BE1013414A5

BE1013414A5 - Compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: BE1013414A5
Application number: BE2000/0492A
Authority: BE
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2001-12-04
Also published as: AU781269B2; FI20001750A0; GB0019028D0; AU2000264559A1; FI20001750L; ATA13612000A; MY122707A; CN101028268A; GB2358583B; SE0002826D0; HK1036934A1; AP1879A; JP4800467B2; CR6687A; AR023624A1; EP2018853A1; US6548513B1; IL150513A0; AR060248A2; ES2171123A1

Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant de l'acide (E)-7-[4-fluorophényl)-6-i-propyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent;

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Compositions pharmaceutiques. 



   La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant de l'acide 
 EMI1.1 
 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy-   hept-6-énoïque   ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci (et cité en référence cidessous dans le présent mémoire   comme"l'Agent").   En particulier les sels de sodium et de calcium, et spécialement le sel de calcium, le sel bis [acide 
 EMI1.2 
 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S)-3, 5-dihydroxy-   hept-6-énoïque]   calcium (montré à la formule I cidessous). 



   L'Agent est décrit comme un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA-réductase (HMG-CoAréductase) dans la demande de brevet européen, publication   n  0   521 471 et dans le document Bioorganic and Medicinal Chemistry,   (1997),   5 (2), 437-444 et est utile pour le traitement de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose. 



   Un problème associé à l'Agent est qu'il est particulièrement sensible à une dégradation dans certaines conditions. Les produits majeurs de dégradation formés sont la lactone   (3R,   5S) correspondante (ci-dessous dans le présent mémoire citée en référence comme" la lactone") et un produit d'oxydation (ci-dessous dans le présent mémoire cité en référence   comme"B2")   dans lequel le groupement hydroxy 

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 adjacent à la double liaison carbone-carbone est oxydé en une fonctionnalité cétone. La possibilité d'une dégradation significative de l'Agent rend difficile le fait de formuler et de procurer une composition pharmaceutique ayant une durée de stockage acceptable pour un produit commercialisé. 



   Des formulations pharmaceutiques de certains sels d'acide 3,   5-dihydroxy-6-hepténoïque   substitués en 7, qui sont des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, sont décrites dans le brevet UK 2 262 229, et le fait qu'elles sont sensibles à une dégradation due au pH. Ces formulations requièrent la présence d'un milieu alcalin (tel que du carbonate ou du bicarbonate) pouvant conférer un pH d'au moins 8 à une solution aqueuse ou à une dispersion de la composition. 



   La Demanderesse a toutefois à présent découvert que pour l'Agent, il n'est pas suffisant pour améliorer la stabilité d'uniquement contrôler le pH dans la formulation. La Demanderesse a trouvé qu'avec l'Agent, la stabilité est améliorée par la sélection d'un sel inorganique à ajouter à la composition qui contient un ou plusieurs cations inorganiques multivalents. Sans vouloir être liée par une théorie, la Demanderesse croit que le cation inorganique multivalent stabilise la structure de l'Agent et le rend moins susceptible à l'oxydation et/ou à la lactonisation. 



   La Demanderesse présente comme particularité de l'invention (1) une composition pharmaceutique comprenant l'Agent comme ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. 

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 (2) l'utilisation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent comme agent stabilisant dans une composition pharmaceutique comprenant l'Agent. 



   Des particularités préférées de l'invention sont celles : (1) dans lesquelles l'Agent qui est présent dans la composition représente plus de 5 mg, de préférence plus de 10 mg. Sont exclues les compositions dans lesquelles l'Agent est présent à 1 mg, 2 mg, 5 mg et 10 mg. Des compositions préférés sont celles où laquantité d'Agent est 20 mg, 40 mg ou 80 mg. 



  (2) dans lesquelles le composé stabilisant n'est pas de l'hydrotalcite synthétique. 



  (3) dans lesquelles la composition pharmaceutique formée est un comprimé ou une poudre. 



   La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence un comprimé. 



