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DE19945982A1 - Geschwindigkeitsbestimmte Partikel - Google Patents

Geschwindigkeitsbestimmte Partikel

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Publication number
DE19945982A1
DE19945982A1 DE19945982A DE19945982A DE19945982A1 DE 19945982 A1 DE19945982 A1 DE 19945982A1 DE 19945982 A DE19945982 A DE 19945982A DE 19945982 A DE19945982 A DE 19945982A DE 19945982 A1 DE19945982 A1 DE 19945982A1
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DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
substituted
alkyloxy
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19945982A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hantke
Bettina Rehbock
Joerg Rosenberg
Joerg Breitenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
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Priority to CA2387536A priority patent/CA2387536C/en
Priority to DE60005031T priority patent/DE60005031T2/de
Priority to EP00964201A priority patent/EP1214300B1/de
Priority to ES00964201T priority patent/ES2206304T3/es
Priority to CN00813263A priority patent/CN1376148A/zh
Priority to AT00964201T priority patent/ATE248822T1/de
Priority to PCT/EP2000/009149 priority patent/WO2001023362A2/en
Priority to JP2001526516A priority patent/JP4996801B2/ja
Priority to AU75207/00A priority patent/AU7520700A/en
Publication of DE19945982A1 publication Critical patent/DE19945982A1/de
Priority to NO20021409A priority patent/NO20021409L/no
Priority to US12/368,884 priority patent/US20090148531A1/en
Priority to US13/420,013 priority patent/US9028876B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

Geschwindigkeitsbestimmte Partikel, umfassend Verbindungen der Formel DOLLAR F1 als feste Dispersion.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammenset­ zungen in Form geschwindigkeitsbestimmter Partikel, umfassend Verbindungen der Formel (I) bis (VI).
(I) ist eine antivirale Verbindung der Formel
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei
Y CR5 oder N ist;
A CH, CR4 oder N ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
Q -NR1R2 ist oder, wenn Y CR5 ist, Q auch ein Wasserstoffatom sein kann;
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12- Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-aminocarbonyl;
wobei jeder der vorstehend genannten C1-12-Alkylreste un­ substituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substitu­ iert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Ami­ nocarbonylamino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Aryl und Het;
oder
R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Azido oder Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino-C1-4-alkyliden sind;
R3 Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, ein mit einem C1-6-Alkyloxycarbonylrest sub­ stituierter C1-6-Alkylrest ist und
R4 jeweils unabhängig Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy ist oder, wenn Y CR5 ist, R4 auch ein durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituierter C1-6- Alkylrest sein kann;
R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
L -X1-R5 oder -X2-Alk-R7 ist, wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Phenyl oder eine Phenylgruppe sind, die substiuiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinan­ der ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cya­ no, Nitro, Amino und Trifluormethyl; oder, wenn Y CR5 ist, R6 und R7 dann auch ausgewählt sein können aus Phenyl, substitu­ iert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aminocar­ bonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl; oder, wenn Y N ist, R6 und R7 dann auch ausgewählt sein können aus Indanyl oder Indolyl, wobei die Indanyl- oder die Indolylgruppe unsubstitu­ iert oder jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substi­ tuenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig von­ einander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cya­ no, Nitro, Amino und Trifluormethyl;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(= O)2- sind;
Alk ein C1-4-Alkandiylrest ist; oder
wenn Y CR5 ist, L dann auch ausgewählt sein kann aus C1-10- Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-10- Alkyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die un­ abhängig voneinander ausgewählt sind aus C3-7-Cycloalkyl, In­ danyl, Indolyl und Phenyl, wobei die Phenyl-, Indanyl- und In­ dolylgruppe mit einem, zwei, drei, vier oder, wenn möglich, fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unab­ hängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Tri­ halogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl;
Aryl Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl;
Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist; wobei der aliphatische heterocyclische Rest ausge­ wählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pi­ perazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothie­ nyl, wobei die aliphatischen heterocyclischen Reste jeweils mit einer Oxogruppe substituiert sein können; und der aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die aromatischen heterocyclischen Reste jeweils mit einer Hy­ droxygruppe substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den in den Pa­ tentanmeldungen Nr. PCT/EP99/02043 und PCT/EP99/02044 beschrie­ benen Verfahren hergestellt werden.
