ES2206304T3 - Particulas de velocidad controlada. - Google Patents
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Abstract
Partículas de liberación de velocidad controlada, que comprenden un compuesto de fórmula I un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que Y es CR5 o N; A es CH, CR4 o N; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Q es -NR1R2 o cuando Y es CR5 entonces Q también puede ser hidrógeno; cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 12 átomos de carbono)-amino, mono- o di (alquil con 1 a 12 átomos de carbono)-aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos alquilo con 1 a 12 átomos de carbono mencionados anteriormente puede opcionalmente estar individualmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino, arilo y Het; o R1 y R2 tomados conjuntamente pueden formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o o di(alquilcon 1 a 12 átomos de carbono)aminoalquilideno con 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; y cada R4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, o cuando Y es CR5 entonces R4 también puede representar alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano o aminocarbonilo; R5 es hidrógenoo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; L es -X1-R6 o -X2-Alk-R7.
Description
Partículas de velocidad controlada.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas en forma de partículas de velocidad controlada, que
comprenden compuestos de la fórmula (I) a (VI)
(I) es un compuesto antiviral de fórmula
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente
aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en
la
que
Y es CR^{5} o N;
A es CH, CR^{4} o N;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
Q es -NR^{1}R^{2} o cuando Y es CR^{5}
entonces Q también puede ser hidrógeno;
cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 12 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo
con 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono- o di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)-amino, mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)-aminocarbonilo donde cada uno de los grupos
alquilo con 1 a 12 átomos de carbono mencionados anteriormente
puede opcionalmente estar individualmente substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados cada uno independientemente entre
hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
hidroxi-alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxilo, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino, arilo y
Het; o
R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)aminoalquilideno con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono; y
cada R^{4} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo,
trihalometiloxi, o cuando Y es CR^{5} entonces R^{4} también
puede representar alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido
con ciano o aminocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono;
L es -X^{1}-R^{6} o
-X^{2}-Alk-R^{7} donde
cada uno de R^{6} y R^{7} es
independientemente fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; o cuando Y
es CR^{5} entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse
entre fenilo substituido con uno, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N
entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse entre
indanilo o indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos indanilo o
indolilo substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1
a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, formilo, ciano,
nitro, amino y trifluorometilo;
cada uno de X^{1} y X^{2} es
independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-,
-S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Alk es alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono;
o
cuando Y es CR^{5} entonces L también puede
seleccionarse entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo
con 3 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o alquilo con 1 a
10 átomos de carbono substituido con uno o dos substituyentes
seleccionados independientemente entre cicloalquilo con 3 a 7
átomos de carbono, indanilo, indolilo y fenilo, donde dichos fenilo,
indanilo e indolilo pueden estar substituidos con uno, dos, tres,
cuatro o donde sea posible cinco substituyentes seleccionados, cada
uno, independientemente entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y
trifluorometilo;
Het es un radical heterocíclico alifático o
aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático
entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar
opcionalmente substituido con un grupo oxo; y seleccionándose dicho
radical heterocíclico aromático entre pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar
opcionalmente substituido con hidroxi.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las solicitudes
de patente con número de solicitud PCT/EP99/02043 y
PCT/EP99/02044.
