[go: up one dir, main page]

BG63694B1 - Инхибитори на аполипопротеин-в синтеза - Google Patents

Инхибитори на аполипопротеин-в синтеза Download PDF

Info

Publication number
BG63694B1
BG63694B1 BG101402A BG10140297A BG63694B1 BG 63694 B1 BG63694 B1 BG 63694B1 BG 101402 A BG101402 A BG 101402A BG 10140297 A BG10140297 A BG 10140297A BG 63694 B1 BG63694 B1 BG 63694B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
amino
formula
substituted
cis
Prior art date
Application number
BG101402A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101402A (bg
Inventor
Jan Heeres
Leo Backx
Robert HENDRICKX
DER EYCKEN Luc VAN
CHAFFOY DE COURCELLES Didier DE
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/455,304 external-priority patent/US5521186A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG101402A publication Critical patent/BG101402A/bg
Publication of BG63694B1 publication Critical patent/BG63694B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с общаформула (І), в която А и В заедно образуват бивалентен радикал с формула N=CH , -CH=N- , -CH2-CH2- , -CH=CH- , -C(=0)-CH2- , -CH2-C(0)- , R1 е водород, С1-6 алкил или халоген, R2 е водород или халоген, R3 означава водород, С1-8 алкил, С3-6 циклоалкил или С1-8 алкил, заместен с хидрокси, оксо, С3-6 циклоалкил или арил, Het е пет- или шестчленен евентуално заместен пръстен, до техни N-оксиди, стереохимични изомерни форми и фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Съединенията намират приложение в медицината, по-специално като понижаващо липидите средство. Изобретението се отнасясъщо до фармацевтични състави и до методи за получаването на съединенията и съставите.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения с формула (I), до фармацевтични състави съдържащи тези съединения, до получаването им както и до използването им в медицината при лечението на хиперлипидемия.
Причинната връзка между хиперхолестеролемия, по-специално тази свързана с увеличена плазмена концентрация на остатъчни липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и преждевременната атеросклероза придобива широко признание в последните няколко години. Както о’ лекарите, така и от пациентите се стига до извода, че лечението на хиперхолестеролемията оказва благоприятно лечебно въздействие. Достъпни са само ограничен брой лекарствени средства за лечението на хиперлипидемията. Първоначалните средства7използвани при борбата с хиперлипидемията, включват изолати от ?жлъчна киселина, фибрати, никотинова киселина и HMG Co D- редуктазни инхибитори. Неудобството при приложението и стомашно-чревните странични ефекти от достъпните изолати от жлъчна киселина представляват голям проблем, фибратите имат само ограничено използване при лечението на някои типове хиперхолестеролемия. Лечението с никотинова киселина дава странични ефекти и токсикологични проблеми. HMG Co D- редуктазните инхибитори се прилагат на първо място при лечение на фамилярна хиперхолестеролемия. Поради това все още съществува необходимостта от нови намаляващи липидите средства, които с предпочитание да въздействат чрез други механизми от споменатите погоре лекарства.
В ЕР-0 006 711-А, публикуван септември 9, 1980 г, са описани хетероциклени производни на (4-фенилпиперазин-1-ил арилоксиметил-
1,3-диоксалан-2-ил)-метил-1 Н-имидазоли и 1 Н-1,2,4-триазол и, притежаващи противогъбни свойства. Съединенията от настоящето изобретение се различават от тях по присъствието на серен атом в съседство на Het-радикала и по тяхния фармакологичен профил, поспециално по тяхната активност да инхибират аполипопротеин В '7’· синтезата. Изобретението се отнася до нови съединения с формула
до тяхните N-оксиди, до стереохимичните им изомери, както и до фармацевтично приемливите им присъединителни соли в която А и В взети заедно образуват бивалентен радикал с формула:
- N = СН - (а),
- СН = N - (Ь),
- СН2 - СН2 - (с),
- СН = СН - (d),
- С(=0) - СН2- (е),
- СН2 - С(=0)- (f), като в бивалентните радикали с формули (а) и (Ь) водородният атом може да бъде заменен с С^ алкил; в бивалентните радикали с формула (с), (d), (е), (f), един или два водородни атома могат да бъдат заменени с С^ алкил;
R1 означава водород, СЬ6 алкил или халоген;
R2 означава водород или халоген;
R3 означава водород, С^ алкил, С3^ циклоалкил или СЬ8 алкил заместен с хидрокси, оксо, С3.6 циклоалкил или арил;
Het означава хетероцикъл >подбран между пиридин, пиридин заместен с един или два заместителя, подбрани между С^ алкил, хидрокси, С^ алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино или арил; пиримидин, пиримиден заместен с един или два заместителя подбрани между С^ алкил, хидрокси, С^ алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино или арил; тетразол; тетразол заместен с С^ алкил или арил; триазол; триазол заместен с един или два заместителя подбрани между С^ алкил, хидрокси, С^ алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино; тиадиазол; тиадиазол заместен с един или два заместителя подбрани между С^ алкил, хидрокси, СЬ6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино; оксадиазол заместен с един или два заместителя, подбрани между С^ алкил, хидрокси, CV6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино; имидазол; имидазол/заместен с един или два заместителя> подбрани между C^g алкил, хидрокси, Cv6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино; тиазол; тиазол заместен с един или два заместителя подбрани между алкил, хидрокси, алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или алкил)амино;
оксазол; оксазол,заместен с един или два заместителя ^одбрани между алкил, хидрокси, алкилокси, трихалогенометил, амино, моноили fln(CV6 алкил)амино;
арил означава фенил или фенил заместен с алкил или халоген.
Хетероцикления радикал „Het“ е свързан към серен атом чрез въглероден атом.
Съгласно горните определения халоген означава флуор, хлор, бром и йод; алкил означава правоверижен или с разклонена верига наситен въглеводороден радикал) притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома?като например метил, етил, пропил, бутил пентил, хексил, 1-« метилетил, 2-метилпропил и други подобни; алкил означава алкил и неговите по-виши хомолози,съдържащи 7 или 8 въглеродни5' атоми като например хептил или октил и техните разклонени изомериЛ Сз_б циклоалкил означава наситен циклен въглеводороден радикал,* притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома, като циклопропил, циклобутил, 5 циклопентил или циклохексил. *
Het може по-специално да бъде радикал с формул;
в които:
R4 означава водород или алкил;
R5 и R6 означават водород, алкил или амино група;
R7 означава водород или Ci-6 алкил;
всеки от R8 независимо един от друг означава водород или Ci.6 алкил; всеки от R9 независимо един от друг означава водород, Ci_6 алкил, трифлуорометил, амино или хидроксилна група;
R10 и R11 всеки независимо един от друг означава водород или С-|.6 алкил;
R12 означава водород или метил;
R13 означава водород или Ci_e алкил;
R14 означава водород, С-|.6 алкил или хидроксилна група;
R15 означава водород или С^е алкил.
Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли, споменати по-горе, включват терапевтично активни нетоксични форми на присъединителни с киселини соли, каквито съединенията с формула (I) могат да образуват. Последните могат да се получат чрез взаимодействие на базичната форма с подходяща киселина. Подходящи киселини например могат да бъдат неорганични киселини като халогеноводородна киселина, например хлороводородна или бромоводородна; сярна киселина, азотна, фосфорна и други подобни или органични киселини като например оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, млечна, перувиална, оксалова, ябълчена, янтарна, малонова, фумарова, малеинова, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памова и други подобни киселини. Терминът киселинни присъединителни соли,използван тук?също така обхваща и сол ватите, които съединенията с формула (I), както и техните соли, са способни да образуват. Тези солвати са например хидрати, алкохолати и други подобни. Обратно, солевите форми могат да се превърнат чрез третирани с алкални съединения в свободни бази.
