル]プロポキシ }べンズイミダート 0.77gを得た。
'H-NMRCCDCI ) δ fg: 1.20-1.45(5H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.65 -2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3 Hz),4.20-4.40(4H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.60-7.80(4H,m).
[0130] 参考例 11
Figure imgf000041_0001
トリフルォロメタンスルホン酸無水物 9.0mLのジクロロメタン 83mL溶液に、氷冷下、 2 , 2, 2—トリフルォロエタノール 3.9mLおよびピリジン 4.3mLのジクロロメタン 21mL溶液 を 25分間を要して滴下した。同温度で N—ヒドロキシフタルイミド 8.50gおよび N, N— ジイソプロピルェチルァミン 18.5mLのジクロロメタン 60mL溶液を 45分間を要して滴下 し、 22時間攪拌した。反応混合物に lmol/L塩酸 lOOmLを加えた。有機層を分取し、 1 mol/L塩酸および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1]で精製し、へキサンで洗浄し、白色固体の N - (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）フタルイミド 4.43gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 4.56(2H,q,J=8.0Hz),7.75-7.95(4H,m).
3
[0131] 参考例 12
Figure imgf000041_0002
Ν- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ)フタルイミド 4.30gのジクロロメタン 45mLおよびメ タノール 5.9mL混液に、室温でヒドラジン 1水和物 0.85mLを滴下し、同温度で 3時間攪 拌した。反応混合物に 2.9mol/L塩ィ匕水素/エタノール 10mLを加え、減圧下で溶媒を 留去し、白色固体の O— (2, 2, 2—トリフルォロェチル）ヒドロキシルァミン塩酸塩 2.6 5gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.60(2H,q,J=9.0Hz),7.80— 7.85(lH,m).
6
[0132] 参考例 13
Figure imgf000041_0003
ペンタノール 0.44gおよびトリェチルァミン 0.76mLのテトラヒドロフラン 5mL溶液に、氷 冷下、 4 -トロフエ-ル =クロ口ホルマート 1.00gのテトラヒドロフラン 10mL溶液を滴 下した。室温で 2時間 20分間攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。 有機層を分取し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状の 4 ニトロフエ-ル=ペンチル=カルボナート 1.20gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.50(4H,m),1.70-1.85(2H,m),4.29(2
3
H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.3Hz),8.28(2H,d,J=9.3Hz).
[0133] 参考例 14
Figure imgf000042_0001
参考例 13と同様にして、シクロへキサノール 0.50gおよび 4 -トロフエ-ル =クロロ ホルマート l.OOgから白色固体のシクロへキシル =4 -トロフエ-ル=カルボナート 1 •49gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.65(6H,m), 1.75- 1.85(2H,m), 1.95- 2.05(2H,m),4.70- 4.8
3
0(lH,m),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).
[0134] 参考例 15
Figure imgf000042_0002
カリウム =tert—ブトキシド 9.42gの N, N ジメチルホルムアミド 15mL懸濁液に、水 冷下、 4 シァノフエノール 10.0gおよび 3 クロ口一 1—プロパノール 7.02mLをカロえ、 100°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸ェチルを 加えた。有機層を分取し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得ら れた油状物 11.9gをジォキサン lOOmLに溶解した。この混合物にトリェチルァミン 9.28 mLを加え、氷冷下、メタンスルホユルクロリド 5.15mLを 8分間を要して滴下し、室温で 10分間攪拌した。反応混合物に水 lOOmLを滴下し、室温で 45分間攪拌した。析出物 を濾取し、水および 2 プロパノールで洗浄し、白色固体の 3— (4—シァノフエノキシ )プロピル =メタンスルホナート 12.3gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.45(
3
2H,t,J=6.0Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz).
[0135] 参考例 16
NC-^ O^^^OMs NC-^ ^-O^^^N r^^OH
3- (4 シァノフエノキシ）プロピル =メタンスルホナート 50.0gの N, N ジメチルホ ルムアミド 250mL溶液に、室温でヨウ化カリウム 32.5g、炭酸水素ナトリウム 32.9gおよび 3—（4ーピベリジ-ル） 1 プロパノール塩酸塩 37.0gを加え、 70°Cで 6時間 50分間 攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびトルエンをカ卩え、塩酸で pHl. 0に調整した。水層を分取し、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整し、室温 で 15分間、氷冷下で 30分間攪拌した。析出物を濾取し、水およびトルエンで洗浄し、 白色固体の 4 {3—[4一（3 ヒドロキシプロピル）一 1ーピベリジ-ル]プロポキシ } ベンゾ-トリル 52.3gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.20— 1.75(10H,m),1.85— 2.05(4H,m),2.40— 2.55(2H,m),2.85— 3.
3
00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9 •0Hz)
[0136] 参考例 17
Figure imgf000043_0001
4 {3— [4一（3 ヒドロキシプロピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンゾ-トリ ル 18.7gのジメチルスルホキシド 200mL溶液に、室温で 50%ヒドロキシルァミン水溶液 8.92mLをカ卩え、同温度で 5時間 30分間攪拌した。 50%ヒドロキシルァミン水溶液 8.92 mLを室温でカ卩え、同温度で 15時間 50分間攪拌した。反応混合物に 2 プロパノール および水を加え、室温で 1時間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の N，一ヒドロキシ一 4— {3— [4— (3 ヒドロキシプロピル）一 1—ピベリジ-ル]プロボ キシ }ベンズアミジン 17.5gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.00— 1.25(5H,m),1.35— 1.45(2H,m),1.55— 1.65(2H,m),1.75—
Figure imgf000044_0001
ム
Figure imgf000044_0002
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Figure imgf000044_0007
608ll0/S00Zdf/X3d ZV T88C00/900Z OAV ラムクロマトグラフィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製し、淡赤色固体 の tert ブチル = [ 1 アミノー 1一（4 { 3— [4一（3 ヒドロキシプロピル） 1ーピ ベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 2.35gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.15- 1.35(5H,m), 1.35- 1.75(4H,m), l .55(9H,s), 1.85- 2.05(4Η,
3
m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,t,J=6.5Hz),6.91(2
H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz).
[0139] 参考例 20
Figure imgf000045_0001
4—シァノフエノール lO.Ogのジメチルスルホキシド lOOmL溶液に、室温で 50%ヒドロ キシルァミン水溶液 12.9mLを 6分間を要して滴下し、同温度で 14時間攪拌した。反応 混合物にクロ口ホルム、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液および水をカ卩えた。水層を分 取し、トルエン、クロ口ホルムおよびトルエンで順次洗浄後、水を加え、 6mol/L塩酸で PH7.2に調整した。この混合物を室温で 30分間攪拌後、析出物を濾取し、水で洗浄 し、白色固体の Ν ' , 4—ジヒドロキシベンズアミジン 8.88gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ fg： 5.50-5.70(2H,broad),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5
6
Hz),9.34(lH,s),9.50-9.60(lH,broad).