(II) ist eine antivirale Verbindung der Formel
die N-Oxide, pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei
b1=b2-C(R2a)=b3-b4= ein zweiwertiger Rest ist der Formel
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
-N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
-N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4);
-N=CH-C(R2a)=CH-N = (b-5);
-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6);
-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7);
q 0, 1, 2 ist oder q, wenn möglich, 3 oder 4 ist;
R1 Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, ein mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl substituierter C1-6-Alkylrest ist;
R2a Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(methyl)- aminocarbonyl, ein mit Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di- (methyl)-aminocarbonyl substituierter C1-6-Alkylrest, ein mit Cyano substituierter C2-6-Alkenylrest oder ein mit Cyano substi­ tuierter C2-6-Alkinylrest ist;
die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, Halogen, ein gegebenenfalls mit Cyano oder -C(=O)R6 substituierter C1-6-Alkylrest, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder Cyano substituierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder einer Cyanogruppe substituierter C2-6-Alkinylrest, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di- (C1-6-Alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Po­ lyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest sind der Formel
wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander N, CH oder CR6 sind;
B NH, O, S oder NR6 ist;
p 1 oder 2 ist; und
R6 Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogen­ methyl ist;
L C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl ist, wobei jeder dieser aliphatischen Reste mit einem oder zwei Sub­ stituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
* C3-7-Cycloalkyl,
* Indolyl oder Isoindolyl, die gegebenenfalls jeweils mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6- Alkylcarbonyl,
* Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyrida­ zinyl, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den un­ ter R2 definierten Substituenten; oder
L -X-R3 ist, wobei
R3 Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl ist, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den unter R2 definierten Substituenten; und
X -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- ist;
Q Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder -NR4R5 ist; und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12- Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-aminocarbonyl,
wobei die vorstehenden C1-12-Alkylreste mit einem oder zwei Sub­ stituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy- C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Po­ lyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)PR6, -NH- S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het; oder
R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino-C1-4-alkyliden sein können;
Y Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen substituierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen substitu­ ierter C2-6-Alkinylrest, ein mit einer Cyanogruppe oder -C(=O)R6 substituierter C1-6-Alkylrest, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di- (C1-6-alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Po­ lyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl ist;
Aryl eine Phenylgruppe oder eine mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen- C1-6-alkyloxy substituierte Phenylgruppe ist;
Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist; wobei der aliphatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl, wobei die aliphatischen heterocyclischen Reste gegebenenfalls jeweils mit einer Oxogruppe substituiert sein können; und der aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wo­ bei die aromatischen heterocyclischen Reste gegebenenfalls je­ weils mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach den in den US- Patentanmeldungen Nr. 60/143962 und 60/107792 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
(III) ist eine antivirale Verbindung der Formel
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, ein quartäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wo­ bei
-a1=a2-a3-a4- ein zweiwertiger Rest ist der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wenn -a1=a2-a3=a4- (a-1) ist, n dann auch 5 sein kann;
R1 Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, ein mit einer Formylgruppe substituierter C1-6-Alkylrest, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl ist; und die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, Halogen, ein gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder -C(=O)R4 substi­ tuierter C1-6-Alkylrest, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder einer Cyanogruppe substitu­ ierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder einer Cyanogruppe substituierter C2-6- Alkinylrest, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cya­ no, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Polyhalogen­ methyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O) H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder ein Rest der Formel ist
wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander N, CH oder CR4 sind;
B NH, O, S oder NR4 ist;
p 1 oder 2 ist; und
R4 Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogen­ methyl ist;
L C4-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7Cycloalkyl ist,
wobei diese aliphatischen Reste jeweils mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
* C3-7-Cycloalkyl,
* Indolyl oder Isoindolyl, gegebenenfalls jeweils substitu­ iert mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Po­ lyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
* Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyrida­ zinyl, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den für R2 definierten Substituenten; oder
L -X-R3 ist, wobei
R3 Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl ist, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den für R2 definierten Substituenten; und
X -NR1-, -NH-NH-, N=N-,-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- ist;
Aryl Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die je­ weils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen- C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy.
Die Verbindungen der Formel (III) können nach den in der US- Patentanmeldung Nr. 60/107799 beschriebenen Verfahren herge­ stellt werden.