Терминът „стереохимични изомерни форми“, използван тук, определя всички възможни изомерни форми; които съединенията © формула (I) могат да притежават. Освен ако е казано или споменато друго, химическото наименование на съединенията означава смес of всички възможни стереохимични изометрични форми, тези смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. По-специално стереогенните центрове могат да имат R- или S-конфигурация; заместителите при бивалентните циклени наситени радикали могат да имат или цис- или транс- конфигурация. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (1) се обхващат също в настоящото изобретение.
N-оксидните форми на съединенията с формула (I) включват тези съединения с формула (I), при които един или повече азотни атоми са оксидирани до така наречен N-оксид, по-специално такива N-оксиди, при които един или повече от пиперазиновите азоти са N-оксидирани.
Заместителите при диоксапановата част на съединенията с формула (I) могат да имат цис- или транс- конфигурация. Предпочитат се съединенията с формула (I), имащи цис-конфигурация.
'7
Предпочитат се също така съединенията с формула (1)?при които стереогенният въглерод във 2-ра позиция на диоксалановата част има Sконфигурация,
Съединенията с формула (1) могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Така например хетероцикли като например пиридин, пиримидин, триазол, тиадиазол, оксадиазол, имидазол, тиазол и оксазол, които са заместени с хидроксилна, амино или алкиламино група, могат да съществуват в тяхната тавтомерна форма. Тези форми, въпреки че не са конкретно показани в горната формула, също се включват в обхвата на настоящото изобретение.
Интересни съединения с формула (I) са тези, при които R1 означава хлор или флуор, по-специално хлор.
Също така интересни съединения с формула (I) са тези,при които R1 означава Ci_6 алкил, по-специално метил.
Друга група интересни съединения с формула (I) са тези,при които R2 означава водород, хлор или флуор, по-специално водород.
Друга група интересни съединения с формула (I) са тези, при които бивалентният радикал -А-В означава -СН = СН-, -N = СН- или СН = N, по-специално -N - СН- или -СН = N-. В тези бивалентни радикали водородният атом може да се замени с СЬ6 алкил, поспециално метил.
По-специален интерес представляват група съединения с формула (I),при които R3 означава С^ алкил или С3^ циклоалкил, за предпочитане бугил, пентил или циклопентил.
Група предпочитани съединения с формула (I) са тези,при които Het означава триазол, заместен триазол, имидазол, заместен имидазол, тиазол, заместен тиазол.
Още по-предпочитани са съединенията с формула (1),при които Het означава 2-тиазол, 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил, 4Н-1,2,4-триазолЗ-ил, 2-метил-2Н-1,2,4-триазол-З-ил или 2Н-1,2,4-триазол-З-ил.
Най-предпочитани са съединенията: цис-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил]фенил]-
2.4- дихидро-2-(1 -метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он;
цис-2-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-
2.4- ДИХИДро-4-(1 -метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он;
цис-2-[4-[4-[4-[[2-(4-флуорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-
4-циклопентил-2,4-дихидро-ЗН-1,2,4-триазол-З-он;
цис-2-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]- -
2.4- дихидро-4-пентил-ЗН-1,2,4-триазол-З-он;
цис-4-(1-етилпропил)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-флуорофенил)-2-[[(4-метил4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1- ’ пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-ЗН-1,2,4-триазол-З-он;
тяхна фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол ’ или стереохимична изомерна форма. <
Съединенията с формула (I) могат да се получат чрез 0алкилиране на фенол с формула (II) с 1,3-диоксаланово производно с формула (III), в която W означава подходяща отцепваща се група като халоген, например хлор или бром, или сулфонилокси отцепваща се група, например 4-метилбензенсулфонилокси (тозилат) или метансулфонилокси (мезилат).
Het—s
R2
О‘ (ПО
Тази реакция на О-алкигиране може да се проведе по известните начини, например чрез бъркане и нагряване на реактивите в подходящ разтворител като биполярен апротонен разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, в присъствието на база като алкално метален хидроксид или карбонат, например натриев или калиев хидроксид или натриев,или калиев карбонат.
Междинните съединения с формула (II) могат да се получат по подобен начин както е описано в ЕР 0 006 711, цитиран по-горе. ЕР-0 331 232-А, публикуван на 6 септември 1989 и WO 93/19061, публикуван на 30 септември 1993, съшо описват начини за получаване на междинните съединения с формула (II).
Съединенията с формула (I) могат също да се получат чрез взаимодействие на междинните съединения с формула (IV), в която W е подходяща отцепваща ое група, както беше по-горе описано, с хетероциклено производно с формула (V).
Het---SH + (V)
Тази реакция може да се проведе при бъркане и нагряване на
1. междинните съединения в подходящ разтворител като биполярен ж апротенен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-’ диметилацетамид, диметилсулфоксид, в присъствието на база, като алколнометален карбонат или хидроксид, например натриев или калиев № карбонат, или натриев или калиев хидроксид.
Съединенията с формула (I) могат също да се превръщат едно в друго.
Така например съединенията}при които R3 означава С^ алкил, заместен с хидроксилна група, могат да се получат чрез редуциране на съответните съединения с формула (1)7в които R означава С^ алкил, заместен с оксо група. Съединенията с формула (I), в които ендоциклен или екзоциклен азотен атом на хетероцикления радикал „Het е заместен с СЬ6 алкил, могат да се получат от съответните съединения^ които ендоцикления или екзоцикления азотен атом не е заместен, като се използват известните реакции на N-алкилиране.
Съединенията с формула (1),в които R3 е различен от водород, могат да се получат от съединенията с формула (I), в които R3 означава водород, като се използват известните реакции на N-алкилиране.
Съединенията с формула (I) могат също да се превръщат в съответните N-оксидни форми 7като се следват известните в областта методи за превръщане на тривалентен азот в неговата N-оксидна форма. Тази реакция на N-оксидиране може най-общо да се проведе чрез взаимодействие на изходното съединение с формула (I) с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди са например водороден прекис, пероксидите на алкалните или на алкалоземните метали, например натриев пероксид, калиев пероксид; подходящи органични пероксиди са перокси киселините, като например бензенкарбоперокисна киселина или халоген заместена бензенкарбоперокисна киселина, например 3-хлоробензенкарбоперокисна киселина, пероксиалканови киселини, например пероксиоцетна киселина, алкилхидропероксиди, например трет,- бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, низши алканоли, например етанол и подобни, въглеводороди, например толуен, кетони, например 2-буганон, халогенирани въглеводороди, например дихлорометан и смеси от такива разтворители.
Междинните съединения с формула (III), които се считат за нови, могат да се получат по следната схема на взаимодействие. Хетероциклен реактив (V) се S-алкилира с междинно съединение с формула (VI), в която W е подходяща отцепваща се група, както е пояснена по-горе, чрез бъркане на междинните съединения в подходящ инертен по отношение на реакцията разтворител като кетон, например ацетон, в присъствието на база като алкално метален карбонат или хидроксид, например натриев или калиев карбонат, натриев или калиев хидроксид. Така образуваният кетон с формула (VII) се превръща след това в съответния кетал с формула (VIII) чрез бъркане и нагряване на междинното съединение с формула (VII) с глицерин в присъствието на киселинакато например р-толуенсулфонова киселина в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител като толуен. Накрая хидроксилната функция на междинното съединение с формула (VIII) се превръща в подходяща отцепваща се група съгласно известни в областта методи за трансформиране на функционална група, като например, превръщане на хидроксилната група в тозилат чрез взаимодействие с р-толуенсулфонилхлорид.
Het---SH (V)
Mb-’.
Междинните съединения с формула (VI) могат да се получат по аналогичен начин.
Междинното съединение с формула (VI) се катализира,както е описано по-горе. След това хидроксилната функция се превръща в подходяща отцепваща се група, например сулфонилокси група.
Взаимодействието на така образуваното междинно съединение (IX) междинното съединение (II) (IV).