[0140] 参考例 21
Figure imgf000045_0002
4— [3—（4ーピベリジ-ル）プロポキシ]ベンゾ-トリル 9.81gの N, N ジメチルホル ムアミド 70mL溶液に、室温で炭酸カリウム 8.02gおよび 3 ブロモー 1 プロパノール 2 .62mLをカ卩え、同温度で 2時間 15分間攪拌した。 3 ブロモー 1 プロパノール 2.62m Lを加え、同温度で 1時間 45分間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルムおよび水をカロ えた。有機層を分取し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノー ル =4 : 1]で精製し、白色固体の 4— { 3— [ 1— (3 ヒドロキシプロピル）—4 ピペリ ジ -ル]プロポキシ }ベンゾ-トリル 4.28gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.15- 1.45(5H,m),1.65- 2.00(8H,m),2.55- 2.65(2H,m),3.00- 3.1
3
0(2H,m),3.81(2H,t,J=5.2Hz),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8. 5Hz).
[0141] 参考例 22
Figure imgf000046_0001
4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル）—4 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンゾ-トリ ル 4.27gのジメチルスルホキシド 43mL懸濁液に、室温で 50%ヒドロキシルアミン水溶 液 4.32mLをカ卩え、 40-50°Cで 3時間 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後 、水 50mLを 10分間を要して滴下し、室温で 30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で 洗浄し、白色固体の N，一ヒドロキシ一 4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル） 4— ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 4.59gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.00— 1.40(5H,m),1.50— 1.85(8H,m),2.25— 2.35(2H,m),2.75—
6
2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.40-4.60(lH,broad),5.60-5.80( 2H,broad),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(lH,s).
[0142] 参考例 23
Figure imgf000046_0002
N，一ヒドロキシ一 4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル） 4 ピベリジ-ル]プロボ キシ }ベンズアミジン 4.58gの酢酸 50mL懸濁液に、室温で無水酢酸 2.59mLを加え、同 温度で 1時間攪拌した。反応混合物に 5%パラジウム—炭素 0.50gを加え、水素雰囲 気下、室温で 5時間 30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物に水を加え、 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH12.5に調整した。析 出物を濾取し、水で洗浄し、白色固体の 4 {3— [1一（3 ヒドロキシプロピル） 4 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 4.82gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.00— 1.40(5H,m),1.50— 1.90(8H,m),2.25— 2.35(2H,m),2.75—
6
2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J =8.8Hz),8.10-9.20(2H,broad).
[0143] 参考例 24
Figure imgf000047_0001
4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル）—4 ピベリジ-ル]プロポキシ }べンズアミ ジン 2.00gのジォキサン 10mL懸濁液に、室温でジー tert ブチル =ジカルボナート 2 .05g、 N, N—ジメチルホルムアミド 4mLおよび 2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液 10mL を加え、同温度で 1時間 15分間攪拌した。次いで反応混合物に 2.5mol/L水酸ィ匕ナト リウム水溶液 10mLを室温で加え、同温度で 1時間 15分間攪拌した。反応混合物にク ロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機 層と抽出液を合わせ、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール =4 : 1]で精製し、白色固体の tert ブチル = [ 1 -ァミノ 1— (4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル） 4 ピベリジ-ル]プロボ キシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 1.75gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.15- 2.00(13H,m),1.55(9H,s),2.55- 2.65(2H,m),3.00- 3.10(2Η,
3
m),3.80(2H,t,J=5.2Hz),3.97(2H,t,J=6.5Hz),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.83(2H,d,J=8.9Hz).
[0144] 参考例 25
Figure imgf000047_0002
4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル）—4 ピベリジ-ル]プロポキシ }べンズアミ ジン l.OOgの N, N ジメチルホルムアミド 10mL懸濁液に、室温でベンジル =4 -ト 口フエ-ル=カルボナート 1.28gを加え、同温度で 1時間攪拌した。反応混合物に室 温で 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 lmLをカ卩え、同温度で 15分間攪拌した。室温で 5 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mLを加え、同温度で 5分間攪拌した。反応混合物に クロ口ホルムおよび 5%炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、 5%炭酸力リウ ム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製し、淡黄色固体のベンジル = [ 1 -ァミノ 1— (4— {3— [1— (3 ヒドロキシプロピル） 4 ピベリジ-ル]プロポキ シ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 1.22gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.15- 1.45(5H,m),1.75- 2.00(8H,m),2.55- 2.65(2H,m),3.00- 3.1
3
0(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.98(2H,t,J=6.6Hz),5.21(2H,s),6.91(2H,d,J=8.9Hz),7.20- 7.50(5H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz).
[0145] 参考例 26
Figure imgf000048_0001
4- {3- [4- (3-ヒドロキシプロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }べンズアミ ジン l.OOgの N, N ジメチルホルムアミド 20mL溶液に、室温でベンジル =4 -トロ フエ二ル=カルボナート 2.14gをカ卩え、同温度で 18時間攪拌した。反応混合物にクロ 口ホルム、水および 5%炭酸カリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、 5%炭酸カリ ゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール =8 : 1]で精製し、白色固体のベンジル = [ 1 -ァミノ 1— (4— {3— [4— (3 ヒドロキシプロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキ シ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 0.93gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.35(5H,m), 1.50- 1.75(4H,m), 1.85- 2.05(4H,m),2.45- 2.5
3
5(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.62(2H,t,J=6.7Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.21(2H,s),6.88-6 .93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.50(5H,m),7.84(2H,d,J=8.8Hz).
[0146] 実施例 1
Figure imgf000049_0001
4- (3- {4- [3- (4ーシァノフエノキシ）プロピル ] 1ーピベリジ-ル}プロポキシ )ベンゾ-トリル 12.6gのジメチルスルホキシド 126mL懸濁液に、 50%ヒドロキシルァミン 水溶液 19. lmLをカ卩え、 50°Cで 19時間攪拌した。室温まで冷却し、水 260mLを 50分間 を要して滴下し、室温で 30分間、水冷下で 2時間攪拌した。析出物を濾取し、白色固 体の 4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フ ノキシ }プロピル） 1—ピベリジ-ル]プロポキシ } N，一ヒドロキシベンズアミジン 15.0gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.05— 1.40(5H,m),1.60— 1.80(4H,m),1.80— 1.90(4H,m),2.35—
6
2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H, m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(lH,s),9.43(lH,s).
