CN101766578B

CN101766578B - 一种含瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺

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Publication number: CN101766578B
Application number: CN2010101237444A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 王洪臣
Original assignee: LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LUNAN BEITE PHARMACEUTICAL CO Ltd; Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2010-02-09
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2030-02-09
Also published as: CN101766578A

Abstract

本发明属医药领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺。本发明的瑞舒伐他汀钙片选用重量比为1∶1-2.5∶1的乳糖和羟丙基环糊精作填充剂，生产过程中加入遮光剂药用氧化铁红。本发明采用粉末直接压片法压片，制得的瑞舒伐他汀钙片具有长期贮藏稳定、崩解速度快、溶出度高、生物利用度高的特点。

Description

一种含瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺，瑞舒伐他汀钙片采用粉末直接压片法压片，具有崩解快、溶出度高，生物利用度高的特点，是高效、安全的血脂调节药。

背景技术

近年来，随着饮食习惯改变、生活水平的提高和工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。

瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物，可选择性抑制3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量减低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、ApoB-100的合成和减少富含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说，瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏(对肝脏细胞有高度选择性)，其次是脾与肾上腺，未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检测。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物。

WO 01/54669公开了一种含有HMGCoA降解酶抑制剂的片剂，该片剂的特征是含有瑞舒伐他汀及药学上可接受的盐和无机多价盐。该发明公开了通过在向片剂中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。但其仅通过加入无机多价盐提高稳定性的方法杂质含量仍增加较快，且无长效稳定性考察。

CN1557319A公开了一种瑞舒伐他汀分散片及其制备方法。该分散片由瑞舒伐他汀钙和药用辅料组成，采用湿法制粒压片制备。本分散片具有释药速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制备工艺相对比较繁琐。

CN200610000665.8公开了一种瑞舒伐他汀软胶囊及其制备方法。该软胶囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了药物疗效。但其工艺也较繁锁。

目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为胶囊剂和片剂。片剂主要为普通片和分散片，由于瑞舒伐他汀钙原料难溶于水，普通片剂存在溶出度低，生物利用度低的问题，本发明主要通过优选片剂生产工艺中辅料，采用粉末直接压片法压片，使片剂快速崩解、主药快速溶出。另外，本发明通过优选辅料提高了制剂的质量稳定性，克服了瑞舒伐他汀钙原料见光易分解的缺点。

发明内容

由于瑞舒伐他汀钙难溶于水，按照普通方法制备的瑞舒伐他汀钙片均存在溶出缓慢，体外和体内生物利用度较低的缺陷。为了提高瑞舒伐他汀钙的溶出度和生物利用度，本发明的第一个目的是提供一种新型的含有瑞舒伐他汀钙的片剂。

本发明提供的瑞舒伐他汀钙片的优化处方，其组成按重量百分比为：

瑞舒伐他汀 5～35％

填充剂 50～90％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8-10％

硬脂酸镁 1-3％

药用氧化铁 0.1％

本发明制剂中填充剂为可溶性和增溶性辅料，其中可溶性辅料为乳糖，增溶性辅料为羟丙基环糊精。

通过效果实施例瑞舒伐他汀钙的片剂体外溶出度可以看出，本发明实施例制成片剂均优于现有技术报道的瑞舒伐他汀钙普通片剂，尤其是按实施例2组方制成的片剂体外溶出速度快，溶出差异小。本发明实施例制成的片剂生物利用度相对现有技术报道的瑞舒伐他汀钙片大大提高，按照实施例2组方制成的瑞舒伐他汀钙片相对瑞舒伐他汀钙普通片剂的相对生物利用度为118.95±22.32％。

本发明制剂可使用常规的片剂生产设备生产，具体制备工艺如下：制备方法采用粉末直接压片法，包括如下步骤：(1)将遮光剂药用氧化铁红与主药分别过80目筛。按量分别称取，混合均匀，制成均一混合物。(2)将填充剂过80目筛，按等量递加法与混合物混合均匀，过60目筛。(3)混合物中加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混匀，压片即得。

下面通过对比试验对本发明技术方案进行进一步描述：

(1)填充剂的选择

本发明采用粉末直接压片制片，因此填充剂的选择非常重要，填充剂在组方中主要解决片剂的崩解问题，制备普通片可选择的填充剂较多，结合考虑原料的性质和本发明目的，选择可溶和助溶性辅料。可溶和助溶性填充剂主要有乳糖、糊精、甘露醇、羟丙基环糊精和微晶纤维素等。

通过以下具体实验对本发明进一步说明，采用以上不同填充剂组合制成的瑞舒伐他汀钙片剂见表1。不同填充剂压制成的瑞舒伐他汀钙片片剂的崩解性和溶出度及相关性质比较见表2。

