RU2547574C2 - Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления - Google Patents
Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2547574C2 RU2547574C2 RU2013131957/15A RU2013131957A RU2547574C2 RU 2547574 C2 RU2547574 C2 RU 2547574C2 RU 2013131957/15 A RU2013131957/15 A RU 2013131957/15A RU 2013131957 A RU2013131957 A RU 2013131957A RU 2547574 C2 RU2547574 C2 RU 2547574C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- weight
- range
- form according
- rosuvastatin
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 7
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 abstract 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 calcium antagonists Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму гиполипидемического действия, содержащую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия. Указанный наполнитель представляет собой гранулят в количестве от 79 до 95% от массы лекарственной формы с содержанием адсорбированной влаги в интервале от 0,5% до 1,5%. Также описан способ изготовления лекарственной формы. Изобретение обеспечивает однородность распределения действующего вещества и стабильность лекарственной формы розувастатина при хранении. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме гиполипидемического действия, содержащей розувастатин или его фармацевтически приемлимую соль, и способу ее изготовления.
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности как в России, так и во многих других странах мира. Важнейшей медико-социальной проблемой является поиск методов лечения, способствующих снижению количества осложнений и, как следствие, уменьшению числа фатальных исходов. Основной патогенетической причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний служит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В связи с этим предотвращение развития и замедление прогрессирования атеросклероза является основной задачей терапии у этой обширной группы пациентов.
Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №6). Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что, в свою очередь, снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз.
В настоящее время общедоступным является применение шести статинов - ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин представляет собой синтетический статин, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима (Р. Rubba, G. Marotta, M. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 343-352.). Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (CYP 450) без значимого вовлечения изофермента 3А4. В результате клинически значимых лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов, которые ингибируют энзимы CYP 450, практически не происходит (McKenney J.M. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia // Am J Health Syst Pharm). Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например, с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, β-адреноблокаторами. Что же касается безопасности и переносимости розувастатина, то она сравнима с таковыми и для других статинов - аторвастатина, симвастатина и правастатина - что было показано на более чем 12 тыс. больных (Р. Rubba, G. Marotta, M. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vasc Health Risk Manag. 2009; 5: 343-352.)
Известно, что розувастатин {(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](ЗР,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль} в качестве активного ингредиента и способ его синтеза впервые описаны в патенте ЕР 521471.
Из предшествующего уровня техники широко известны и применимы гиполипидемическе составы, содержащие от 5 до 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, представленные на рынке в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой.
В частности известны составы препаратов Мертенил® (Регистрационное удостоверение № ЛСР-000278/10, дата регистрации 25.01.2010 г.), Роксера (Регистрационное удостоверение № ЛП-001450, дата регистрации 24.01.2012 г.), Розукард® (Регистрационное удостоверение № ЛП-001704, дата регистрации 18.05.2012 г.), Тевастор (Регистрационное удостоверение № ЛП-001357 дата регистрации 15.12.2011 г.), Акорта (Регистрационное удостоверение № ЛП-000819, дата регистрации 07.10.2011 г.) и другие.
Наиболее известным препаратом, содержащим розувастатин и широко представленным на рынке, является Крестор® (Регистрационное удостоверение № ПN 015644/01, дата регистрации 24.03.2009 г.), изготовленный в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой. Указанные таблетки содержат следующие компоненты, мг:
| Компоненты | мг | ||
| Розувастатин кальция | 10 | 20 | 40 |
| Лактозы моногидрат | 89,50 | 179,00 | 164,72 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 29,82 | 59,64 | 54,92 |
| Кальция фосфат | 10,90 | 21,80 | 20,00 |
| Кросповидон | 7,50 | 15,00 | 15,00 |
| Магния стерарат | 1,88 | 3,76 | 3,76 |
| Оболочка (лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид, краситель железа оксид красный) | 4,50 | 9,00 | 9,00 |
| Итого | 154,1 | 308,2 | 307,4 |
Таблетки с аналогичным составом представлены в патентах RU 2206324, RU 2264210 и ЕА 014451.