междинното съединение дава
—► (IV)
Чисти стереохимични формула (I) могат да се получат чрез прилагането на известни областта методи. Диастереомесите могат да се разделят чрез методи на изомерни форми на съединенията физическо разделяне ка_о селективна кристализация и хроматографични техники, например течна хроматография. Енантиомерите могат да се разделят един от друг чрез образуване на диастереомерни солеви форми с оптично чисти хирални киселини и последващо селективно крис_ализиране. Тези чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат от съответните стереохимични изомерни форми на съответния изходен продукт, при условие7че реакцията се провежда стереоспецифично. Предпочита се, ако се желае специфична стереохимична изомерна форма, тази форма да се синтезира чрез стереоспецифични методи на получаване. Тези методи използват предимно енантиомерни чисти изходни продукти.
Настоящите съединения инхибират синтезата на аполипопротеин В, както се доказва от резулта_г1те;получени от „Аполипопротеин В (апо В) инхибиращ тест“, описан по-долу. Аполипопротеин В е главният протеинов компонент от липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL). Приблизително 60 до 70 % от общия серумен холестерол се транспортира в LDL. Повишените концентрации на LDL-холестерол в серума е причинно свързан с атеросклерозата. При инхибиране синтезата на аполипопротеин В количеството на вредните липопротеини с ниска плътност се намалява.
Съединенията от изобретението не показват или показват много малко нежелани странични ефекти,като например албумин инхибираща активност, инхибираща активност на андрогеновата биосинтеза или инхибираща активност на холестероловата биосинтеза.
С оглед на тяхната аполипопротеин В инхибираща активност и съпътстващата намаляваща липидите активност, настоящите съединения са полезни като лекарства ) по-специално при метод за лечение на пациенти ^страдащи от хиперлипидемия. По-специално тези съединения могат да се използват за производство на лекарство за лечение на смущения 7 предизвикани от излишък на липопротиени с много ниска’ плътност (VLDL) и липопротеините с ниска плътност (LDL) и поспециално смущения ?причинени от холестерол } свързан с тези VLDL и LDL.
Голям брой генетични и придобити заболявания могат да бъдат в резултат на хиперлипидемия. Те могат да се класифицират в първични и вторични хиперлипидемични състояния. Най-обичайните причини за вторична хиперлипидемия са diabetes mellitus, злоупотреба с алкохол, дроги, хипертироидизъм, хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, холестаза и bulimia. Първичната хиперлипидемия е свързана с хиперхолестеролемия, разпространена в семейството хиперлипидемия, семейна хиперхолестролемия, бъбречна хиперлипидемия, chylomicronaemai syndrom, семейна хипертриглицеридемия. Съединенията от изобретението могат също така да се използват за предпазване или за лечение на пациенти^ страдащи от атеросклероза, по-специално от коронарна атеросклероза и други общи смущения ?свързани с атеросклерозата като исхемична сърдечна болест, периферна васкуларна болест, церебрална васкуларна болест.
Тези съединения могат да предизвикат регресиране на атеросклерозата и да инхибират клиничните последствия от атеросклерозата, поспециално заболя ваемостта и смъртността.
С оглед на инхибиращата аполипопротеин В активност, настоящите съединения могат да се прилагат} като се формулират в различни фармацевтични препаративни форми. За да се получат тези фармацевтични състави, ефективно количество от дадено съединение, като база или под формата на киселинно присъединителна сол като активна съставка, се смесва добре с фармацевтично приемлив носител. Този носител може да бъде под различна форма в зависимост от желаната препаративна форма за приложение, фармацевтичните състави е желателно да са под формата на единични дози, подходящи за прилагане орално, ректално или чрез парентерално инжектиране. Например при изготвяне на състава под форма за орално дозиране може да се използва всяка обичайна фармацевтична среда, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни при течни препарати за приемане през устата като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, дезинтегриращи средства и подобни в случайте на пудри, хапчета, капсули или таблетки. Поради лесното им прилагане таблетките и капсулите представляват найподходящата орална дозираща форма, в който случай се използват твърди фармацевтично приемливи носители. За парентералните състави носителят обикновено ще е стерилна вода, или поне в по-голямата си част, въпреки че могат да се включат и други съставки, например такива подобряващи разтварянето. Инжекционните разтвори могат примерно да се приготвят, като се използва носител солев разтвор, разтвор на глюкоза или смес от двата вида разтвори. Могат също така да се приготвят и инжекционни суспензии?в които се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни. В съставите за подкожно приложение евентуално се съдържа ускоряващо проникването средство и/или подходящо умокрящо средство, евентуално комбинирано с минимални количества от подходящи добавки, които не вредят на кожата. Тези добавки могат да улеснят прилагането върху кожата и/или могат да са полезни при приготвянето на състава. Тези състави могат да се прилагат по различни начини, например през кожата, като намазка или като мехлем. Киселинните присъединителни соли на съединенията с формула (I), благодарение на увеличената им водна разтворимост по отношение на съответните им базови форми, са явно по-подходящи при приготвянето на водни състави. От особено предимство е формулирането на гореспоменатите фармацевтични състави в единични дозиращи форми поради лекотата при приложението и точността при дозировката. Единичните дозиращи форми, както се използват тук в описанието, представляват физически*' отделни единици,подходящи зе единичен прием, като всяка единица3, съдържа предварително определено количество активна съставка/ изчислено да предизвика желания лечебен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери на такива единични дозиращи форми са таблетки (включително таблетки с резка или дражирани), капсули, пилюли, кашети, пресовани голи таблетки, инжекционни разтвори или суспензии, прилагани с чаени или супени лъжици форми и други подобни, както и единични форми, съдържащи многократни такива дози.
Специалистите при лечението на хиперлипидемия могат лесно да определят ефективното дневно количество от опитните резултати2дадени' по-долу. Най-общо се счита, че лечебно ефективна доза ще бъде от 0.001 мг/кг до 5 мг/кг телесно тегло, по-добре от 0.01 мг/кг до 0.5 мг/кг телесно тегло. Може де е целесъобразно лечебноефективната доза да се прилага на два, три или повече пъти в подходящи интервали през деня. Тези субдози могат също да се формулират в отделни единични форми, например съдържащи 0.05 до 250 мг, и по-специално 0.5 до 5 мг от активната съставка за една дозираща форма.
Точната доза и честотата на приложение, както е добре известно на специалистите, зависят от конкретното съединение с формула (I), от състоянието,което ще се лекува, тежестта на заболяването, възрастта, теглото и общото физическо състояние на конкретния пациент, както и от други лекарства 7които пациента може да взима. Нещо повече,явно е, че това ефективно дневно количество може да се увеличи или намали в зависимост от реакцията на лекувания пациент и/или от преценката на лекаря ? предписващ съединенията от настоящето изобретение. Посочените по-горе дневни количества са само ориентировъчни.
Експериментална част
Терминът „DIPE“ означава диизопропилетер, „М1К“ означава метилизопропил кетон и „DMF означава Ν,Ν-диметилформамид.
А. Получаване на междинни съединения
Пример 1
а) Смес от 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-тиол (35 г), 2-хлоро-1(флуорофенил)-етанон (51.4 г) и натриев карбонат (32.5 г) в 2-пропанон (500 мл) се бърка при кипене в продължение на 4 часа. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер^при което се получават 25 г (33 %) от продукта. Проба (3 г) от него се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент метиленхлорид/метанол 99/1). Чистите фракции се събират и изпаряват. Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер, при което се получава 1 -(4-флуорофенил)-2-[(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]етанон (междинно съединение 1).