(IV) ist eine antivirale Verbindung der Formel
die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und ste­ reochemisch isomeren Formen davon, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Ar1, Mono- oder Di-(C1-6- alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C16-alkyl)-aminocarbonyl, Dihydro- 2(3H)-furanon, einem C1-6-Alkylrest, der mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig vonein­ ander ausgewählt sind aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Amino­ carbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl, oder
R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino-C1-4-alkyliden sind;
R3 Wasserstoff, Ar1, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, ein mit einem C1-6-Alkyloxycarbonylrest sub­ stituierter C1-6-Alkylrest ist; und
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy;
L C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl ist;
oder
L ein C1-10-Alkylrest, substituiert mit einem oder zwei Sub­ stituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C3-7-Cycloalkyl; Indolyl oder eine mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Amino­ carbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, substituierte Indolylgruppe; Phenyl oder ei­ ne mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die je­ weils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hy­ droxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1-6- Alkylcarbonyl, substituierte Phenylgruppe ist; und Ar1 Phenyl oder eine mit einem, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl, sub­ stituierte Phenylgruppe ist; mit der Maßgabe, dass die Verbin­ dungen (a) bis (o)
nicht umfasst sind.
Die Verbindungen der Formel (IV) können nach den in EP-A- 0834507 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
(V) ist eine fungizide Verbindung der Formel
die N-Oxidformen, die pharmazeutisch verträglichen Säureadditi­ onssalze und die stereochemisch isomeren Formen davon, wobei
n null, 1, 2 oder 3 ist;
X N oder CH ist;
die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Nitro, Cy­ ano, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Trifluorme­ thyl sind;
R2 Wasserstoff; C3-7-Alkenyl; C3-7-Alkinyl, Aryl; C3-7- Cycloalkyl; C1-6-Alkyl oder ein mit Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, C3-7- Cycloalkyl oder Aryl substituierter C1-6-Alkylrest ist;
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl sind; oder
R3 und R4 zusammen ein zweiwertiger Rest -R3-R4- sind der Formel:
wobei R5a, R5b, R5c, R5d jeweils unabhängig voneinander Wasser­ stoff, C1-6-Alkyl oder Aryl sind; und
Aryl Phenyl oder eine mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxy, C1-4- Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Trifluormethyl, substituierte Phenyl­ gruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (V) können nach den in WO 99/02523 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
(VI) ist ein Hemmstoff der Apolipoprotein-B-Synthese der Formel
die N-Oxide, die stereochemisch isomeren Formen davon und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wobei A und B zusammen ein zweiwertiger Rest sind der Formel:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2-C(=O)- (f),
in den zweiwertigen Resten der Formeln (a) und (b) das Wasser­ stoffatom durch einen C1-6-Alkylrest ersetzt werden kann; in den zweiwertigen Resten der Formeln (c), (d), (e), (f) ein oder zwei Wasserstoffatome durch einen C1-6-Alkylrest ersetzt werden können;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;
R2 Wasserstoff oder Halogen ist;
R3 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder ein mit Hy­ droxy, Oxo, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl substituierter C1-8- Alkylrest ist;
Het ein Heterocyclus ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausge­ wählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Aryl, substituier­ ten Pyridingruppe; Pyrimidin; einer mit einem oder zwei Substi­ tuenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Tri­ halogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Aryl, substituierten Pyrimidingruppe; Tetrazol; einer mit C1-6- Alkyl oder Aryl substituierten Tetrazolgruppe; Triazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-6-alkyl)-amino, substituierten Triazolgruppe; Thiadiazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6- Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Thiadiazolgruppe; ei­ ner mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6- Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Oxadiazolgruppe; Imi­ dazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mo­ no- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino; substituierten Imidazolgruppe; Thiazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Thiazolgruppe; Oxazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mo­ no- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Oxazolgruppe; Aryl Phenyl oder eine mit C1-6-Alkyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist.
Der heterocyclische Rest "Het" ist an das Schwefelatom über ein Kohlenstoffatom gebunden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach den in WO 96/13499 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Partikel umfassen die Verbindungen der Formel (I) bis (VI) als feste Dispersion in einer polymeren Matrix, wobei die poly­ mere Matrix aus einem Homo- oder Copolymer von N- Vinylpyrrolidon besteht. Ferner betrifft die Erfindung ein Ver­ fahren zur Herstellung dieser Partikel und pharmazeutischer Do­ sierungsformen, die diese Partikel umfassen.