Из предшествующего уровня техники известно, что среди ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в частности статинов, некоторые соединения чувствительны к свойствам микроокружения композиции, таким как свет, нагревание и влажность. Так, основными продуктами разложения розувастатина является (3R,5S) лактон (далее называемый лактон) и продукт окисления называемый 5-кетокислота. Соответственно при изготовлении лекарственной формы розувастатина перед специалистами в данной области стоит, главным образом, задача повышения стабильности активного начала.
Так, в известном из предшествующего уровня техники, патенте RU 2264210 стабильность розувастатина повышается в результате выбора неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов. В указанном случае поливалентный катион неорганической соли выбирают из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси.
В патенте RU 2206324 решение проблемы стабильности розувастатина было найдено посредством включения в композицию трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, которая может быть выбрана из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.
В качестве стабилизирующей добавки в композиции, содержащей аморфный розувастатин кальция, согласно патенту ЕА 014451 использовали гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия.
Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в разработке и получении твердых лекарственных форм, содержащих розувастатин, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени и простотой изготовления, а также позволяющей расширить арсенал гиполипидемических препаратов отечественного производства.
Технической задачей заявляемого изобретения является создание твердой пероральной лекарственной формы розувастатина, не содержащей в составе щелочных стабилизаторов, обладающей адекватным сроком хранения и высокой однородностью, полученной простым способом, без использования вспомогательных веществ специальных марок.
В результате многочисленных вариантов изготовления и комбинаций веществ экспериментальным путем авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что достаточную стабильность Розувастатина можно достичь при использовании гранулята, содержащего низкий уровень адсорбированной влаги - менее 1,5%, который используется в качестве наполнителя твердой лекарственной дозированной формы. Для поддержания низкого уровня влажности в лекарственной форме в целом необходимо, чтобы количество такого гранулята (с влажностью менее 1,5%) было не менее 70% от общей массы изготавливаемой лекарственной формы.
Результаты исследования на стабильность для состава с содержанием гранулята 80% от общей массы лекарственной формы приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Пример/Влажность гранулята (%) | Хранение при 75°C в течение 7 суток | |
| Общий продукт деградации (%) | Лактоновый продукт (%) | |
| Пример 1/0,5 | 0,3 | 0,01 |
| Пример 2/1,0 | 0,3 | 0,01 |
| Пример 3/1,2 | 0,4 | 0,02 |
| Пример 4/1,5 | 0,5 | 0,02 |
| Пример 5/1,7 | 1,8 | 0,50 |
| Пример 6/1,9 | 2,4 | 0,60 |
| Пример 7/2,2 | 7,4 | 0,92 |
| Пример 8/2,5 | 9,1 | 0,95 |
Как показывают данные результаты, при влажности гранулята от 0,5 до 1,5%, общий продукт деградации и образование лактона находятся относительно стабильными и в пределах нормы, однако при влажности более 1,5% указанные результаты показывают резкие и существенные отклонения, что свидетельствует о нестабильности действующего начала.
Состав гранулята подобран таким образом, что при разных способах грануляции, известных специалисту в данной области, позволяет получать его с физическими свойствами, достаточными для технологичного получения твердой лекарственной формы, такой как капсулы и таблетки.
Известно, что при использовании наполнителей с низкой остаточной влажностью возникают трудности с прессуемостью и текучестью продукта, что может приводить к недостаточной прочности, неудовлетворительному внешнему виду твердой лекарственной формы и неоднородности распределения дозы в ней. Авторами изобретения была проведена работа по подбору состава гранулята, позволяющего решить указанную проблему, даже при содержании адсорбированной влажности 0,4-0,5%.
Содержание компонентов в грануляте в мас.%:
| Компоненты | % |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 5-20 |
| Лактоза | 94-65 |
| Повидон | 1-5 |
| Дезинтегрант | 0-10 |
Необходимая низкая остаточная влажность гранулята достигается за счет его сушки при процессе грануляции или после его, в любом оборудовании, использующемся для таких целей в фармацевтической промышленности, например в установках с псевдоожиженным слоем или в полочных сушилках. Параметры сушки - температура и объем воздуха сушки, время, толщина слоя, характеристики псевдоожиженного слоя - могут варьироваться в широких пределах.