実施例 2
Figure imgf000049_0002
(2- 1)
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ } N，—ヒドロキシベンズアミジン 1.07gの酢酸 10mL懸濁液 に、室温で、無水酢酸 0.64mLを加え、室温で 40分間攪拌した。この混合物に 5%パラ ジゥム—炭素 0.10gを加え、水素雰囲気下で 2時間 15分間攪拌した。不溶物を濾去し 、 6.0mol/L塩酸 4mLを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物に 5.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pH12.5に調整し、固形物を濾 取し、 白色固体の 4— {3— [4— (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル )一 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 0.61gを得た。
(2- 2)
4 {3—[4ー （3—{4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ } N，—ヒドロキシベンズアミジン 14.9gの酢酸 150mL懸濁 液に、室温で、無水酢酸 5.97mLを加え、室温で 1時間 20分間攪拌した。この混合物 に 5%パラジウム—炭素 1.50gを加え、水素雰囲気下で 4時間 40分間攪拌した。不溶 物を濾去し、 6.0mol/L塩酸 55mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物 にエタノールをカ卩えた。固形物を濾取し、白色固体の 4一 {3— [4一 （3— {4一 [ァミノ (ィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）— 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 塩酸塩 14.0gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.30- 1.45(2H,m),1.45- 1.70(3H,m),1.70- 1.90(4H,m),2.15-
6
2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz), 4.19(2H,t,J=6.1Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.8 6(2H,d,J=8.4Hz),8.90-9.00(4H,m),9.15-9.30(4H,m),10.60-10.80(lH,broad).
実施例 3
Figure imgf000050_0001
4- (3 - {4- [3- (4 シァノフヱノキシ）プロピル ] 1ーピベリジ-ル}プロポキシ） ベンゾニトリル 1.15gのエタノール 20mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、 室温で 24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール 20mL に溶解した。酢酸アンモ-ゥム 1.54gを加え、 3時間 45分間加熱還流した。反応混合 物を室温まで冷却し、水を加えた後、減圧下でエタノールを留去した。得られた残留 物にクロ口ホルムをカ卩え、 5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH12.5に調整し た。析出物を濾取し、白色固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジニル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.00- 1.40(5H,m),1.60- 1.80(4H,m),1.80- 1.95(4H,m),2.35-
6
2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H, broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).
実施例 4
Figure imgf000051_0001
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ -ル]プロポキシ }ベンズアミジン 0.50gのエタノール 10mL懸濁液に、室温で、 2.6mol/ mL塩ィ匕水素/エタノール溶液 1.77mLを加え、室温で 4時間 15分間攪拌した。析出物 を濾取し、無色固体の 4 {3— [4 (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロ ピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン塩酸塩 0.49gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 2の値と一致した。
6
実施例 5
Figure imgf000051_0002
4— (3— { 1— [3— (4 シァノフエノキシ）プロピル」一 4 ピベリジ-ル}プロポキシ ) 2 フルォロべンゾ-トリル67mgのジォキサン3.0mL懸濁液に、 50%ヒドロキシル ァミン水溶液 l.OmLをカ卩え、 2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水 10mLを滴 下し、氷冷下、 30分間攪拌した。析出物を濾取し、淡黄色固体の 4— {3— [1— (3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）ー4ーピベリジ-ル]プロボ キシ } 2 フルオロー N，一ヒドロキシベンズアミジン 63mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.00— 1.40(5H,m),1.60— 1.80(4H,m),1.80— 1.95(4H,m),2.35— 2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.60-5.80(4H, m),6.70-6.85(2H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(lH,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(
Figure imgf000052_0001
[0151] 実施例 6
Figure imgf000052_0002
4- {3- [l - (3- {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 4 ピベリジ-ル]プロポキシ } 2 フルオロー N，—ヒドロキシベンズアミジン 56mgの酢 酸 2.0mL懸濁液に、室温で無水酢酸 0.043mLを加え、同温度で 1時間攪拌した。この 混合物に 5%パラジウム—炭素 5.0mgを加え、水素雰囲気下で 2時間攪拌した。不溶 物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。 6.0mol/L塩酸および水を加え、減圧下で溶 媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル: YM C社製 ODS— AM120— S50、溶離液;水]で精製した。得られた残留物を水 5.0mL に溶解し、 5.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて pH12.2に調整した。氷冷下で 2 0分間攪拌し、析出物を濾取し、白色固体の 4— {3— [1— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メ チル]フエノキシ }プロピル）—4 ピベリジ-ル]プロポキシ } 2 フルォロベンズアミ ジン 43mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.05— 1.40(5H,m),1.60— 2.05(8H,m),2.30— 2.45(2H,m),2.80—
6
2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),6.20-6.70(4H,broad),6.75-6.85( 2H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.45-7.55(lH,m),7.71(2H,d,J=8.4Hz).
[0152] 実施例 7 6圏第
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608ll0/S00Zdf/X3d 1-9 T88C00/900Z OAV
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4— (3— { 1 [3— (4 シァノ 3 フノレオロフエノキシ）プロピル] 4 ピベリジ -ル }プロボキシ）ー2—フルォロべンゾ-トリル0.1(^のェタノール1(^し懸濁液に、氷 冷下、塩化水素を導入した後、同温度で 1時間 10分間、室温で 17時間攪拌した。減 圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール 5.0mLに懸濁し、酢酸アンモ-ゥ ム 44mgを加え、 5時間 30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留 物を l.Omol/L塩酸 8.0mLに溶解し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル: YMC社製 ODS—AM120— S50、溶離 液;水]で精製し、白色固体の 4 - {3- [1 - (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル] 3 フ ルオロフエノキシ }プロピル）—4 ピベリジ-ル]プロポキシ } 2 フルォロベンズァ ミジン塩酸塩 46mgを得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ fg: 1.30-1.45(2H,m),1.50-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.20
6
-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.40-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz ),4.20(2H,t,J=5.7Hz),6.95-7.05(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.60-7.75(2H,m),9.20-9.50 (8H,m),10.95-11.10(lH,broad).
実施例 10
Figure imgf000054_0002
(10- 1)
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ -ル]プロポキシ }ベンズアミジン l.Ogの水 2.3mL懸濁液に、室温で塩酸 0.72g、 2 プ
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608ll0/S00Zdf/X3d 99 T88C00/900Z OAV
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ェチル =4 {3—[4ー（3—{4 [エトキシ (ィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }べンズイミダート 0.20gのエタノール 8mL懸濁液に、氷 冷下 O ェチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0.39gおよびトリェチルァミン 0.84mLを順次 加え、室温で 3.5日間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムおよび水混液に加え、 20 %水酸ィ匕ナトリウム水溶液で PH9.7に調整した。有機層を分取し、水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：エタノール =20： 1]で精製し、白色固 体の 4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ（エトキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = O ェチルォキシム 0.20gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.65
3
-1.85(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.52(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz ),4.02(2H,t,J=6.3Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.74(4H,s),6.88(2H,d, J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).
実施例 18
Figure imgf000058_0002
,C Ό-Ν N-0八 CF。
H2N ェチル =4 {3—[4ー（3—{4 [エトキシ (ィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }べンズイミダート 0.20gのエタノール 6mL懸濁液に、室 温で O— (2, 2, 2 トリフルォロェチル）ヒドロキシルァミン塩酸塩 0.61gおよびトリエ チルァミン 0.84mLを加え、同温度で 1週間攪拌した。反応液にクロ口ホルムおよび水 混液を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液;クロ口ホルム:エタノール = 30 : 1]で精製した後、へキサ
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608ll0/S00Zdf/X3d 19 T88C00/900Z OAV 酪酸 0.42gの N—メチルー 2 ピロリドン 10mL溶液に、室温で 1, 1，—カルボ-ルジ イミダゾール 0.76gを加え、同温度で 1時間攪拌した。この混合物に 4— {3— [4— (3 - {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロ ポキシ }ベンズアミド=ォキシム l.OOgの N—メチルー 2 ピロリドン 10mL溶液を室温 で加え、同温度で 14時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルおよび水混液に加え た。析出物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄し、白色固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァ ミノ（n—ブチリルォキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロ ポキシ }べンズアミド = O （ブチリノレ)ォキシム 1.10gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.92(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05-1.40(5H,m),
6
1.55-1.90(12H,m),2.35-2.45(2H,m),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.80-2.