б) Смес от междинно съединение (1) (22 г), глицерин (39.6 г) и ртолуенсулфонова киселина (20 г) в толуен (200 мл) се бърка и кипи в продължение на една нощ. Сместа се охлажда и се прибавя вода, екстрахира се с толуен и се промива с вода. Органичният слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ върху силикагел (елуент метиленхлорид/метанол 98/2). Чистите фракции се събират и изпаряват ;при което се получават 9 г (31.6 %) (±)цис-2-(4-флуорофенил)-2-[[(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-1,3диоксалан-4-метанол (междинно съединение 2).
в) Смес от междинно съединение (2) (9 г), р-толуенсулфонил хлорид (6.3 г) и М,!\1-диметил-4-пиридинамин (1 г) в метиленхлорид (150 мл) и Ν,Ν-диетилетанамин (5 мл) се бърка при стайна температура 4 часа. Прибавя се вода и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с вода, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент метиленхлорид/метанол 99/1). Чистите фракции се събират й' 0 изпаряват при температура < 35 С. Остатъкът се разтваря в метилизопропил кетон и се превръща в сол с р-толуенсулфонова киселина (1:1). Прибавя се малко диизопропилетер и продуктът изкристализира. Утайката се отфилтрува и суши7при което се получават
6.8 г (37.8 %) (±)-цис-2-(4-флуорофенил)-2-[[(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3: ил)тио]метил]-1,3-диоксапан-4-м етанол 4-метилбензенсулфонат 4метилбензенсулфонат (1:1) (междинно съединение 3).
По подобен начин се получават също:
(±)-цис-2-(4-флуорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксалан-4-метанол 4-метилбензенсулфонат (естер)
4-метилбензенсулфонат (1:1) т.т. 136.4° С (междинно съединение 4);
(±)-цис-2-(2,4-дифлуорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксалан-4-метанол 4-метилбензенсулфонат (естер) 4-метилбензенсулфонат (1:1) (междинно съединение 5);
(±)-транс-2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксалан-4-метанол 4-метилбензенсулфонат (естер) 4-метилбензенсулфонат (1:1) т.т. 151.9° С (междинно съединение 6);
(±)-цис-2-(2,4-дифлуорофенил)-2-[[(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксалан-4-метанол 4-метилбензенсулфонат (естер) (междинно съединение 7); и (±)-цис-[2-(бромометил)-2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3-диоксалан-4ил]метил 2-нафталенсулфонат (междинно съединение 40).
Пример 2
а) Смес от 2-бромо-1-(4-хлорофенил)етанон (350 г), глицерин (322
г) и р-толуенсулфонова киселина (35 г) в толуен (3000 мл) се бърка и кипи 24 часа?като се използва отделител за водата. Реакционната смес се излива във воден натоиев бикарбонатен разтвор и се бърка кратко време. Органичният слой се отделя, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява/1ри което се получават 485 г (93масло) от (цис + транс)-2-(бромометил)-2-(4-хлорофенил)-1,3-диоксалан-4метанол (междинно съединение 8а).
2-Нафталенсулфонил хлорид (21 г) се прибавя на порции към смес от междинно съединение (8а) (25 г) и М,М-диметил-4-пиридинамин (1 г) в Ν,Ν-диетиламин '25 мл) и метиленхлорид (250 мл) и сместа се бърка при стайна температура 2 часа. Сместа се излива във вода и се промива. Органичният слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол 99/1). Чистите фракции се събират и изпаряват Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/хексан 40/60 до 60/40). Чистите фракции се събират и изпаряват при което се получават 21.8 г (55 %) (±)20 цис-[2-(бромометил)-2-(4-хлорофенил)-1,3-диоксалан-4-ил]метил 2нафталенсулфонат (междинно съединение 8Ь).
в) 2,4-дихидро-4-[4-[4-(4-хидроксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-2(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он (206.9 г) се прибавя към разтвор на междинно съединение 8Ь) (250 г) в диметилсулфоксид (2000 мл). Прибавя се калиева основа (67 г) и реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се излива във вода (3000 мл) и се бърка 30 мин. Утайката се отфилтрува, промива се с 2-пропанол (1000 мл) и диизопропилетер (1000 мл), суши се при което се получават 316 г (92.2 %) (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(бромометил)-2-(4-хлорофенил)-1,3диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-(1метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он (междинно съединение 8с).
По подобен начин се получават:
Таблица 1
меж. No R R2 А-В R3 физически данни
8с CI н CH = N CH(CH3)CH2CH3 цис
9 CI н N = CH CH(CH3)CH2 т.т. 185.8°С: цис
10 CI н CH = N CH2CH(CH3)2 т.т. 168.3°С; цис
11 CI н N = CH CH2CH(CH3)2 т.т. 175.6°С; цис
12 CI н N = CH CH(CH3)CH2CH3 т.т. 172.6°С; цис
13 CI н N = CH _ CH(CH2CH3)2 т.т. 164.3°С; цис
меж. No R Rz A-B R° физически данни
14 Cl H N = CH (СН^СНз т.т. 201.9°С; цис
15 Cl H N = CH (СН^СНз т.т. 153.8°С; цис
16 Cl H CH = N циклоС5Н9 цис
17 Cl H CH = N (СН^СНз т.т. 172.0°С; цис
18 Cl H N = CH CH2CH3 т.т. 186.3°С; цис
19 Cl H N = CH (CH2)4CH3 т.т. 164.7°С; цис
20 Cl H CH = N (СН^СНз т.т. 172.9°С; цис
21 Cl H CH = N сн2сн3 т.т. 186.6°С; цис
22 Cl H N = Ch СНз т.т. 203.9°С; цис
23 Cl H CH = N сн3 цис
24 Cl H CH = N СН(СН3)СН2СН3 [3S-[2a,4a(R*)J]
25 Cl H CH = \ СН(СН3)СН2СН3 (3S-[2a,4a(R*)]]
26 Cl H CH = N СН(СН3)СН2СН3 [3S-[2a,4a(R*)]J
27 Cl H CH = N СН(СНз)СН2СН3 [3S-[2a,4a(R*)]]
28 F H CH = N (СН2)2СН(СН3)2 т.т. 170.3°C; цис
29 F H CH = N СН(СН2СН3)2 Цис
30 F H CH = N СН(СН3)СН2СН3 т.т. 152.0°С; цис
31 F H N = CH СН(СН3)СН2СН3 т.т. 174.2°С; цис
32 F F CH = N СН(СН2СН3)2 цис
33 Cl H C(CH3)2CO СН(СН3)СН2СН3 цис
34 Cl H CO C(Cr.3)2 СН(СНз)СН2СН3 цис
35 Cl H C(CH3)2=N СН(СН3)СН2СН3 цис
36 F H CH = N циклоС5Н9 цис
37 F H N = Cr- циклоС5Н9 цис
38 F H N = CH СН(СН2СН3)2 цис
39 F F CH = N циклоС5Н9 цис
40 F H CH = CH СН(СН3)СН2СН3 цис
меж. No R R A-B R3 физически данни
41 Cl H CH = CH CH(C2H5)CH2CH3 т.т. 169.8°С; цис
42 Cl H CH = CH циклоС5Н9 т.т. 192.7°С; цис
43 F H N = CH (CH2)4CH3 цис
44 Cl H N=CH циклоС5Н9 т.т. 192.3°С; цис
45 Cl H N = CH (СН^дСНз 2в-цис
Б. Получаване на крайните съединения
Пример 3
Смес от 4-метил-4Н-1:2,4-триазол-3-тиол (1.9 г), междинно съединение (8с), и натриев карбонат (3 г) в диметилформамид (150 мл) се бърка в атмосфера на азот при 120° С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с вода и продуктът изкристализира. Утайката се отфилтрува и се пречиства чрез колонна хроматография* върху силикагел (елуент: метиленхлорид/етилацетат/метанол 500/250/2/)*. Чистите фракции се събират и изпаряват. Остатъкът се стрива в метанол и де-прекристализира от н-бутанол;при което се получават 6.3 г (±)-цис4-[4-[4-[4-[[2-(хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-.,
1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил]фенил]-1 пиперазинил]-фенил]-2,4-дихидро-2-(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-Зон (68 %) с т.т. 173° С (съединение 22).