表1实验中片剂填充剂种类和组分比例

组分/不同配比	1	2	3	4	5	6
							瑞舒伐他汀	10	10	10	10	10	10
微晶纤维素	52.9.	52.9	52.9	-	-	-

乳糖	-	-	28	52.9	52.9	52.9
							糊精	-	28	-	-	-	28
甘露醇	28	-	-	-	28	-
							羟丙基环糊精	-	-	-	28	-	-
交联聚乙烯吡咯烷酮	8	8	8	8	8	8
							硬脂酸镁	1	1	1	1	1	1
药用氧化铁红	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1

表2不同填充剂的压制片的崩解性和溶出度及相关性质比较

项目/配方

1

2

3

4

5

6

流动性

合格

不合格

合格

不合格

可压性

合格

片剂外观

合格

不合格

合格

不合格

崩解

合格

不合格

溶出度％

72.6

80.3

71.8

100.2

76.5

70.2

综合评价

不合格

合格

不合格

可见处方4压制成的片剂外观均一稳定，且片剂崩解迅速，溶出度较高。因此，作为本发明组方中填充剂选择为乳糖和羟丙基环糊精，其含量为总配方重量的50～90％。

(2)填充剂的比例和崩解剂的用量的选择

在技术方案中填充剂比例的选择很关键，在采用粉末直接压片的方法中，作为本发明配方中合适比例的填充剂为：占总配方重量的35-55％的乳糖和占总配方重量的20-35％羟丙基环糊精二者的混合物，并且乳糖与羟丙基环糊精之间的比例为1∶1～2.5∶1，崩解剂为总重量的8-10％。采用此比例制得的片子硬度和外观好，崩解速度快。

本发明的特点为：采用粉末直接压片法，选择可压性强、流动性好的辅料作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，使片剂在短时间内崩解溶散从而提高溶出率。本发明还通过加入药用氧化铁红提高了制剂的质量稳定性，较好地解决了现有技术的不足。本发明制备工艺简单，易于推广。

具体实施例

第一部分：制剂实施例部分

本部分实施例包括实施例1-5，本发明提供的瑞舒伐他汀钙片剂不仅仅限于该部分的实施例。

实施例1：瑞舒伐他汀钙片剂的制备

瑞舒伐他汀 5％

乳糖 52.9％

羟丙基环糊精 33％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％

硬脂酸镁 1％

药用氧化铁 0.1％

具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。制的片子外观和硬度很好，溶出度为45min时溶出99.35％±0.8％。

实施例2瑞舒伐他汀钙片剂的制备

瑞舒伐他汀 10％

乳糖 50.9％

羟丙基环糊精 30％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％

硬脂酸镁 1％

药用氧化铁红 0.1％

具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。制的片子外观和硬度很好，溶出度为45min时溶出101.23％±0.5％。

实施例3瑞舒伐他汀钙片剂的制备

瑞舒伐他汀 5％

乳糖 44％

羟丙基环糊精 43.9％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％

硬脂酸镁 1％

药用氧化铁红 0.1％

实施例4瑞舒伐他汀钙片剂的制备

瑞舒伐他汀 35％

乳糖 35％

羟丙基环糊精 20.9％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％

硬脂酸镁 1％

药用氧化铁 0.1％

具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。制的片子外观和硬度很好，溶出度为45min时溶出99.05％±0.96％。

实施例5瑞舒伐他汀钙片剂的制备

瑞舒伐他汀 20％

乳糖 50.7％

羟丙基环糊精 20.2％

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％

硬脂酸镁 1％

药用氧化铁红 0.1％

具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。制的片子外观和硬度很好，溶出度为45min时溶出98.37％±0.6％。

参比实施例：根据现有技术公开的处方和工艺制备瑞舒伐他汀钙片剂(对照品)。

瑞舒伐他汀钙 2.5mg

聚乙烯吡啶酮 2.5mg

正磷酸钙 20.0mg

微晶纤维素 34.5mg

一水合乳糖 34.0mg

羧甲基淀粉钠 6.0mg

硬脂酸镁 1.0mg

二丁基羟基甲苯 0.05mg

制备工艺：将二丁基羟基甲苯和部分正磷酸钙装在袋中混合30s。瑞舒伐他汀钙、聚乙烯吡啶酮、微晶纤维素，一水合乳糖，剩余的正磷酸钙、混合好的二丁基羟基甲苯和正磷酸钙混合物以及部分羧甲基淀粉钠在制粒机中混合30s。以70mg/片/min添加速率添加纯水到粉末混合物制粒。制成颗粒在50℃的流化床上干燥至水分低于2％(w/w)。干燥好的颗粒通过一个碾磨。碾成的粒子和羧甲基淀粉钠混匀5分钟。用40号孔径的筛子滤过硬脂酸镁，然后添加到混合物中并同混合物混合至少三分钟。得到的均一混合物被压制成片剂。第二部分效果实施例部分