90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),6.64(4H,s),6.95-7.00(4H,m),7.63-
7.66(4H,m).
実施例 21
Figure imgf000060_0001
ピバル酸 0.47gの N—メチルー 2 ピロリドン lOmL溶液に、室温で 1, 1，—カルボ- ルジイミダゾール 0.76gをカ卩え、同温度で 1時間 20分間攪拌した。この混合物に 4— { 3
[4一（3— {4—[ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ -ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキシム l.OOgの N—メチル—2 ピロリドン 10mL溶 液を室温で加え、同温度で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルおよび水混液 に加えた。析出物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄し、白色固体の 4— {3— [4— (3— { 4 - [ァミノ（2, 2 ジメチルプロピオ-ルォキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = O—（2, 2—ジメチルプロピオ-ル）ォキ シム 0.81gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.20-1.45(5H,m),1.34(9H,s),1.34(9H,s),l.65-1.85(4H,m), 1.85
3
-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5 Hz),4.92(4H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2 H,d,J=8.8Hz).
[0167] 実施例 22
Figure imgf000061_0001
メチル =水素 =スクシナート 0.42gの N—メチルー 2 ピロリドン 5mL溶液に、室温で 1, 1 '—カルボニルジイミダゾール 0.52gをカ卩え、同温度で 2時間攪拌した。この混合 物に 4一 { 3— [4一（3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1 -ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド =ォキシム 0.50gの N メチル 2 ピロリ ドン 10mL溶液を室温で加え、同温度で 3時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルお よび水混液にカ卩えた。不溶物を濾去し、 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH7.0に調 整し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸ェチルおよび水を加 えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で 溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾 取し、酢酸ェチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の 4ー（3—{4 — [3— (4— {ァミノ [ (4—メトキシ一 4—ォキソプチリル)ォキシィミノ]メチル }フエノキ シ）プロピル] - 1 ピベリジ-ル}プロポキシ）ベンズアミド =0— [ (4—メトキシ— 4— ォキソ）ブチリル]ォキシム 0.24gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20— 1.45(5H,m),1.65— 2.05(8H,m),2.45— 2.55(2H,m),2.70— 2.8
3
0(4H,m),2.80-2.90(4H,m),2.90-3.00(2H,m),3.71(3H,s),3.71(3H,s),3.97(2H,t,J=6.6H z),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.00-5.20(4H,broad),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz) ,7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz).
[0168] 実施例 23
Figure imgf000062_0001
露第 [6910] •(ω'Η )θ - 09· ' (P
^Ή2)0^· -0ε· '(ω'Η^)00· - 6·9'(ΡΏΟ^Ή^)38·9-39·9'(ω'Η9)0Γ^-36·ε'(ω'Η2)0
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'(ui'HS)S 'I— 30·Ϊ'(ΖΗ8·9=ΓΡ'Η9)06·0'(ΖΗ8·9=ΓΡ'Η9)06·0:1Η(9Ρ— OSW I) N— Ητ
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608ll0/S00Zdf/X3d 09 T88C00/900Z OAV ーメチルブチリルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] 1ーピベリジ-ル}プロ ポキシ）ベンズアミド =0— [ (2S) - 2- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 3—メチ ルブチリル]ォキシム 0.10gのエタノール 2mL溶液に、室温で 2.9mol/L塩化水素/エタ ノール 5mLをカ卩え、同温度で 18時間 30分間攪拌した。 2.9mol/L塩ィ匕水素/エタノール lmLを加え、 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をジイソプロ ピルエーテルに懸濁させ、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄 色固体の4 {3—[4ー（3—{4ー[ァミノ（（23)—2—ァミノー3—メチルブチリルォキ シィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）— 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = O （（2S)— 2 アミノー 3—メチルブチリル)ォキシム塩酸塩 80mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.00- 1.07(12H,m),1.30- 1.95(9H,m),2.10- 2.35(4H,m),2.30
6
-2.50(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.90-4.15(6H,m),6.90-7.20(8H,m),7 .65-7.75(4H,m),8.60-8.80(4H,broad).
実施例 25
Figure imgf000063_0001
N- (tert ブトキシカルボ-ル）—L一口イシン 1水和物 0.23gの N—メチルー 2— ピロリドン 5mL溶液に、室温で 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール 0.34gを加え、同温度 で 1時間 30分間攪拌した。この混合物に 4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ (ヒドロキシィ ミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキ シム 0.20gの N—メチル— 2—ピロリドン 5mL溶液を室温でカ卩え、同温度で 5時間攪拌 した。反応混合物を酢酸ェチルおよび水混液に加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタ ノール = 10 : 1]で精製し、白色固体の 4— (3— {4— [3— (4— {ァミノ [ (2S)—2— ( tert -ブトキシカルボ-ル）アミノー 4—メチルペンタノィルォキシィミノ]メチル }フエノ キシ）プロピル]— 1—ピベリジ-ル}プロポキシ）ベンズアミド = O— [ (2S)— 2— (ter •(psojq'H om— S0'n'(PB。Jq'H )09'8— 0 ·8'(ΡΒΟ·^'Η 0 ·8—
32·8'(ω'Η^)08· -39· '(ω'Η^)02· -0Γ '(ω'Η9)0ε^-3 ·ε'(ω'Η2)02·ε-0Γε'(ω'Η2)56 — 08 ' (ra'HS)OS — OS ' C"'HSI)S6'I— OS'I'(ra'HS)Sn— 0ε·ΐ'(ζΗε·9=ΓΡ'Ηε)ΐ6·0'(ζ Ηε·9=ΓΡ'Ηε)ΐ6·0'(ζΗ9·9=ΓΡ'Ηε)06·0'(ζΗ9·9=ΓΡ'Ηε)06·0： HI 9 (9p-OS a)H N-HT
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gg-2'(in'H^)sr2-S6T(s'H6)e^T(s'H6)e^T(ra'HST)06"T-e2T(zHr9=f'P'HS)66 '(ζΗΓ9=ΓΡΉε)66 '(ζΗ6·3=ΓΡΉε)Ζ6 '(ζΗ6·3=ΓΡΉε)Ζ6 :ΐ!}903α3)Η Ν-Ηΐ
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608ll0/S00Zdf/X3d 39 T88C00/900Z OAV
Figure imgf000065_0001
N- (tert ブトキシカルボ-ル）—L—イソロイシン 1/2水和物 0.65gの N—メチル 2 ピロリドン 10mL溶液に、室温で 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール 1.14gを加え 、同温度で 1時間 30分間攪拌した。この混合物に 4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ (ヒド 口キシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） - 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }べンズアミ ド =ォキシム 1.00gの N—メチルー 2 ピロリドン 15mL溶液を室温でカ卩え、同温度で 2 日間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルおよび水混液に加え、不溶物を濾去した。 有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を 留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム ：メタノール = 30 : 1]で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固 形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の 4一（3— {4 [3—（4 — {ァミノ [ (2S, 3S) - 2- (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 3—メチルペンタノィ ルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] - 1—ピベリジ-ル}プロポキシ）ベンズ アミド =0— [ (2S, 3S) - 2- (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 3—メチルペンタ ノィル]ォキシム 0.38gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),l
3
.02(3H,d,J=6.8Hz),1.15-1.50(7H,m),1.45(9H,s),1.45(9H,s),1.50-2.20(12H,m),2.60- 2.70(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.25-4.40(2H, m),5.10-5.25(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.60-7.65(4H,m).
実施例 28
Figure imgf000065_0002
4- (3- {4- [3- (4- {ァミノ[ (23, 3S)— 2—（tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ - 3 メチルペンタノィルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] 1 ピベリジ- ル}プロポキシ）ベンズアミド =0— [ (2S, 3S) - 2- (tert ブトキシカルボ-ル）アミ ノー 3 メチルペンタノィル]ォキシム 0.20gのエタノール 5mL溶液に、室温で 2.9mol/L 塩ィ匕水素/エタノール 2mLを加え、同温度で 5時間攪拌した。 2.9mol/L塩ィ匕水素/エタ ノール 2mLをカ卩え、 26時間攪拌した。さらに 2.9mol/L塩化水素/エタノール lmLをカロ え、 3日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテ ルに懸濁させ、固形物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、白色固体の 4— { 3— [4— (3— {4 [ァミノ（（2S, 3S) 2 アミノー 3—メチルペンタノィルォキシイミ ノ）メチル]フエノキシ }プロピル）— 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド =o— ( (2S, 3S) 2 アミノー 3—メチルペンタノィル)ォキシム塩酸塩 0.13gを得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 0.85— 0.95(6H,m),0.99(3H,d,J=6.8Hz),0.99(2H,d,J=6.8Hz),
6
1.20-2.10(17H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.95-4.30(6
H,m),6.95-7.05(4H,m),7.05-7.20(4H,m),7.65-7.75(4H,m),8.50-8.60(2H,broad),8.75
-8.90(6H,broad).
実施例 29
Figure imgf000066_0001
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ -ル]プロポキシ }ベンズアミジン l.OOgの N, N ジメチルホルムアミド 10mL懸濁液に 、室温で 4 二トロフエ-ル=ァセタートをカ卩え、同温度で 1時間 15分間攪拌した。反 応混合物にクロ口ホルムおよび 5%炭酸カリウム水溶液をカ卩え、不溶物を濾去した。 有機層を分取し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物に酢酸ェチルおよび水を加え、塩酸で pH3.0に調整した。水層を分取し、酢酸ェ チルで洗浄後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液で PH12.0に調整した。析出物を濾取し、白色
Figure imgf000067_0001
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608ll0/S00Zdf/X3d 99 T88C00/900Z OAV zH8"8=rP'H¾S6"9'(zH8"8=f'P'H¾26"9'(zHr =f'b'H¾22^'(zHr =rb'H¾22^'(zH ε·9=ί"'νΗζ)90· (ZHS'9=1"'VHS)0(T (ω'Ηζ)00·ε- 06 ' C"'H2)SS - S S'C"'H8)S0 - 39·ΐ'(ζΗΐ·Ζ=Π'Ηε)9ε·ΐ'(ζΗΐ·Ζ=Π'Ηε)9ε·ΐ'(ω'Η3)3 ·ΐ— 0Π :軍 9 (OQDWH-H^
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608ll0/S00Zdf/X3d 99 T88C00/900Z OAV Η 66·ε'(ω'Η οο·ε- 06 ' C"'Hs)ss - s ' (ω'Ηεε)οΐ - sri :軍 g (OQDWH-^
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608ll0/S00Zdf/X3d Z9 T88C00/900Z OAV ,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.60-4.75(2H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8 .8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz).
[0180] 実施例 35
Figure imgf000070_0001
実施例 31と同様にして、 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ } プロピル） - 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 0.50gおよび 4 二トロフエ- ル = 2, 2, 2—トリクロロェチル=カルボナート0.90§から白色固体の4 {3—[4ー（3 — {4— [ァミノ（2, 2, 2 トリクロ口エトキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピ ル）— 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }— N，—（2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル） ベンズアミジン 0.72gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.65- 2.05(8H,m),2.45- 2.55(2H,m),2.90- 3.0
3
0(2H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.87(2H,s),4.87(2H,s),6.94(2H,d,J= 8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz).
[0181] 実施例 36
Figure imgf000070_0002
tert ブチル = [1ーァミノー1ー（4 {3—[4ー（3—ヒドロキシプロピル） 1ーピ ベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル）メチリデン]力ルバマート 2.17gのクロ口ホルム 20mL 溶液に、室温でトリェチルァミン 0.86mLをカ卩え、氷冷下、メタンスルホユルクロリド 0.48 mLを滴下し、室温で 1時間攪拌した。この混合物に、氷冷下、トリェチルァミン 0.36mL 、メタンスルホユルクロリド 0.20mLを加え、室温で 50分間攪拌した。反応混合物に水 を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジメチルスルホキシド 2 •(ZHS"8=rP'H2)TZ"Z'(ZH8"8=rP'H2)8
S'Z'(m'H^)S6'9— S8'9'(s'HS)( 'S'(zHS'9=i"' HS)S0 (zHS'9=r HS)96'S'C"'HS)06 — 08 ' C"'HS)S — ' (ω'Η8)06·ΐ— 09·ΐ'(ω'Η3)0 ·ΐ— SO'I :軍 9 ( OSW I) N— Ητ α -ι-
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•8=rP'H2)½"Z'(zH8"8=rP'H2)8S"Z'(zH8"8=rP'H2)86"9'(zH8"8=rP'H2)06"9'(s'H2)0
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) S6'I- 08·ΐ'(ω'Η )08·ΐ- 09 (s'H6)WI'(ra'HS)0n- SO'I :軍 9 ( P-OS a)H N-HT
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608ll0/S00Zdf/X3d 69 T88C00/900Z OAV [0183] 実施例 38
Figure imgf000072_0001
tert ブチル = [1ーァミノー1ー（4 {3—[1ー（3—ヒドロキシプロピル） 4ーピ ベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 1.59gのテトラヒドロフラン 20 mL懸濁液に、室温で塩化メチレン 10mLおよびトリェチルァミン 0.63mLをカ卩えた。この 混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド 0.35mLを滴下し、室温で 20分間攪拌し た。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物を N, N ジメチルホルムアミド 20mLに溶解し、炭酸カリウム 1.05gお よび N，， 4ージヒドロキシベンズアミジン 0.58gをカ卩え、 60- 70°Cで 1時間攪拌した。反 応混合物を室温まで冷却し、クロ口ホルムおよび水をカ卩え、析出物を濾取し、白色固 体の tert ブチル = [1ーァミノー1ー（4 {3—[1ー（3—{4ー[ァミノ（ヒドロキシイミ ノ）メチル]フエノキシ }プロピル）—4—ピベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン] 力ルバマート 2.23gを得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.00— 1.50(5H,m), 1.44(9H,s), 1.60— 1.90(8H,m),2.35— 2.55(2
6
H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J =8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.60-9.40(2H,broad),9.43(lH,s).