Die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) bis (VI), die in den Partikeln enthalten sind, ist schlecht.
Damit die Löslichkeitseigenschaften verbessert werden, werden die Verbindungen in einer polymeren Matrix, vorzugsweise unter Verwendung eines Schmelzextrusionsverfahrens, dispergiert.
EP-A-0 240 904 offenbart ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen mittels Extrusion von Polymerschmelzen, die Wirkstoffe enthalten, wobei als Polymere Homo- oder Copoly­ mere von N-Vinylpyrrolidon verwendet werden.
EP-B-0 580 860 offenbart ein Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen von Arzneimittelsubstanzen in einer polymeren Ma­ trix unter Verwendung eines Doppelschneckenextruders.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von geschwindigkeitsbestimmten pharmazeutischen Formen, die die vorstehend beschriebenen Verbindungen enthalten.
Wir haben herausgefunden, dass diese Aufgabe durch die eingangs definierten Partikel gelöst wird.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-ben­ zonitril;
4-[[2-[(Cyanophenyl)amin-4-pyrimidinyl]amino-3,5- dimethylbenzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]- amino]benzonitril;
4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]-ami­ no]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-cbior-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[(5-Brom-6-((4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2, 6-dimethylphenyloxy)-2- pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2, 6-dimethylphenyloxy)-2- pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]- amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2- yl]amino] benzonitril;
4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5- triazin-2-yl]amino]benzonitril;
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-phe­ nyl]-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinon;
(-)-[2S-[2alpha,4alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2- [[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1- methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "geschwindigkeitsbe­ stimmt", dass je nach der Zusammensetzung der Matrix die Frei­ setzung des Wirkstoffs in den Partikeln unmittelbar oder modi­ fiziert sein kann (verzögerte Freisetzung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in einer Polymermatrix, die aus einem Homopolymer von N-Vinylpyrrolidon oder vorzugs­ weise einem Copolymer von N-Vinylpyrrolidon besteht, homogen dispergiert. Ein bevorzugtes Copolymer ist ein Copolymer von N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere ein Copolymer, das aus 60 Gew.-% NVP und 40 Gew.-% Vinylacetat erhalten wird.
Die Polymere haben Fikentscher-K-Werte von 17 bis 90, vorzugs­ weise 30 (zur Definition des K-Wertes siehe "H. Fikentscher, Cellulose-Chemie" (1932), 58-64 und 71-74).
Die polymere Matrixkomponente wird in Mengen von 40 bis 70, vorzugsweise von 50 bis 65 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, verwendet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die polymere Matrix zudem ein grenzflächenaktives Mittel, vorzugs­ weise ein grenzflächenaktives Mittel mit einem HLB-Wert von 10-18 (HLB: Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht). Besonders bevorzug­ te grenzflächenaktive Mittel sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niedermolekularen Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Blockcopolymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 bis 6000 g/mol und hydriertem Rizinusöl, das mit Po­ lyethylenglycol modifiziert sein kann.
Die verwendete Menge der grenzflächenaktiven Mittel liegt im Bereich bis zu 20 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Gew.-%, bezo­ gen auf das Gewicht der Partikel.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Ma­ trix zudem eine organische Carbonsäure in Mengen bis zu 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Partikel.
Bei einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst die polymere Matrix zudem Hydroxypropylmethylcellulose in Mengen bis zu 25 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 10 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Partikel werden als feste Dispersionen der wirksamen Verbindungen in einer polymeren Matrix herge­ stellt. Der Ausdruck "feste Dispersion" ist im Stand der Tech­ nik bekannt und bedeutet eine Dispersion, die aus festen Kompo­ nenten besteht. Vorzugsweise haben feste Dispersionen die Form fester Lösungen, wobei die Wirkstoffe in der polymeren Matrix molekular dispergiert sind.
Diese feste Dispersion wird vorzugsweise erhalten, indem ein homogenes Gemisch der Komponenten in Form einer Schmelze herge­ stellt, die Schmelze extrudiert und das Extrudat geformt wird. Das Schmelzen erfolgt mittels Zuführen von Wärme- und/oder me­ chanischer Energie.