Пример 4
Смес от междинно съединение (3) (3.3 г) 2,4-дихидро-2-[4-[4-(4хидроксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-4-(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4триазол-3-он (2 г) и калиев хидроксид (1 г) в диметилформамид (100 мл) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 6 часа. Отново се прибавя от междинното съединение (3) (1 г) и сместа се бърка 1 час. Сместа се излива във вода и се филтрува. Утайката се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол 99/1). Чистите фракции се събират и се изпаряват. Остатъкът се прекристализира от метилизопропил кетон,при което се получават 1.6 г от (±)-цис-2-[4-[4-[4-[[2-(флуорофенил)-2-[[(2метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил]фенил]-1 -пиперазинил]-фенил]-2,4-дихидро-4-(1 метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он (45.7 %) с т.т. 157.3° С (съединение 70).
Пример 5
Натриев хидрид, 50 %-на дисперсия в минерално масло (0.31 г) се прибавя към смес от съединение (76) в диметилформамид (100 мл) и сместа се бърка при стайна температура 30 минути? прибавя се 2бромопропан (0.86 г) и сместа се бърка при стайна температура 48 часа. Натриев хидрид, 50%-на дисперсия в минерално масло, и 2бромопропан се прибавят отново и сместа се бърка в продължение на 4 часа. Сместа се излива във вода, екстрахира се с метиленхлорид и се промива с вода. Органичният слой се суши, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол 99/1). Чистите фракции се събират и изпаряват. Остатъкът се прекристализира от метанол. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ. Чистите фракции се събират и изпаряват, фракция 1 се прекристализира от н-бутанол,при което се получават 0.4 г (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[[1-(1метилетил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-(1-метилпропил)ЗН-1,2,4-триазол-З-он с т.т.128.80 С (съединение 112). фракция 2 се стрива в метанол,при което се получава 1.4 г (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(4хлорофенил)-2-[[[2-(1-метилетил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]метил]-1,324 диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-(1метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он с т.т.141.20 С (съединение 82).
Пример 6
Разтвор на натриев борохидрид (1 г) във вода (20 мл) се прибавя на капки към разтвор на съединение (47) (3.6 г) в диметилформамид (100 мл). Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Прибавя се оцетна киселина (1 мл). Прибавя се вода (750 мл),при което изкристализира продуктът.. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол 90/10). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива в 2-пропанол. Утайката се отфилтрува и се суши?при което се? получават 2.9 г (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]-1пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-(2-хидрокси-1 -метилпропил)-ЗН-1,2,4триазол-3-он с т.т. 153.4° С (съединение 48).
Таблица 2
съед. No прим. No R' R? FT физически данни
1 3 Cl H CH(CH3)2 т.т. 194.8°C; цис
2 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 т.т. 147.8°С; цис
3 3 Cl H CH2CH(CH3)2 т.т. 182.5°С; цис
4 4 F H CH(CH3)2 т.т. 181.1 °C; цис
5 4 F H CH2CH(CH3)2 т.т. 166.4°С; цис
6 3 Cl H циклоС5Н9 т.т. 198.8°С; цис
7 3 Cl H СН(СН2СНз)2 т.т. 139.6°С; цис
8 3 Cl H (CH2)2CH3 т.т. 184.6°С; цис
9 4 F H CH(CH3)CH2CH3 т.т. 180.0°С; цис
10 4 F F СН(СН3)СН2СН3 т.т. 180.7°С; цис
11 4 F H циклоС5Н9 т.т. 194.2°С; цис
12 4 F H СН(СН2СН3)2 т.т. 144.3°С; цис
13 4 F F циклоС5Н9 т.т. 202.4°С; цис
14 4 F F СН(СН2СН3)2 т.т. 166.7°С; цис
15 3 Cl H (СН2)3СН3 т.т. 194.6°С; цис
16 3 Cl H СН2СН3 т.т. 218.3°С; цис
17 3 Cl H СН2СН(ОН)С(СН3)3 т.т. 205.9°С; цис
18 3 Cl H (СН2)4СН3 т.т. 173.8°С; цис
19 4 Cl H СН(СН3)СН2СН3 т.т. 140.9°С; транс
20 4 Cl H сн3 т.т. 208.6°С; цис
21 4 Cl H СН(СН3)СН(ОН)(СН3) т.т. 202.4°С; цис
133 3 CH3 H (СН^дСН;} т.т. 147.4°С; цис
134 3 Br H (СН2)4СН3 т.т. 152.5°С; цис
136 3 Cl H циклоС5Н9 2S-unc
137 3 Cl H (СН2)4СН3 23-цис
Таблица 3
Съед. No Пр. No R R2 R3 -X- физически данни
22 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 r~\ -N N- т.т. 176.9иС;цис
23 3 Cl H CH2CH(CH3)2 O’ т.т. 192.9°С;цис
24 3 Cl H ЦИКЛОС5Н9 V“\- т.т. 210.2°С;цис
25 4 F H CH2CH(CH3)2 r\ -N Nv_/ т.т. 180.6°С;цис
26 3 Cl H (CH^CHg -N N- U т.т. 194.1°С;цис
27 3 Cl H (CH2j3CH3 0, т.т. 187.3°С;цис f
28 4 F H CH(CH3)CH2CH3 r~\ т.т. 157.5°С;цис
29 4 F F CH(CH3)CH2CH3 т.т. 146.4°С;цис А
30 3 Cl H CH2CH3 ΛΛ -N N- т.т. 195.5°С;цис
31 3 Cl H CH3 r~\ -N N- т.т. 161.2°С;цис
32 4 Cl H (CH9)4CH3 r~\ -N N- т.т. 191.7°С;цис
33 4 Cl H CH(CH3;2 Г~А -N N- \—J т.т. 157.2°С;цис
34 4 Ci H CH2CH(OH)C(CH3)3 ГЛ \JF т.т. 189.9°С;цис
35 4 F H ЦИКЛОС5Ч9 γά -N N- т.т. 198.2°С;цис
36 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 r~\ -fl N- v_y т.т. 180.7°С;цис
37 4 F F ЦИКЛ0С5Н9 -N N- т.т. 185.2°С;цис
Съед. No Пр. No R R R3 -X- физически данни
38 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 /~\ -Ν N- т.т. 194.1°С; [a]2°D=-24.5° (С=0.5%, DMF) (-)-[2S-[2cc,4a(R*)]]
39 3 Cl H CH(Ch3)CH2CH3 /“λ —Ν N- \_7 т.т. 194.1°C; [a]20 D=+34.64° (C=0.5%, DMF) (+)-[2R-[2a.,4a(S*)]]
40 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 /““4 -Ν N- т.т. 156.4°C; [oc]2°D=-33.1 ° (c=0.5%, DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]J
41 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 XJ·“ т.т. 187.7°C; [a]2°D =+24.65° (c=0.5%, DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]]
42 3 F H <CH2),CH(CH3)2 -чЛЛ- т.т. 176.4°С;цис
43 3 F H CH(CH2CH3)2 O’ т.т. 145.6°С;цис
44 4 Cl H CH(CH2CH3)2 т.т. 156.7°С;цис
45 4 F F (СН;АСН(СНз)2 гл Ά_Λ т.т. 176.8°С;цис
46 3 F F CH(CH2CH3)2 -/Α- Χ—/ т.т. 118.6°С;цис
47 4 Cl H CH(CH3)COCH3 -Ν Ν- т.т. 157.6°С;цис
Съед. No Пр. No R R2 FT -X- физически данни