Остаточная влажность гранулята определяется на автоматическом анализаторе влажности, при температуре 80-90°C или методом сушки до пробы до постоянной массы при температуре 60°С, описанном в ГФ XI.
Наиболее предпочтительным, но не обязательным, является следующее содержание компонентов в грануляте в мас.%:
| Компоненты | % |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 14,00 |
| Лактоза | 80,00 |
| Повидон | 3,00 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,00 |
Применение авторами настоящего изобретения - использование в качестве наполнителя гранулята с влажностью до 1,5%, включающего указанные компоненты, решает проблему стабильности розувастатина без дополнительного введения стабилизирующих добавок.
Кроме того, данная лекарственная форма может быть покрыта пленкой либо помещена в капсулы стандартным способом.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, который состоит из следующих стадий: приготовление гранулята-наполнителя с низким содержанием адсорбированной влажности, просеивание активного вещества отдельно или вместе с веществами внешней фазы смеси, разрыхлителями, смазывающими веществами, объединение гранулята и внешней фазы в однородную смесь, прессование смеси в таблетки, возможно, нанесение покрытия на таблетки или фасовка смеси в капсулы.
Из предшествующего уровня техники выявить подобные состав и способ изготовления фармацевтической композиции розувастатина не удалось.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Наиболее предпочтительным, но не обязательным, является следующее содержание компонентов в единице твердой лекарственной формы, в мас.%:
| Таблица 2 | |
| Компоненты | Мас.% |
| Активное действующее вещество | 15,0-3,0 |
| Розувастатин кальция | |
| Гранулят: | 79,0-95,0 |
| в т.ч. Целлюлоза микрокристаллическая | 13,0-11,0 |
| Лактозы моногидрат | 60,0-81,0 |
| Повидон | 3,0-2,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,0-1,0 |
| Внешняя фаза: | 6,0-2,0 |
| в т.ч. Магния стеарат | 1,5-0,5 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,5-0,5 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,0-1,0 |
| Итого: | 100% |
В таблице 3 приведены конкретные варианты рецептур заявленного состава в мг на единицу лекарственной формы.
Конкретный способ изготовления приведенных рецептур может быть осуществлен следующим образом. Отвешенные в расчетном количестве лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и часть кроскармеллозы натрия гранулируют в псевдоожиженном слое путем распыления через форсунку водного раствора повидона, затем сушат до влажности менее 1,5%. Сухой гранулят калибруют, на грануляторе или пропуская через сито, для устранения крупных агломератов. Одновременно готовят внешнюю фазу путем совместного перемешивания и просеивания розувастатина кальция, кремния диоксида коллоидного, магния стеарата и остальной части кроскармеллозы натрия. Объединяют гранулят и внешнюю фазу. Полученную смесь прессуют в таблетки.
В одном из возможных воплощений указанную лекарственную форму покрывают пленочной оболочкой обычным для данного процесса способом на стандартном оборудовании для нанесения пленочных покрытий. Возможный состав оболочки так же является обычно применимым для данного рода покрытий и может состоять, например, из следующих компонентов: гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 4000, титана диоксид.
Уникальность и преимущество указанного способа заключается в том, что активное вещество вводится в смесь простым перемешиванием, тем самым исключаются технологические факторы, которые могли бы негативно повлиять на его стабильность. Стабильность при хранении розувастатина кальция в виде твердой лекарственной формы достигается за счет низкого содержания в ней остаточной влажности. Необходимые для технологичности механические свойства продукта и однородность распределения действующего вещества обеспечивается за счет подбора компонентов состава гранулята. Таким образом, указанный способ позволяет решить поставленную задачу.