Je nach der Zusammensetzung der Matrix erfolgt das Schmelzen im Bereich von 40°C bis 190°C, vorzugsweise von 50 bis 150°C. Der geeignete Temperaturbereich hängt von der Glasübergangstempera­ tur der Polymerkomponente, den Eigenschaften der Wirkstoffe und weiteren Additiven ab. Der optimale Temperaturbereich kann durch wenige einfache Tests festgelegt werden.
Die Wirkstoffe werden mit dem Polymer und zusätzlichen Kompo­ nenten der Matrix vor oder nach dem Schmelzen des Polymers ge­ mischt. Vorzugsweise ist das Verfahren lösungsmittelfrei, d. h. dass keine weiteren organischen Lösungsmittel oder Wasser zuge­ geben werden.
Das Weichmachen und Schmelzen erfolgt vorzugsweise in einem Ex­ truder, einem Knetgerät oder einem Mischreaktor, vorzugsweise in einem Extruder mit einer oder mehreren Schnecken, die in der gleichen Richtung oder in entgegengesetzte Richtungen rotieren können, insbesondere in einem Doppelschneckenextruder. Letzte­ rer kann mit oder ohne Knetelemente betrieben werden, aber Kne­ telemenete sind bevorzugt, da besser gemischt wird.
Das immer noch plastische Material wird durch eine Düse oder eine Brechplatte extrudiert und dann zu Partikeln geformt. Dies lässt sich durch Mahlen und anschließendes Sieben des abgekühl­ ten Extrudats durchführen. Die bevorzugte Partikelgröße für die unmittelbare Freisetzung liegt im Bereich von 0,5 bis 1,5 mm.
Die Partikel können, gegebenenfalls zusammen mit üblichen phar­ mazeutisch verträglichen Excipienten, weiter zu herkömmlichen pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pastillen, Zäpfchen, verarbeitet oder in Kapseln verpackt werden.
Es ist möglich und besonders vorteilhaft, pharmazeutische For­ men mit geschwindigkeitsbestimmter Freisetzung und verbesserten Wirkstoff-Auflöseraten herzustellen. Dies konnte im Hinblick auf die geringe Löslichkeit der Wirkstoffe in wässrigen Medien nicht erwartet werden.
Beispiele Allgemeines Verfahren
Pulvergemische der Komponenten wurden bei 145°C 5 min schmelz­ geknetet. Nach dem Abkühlen wurden die verfestigten Schmelzen gemahlen und gesiebt. Die Siebfraktion von 0,5-1,5 mm wurde für die Auflöse-Tests verwendet.
Die Zusammensetzungen der einzelnen Pulvergemische sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Die Auflösetests wurden gemäß USP XXIII, Paddelmodell, Test oh­ ne pH-Änderung, 0,1 M HCl, bei 37°C, 100 U/min durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Auflöseraten von Partikeln gemäß den Beispielen 1-6
Die DSC-Messungen wurden mit den Formulierungen gemäß den Bei­ spielen 1 bis 6 in offenen Pfannen (Luft) bei Temperaturen von 20 → 250°C und einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C pro Minu­ te durchgeführt. Es gab keine Anzeichen für kristalline Arznei­ mittelsubstanz in den festen Dispersionen.