48 6 Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 /~\ -Ν N- o т.т. 153.4°С;цис
135 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 °\/—\ -N^N- цис
Таблица 4
Съед. No Прим. No Ry FT физически данни
49 3 CF3 Η т.т. 170.0° С
50 3 CF3 CH3 т.т. 159.6° С
51 3 Η (Сн^зСНз т.т. 173.5° С
52 3 Η СН(СН3)2 т.т. 159.1° С
53 3 Η СН2СН3 т.т. 175.6° С
54 3 Η 0H2CH(CH3)2 т.т. 186.4° С
55 3 Η (СН^зСНз т.т. 168.5° С
56 3 сн3 СНз т.т. 170.0° С
57 3 νη2 н -
58 3 ΟΗ СНз -
59 3 ΟΗ СН(СНз)2 -
Таблица 5
Съед. Пр. No R R2 R3 А-В физически данни
60 3 Cl H CH(CHa)CH2CH3 CH = N т.т. 147.7° C
61 3 Cl H СН2СН(СНз)2 CH = N т.т. 159.4° C
62 4 F F СН(СНз)СН2СН3 CH = N т.т. 100.6° C
63 4 F H СН(СНз)СН2СН3 CH = N т.т. 138.8° C
64 3 F H СН(СН2СНз)2 CH = N т.т. 132.3° C
65 3 F F СН(СН2СНз)2 CH = N т.т. 120.4° C
66 3 F H циклоС5Н9 CH = N т.т. 163.0° C
67 3 F F циклоС5Н9 CH = N т.т. 150.7° C
68 3 Cl H СН(СНз)2 N = CH т.т. 170.1° C
69 3 Cl H СН(СНз)СН2СН3 N = CH т.т. 176.2° C
70 4 F H СН(СНа)СН2СН3 N = CH т.т. 157.3° C
71 4 F F СН(СНз)СН2СН3 N = CH т.т. 162.4° C
72 4 F F циклоС5Н9 N = CH т.т. 183.3° C
73 4 F F СН(СН2СНз)2 , N = CH 'т.т. 158.9° C
74 3 F H ииклоС5Н9 N = CH т.т. 201.2° C
75 3 F H СН(СН2СНз)2 N = CH т.т. 117.4° C
Таблица 6
с. No Π. No R° R A-B RJ физичес. данни т.т. °C
76 3 H H Cl CH = N СН(СНз)СН2СН3 179.6
77 3 H CH2CH3 Cl CH = N СН(СНз)СН2СН3 119.3
78 3 C2H5 (СН^СНз Cl CH = N CH(CH3)CH2CH3 97.8
79 3 H (CH2)3CH3 Cl CH = N CH(CH3)CH2CH3 108.6 ‘
80 3 H (CH2)2CH3 Cl CH = N СН(СН3)СН2СН3 87.3 -
81 3 CH3 CH3 Cl CH = N СН(СНз)СН2СН3 85.6
82 5 H СН(СНз)2 Cl CH = N СН(СНз)СН2СН3 141.2 '
83 3 H H Cl N = CH СН(СН3)СН2СН3 160.1 ~
84 3 H H Cl N = CH СН2СН(СН3)2 160.6 1
85 5 H СН(СНз)2 Cl N = CH СН(СН3)СН2СН3 134.9
86 3 H H F CH = N СН(СН3)СН2СН3 101.3
87 3 H CH3 Cl N = CH СН2СН(СН3)2 154.3
114 3 H CH3 Cl CH = CH СН(СНз)СН2СН3 125.2
115 3 H CH3 Cl CH = CH СН(С2Н5)СН2СН3 147.7
116 3 H CH3 Cl CH = CH циклоС5Н9 154.2
117 3 H H Cl CH = CH СН(СН3)СН2СН3 186.8
118 119 3 H CH3 F CH = CH СН(С2Н5)СН2СН3 134.1
3 H CH3 Cl CH = N циклоС5Н9 161.1
120 3 H СН(СНз)2 Cl CH = CH СН(СН3)СН2СН3 137.5
121 3 H CH3 F CH = CH циклоС5Н9 166.2
Таблица 7
Съединение No Пример No | R физически данни
88 3 ! СН3 -
89 3 ί фенил
Таблица 8
Съед. No Прим. No А-В физически данни
90 3 C(CH3)=N т.т. 98.3° С / 1/2 Н2О
91 3 С (С Н 3)2СО т.т. 96.0° С
92 3 СО-С(СН3)2 т.т. 127.1° С
93 4 сн=сн т.т. 171.8° С
94 4 сн2-сн2 т.т. 147.3° С
Съед. No Прим. No А-В R2 физически данни
95 3 СН3 CH = N СН(СНз)СН2СН3 т.т. 134.2° С
96 3 СН3 CH = N СН2СН(СНз)2 т.т. 164.9° С
97 3 н CH = N СН(СНз)СН2СН3 П i£i
98 3 СН3 N = CH CH(CH3)2 т.т. 187.7° С
99 3 СН3 N = CH СН(СНз)СН2СН3 т.т. 150.4° С
100 3 СН3 N = CH СН2СН(СНз)2 т.т. 146.8° С
Таблица 10
Съед. No Прим. No R3 R° физически данни
101 3 Н Η т.т. 159.6° С
102 3 СН3 сн3 т.т. 157.4° С
103 3 νη2 νη2 т.т. 248.5° С
Таблица 11
Съед. No Пр. No Het А-В R*5 физич. данни т.т.°С
104 3 5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил CH = N СН(СНз)СН2СН3
105 3 2-пиридинил CH = N СН(СНз)СН2СН3 154.1
106 3 4-пиридинил CH = N СН(СНз)СН2СН3 174.9
107 3 4-метил-2оксазолил CH = N CH(CH3)CH2CH3 115.3
108 3 2-тиазолил CH = N СН(СН3)СН2СН3 158.6
109 3 4-оксо-2-тиазолил CH = N СН(СНз)СН2СН3 -
110 3 2-тиазолил N = CH СН(СНз)СН2СН3 157.8
111 3 «t-тиазолил СН2СН(СНз)2 167.9
112 5 (1-метилетил)-2Н- 1,2,4-триазол-З-ил CH = N СН(СНз)СН2СН3 128.8
113 - 5 (1-метил етил)-2Н- 1,2,4-триазол-З-ил N = CH СН(СН3)СН2СН3 150.0
122 3 4-метил-4Н-1,2,4- триазол-3-ил CH = CH СН(С2Н5)СН2СН3 134.4
123 3 4-метил-4Н-1,2,4- триазол-3-ил CH = CH циклоС5Н9 202.8
Съед. No Пр. No Het А-В R3 физич. данни т.т.°С
124 5 (1-метил етил)-2Н- 1,2,4-триазол-З-ил сн=сн СН(СН3)СН2СН3 155.7
125 3 4-метил-4Н-1,2,4- триазол-3-ил CH = N СН(С2Н5)СН2СН3 123.2
Таблица 12
Съед. No Прим. No R2 R3 | ί А-В физически данни
126 3 Н . СН(СН3)СН2СН3 : сн=сн т.т. 175.4° С
127 3 F СН(СН3)СН2СН3 · сн=сн т.т. 155.5° С
128 3 Н циклоС5Н9 сн=сн т.т. 192.0° С
129 3 F циклоС5Н9 сн=сн т.т. 181.8° С
130 3 Н сн(с2н5)сн2сн3 : сн=сн т.т. 145.5° С
131 3 F СН(С2Н5)СН2СН3 сн=сн т.т. 139.1° С
132 3 Н (СН2)4СН3 N = CH т.т. 153.1° С
В. фармакологични примери
Пример 7
Тест за инхибиране на аполипопротеин В (аро В)
Култивирани човешки чернодробни клетки (НерО2-клетки), които синтезират и секретират липопропеини с ниска плътност, се инкубират една нощ при 37° С в течна среда съдържаща радиоактивно белязан леуцин. Така радиоактивно белязания леуцин се инкорпорира в аполипопротеин В. Течната среда се отдекантирва и аполипопротеинът В се изолира чрез двойна имунопреципитация, т.е. първо се прибавя аполипопротеин В-специфично антитяло (антитяло 1) към течната среда и след това се прибавя второ антитяло (антитяло 2), което се свързва специфично към апоВ-антитело 1 - комплекса. Така образуваниятапоВантитело 2 комплекс преципитира и се изолира чрез центрофугиране. Количественото определяне на аполипопротеин В 7 синтезиран през нощта 7се получава в резултат на измерване на радиоактивността на изолирания комплекс. За измерване на инхибиращата активност на изпитваното съединение, то се прибавя към течната среда в различни концентрации и се измерва концентрацията на аполипопротеин В? синтезиран в присъствието на изпитваното съединение (концентрация на ароВ(след)) в сравнение с концентрацията на аполипопротеин В? синтезиран в отсъствие на изпитвано съединение (концентрация на апоВ(контрола)). За всеки опит инхибирането на образуването аполипопротеин-В се изразява като % инхибиране = 100 х (1-концентрация на апоВ(след)/концентрация на апо В (контрола))
Ако са проведени повече опити с една и съща концентрация, изчислява се средната стойност на инхибиране за тези експерименти. Изчисляват се също 1С50-стойностите,представляващи концентрацията на лекарството, която е необходима за намаляване с 50 % секретирането на ароВ по отношение на контролата.