(II) es un compuesto antiviral de fórmula
los N-óxidos, las sales de adición
farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la
que
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
representa un radical bivalente de fórmula
| -CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH= | (b-1); | |
| -N=CH-C(R^{2a})=CH-CH= | (b-2); | |
| -CH=N-C(R^{2a})=CH-CH= | (b-3); | |
| -N=CH-C(R^{2a})=N-CH= | (b-4); | |
| -N=CH-C(R^{2a})=CH-N= | (b-5); | |
| -CH=N-C(R^{2a})=N-CH= | (b-6); | |
| -N=N-C(R^{2a})=CH-CH= | (b-7); |
q es 0, 1, 2; o cuando sea posible q es 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, substituido con formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono;
R^{2a} es ciano, aminocarbonilo, mono- o
di(metil)aminocarbonilo, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono substituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o
di(metil)aminocarbonilo, alquenilo con 2 a 6 átomos
de carbono substituido con ciano, o alquinilo con 2 a 6 átomos de
carbono substituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo con
2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más
átomos de halógeno o ciano, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano,
nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6},
-C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2},
-NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
en la que cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
B es NH, O, S o NR^{6};
p es 1 ó 2; y
R^{6} es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo cada
uno de dichos grupos alifáticos estar substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados independientemente entre
* cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente
substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre halo, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo,
polihalometiloxi y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede
estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre los
substituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos
aromáticos puede estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre los substituyentes definidos en R^{2};
y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-,
-O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Q representa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, halo, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono o
-NR^{4}R^{5}; y
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 12 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo
con 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono- di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)amino, mono- o di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)aminocarbonilo, donde cada uno
de los grupos alquilo con 1 a 12 átomos de carbono mencionados
anteriormente puede opcionalmente estar cada uno individualmente
substituido con uno o dos substituyentes, seleccionados, cada uno,
independientemente entre hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, imino,
mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)aminoalquilideno con 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo con 3 a
7 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno,
alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
uno o más átomos de halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
substituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6
átomos de carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos
de carbono, ciano, nitro, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono y polihaloalquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono;
Het es un radical heterocíclico alifático o
aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático
entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar
opcionalmente substituido con un grupo oxo; y seleccionándose dicho
radical heterocíclico aromático entre pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar
opcionalmente substituido con hidroxi;
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en las solicitudes de patente
de Estados Unidos con número de solicitud 60/143962 y
60/107792.
(III) es un compuesto antiviral de fórmula
un N-óxido, una sal de adición
farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un
radical bivalente de
fórmula
| -CH=CH-CH=CH- | (a-1); | |
| -N=CH-CH=CH- | (a-2); | |
| -N=CH-N=CH- | (a-3); | |
| -N=CH-CH=N- | (a-4); | |
| -N=N-CH=CH- | (a-5); |
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso en el que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es
(a-1), entonces n también puede ser 5;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono; y
cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo con
2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más
átomos de halógeno o ciano, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano,
nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{4},
-NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4},
-C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
en la que cada A es independientemente N, CH
o
CR^{4};
B es NH, O, S o NR^{4};
p es 1 o 2; y
R^{4} es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo con 4 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo cada
uno de dichos grupos alifáticos estar substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados independientemente entre
* cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente
substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre halo, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, poilhalometilo,
polihalometiloxi y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
\newpage
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede
estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre los
substituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos
aromáticos puede estar opcionalmente substituido con dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre los substituyentes definidos en R^{2};
y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-,
-O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, nitro, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono y polihaloalquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente de
Estados Unidos con número de solicitud 60/107799.
(IV) es un compuesto antiviral de fórmula
las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,
en la
que
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo con 1 a
6 átomos de carbono; alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono;
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono; Ar^{1}; mono- o di(alquil con 1 a
6 átomos de carbono)amino; mono- o di(alquil con 1 a 6
átomos de carbono)aminocarbonilo;
dihidro-2(3H)-furanona;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi,
hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y tienilo; o
R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilideno
con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, Ar^{1}, alquilcarbonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono; y
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi,
halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo o trihalometiloxi;
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
alquenilo con 3 a 10 átomos de carbono; alquinilo con 3 a 10 átomos
de carbono; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; o
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
substituido con uno o dos substituyentes seleccionados
independientemente entre cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
indolilo o indolilo substituido con uno, dos, tres o cuatro
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono; fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o
cinco substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente
entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono; y
\newpage
Ar^{1} es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos o tres substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro o
trifluorometilo; con la condición de que no estén incluidos los
compuestos (a) a (o)
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en el documento
EP-A-0834507.