Claims (15)

1. Partikel mit geschwindigkeitsbestimmter Freisetzung, um­ fassend eine Verbindung der Formel I
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei
Y CR5 oder N ist;
A CH, CR4 oder N ist;
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
Q -NR1R2 ist oder, wenn Y CR5 ist, Q auch ein Wasser­ stoffatom sein kann;
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12- Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-aminocarbonyl; wobei jeder der vorstehend genannten C1-12-Alkylreste unsubstitu­ iert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6,- Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocar­ bonylamino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Aryl und Het; oder
R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpho­ linyl-, Azido oder Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino-C1-4- alkyliden sind;
R3 Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, ein mit einem C1-6-Alkyloxycarbonylrest sub­ stituierter C1-6-Alkylrest ist und
R4 jeweils unabhängig Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy ist oder, wenn Y CR5 ist, R4 auch ein durch eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe substituierter C1-6- Alkylrest sein kann;
R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
L -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 ist, wobei
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Phenyl oder eine Phenylgruppe sind, die substiuiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinan­ der ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cya­ no, Nitro, Amino und Trifluormethyl; oder, wenn Y CR5 ist, R6 und R2 dann auch ausgewählt sein können aus Phenyl, substitu­ iert mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aminocar­ bonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl; oder, wenn Y N ist, R6 und R7 dann auch ausgewählt sein können aus Indanyl oder Indolyl, wobei die Indanyl- oder die Indolylgruppe unsubstitu­ iert oder jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substi­ tuenten substituiert sein können, die jeweils unabhängig von­ einander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cya­ no, Nitro, Amino und Trifluormethyl;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- sind;
Alk ein C1-4-Alkandiylrest ist; oder
wenn Y CR5 ist, L dann auch ausgewählt sein kann aus C1-10- Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder C1-10- Alkyl, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die un­ abhängig voneinander ausgewählt sind aus C3-7-Cycloalkyl, In­ danyl, Indolyl und Phenyl, wobei die Phenyl-, Indanyl- und In­ dolylgruppe mit einem, zwei, drei, vier oder, wenn möglich, fünf Substituenten substituiert sein können, die jeweils unab­ hängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Tri­ halogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl;
Aryl Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl;
Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist; wobei der aliphatische heterocyclische Rest ausge­ wählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pi­ perazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothie­ nyl, wobei die aliphatischen heterocyclischen Reste jeweils mit einer Oxogruppe substituiert sein können; und der aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die aromatischen heterocyclischen Reste jeweils substituiert sind mit Hydroxy,
oder eine Verbindung der Formel
die N-Oxide, pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=ein zweiwertiger Rest ist der Formel
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
-N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
-N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4);
-N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5);
-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6);
-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7);
q 0, 1, 2 ist oder q, wenn möglich, 3 oder 4 ist;
R1 Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, ein mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl substituierter C1-6-Alkylrest ist;
R2a Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(methyl)- aminocarbonyl, ein mit Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di- (methyl)-aminocarbonyl substituierter C1-6-Alkylrest, ein mit Cyano substituierter C2-6-Alkenylrest oder ein mit Cyano substi­ tuierter C2-6-Alkinylrest ist;
die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, Halo­ gen, ein gegebenenfalls mit Cyano oder -C(=O)R6 substituierter C1-6-Alkylrest, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder Cyano substituierter C2-6- Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenato­ men oder einer Cyanogruppe substituierter C2-6-Alkinylrest, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalo­ genmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder ein Rest sind der Formel
wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander N, CH oder CR6 sind;
B NH, O, S oder NR6 ist;
p 1 oder 2 ist; und
R6 Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyha­ logenmethyl ist;
L C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl ist, wobei jeder dieser aliphatischen Reste mit einem oder zwei. Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinan­ der ausgewählt sind aus
* C3-7-Cycloalkyl,
* Indolyl oder Isoindolyl, die gegebenenfalls jeweils mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocar­ bonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
* Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyri­ dazinyl, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kön­ nen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den unter R2 definierten Substituenten; oder
L -X-R3 ist, wobei
R3 Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyri­ dazinyl ist, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenen­ falls mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten sub­ stituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinander aus­ gewählt sind aus den unter R2 definierten Substituenten; und
X -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(= O)2- ist;
Q Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6- alkyl oder -NR4R5 ist; und