实施例6瑞舒伐他汀钙片稳定性试验

(1)瑞舒伐他汀钙片的影响因素试验

取上述实施例1、2、3、4、5制得的样品及对照品(2.5mg/片，按参比实施例制成)，分别置于高温60℃、高湿92.5％、光照4500LX条件下放置10天，考察样品的外观性状、含量、崩解时间及溶出度。结果见表3。

表3瑞舒伐他汀钙片的影响因素试验结果

片剂影响因素试验表明：按照本发明实施例1-5的组方，采用粉末直接压片法压制的瑞舒伐他汀钙片剂，外观均一稳定，在高温、高湿或强光下贮藏10天之内，药物的含量、崩解时间和溶出度基本保持恒定。而对照品含量和溶出度随贮藏时间的增加均有所降低，崩解时间增加，颜色变化也很明显。本发明所制备的片剂在这些方面显著优于对照品，特别是按实施例2制成的片剂，不仅各参数保持恒定，且在短时间内能溶出更多的药物。

(2)瑞舒伐他汀钙片的加速试验

为了考察瑞舒伐他汀钙片的稳定性，将实施例1、2、3、4、5制得的样品及对照品(2.5mg/片，按参比实施例制成)置于30℃/RH60％的恒温恒湿箱中贮存6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样检测，考察样品的外观性状、含量、崩解时间及溶出度。加速试验结果见表4.

表4瑞舒伐他汀钙片的加速试验结果

(3)瑞舒伐他汀钙片长期稳定性试验

将实施例1、2、3、4、5制得的样品及对照品(2.5mg/片，按参比实施例制成)在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％贮存，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样一次检测，考察样品的外观性状、含量、崩解时间及溶出度。结果见表5。

表5瑞舒伐他汀钙片长期稳定性试验结果

加速试验和长期稳定性考察试验表明，按本发明制成的瑞舒伐他汀钙片剂长期贮藏或在加速试验中质量稳定，溶出度和药物含量保持恒定，各项指标均优于对照品。对照品长期储藏有关物质含量有所上升。

按本发明制成的瑞舒伐他汀钙片剂外观均一，长期储藏以及加速试验中杂质含量不增加，溶出度和药物含量保持恒定。

实施例7瑞舒伐他汀钙片剂的相对生物利用度研究

1材料与方法

1.1药品与试剂

试验制剂：瑞舒伐他汀钙片I，按照本发明实施例2制备，规格10mg/片和5mg/片；参比制剂(对照品)：瑞舒伐他汀钙片II(2.5mg/片，按参比实施例制成)；甲醇(色谱纯)，Merck公司生产；高氯酸(分析纯)，南京化学试剂厂生产；实验用水为双蒸水。

1.2仪器和高效液相色谱(HPLC)条件

LC-MS-2010A液相色谱一质谱联用仪，日本岛津公司产品；高速微量离心机，北京医用离心机厂；BT25S电子天平，Sartorius生产。

色谱色谱柱：Shim-pack C₁₈(150mm×2.0mm，5μm)；用如下梯度洗脱方式和程序：流动相：0.002％三乙胺水溶液和0.5m mol·L醋酸铵的水溶液-甲醇(60∶40)；流量为0.2mL·min^-1，不同时间(min)的甲醇(％)分别为0.2-4.5∶40％-98％；4.5-6.0∶98％；6.0-6.5∶98％-40％；6.5-11.0∶40％；柱温：35℃。

质谱电喷雾离子化(ESI)；选择性离子监测(selected-ion monitoring，SIM)；曲型脱溶剂装置(CDL)温度250℃；加热块(block)温度200℃；CDL电压：25V；检测电压：+1.60kV；检测离子：瑞舒伐他汀([M-H]^-，m/z)：480.00，内标([M-H]^-，m/z)：364.00；雾化气流量1.5L·min^-1；干燥气流量2.0L·min^-1。

1.3实验对象和给药方案

1.3.1实验对象选择

12只健康Beagle雄犬，体重10±1kg；年龄6月龄。全面体格检查均正常，其中包括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肝肾功能、血常规、尿常规等。

1.3.2给药方案

12只健康Beagle犬随机均分成2组，采用单剂量双周期随机交叉试验设计，两次试验间隔期为1周；每周期给药剂量为10mg；于试验日的前1天晚上开始禁食12h，第2天早晨7时30分开始试验。单剂量空腹给予瑞舒伐他汀钙受试制剂或参比制剂。在给药前及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24h静脉采血3ml。血样经离心取血清，置-20℃冰箱中保存待测。服药2h后自由进水，4h后统一进食。严密观察受试犬不良事件。受试犬在服药后避免剧烈活动。