На таблица 13 са дадени 1С50-стойностите за някой от примерните съединения с формула (I). Примерни съединения с формула (I), които не са дадени в таблица 13, за които обаче има данни х 10'6 М или повече.
имат 1С50-стойности 1
Таблица 13
Съед.
No (х10’8М)
1 9.2
2 4.7
3 9.1
4 26
5 20
6 12
7 7.9
8 13
9 11
12 19
13 51
15 4.8
18 4.1
22 7.1
23 14
24 5.8
28 9.1
32 18
33 9.1
35 7.7
37 23
38 6.5
40 2.3
43 11
44 5.1
Съед. Ιθ50
No (х10'8М)
54 7.9
55 7.8
56 23
58 31
60 4.6
61 8.1
62 19
63 4.6
64 16
65 29
66 13
67 18
68 8.1
69 2.6
71 12
72 19
73 18
74 14
75 12
76 2.4
77 7.1
78 5.3
79 4.6
80 7.2
81 4.9
Съед. IC50
No (х10’8М)
89 51
93 2.7
94 19
95 1.8
96 4.7
98 2.0
99 1.5
100 2.1
101 16
102 37
105 9.9
106 88
107 4.5
108 2.6
110 2.7
111 6.2
112 98
113 3.0
114 5.3
115 5.7
116 5.8
117 1.6
118 9.1
119 4.6
121 14
Г. Примери на състави
Следващите примери на формулиране дават представа за типични фармацевтични състави в единични дозиращи форми,подходящи за системно или външно приложение към топлокръвни животни съгласно настоящото изобретение.
Терминът „Активна съставка“ (AI), използван тук?се отнася до съединение с формула (I), до негова N-оксидна форма, фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол или негова стереохимична изомерна форма.
Пример 8
Орални разтвори г метил 4-хидроксибе-;зоат и 1 г пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 л кипяща пречистена вода. В 3 л от този разтвор се разтварят първоначално 10 г 2 3-дихидроксибетандикарбонова киселина и след това 20 г A.I. Този разтвор се събира с останалата част от първия разтвор и към тях се прибавя- 12 л 1,2,3-пропантриол и 3 л сорбитолов 70 %-ен разтвор.В 0.5 л вода се разтварят 40 г натриев захарин и се прибавят 2 мл есенция от малини от 2 мл есенция от цариградско грозде. Този разтвор се прибавя към първия, прибавя се достатъчно вода до общ обем 20 л при което се получава разтвор за орално приложение в който се съдържат 5 мг A.I. в една чаена лъжичка (5 мл). Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.
Пример 9
Капсули г A.I., 5 г натриев лаурилсулфат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0.8 г колоидален силициев диоксид и 1.2 г магнезиев стеарат се разбъркват енергично. Получената смес след това се пълни в 1000 подходящи втвърдени желатинови капсули, всяка от които съдържа по 20 мг от активното вещество.
Пример 10
Таблетки с филмово покритие
Приготовляване на сърцевината на таблетката
Смес от 100 г A.I., 570 г лактоза и 200 г нишесте се смесват добре и след това се навлажняват с разтвор на 5 г натриев додецилсулфат и 10 г поливинилпиролидон (Колидон-К 90) в около 200 мл вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и отново се пресява. След това се прибавят 100 г микрокристална целулоза (Авицел) и 15 г хидрирано растително масло (Sterotex). Сместа се разбърква добре и се компримира в таблетки7при което се получават 10 000 таблетки?всяка от които съдържа по 10 мг от активното вещество.
Покритие
Към разтвор на 10 г метил целулоза (Methocel 60 HG) в 75 мл денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 г етилцелулоза (Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорометан. След това се прибавят 75 мл дихлорометан и 2.5 мл 1,2,3-пропантриол. Юг полиетиленгликол се стапят и се разтварят в 75 мл дихлорометан. Последният разтвор се прибавя към първия и се прибавят 2.5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинилпиролидон и 30 мл концентрирана оцветяваща суспензия (Opaspray К-1-2109) и всичко се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриват с така получената смес в апарат за нанасяне на покритие.
Пример 11
Инжекционен разтвор
1.8 г метил-4-хидроксибензоат и 0.2 г пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в около 0.5 л кипяща вода за инжекции. След охлаждане до около SO0 С при бъркане се прибавят 4 г млечна киселина, 0.05 г пропиленгликол и 4 г A.I. Разтворът се охлажда до стайна температура и се долива с вода за инжекции до 1 л обем, при което се получава разтвор, съдържащ 4 мг/мл от активното вещество. Разтворът се стерилизира чрез филтруване (U.S.P.XVII, стр. 811) и се пълни в стерилни опаковки.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула (I) техните Л/-оксиди, стереохимичните им изомерни форми или фармацевтично приемливите им присъединителни с киселини соли, в която А и В. взети заедно, образуват бивалентен радикал с формула:
    -N=CH-(а),
    -CH=N-(b),
    -СН2-СН2-(с),
    -СН=СН-(d),
    -С(=О)-СН2-(е),
    -СН2-С(=О)-(f), като в бивалентните радикали с формули (а) или (Ь) водородният атом може да бъде заменен с С^б алкил; в бивалентните радикали с формула (с), (d), (е), (f) един или два водородни атома могат да бъдат заменени с С1.6 алкил;
    R означава водород, C-i-б алкил или халоген;
    R означава водород или халоген;
    R означава водород, Ci_g алкил, С3.6 циклоалкил или Ci.8 алкил, заместен с хидрокси, оксо, С3.6 циклоалкил или арил;
    Het означава хетероцикъл, свързан със серния атом посредством въглероден атом, подбран от групата, включваща пиридин; пиридин, заместен с един или два заместителя, подбрани между CV6 алкил, хидрокси, Ci_6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С-|.6 алкил)амино или арил; пиримидин; пиримидин, заместен с един или два заместителя, подбрани между C-i_6 алкил, хидрокси, алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С1_б алкил)амино или арил; тетразол; тетразол, заместен с алкил или арил; триазол; триазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между C-i-б алкил, хидрокси, Cf.6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди^.б алкил)амино; тиадиазол; тиадиазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между Ci-β алкил, хидрокси, C-i-e алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С^ алкил)амино; оксадиазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между С-|.6 алкил, хидрокси, Cf.6 алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С1-б алкил)амино; имидазол; имидазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между Ci-б алкил, хидрокси, C-i-б алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С1-б алкил)амино; тиазол; тиазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между Ο-ι-θ алкил, хидрокси, С^б алкилокси, трихалогенометил. амино, моно- или ди(С-|-б алкил)амино; оксазол; оксазол, заместен с един или два заместителя, подбрани между C-i-б алкил, хидрокси, С^е алкилокси, трихалогенометил, амино, моно- или ди(С1-б алкил)амино; арил означава фенил или фенил, заместен с Ci.6 алкил или халоген.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R означава хлоро или флуоро.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R означава метил.