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkyl­ carbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di- (C1-12-alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-aminocarbonyl, wobei die vorstehenden C1-12-Alkylreste mit einem oder zwei Substituen­ ten substituiert sein können, die jeweils unabhängig voneinan­ der ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6- alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalo­ genmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het; oder
R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di-(C1-12-alkyl)-amino-C1-4-alkyliden sein können;
Y Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen substituierter C2-6- Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenato­ men substituierter C2-6-Alkinylrest, ein mit einer Cyanogruppe oder -C(=O)R6 substituierter C1-6-Alkylrest, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di- (C1-6-alkyl)-amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Po­ lyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl ist;
Aryl eine Phenylgruppe oder eine mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen- C1-6-alkyloxy substituierte Phenylgruppe ist;
Het ein aliphatischer oder aromatischer heterocyclischer Rest ist; wobei der aliphatische heterocyclische Rest ausge­ wählt ist aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pi­ perazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothie­ nyl, wobei die aliphatischen heterocyclischen Reste gegebenen­ falls jeweils mit einer Oxogruppe substituiert sein können; und der aromatische heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Pyrro­ lyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die aromatischen heterocyclischen Reste ge­ gebenenfalls jeweils mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können,
oder eine Verbindung der Formel
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additions­ salz, ein quartäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei
a1=a2-a3=a4- ein zweiwertiger Rest ist der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N =CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wenn -a1=a2-a3=a4- (a-1) ist, n dann auch 5 sein kann;
R1 Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, ein mit einer Formylgruppe substi­ tuierter C1-6-Alkylrest, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl ist: und
die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, Halo­ gen, ein gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder -C(=O)R4 substituierter C1-6-Alkylrest, C3-7Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder einer Cyanogruppe sub­ stituierter C2-6-Alkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem oder mehr Halogenatomen oder einer Cyanogruppe substituierter C2-6- Alkinylrest, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cya­ no, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C1-4-alkyl)-amino, Polyhalogen­ methyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4 , -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder ein Rest der Formel ist
wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander N, CH oder CR4 sind;
B NH, O, S oder NR4 ist;
p 1 oder 2 ist; und
R4 Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyha­ logenmethyl ist;
L C4-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl ist, wobei diese aliphatischen Reste jeweils mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein können, die jeweils unab­ hängig voneinander ausgewählt sind aus
* C3-7-Cycloalkyl,
* Indolyl oder Isoindolyl, gegebenenfalls jeweils sub­ stituiert mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6- Alkylcarbonyl,
* Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyri­ dazinyl, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kön­ nen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den für R2 definierten Substituenten; oder
L -X-R3 ist, wobei
R3 Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyri­ dazinyl ist, wobei diese aromatischen Ringe jeweils mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein kön­ nen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den für R2 definierten Substituenten; und
X -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(= O)2- ist;
Aryl Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die substituiert ist mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalo­ gen-1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy,
oder eine Verbindung der Formel
die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6- Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Ar1, Mono- oder Di- (C1-6- alkyl)-amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Dihydro- 2(3H)-furanon, einem C1-6-Alkylrest, der mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig vonein­ ander ausgewählt sind aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Amino­ carbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, C1-6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl, oder
R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpho­ linyl, Azido oder Mono- oder Di-(C1-6-alkyl) -amino-C1-4-alkyliden sind;
R3 Wasserstoff, Ar1, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxycarbonyl, ein mit einem C1-6-Alkyloxycarbonylrest sub­ stituierter C1-6-Alkylrest ist; und
R4, R5 , R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausge­ wählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6- Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy;
L C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl ist; oder
L ein C1-10-Alkylrest, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt­ sind aus C3-7-Cycloalkyl; Indolyl oder eine mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten, die jeweils unabhängig voneinan­ der ausgewählt sind Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenme­ thyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, substituierte Indolylgruppe; Phenyl oder eine mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1-6- Alkylcarbonyl, substituierte Phenylgruppe ist; und
Ar1 Phenyl oder eine mit einem, zwei oder drei Substitu­ enten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C1- 6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluorme­ thyl, substituierte Phenylgruppe ist; mit der Maßgabe, dass die Verbindungen (a) bis (o)
nicht umfasst sind,
oder eine Verbindung der Formel
die N-Oxidformen, die pharmazeutisch verträglichen Säureadditi­ onssalze und die stereochemisch isomeren Formen davon wobei