[0184] 実施例 39
Figure imgf000072_0002
tert ブチル = [ 1 ァミノ 1一（4 {3— [1一（3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ） メチル]フエノキシ }プロピル）—4—ピベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力 ルバマート 0.50gのエタノール 5mL懸濁液に、室温で塩酸 lmLを加え、同温度で 15時 間 30分間攪拌した。反応混合物に室温で塩酸 4mLを加え、同温度で 2時間 30分間攪 拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH 12.5に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を lmol/L塩酸に溶 解し、減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル; Y MC社製 ODS— A、溶離液;水：エタノール = 95 : 5]で精製した。溶出液を約 20mL まで濃縮した後、 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH12.5に調整した。析出物を濾 取し、水で洗浄し、白色固体の 4— {3— [4— (3- {4- [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキ シ}プロピル） - 1 ピベリジニル]プロポキシ } N，—ヒドロキシベンズアミジン 0.17g を得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.05— 1.40(5H,m),1.60— 1.85(8H,m),2.35— 2.45(2H,m),2.80—
6
2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7. 58(2H,d,J=8.7Hz),7.71(2H,d,J=8.7Hz).
実施例 40
Figure imgf000073_0001
ベンジル = [1 アミノー 1一（4— {3—[1一（3 ヒドロキシプロピル）ー4ーピベリジ -ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 1.06gのテトラヒドロフラン 10mL溶 液に、氷冷下、トリェチルァミン 0.39mLをカ卩えた。メタンスルホユルクロリド 0.22mLを滴 下した後、同温度で 15分間攪拌した。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。 有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を N, N ジメチルホルムアミド 20 mLに溶解し、 Ν' , 4 ジヒドロキシベンズアミジン 0.36gおよび炭酸カリウム 0.65gを加 え、 60°Cで 40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび 5%炭酸カリウム水溶液を加えた。析出物を濾取し、水および酢酸ェチルで順次洗浄 し、白色固体のベンジル = [ 1 ァミノー1ー（4 {3—[1ー（3—{4 [ァミノ（ヒドロキ シィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 4—ピベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリ デン]力ルバマート 0.55gを得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.05— 1.40(5H,m),1.60— 1.90(8H,m),2.30— 2.45(2H,m),2.80—
6
2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.09(2H,s),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.00(2H,d,J
=8.9Hz),7.25-4.45(5H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz),8.90-9.60(3H,br oad).
実施例 41
Figure imgf000074_0001
N— (tert ブトキシカルボ-ル） L—パリン 89mgの N, N ジメチルホルムアミド 5 mL溶液に、室温で 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾール 66mgをカ卩え、同温度で 2時間 3 0分間攪拌した。この混合物に、室温でベンジル = [1 ァミノ— 1— (4— {3— [1— ( 3— {4—[ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）ー4ーピベリジ-ル]プ 口ポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 0.20gを加え、同温度で 3日間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール = 4 : 1]で精製し、白色固体の 4— {3— [4— (3— {4 [ァミノ（ベンジルォキシカルボ 二ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = 0- [ (2S) - 2- (tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 3—メチルブチリル]ォキシ ム 0.34gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.25- 1.50(5H,m),1.4
3
5(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.95-2.05(4H,m),2.10-2.25(lH,m),2.50-2.60(2H,m),2.95- 3.05(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(lH,m),5.05-5.20(3H, m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.25-7.50(5H,m),7.60-7.65(2H,m),7.80-7.90(2H,m) 実施例 42
Figure imgf000075_0001
4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ（ベンジルォキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）— 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド =0— [ (2S) - 2- (tert— ブトキシカルボニル）アミノー 3—メチルブチリル]ォキシム 0.10gのクロ口ホルム 10mL 溶液に、室温でトリフルォロ酢酸 2mLを加え、同温度で 1時間攪拌した。減圧下で溶 媒を留去した後、 2.9mol/L塩ィ匕水素/エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。 得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄し、白色固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ（ベンジルォキシカルボ 二ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） - 1 -ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = 0- ( (2S) 2 アミノー 3—メチルブチリル)ォキシム塩酸塩 0.04gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.30- 1.95(9H,m),
6
2.10-2.35(3H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.90-4.00(lH, m),4.05-4.20(4H,m),5.36(2H,s),7.02(2H,d,J=9.0Hz),7.05-7.15(2H,broad),7.15(2H,d, J=8.8Hz),7.35-7.55(5H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=9.0Hz),8.60-8.75(3H,br oad).
実施例 43
Figure imgf000075_0002
ベンジル = [ 1 -ァミノ 1— (4— {3— [4— (3 ヒドロキシプロピノレ） 1 ピベリジ -ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマート 0.93gのテトラヒドロフラン 20mL溶 液に、室温でトリェチルァミン 0.37mLをカ卩え、氷冷下、メタンスルホユルクロリド 0.19m Lを加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水および飽和塩化ナ トリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧 下で溶媒を留去した。得られた油状物を Ν,Ν ジメチルホルムアミド 20mLに溶解し、 Ν' , 4ージヒドロキシベンズアミジン 0.25gおよび炭酸カリウム 0.45gを加え、 70°Cで 4時 間攪拌した。 N，， 4 ジヒドロキシベンズアミジン 0.12gをカ卩え、 70°Cで 1時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルおよび水混液に加えた。有機層を 分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を濾取し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1]で精製し、白色固体の ベンジル = [ 1 ァミノ 1一 （4 {3— [4一 （3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル ]フエノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メチリデン]力ルバマ ート 0.22gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.20- 1.45(5H,m),1.65- 2.05(8H,m),2.45- 2.55(2H,m),2.90- 3.0
3
0(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.79(2H,s),5.21(2H,s),6.89(2H,d,J=
8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.60(5H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.8H z).
実施例 44
Figure imgf000076_0001
N— (tert—ブトキシカルボ-ル） L—パリン 44mgの N—メチル 2 ピロリドン 10 mL溶液に、室温で 1, 1 ' カルボ-ルジイミダゾール 33mgをカ卩え、同温度で 3時間 攪拌した。室温でベンジル = [ 1一ァミノ一 1一 （4一 {3— [4一 （3— {4一 [ァミノ (ヒドロ キシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1—ピベリジ-ル]プロポキシ }フエ-ル)メ チリデン]力ルバマート 0.10gを加え、同温度で 17時間攪拌した。反応混合物を酢酸 ェチルおよび水混液にカ卩えた。有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール = 30 : 1]で精製し、白色固体の 4— (3 - {4 [3—（4 {ァミノ [ (2S)— 2—（tert ブトキシカルボ-ル）アミノー 3—メチルブ チリルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] - 1—ピベリジ-ル}プロポキシ） N ベンジルォキシカルボニルベンズアミジン 0.1 lgを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.25- 1.45(5H,m),1.4
3
5(9H,s),1.60-2.25(9H,m),2.50-2.60(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.0 6(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(lH,m),5.05-5.20(2H,m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.2 5-7.40(3H,m),7.40-7.50(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.80-7.90(2H,m).
実施例 45
Figure imgf000077_0001
4- (3- {4- [3- (4- {ァミノ[ (23)— 2—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 3 ーメチルブチリルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] 1ーピベリジ-ル}プロ ポキシ） N，一ベンジルォキシカルボ-ルペンズアミジン 0.02gのクロ口ホルム l.OmL 溶液に、室温でトリフルォロ酢酸 0.5mLを加え、同温度で 2時間攪拌した。減圧下で 溶媒を留去した後、得られた残留物に 2.9mol/L塩ィ匕水素/エタノールを加え、減圧 下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固形物を 濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の 4 {3— [4一（3— {4一 [ ァミノ（（2S)— 2 ァミノ 3 メチルブチリルォキシィミノ)メチル]フエノキシ }プロピ ル） 1—ピベリジ-ル]プロポキシ } N，—ベンジルォキシカルボ-ルペンズアミジ ン塩酸塩 14mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.30— 1.65(5H,m),
6
1.70-1.95(4H,m),2.15-2.35(3H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.45-3.55(2H, m),3.90-4.25(5H,m),5.36(2H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=9.0Hz),7.38-7.50(5 H,m),7.65-7.75(2H,m),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.55-8.65(2H,broad).
[0191] 実施例 46
Figure imgf000078_0001
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキシム l.OOgの酢酸 15mL懸濁液に、室温 で無水酢酸 0.48mLを加え、同温度で 1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、 得られた残留物を水およびクロ口ホルム混液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で PH7.5に調整した。析出物を濾取し、水およびクロ口ホルムで洗浄し、白色固体の 4 — {3— [4— (3— {4— [ァミノ（ァセチルォキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） - 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズァミド = O ァセチルォキシム 1.07g得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ値： 1.05— 1.40(5H,m), 1.60— 1.80(4H,m), 1.80— 1.95(4H,m),2.12(
6
3H,s),2.12(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J =6.3Hz),6.60-6.80(4H,broad),6.95-7.00(4H,m),7.64(2H,d,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=7.6 Hz).
[0192] 実施例 47
Figure imgf000078_0002
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキシム 4.00gの 2—プロパノール 20mL懸濁 液に、室温で水 4mLおよび塩酸 2.37mLを加え、 3分間加熱還流した。この混合物を 室温まで冷却した後、氷冷下、 2—プロパノール 10mLをカ卩え、同温度で 1時間攪拌し た。析出物を濾取し、 90%(v/v)2 プロパノール水溶液で洗浄し、 4— {3— [4— (3 {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロ ポキシ }ベンズアミド =ォキシム塩酸塩 3.94gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.30— 1.65(5H,m),1.70— 1.95(4H,m),2.15— 2.30(2H,m),2.80—
6
3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,t,J=6.1H z),7.05-7.20(4H,m),7.70-7.80(4H,m),8.50-9.50(4H,broad),10.70-10.90(lH,broad),l 1.00-11.20(2H,broad).
実施例 48
Figure imgf000079_0001
N— (tert ブトキシカルボ-ル） L フエ-ルァラニン 0.56gの N—メチル 2— ピロリドン 10mL溶液に、室温で 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール 0.35gを加え、同温 度で 2時間撹拌した。室温で 4 {3— [4一（3— {4 [ァミノ (ヒドロキシィミノ)メチル] フエノキシ }プロピル） - 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキシム 0.50gを 加え、同温度で 3時間 40分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルおよび水混液に加 え、析出物を濾取し、白色固体の 4— (3— {4— [3— (4— {ァミノ [ (2S) - 2- (tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ— 3—フエ-ルプロピオ-ルォキシィミノ]メチル }フエノキ シ）プロピル ] 1ーピベリジ-ル}プロポキシ） N，一 [ (2S)— 2—（tert ブトキシ カルボ-ル）ァミノ 3 フエ-ルプロピオ-ルォキシ]ベンズアミジン 0.82gを得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.24- 1.28(3H,m),1.43(9H,s),1.43(9H,s),1.65- 1.85(4H,m),1.9
3
0-2.10(5H,m),2.45-2.50(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.05-3.40(5H,m),3.90-4.05(4H,m),
4.75-4.85(4H,m),5.15-5.20(2H,m),6.85-6.90(4H,m),7.20-7.35(10H,m),7.55-7.60(4
H,m).
実施例 49
Figure imgf000080_0001
4- (3- {4- [3- (4- {ァミノ[ (23)— 2—（tert ブトキシカルボニル）アミノー 3 —フエ-ルプロピオ-ルォキシィミノ]メチル }フエノキシ）プロピル] - 1—ピベリジ-ル }プロボキシ） N，— [ (2S) - 2- (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 3 フエ-ル プロピオ-ルォキシ]ベンズアミジン 0.50gのエタノール 10mL懸濁液に、氷冷下、 2.9m ol/L塩ィ匕水素/エタノール 5mLを加え、同温度で 20分間撹拌後、室温で 26時間静置 した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロ口ホルムに懸濁させ、固形物を 濾取し、微淡黄色固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ（（2S)— 2 ァミノ 3 フ ェ-ルプロピオ-ルォキシィミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プ 口ポキシ }— N，—（（2S)—2 アミノー 3 フエ-ルプロピオ-ルォキシ）ベンズアミジ ン塩酸塩 0.50gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.35— 1.40(2H,m), 1.55— 1.70(3H,m), 1.70— 1.95(5H,m),2.20—
6
2.30(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.10-3.35(4H,m),3.45-3.50(2H,m),4.05-4.15(4H,m),4. 15-4.25(3H,m),7.10-7.20(4H,m),7.25-7.40(10H,m),7.70-7.80(4H,m).