(V) es un compuesto antifúngico de fórmula
las formas de N-óxido, las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la
que
n es cero, 1, 2 ó 3;
X es N o CH;
cada R^{1} es independientemente halo, nitro,
ciano, amino, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno; alquenilo con 3 a 7 átomos
de carbono; alquinilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con
hidroxi, alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
a 7 átomos de carbono o arilo;
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente forman un
radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula:
en la que cada uno de R^{5a}, R^{5b},
R^{5c} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono o arilo;
y
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos
o tres substituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano,
amino, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi con 1
a 4 átomos de carbono o trifluorometilo;
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO
99/02523.
(VI) es un inhibidor de la síntesis de la
apolipoproteína-B de fórmula
los N-óxidos, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables, en la que A y B tomados
conjuntamente forman un radical bivalente de
fórmula:
| -N=CH- | (a), | |
| -CH=N- | (b), | |
| -CH_{2}-CH_{2}- | (c), | |
| -CH=CH- | (d), | |
| -C(=O)-CH_{2}- | (e), | |
| -CH_{2}-C(=O)- | (f), |
en los radicales bivalentes de fórmula (a) y (b)
el átomo de hidrógeno puede reemplazarse con alquilo con 1 a 6
átomos de carbono; en los radicales bivalentes de fórmula (c), (d),
(e), (f), uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse con
alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{1} es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o halo;
R^{2} es hidrógeno o halo;
R^{3} es hidrógeno; alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono; cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; o alquilo con 1
a 8 átomos de carbono substituido con hidroxi, oxo, cicloalquilo
con 3 a 6 átomos de carbono o arilo;
Het es un heterociclo seleccionado entre el grupo
compuesto por piridina; piridina substituida con uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino o arilo; pirimidina; pirimidina substituida con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino o arilo; tetrazol; tetrazol
substituido con alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o arilo;
triazol; triazol substituido con uno o dos substituyentes
seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, amino, mono-
o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; tiadiazol; tiadiazol substituido con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; oxadiazol substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; imidazol; imidazol substituido con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; tiazol; tiazol substituido con uno o
dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; oxazol; oxazol substituido con uno o
dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
arilo es fenilo o fenilo substituido con alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono o halo.
El radical heterocíclico "Het" se une al
átomo de azufre mediante un átomo de carbono.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO
96/13499.
Las partículas comprenden los compuestos de
fórmula (I) a (VI) en forma de una solución sólida en una matriz
polimérica, constando la matriz polimérica de un homo- o copolímero
de N-vinilpirrolidona. Además, la invención se
refiere a procesos para la fabricación de tales partículas y a
formas de dosificación farmacéuticas que comprenden tales
partículas.
Los compuestos de fórmula (I) a (VI) contenidos
en las partículas muestran una baja biodisponibilidad.
Para mejorar las características de disolución,
los compuestos se dispersan en una matriz polimérica,
preferiblemente usando un proceso de extrusión en estado
fundido.
El documento EP-A 0 240 904
describe un método para producir formas farmacéuticas sólidas
mediante extrusión de polímeros fundidos que contienen substancias
activas, usando como polímeros homo- o copolímeros de
N-vinil-pirrolidona.
El documento EP-B 0 580 860
describe un método para producir dispersiones sólidas de
substancias farmacéuticas en una matriz polimérica usando un
extrusor de doble husillo.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar formas farmacéuticas de velocidad controlada que
contengan los compuestos mencionados anteriormente.
Hemos descubierto que este objeto se consigue
mediante las partículas definidas al principio.
Son compuestos preferidos de acuerdo con la
invención:
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fe-
nil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
nil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
(-)-[2S-[2alfa,4alfa(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-
4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente
aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los
mismos.
\newpage
De acuerdo con la presente invención, la
expresión "de velocidad controlada" significa que, dependiendo
de la composición de la matriz, las partículas pueden mostrar una
liberación inmediata del ingrediente activo o una liberación
modificada (liberación sostenida).
Los compuestos de acuerdo con la invención se
dispersan homogéneamente en una matriz polimérica que consta de un
homopolímero de N-vinilpirrolidona o,
preferiblemente, un copolímero de
N-vinilpirrolidona. Un copolímero preferido es un
copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de
vinilo, especialmente un copolímero obtenido a partir de un 60% en
peso de NVP y un 40% en peso de acetato de vinilo.