   Le cation multivalent présent dans le sel inorganique peut être sélectionné parmi les suivants, du calcium, du magnésium, du zinc, de l'aluminium et du fer ou un mélange de ceux-ci. Des cations multivalents préférés sont le calcium, l'aluminium et le magnésium ou un mélange de ceux-ci. Des cations multivalents spécialement préférés sont l'aluminium et le magnésium ou un mélange de ceux-ci. 



   Le contre-anion dans le sel inorganique peut être sélectionné parmi un phosphate, un carbonate, un silicate, un oxyde et un métasilicate. Des contre-anions préférés sont sélectionnés parmi un carbonate, un silicate, un oxyde et un métasilicate. Des contre-anions 

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 spécialement préférés sont sélectionnés parmi un silicate, un oxyde et un métasilicate. 



   Des aspects individuels de l'invention comprennent un sel inorganique comprenant un cation multivalent sélectionné parmi un quelconque de ceux cidessus et un contre-anion également sélectionné parmi un quelconque de ceux ci-dessus. 



   Des sels inorganiques préférés pour une utilisation dans l'invention sont : du métasilicate   d'aluminium-magnésium (Neusolin,   Fuji Chemical Industry Limited), du phosphate de calcium dibasique ou tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique. Le métasilicate d'aluminium-magnésium et le phosphate de calcium tribasique sont spécialement préférés. 



   Il est également préférable qu'une telle composition ait une bonne vitesse d'écoulement pour aider à la transformation en formes pharmaceutiques unitaires pour une administration orale, par exemple en comprimés, et de bonnes caractéristiques de désagrégation et de dissolution lorsqu'elle est transformée en comprimés pour une administration orale, lesquels comprimés peuvent être de différents dosages. 



   Le rapport du sel inorganique à l'Agent dans la composition pharmaceutique est, par exemple, dans l'intervalle de 1 : 80 à 50 : 1 en poids, par exemple, de 1 : 50 à 50 : 1 en poids, tel que de 1 : 10 à 10 : 1 en poids, et plus particulièrement de 1 : 5 à 10 : 1 en poids. 



   La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence formulée en une forme pharmaceutique orale, telle qu'un comprimé. De même, un autre aspect de 

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 l'invention comprend une composition pharmaceutique comprenant l'Agent, un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, et une ou plusieurs charges, liants, désagrégeants ou lubrifiants. Encore un autre aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour une administration orale comprenant l'Agent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs désagrégeants, un ou plusieurs lubrifiants, et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. 



   Des charges appropriées comprennent, par exemple, du lactose, du sucre, des amidons, des amidons modifiés, du mannitol, du sorbitol, des sels inorganiques, des dérivés de cellulose (par exemple de la cellulose microcristalline, de la cellulose), du sulfate de calcium, du xylitol et du lactitol. 



   Des liants appropriés comprennent, par exemple, de la polyvinylpyrrolidone, du lactose, des amidons, des amidons modifiés, des sucres, de la gomme arabique, de la gomme adragante, de la gomme guar, de la pectine, des liants de cire, de la cellulose microcristalline, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose, de la copolyvidone, de la gélatine et de l'alginate de sodium. 



   Des désagrégeants appropriés comprennent, par exemple, de la crosscarmellose sodique, de la crospovidone, de la polyvinylpyrrolidone, du glycollate d'amidon sodique, de l'amidon de mais, de la cellulose 

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 microcristalline, de l'hydroxypropylméthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose. 



   Des lubrifiants appropriés comprennent, par exemple, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, de l'acide palmitique, du stéarate de calcium, du talc, de la cire de carnauba, des huiles végétales hydrogénées, de l'huile minérale, des polyéthylèneglycols et du stéarylfumarate de sodium. 



   Des excipients classiques supplémentaires qui peuvent être ajoutés comprennent des agents de préservation, des stabilisants, des anti-oxydants, des conditionneurs de flux de silice, des agents d'antiadhérence ou des agents de glissement. 