[0195] 製剤例 1
実施例 2で得られた化合物 1.25gおよび D—マン-トール 5.0gを注射用水に溶解し 、全量を lOOmLとした。溶解液を 0.22 mのメンブランフィルターでろ過し、得られた薬 液 10mLをアンプルに充填密封後、蒸気滅菌し、注射剤を得た。
[0196] 製剤例 2
実施例 10で得られた化合物 1.02gおよび塩ィ匕ナトリウム 31.5gを注射用水に溶解し、 全量を 3.5Lとした。溶解液を 0.22 mのメンブランフィルターでろ過し、得られた薬液 1 OmLをアンプルに充填密封後、蒸気滅菌し、注射剤を得た。
[0197] 製剤例 3 実施例 1で得られた化合物 500mg、乳糖 350mg、とうもろこし澱粉 250mgおよび結晶 セルロース [商品名：セォラス PH101 :旭化成ケミカルズ] 400mgを混合し、 5%ヒドロ キシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水をカ卩えて練合した。得られた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 100mg、軽質無水ケ ィ酸 lOOmgおよびステアリン酸マグネシウム 20mgをカ卩えて混合した。その混合物 175m gを直径 8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。
[0198] 製剤例 4
実施例 1で得られた化合物 500mg、乳糖 200mgおよびとうもろこし澱粉 530mgを混合 し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水をカ卩えて練合した。得ら れた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 70mg、 結晶セルロース [商品名：セォラス PH302 :旭化成ケミカルズ] 180mgおよびステアリ ン酸マグネシウム 20mgをカ卩えて混合した。その混合物 150mgを 3号ゼラチンカプセル に充填し、カプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
[0199] 本発明化合物は、ァゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、 さらに反復投与毒性試験において、高い安全性および優れた物性を有することから 、優れた抗真菌剤として有用であり、さらに優れた抗原虫活性を有し、抗原虫薬とし ても有用である。
図面の簡単な説明
[0200] [図 1]4— { 3— [4— (3— {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1 ピペリ ジ -ル]プロポキシ }ベンズアミジン三塩酸塩五水和物の粉末 X線回折図である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式
Figure imgf000082_0001
「式中、 R1は、保護または置換されてもよいアミジノ基を; R2および R3は、同一または 異なって水素原子またはハロゲン原子を示す。」で表されるァリールアミジン誘導体 またはその塩。
[2] R1が、置換されてもよいアミジノ基; R2および R3力 水素原子である請求項 1記載の ァリールアミジン誘導体またはその塩。
[3] R1が、ヒドロキシル基で置換されてもよいアミジノ基; R2および R3力 水素原子であ る請求項 1〜2記載のァリールアミジン誘導体またはその塩。
[4] 4— { 3— [4— (3— {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ
-ル]プロポキシ }ベンズアミジンまたはその塩。
[5] 4— { 3— [4— (3— {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ
-ル]プロポキシ }ベンズアミジン三塩酸塩五水和物。
[6] 4— { 3— [4— (3— {4 [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1— ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミド=ォキシムまたはその塩。
[7] 請求項 1〜6記載のァリールアミジン誘導体またはその塩を含有する抗真菌剤。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006109642A1 (ja) * 2005-04-07 2006-10-19 Toyama Chemical Co., Ltd. 医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法
WO2007074868A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
WO2008044562A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phenylamidine derivative and method of using the pharmaceutical composition in combination with antifungal agent
JP2008545009A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
WO2009005077A1 (ja) 2007-07-04 2009-01-08 Toyama Chemical Co., Ltd. ４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝－ｎ’－（ブトキシカルボニル）ベンズアミジンの新規な結晶
JP2011510956A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 ドリッテ パテントポートフォーリオ ベタイリグングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト アミドキシムカルボン酸エステル及びｎ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステルのプロドラッグの製造のための使用
WO2012043701A1 (ja) 2010-09-30 2012-04-05 富山化学工業株式会社 経皮吸収製剤
WO2012060448A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物
US8507530B2 (en) 2007-04-27 2013-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8841327B2 (en) 2005-10-31 2014-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9662308B2 (en) * 2008-02-01 2017-05-30 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases
DE102008007440A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Aminosäurederivate als Arzneistoffe
AU2014200451B2 (en) * 2008-02-01 2016-03-03 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
WO2021090739A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Composition and method for treating candida auris infection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074476A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative or salt thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE268751T1 (de) * 1997-11-20 2004-06-15 Teijin Ltd Biphenylamidin-derivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074476A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative or salt thereof

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101151032B (zh) * 2005-04-07 2011-06-22 富山化学工业株式会社 药物组合物和联合使用抗真菌剂的方法
WO2006109642A1 (ja) * 2005-04-07 2006-10-19 Toyama Chemical Co., Ltd. 医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法
US8993603B2 (en) 2005-04-07 2015-03-31 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition and method using antifungal agent in combination
EP1867332A4 (en) * 2005-04-07 2010-01-27 Toyama Chemical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD USING AN ANTIMYCOTIC AGENT IN COMBINATION
JP2008545009A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
US8841327B2 (en) 2005-10-31 2014-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof
US8536343B2 (en) 2005-12-29 2013-09-17 Toyama Chemical Co., Ltd. Arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those
WO2007074868A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
AU2006330408B2 (en) * 2005-12-29 2011-10-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those
EP2070536A4 (en) * 2006-10-06 2010-02-10 Toyama Chemical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH A PHENYLAMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE USE OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMBINED WITH AN ANTIMYCOTIC AGENT
RU2429843C2 (ru) * 2006-10-06 2011-09-27 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством
CN101522195B (zh) * 2006-10-06 2012-01-18 富山化学工业株式会社 含有苯基脒衍生物的药物组合物和该药物组合物与抗真菌剂的联合使用方法
KR101409258B1 (ko) * 2006-10-06 2014-06-18 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 페닐아미딘 유도체를 함유하는 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법
US8173157B2 (en) 2006-10-06 2012-05-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phenylamidine derivative and method of using the pharmaceutical composition in combination with antifungal agent
WO2008044562A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phenylamidine derivative and method of using the pharmaceutical composition in combination with antifungal agent
JP5132569B2 (ja) * 2006-10-06 2013-01-30 富山化学工業株式会社 フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法
US8507530B2 (en) 2007-04-27 2013-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
JP5261386B2 (ja) * 2007-07-04 2013-08-14 富山化学工業株式会社 ４−｛３−［４−（３−｛４−［アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）−１−ピペリジニル］プロポキシ｝−ｎ’−（ブトキシカルボニル）ベンズアミジンの新規な結晶
US8158800B2 (en) 2007-07-04 2012-04-17 Toyama Chemical Co., Ltd. 4-{3-[4-(3-{4-[amino (butoxycarbonylimino) methyl] phenoxy} propyl)-1-piperidinyl] propoxy}-N'-(butoxycarbonyl) benzamidine crystals
WO2009005077A1 (ja) 2007-07-04 2009-01-08 Toyama Chemical Co., Ltd. ４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝－ｎ’－（ブトキシカルボニル）ベンズアミジンの新規な結晶
JP2011510956A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 ドリッテ パテントポートフォーリオ ベタイリグングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト アミドキシムカルボン酸エステル及びｎ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステルのプロドラッグの製造のための使用
WO2012043701A1 (ja) 2010-09-30 2012-04-05 富山化学工業株式会社 経皮吸収製剤
JP5827954B2 (ja) * 2010-09-30 2015-12-02 富山化学工業株式会社 経皮吸収製剤
WO2012060448A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物

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