Los polímeros muestran valores K de Fikentscher
de 17 a 90, preferiblemente un valor K de 30 (para la definición
del valor K véase "H. Fikentscher,
Cellulose-Chemie" (1932), 58-64
y 71-74).
El componente polimérico de la matriz se usa en
cantidades del 40 al 70, preferiblemente del 50 al 65% en peso del
peso total de las partículas.
En una realización preferida de la invención, la
matriz polimérica también comprende un tensioactivo,
preferiblemente un tensioactivo con un valor de HLB de
10-18 (HLB: Equilibrio Hidrófilo Lipófilo). Los
tensioactivos especialmente preferidos se seleccionan entre el
grupo compuesto por copolímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno de bajo peso
molecular con un peso molecular medio de 1000 a 6000 g/mol, y
aceite de ricino hidrogenado que puede modificarse con
polietilenglicol.
Las cantidades de tensioactivos usados están en
el intervalo de hasta el 20% en peso, preferiblemente del 5 al 15%
en peso de las partículas.
En otra realización preferida, la matriz también
comprende un ácido carboxílico orgánico en cantidades de hasta el
5% en peso de las partículas.
En otra realización preferida de la invención, la
matriz polimérica también comprende hidroxipropil metil celulosa en
cantidades de hasta el 25% en peso, preferiblemente del 5 al 10% en
peso.
Las partículas de la presente invención se
preparan como soluciones sólidas en las que los ingredientes
activos se dispersan molecularmente en la matriz polimérica.
Tal solución sólida se obtiene preferiblemente
formando una mezcla homogénea de los componentes en forma de una
masa fundida, extruyendo dicha masa fundida y dando forma al
material extruido. La fusión se realiza mediante la introducción de
energía térmica y/o mecánica.
Dependiendo de la composición de la matriz, la
fusión se realiza en el intervalo de 40ºC a 190ºC, preferiblemente
de 50 a 150ºC. El intervalo de temperaturas adecuado depende de la
temperatura de transición vítrea del componente polimérico, de las
propiedades de los ingredientes activos y de los aditivos
adicionales. El intervalo de temperaturas óptimo puede establecerse
por medio de algunos ensayos sencillos.
La mezcla de las substancias activas con el
polímero y los componentes adicionales de la matriz puede
realizarse antes o después de la fusión del polímero.
Preferiblemente, el proceso carece de disolventes, lo que significa
que no se añaden disolventes orgánicos adicionales ni agua.
Preferiblemente, la plastificación y la fusión se
realizan en un extrusor, un amasador o un reactor de mezcla,
preferiblemente en un extrusor que tiene uno o más husillos que
pueden rotar en la misma dirección o en direcciones opuestas,
especialmente en un extrusor de doble husillo. Este último puede
hacerse funcionar con o sin elementos de amasado, pero se prefiere
el uso de elementos de amasado porque la mezcla es mejor.
El material aún plástico se extruye a través de
una matriz o una placa rompedora y después se moldea en partículas.
Esto puede realizarse triturando y posteriormente tamizando el
extruido enfriado. El tamaño de partículas preferido para las formas
de liberación inmediata está en el intervalo de 0,5 a 1,5 mm.
Las partículas, opcionalmente junto con
excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales, pueden
procesarse adicionalmente en formas de dosificación farmacéuticas
convencionales tales como comprimidos, pastillas o supositorios, o
pueden introducirse en cápsulas.
Es posible y particularmente ventajoso producir
formas farmacéuticas con liberación de velocidad controlada y con
mejores velocidades de disolución de los ingredientes activos. Esto
no era de esperar en vista de la baja solubilidad de los
ingredientes activos en medio acuoso.
Se amasaron mezclas en polvo de los componentes
en estado fundido a 145ºC durante 5 min. Después de enfriar, la
masa fundida solidificada se trituró y se tamizó. Para los ensayos
de disolución se usó la fracción de tamizado de
0,5-1,5 mm.
La composición de las mezclas de polvo
individuales se muestra en la tabla 1.
Los ensayos de disolución se realizaron de
acuerdo con el ensayo de la USP XXIII, modelo de paletas, sin
cambios de pH, HCl 0,1 M, a 37ºC, 100 rpm.
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Las mediciones por DSC se realizaron con las
formulaciones de acuerdo con los ejemplos 1 a 6 en recipientes
abiertos (al aire) a temperaturas de 20 \rightarrow 250ºC, con una
velocidad de calentamiento de 10ºC por minuto. No hay ningún
indicio de substancia farmacéutica cristalina en las dispersiones
sólidas.
Claims (15)
1. Partículas de liberación de velocidad
controlada, que comprenden un compuesto de fórmula I
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente
aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en
la
que
Y es CR^{5} o N;
A es CH, CR^{4} o N;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Q es -NR^{1}R^{2} o cuando Y es CR^{5}
entonces Q también puede ser hidrógeno;
cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 12 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo
con 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono- o di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)-amino, mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)-aminocarbonilo, donde cada uno de los
grupos alquilo con 1 a 12 átomos de carbono mencionados
anteriormente puede opcionalmente estar individualmente substituido
con uno o dos substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi-alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, carboxilo, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino, arilo y
Het; o
R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)aminoalquilideno con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono; y
cada R^{4} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo,
trihalometiloxi, o cuando Y es CR^{5} entonces R^{4} también
puede representar alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido
con ciano o aminocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono;
L es -X^{1}-R^{6} o
-X^{2}-Alk-R^{7} donde
cada uno de R^{6} y R^{7} es
independientemente fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; o cuando Y
es CR^{5} entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse
entre fenilo substituido con uno, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N
entonces R^{6} y R^{7} también pueden seleccionarse entre
indanilo o indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos indanilo o
indolilo substituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1
a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, formilo, ciano,
nitro, amino y trifluorometilo;
cada uno de X^{1} y X^{2} es
independientemente -NR^{3}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-,
-S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Alk es alcanodiilo con 1 a 4 átomos de carbono;
o
cuando Y es CR^{5} entonces L también puede
seleccionarse entre alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo
con 3 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o alquilo con 1 a
10 átomos de carbono substituido con uno o dos substituyentes
seleccionados independientemente entre cicloalquilo con 3 a 7
átomos de carbono, indanilo, indolilo y fenilo, donde dichos fenilo,
indanilo e indolilo pueden estar substituidos con uno, dos, tres,
cuatro o donde sea posible cinco substituyentes seleccionados, cada
uno, independientemente entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano,
aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
formilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi y
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y
trifluorometilo;
Het es un radical heterocíclico alifático o
aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático
entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar
opcionalmente substituido con un grupo oxo; y seleccionándose dicho
radical heterocíclico aromático entre pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar
opcionalmente substituido con hidroxi.
o un compuesto de fórmula
los N-óxidos, las sales de adición
farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la
que
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
representa un radical bivalente de fórmula
q es 0, 1, 2; o cuando sea posible q es 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, substituido con formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono;
R^{2a} es ciano, aminocarbonilo, mono- o
di(metil)aminocarbonilo, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono substituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o
di(metil)aminocarbonilo, alquenilo con 2 a 6 átomos
de carbono substituido con ciano, o alquinilo con 2 a 6 átomos de
carbono substituido con ciano;
cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
ciano o -C(=O)R^{6}, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo con
2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más
átomos de halógeno o ciano, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano,
nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6},
-C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2},
-NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6} o un radical de
fórmula
en la que cada A es independientemente N, CH o
CR^{6};
B es NH, O, S o NR^{6};
p es 1 ó 2; y
R^{6} es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo cada
uno de dichos grupos alifáticos estar substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados independientemente entre
* cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente
substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre halo, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo,
polihalometiloxi y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede
estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre los
substituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos
aromáticos puede estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre los substituyentes definidos en R^{2};
y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-,
-O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
Q representa hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, halo, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono o
-NR^{4}R^{5}; y
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo con 1 a 12
átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 12 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo
con 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono- di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)amino, mono- o di(alquil
con 1 a 12 átomos de carbono)aminocarbonilo, donde cada uno
de los grupos alquilo con 1 a 12 átomos de carbono mencionados
anteriormente puede opcionalmente estar cada uno individualmente
substituido con uno o dos substituyentes, seleccionados, cada uno,
independientemente entre hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, imino,
mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino,
polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6}, arilo y Het; o
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 12 átomos de
carbono)aminoalquilideno con 1 a 4 átomos de carbono;
Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo con 3 a
7 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno,
alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
uno o más átomos de halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
substituido con ciano o -C(=O)R^{6}, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6
átomos de carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6},
-NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},
-C(=NH)R^{6} o arilo;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6 átomos
de carbono, ciano, nitro, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono y polihaloalquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono;
Het es un radical heterocíclico alifático o
aromático; seleccionándose dicho radical heterocíclico alifático
entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar
opcionalmente substituido con un grupo oxo; y seleccionándose dicho
radical heterocíclico aromático entre pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno
de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar
opcionalmente substituido con hidroxi;
o un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de adición
farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo, en la
que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-
representa un radical bivalente de fórmula
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso en el que
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es
(a-1), entonces n también puede ser 5;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con formilo,
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono; y
cada R^{2} es independientemente hidroxi, halo,
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con
ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo con
2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más
átomos de halógeno o ciano, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano,
nitro, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi,
polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{4},
-NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4},
-C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
en la que cada A es independientemente N, CH
o
CR^{4};
B es NH, O, S o NR^{4};
p es 1 ó 2; y
R^{4} es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo con 4 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo cada
uno de dichos grupos alifáticos estar substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados independientemente entre
* cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
* indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente
substituido con uno, dos, tres o cuatro substituyentes
seleccionados, cada uno, independientemente entre halo, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de
carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, poilhalometilo,
polihalometiloxi y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
* fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede
estar opcionalmente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre los
substituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde
R^{3} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos
aromáticos puede estar opcionalmente substituido con dos, tres,
cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre los substituyentes definidos en R^{2};
y
X es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-,
-O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos, tres, cuatro o cinco substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, nitro, polihaloalquilo con 1 a 6 átomos
de carbono y polihaloalquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono. o un
compuesto de fórmula
las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,
en la
que
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre hidrógeno; hidroxi; amino; alquilo con 1 a
6 átomos de carbono; alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono;
alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; alquiloxicarbonilo con
1 a 6 átomos de carbono; Ar^{1}; mono- o di(alquil con 1 a
6 átomos de carbono)amino; mono- o di(alquil con 1 a 6
átomos de carbono)aminocarbonilo;
dihidro-2(3H)-furanona;
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, hidroxi,
hidroxialquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)amino,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y tienilo; o
R^{1} y R^{2} tomados conjuntamente pueden
formar un pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o
di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminoalquilideno
con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno, Ar^{1}, alquilcarbonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo con 1 a 6
átomos de carbono; y
cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi,
halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo o trihalometiloxi;
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
alquenilo con 3 a 10 átomos de carbono; alquinilo con 3 a 10 átomos
de carbono; cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; o
L es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
substituido con uno o dos substituyentes seleccionados
independientemente entre cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
indolilo o indolilo substituido con uno, dos, tres o cuatro
substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre
halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi con 1 a 6
átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono; fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o
cinco substituyentes seleccionados, cada uno, independientemente
entre halo, hidroxi, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino,
trihalometilo, trihalometiloxi, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de
carbono; y
Ar^{1} es fenilo o fenilo substituido con uno,
dos o tres substituyentes seleccionados, cada uno,
independientemente entre halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro o
trifluorometilo; con la condición de que no estén incluidos los
compuestos (a) a (o)
o un compuesto de
fórmula
las formas de N-óxido, las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la
que
n es cero, 1, 2 ó 3;
X es N o CH;
cada R^{1} es independientemente halo, nitro,
ciano, amino, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno; alquenilo con 3 a 7 átomos
de carbono; alquinilo con 3 a 7 átomos de carbono, arilo;
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono; alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con
hidroxi, alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
a 7 átomos de carbono o arilo;
cada uno de R^{3} y R^{4} es
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente forman un
radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula:
en la que cada uno de R^{5a}, R^{5b},
R^{5c} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono o arilo;
y
arilo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos
o tres substituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano,
amino, hidroxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi con 1
a 4 átomos de carbono o trifluorometilo;
o un compuesto de fórmula
los N-óxidos, las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo y las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables, en la que A y B tomados
conjuntamente forman un radical bivalente de
fórmula:
en los radicales bivalentes de fórmula (a) y (b)
el átomo de hidrógeno puede reemplazarse con alquilo con 1 a 6
átomos de carbono; en los radicales bivalentes de fórmula (c), (d),
(e), (f), uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse con
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
R^{1} es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o halo;
R^{2} es hidrógeno o halo;
R^{3} es hidrógeno; alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono; cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono; o alquilo con 1
a 8 átomos de carbono substituido con hidroxi, oxo, cicloalquilo
con 3 a 6 átomos de carbono o arilo;
Het es un heterociclo seleccionado entre el grupo
compuesto por piridina; piridina substituida con uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)amino o arilo; pirimidina; pirimidina substituida con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino o arilo; tetrazol; tetrazol
substituido con alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o arilo;
triazol; triazol substituido con uno o dos substituyentes
seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi,
alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono, trihalometilo, amino, mono-
o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; tiadiazol; tiadiazol substituido con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; oxadiazol substituido con uno o dos
substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; imidazol; imidazol substituido con
uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; tiazol; tiazol substituido con uno o
dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; oxazol; oxazol substituido con uno o
dos substituyentes seleccionados entre alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, hidroxi, alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono,
trihalometilo, amino, mono- o di(alquil con 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
arilo es fenilo o fenilo substituido con alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono o halo, y el radical heterocíclico
"Het" se une al átomo de azufre mediante un átomo de
carbono.
en forma de una solución sólida en una matriz
polimérica, constando la matriz polimérica de un homo- o copolímero
de N-vinilpirrolidona.
2. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1,
en las que el copolímero de N-vinilpirrolidona es
un copolímero con acetato de vinilo.
3. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, que comprenden además un tensioactivo.
4. Partículas de acuerdo con la reivindicación 3,
en las que el tensioactivo es un aceite de ricino
PEG-n-hidrogenado.
5. Partículas de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en las que el tensioactivo es un
copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno de bajo
peso molecular.
6. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprenden además ácido cítrico en
cantidades de hasta el 5% en peso.
7. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en las que el homo- o copolímero de
N-vinilpirrolidona se usa en cantidades del 40 al
70% en peso del peso total de la forma de dosificación.
8. Partículas de acuerdo con la reivindicación 7,
en las que el homo- o copolímero de
N-vinilpirrolidona se usa en cantidades del 50 al
65% en peso.
9. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en las que la liberación controlada es una
liberación inmediata del fármaco.
10. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en las que la liberación controlada es una
liberación sostenida.
11. Partículas de acuerdo con la reivindicación
10, que comprenden además hidroxipropil metil celulosa en
cantidades del 5 al 10% en peso.
12. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, obtenidas formando de una mezcla homogénea
de los componentes en forma de una masa fundida, extruyendo dicha
mezcla y dando forma al extruido.
13. Partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprenden un compuesto seleccionado
entre el grupo compuesto por
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrilo;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo;
4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo;
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fe-
nil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
nil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
(-)-[2S-[2alfa,4alfa(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-
4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente
aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los
mismos.
14. Forma de dosificación farmacéutica, que
comprende partículas de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
15. Formas de dosificación farmacéuticas de
acuerdo con la reivindicación 13, que comprenden además uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
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