| Таблица 3 | ||||||||
| Компоненты | Вариант 1 | Вариант 2 | Вариант 3 | Вариант 4 | ||||
| мг | % | мг | % | мг | % | мг | % | |
| Розувастатин кальция | 5,210 | 5,37 | 10,420 | 5,37 | 20,830 | 10,74 | 41,670 | 10,74 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 12,307 | 12,69 | 24,615 | 12,69 | 23,157 | 11,94 | 46,313 | 11,94 |
| Лактозы моногидрат | 70,328 | 72,50 | 140,656 | 72,50 | 132,328 | 68,21 | 264,648 | 68,21 |
| Повидон (поливинилпирролидон) | 2,637 | 2,72 | 5,275 | 2,72 | 4,962 | 2,56 | 9,924 | 2,56 |
| Кроскармеллоза натрия | 4,577 | 4,72 | 9,155 | 4,72 | 8,842 | 4,56 | 17,684 | 4,56 |
| Магния стеарат | 0,970 | 1,00 | 1,940 | 1,00 | 1,940 | 1,00 | 3,880 | 1,00 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,970 | 1,00 | 1,940 | 1,00 | 1,940 | 1,00 | 3,880 | 1,00 |
| Масса единицы лекарственной формы | 97,0 | 100,0 | 194,0 | 100,0 | 194,0 | 100,0 | 388,0 | 100,0 |
| Компоненты | Вариант 5 | Вариант 6 | Вариант 7 | Вариант 8 | ||||
| мг | % | мг | % | мг | % | мг | % | |
| Розувастатин кальция | 5,21 | 3,0 | 10,425 | 15,0 | 20,830 | 3,0 | 41,670 | 15,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 19,14 | 11,0 | 9,035 | 13.0 | 86,75 | 12,5 | 34,725 | 12,5 |
| Лактозы моногидрат | 140,95 | 81,0 | 41,7 | 60.0 | 520,49 | 75,0 | 173,625 | 62,5 |
| Повидон (поливинилпирролидон) | 3,48 | 2,0 | 2,085 | 3,0 | 17,35 | 2,5 | 5,556 | 2,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,48 | 2,0 | 4,17 | 6,0 | 34,70 | 5,0 | 16,668 | 6,0 |
| Магния стеарат | 0,87 | 0,5 | 1,0425 | 1,5 | 3,47 | 0,5 | 4,167 | 1,5 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,87 | 0,5 | 1,0425 | 1,5 | 10,41 | 1,5 | 1,389 | 0,5 |
| Масса единицы лекарственной формы | 174,00 | 100,0 | 69,5 | 100,0 | 694,00 | 100,0 | 277,8 | 100,0 |
Claims (11)
1. Лекарственная форма гиполипидемического действия, содержащая в качестве активного ингредиента розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидол (повидон) и кроскармеллозу натрия, где указанный наполнитель представляет собой гранулят в количестве от 79 до 95% от массы лекарственной формы с содержанием адсорбированной влаги в интервале от 0,5% до 1,5%.
2. Лекарственная форма по п.1, где указанная целлюлоза микрокристаллическая содержится в интервале от 11 до 13% от массы лекарственной формы.
3. Лекарственная форма по п.1, где указанный лактозы моногидрат содержится в интервале от 60 до 81% от массы лекарственной формы.
4. Лекарственная форма по п.1, где указанный повидон содержится в интервале от 2 до 3% от массы лекарственной формы.
5. Лекарственная форма по п.1, где указанная кроскармеллоза натрия содержится в интервале от 1 до 3% от массы лекарственной формы.
6. Лекарственная форма по п.1, где в составе лекарственной формы содержится внешняя фаза.
7. Лекарственная форма по п.6, где указанная внешняя фаза составляет от 2 до 6% от массы лекарственной формы.
8. Лекарственная форма по п.6, где в составе внешней фазы содержится магния стеарат в интервале от 0,5 до 1,5% от массы лекарственной формы.
9. Лекарственная форма по п.6, где в составе внешней фазы содержится кремния диоксид коллоидный в интервале от 0,5 до 1,5% от массы лекарственной формы.
10. Лекарственная форма по п.6, где в составе внешней фазы содержится кроскармеллоза натрия в интервале от 1 до 3% от массы лекарственной формы.
11. Способ изготовления лекарственной формы гиполипидемического действия в соответствии с п.1, при котором взвешенные лактозу, целлюлозу микрокристаллическую, повидон и часть кроскармеллозы натрия гранулируют, затем сушат до влажности менее 1,5%, полученный гранулят калибруют, внешнюю фазу, подготовленную путем перемешивания и просеивания розувастатина кальция, кремния диоксида коллоидного, магния стеарата и остальной части кроскармеллозы натрия объединяют с гранулятом, полученную смесь таблетируют (фасуют, капсулируют), возможно, наносят покрытие.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013131957/15A RU2547574C2 (ru) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013131957/15A RU2547574C2 (ru) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013131957A RU2013131957A (ru) | 2015-01-27 |
| RU2547574C2 true RU2547574C2 (ru) | 2015-04-10 |
Family
ID=53280880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013131957/15A RU2547574C2 (ru) | 2013-07-09 | 2013-07-09 | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2547574C2 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206324C1 (ru) * | 2000-01-26 | 2003-06-20 | Астразенека Аб | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор hmg редуктазы |
| EA008888B1 (ru) * | 2002-07-26 | 2007-08-31 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент |
| RU2343905C2 (ru) * | 2003-10-10 | 2009-01-20 | Лайфсайкл Фарма А/С | Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин |
| EA014451B1 (ru) * | 2006-09-18 | 2010-12-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Фармацевтическая композиция, содержащая розувастатин кальция |
-
2013
- 2013-07-09 RU RU2013131957/15A patent/RU2547574C2/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206324C1 (ru) * | 2000-01-26 | 2003-06-20 | Астразенека Аб | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор hmg редуктазы |
| RU2264210C2 (ru) * | 2000-01-26 | 2005-11-20 | Астразенека Аб | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор а hmg coa редуктазы |
| EA008888B1 (ru) * | 2002-07-26 | 2007-08-31 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент |
| RU2343905C2 (ru) * | 2003-10-10 | 2009-01-20 | Лайфсайкл Фарма А/С | Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин |
| EA014451B1 (ru) * | 2006-09-18 | 2010-12-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Фармацевтическая композиция, содержащая розувастатин кальция |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013131957A (ru) | 2015-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI121365B (fi) | (E)-7-[4-(4-fluori-fenyyli)-6-isopropyyli-2-[metyyli(metyylisulfonyyli)amino]pyrimidin-5-yyli]-(3R,5S)-3,5-dihydroksi-6-hepteenihappoa käsittävä farmaseuttinen koostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| AU2014374552B2 (en) | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin | |
| KR20120064141A (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| EA024209B1 (ru) | Лекарственные средства и способы их получения | |
| KR20150067153A (ko) | 티카그렐러를 함유하는 고형의 경구용 약학 제제 | |
| MX2014009834A (es) | Composicion farmaceutica oral. | |
| JP5722034B2 (ja) | １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物 | |
| JP6243265B2 (ja) | ロスバスタチン含有医薬製剤 | |
| US9399064B2 (en) | Pitavastatin-containing preparation and method for producing same | |
| KR20190045286A (ko) | 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| JP2017214341A (ja) | 経口医薬製剤 | |
| KR101594709B1 (ko) | HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| JP2020059742A (ja) | ロスバスタチンカルシウムを含有する錠剤 | |
| RU2651460C2 (ru) | Комбинированная композиция, содержащая метформин замедленного высвобождения и ингибитор HMG-CoA-редуктазы немедленного высвобождения | |
| JP5844574B2 (ja) | ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物 | |
| EP1968593B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| RU2547574C2 (ru) | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления | |
| KR20110097168A (ko) | 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제 | |
| KR20120120519A (ko) | 나이아신 및 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| KR101302306B1 (ko) | 고지혈증 복합제 | |
| JP6433400B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤 | |
| JP2021091624A (ja) | ソラフェニブトシル酸塩製剤 | |
| JP6507808B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| RU2606592C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты) |