n null, 1, 2 oder 3 ist;
X N oder CH ist;
die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Ni­ tro, Cyano, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Trif­ luormethyl sind;
R2 Wasserstoff; C3-7-Alkenyl; C3-7-Alkinyl, Aryl; C3-7-Cycloalkyl; C1-6-Alkyl oder ein mit Hydroxy, C1-4-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl substituierter C1-6-Alkylrest ist;
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl sind; oder
R3 und R4 zusammen ein zweiwertiger Rest -R3-R4- sind der Formel:
wobei R5a, R5b, R5c, R5d jeweils unabhängig voneinander Was­ serstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl sind; und
Aryl Phenyl oder eine mit einem, zwei oder drei Substitu­ enten, ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyloxy oder Trifluormethyl, substituierte Phenyl­ gruppe ist,
oder eine Verbindung der Formel
die N-Oxide, die stereochemisch isomeren Formen davon und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wobei A und B zusammen ein zweiwertiger Rest sind der Formel:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH2-CH2- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2-C(=O)- (f),
in den zweiwertigen Resten der Formeln (a) und (b) das Wasser­ stoffatom durch einen C1-6-Alkylrest ersetzt werden kann; in den zweiwertigen Resten der Formeln (c), (d), (e), (f) ein oder zwei Wasserstoffatome durch einen C1-6-Alkylrest ersetzt werden können;
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkylkyl oder Halogen ist;
R2 Wasserstoff oder Halogen ist;
R3 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder ein mit Hydroxy, Oxo, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl substituierter C1-8- Alkylrest ist;
Het ein Heterocyclus ist, ausgewählt aus der Gruppe, be­ stehend aus Pyridin; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenme­ thyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Aryl, substi­ tuierten Pyridingruppe; Pyrimidin; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino oder Aryl, substituierten Pyrimidingruppe; Tetrazol; einer mit C1-6- Alkyl oder Aryl substituierten Tetrazolgruppe; Triazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di- (C1-6-alkyl)-amino, substituierten Triazolgruppe; Thiadiazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6- Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Thiadiazolgruppe; ei­ ner mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6- Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Oxadiazolgruppe; Imi­ dazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mo­ no- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Imidazolgruppe; Thiazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Thiazolgruppe; Oxazol; einer mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Amino, Mo­ no- oder Di-(C1-6-alkyl)-amino, substituierten Oxazolgruppe;
Aryl Phenyl oder eine mit C1-6-Alkyl oder Halogen substituierte Phenylgruppe ist, und der heterocyclische Rest "Het" an das Schwefelatom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
als feste Dispersion in einer polymeren Matrix, wobei die poly­ mere Matrix aus einem Homo- oder Copolymer von N- Vinylpyrrolidon besteht.
2. Partikel nach Anspruch 1, wobei das Copolymer von N- Vinylpyrrolidon ein Copolymer mit Vinylacetat ist.
3. Partikel nach Anspruch 1 oder 2, die zudem ein grenzflä­ chenaktives Mittel umfassen.
4. Partikel nach Anspruch 3, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein PEG-n-hydriertes Rizinusöl ist.
5. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das grenzflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Blockcopolymer mit niedrigem Molekulargewicht ist.
6. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zudem Citronensäure in Mengen bis zu 5 Gew.-% umfassen.
7. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Homo- oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon in Mengen von 40 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform, ver­ wendet wird.
8. Partikel nach Anspruch 7, wobei das Homo- oder Copolymer von N-Vinylpyrrolidon in Mengen von 50 bis 65 Gew.-% verwendet wird.
9. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die kon­ trollierte Freisetzung eine unmittelbare Freisetzung des Arz­ neimittels ist.
10. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die kon­ trollierte Freisetzung eine verzögerte Freisetzung ist.
11. Partikel nach Anspruch 10, die zudem Hydroxypropylmethyl­ cellulose in Mengen von 5 bis 10 Gew.-% umfassen.
12. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die durch Her­ stellen eines homogenen Gemischs der Komponenten in Form einer Schmelze, Extrudieren des Gemischs und Formen des Extrudats er­ halten werden.
13. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
4-[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminol-ben­ zonitril;
4-[[2-[(Cyanophenyl)amin]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5- dimethylbenzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]- amino]benzonitril;
4-[(5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]-ami­ no] benzonitril;
4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2- pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-Chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2- pyrimidinyl)amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2- pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4-([4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]- amino]benzonitril;
4-[(4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2- yl]amine]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5- triazin-2-yl]amino]benzonitril;
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-phe­ nyll-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinon;
(-)-[25-[2alpha,4alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2- [[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyllphenyl]-2,4-dihydro-2-(1- methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
ein N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
14. Pharmazeutische Dosierungsform, umfassend Partikel nach einem der vorstehenden Ansprüche.
15. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 13, die zudem einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Excipienten um­ fasst.
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