   D'autres charges, liants, désagrégeants, lubrifiants et excipients supplémentaires appropriés qui peuvent être utilisés sont décrits dans les documents Handbook of   Pharmaceutical Excipients, 2 édition,   American Pharmaceutical Association ; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,   2éme édition, Lchman,   Leon, 1976 ; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Volume   i,     2éme édition,   Lieberman, Hebert A., et al, 1989 ; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979 ; et Remington's Pharmaceutical Sciences,   15éme édition,   1975. 



   Typiquement, l'Agent sera présent en une quantité dans l'intervalle de 1 à 50%, par exemple de 1 à 25%, tel que de 1 à 20%, et particulièrement de 5 à 18% en poids. 



   Typiquement, le sel inorganique, tel que du phosphate de calcium tribasique, sera présent en une 

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 quantité dans l'intervalle de 1 à 25%, par exemple de 1 à 20%, tel que de 5 à 18% en poids. 



   Typiquement, une ou plusieurs charges seront présentes en une quantité de 30 à 90% en poids. 



   Typiquement, un ou plusieurs liants seront présents en une quantité de 2 à 90% en poids. 



   Typiquement, un ou plusieurs désagrégeants seront présents en une quantité de 2 à 10%, et spécialement de 4 à 6% en poids. 



   Il convient d'apprécier qu'un excipient particulier peut agir à la fois comme liant et comme charge, ou comme liant, comme charge et comme désagrégeant. Typiquement, la quantité combinée de charge, de liant et de désagrégeant représente, par exemple 70 à 90% en poids de la composition. 



   Typiquement un ou plusieurs lubrifiants seront présents en une quantité de 0,5 à 3%, et spécialement de 1 à 2% en poids. 



   On peut préparer la composition pharmaceutique de l'invention, en utilisant des techniques standard et des procédés de fabrication connus en général dans l'état de la technique, par exemple en mélangeant à sec les composants. Par exemple, l'Agent et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et un ou plusieurs désagrégeants, ainsi que d'autres excipients supplémentaires si on le souhaite sont mélangés ensemble. Les composants du mélange avant de les mélanger, ou le mélange lui-même, peuvent être passés par un écran à mailles, par exemple un écran à mailles de 400-700 um. Un lubrifiant, qui peut également être 

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 tamisé, est ensuite ajouté au mélange et le mélange est prolongé jusqu'à ce qu'un mélange homogène soit obtenu.

   Le mélange est ensuite compacté en comprimés. En variante, on peut utiliser une technique de granulation humide. Par exemple, l'Agent et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et une partie d'un désagrégeant, ainsi que d'autres excipients supplémentaires si on le souhaite sont mélangés ensemble, par exemple en utilisant un granulateur, et le mélange en poudre est granulé avec un petit volume d'eau purifiée. Le granulat est séché et passé par un moulin. 



  On ajoute le reste du désagrégeant et un lubrifiant à la granulation broyée et après mélange, le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. Il convient d'apprécier que des modifications des techniques de mélange à sec et de granulation humide, y compris l'ordre de l'addition des composants et leur tamisage et leur mélange avant la compaction en comprimés peuvent être réalisées suivant des principes bien connus dans l'état de la technique. 



   Un revêtement de comprimé peut ensuite être appliqué, par exemple, par revêtement par pulvérisation avec une formulation de revêtement de film à base d'eau. 



  Le revêtement peut comprendre, par exemple, du lactose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la triacétine, du dioxyde de titane et des oxydes ferriques. Des combinaisons d'ingrédients de revêtement sont disponibles dans le commerce, telles que celles décrites dans les exemples, ci-dessous dans le présent mémoire. Le revêtement peut comprendre, par exemple, 0,5 à 10% en 

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 poids de la composition de comprimé, particulièrement de 1 à 6%, et de préférence de 2 à 3%. On préfère spécialement des revêtements contenant des oxydes ferriques comme ils réduisent la vitesse de formation de produits de photodégradation de l'Agent. 



   De même, la Demanderesse présente comme particularité de l'invention une composition pharmaceutique comprenant l'Agent, la composition ayant un revêtement d'oxyde ferrique protecteur vis-à-vis de la lumière. 



   Un autre aspect de l'invention comprend un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée qui comprend le mélange conjoint de l'Agent avec un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent. Un autre aspect de l'invention comprend un procédé de production d'une composition pharmaceutique stabilisée qui comprend l'incorporation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent dans une composition pharmaceutique contenant l'Agent. 



  EXEMPLE   1. -   
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 3,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent, la cellulose microcristalline, le monohydrate de lactose, le glycollate d'amidon sodique, le phosphate de calcium tribasique, et l'hydroxytoluène butylé sont mélangés ensemble pendant 10 minutes.

   Le 

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 stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires. Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. 



   Les comprimés sont stockés à   70OC/80%   d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il s'est avéré n'y avoir que 0,11% p/p du produit d'oxydation B2 formé et seulement 0,50% p/p de la lactone. 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Povidone <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 3,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent, la povidone, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'hydroxytoluène butylé, le phosphate de calcium tribasique et le glycollate d'amidon sodique (dans les quantités données ci-dessous) sont mélangés pendant 5 à 60 minutes. Le stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires.

   Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. Les 
 EMI10.2 
 comprimés compactés sont recouverts par pulvérisation . primes c avec un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose, de polyéthylèneglycol 400, de dioxyde de titane et d'oxyde ferrique (vendu comme du   Spectrablendm   par Warner- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Jenkinson) et de l'eau dans une bassine de revêtement. Le gain de poids fourni par le revêtement est de 1 à 6% p/p, et de préférence de 2 à 3% p/p. 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il s'est avéré n'y avoir que 0,06% p/p du produit d'oxydation B2 formé et seulement 2, 22%   p/p   de la lactone. 



  EXEMPLE 3.- 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,60 <SEP> mg
<tb> Crospovidone <SEP> 3,75 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 5,66 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 15,5 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 46,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,94 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent et la crospovidone sont mélangés ensemble pendant 5 minutes puis le mélange est passé par un écran de 400-700 um. Une petite partie de la cellulose microcristalline est ensuite passée par l'écran. Le matériau tamisé est mélangé avec les autres ingrédients, à l'exception du lubrifiant, pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium est passé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est mélangé pendant 3 minutes supplémentaires.

   Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. Les comprimés compactés sont recouverts par pulvérisation avec un mélange de monohydrate de lactose, d'hydroxypropylméthylcellulose, de triacétine et d'oxyde ferrique (vendu comme du Opadry   II   par Colorcon) et de l'eau dans une bassine de revêtement. Le 

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 gain de poids fourni par le revêtement est de 1 à 6% p/p, et de préférence de 2 à 3% p/p. 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après ce temps, seulement 0,19% p/p du produit d'oxydation B2 s'est formé et seulement 2,71% p/p de la lactone. 



  EXEMPLE 4.- 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Povidone <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 34,5 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 34,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 6,00 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> 
 
Une partie du phosphate de calcium tribasique et l'hydroxytoluène butylé sont mélangés pendant 30 secondes dans un sac.

   L'Agent, la povidone, le reste du phosphate de calcium tribasique, la cellulose microcristalline, le monohydrate de lactose, le mélange de phosphate de calcium tribasique/hydroxytoluène butylé et une partie du glycollate d'amidon sodique sont mélangés dans un granulateur pendant 30 secondes. Le mélange en poudre est granulé avec de l'eau purifiée pendant 1 minute à la vitesse d'addition de 70 mg/comprimé/minute. La granulation est séchée dans un séchoir à lit fluidisé à   50 C   jusqu'à ce que la perte par séchage soit de moins de 2% p/p. La granulation séchée est passée par un moulin (par exemple un   Comil).   La granulation broyée et le reste du glycollate d'amidon sodique sont mélangés pendant approximativement 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 5 minutes.

   Le stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille ni40) et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires. Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. 



  Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après ce temps, seulement 0, 23% p/p du produit d'oxydation B2 s'est formé et seulement 0, 28% p/p de la lactone. 
 EMI13.2 
 



  F 1 OH OH 0 Ca ++ N 0 1 N SOCH 1 bU2UM3 1 2 Formule I

Claims

EMI14.1 REVENDICATIONS ...................... 1....................... EMI14.2

1. Comprimé ou poudre pharmaceutique comprenant de l'acide (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S)-3, 5dihydroxyhept-6-énolque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent.

2. Composition pharmaceutique comprenant de l'acide EMI14.3 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl- (méthylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S)-3, 5dihydroxyhept-6-énolque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent en condition que le sel inorganique n'est pas de l'hydrotalcite synthétique.

3. Composition pharmaceutique comprenant plus de 5 mg EMI14.4 de l'acide (E) -7- (4- (4-fluorophényl) -6-i-propyl-2-[méthyl- (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5dihydroxyhept-6-énoique ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif et un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent.

4. Comprimé ou poudre pharmaceutique suivant la revendication 1 ou composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 2 à 3, dans laquelle le cation du sel inorganique est sélectionné parmi du calcium, du magnésium, du zinc, de l'aluminium et du fer.

5. Comprimé ou poudre pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 4 ou composition pharmaceutique suivant : l'une des revendications 2 à 4, dans laquelle le sel inorganique est sélectionné parmi du métasilicate d'aluminium-magnésium, du phosphate de calcium tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique. <Desc/Clms Page number 15>

6. Composition, comprimé ou poudre pharmaceutique suivant la revendication 5, dans laquelle le sel inorganique est du métasilicate d'aluminium-magnésium.

7. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, qui est un comprimé ou une poudre.

8. Composition pharmaceutique suivant revendication 2, dans laquelle plus de 5 mg d'ingrédient actif sont présents.

9. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle plus de 10 mg d'ingrédient actif sont présents.

10. Comprimé ou poudre pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1,4 à 6 ou composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, dans laquelle le rapport du sel inorganique à l'ingrédient actif est dans l'intervalle de 1 : 80 à 50 : 1 en poids.

11. Comprimé, poudre ou composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une ou plusieurs charges, liants, désagrégeants, ou lubrifiants.

12. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle l'ingrédient actif est présent en une quantité de 1 à 50 en poids de la composition.

13. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle le sel inorganique est présent en une quantité de 1 à 50 en poids de la composition.

14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, dans laquelle la charge est présente en une quantité de 30 à 90, en poids de la composition. <Desc/Clms Page number 16>

15. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11 ou 14, dans laquelle le liant est présent en une quantité de 2 à 90% en poids de la composition.

16. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11,14 ou 15, dans laquelle le désagrégeant est présent en une quantité de 2 à 107, en poids de la composition.

17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11,14, 15 ou 16, dans laquelle le lubrifiant est présent en une quantité de 0,5 à 3 en poids.

18. Comprimé, poudre ou composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'ingrédient actif est le sel de calcium de EMI16.1 l'acide (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5- dihydroxyhept-6-énoïque.

19. Utilisation d'un sel inorganique dans lequel le cation est multivalent pour stabiliser le composé acide EMI16.2 {E) -7-[4- (4-fluorophényl) -6-i-propyl-2-[méthyl- (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5dihydroxyhept-6-énoique ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci.

20. Utilisation suivant la revendication 18, dans laquelle le sel inorganique dans lequel le cation est multivalent est sélectionné parmi du métasilicate d'aluminium-magnésium, du phosphate de calcium tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique.

21. Utilisation suivant la revendication 19, dans laquelle le sel inorganique dans lequel le cation est multivalent est du métasilicate d'aluminium-magnésium.

22. Procédé de production d'une composition pharmaceutique stabilisée qui comprend l'incorporation d'un <Desc/Clms Page number 17> sel inorganique dans lequel le cation est multivalent dans une composition pharmaceutique contenant le composé acide EMI17.1 (E) -7-[4- (4-fluorophényl) -6-i-propyl- 2-[méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) - 3, 5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci.

23. Procédé suivant la revendication 22, dans lequel le sel inorganique dans lequel le cation est multivalent est du métasilicate.