1.4样本处理

取血浆1.0mL，加入内标(5.0g·mL^-1氢氯噻嗪)10μl和0.1mol·L^-1冰醋酸200μl，混匀并再加乙醚6mL后，振荡离心(4500r·min^-1)各5min；取上清液4.5mL，置40℃恒温水浴N₂吹干；以甲醇100μl溶解残渣，再经18000r·min^-1离心10min后，进样10μl，得峰面积进行定量分析。

1.5瑞舒伐他汀钙标准曲线的建立

1.5.1标准曲线制备

含瑞舒伐他汀钙0.1，0.2，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，25.0和50.0ng·mL^-1，测定并计算得回归方程：R＝8.210^-3c+1×10^-6，γ＝0.9999(P＜0.01，n＝5)。线性范围0.1-50.0ng·mL^-1；最低检测浓度为0.1ng·mL^-1。

1.5.2精密度与提取回收率测定

准确配制瑞舒伐他汀钙，使其浓度分别为0.2，2.5和25.0ng·mL^-1的血浆样品各5份，依前述血样处理方法处理及测定，将样品峰面积/内标峰面积代入到已知标准品的回归方程，得到相应的浓度，从而求得其方法回收率，评价方法的精密度和准确度。低、中、高浓度血浆样品的日内、日间测定结果见表6。

表7Beagle犬血浆中瑞舒伐他汀钙的精密度和回收率测定

1.6瑞舒伐他汀钙血浆样品的稳定性

按标准曲线制备方法分别配制高、低2个浓度(50、0.05ng/mL)QC样品，每个浓度进行3样本分析。实验结果表明瑞舒伐他汀钙血浆样品在室温下放置7h，冻融2次，冰冻3、6周条件下稳定性良好。

1.7数据处理及统计学方法

根据所测瑞舒伐他汀钙血药浓度-时间数据，采用DAS2.0药代动力学程序，计算瑞舒伐他汀钙试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数(Cmax、Tmax用实测值，AUC_0-∞采用梯形法进行计算)，Tmax采用秩和检验，Cmax和AUC_0-∞分别去ln对数后采用t检验，并进行(1～2α)置信区间分析，并评价瑞舒伐他汀钙片I对瑞舒伐他汀钙片II的生物利用度。

2结果

2.1方法的专属性

分别取6只Beagle犬的空白血浆0.2ml，除不加内标外，其他按1.4项下操作，进样20μl，得色谱图；将一定浓度的标准溶液和内标溶液加入空白血浆中，依同法操作，得色谱图。对比两色谱图得知瑞舒伐他汀和内标氢氯噻嗪的保留时间分别为2.35、2.64min。取受试者服药后的血浆样品，依1.4项下进行操作，得色谱图。结果表明，空白血浆中的内源性物质不干扰瑞舒伐他汀和内标氢氯噻嗪的测定。

2.2药代动力学参数

根据所测瑞舒伐他汀钙血清浓度-时间数据，利用DAS2.0药代动力学程序计算主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC_0-∞和相对生物利用度F(％)(见表8)。

表8瑞舒伐他汀钙片I与瑞舒伐他汀钙片II的药代动力学参数

T_max经秩和检验差异无统计学意义(P＞0.05)；瑞舒伐他汀钙片Tmax、Cmax、AUC_0-∞数值经对数转换，方差分析结果表明，瑞舒伐他汀钙片I与瑞舒伐他汀钙片II相比，ln(AUC_0- _∞)、lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，瑞舒伐他汀钙片I对瑞舒伐他汀钙片II的相对生物利用度为118.95±22.32％，这说明瑞舒伐他汀钙片I与瑞舒伐他汀钙片II相比，生物利用度明显提高。瑞舒伐他汀钙片I与瑞舒伐他汀钙片II相比，ln(AUC_0-∞)、lnCmax在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P＜0.05)。

Claims

1.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于含有如下重量百分数的组分：

瑞舒伐他汀钙 5～35%

填充剂 50～90%

交联聚乙烯吡咯烷酮 3～10%

硬脂酸镁 1～5%

药用氧化铁红 0.1%

所述填充剂为可溶和增溶性辅料，其中可溶性辅料为乳糖，增溶性辅料为羟丙基环糊精，且乳糖和羟丙基环糊精的重量比为1：1~2.5：1。

2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于由如下重量百分数的组分组成：

瑞舒伐他汀 10%

乳糖 50.9%

羟丙基环糊精 30%

交联聚乙烯吡咯烷酮 8%

硬脂酸镁 1%

药用氧化铁红 0.1%。