  4. 4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което бивалентният радикал -А-В- означава -N=CH- или -CH=N-, където един водороден атом е евентуално заместен с С^б алкил.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, в което R означава бутил, пентил или циклопентил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (-)-[28-[2а,4а(8*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-хлорофенил)-2-[[(4-метил-4/-/-1,2,4триазол-З-ил )тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-(1-метилпропил )-3/-/-1,2,4-триазол-З-он или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
  7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и като активно вещество-терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6.
  8. 8. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 се смесва добре с фармацевтично приемлив носител.
  9. 9. Междинно съединение с формула (III) негова присъединителна с
    1 2 изомерна форма, в което R , R киселина сол или_ стереохимична и Het имат значенията, посочени в претенция 1, и W означава подходяща отцепваща се група като халогенна или сулфонилокси група.
  10. 10. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 за използване като лекарство.
  11. 11. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 за използване като лекарство при лечението на хиперлипидемия.
  12. 12. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) междинно съединение с формула (II), в което -А-В- и R имат значенията, посочени в претенция 1, се О-алкилира с междинно
    1 2 съединение с формула (III), в което R , R и Het имат значенията, посочени в претенция 1, и W означава подходяща отцепваща се група като хаЛогенна или сулфонилокси отцепваща се група, (II)
    Ь) междинно съединение с формула (V), в което Het има значенията, посочени в претенция 1, взаимодейства с междинно 12 3 съединение с формула (IV), в което R , R , R , -А-В- имат значенията, посочени в претенция 1, и W означава подходяща отцепваща се група като халогенна или сулфонилокси отцепваща се група;
    или евентуално превръщане на съединенията с формула (I) едно в друго чрез реакции на трансформиране на функционалните групи; и, при желание, превръщане на съединението с формула (I) в терапевтично активна нетоксична присъединителна с киселина сол или, обратно превръщане на присъединителната с киселина сол в свободна базична форма посредством основа; и/или получаване на техни /V-оксидни или стереохимични изомерни форми.
BG101402A 1994-10-27 1997-04-10 Инхибитори на аполипопротеин-в синтеза BG63694B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
US08/455,304 US5521186A (en) 1994-10-27 1995-05-31 Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101402A BG101402A (bg) 1997-10-31
BG63694B1 true BG63694B1 (bg) 2002-09-30

Family

ID=26136684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101402A BG63694B1 (bg) 1994-10-27 1997-04-10 Инхибитори на аполипопротеин-в синтеза

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929075A (bg)
EP (1) EP0788496B1 (bg)
JP (1) JP3025907B2 (bg)
KR (1) KR100227231B1 (bg)
CN (1) CN1068000C (bg)
AP (1) AP779A (bg)
AT (1) ATE198889T1 (bg)
AU (1) AU697744C (bg)
BG (1) BG63694B1 (bg)
BR (1) BR9509436A (bg)
CA (1) CA2203274C (bg)
CY (1) CY2256B1 (bg)
CZ (1) CZ286476B6 (bg)
DE (3) DE69519995T2 (bg)
DK (1) DK0788496T3 (bg)
ES (1) ES2155535T3 (bg)
FI (1) FI119548B (bg)
GR (1) GR3035519T3 (bg)
HR (1) HRP950532B1 (bg)
HU (1) HU219862B (bg)
IL (1) IL115771A (bg)
LU (1) LU91306I2 (bg)
NO (1) NO311937B1 (bg)
NZ (1) NZ295353A (bg)
OA (1) OA10479A (bg)
PT (1) PT788496E (bg)
RO (1) RO118715B1 (bg)
SK (1) SK281908B6 (bg)
TR (1) TR199501295A2 (bg)
WO (1) WO1996013499A1 (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE216238T1 (de) 1997-11-03 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arzneimittel enthaltend lipidsenkende verbindungen
KR20010041460A (ko) * 1998-04-27 2001-05-25 디르크 반테 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿
CA2355822A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. S-oxide lipid lowering compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20050132022A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-16 International Business Machines Corporation Computer system with LAN-based I/O
AU2005205933B2 (en) * 2004-01-21 2010-02-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Mitratapide oral solution
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20080280922A1 (en) * 2004-04-09 2008-11-13 Marc Alois Celine Maria Engelen Intermittent Dosing Regimen For Overweight and Obese Subjects
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
CA2617654A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2402581T3 (es) * 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
MX2009004314A (es) 2006-11-13 2009-05-05 Pfizer Prod Inc Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos.
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US8765979B2 (en) * 2007-05-25 2014-07-01 Janssen Pharmaceutica Synthesis of (2S-cis)-2-(bromomethyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3 dioxolane-4-methanol methanesulfonate(ester)
WO2010015972A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
EP2571871B1 (en) * 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
RS63124B1 (sr) 2018-03-08 2022-05-31 Incyte Corp Aminopirazin diol jedinjenja kao pi3k-y inhibitori
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313953A (en) * 1978-06-23 1982-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
AU6359594A (en) * 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY2256B1 (en) 2003-07-04
NO971895L (no) 1997-04-24
CA2203274A1 (en) 1996-05-09
FI971784A0 (fi) 1997-04-25
CN1161695A (zh) 1997-10-08
BG101402A (bg) 1997-10-31
IL115771A0 (en) 1996-01-19
JPH09511759A (ja) 1997-11-25
DE122007000005I1 (de) 2007-04-26
HU219862B (hu) 2001-08-28
HUT77360A (hu) 1998-03-30
ES2155535T3 (es) 2001-05-16
BR9509436A (pt) 1998-01-06
AU3868095A (en) 1996-05-23
HRP950532B1 (en) 2001-06-30
SK281908B6 (sk) 2001-09-11
US5929075A (en) 1999-07-27
MX9703074A (es) 1997-07-31
ATE198889T1 (de) 2001-02-15
AP9700968A0 (en) 1997-04-30
AU697744B2 (en) 1998-10-15
GR3035519T3 (en) 2001-06-29
CA2203274C (en) 2002-02-19
NO971895D0 (no) 1997-04-24
FI971784L (fi) 1997-04-25
EP0788496A1 (en) 1997-08-13
DE69519995D1 (en) 2001-03-01
IL115771A (en) 2000-02-29
PT788496E (pt) 2001-07-31
CZ119897A3 (cs) 1998-03-18
RO118715B1 (ro) 2003-09-30
FI119548B (fi) 2008-12-31
CZ286476B6 (en) 2000-04-12
JP3025907B2 (ja) 2000-03-27
DE122007000005I2 (de) 2008-04-24
HRP950532A2 (en) 1997-08-31
DK0788496T3 (da) 2001-06-18
KR100227231B1 (ko) 1999-11-01
WO1996013499A1 (en) 1996-05-09
OA10479A (en) 2002-04-09
DE69519995T2 (de) 2001-08-23
NZ295353A (en) 1998-08-26
AU697744C (en) 2002-08-22
CN1068000C (zh) 2001-07-04
EP0788496B1 (en) 2001-01-24
TR199501295A2 (tr) 1996-06-21
LU91306I2 (fr) 2007-03-19
SK50797A3 (en) 1998-04-08
AP779A (en) 1999-11-03
NO311937B1 (no) 2002-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63694B1 (bg) Инхибитори на аполипопротеин-в синтеза
US5521186A (en) Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
EP0871626B1 (en) triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
HK1012186B (en) Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis