[go: up one dir, main page]

NO862133L - Amider og deres fremstilling. - Google Patents

Amider og deres fremstilling.

Info

Publication number
NO862133L
NO862133L NO862133A NO862133A NO862133L NO 862133 L NO862133 L NO 862133L NO 862133 A NO862133 A NO 862133A NO 862133 A NO862133 A NO 862133A NO 862133 L NO862133 L NO 862133L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
acid
formula
residue
reduced pressure
Prior art date
Application number
NO862133A
Other languages
English (en)
Inventor
Jesus Benavides
Marie-Christine Dubrorucq
Gerard Le Fur
Christian Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO862133L publication Critical patent/NO862133L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye amider, fremstilling av disse amider, samt deres anvendelse i medikamenter.
Amidderivater av kinazolin og brukbare som beroligende midler er beskrevet i US-PS 3.595.861.
Amidene ifølge oppfinnelsen representeres ved den generelle formel:
A er et nitrogenatom eller en CH-gruppe,
B er et nitrogenatom eller en CH-gruppe,
V og W er like eller forskjellige og angir hydrogen- eller halogenatomer (fluor, klor, brom), alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, nitro- eller trifluormetylgrupper;
Z er festet i orto- eller para-stilling i forhold til B og representerer en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen, alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl eller nitrol,
kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CONRiR2er festet i orto- eller parastilling i forhold til B,
R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
Ri og R2er like eller forskjellige og betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl eller cykloalkylalkyl der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer, alkenyl med 3 til 6 karbonatomer forutsatt at dobbeltbindingen ikke befinner seg i 1,2-stilling i forhold til nitrogenatomet,
Ri og R2likeledes sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller tiomorfolinring,
X betyr en gruppe CH-R3, N-R4, SO, SC"2 eller et oksygen- eller svovelatom,
R3betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
R4betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
m er 0 eller 1,
n er 0, 1 eller 2,
forutsatt at når X er en SO-, SO2- eller N-R4~gruppe, er summen m+n minst lik 1, forutsatt at når A og B hver er et nitrogenatom og Z er i parastilling i forhold til B, kan X ikke representere gruppen CH-R3, forutsatt at når A representerer en gruppe CH, B betyr et nitrogenatom, Z er i ortostilling i forhold til B, X er et oksygenatom og R betyr et hydrogenatom, er summen m+n forskjellig fra 1, bortsett fra N,N-dimetylkarbamatet av 2-fenyl-4-kinolyl.
Sagt på en annen måte tilsvarer forbindelsen med formel I en av de to formler Ia eller Ib
der A, B, V, W, X, Z, R, Rj, R2, n og m har den ovenfor angitte betydning.
Fordi kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2har 1 eller 2 asymmetriske karbonatomer, finnes det flere stereoisomerer som tilsvarer den generelle formel I. Disse forskjellige stereoisomerr utgjør også en del av oppfinnelsen på samme måte som, hvis de kan eksistere, syreaddisjonssalter av racemiske forbindelser eller stereoisomerer med formel I, med mineral-eller organiske syrer.
Forbindelsene med formel I der X betyr et oksygen- eller svovelatom, n og m er lik 0, og A, B, V, W, Z, R\eller R2har den samme betydning som i formel I, dvs. karbamater og tiokarbamater, kan oppnås ved påvirkning av en forbindelse med formelen: der R} og R2har den samme betydning som i formel I, på en forbindelse med formelen:
der A, B, V, W og Z har den samme betydning som i formel I, og X betyr et oksygen- eller svovelatom.
Denne reaksjon gjennomføres i henhold til kjente prosesser som tillater å omdanne en OH- eller SH-gruppe til et karbamat eller tiokarbamat, slik som beskrevet av R.B. Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, side 647 (1953) eller H. Hagemann, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Kohlensåure derivate, B og E$, side 154 og 297 (1983). Man kan f.eks. gjennomføre reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid i nærvær av en tertiær organisk base slik som trietylamin og eventuelt i nærvær av en katalysator slik som dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom 20 og 70 "C.
Flesteparten av forbindelsene med formel III er kjente; de nye forbindelser kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av metoder beskrevet av C. Hauser og A. Reynolds, J.A.C.S., 70, 2402.2404 (1948), Gabriel, Ber, 29, 131 (1896), H. Stephen, J. Chem. Soc, 4420 (1956), D.W. Jones, J. Chem. Soc, 1729 (1969), Gabriel, Chem. Ber. 18, 3471 (1885), A. Kasahara, Chem. Ind. 16, 666 (1980) og 4, 121 (1981), W.I. Boyce, J. Org. Chem., 31, 3807 (1966), Sorm, Chem. Listy, 49, 901 (1954).
Forbindelsene med formel I der X betyr et oksygen- eller svovelatom, n er lik 0, m er lik 1 og A, B, V, W, Z, R, Rj, R2har samme betydning som i formel I, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
der R, Rj og R2har samme betydning som i formel I og Hal betyr et halogenatom (klor eller brom) med en forbindelse med formel III der X betyr et oksygen- eller svovelatom, A, B, V, W og Z har samme betydning som i formel I. Denne reaksjon kan gjennomføres ved kjente fremgangsmåter som beskrevet i Chem. Abst 95, 203 770K (1981) som består i å arbeide i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, fortrinnsvis i nærvær av kobberjodid, i et oppløsningsmiddel slik som 2-butanon og ved en temperatur mellom 20"C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel I der X betyr et oksygen- eller svovelatom, n er lik 0,1 eller 2, m er lik 1 eller X betyr en gruppe CH-R3, n er lik 0,1 eller 2, m er lik 0 eller 1 og A, B, V, W, Z, R, Rj og R2har samme betydning som i formel I, kan fremstilles ved omsetning av et amin med formelen:
der Rj og R2har samme betydning som i formel I, med en forbindelse med formelen: der A, B, V, W, Z, R og n har samme betydning som i formel I, E betyr en alkoksygruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, et kloratom eller en N-imidazolylrest, eller X betyr et oksygen- eller svovelatom, m er lik 1, eller X betyr CH-R3, m er lik 0 eller 1, og R3betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer. Denne reaksjon kan gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder som tillater å omdanne en karboksylsyreester, -klorid, -blandet anhydrid eller -azolid til et karboksamid slik som beskrevet av CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley interscience, side 894, 1970.
Når E er en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, er en fordelaktig prosess å oppvarme esteren med formel VI til en temperatur mellom 120 og. 180°C med et overskudd av amin med formel V.. ^ ; -
Når E er et kloratom, kan man behandle syreklorid med formel VI med et overskudd av amin med formel i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, kloroform eller metylenklorid ved en temperatur mellom 20"C og det benyttede oppløsningsmiddelskokepunktet. Overskuddet av benyttet amin som nøytraliserer saltsyren som dannes under reaksjonen, er minst en ekvivalent, dvs. at den totale mengde amin som benyttes er minst to ekvivalenter. I det tilfellet der A eller B betyr et nitrogenatom, kan syrekloridet med formel VI benyttes i form av et klorhydrat for å benytte minst en ytterligere ekvivalent amin med formel I for å bringe syrekloridet i klorhydratformen til fri baseform.
Når E er et kloratom, kan man også bringe til omsetning syrekloridet med formel VI med aminet med formel V i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, kloroform eller metyl enklorid, ved en temperatur mellom 20 "C og oppløsningsmidlets koketemperatur.
Man kan likeledes omsette syrekloridet med formel VI med aminet med formel V i pyridin som samtidig tjener som base som fikserer dannet syre og som oppløsningsmiddel.
Når E er en alkoksykarbonyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, kan man behandle det blandede anhydrid med formel VI med aminet med formel V i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, kloroform eller metylenklorid ved en temperatur fra -5 til +25°C.
Når E er en N-imidazolylrest, kan man omsette azolidet med formel VI med aminet med formel V i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved en temperatur mellom 20 °C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel VI kan oppnås ved omsetning av en syre med formelen:
der A, B, V, W, Z, R, m og n har samme betydning som i formel VI med en mettet alifatisk alkohol med lav molekylvekt (Cl-4) slik som metanol eller etanol (der E er en alkoksygruppe), et kloreringsmiddel slik som tionylklorid (der E er et kloratom), et alkylklorformiat med lav molekylvekt (Cl-4) slik som metyl- eller etylklorformiat (der E er en alkoksykarbonyloksygruppe) eller karbonyldiimidazol (der E er en N-imidazolylrest).
Reaksjonen mellom syren med formel VII og den mettede alifatiske alkohol med lav molekylvekt kan gjennomføres ved å varme opp syren med formel VII til tilbakeløpstemperatur i nevnte alkohol i nærvær av en mineralsyre slik som svovelsyre eller saltsyre.
Omsetningen mellom syren med formel VII og kloreringsmidlet kan gjennomføres i fravær av oppløsningsmiddel eller i nærvær av et inert slik som kloroform eller toluen, fortrinnsvis ved reaksjonsmdiets tilbakeløps-temperatur.
Omsetningen mellom syre med formel VII og alkylklorformiat med lav molekylvekt, (Cl-7) kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel slik som kloroform eller metylenklorid ved en temperatur av -5 til +25"C i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin, man kan videre in situ bringe det dannede blandede anhydrid til videre reaksjon in situ med aminet med formel V.
Omsetningen mellom syren med formel VII og karbonyldiimidazol kan gjennomføres under nitrogen i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid ved en temperatur mellom -5 og +30 "C. Man kan deretter bringe det således dannede azolid til reaksjon in situ med aminet med formel V.
Visse syrer med formel VII er kjent slik som 2-fenyl-4-kinoleinpropion-syre (J. Hanns, Ber, 58, 2799 (1925)). De som ikke er kjente kan oppnås ved anvendelse eller tilpasninger av de metoder som er beskrevet i eksemplene 7, 8, 10-14, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 43, 44, 51, 54-56, 68, 85 og 86 og som er beskrevet i R.B. Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, sidene 411-478 (1953), CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey of organic synthesis, Wiley interscience, sidene 655-710
(1970).
Forbindelsene med formel I der A er en CH-gruppe, B er et nitrogenatom, Z er festet i ortostilling i forhold til B, kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR]R2er festet i parastilling i forhold til B, X betyr en gruppe CH-R3, R3betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, m er lik 0, n er lik 0, V, W, Z, R} og R2har samme betydning som i formel I, kan fremstilles ved alkylering av forbindelser med formelen:
hvori V, W, Z, Rj og R2har samme betydning som i formel I, med en forbindelse med formel R3~Hal der R3er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer og Hal betyr et halogenatom (brom eller jod). Denne reaksjon kan gjennomføres ifølge metoder slik som beskrevet i J.C Stowell, Carbanions in Organic Synthesis, side 161 (1979), Wiley Sons.
En fordelaktig fremgangsmåte betår i å arbeide under nitrogen ved en temperatur mellom -70 og 0°C, i nærvær av en sterk base slik som litiumdiisopropylamid.
Forbindelsen med formel I der X betyr en sulfinyl- eller sulfonylgruppe, summen m+n er minst lik 1, A, B, W, Z, R, Rj og R2har samme betydning som i formel I, kan fremstilles ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser med formel I der X betyr et svovelatom.
Denne reaksjon kan gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder som tillater å overføre svovel til sulfoksyd eller sulfon, slik som beskrevet av D. Barton og W.D. Ollis, Comp. Organic Chemistry, tome 3, sidene 124 til 174 (1979), Pergamon Press.
Disse prosesser består i å oksydere svovel til sulfoksyd eller et sulfoksyd til sulfon ved hjelp av et oksydasjonsmiddel slik som oksygenert vann, natriummetaperjodat eller en persyre i et oppløsningsmiddel slik som en alkohol som etanol eller en syre slik som eddiksyre, ved en temperatur mellom 0 og 80 °C.
Forbindelsen med formel I der X betyr en N-R4~gruppe, m er lik 1, A, B, V, W, Z, Ri, R2og n har den samme betydning som i formel I og R4betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved omsetning av et aminoalkylamid med formelen: med et derivat med formelen:
I formlene IX og X har A, B, V, W, Z, R, Rj,<R>2og n den samme betydning som i formel I, R4betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer og Hal betyr et halogenatom (klor eller brom)..
Denne reaksjonen kan gjennomføres i henhold til i og for seg kjente prosesser som tillater å gjennomføre nukleofil aromatisk substituering på de halogenerte derivater slik som beskrevet av A.R. Survey et Coll., J.Am. Chem. Soc, 73, 2623 (1951).
I det tilfellet der A eller B er et nitrogenatom, består en fordelaktig metode i å arbeide i nærvær av fenol ved en temperatur mellom 125 og 180 °C.
Forbindelsene med formel I der A og B hver er et nitrogenatom, Z er festet i ortostilling i forhold til B, kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2er festet i parastilling i forhold til B, X er en CH-R3~gruppe, R3er et hydrogenatom, n er lik 1, m er lik 0, V, W, Z, R± og R2har samme betydning som i formel I, kan fremstilles utfra forbindelser med formelen:
der V, W, Rj og R2har samme betydning som i formel I, påvirkning av et klorid ZCOC1 der Z har samme betydning som i formel I, og ring-slutning.
Denne reaksjon kan gjennomføres i henhold til W.L.F. Armarego, Fused Pyrimidines, Part I, quinazolines, side 39, Intersciences Publishers, Wiley, 1967.
Denne fremgangsmåte består i å behandle forbindelsen XI med syrekloridet ZCOC1 i et inert oppløsningsmiddel slik som kloroform mellom 20 og 25 °C og så med ammoniumacetat, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 100 og 120 'C.
Enantiomerene av forbindelsene med formel I der kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NRjR2har et eller to asymmetriske karbonatomer, kan oppnås ved å skille racematene, f.eks. ved kromatografi på kiralkolonne i henhold til W.H. Pirkle et Coll., asymetric synthesis, vol. 1. Academic Press (1983) eller ved syntese utfra kirale forløpere.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor, behandles i henhold til klassiske fysikalske metoder (fordamping, ekstrahering, destillasjon, krystallisering, kromatografi) eller kjemiske metoder (saltdannelse og regenerering av basen eller syren) for isolering av forbindelser med formel I i ren tilstand.
Når det er mulig, kan forbindelsene med formel I i fri baseform eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning av en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel I og disses salter har interesante farmako-logiske egenskaper. Forbindelsene egner seg som reseptorer for benzo-diazepiner av perifer type og er således brukbare som anksiolytiske midler, antikonvulsive midler, antiangorøse midler og for behandling av immunodepressjonstilstander.
Affiniteten for forbindelser med formel I for seseptorseter for benzodi-azepiner av perifer type er bestemt ved å benytte metoden til Braestrup et Coll., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 74, 3805 (1977) på nyere membraner fra rotter med som ligande H<3->PK 11195 (N-metyl-N-(l-metylpropyl)-l-(2-klorfenyl)-3-isokinolinkarboksamid). Denne affinitet ligger mellom 0,001 og 1,5 um.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser lav toksisitet. LD5Q-dosen ved oral administrering hos mus ligger over 200 mg/kg. LD5Q-verdien bestemmes etter 3 dagers observasjon ved den kumulative metode ifølge J.J. Reed og H. Muench, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938).
Spesielt interesante er forbindelser med formel I der V og W er like eller forskjellige og betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer,
Z er festet i ortostilling i forhold til B og betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en alkylgruppe, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en nitrogruppe eller trifluormetyl eller tienyl,
kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NRiR2er festet i parastilling i forhold til
B,
R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer, Rj og R2 er like eller forskjellige og betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en fenylgruppe,
Ri og R2likeledes sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, kan danne en piperidin- eller morfolinring,
X betyr en gruppe CH-R3eller et oksygen- eller svovelatom idet R3betyr et hydrogenatom,
m er lik 0 eller 1,
n er lik 0,1 eller 2,
og enten A betyr en gruppe CH og B et nitrogenatom, eller A betyr et nitrogenatom og B en gruppe CH, eller A og B betyr et nitrogenatom forutsatt at når A og B hver betyr et nitrogenatom og Z er i parastilling i forhold til B, kan X ikke bety gruppen CH-R3, forutsatt at når A betyr en gruppe CH, B betyr et nitrogenatom, Z er i ortostilling i forhold til B, X betyr et oksygenatom og R betyr et hydrogenatom, er summen m+n forskjellig fra 1 og bortsett fra N,N-dimetylkarbamatet av 2-fenyl-4-kinolyl.
Som spesielt interessante skal nevnes følgende forbindelser: N,N-dietyl-2-f enyl-4 - kinazolinpropanamid,
N,N,-dietyl-2-(2-metoksyfenyl)-4-kinazolinpropanamid, N,N-dietyl-3-fenyl- 1-isokinoleinpropanamid,
N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinoleinacetamid,
N,N, -dietyl - cx - metyl -2- f enyl -4 - kinazolinpropanamid, N - metyl -N - f enyl -2- f enyl -4 - kinazolinpropanamid,
1-[3-(2-fenyl-4-kinazolinylpropionyl] -piperidin,
N,N-dietyl-2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolinpropanamid, N,N-dietyl-cx'-metyl-3-fenyl-1-isokinoleinpropanamid, N,N-dietyl-cx-metyl-2-fenyl-4-kinoleinpropanamid, N,N-dietyl-a-metyl-2-fenyl-4-kinoleinpropanamid (levo), N,N-dietyl-2-(3-trifluormetylfenyl)-4-kinazolinpropanamid, N,N-dietyl-2-tienyl-4-kinazolinpropanamid,
N,N-dietyl-8-metyl-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid,
dietylkarbamat av 4-fenyl-2-kinolyl,
dietylkarbamat av 2-fenyl-4-kinazolyl,
dietylkarbamat av 3-fenyl-l-isokinolyl,
dietylkarbamat av 3-(4-metylfenyl)-isokinolyl,
N,N-dietyl-2- [ (2-fenyl-4-kinolyl)-oksy] -propanamid, N,N-dietyl-(2-fenyl-4-kinazolinyl) -oksyacetamid,
N,N-dietyl-(3-fenyl-l-isokinolyl)oksyacetamid,
N,N-dietyl-2- [ (3-fenyl-l-isokinolyl)oksy] -propanamid,
N,N-dietyl-2- [ (2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy] -propanamid, N,N-dietyl-2- [ (2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy] -propanamiddekstrogyr, N,N-dietyl-2- C (2-fenyl-4-kinolyl)tio] -propanamid,
4- [3-(2-fenyl-4-kinolyl)-propionyl] -morfolin,
Dietylkarbamatet av 2-(4-metoksyfenyl)-4-kinolyl,
Dietylkarbamatet av 6-nitro-2-fenyl-4-kinolyl,
Dietylkarbamatet av 2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl,
Dietylkarbamatet av 2-(2-fluorfenyl)-4-kinolyl,
Dietylkarbamatet av 2-(2-tienyl)-4-kinolyl,
Dietylkarbamatet av 2-(3-klorfenyl)-4-kinolyl.
For medisinsk anvendelse kan man benytte forbindelsene med formel I slik de er eller, hvis saltene kan eksistere, som salter med en sterk farmasøytisk aksepterbar syre.
Som farmasøytisk aksepterbare syrer kan nevnes syreaddisjonssalter med mineralsyre slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater, eller organiske salter slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, teofillinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p-oksynaftonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
En blanding av 4,3 g etyl-2-fenyl-4-kinazolinpropionat og 30 cm3 dietylamin oppvarmes til 250 °C i 40 timer. Etter avkjøling blir over skuddet av dietylamin dampet av. Resten kromatograferes på en silikagel-kolonne med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel. Man gjenvinner 3,2 g produkt som omkrystalliseres fra isopropyleter og man oppnår N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 103 °C.
Etyl-2-fenyl-4-kinazolinpropionat fremstilles ved forestring av den tilsvarende syre ved hjelp av etanol i nærvær av en svovelsyre.
Eksempel 2
Man arbeidet som i eksempel 1 utfra 1,2 g etyl-2-3-metoksyfenyl-4-kinazolinpropionat og 30 cm<3>dietylamin. Etter kromatografi på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter oppnås 0,36 g N,N-dietyl-2-(3-metoksy-fenyl)-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 87°C.
Etyl-2-(3-metoksyfenyl)-4-kinazolinpropionat fremstilles ifølge følgende metode: Man omrører i 17 timer og ved omgivelsestemperatur (ca. 20 °C) 26,7 g 3-(2-aminobenzoyl)-3-propionsyre og 25 cm<3>konsentrert svovelsyre i 250 cm<3>absolutt etanol. Man fordamper etanolen under et redusert trykk, tilsetter 200 cm<3>vann, 200 cm<3>etylacetat og kaliumkarbonat inntil en pH-verdi lik 8. Man filtrerer, dekanterer og ekstraherer igjen den vandige fase med 2 ganger 100 cm<3>etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk. Man oppnår 24,8 g etyl-3-(2-aminobenzoyl)propionat i form av en olje. Proton NMR-spektret i deuteriumkloroform oppviser følgende karakteristika: CH2-CH3S : 1,2 ppm CH2- COOC2H5S : 2,8 ppm CH2-CH3S : 4,2 ppm H6S : 7,9 ppm Ar-CQ-CH^- S : 3,3 ppm H4S : 7,3 ppm
NH2S : 5,7 ppm H3og H5S : 6,7
Til 2,21 g etyl-3-(2-aminobenzoyl)propionat og 4,2 cm<3>trietylamin i 25 cm<3>kloroform settes ved 5°C 2,81 cm<3>3-metoksybenzoylklorid. Man lar det hele stå ved omgivelsestemperatur, ca. 20 °C, i 1 time, tilsetter 25 cm<3>vann og dekanterer. Man fordamper den organiske fase under redusert trykk og tar resten opp med 17 g ammoniumacetat. Det hele bringes til 100 °C i 7 timer hvoretter den dannede eddiksyre fordampes under redusert trykk. Man heller resten i 100 cm<3>vann og ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>etylacetat. Man tørker den vandige fase over magnesiumsulfat, filtrerer den og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer restproduktet på silikagel med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 1:1. Etter omkrystallisering fra etanol oppnås 1,5 g etyl-2-(3-metoksyfenyl)-4-kina-zolinpropionat med smeltepunkt 700 C.
3-(2-aminobenzoyl)propionsyre kan fremstilles i henhold til D.E. Rivett et Coll., Aust. J. Chem., 24, 2717 (1971).
Eksempel 3
Man arbeider som i eksempel 1 utfra 4,2 g etyl-l-fenyl-3-isokinolinpro-pionat og 20 cm<3>dietylamin. Etter en første kromatografering på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og etter en andre kromatografering med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra petoleter, oppnås 0,6 g N,N-dietyl-l-fenyl-3-isokinolinpropanamid med smeltepunkt 70 "C.
Etyl-1-fenyl-3-isokinolinpropionat fremstilles ved følgende teknikk:
Man bringer en blanding av 20 g 3-metyl-l-fenylisokinolin, 17,8 g N-bromsuccinimid og 0,2 g benzoylperoksyd i 20 timer til koking i 685 cm<3>karbontetraklorid. Man filtrerer og fordamper filtratet under redusert trykk. Man kromatograferer resten på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 9:1 som elueringsmiddel. Man oppnår på denne måte 8,7 g 3-brommetyl-l-fenylisokinolin som smelter ved 1096 C.
Et 3,36 g 80% natriumhydrid i olje og 80 cm<3>vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under nitrogen en oppløsning av 17,9 g dietylmalonat i 100 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring innføres dråpevis en oppløsning av' 8,3 g 3-brommetyl-l-fenylisokinolin i 100 cm<3>tetrahydrofuran og det hele hensettes i 1 time under omrøring ved ca. 20 "C. Man tilsetter 200 cm<3>vann og ekstraherer den vandige fasen med 3 ganger 200 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer resten over silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 4:1 som elueringsmiddel. Man gjenvinner 9,6 g olje som man tar opp inn 95 cm<3>konsentrert saltsyre og bringer det til koking i 20 timer. Etter avkjøling tilsettes 200 cm<3>vann, man vasker den vandige fase med 2 ganger 50 cm<3>etylacetat, tilsetter kaliumhydroksyd til pH 5 og ekstraherer med 3 ganger 50 cm<3>kloroform. Man tørker den organiske, fase på magnesiumsulfat og fordamper det, hele-til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 2,9 g l-fenyl-3-isokinolinpropionsyre med smeltepunkt 146 °C.
Man omrører i 20 timer ved ca. 20°C 2,0 g l-fenyl-3-isokinolinpropansyre og 2 cm<3>konsentrert svovelsyre i 20 cm<3>absolutt etanol. Man fortynner med 100 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk til pH 9 med en konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstraherer med 3 ganger 50 cm<3>metylenklorid. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer den og fordamper den til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 1,9 g 1-etylfenyl-3-isokinolinpropionat i form av en olje hvis proton NMR i deuterisert kloroform har følgende karakteristika:
Hg S : 8 ppm
andre aromatiske H S : 7,3 til 8 ppm
Ar-CH2S : 3,2 ppm CH2-CH3S : 4,2 ppm
-CH2-_CH2- S : 2,9 ppm CH3S : 1,2 ppm
3-metyl-l-fenylisokinolin kan fremstilles i henhold til W.M. Whaley et Coll., J. Org. Chem., 14, 650 (1949).
Eksempel 4
Man arbeider, som i eksempel 1 utfra 6,1 g etyl-3-fenyl-l-isokinolinpro-pionat og 30 cm<3>dietylamin. Råproduktet renses ved hjelp av 4 suksessive kromatograferinger på silikagel under anvendelse av cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 7:3 som elueringsmiddel. Man oppnår 1,4 g N,N-dietyl-3-fenyl-l-isokinolinpropanamid med smeltepunkt 58 °C. Etyl-3-fenyl-l-isokinolinpropionat fremstilles i henhold til følgende metode: Man bringer i 48 timer til koking en blanding av 21 g l-metyl-3-fenylisokinolin, 30,6 g N-bromsuccinimid og 1 g benzoylperoksyd i 730 cm<3>karbontetraklorid. Etter avkjøling filtreres og fordampes filtratet til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer resten over silikagel med toluen:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel. Etter krystallisering fra isopropyleter oppnås 11 g l-brommetyl-3-fenylisokinolin med smeltepunkt 84 °C.
Under nitrogen bringes 6,5 g 80%-ig natriumhydrid i olje i 160 cm<3>tetrahydrofuran hvortil det dråpevis settes en oppløsning av 34,9 g dietylmalonat i 200 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring ved ca. 20°C tilsettes en oppløsning av 16,2 g l-brommetyl-3-fenylisokinolin i 200 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter 20 timers omrøring ved 20 ° C tilsettes 200 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med etylacetat. Man tørker den organiske fase og fordamper det hele til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer restproduktet på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel. Man gjenvinner 11,5 g produkt som tas opp i 115 cm<3>konsentrert saltsyre og bringes til koking i 20 timer. Man tilsetter 200 cm<3>vann, filtrerer precipitatet, vasker med vann og aceton. Man oppnår 6,7 g 3-fenyl-l-isokinolinpropansyre med smeltepunkt 160°C.
Man omrører ved 20°C i 20 timer 6,7 g 3-fenyl-l-isokinolinpropansyre og 7 cm<3>konsentrert svovelsyre i 70 cm<3>etanol. Man heller oppløsningen i 400 cm<3>vann og gjør den vandige fase alkalisk med en konsentrert ammoniakkoppløsning. Man ekstraherer med 3 ganger 100 cm<3>metylenklorid, tørker den organiske fase og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 6,3 g etyl-3-fenyl-l-isokinolinpropionat med smeltepunkt 60° C.
l-metyl-3-fenylisokinolin kan fremstilles i henhold til S. Goszczynski, Rocznicki chem., 38(5), 893-5 (1964); Chem. Abst. 62, 16188 a (1965).
Eksempel 5
Man arbeider som i eksempel 1 utfra 3 g etyl-2-fenyl-4-kinolinacetat og 60 cm<3>dietylamin.
Resten kromatograferes på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra etylacetat isoleres 2,05 g N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinolinacetamid med smeltepunkt 86 ' C.
Til 2-fenyl-4-kinolinacetat fremstilles i henhold til følgende prosess:
Til 40 cm<3>tørr tetrahydrofuran settes under nitrogenatmosfære 12,9 cm<3>diisopropylamin. Oppløsningen omrøres og avkjøles deretter til -70 'C. Man innfører i løpet av 15 minutter 46 cm<3>av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan og etter stabilisering av temperaturen på -60'C innføres i løpet av 15 minutter 8,1 g 2-fenyllepidin i 20 cm<3>tetrahydrofuran hvoretter man bringer temperaturen til ca. 20 "C. Denne oppløsning tilsettes dråpevis og nitrogen til en oppløsning av 9 cm<3>dietylkarbonat i 50 cm<3>tetrahydrofuran som på forhånd er avkjølt til -20 "C. Etter ferdig tilsetning lar man det hele omrøres i 1 time ved ca. 20 °C.
Man tilsetter deretter dråpevis 25 cm<3>absolutt etanol og så 10 cm<3>iseddik og til slutt 100 cm<3>vann. Tetrahydrofuran fordampes under redusert trykk og den vandige fase tas opp i 200 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over maganesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten tas opp i 100 cm<3>toluen som man på ny fordamper for å fjerne eddiksyre.
Resten kromatograferes på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Man oppnår 7 g etyl-2-fenyl-4-kinolinacetat i form av en gul olje. Produktet kan tas opp i aceton og etter tilsetning av saltsyreoppløsning i etyleter isoleres 5,13 g klorhydrat av etyl-2-fenyl-4-kinolinacetat med smeltepunkt 180"C.
Fenyl-2-lepidin kan fremstilles i henhold til Goldberg et Coll., J. Amer. Chem. Soc, 77,3647 (1955).
Eksempel 6
Til 25 cm<3>tørr tetrahydrofuran setter man under nitrogen 1,84 cm<3>diisopropylamin. Oppløsningen omrøres, avkjøles til -70"C og man innfører i løpet av 10 minutter 7 cm<3>av en 1,6 M butyllitiumoppløsning i heksan.
Etter stabilisering av temperaturen på -70 °C innføres en oppløsning av 2,4 g N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinolinacetamid, fremstilt ifølge eksempel 5, i 10 cm<3>tetrahydrofuran. Man lar det hele stå i 30 minutter under omrøring ved -70 °C, tilsetter så langsomt en oppløsning av 0,58 cm<3>metyljodid i 10 cm<3>tetrahydrofuran og 0,52 cm<3>heksametylfosforamid.
Man omrører i 3 timer ved -70 °C og deretter 30 minutter ved -50 "C. Man tilsetter så dråpevis 3 cm<3>absolutt etanol, så 2 cm<3>iseddik. Man bringer temperaturen til 0°C hvoretter man tilsetter 50 cm<3>vann, ekstraherer med 3 ganger 50 cm<3>etyleter. Den organiske fase vaskes i vann, tørkes over magensiumsulfat og fordampes under redusert trykk.
Etter omkrystallisering av resten i isopropyleter oppnås 1,65 g N,N-dietyl-2-cx-metylfenyl-4-kinolinacetamid med smeltepunkt 132°C.
Eksempel 7
Man tilsetter under nitrogen 3 g karbonyldiimidazol til en suspensjon av 2,67 g 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre i 30 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter 2 timers omrøring tilsettes 6 cm<3>dietylamin og man omrører ytterligere 4 timer. Man tilsetter 150 cm<3>vann og 100 cm<3>etylacetat. Man dekanterer, ekstraherer den vandige fase med 2 ganger 100 cm3etylacetat, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand. Man kromatograferer resten over silikagel, en første gang med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 og en andre gang med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 8:2.
Etter omkrystallisering fra isopropyleter oppnås 1 g N,N-dietyl-2-a-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 124"C.
2-a-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåte:
Man bringer i 3 timer til 90°C en blanding av 15 g 4-metyl-2-fenyl-kinazolin, 13,3 g N-bromsuccinimid og 1,65 g benzoylperoksyd i 150 cm<3>karbontetraklorid. Man filtrerer, fordamper filtratet og kromatograferer resten på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 9:1 som elueringsmiddel. Man oppnår 11 g 4-brommetyl-2-fenylkinazolin med smeltepunkt 110°C. -Til 4 g 80%-ig natriumhydrid i olje og 60 cm<3>vannfritt hydrofuran setter-'man under nitrogen ,en, oppløsning; av 23 g dietylmetylmalonat i 100 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring tilsettes en oppløs-ning av 9,9 g 4-brommetyl-2-fenylkinazolin i 100 cm<3>vannfri tetrahydrofuran og man omrører ytterligere 2 timer ved ca. 20 °C. Man tilsetter 100 cm<3>vann og ekstraherer med 3 ganger 100 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper deretter til tørr tilstand under redusert trykk. Man tar opp resten i 100 cm<3>konsentrert saltsyre og 100 cm<3>eddiksyre og bringer det hele til 110°C i 24 timer. Etter avkjøling filtreres precipitatet, dette vaskes med vann og så isopropyleter. Etter tørking oppnås 4 g 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropan-syre med smeltepunkt 180 °C.
4-metyl-2-fenylkinazolin fremstilles i henhold til W.L.F. Armarego, Fused pyrimidines, quinazolines Part I p. 39, Intersciences Publishers (1967).
Eksempel 8
Man arbeider som i eksempel 7 utfra 1,95 g 2-fenyl-4-kinazolinpropan-syre, 1,36 g karbonyldiimidazol og 3 cm<3>N-Metylanilin i 40 cm<3>vannfritt tetrahydrofuran. etter rensing med kromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etylace-tatetåsopropyleter i volumforholdet 1:5, oppnås 0,63 g N-metyl-N-fenyl-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 116°C.
2-fenyl-4-kinazolinpropansyre fremstilles på følgende måte:
Under nitrogen bringes 5,4 g 80%-ig natriumhydrid i olje inn i 250 cm<3>vannfritt tetrahydrofuran hvoretter man etter avkjøling mot 5°C tilsetter 25,6 g dietylmalonat. Etter at hydrogenutviklingen har gitt seg, tilsettes en oppløsning av 23,9 g 4-brommetyl-2-fenylkinazolin i 100 cm<3>vannfritt tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring ved omgivelsestemperatur tilsettes 25 cm<3>eddiksyre, oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk og man tar opp resten i 150 cm<3>konsentrert saltsyre og 150 cm<3>eddiksyre. Det hele bringes til 120 °C i 15 timer, man fordamper på ny og tilsettes 200 cm<3>vann, 150 cm<3>etyleter og det hele gjøres alkalisk til pH 11 med natriumhydroksyd. Man dekanterer den organiske fase og vasker den vandige oppløsning med 2 ganger 100 cm<3>etyleter. Man justerer den vandige fase til pH 4 og ekstraherer med 2 ganger 100 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man krystalliserer resten fra etylacetat. Man oppnår 9 g 2-fenyl-4-kinazolinpropansyre med smeltepunkt 159°C.
Eksempel 9
Man arbeider som i eksempel 7 ut fra 1,95 g 2-fenyl-4-kinazolinpropan-syre, 1,36 g karbonyldiimidazol og 1,38 cm<3>piperidin i 40 cm<3>tetrahydrofuran. Etter kromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etylacetat:isopropyleter i volumforholdet 1:2 oppnås 0,88 g 3. [3-(2-fenyl-4-kinazolinyl)propionyl]-piperidin med smeltepunkt 115° C.
Eksempel 10
Man arbeider som i eksempel 7 utfra 2,17 g 2-(2-klorfenyl)-4-kinazolin-propansyre 1,35 g karbonyldiimidazol og 1,5 cm<3>dietylamin i 20 cm<3>tetrahydrofuran.
Etter kromatografi over silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter oppnås 1,5 g N,N-dietyl-2-(2-klorfenyl)-4-kinazolinpropamamid med et smeltepunkt 90° C.
2-(2-klorfenyl)-4-kinazolinpropansyre fremstilles som følger:
En oppløsning av 3,3 g etyl-3-(2-aminobenzoyl)-propionat og i 6,3 cm<3>trietylamin i 35 cm<3>kloroform settes ved 5°C 3,2 cm<3>ortoklorbenzoyl-klorid. Man omrører i 20 timer ved ca. 20 °C og fjerner oppløsningsmidlet ved fordamping under redusert trykk. Man tar opp resten med 50 cm<3>etyleter, filtrerer fra det uoppløselige og fordamper filtratet.
Restproduktet blandes med 15 g ammoniumacetat og holdes i 4 timer ved 110 °C. Etter avkjøling tilsettes 100 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsnings-midlet under redusert trykk og tar opp resten i 50 cm<3>etanol og 10 cm<3>
av en konsentrert natriumhydroksydoppløsning. Det hele holdes 1 time ved 80 °C, etanolen fordampes, tilsetter 100 cm<3>vann og vasker den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>etyleter. Man surgjør den vandige fase til. pH 1 og. ekstraherer med 5 ganger 100 cm3 etyleter. Man tørker den organiske fase over magensiumsulfat, filtrerer den og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk.
Man oppnår således 4,8 g produkt som omkrystalliseres fra etanol og gjenvinner derved 2,2 g 2-(2-klorfenyl)-4-kinazolinpropansyre med smeltepunkt 175 °C.
Eksempel 11
Man arbeider som i eksempel 7 ut fra 1,35 g 2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolin-propansyre, 0,82 g karbonyldiimidazol og 0,9 cm<3>dietylamin i 20 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. Etter kromatografi over silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etylacetat oppnås 0,35 g N,N-dietyl-2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 168°C.
2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolinpropansyre fremstilles ifølge følgende fremgangsmåte: Man bringer i 3 timer til tilbakeløp en blanding av 3,34 g para-nitro-benzosyre og 20 cm<3>tionylklori8d. Man fjerner overskuddet av tionylklorid ved fordamping under redusert trykk og tilsetter til det gjenværende produkt 20 cm<3>kloroform, 5,5 cm<3>trietylamin og 2,21 g etyl-3-(2-aminobenzoylpropionat. Man omrører ved ca. 20°C i 2 timer. Man fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk, tar opp resten i 50 cm<3>etylace-
tat, filtrerer og konsentrerer filtratet til tørr tilstand. Restproduktet bringes i kontakt med 20 g ammoniumacetat og bringes til 150 °C i 6 timer. Etter avkjøling tilsettes 250 cm<3>vann og man ekstraherer med 4 ganger 100 cm<3>etylacetat. Man vasker den organiske fase med 2 ganger 100 cm<3>av en N-natriumhydroksydoppløsning og 50 cm<3>vann. Man tørker
den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer den og fordamper den til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 2,8 g produkt som bringes i kontakt med 50 cm<3>etanol og 2,5 cm<3>av en konsentrert nantriumhydroksydoppløsning. Etter 30 minutter ved omgivelsestemperatur fjernes etanolen ved fordamping under redusert trykk og man tilsetter 200 cm<3>vann. Man vasker den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>etyleter, man surgjør til pH 1 og filtrer det dannede precipitat. Etter -vasking med vann, med metylenklorid og tørking, oppnås 1,4 g 2-(4-nitrofenyl)-4-kinazolinpropansyre hvis proton MNR i deuterisert dimetyl-sulfoksyd har de følgende karakteristika:
Ar-CH2s : 3-7PPm -CH2-COOF5 . 3 ppm
aromatiske H meta til N02S : 8,4 ppm
aromatiske H orto til N02S : 8,9 ppm
Andre aromatiske H 7,7 til 8,4 ppm.
Eksempel 12
Man arbeider som i eksempel 7 utfra 1,32 g 2-(4-metylfenyl)-4-kinazolin-propansyre, 0,88 g karbonyldiimidazol og 0,95 cm<3>dietylamin i 20 cm<3>vannfri tetrahydrofuran.
Etter kromatografi over silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 50%-ig vandig etanol, oppnås 0,75 g N,N-dietyl-2-(4-metylfenyl)-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 80 °C.
2-(4-metylfenyl)4-kinazolinpropansyre fremstilles som følger:
Man bringer i 4 timer til koking en blanding av 2,72 g 4-metylbenzosyre og 20 cm<3>tionylklorid. Man fjerner overskuddet av tionylklorid ved fordamping under redusert trykk og tilsetter til resten 2,21 g etyl-3-(2-aminobenzoylpropionat, 20 cm<3>toluen og 5,5 cm<3>trietylamin. Man omrører 1 time ved ca. 20 °C, filtrerer og fordamper filtratet under redusert trykk. Til det gjenværende produktet tilsettes 20 g ammoniumacetat og det hele bringes i 7 timer til 110° C. Etter avkjøling tilsettes 100 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 100 cm<3>etylacetat. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk og tilsetter til resten 20 cm<3>etanol og 3 cm<3>av en konsentrert natrium- hydroksydoppløsning. Man bringer detnhele til 80"C i 1 time, fordamper etanol en under redusert trykk, tilsetter 100 cm<3>vann og vasker den vandige fase med 3 ganger 100 cm<3>etyleter. Man surgjør den vandige fase til pH 1 og ekstraherer faststoffet med 3 ganger 100 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer den og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår derved 3,1 g av produktet som omkrystalliseres fra absolutt etanol hvorved det gjenvinnes 1,5 g 2-(4-metylfenyl)-4-kinazolinpropansyre med smeltepunkt
Eksempel 13
Man arbeider som i eksempel 7 ut fra 1,34 g 2-(2-pyridyl)-4-kinazolin-propansyre, 0,93 g karbonyldiimidazol og 1 cm<3>dietylamin i 25 cm<3>dimetylformamid. Etter kromatografi over silikagel med kloroform:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etylacetat, oppnås 0,58 g N,N-dietyl-2-(2-pyridyl)-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 130 "C.
2-(2-pyridyl)-4-kinazolinpropansyre fremstilles som følger:
Under nitrogen bringes 2,46 g 2-pyridylkarboksylsyre sammen med 15 cm3 tørr dimetylformamid. Man tilsettr 3,89 g karbonyldiimidazol, omrører i 20 minutter og tilsetter en oppløsning av 2,21 g etyl-3-(2-amino-benzoyl)-propionat i 10 cm<3>tørr dimetylformamid. Man bringer blandingen i 20 timer til 110°C og fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. Man tilsetter 50 cm<3>vann og ekstraherer med 4 ganger 50 cm<3>etyleter.
Man tørker den organsiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 3,17 g råprodukt som omkrystalliseres fra absolutt etanol. Man oppnår slik 1,7 g etyl-3-[2-(2-pyridylkarboksamido)-benzoyl] ^propionat som man bringer i kontakt med 10 g ammoniumacetat og 5 cm<3>eddiksyre. Det hele bringes til 110°C i 10 timer. Etter avkjøling tilsettes 100 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>etylacetat. Man fordamper oppløs-ningsmidlet under redusert trykk og tar opp restproduktet med 20 cm<3>etanol og 2 cm<3>konsentrert soda. Det hele bringes til 80 °C i 1 time, etanolen fordampes, man tilsetter 25 cm<3>vann og eddiksyre inntil pH 4. Man filtrerer precipitatet, vasker dette med vann, metylenklorid og tørker det. Man oppnår 0,82 g 2-(2-pyridyl)-4-kinazolinpropansyre hvis proton NMR-spektrum i deuterisert kloroform pluss deuterisert dimetyl-sulfoksyd oppviser følgende karakteristika:
Ar-CH2- s : 3'7PPm -C<H>2-C00Hs : 3PPm
H5pyridyl S : 8,9 ppm H5p<y>ridyl S : 7,5 ppm
andre aromatiske H fra 7,6 yil 8,3 ppm.
Eksempel 14
Man arbeider som i eksempel 7 ut fra 8 g 3-cx-metylfenyl-l-isokinolinpropansyre, 1,62 g karbonyldiimidazol og 5 cm<3>dietylamin i 25 cm<3>tetrahydrofuran.
Etter tre kromatograferinger på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 7:3 som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter oppnås 1,3 g N,N-dietyl-3-a-metylfenyl-l-isokinolinpropanamid med smeltepunkt 57° C.
3-cx-metylfenyl-l-isokinolinpropansyre fremstilles som følger:
Under nitrogen sammenføres 2,1 g 60%-ig natriumhydrid i olje og 50 cm<3>vannfritt hetrahydrofuran. Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 9,1 g dietylmetylmalonat i 50 cm<3>vannfritt tetrahydrofuran. Man fortsetter omrøringen 1 time ved ca. 20 °C og tilsetter en oppløsning av 10,4 g 1-brommetyl-3-fenylisokinolin i 100 cm<3>vannfritt tetrahydrofuran. Etter 20 timers kontakt tilsettes 200 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med 3 ganger 50 cm<3>etylacetat. Etter fjerning av oppløsnings-midlene under redusert trykk gjenvinnes 19 g produkt som bringes til koking i 20 timer i 70 cm<3>konsentrert saltsyre og 70 cm<3>eddiksyre. Etter avkjøling helles blandingen i 1000 cm<3>vann, gjøres alkalisk til pH 10 med et vaskemiddelnatriumhydroksyd, vasker den vandige fase med 100 cm<3>etylacetat, gjør det hele surt med saltsyre og ekstraherer med 3 ganger 200 cm<3>kloroform. Man tørker den organiske fase over magensiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 7,4 g 3-cx-metylfenyl-l-isokinolinpropansyre med smeltepunkt 184 'C.
Eksempel 15
Man oppvarmer til tilbakeløp i 90 minutter 3 g 2-fenyl-4-isokinolinpropansyre i 9 cm<3>tionylklorid. Man fordamper tionylkloriden, tar opp resten med 100 cm<3>toluen og fordamper på ny. Man tilsetter så til resten 60 cm<3>tørr toluen og tilfører dråpevis under omrøring i løpet av 20 minuytter 10 cm3, dietylamin. Man omrører 1 time ved ca. 20°C og tar det hele opp med 60 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres med 2 ganger 30 cm<3>toluen. De organiske faser samles, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter isoleres 2,3 g klorhydrat av N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinolinpropanamid som smelter ved 126 °C.
2-fenyl-4-kinolinpropansyre kan fremstilles ifølge J. Hanns, Ber, 58 (B), 2799-2805 (1925).
Eksempel 16
Man oppvarmet til tilbake i løpet av natten 5 g 2-fenyl-4-kinolinpropan-syre og 1,43 cm<3>tionylklorid i 250 cm<3>kloroform. Man fortsetter som i eksempel 15, men benytter 5,3 cm3 piperidin. Resten omrøres i 1 time med 60 g silikagel i 100 cm<3>etylacetat. Silikagel fjernes ved filtrering og vaskes med 7 ganger 10 cm<3>etylacetat. De organsike faser samles og fordampes under redusert trykk. Etter omkrystallisering av resten i etylacetat oppnås 2 g 1-[3-(2-fenyl-4-kinolyl)-ppropionyl]-piperidin med smeltepunkt 110 °C.
Eksempel 17
Man arbeider som i eksempel 16 utfra 3 g 2-fenyl-4-kinolinpropansyre, 0,9 cm<3>tionylklorid i 150 cm<3>kloroform og 2,78 cm<3>morfolin.
Resten omrøres i 1 time med 35 g silikagel i 70 cm<3>etylacetat. Silikagelen fjernes ved filtrering og vaskes med 7 ganger 10 cm<3>etylacetat. De organiske faser samles og fordampes under redusert trykk. Etter omkrystallisering av resten fra etylacetat i nærvær av animalsk sot oppnås 1,5 g 4-[3-(2-fenyl-4-kinolyl)-propionyl]-morfolin med smeltepunkt 140"C.
Eksempel 18
Man arbeider som i eksempel 16 utfra 3 g 2-fenyl-4-kinolinpropansyre, 2,3 cm<3>tionylklorid i 150 cm<3>kloroform og 4,4 cm<3>dipropylamin. Resten omrøres i 1 time med 40 g silikagel i 80 cm<3>etylacetat. Silikagelen fjernes ved filtrering, vaskes med 7 ganger 10 cm<3>etylacetat. De organiske faser samles og fordampes under redusert trykk.
Den oppnådde rest tas opp i azeton og etter tilsetning av en oppløsning av saltsyren i etyleter, isoleres 2,41 g hydroklorid av N,N-dipropyl-2-fenyl-4-kinolinpropanamid med smeltepunkt 130" C.
Eksempel 19
Man arbeider som i eksempel 16 utfra 3 g 2-fenyl-4-kinolinpropansyre, 2,3 cm<3>tionylklorid i 150 cm<3>kloroform og 2,7 cm<3>pyrrolidin. Resten omrøres i 2 timer med 36 g silikagel i 80 cm<3>etylacetat. Silikagelen fjernes ved filtrering, vaskes med 7 ganger 10 cm<3>etylacetat. De organiske fasene samles og konsentreres under redusert trykk. Etter omkrystallisering av resten i etylacetat oppnås 2 g 1-[3-(2-fenyl-4-kinolylpropionyl]-pyrrolidin med smeltepunkt 116° C.
Eksempel 20
Man arbeider som i eksempel 16 ut fra 3 g 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpro-pansyre i 30 cm<3>kloroform, 0,97 cm<3>tionylklorid og 3,2 cm<3>dietylamin i 5 cm<3>kloroform, og med å redusere med 30 minutter fremstillingstiden for syrekloridet. Den isolerte rest tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter og omkrystallisering fra etanohetyleter i volumforholdet 1:3, isoleres 2,9 g hydroklorid av N,N-dietyl-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid med smeltepunkt 161 ° C.
2-oc-metylfenyl-4-kinolinpropansyre kan fremstilles som følger:
1 - Fremstilling 'av 4-klormetyl-2-kinolin.
En til 10 °C avkjølt oppløsning av 45 g 2-f enyl-4-kinolinmetanol i 450 cm<3>kloroform tilsettes i løpet av 45 minutter 35 cm<3>tionylklroid hvoretter det hele omrøres i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk, resten tas opp flere ganger i toluen og toluenet fordampes for å fjerne tionylklorid.
Resten tas opp i 1000 cm<3>vann, gjøres alkalisk til pH 9 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med 3 ganger 500 cm<3>etyleter, eterfasen vaskes med 3 ganger 200 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.. Den .oljeaktige rest tas :opp i r.isopropyleter hvoretter eter fordampes under redusert trykk. Man oppnår således 45,3 g 4-klormetyl-2-fenylkinolin med smeltepunkt 79°C.
2-fenyl-4-kinolinmetanol fremstilles ifølge Rosenmund et Zymalkovski, B, 85, 152-159 (1952).
2 - Fremstilling av 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropionsyre.
Til 220 cm<3>tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære tilsettes langsomt 14,3 g natriumhydrod i 60%-ig dispersjon i olje. Man innfører så langsomt i løpet av 2 timer en oppløsning av 62,5 g dietylmetylmalonat i 220 cm<3>tetrahydrofuran og deretter i løpet av 1 time en oppløsning av 45,3 g 4-klormetyl-2-fenylkinolin i 400 cm<3>tetrahydrofuran, man omrører i 2 timer ved omgivelsestemperatur og oppvarmer il 1/2 time til tilbakeløp. Man bringer temperaturen til omgivelsestemperatur, tilsetter dråpevis 22 cm<3>iseddik og deretter 500 cm<3>vann. Tetrahydrofuran fjernes ved fordamping under redusert trykk; man fortynner i reaksjonsblandingen med 500 cm<3>vann, ekstraherer med 3 ganger 400 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med vann og konsentreres under redusert trykk.
Den oppnådde rest tas opp i 500 cm<3>av en konsentrert saltsyreopp-løsning og 500 cm<3>iseddik. Man oppvarmer i 3 1/2 time til tilbakeløp. Man fordamper mest mulig syrer under redusert trykk, tar opp resten med 1000 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk til pH 10 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning, tilsetter 300 cm<3>etyleter og lar det hele stå' i 15 minutter under omrøring. Den organiske fase dekanteres, vaskes to ganger med 200 cm<3>vann. Den vandige fase vaskes med 2 ganger 300 cm<3>etyleter. De vandige faser samles og surgjøres Den isolerte rest tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter og omkrystallisering fra en blanding etanol:eter i volumforholet 1:3 og deretter to omkrystalliseringer fra etanol:etyleter i volumforholdet 1:2, isoleres 2 g venstredreiende N,N-dietyl-2-cx-metyl - fenyl-4-kinolinpropanamid-hydroklorid med smeltepunkt 175°C.
cxD ved 0,5% i EtOH og 21 °C = -85,5°± 2°
Den venstredreiende 2-a-metylfenyl-4-kinolinpropansyre kan fremstilles ved spalting av racemiske 2-a-metylfenyl-4-kinolinpropansyre ved å arbeide som følger: 1 - Fremstilling av diastereoisomere N-l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropanamider.
Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 time 42,5 g 2-a-metylfenyl-4-kinolin-propansyre og 13,8 cm<3>tionylklorid i 450 cm<3>kloroform. Oppløsnings-midlet fordampes under redusert trykk, tas opp i kloroform som man fordamper på ny.
En omrørt oppløsning av 20 g (-)-a-fenylglycinol i 200 cm<3>kloroform får tilsatt 41 cm<3>trietylamin hvoretter man i løpet av 1 1/2 time innfører en oppløsning av syreklorid fremstilt ovenfor i 400 cm<3>kloroform. Man omrører i 2 timer ved omgivelsestemperatur, fordamper kloroformen under redusert trykk, tar opp resten i 500 cm<3>og 300 cm<3>etylacetat. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres med 100 cm<3>etylacetat. De organiske faser samles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. 10 g oppnådd rest kromatograferes på silikagel under anvendelse av kloroform:etylacetat i volumforholdet 50:50.
Man oppnår således 4,6 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid, form A, som smelter ved 134 "C, som elueres først, og deretter 4,6 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropan-amid, form B, som deretter elueres, og som oppviser et smeltepunkt lik 158°C. 2 - Fremstilling av venstredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropansyre. Man oppvarmer til tilbake i 1 time og 30 minutter 5,5 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid, form A, i 27 cm<3>iseddik og 27 cm<3>av en konsentrert saltsyreoppløsning.
Man fordamper syrene under redusert trykk, tar opp resten med 120 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk til pH 10 ved hjelp av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning, vasker den vandige fase med 250 cm<3>etyleter. Den vandige fase surgjøres til pH 5 med krystalliserbar eddiksyre og ekstraheres med 3 x 100 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.
Etter omkrystallisering fra etanol oppnås 2,6 g venstredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropansyre med smeltepunkt 185°C.
ocrj ved 0,5% i iseddik = -37,7°±2°ved 22°C.
Eksempel 22
Man arbeider som i eksempel 20 ut fra 3,4 g høyredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropansyre i 34 cm<3>kloroform, 1,1 cm<3>tionylklorid og 3,6 cm<3>dietylamin i 5 cm<3>kloroform. Den isolerte rest tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter omkrystalliseres det fra etanol:etyleter i volumforholdet 1:3, deretter en ytterligere gang fra etanohetyleter i volumforholdet 1:2, og man isolerer 2,55 g høyredreiende N, N- di etyl -2 -cx -m etyl fe ny 1-4 -kino lin pr opa nam id -hydroklorid med smeltepunkt 175 'C.
aD ved 0,5% i EtOH og 21 °C = + 81,6°± 2°
Høyredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropansyre kan fremstilles som sin venstredreiende enantiomer som angitt i eksempel 21 ut fra 6,6 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid, form B, fremstilt ifølge eksempel 21, 33 cm<3>av en konsentrert saltsyreoppløsning og 33 cm<3>eddiksyre.
Den oppnådde rest omkrystalliseres fra etanol.
Man oppnår 3,9 g venstredreiende 2-oc-metylfenyl-4-kinolinpropansyre med smeltepunkt 186 'C.
cxDved 0,5% i iseddik ved 24 °C = + 33,3°± 2°
Eksempel 23
Man arbeider som i eksempel 20 ut fra 2,03 g 2-cx-metylfenyl-4-kinolin-propansyre i 20 cm<3>kloroform, 0,67 cm<3>tionylklorid og 7 cm<3>av en 3M oppløsning av dimetylamin i toluen. Resten tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter og omkrystallisering fra etanohetyleter i volumforholdet 1:2 isoleres 1,4 g N,N-dimetyl-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid, hydroklorid, som smelter ved 160 "C.
Eksempel 24
Til en oppløsning av 3,7 g 2-fenyl-4-kinolinbutansyre i 60 cm<3>kloroform settes 1,02 cm<3>tionylklorid og man oppvarmer 15 minutter til tilbakeløp. Oppløsningsmidlene fordampes under redusert trykk. Resten som oppnås oppløses i 40 cm<3>kloroform. Til denne oppløsning settes langsomt i løpet av 20 minutter 6 cm<3>dietylamin. Man omrører i 3 timer ved ca. 20"C og tar det hele opp i 40 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 40 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.
Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av cykloheksan:etylacetat 'i volumforholdet 50:50. Man oppnår således 3,3 g N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinolinbutanamid som omdannes ved hjelp av aceton til monohydroklorid. Dette smelter ved 130 "C.
2-fenyl-4-kinolinbutansyre kan fremstilles som følger:
1 - Fremstilling av etyl-"Y-okso-2-fenyl-4-kinolinbutanoat.
Til 500 cm<3>tørr tetrahydrofuran setter man langsomt under nitrogen 84 cm<3>av en suspensjon av 20% kaliumhydrid i olje. Man innfører deretter under omrøring 47 g etyl-2-fenylkinolin-4-karboksylat, hvoretter man langsomt i løpet av 2 timer og ved ca. 20 ° C tilsetter en oppløsning av 24,4 g etylsuccinat i 250 cm<3>tetrahydrofuran. Man tilsetter deretter 80 cm3 etanol,; så 800 cm3 vann. Tetrahydrofuran fjernes ved fordamping, den vandige fase ekstraheres med 2 x 200 cm<3>etyleter, det hele surgjøres så til pH 4,5 ved tilsetning av iseddik og til slutt ekstraheres det med 3 x 200 cm<3>etyleter. Eterfasene vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.
Resten tas opp i 600 cm<3>av en 6N oppløsning av saltsyre og man oppvarmer til tilbakeløp i 6 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk oppnås 574 g av en blanding inneholdende 2-fenyl-4-kinolin-karboksylsyre og -v-okso-2-fenyl-4-kinolinbutansyre.
Blandingen tas opp i 600 cm<3>absolutt etanol og 60 cm<3>konsentrert svovelsyre og det hele oppvarmes en natt under tilbakeløp. Etanolen fjernes ved fordamping under redusert trykk, resten helles på 600 cm<3>isvann og 220 cm<3>av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Denne vandige fase ekstraheres med 3 x 700 cm<3>etyleter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av cykloheksan:etylacetat i et volumforhold på 90:10. Man oppnår således 24,4 g etyl-"Y-okso-2-fenyl-4-kinolinbutanoat med smeltepunkt 66°C.
2 - Fremstilling av 2-fenyl-4-kinolinbutansyre.
Man oppvarmer til 150'C i løpet av 15 minutter en blanding av 5 g etyl-"Y-okso-2-fenyl-4-kinolinbutanoat og 2,25 cm<3>98% hydrazinhydrat i 15 cm<3>dietylenglykol. Man avkjøler til 120"C og innfører deretter i løpet av 15 minutter 2,5 g kaliumhydroksyd i pastiller og det hele oppvarmes til 150°C i 1 time og 30 minutter.
Man fortynner reaksjonsblandingen med 300 cm<3>vann, ekstraherer med 3 x 80 cm<3>etyleter. Eterfasene vaskes med 10 cm<3>vann, de vandige faser samles, surgjøres til pH 4,5 ved tilsetning av eddiksyre og ekstraheres med 3 x 100 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår 3,7 g 2-fenyl-4-kinolinbutansyre med smeltepunkt 125 °C.
Eksempel 25
Man arbeider som i eksempel 24 ut fra 1,7 g 2-cx-etylfenyl-4-kinolin-butansyre-hydroklorid i 35 cm<3>kloroform, 0,38 cm<3>tionylklorid og 2,2 cm<3>dietylamin. Etter kromatografi av resten over silikagel under anvendelse av cykloheksanretylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 40-60°C petroleter, oppnås 1,1 g N,N-dietyl-2-cx-etylfenyl-4-kinolinbutanamid med smeltepunkt 81 °C.
2-c<-etylfenyl-4-kinolinbutansyre fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende etylester ved hjelp av en 6N saltsyreoppløsning.
Etyl-2-a-etylfenyl-4-kinolinbutanoat fremstilles som følger:
Til 30 cm<3>tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære tilsettes 2,96 cm<3>diisopropylamin. Oppløsningen omrøres og avkjøles til -70 °C. Man innfører så i løpet av 15 . minutter 11,3 cm<3>av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan, etter stabilisering av temperaturen ved -70 °C innføres i løpet av 5 minutter en oppløsning av 3,8 g etyl-2-fenyl-4-kinolinbutanoat i 30 cm<3>tetrahydrofuran. Man omrører 30 minutter ved-70 °C og innfører så i løpet av 5 minutter 1,15 cm<3>etyljodid og 0,8 cm<3>heksametylfosforamid i 20 cm<3>tetrahydrofuran. Man omrører i 7 timer ved -70 °C. Man tilsetter 7 cm<3>etanol, så 3 cm<3>eddiksyre. Man lar temperaturen stige til omgivelsestemperatur, fortynner reaksjonsblandingen med 300 cm<3>vann og ekstraherer med 2 x 100 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel ved hjelp av en blanding cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Man isolerer således 1,8 g etyl-2-a-etylfenyl-4-kinolinbutanoat med smeltepunkt 76°C.
Etyl-2-fenyl-4-k'inolinbutanoat kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende syre, hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 24 ved hjelp av etanol i nærvær av svovelsyre.
Eksempel 26
Man arbeider som i eksempel 24 ut fra 4 g 2-fenyl-5-kinolinpentansyre i 80 cm<3>kloroform, 1,05 cm<3>tionylklorid og 6 cm<3>dietylamin.
Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel under anvendelse av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Man isolerer således 2,7 g N,N-dietyl-2-fenyl-4-kinolinpentamid i form av en gul olje. NMR-proton-spekteret i: deuterisert kloroform oppviser følgende .karakteristika:
2-etyl-5-kinolinpentansyre kan fremstilles som følger:
1 - Fremstilling av 2-S-oksofenyl-4-kinolinpentansyre
Til en suspensjon av natriumetylat (fremstilt ut fra 0,92 g natrium og 2,34 cm3etanol) i 200 cm<3>toluen tilsettes ved 100 °C i 5 minutter en oppløsning av etyl--y-okso-2-fenyl-4-kinolinpropionat (fremstilt i henhold til F. Ges, Chim. Ind., Basel, DRP 462.136) i 50 cm<3>toluen. Man oppvarmer i en time til 100 °C og tilsetter deretter 4,4 cm<3>etylakrylat; man oppvarmer 3 timer 30 minutter til 100 °C, tilsetter 2,2 cm<3>etylacetat og omrører ved 100 °C i en natt. Man bringer temperaturen til ca. 20 °C, tilsetter 35 cm<3>eddiksyre, deretter 150 cm<3>vann og 50 cm<3>etyleter.
Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av cykloheksametylacetat i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Man oppnår således 6,6 g p-ketoester som opptas i 130 cm<3>av en 6N oppløsning av saltsyre og som oppvarmes til tilbakeløp i 1 time. Man avkjøler til 0°C, gjør alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 60 cm<3>av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning, surgjør det hele til pH 4 ved tilsetning av iseddik.
Den vandige fase ekstraheres med 3 x 150 cm<3>etyleter, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår således 4,7 g 2-S-oksofenyl-4-kinolinpentansyre som smelter ved 136°C.
2 - Fremstilling av 2-fenyl-4-kinolinpentansyre.
Man arbeider på samme måte som for å fremstille 2-fenyl-4-kinolin-butansyre, beskrevet i eksempel 24, men ut fra 4,6 g 2-S-oksofenyl-4-kinolinpentansyre, 2,15 g 98% hydrazinhydrat, 2,4 g kaliumhydroksyd i pastiller og 14 cm<3>dietylenglykol. Man isolerer således 4 g 2-fenyl-4-kinolinpentansyre hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform oppviser følgende karakteristika:
Eksempel 27
Til en suspensjon av 2,5 g 2-fenyl-4-kinolinpropansyre i 100 cm<3>kloroform tilsettes 3,78 cm<3>trietylamin og deretter under nitrogen og etter avkjøling til 10° C, 1,24 g etylklormiat. Man omrører deretter i 40 minutter ved omgivelsestemperatur, innfører i små mengder 1,05 g N-metyl-2-butanaminhydroklorid. Man omrører i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Etter fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk opptas resten i etylacetat, man vasker den organiske fase med en vandig mettet oppløsning av natriumkarbonat, tørker denne over magnesiumsulfat. Den oppnådde rest blir etter fordamping av oppløsningsmidlet under trykk kromatografert på silikagel, en første gang med cykloheksan:toluen:dietylamin i volumforholdet 80:15:5 og en andre gang med cykloheksan:toluen:-dietylamin i volumforholdet 90:7,5:2,5 og så en tredje gang med en blanding heksametylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmidler. Den oppnådde rest tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter isoleres produktet i form av et urent hydroklorid. Dette sistnevnte omkrystalliseres fra isopropanol:isopropyleter. Etter å ha bragt det hele til basisk tilstand ved hjelp av 2N natriumhydroksyd, ekstrahering med etylacetat og fordamping under redusert trykk, isoleres 0,45 g N-metyl-l-N-metyl-2-propylfenyl-4-kinolinpropanamid i form av en olje hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform oppviser følgende karakteristika:
Eksempel 28
Man bringer i 20 timer til tilbakeløp 1,71 g metatrifluormetylbenzosyre og 20 cm<3>tionylklorid. Man fordamper overskuddet av tionylklorid under redusert trykk og tar opp resten i 20 cm3 kloroform, 1,9 cm<3>trietylamin og man tilsetter 1,11 g N,N-dietyl-3-(2-aminobenzoyl)-propanamid. Etter en times kontakt ved omgivelsestemperatur fordampes kloroformen under redusert trykk, man tar opp restproduktet i etyleter, filtrerer og fordamper filtratet til tørr tilstand. Man blander resten med 5 cm<3>eddiksyre og 5 g ammoniumacetat og bringer det hele til 100"C i 6 timer. Man fordamper eddiksyren under redusert trykk, tilsetter 50 cm<3>vann og ekstraherer med 3 x 50 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer råproduktet på silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 1:1. Man gjenvinner slik 1,2 g produkt som krystalliseres fra isopropyleter. Man oppnår 0,75 g N,N-dietyl-2- (3-trifluormetylf enyl) -4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 115°C.
N,N-dietyl-3(2-aminobenzoyl)-propanamid fremstilles som følger:
Man anbringer under en lett luftstrøm 0,5 g kobberklorid og 1,22 cm<3>pyridin i 20 cm<3>metylenklorid. Etter 15 minutter tilsettes dråpevis en oppløsning av N,N-dietyl-3-indolpropanamid i 30 cm<3>metylenklorid og man lar det hele omrøres 20 timer og under en luftstrøm.
Man vasker den organiske oppløsning med 50 cm<3>av en mettet oppløsning av ammoniumklorid, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man tar opp resten i 40 cm<3>etanol og 10 cm<3>av en 5N natriumhydroksydoppløsning. Man omrører ved romtemperatur i en time, tilsetter 100 cm<3>vann og ekstraherer den vandige fase med'3 x 100 cm<3>etyleter.
Man fordamper eteren under redusert trykk og kromatograferer restproduktet på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Man oppnår 2,22 g N,N-dietyl-3(2-aminobenzoyl)propanamid i form av en olje hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform har følgende karakteristika:
N,N-dietyl-3-indolpropanamid kan fremstilles i henhold til H.E. Johnson et Coll., J. Org. Chem., 28, 2030 (1963).
Eksempel 29
Man arbeider som i eksempel 28 ut fra 1,15 g 2-tienonsyre og 10 cm<3>tionylklorid, deretter 1,9 cm<3>trietylamin, 1,11 g N,N-dietyl-3(2-amino-benzoyl)propanamid og 20 cm<3>kloroform og til slutt 5 g ammoniumacetat og 5 cm<3>eddiksyre. Etter kromatografi på silikagel med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter, oppnås 0,83 g N,N-dietyl-2-tienyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 106 °C.
Eksempel 30
Man arbeider som i eksempel 28 ut fra 1,72 g N,N-dietyl-3-(2-amino-5-brombenzoyl)-propanamid, 1,98 g benzoylklorid, 4,2 cm<3>trietylamin og 20 cm<3>kloroform og deretter 5 g ammoniumacetat og 5 cm<3>eddiksyre.
Etter kromatografi på silikagel med cyklohek san: etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etylacetat oppnås 1,32 g N,N-dietyl-6-brom-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 146 "C.
N,N-dietyl-3(2-amino-5-brombenzoyl)propanamid fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåte: Man omrører i 72 timer og ved omgivelsestemperatur 13,7 g 5-bromindol
og 15 cm<3>akrylsyre i 10 cm<3>eddiksyre og 10 cm<3>eddiksyreanhydrid.
Man fjerner oppløsningsmidlene under redusert trykk og kromatograferer resten på silikagel først med kloroform og så med kloroform:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmidler. Man oppnår 13 g produkt som under nitrogen tas opp i 60 cm<3>tørr tetrahydrofuran. Man tilsetter 12,5 g karbonyldiimidazol og man omrører i en time. Man tilsetter så 15 cm<3>dietylamin og lar dette i kontakt i 20 timer. Man fjerner oppløsnings-midlet. under ^redusert trykk,-tilsetter 100 cm<3>vann og ekstraherer med 2 x 100 cm<3>etylacetat og så 2 x 100 cm<3>etyleter. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man krystalliserer resten fra etyleter og oppnår 7,8 g N,N-dietyl-5-brom-3-indolpropanamid med smeltepunkt 128 °C.
Under en luftstrøm anbringes 0,5 g kobberklorid, 1,22 cm<3>pyridin og 30 cm<3>metylenklorid. Man tilsetter deretter en oppløsning av 7,5 g N,N-dietyl-5-brom-3-indolpropanamid i 60 cm<3>metylenklorid, omrører 24 timer og tilsetter på ny 0,5 g kobberklorid og 1,5 cm<3>pyridin og omrører i ytterligere 24 timer. Man tilsetter 100 g silisiumdioksyd, filtrerer og ~~ fordamper filtratet til tørr tilstand under redusert trykk.
Restproduktet tas opp i 50 cm<3>etanol, 5 cm<3>vann og 5 cm<3>konsentrert vaskemiddel-natriumhydroksyd. Man bringer det hele til 80 "C i 15 minutter, fjerner etanol ved fordamping under redusert trykk, tilsetter 50 cm<3>vann og ekstraherer den vandige fase med 3 x 100 cm<3>etyleter. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer restproduktet på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 og så med etylacetat. Man gjenvinner 1,93 g N,N-dietyl-3(2-amino-5-brombenzoyl)-propanamid med smeltepunkt 120 °C.
Eksempel 31
Man arbeider som i eksempel 28 ut fra 1,5 g N,N-dietyl-3(2-amino-5-metoksybenzoyl)propanamid, 1,9 g benzoylklorid, 2,7 g trietylamin og 20 cm<3>kloroform, deretter 5 g ammoniumacetat og 5 cm<3>eddiksyre.
Etter kromatografi over silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter oppnås 0,64 g N,N-dietyl-6-metoksy-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 144° C.
N,N-dietyl-3-(2-amino-5-metoksybenzoyl)-propanamid fremstilles som følger: Man omrører i 72 timer ved omgivelsestemperatur 11,2 g 5-metoksyindol og 16,4 g akrylsyre i 11 cm<3>eddiksyre og 11 cm<3>eddiksyreanhydrid.
Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk, tar opp i 200 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning, omrører, filtrerer og vasker det uoppløselige produkt med 100 cm<3>av en IN natriumhydroksyoppløsning. Man surgjør den vandige fase til pH 1 og ekstraherer uoppløselige stoffer med 3 x 100 cm<3>kloroform. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer restproduktet over silikagel med kloroform:-metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel, man oppnår 4,6 g 5-metoksy-3-indolpropansyre med smeltepunkt 128 °C.
Under nitrogen anbringes 8 g 5-metoksy-3-indolpropansyre i 40 cm<3>tørr tetrahydrofuran. Man tilsetter langsomt 7,1 g karbonyldiimidazol og man lar det hele under omrøring en time ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter 13,4 g dietylamin og følger omrøringen i 2 timer. Man tilsetter 200 cm<3>vann og ekstraherer med 3 x 100 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man krystalliserer restproduktet med etyleter, og man oppnår 8 g N,N-dietyl-5-metoksy-3-indolpropanamid med smeltepunkt 80 "C.
Man anbringer under en luftstrøm 1 g kobberklorid, 2,5 cm<3>pyridin og 60 cm<3>metylenklorid. Etter 15 minutter tilsettes 7,7 g N,N-dietyl-5-metoksy-3-indol-propanamid i oppløsning i 60 cm<3>metylenklorid og det hele omrøres i 20 timer ved ca. 20 °C. Man tilsetter 10 g silisiumdioksyd, omrører, filtrerer og fordamper filtratet under redusert trykk.
Man kromatograferer restproduktet på silikagel med cykloheksan:etyl acetat i volumforholdet 1:1 og deretter med etylacetat som elueringsmiddel. Man gjenvinner 3,8 g produkt som behandles ved 80'C i 30 minutter med 25 cm<3>etanol, 2,5 cm<3>vann og 2,5 cm<3>av en konsentrert natriumhydroksydoppløsning. Man fordamper etanolen under redusert trykk, tilsetter 100 cm<3>vann og ekstraherer med 3 x 50 cm<3>etyleter. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår 1,5 g N,N-dietyl-3-(2-amino-5-metoksybenzoyl)-propanamid i form av en olje som benyttes som den er. < .- ■ ::-V:V
Eksempel 32
Man arbeider som i eksempel 28 ut fra 1,62 g N,N-dietyl-3-(2-amino-3-metylbenzoyl)-propanamid, 2,5 ccm<3>benzoylklorid, 6,6 cm<3>trietylamin i 30 cm<3>kloroform og deretter 10 g ammoniumacetat og 10 cm<3>eddiksyre.
Etter kromatografi på silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter, oppnås 1,95 g N,N-dietyl-8-metyl-2-fenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 80 °C.
N,N-dietyl-3-(2-amino-3-metylbenzoyl)propanamid fremstilles som følger: Man omrører i 48 timer ved omgivelsestemperatur 26,2 g 7-metylindol med 30 cm<3>akrylsyre i 10 cm<3>eddiksyreanhydrid og 20 cm<3>eddiksyre. Man fordamper oppløsningsmidlene og kromatograferer restproduktet på silikagel med kloroform som elueringsmiddel.
Man gjenvinner 14 g 7-metyl-3-indolpropansyre med smeltepunkt 110°C.
Under nitrogen anbringes 17 g 7-metyl-3-indolpropansyre og 100 cm<3>tørr tetrahydrofuran. Man tilsetter litt etter litt 17,2 g karbonyldiimidazol, lar det hele rørre i en time, tilsetter 45 cm<3>dietylamin og omrører i ytterligere 2 timer. Man tilsetter 300 cm<3>vann og ekstraherer med 300 cm<3>og så 2 x 100 cm<3>etylacetat. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man tar opp restproduktet i 100 cm<3>etyleter og etter filtrering og tørking gjenvinnes 18,8 g N,N-dietyl-7-metyl-3-indol-propanamid som man gjenoppløser i 350 cm<3>metanol. Man tilsetter en oppløsning av 47 g natriummetaperjodat i 150 cm<3>vann og rører i 24 timer. Man filtrerer, fortynner filtratet med 250 cm<3>vann og ekstraherer med 3 x 250 cm<3>metylenklorid. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man tar opp restproduktet i 200 cm<3>etanol og 20 cm<3>konsentrert saltsre. Man lar i kontakt 72 timer ved omgivelsestemperatur, fordamper etanolen under redusert trykk, tilstter 200 cm<3>vann, vasker den vandige fase med etyleter, gjør det hele alkalisk til pH 11 og ekstraher med 2 x 100 cm<3>etyleter. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk.
Men krystalliserer restfaststoffet i en blanding av 20 cm<3>etylacetat og 50 cm<3>isopropyleter. Man oppnår 6,7 g N,N-dietyl-3(2-amino-3-metyl-benzoyl)-propanamid med smeltepunkt 104 °C.
Eksempel 33
Til en omrørt suspensjon av 2,21 g 2-fenyl-4-kinolynol i 15 cm<3>dimetylformamid setter man under nitrogen 2,1 cm<3>trietylamin og så 2,03 g N,N-dietylkarbamoylklorid. Man oppvarmer i 13 timer til 70 °C og heller så reaksjonsblandingen i 400 cm<3>isvann og 400 cm<3>kloroform. Uoppløse-lige stoffer fjernes ved filtrering, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten overføres i etyleter til et råhydroklorid i en mengde av 1,6 g som tas opp i 200 cm<3>vann og 5 cm<3>av en konsentrert natriumhydroksyd-oppløsning; denne alkaliske fase ekstraheres med 2 x 100 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med 6 x 50 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i etyleter og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter isoleres 1,28 g N,N-dietylkarbamatet av 2-f enyl-4-kinalyl-hydroklorid med smeltepunkt 120 "C.
2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles i henhold til C. Hauser og A. Reynolds, J.A.C.S., 70, 2402-2404 (1948).
Eksempel 34
Man går frem som i eksempel 33, men går ut fra 4,42 g 2-fenyl-4-kinolinol, 4,2 cm<3>trietylamin, 4,442 g l-(klorkarbonyl)-piperidin i 30 cm<3>dimetylformamid. Den oppnådde rest renses som i eksempel 33, tas opp i etyleter og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter, isoleres 1-piperidinkarboksylat-hydrokloridet av 2-fenyl-4-kinolyl som smelter ved 120 'C.
Eksempel 35
Man arbeider som i eksempel 33, men går ut fra 2,47 g 4-fenyl-2-kinaolynol, 2,33 cm<3>trietylamin, 2,47 g l-(klorkarbonyl)-piperidin i 30 .cm<3>dimetylformamid. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagel ved hjelp av ,,cykloheksan:etylacetat i volumforholdet .80:20. Man isolerer på denne måte 0,51 g 1-piperidinkarboksylatet av 4-fenyl-2-kinolyl med smeltepunkt 85 °C.
4-fenyl-2-kinaolinol kan fremstilles i henhold til C. Hauser og A. Reynolds, Jacs, 70, 2402-2404 (1948).
Eksempel 36
Man arbeider som i eksempel 33, men går ut fra 3,54 g 4-fenyl-2-kinolinol, 2,2 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 3,36 cm<3>trietylamin i 60 cm<3>dimetylformamid.
Den oppnådde rest renses ved kromatografi over silikagel med cykloheksan:etylacetat i ... volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. Den oppnådde rest på 1,2 g omkrystalliseres fra acetomvann i volumforholdet 1:3. Man oppnår på denne måte N,N-dietylkarbamatet av 4-fenyl-2-kinolyl som smelter ved 64 °C.
Eksempel 37
Til 10 g 4-fenyl-2-kinazolinol i 100 cm<3>dimetylformamid ved 60"C settes i fire batcher og med 24 timers intervaller 38 cm<3>trietylamin og 34,5 cm<3>dietylkarbamoylklorid. Etter avkjøling tilsettes 300 cm<3>vann og man ekstraherer den vandige fase med 3 x 200 cm<3>metylenklorid. Etter fordamping av oppløsningsmidlet tar man det gjenværende faststoff opp i 100 cm<3>etyleter, filtrerer og fordamper på ny. Man oppløser resten i 100 cm<3>etylacetat i varme, filtrerer og fordamper oppløsningsmidlet.
Man oppnår 4 g råprodukt som omkrystalliseres fra isopropanol. Man gjenvinner 2,5 g dietylkarbamat av 4-fenyl-2-kanozolinyl som smelter ved 112-C.
4-fenyl-2-kinazolinol kan fremstillles i henhold til Gabriel, Ber., _29, 1310
(1896).
Eksempel 38
Man arbeider som i eksempel 37, ut fra 10 g 2-fenyl-4-kinazolinol, 50 cm<3>trietylamin og 45,5 cm<3>dietylkarbamoylklorid i 100 cm<3>dimetylformamid.
Rensingen av råproduktet gjennomføres ved flere kromatograferinger på silikagel først med cykloheksametylacetat i volumforholdet 7:3, så kloroform:metanol i volumforholdet 95:5 og til slutt cykloheksan:dietylamin i volumforholdet 95:5. En siste omkrystallisering fra petroleter gir 1,2 g av dietylkarbamatet av 2-fenyl-4-kinazolinyl som smelter ved 54°C.
2-fenyl-4-kinazolinol kan fremstilles i henhold til H. Stephen, J. Chem. Soc, 4420 (1956).
Eksempel 39
Man arbeider som i eksempel 37 ut fra 3,5 g l-fenyl-3-isokinolinol, 7,2 g trietylamin og 9,63 g dietylkarbamoylklorid i 35 cm<3>dimetylformamid. Man renser produktet ved kromatografi over silikagel med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 4:1 som elueringsmiddel. Ved krystallisering ved hjelp av isopropyleter oppnås 0,8 g dietylkarbamatet av l-fenyl-3-isokinolyl med smeltepunkt 76°c l-fenyl-3-isokinolinol kan fremstilles i henhold til D.W. Jones, J. Chem. Soc, 1729 (1969).
Eksempel 40
Man arbeider som i eksempel 37 ut fra 4,1 g 3-fenyl-l-isokinolinol, 7,5 g trietylamin og 10 g dietylkarbamoylklorid i 40 cm<3>dimetylformamid.
Etter kromatografi på silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 4:1 som elueringsmiddel og krystallisering fra isopropyleter, oppnås 2,7 g dietylkarbamatet av 3-fenyl-l-isokinolyl med smeltepunkt 81 °C.
3-fenyl-l-isokinolinol kan fremstilles ifølge Gabriel, Chem. Ber.,_18, 3471
(1885).
Eksempel 41
Man arbeider som i eksempel 37, ut fra 4,7 g 3-(4-metylfenyl)-l-isokinolinol, 8,1 g trietylamin og 10,8 g dietylkarbamoylklorid i 50 cm<3>dimetylformamid. Etter kromatografi på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 4:1 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra etyleter oppnås 0,6 g dietylkarbamat av 3-(4-metylfenyl)-l-isokinolyl med smeltepunkt 98 °C.
3-(4-metylfenyl)-l-isokinolinol kan fremstilles i henhold til A. Kasahara et Coll., Chem. Ind. (London), (16), 666, (1980).
Eksempel 42
Man arbeider som i eksempel 37, ut fra 10 g 3-(4-metoksyfenyl)-l-isokinolinol, 16 g trietylamin og 21,7 g dietylkarbamoylklorid i 100 cm<3>dimetylformamid. Etter kromatografi på silikagel en første gang med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1, en andre gang med toluen:-metanol i volumforholdet 98:2 og krystallisering fra 80 %-ig vandig etanol, oppnås 0,7 g dietylkarbamat av 3-(4-metoksyfenyl)-l-isokinolyl med smeltepunkt 84 "C.
3- (4-metoksyfenyl)-l-isokinolinol kan fremstilles i henhold til W.T. Boyce et Coll., J. Org. Chem., 31, 3807 (1966).
Eksempel 43
Man oppvarmer i 8 timer og 30 minutter til tilbakeløp 2,93 g 2-[(2-fenyl-4- kinolyl)oksy]propionsyre og 2,2 cm<3>tionylklorid i 75 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsningsmidlene under redusert trykk og den oppnådde rest tilsettes i løpet av 15 minutter til en på forhånd til 5"C avkjølt oppløsning av 10,3 cm<3>dietylamin i 100 cm<3>metylenklorid. Man omrører i 1 time og 30 minutter ved 5-10"C, vasker den organiske fase med 6 x 100 cm<3>vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel med cykloheksan:-etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel.
Den oppnådde rest omkrystalliseres fra isopropyleter. Man isolerer på denne måte 2,09 g N,N-dietyl-2- [(2-fenyl-4-kinoly)oksy]propanamid med smeltepunkt 130 "C.
2-[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propionsyre kan fremstilles ved forsåpning av den tilsvarende etylester ved hjelp av en IN natriumhydroksydoppløsning. Den har et smeltepunkt på 124 °C.
Etyl-2[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propionat kan fremstilles som følger:
Til en omrørt oppløsning av 3,63 g 2-fenyl-4-kinolinol og 8,3 g kaliumkarbonat i 200 cm<3>metylaceton tilsettes dråpevis 4,3 cm<3>etyl-2-brompropionat. Man oppvarmer 3 timer til tilbakeløp. Man bringer det hele til omgivelsestemperatur, lar det renne av fra det uoppløselige og fjerner oppløsningsmidler under redusert trykk. Resten tas opp i 100 cm<3>40-70°petroleter, og helles av. Man isolerer således 9,2 g etyl-2-[ (2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propionat med smeltepunkt 80°C.
Eksempel 44
Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp 1,1 g 4- [(2-fenyl-4-kinolyl)-oksy)butansyre og 0,53 cm<3>tionylklorid i 20 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsningsmidlene under redusert trykk. Man tilsetter så til resten 20 cm<3>kloroform og tilfører dråpevis under omrøring 2,2 cm<3>dietylamin. Man omrører i 2 timer ved ca. 20 °C, fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk og tar opp resten med 50 cm<3>vann og 50 cm<3>etylacetat. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 20 cm<3>etylacetat, de organiske faser samles, vaskes med 50 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Den oppnådde rest tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter, isoleres 0,47 g N,N-dietyl-4[(2-fenyl-4kinolyl)oksy [butanamid-hydroklorid med smeltepunkt 140°C.
4-[ (2-fenyl-4-kinolyl)oksy]butansyre kan fremstilles som følger:
1 - Fremstilling av 4- [(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]butanol.
Til 30 cm<3>metanol settes under omrøring 0,713 g natrium i små stykker. Man omrører i 10 minutter ved ca. 20*C og tilsetter så 24,8 cm<3>1,4-butandiol. Man oppvarmer deretter for å fjerne metanolen ved destillasjon inntil 160 "C og holder det hele ved denne temperaturen i 15 minutter. Man avkjøler til 100"C under nitrogenatmosfære og tilsetter 30 mg kobberpulver under omrøring, og i små mengder 7 g 4-brom-2-fenylkinolin i løpet av 30 minutter. Man oppvarmer deretter i 2 timer til 160°C. Etter avkjøling til ca. 20"C tas hele reaksjonsblandingen opp i vann, man fjerner kobber ved filtrering og ekstraherer filtratet med kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Etter to omkrystalliseringer i cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30 isoleres 2,83 g [(2-fenyl-4-kinolyl)4-oksy]butanol med smeltepunkt 112° C. 4-brom-2-fenylkinolin kan fremstilles i henhold ti Kaslow et al., J. Amer. Chem. Soc, 72, 1723, ;(1950). ;2 - Fremstilling av 4- [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksy]butansyre. ;Til en til 5°C avkjølt oppløsning av 2,25 g kromsyreanhydrid i 5 cm<3>90 %-ig eddiksyre tilsettes langsomt en oppløsning av 2,20 g [(2-fenyl-4-kinolyl)4-oksy]butanol i 10 cm<3>iseddik. Man lar temperaturen stige til ca. 20 °C og omrører deretter en time ved denne temperatur. Man tilsetter så 50 cm<3>etanol, fordamper oppløsningsmidlene under redusert trykk, tar opp resten i 100 cm<3>vann, presser ut uoppløselige stoffer og vasker flere ganger med vann. Disse uoppløselige stoffer tas opp i 15 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning og oppvarmes til tilbakeløp i 2 timer. Stoffene fjernes så ved filtrering, og filtratet surgjøres ved tilsetning av iseddik. Det oppnådde presipitatet blir presset ut. Man oppnår 0,740 g 4-[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]butansyre med smeltepunkt 264° C. ;Eksempel 45 ;Man arbeider som i eksempel 44, men går ut fra 1,25 g 3-[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propansyre, 1,25 cm<3>tionylklorid i 100 cm<3>kloroform og 2,66 cm<3>dietylamin. Etter kromatografi av resten på silikagel ved hjelp av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 isoleres 0,43 g N,N-dietyl-3[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propanamid med smeltepunkt 94 °C. ;3[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]propansyre som oppviser et smeltepunkt på 172°C kan fremstilles ved oksydasjon av [(2-fenyl-4-kinolyl)oksy] - propanol, dette i seg selv fremstilt ved omsetning av 4-brom-2-fenyl - kinolin med natriummonosaltet av 1,3-propandiol ved å følge de prosesser som er beskrevet i eksempel 44 for fremstilling av [(2-fenyl-4-kinolyl)-oksy] -4-butansyre. ;Eksempel 46 ;Til en omrørt oppløsning av 4,42 g 4-fenyl-2-kinolinol, 5,52 g kaliumkarbonat og 0,95 g kobberjodid i 200 cm<3>butanon-2, tilsettes 3,3 g N,N-dietyl-2-kloracetamid. Man oppvarmer i 21 timer under tilbakeløp. Man bringer temperaturen til ca. 20°C, filtrerer uoppløselige stoffer av på en fritte og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. ;Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel under anvendelse av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Man oppnår på denne måte 3,9 g N,N-dietyl-(4-fenyl-2-kinolyl)oksy-acetamid som etter omkrystallisering fra isopropyleter oppviser et smeltepunkt på 100 °C. ;Eksempel 47 ;Man bringer i 22 timer til koking en blanding av 4,45 g 2-fenyl-4-kinazolinol, 3,3 g N,N-dietylkloracetamid, 4,25 g natriumkarbonat og 1 g kobberjodid i 70 cm<3>2-butanon. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk, tilsetter 100 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk med en ammoniakkoppløsning og ekstraherer den vandige fase med 3 x 100 cm<3>metylenklorid. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer resten over silikagel med cykloheksan:etylenacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel. Etter krystallisering i isopropyleter oppnås 4 g N,N-dietyl(2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy-acetamid med smeltepunkt 113° C. ;Eksempel 48 ;Man arbeider som i eksempel 47, men ut fra 4,45 g 4-fenyl-2-kinazolinol, 6,6 g N,N-dietylkloracetamid, 4,25 g natriumkarbonat og 1 g kobberjodid i 70 cm<3>butanon-2. ;Etter kromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra isopropyleter oppnås 1 g N,N-dietyl(4-fenyl-2-kinazolinyl)oksy-acetamid med smeltepunkt 88°C. ;Eksempel 49 ;Man arbeider som i eksempel 47, men ut fra 5,1 g 3-fenyl-l-isokinolinol, 3,8 g N,N-dietylkloracetamid, 4,8 g natriumkarbonat og 1,15 g kobberjodid i 100 cm<3>butanon-2. Etter to kromatograferinger på silikagel med kloroform som elueringsmiddel og omkrystallisering av produktet fra petroleter oppnås 0,5 g N,N-dietyl(3-fenyl-l-isokinolyl)oksyacetamid som smelter ved 102 °C. ;Eksempel 50 ;Man arbeider som i eksempel 47, men ut fra 4,4 g l-fenyl-3-isokinolinol, 3,3 g N,N-dietyl-2-kloracetamid, 4,25 g natriumkarbonat og 1 g kobberjodid i 90 cm<3>butanon-2. Etter kromatografi på silikagel med kloroform:metanol i volumforholdet 98:2 som elueringsmiddel og krystallisering av produktet fra isopropyleter, oppnås 2,6 g N,N-dietyl-(l-fenyl-3-isokinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 105°C. ;Eksempel 51 ;Man arbeider som i eksempel 47, men ut fra 0,78 g 2-[1-(3-f enyl-isokinolyl)oksy]propansyre, 0,52 g karbonyldiimidazol og 0,82 cm<3>dietylamin i 20 cm<3>vannfri tetrahydrofuran. ;Etter kromatografi på silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra isopropyleter oppnås 0,53 g N,N-dietyl-2[(3-fenyll-isokinolyl)oksy] propanamid med smeltepunkt 117°C. ;2-[l-(3-fenyl-isokinolyl)oksy]propansyre fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåte: Man bringer i 96 timer til koking en blanding av 2,42 g 3-fenyl-l-isokinolinol, 8 cm<3>etyl-a-brompropionat og 5,4 g natriumkarbonat i 20cm<3>butanon-2. ;Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. Man tilsetter 50 cm<3>vann og ekstraherer den vandige fase med 3 x 50 cm<3>kloroform. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. Man kromatograferer resten på silikagel med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 1:1 som elueringsmiddel. De første fraksjoner gir etter fordamping 1 g av produktet som behandles i en time med 2 cm<3>av et natriumhydroksyd-vaskemiddel og 20 cm<3>etanol ved ca. 20 "C. Man fjerner etanol under et redusert trykk, tilsetter 50 cm<3>vann, vasker den vandige fase med 50 cm<3>etyleter, surgjør den vandige fase med konsentrert saltsyre og ekstraherer med 3 x 50 cm<3>kloroform. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, filtrerer og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 0,78 g 2- [(3-fenyl-l-isokinolyl)oksy]propansyre. ;Eksempel 52 ;Man bringer i 9 timer til koking en blanding av 4,45 g 2-fenyl-4-kinazolinol, 4,1 g N,N-dietyl-2-brompropanamid og 4,24 g natriumkarbonat i 50 cm<3>2-butanon. Etter avkjøling blir det filtrert og filtratet for-dampet til tørr tilstand under redusert trykk. Man ekstraherer resten med 50 cm<3>cyklohek san: etylacetat i volumforholdet 7:3 ved 60 °C, filtrerer av uoppløselige stoffer og fordamper filtratet til tørr tilstand under redusert trykk. Man kromatograferer det gjenværende faststoff over silikagel med en blanding cykloheksametylacetat i volumforholdet 7.3 som elueringsmiddel. Etter tre omkrystalliseringer i en blanding etanohvann i volumforholdet 2:1 oppnås 0,96 g N,N-dietyl-2[ (2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy]-propanamid med smeltepunkt 160"C. ;Eksempel 53 ;Separering av de to enantiomerer gjennomføres ut fra 1 g N,N-dietyl-2[(2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy]propanamid oppnådd ifølge eksempel 52. ;Man gjennomfører HPLC-kromatografi på en chiral DNBPG kovalent kolonne (dinitrobenzoylfenylglycin) fra J.T. Baker, ved som eluerings middel å benytte heksandsopropylalkohol i volumforholdet 95:5. Mengden er 0,7 cm<3>/min. og injeksjonsantallet var 100. ;Man gjenvinner etter fordamping av de beste fraksjoner og krystallisering fra 80 %-ig vandig etanol 200 mg høyredreiende N,N-dietyl-2[(2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy] -propanamid med smeltepunkt 160 "C, ;[a] i)4 = + 48»7°(03% i IN HC1) og 200 mg venstredreiende N,N-dietyl-2[ (2-fenyl-4-kinazolinyl)oksy]-propanamid med smeltepunkt 160°C, Mft4 = -52,0° (0,5% i IN HC1). ;Eksempel 54 ;Til en suspensjon av 2,4 g [(2-fenyl-4-kinolyl)tio]eddiksyre i 24 cm<3>kloroform tilsettes 0,65 cm<3>tionylklorid og man omrører i 2 timer ved ca. 20 "C. Man avkjøler reaksjonsblandingen til 5°C og tilsetter så under omrøring 2,5 cm<3>dietylamin. Man omrører deretter i en time ved ca. 20 °C, fordamper oppløsningsmidlene under redusert trykk, tar opp resten i 50 cm<3>vann og 50 cm<3>etylacetat; den organiske fasen dekanteres, den vandige fase ekstraheres med 50 cm<3>etylacetat. De organiske faser samles, vaskes med 2 x 20 cm<3>vann, så med 20 cm<3>av en IN ammoniumhydroksydoppløsning, og til slutt med 2 x 10 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Den oppnådde olje i en mengde av 1 g tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter og omkrystallisering av råhydrokloridet i etanol oppnås 0,68 g N,N-dietyl-[(2-fenyl-4-kinolyl)tio]-acetamid-hydroklorid med smeltepunkt 150"C. ;[(2-fenyl-4-kinolyl)tio]eddiksyre fremstilles som følger: ;Man oppvarmer til tilbakeløp i 4 timer 3 g 4-klor-2-fenylkinolin og 1,38 g tioglykolsyre i 40 cm<3>pyridin. Etter fordamping av pyridinet under redusert trykk opptas resten i 1,25 cm<3>vann og 40 cm<3>av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase vaskes med 2 x 50 cm<3>etyleter, surgjøres til pH 5 med iseddik og ekstraheres med 3 x 50 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes i vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 3,2 g [(2-fenyl-4-kinolyl)tio]eddiksyre med smeltepunkt 138°C. ;4-klor-2-fenyl-kinolin kan fremstilles i henhold til Bangdiwala et al., J. Indian. Chem. Soc, 31, 43 (1954). ;Eksempel 55 ;Til en suspensjon av 4,8 g [ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]propionsyre i 48 cm<3>kloroform, tilsettes 1,24 cm<3>tionylklorid. Man omrører i 15 minutter ved ca. 20 °c og oppvarmer så i 2 timer og 30 minutter til tilbakeløp. Man bringer temperaturen til 5°C og introduserer så i løpet av 20 minutter 4,9 cm<3>dietylamin. Man omrører i 30 minutter ved 5"C, deretter 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Man fordamper oppløsningsmidlene under redusert trykk, tar opp resten i 50 cm<3>vann og 80 cm<3>etyleter. Den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 cm<3>etyleter. De organiske faser samles, vaskes med 2 x 20 cm<3>vann, en gang 20 cm<3>av en 0,1N natriumhydroksydoppløsning og to ganger med 10 cm<3>vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter, og to omkrystalliseringer fra etanol isoleres 1,95 g N,N-dietyl-2[(2-fenyl-4-kinolyl)tio]propanamid-hydrokloridet med smeltepunkt 1556 C. 2 [ (2-f enyl-4-kinolyl)tio] propionsyre kan fremstilles på analog måte med 2-[ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]-eddiksyre som beskrevet i eksempel 54, ut fra 4,8 g 4-klor-2-fenylkinolin, 2,54 g tiomelkesyre og 50 g pyridin på filter. Man oppnår således 5,3 g 2-[ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]-propionsyre hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform har følgende karakteristika: ;S-CH(CH3)-COOH S: 4,70 ppm ;S-CH(CH3)-COOH S: 1,65 ppm ;H3S: 8,14 ppm ;H5 3 S: 8,22 ppm ;Eksempel 56 ;Man arbeider som i eksempel 54, men går ut fra 3,4 g 3-[ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]propionsyre, 0,88 cm<3>tionylklorid og 3,5 cm<3>dietylamin. ;Resten som oppnås tas opp i etanol og etter tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter og omkrystallisering fra etanol, isoleres 2,3 g N,N-dietyl3-[(2-fenyl-4-kinolyl)tio]propanamid med smeltepunkt 145°C. ;3- [ (2-fenyl-4-kinolyl)tio] propionsyre fremstilles som følger: ;Man oppvarmer til tilbakeløp i 11 timer 4,8 g 4-klor-2-fenylkinolin og 2,54 g 3-merkapto-propionsyre i 50 cm<3>pyridin. Etter en behandling analog med den som er beskrevet i eksempel 54 for 2-[ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]eddiksyre isoleres 3,4 g 3-[(2-fenyl-4-kinolyl)tio]propionsyre hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform har følgende karakteristika: S-CH2iS:3,42 p<pm>, • • ;-CH2-COOH S: 2,80 ppm ;H3S: 7,62 ppm ;H5 8 S: 8 ppm ;Eksempel 57 ;Til en oppløsning av 3,3 g N,N-dietyl-2-bromacetamid i 120 cm<3>metyl-etylketon tilsettes 4,65 g kaliumkarbonat og så 4 g 4-fenyl-2-kinolintiol. Man omrører i 10 minutter ved ca. 20 °C og oppvarmer så i 15 minutter til tilbakeløp. Mineralsaltene fjernes ved filtrering og vaskes med 3 x 10 cm<3>metyl etyl keton. Filtratene samles, fordampes under redusert trykk, resten tas opp i 200 cm<3>etyleter, den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. ;Den oppnådde rest tas opp i aceton, og etter tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter og omkrystallisering fra etanol oppnås 2,6 g N,N-dietyl [ (4-fenyl-2-kinolyl)tio] acetamid. ;4- fenyl-2-kinolintiol kan fremstilles ved oppvarming av 2-klor-4-fenyl-kinolin med natriumhydrogensulfid til 170 °C i en glykol-dowtherm-blanding. ;Eksempel 58 ;Til en oppløsning av 4,7 g N,N-dietyl-3- [ (2-fenyl-4-kinolyl)tio]propanamid, fremstilt ifølge eksempel 56, i 76 cm<3>etanol, bisettes i løpet av 10 minutter en oppløsning av 5,5g natriumperjodat i 38 cm<3>vann, på forhånd bragt til 50 "C. Man omrører 3 timer ved omgivelsestemperatur. Etanolen fordampes under redusert trykk, resten tas opp i 100 cm<3>vann og 200 cm<3>etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 2 x 50 cm<3>vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. ;^esten kromatograferes over silikagel ved hjelp av en blanding kloroformretylacetat i volumforholdet 70:30. Etter omkrystallisering av den oppnådde rest fra etylacetat oppnås 2,8 g N,N-dietyl-3- [ (2-fenyl-4-kinolyl)sulfinyl]propanamid som smelter ved 130 "C. ;Eksempel 59 ;Til en oppløsning av 1,8 g N,N-dietyl-3- [(2-fenyl-4-kinolyl)sulfinyl] - propanamid, fremstilt ifølge eksempel 58, i 18 cm<3>iseddik, tilsettes 0,31 cm<3>metansulfonsyre og 0,53 cm<3>av en oppløsning av 30% H2O2. Man oppvarmer i 3 timer til 80 °C under omrøring. Man avkjøler til omgivelsestemperatur, tilsetter 1 cm<3>av en konsentrert ammonium-hydroksydoppløsning, deretter 180 cm<3>vann og ekstraherer ved hjelp av 3 x 100 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med 50 cm<3>av en 0,1N opp-løsning av ammoniumhydroksyd, deretter med 50 cm<3>vann, og det hele tørkes over magnesiumsulfat. Etter å ha brutt ned eventuelle peroksyder ved tilsetning av natriumsulfitt og konsentrert oppløsningsmidlene under redusert trykk, oppnås 1,8 g rest som kromatograferes på silikagel ved bruk av cykloheksametylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering av resten i etylacetat oppnås 0,82 g N,N-dietyl-3-[(2-fenyl-4-kinolyl)sulfonyl]propanamid som smelter ved 100°C. ;Eksempel 60 ;Man oppvarmer til 140°c i 3 timer 3 g 4-brom-2-fenylkinolin, 1,97 g fenol og 1,66 g N,N-dietyl-2-etylaminoacetamid, tilsetter så på ny 1,66 g N,N-dietyl-2-etylaminoacetamid og oppvarmer nok en gang i 2 timer til 140 °C. Reaksjonsblandingen opptas i en blanding vann:etyleter, deretter sugjøres det hele ved tilsetning av en 0,1N saltsyreoppløsning, den vandige fase vaskes med etyleter, gjøres alkalisk til pH 10 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres tre ganger med 100 cm<3>etyleter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert. Man oppnår således en rest på 2,5 g som kromatograferes over silikagel ved som elueringsmiddel å benytte cykloheksametylacetat i volumforholdet 50:50. Resten tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter, oppnås 2,45 g N,N- dietyl-[etyl(2-fenyl-4-kinolyl)amino]acetamid med smeltepunkt 150°C. ;N,N-dietyl-2-etylamino-acetamid kan fremstilles i henhold til A.G. Geigy, DE-PS 1.422.662, 1.447.587 (1944). ;Eksempel 61 ;Man arbeider som i eksempel 60, men går ut fra 7,7 g 4-brom-2-fenyl-kinolin, 4,7 g N,N-dietyl-3-etylaminopropanamid og 5 g fenol. Etter den første,: kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av en blanding cykloheksametylacetat i volumforholdet 50.50, og etter en andre kromatografering med cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel, isoleres resten på 1,4 g som så omdannes til dihydro-kloridet i aceton ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i etyleter. Etter omkrystallisering fra acetometyleter oppnås 0,79 g N,N-dietyl-3-[ (etyl(2-f enyl-4-kinolyl)amino] propanamid-dihydroklorid med smeltepunkt 154°C. ;N,N-dietyl-3-etylaminopropanamid kan fremstilles i analogi med fra litteraturen kjente metoder, Marini, Bettolo, Cavalla, Gazetta Chim. Ital., 84, 896, 906 (1954). ;Eksempel 62 ..;;v..... ;Til en omrørt suspensjon av 5,2 g 3-fenyl-l-naftol og 6,6 g kalium - karbonat i 150 cm<3>2-butanon tilsettes 4,65 g N,N-dietyl-bromacetamid. ;Man oppvarmer til tilbakeløp i 2 timer, avkjøler til omgivelsestemperatur, fjerner uoppløselige stoffer ved filtrering og fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. > -'-*!<■»:...irr"-■
Etter kromatografering av resten på silikagel ved suksessivt som elueringsmidler å bruke metylenklorid og så metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 98:2, og ved omkrystallisering av den oppnådde rest fra isopropyleter, isoleres 2 g N,N-dietyl(3-fenyl-l-naftyl)oksyacetamid med smeltepunkt 82"C.
3-fenyl-l-naftol kan fremstilles ifølge C. Kipping et al., J. Prakt. Chem., 315(5), 887-894 (1973).
Eksempel 63
Man oppvarmer til tilbakeløp i løpet av 4 timer 3,15 g 3-fenyl-l-naftol, 1,95 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 1,45 g trietylamin og 0,035 g 4-dimetylaminopyridin i 37 cm<3>tetrahydrofuran. Man tilsetter 0,4 g N,N-dietylkarbamoylklorid, oppvarmer nok en gang i 2 timer og avkjøler så til romtemperatur, fjerner presipitatet ved filtrering og fordamper f il— treringsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes på silikagel ved som elueringsmiddel å benytte cykloheksanretylacetat i volumforholdet 80:20. Etter omkrystallisering fra resten fra isopropyletenpetroleter i volumforholdet 1:1, isoleres 2,94 g N,N-dietylkarbamat av 3-fenyl-l-naftyl med smeltepunkt 74°C.
Eksempel 64
Man arbeider som i eksempel 62, ut fra 3 g 3-fenyl-l-naftol, 3,75 g kaliumkarbonat og 2,83 g N,N-dietyl-2-brompropanamid i 90 cm<3>2-butanon, ved å tilsettes 2,2 g kaliumjodid i løpet av 8 timers tilbakeløp og så 0,56 g N,N-dietyl-2-brompropanamid i løpet av 10 timers tilbakeløp.
Etter omkrystallisering av resten fra isopropyleter, oppnås 3,7 g N,N-dietyl-(3-fenyl-l-naftyl)oksy-propanamid med smeltepunkt 109°C.
Eksempel 65
Man oppvarmer i 3 timer til tilbakeløp 2,5 g (2-fenyl-4-kinolyl)2-oksy-propansyre og 1,85 cm<3>tionylklorid i 50 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk og den oppnådde rest bringes i suspensjon i 40 cm<3>kloroform.
Til denne suspensjonen settes langsomt under omrøring 1,05 cm<3>diallyl-amin og 2,63 cm<3>trietylamin i 75 cm<3>kloroform, mens temperaturen holdes ved 10 ° C. Man omrører i 15 minutter ved omgivelsestemperatur, fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk og tar resten opp i 50 cm<3>etylacetat og 20 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 2 x 10 cm<3>vann og så med 10 cm<3>av en IN saltsyreoppløsning og til slutt med 10 cm<3>vann.
Etter fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk, blir resten oppløst i acetonitril og krystallisert ved langsom tilsetning av isopropyleter. Etter omkrystallisering av den oppnådde rest fra isopropyleter i nærvær av aktivkull oppnås 1,9 g N,N-dipropen-2-yl2- [(2-fenyl-4-kinolyl)-oksy]-propanamid som smelter ved 110° C.
Eksempel 66
Man arbeider som i eksempel 20 ut fra 1,8 g 2-cx-metyletyl-4-kinolin-propansyre-i 20 cm3 kloroform, 0,58 cm3 tionylklorid^ 0,81 cm<3>N-metyl-cykloheksylamin og 1,88 cm<3>trietylamin i 20 cm<3>kloroform.
Den oppnådde rest krystalliseres fra etylacetatet. Man isolerer således 1,45 g N-cykloheksyl-N-metyl-2-a-metylfenyl-4-kinolinpropanamid med smeltepunkt 160 °C.
Eksempel 67
Man går frem som i eksempel 20, ut fra 1,8 g 2-cx-metylfenyl-4-kinolin-propansyre i 20 cm<3>kloroform, 0,58 cm<3>tionylklorid, 1,44 cm<3>diheksyl-amin og 1,88 cm<3>trietylamin i 20 cm<3>kloroform.
Den oppnådde rest kromatograferes over silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. Resten tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter og omkrystallisering av det oppnådde råhydroklorid i en blanding etanohetyleter i volumforholdet 1:3, isoleres 0,36 g N,N-diheksyl-2-cx-metylfenyl-4-kinolinpropanamid-hydroklorid som smelter ved 102 "C.
Eksempel 68
Man arbeider som i eksempel 20, ut fra 1,1 g 3-cx-metylfenyl-l-naftalenpropansyre, 0,37 cm<3>tionylklorid i 20 cm<3>kloroform og 2 cm<3>dietylamin i 20 cm<3>kloroform.
Resten kromatograferes over silikagel med cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. Man isolerer på denne måte 1 g N,N-dietyl-3-cx-metylfenyl-l-naftalenpropanamid med smeltepunkt 70°C.
3-cx-metylfenyl-l-naftalenpropansyre kan fremstilles på følgende måte:
1 - Fremstilling av 3-fenyl-l-naftalenmetanol.
Til en omrørt oppløsning av 5,6 g etyl-3-fenyl-l-naftalenkarboksylat i 80 cm<3>tert-butanol tilsettes 1,9 g natriumborhydrid. Man bringer det hele til tilbakeløpskoking, og bringer det så i 2 timer og 10 minutter sammen med 16 cm<3>metanol. Man fortsetter oppvarmingen til tilbakeløp i ytterligere 2 timer, avkjøler så til romtemperatur, tilsetter 40 cm<3>vann og så 4 cm<3>eddiksyre og fordamper under redusert trykk. Resten tas opp med 100 cm<3>kloroform og 100 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 100 cm<3>vann og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende 3-fenyl-l-naftalenmetanol samles. Etter fordamping under redusert trykk oppnås en rest som opptas i metylenklorid, og vaskes med en ammoniumhydroksydoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.
Man isolerer 3,6 g 3-fenyl-l-naftalen-metanol hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform har følgende karakteristika:
Etyl-3-fenyl-1-naftalenkarboksylat kan fremstilles ved forestring av 3-fenyl-l-naftalenkarboksylsyre ved hjelp av etanol i nærvær av svovelsyre.
3-fenyl-l-naftalenkarboksylsyre kan fremstilles i henhold til F.G. Baddar et coil., J. Chem. Soc, 1009 (1959).
2 - Fremstilling av l-klormetyl-3-fenylnaftalen.
Til en omrørt oppløsning av 1 g 3-fenyl-l-naftalenmetanol i 20 cm<3>kloroform, på forhånd avkjølt til 0°C, tilsetter man i løpet av 10 minutter 0,78 cm<3>tionylklorid hvoretter man lar temperaturen stige til omgivelsestemperatur. Man omrører i 15 timer ved denne temperatur og fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 1,1 g l-klormetyl-3-fenylnaftalen hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform oppviser følgende karakteristika:
3 - Fremstilling av 3-cx-metylfenyl-l-naftalenpropansyre.
Til 15 cm<3>tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære settes langsomt 0,62 g natriumhydrid i. 60 %-ig suspensjon i olje. Man innfører deretter dråpevis en oppløsning av 2,69 g dietylmetylmalonat i 15 cm<3>tetrahydrofuran, deretter i løpet av 50 minutter en oppløsning av 1,95 g 1-klor-metyl-3-fenylnaftalen i 30 cm<3>tetrahydrofuran. Man omrører en time ved omgivelsestemperatur og så 3 timer under tilbakeløp i tetrahydrofuran. Man bringer det hele til 20 °C, tilsetter dråpevis 2 cm<3>iseddik. Tetrahydrofuran fordampes under redusert trykk, resten tas opp i 100 cm<3>vann og ekstraheres med 2 x 50 cm<3>etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 25 cm<3>av en konsentrert saltsyreoppløsning og 25 cm<3>iseddik. Man oppvarmer det hele i 4 timer under tilbakeløp og fordamper så mesteparten av syrene under redusert trykk, tar resten opp i 100 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk til pH 10 ved tilsetning av en konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraherer med 2 x 50 cm<3>etyleter.
Den vandige fase surgjørs til pH 6 ved tilsetning av eddiksyre og man ekstraherer med 2 x 50 cm<3>etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest kromatograferes over silikagel med kloroform:eddiksyre i volumforholdet 9:1 som elueringsmiddel. Man isolerer 1 g 3-cx-metylfenyl-l-naftalenpropansyre hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform oppviser følgende karakteristika:
Eksempel 69
Man oppvarmer til tilbakeløp i 1 timer og 45 minutter 3 g 4-fenyl-2-kinolinetiol, 3,43 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 2,55 g trietylamin og 0,68 g 4-dimetylaminopyridin i 30 cm<3>tetrahydrofuran. Man avkjøler til omgivelsestemperatur, fordamper tetrahydrofuran under redusert trykk, tar opp resten i 20 cm<3>vann og 50 cm3 eter. Den organiske fase dekanteres, den vandige fase vaskes med 3 x 50 cm<3>eter. De organiske faser slås sammen, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i aceton og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i eter og omkrystallisering fra en blanding aceton-eter, isoleres 1,05 g 4-fenyl-2-kinolyl-S-dietyl-karbamotioat-hydroklorid som smelter ved 84" C.
4-fenyl-2-kinolintiol fremstilles ifølge F.M. Kuenzle et Coll., Heiv. Chim. Acta, 1970, 53 (4) 798-804.
Eksempel 70
Man oppvarmer til tilbakeløp i løpet av 2 timer og 45 minutter 4 g 2-fenyl-4-kinolintiol, 4,57 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 3,4 g trietylamin og 0,9 g 4-dimetylamino-pyridin i 40 cm<3>tetrahydrofuran. Man avkjøler til omgivelsestemperatur, fjerner presipitatet ved filtrering og fordamper filtratet under redusert trykk. Resten tas opp i 20 cm<3>vann og 50 cm<3>etylacetat.
Den organiske fase dekanteres, den vandige fase vaskes med 2 x 50 cm<3>etylacetat. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel en første gang ved hjelp av toluenrdietylamin og så en andre gang ved hjelp av cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel.
Den oppnådde rest tas opp i aceton og etter tilsetning av en oppløsning av saltsyre i eter isoleres 3,2 g 2-fenyl-4-kinolyl-S-dietylkarbamotioat-hydroklorid med smeltepunkt 122 "C.
2-fenyl-4-kinolintiol kan fremstilles ifølge J. John, Prakt. Chem. (2), 119, 49.
Eksempel 71
Man arbeider som i eksempel 20 ut fra 1,2 g 2- [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksy] - propansyre i 40 cm<3>kloroform, 0,89 cm<3>tionylklorid, 0,41 g tiomorfolin og 1,15 cm<3>trietylamin i 20 cm<3>kloroform.
Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av metylenklorid og så metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man oppnår 0,7 g 2-[(2-fenyl-4-kinolyl)oksy]4-propionyl-tiomorfolin med smeltepunkt 198° C. •:: i", ,. u..-,:,: r....-
Eksempel 72
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 6 g 6-nitro-2-fenyl-4-hydroksy-kinolin i 60 cm<3>tetrahydrofuran, 6,1 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 6,3 cm<3>trietylamin og 1,3 g 4-dimetylaminopyridin. Resten omkrystalliseres to ganger fra etylacetat. Man oppnår således 6,4 g 4-(6-nitro-2-fenyl-kinolyl)dietylkarbamat med smeltepunkt 140"C.
Eksempel 73
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 5 g 8-trifluormetyl-2-fenyl-4-hydroksykinolin i 50 cm<3>tetrahydrofuran, 4,7 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 4,8 cm<3>trietylamin og 1,1 g dimetylamino-4-pyridin.
Etter kromatografering av resten på silikagel og med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel med etterfølgende omkrystallisering fra isopropyletenpetroleter, oppnås 1,38 g 4-(8-trifluormetyl-2-fenylkinolyl)dietylkarbamat med smeltepunkt 79°C.
8-trifluormetyl-2-fenyl-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 140 °C av 0,12 mol etylbenzoylacetat og 0,12 mol 2-trifluormetylanilin i nærvær av 86 g fosforsyre. Produktet oppviser et smeltepunkt på 136 "C.
Eksempel 74
Man arbeider som i eksempel 63, ut fra 2,1 g 4-fenyl-2-naftol, 2,6 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 2,7 cm<3>trietylamin og 0,05 g 4-dimetylamino-pyridin i 20 cm<3>tetrahydrofuran.
Etter tre etter hverandre følgende kromatograferinger av resten i en blanding av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20, isoleres 0,5 g 2-(4-fenylnaftyl)dietylkarbamat, hvis proton-NMR-spektrum i deuterisert kloroform har følgende karakteristika:
Hj :S = 7,6 ppm
H3:S = 7,25 ppm
H5og Hg :S = 7,85 ppm
De andre aromatiske protoner: S mellom 7,3 og 7,6 ppm.
4-fenyl-2-naftol kan fremstilles i henhold til Koptyug et Andreeva, Zh. Org. Khim. 1971, 7 (II) 2398-2403.
Eksempel 75
Man arbeider som i eksempel 33 ut fra 2,7 g 2-(4-metoksyfenyl)4-kinolinol, 3 cm<3>trietylamin og 3 g N,N-dietylkarbamoylklorid ig 15 cm<3>dimetylformamid.
Resten renses som i eksempel 33; råhydrokloridet omkrystalliseres fra etylacetat. Man isolerer på denne måte 0,8 g 4-(2-(4-metoksyfenyl)-kinolyl)dietylkarbamat-hydroklorid med smeltepunkt 107°C.
2-(4-metoksyfenol)-4-hydroksykinolin kan fremstilles i henhold til Sorm, Chem. Listy 49, 901 (1954).
Eksempel 76
Man arbeider som i eksempel 33, ut fra 2,6 g 2-fenyl-4-kinolinol, 2,5 cm<3>trietylamin, 2,7 g 4-klorformyl-morfolin i 15 cm<3>dimetylformamid og ved å redusere oppvarmingstemperaturen til 3 timer.
Resten kromatograferes på silikagel ved hjelp av cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel, hvoretter det hele omkrystalliseres fra isopropyleter.
Man isolerer således 1,3 g 2-fenyl-4-kinolyl-4-morfolinkarboksylat med smeltepunkt 127 °C.
2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles ifølge C. Hauser og A. Reynolds, J.A.C.S. 70, 2402 (1948).
Eksempel 77
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 3,3 g 2-(3-trifluormetylfenyl)4-hydroksykinolin, 3,1 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 3,2 cm<3>trietylamin og 0,9 g 4-dimetyalminopyridin i 33 cm<3>tetrahydrofuran.
Etter kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av -cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20, isoleres 1,35 g 4-(2-(3-trifluormetylfenol)kinolyl)dietylkarbamat med smeltepunkt 96° C.
2-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved 160 °C og omsette 0,245 mol etyl-3-trifluormetylbenzoylacetat med 0,245 mol anilin i nærvær av 156 g polyfosforsyre.
Eksempel 78
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 5 g 2-(4-metylfenyl)-4-hydroksy-kinolin, 5,8 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 6 cm<3>trietylamin, 1,35 g 4-dimetylaminopyridin i 50 cm<3>tetrahydrofuran.
Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av cykloheksametylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel.
Resten tas opp i etyleter og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i isopropanol, isoleres 6,5 g 4-(2-(4-metylfenyl)kinolyl)dietylkarbamat-hydroklorid med smeltepunkt 116°C.
2-(4-metylfenyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 140 °C av 0,294 mol etyl-4-metylbenzoylacetat og 0,294 mol anilin i nærvær av 168 g polyfosforsyre. Forbindelsen har et smeltepunkt over 268 'C.
Eksempel 79
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 2 g 2-(2-fluorfenyl)-4-hydroksy-kinolin, 2,27 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 2,35 cm<3>trietylamin, 0,55 g 4-dimetylaminopyridin i 20 cm<3>tetrahydrofuran.
Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av cykloheksametylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel. Resten tas opp i etyleter, og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i isopropanol isoleres 2,4 g 4-(2-fluorfenyl)kinolyl)dietylkarbamathydroklorid med smeltepunkt 123 °C.
2-(2-fluorfenyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av 0,05 mol etyl-2-fluorbenzoylacetat og 0,05 mol anilin i nærvær av 25 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på 224 "C.
Eksempel 80
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 3 g 2-(2-tienyl)-4-hydroksy-kinolin, 3,58 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 3,7 cm<3>trietylamin, 0,5 g 4-dimetylaminopyridin i 30 cm<3>tetrahydrofuran.
Resten tas opp i etyleter, og etter tilsetning av en saltsyreoppløsning i isopropanol, isoleres et råhydroklorid. Dette tas opp i 150 cm<3>etylacetat, 150 cm<3>vann og 40 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest krystalliseres fra petroleter. Man isolerer på denne måte 2,3 g 2-(2-tienyl)-4-kinolyl-dietylkarbamat med smeltepunkt 72 °C.
2-(2-tienyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160 "C av 0,103 mol etyl-2-teonylacetat med 0,103 mol anilin i nærvær av 45,8 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på over 268 "C.
Eksempel 81
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 4,44 g 2-(4-pyridyl)-4-hydroksy-kinolin, 5,42 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 5,6 cm<3>trietylamin, 0,5 g 4-dimetylaminopyridin i 45 cm<3>tetrahydrofuran.
Etter kromatografering av resten over silikagel under anvendelse av cykloheksametylacetat i volumforholdet 20:80, isoleres en rest som renses via et råhydroklorid som i eksempel 80.
Man isolerer på'denne måte 1,15 g 2-(4-pyridyl)-4-kinolyl-dietylkarbamat med smeltepunkt 76 "C.
2-(4-pyridyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved, ved 160" C, å omsettes 0,08 mol etyl-4-pyrinoylacetat med 0,08 mol anilin i nærvær av 36 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt lik 246 °C.
Eksempel 82
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 1,8 g 2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-kinolin, 1,8 cm<3>N,N-dietylkarbamoylklorid, 2 cm<3>trietylamin og 0,2 g 4-dimetylaminopyridin i 20 cm<3>vannfri tetrahydrofuran.
Etter to suksessive kromatograferinger av resten på silikagel, den første ved hjelp av cykloheksamacetaldehyd i volumforholdet 50:50 og den andre med cykloheksametylacetat i volumforholdet 90:10, og krystallisering fra 40-60° C petroleter, isoleres 1,15 g 4-(2-(3-klorfenyl)kinolyl)dietylkarbamat med smeltepunkt 83 °C.
2-(3-klorfenyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av etyl-3-klorbenzoylacetat og 0,025 mol anilin i nærvær av 11 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på 210 °C.
Eksempel 83
Man arbeider som i eksempel 70 ut fra 2,8 g 2-(2-pyridyl)-4-hydroksy-kinolin, 3,42 g N,N-dietylkarbamoylklorid, 3,5 cm<3>trietylamin, 0,5 g 4-dimetylaminopyridin i 23 cm<3>vannfri tetrahydrofuran.
Etter kromatografering av resten over silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel og krystallisering fra etanol, isoleres 2,25 g 2-(2-pyridyl)-4-kinolyl-dietylkarbamat med smeltepunkt 100°C.
2-(2-pyridyl)-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av 0,05 mol etylpyridinoylacetat og 0,025 mol anilin i nærvær av 58 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt lik 228 °C.
Eksempel 84
Man arbeider som i eksempel 52 ut fra 6 g 2-fenyl-8-trifluormetyl-4-kinolinol, 4,76 g N,N-dietyl-2-brompropanamid, 6 g kaliumkarbonat i 400 cm<3>metyletylketaon.
Etter omkrystallisering av resten fra etylacetatusopropyleter i volumforholdet 1:4, isoleres 3 g N,N-dietyl-2- [(2-fenyl-8-trifluormetylkinolyl)-oksy] propanamid med smeltepunkt 146 "C.
2-fenyl-8-trifluormetyl-4-hydroksykinolin kan fremstilles ved, ved 140°C, å omsette 0,12 mol etylbenzoylacetat med 0,12 mol 2-trifluormetylanilin i nærvær av 86 g polyfosforsyre. Forbindelsene oppviser et smeltepunkt på 136 °C.
Eksempel 85
En omrørt oppløsning av 2 g høyredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolin-propansyre i 20 cm<3>tetrahydrofuran tilsettes 1,65 g karbonyldiimidazol. Man omrører i et tyvetalls minutter inntil slutten av gassutviklingen og deretter en time til, og tilsetter 1,05 cm<3>dietylamin. Man omrører i 5 timer ved ca. omgivelsestemperatur og oppvarmer så 2 timer til tilbakeløp. Man fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk og tar opp resten med 100 cm<3>etyleter. Den organiske fase vaskes med 2 x 10 cm<3>vann, så 2 x 5 cm<3>av en IN saltsyreoppløsning og så med 2x5 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning og til slutt med 2x5 cm<3>vann. Det hele tørkes så over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres to ganger fra isopropyleter. Man isolerer på denne måte 1,1 g venstredreienede N,N-dietyl-2-cx-metylfenyl-4-kinazolin-4-propanamid med smeltepunkt 93,5°C, [cx]rj ved 0,5% i EtOH ved 23"C = -17,9°± 2°.
Venstredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre kan fremstilles ved spalting av 2-a-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre-racemat ved å arbeide på følgende måte: 1 - Fremstilling av N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid-diastereomerer.
Under en nitrogenatmosfære tilsettes det til en omrørt oppløsning av 59,1
g 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre i 1800 cm<3>metylenklorid tilsatt 44,5 g 2,2'-dipyridyldisulfid og 28 g (-)cx-fenylglycinol. Man avkjøler mot 0°C og innføres så i løpet av 15 minutter spatelvis 53 g trifenylfosfin. Man omrører i 21 timer ved omgivelsestemperatur, fjerner oppløsnings-midlet under redusert trykk, tar opp resten i 1800 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes suksessivt med 450 cm<3>, 200 cm<3>og 100 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning, deretter med 2 x 100 cm<3>vann og til slutt med 200 cm<3>av en oppløsning av 10% natriumditionitt, 100 cm<3>vann og 100 cm<3>av en mettet oppløsning av natriumklorid. Den organiske fase tørkes til slutt over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes under redusert trykk over silikagel under anvendelse av kloroform:toluen:dietylamin i volumforholdet 50:44:6.
Etter omkrystallisering av de to diastereoisomere amider i acetonitril oppnås 18,1 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-a-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid, form A, med smeltepunkt 199°C, og så 15,4 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid, form B, og som oppviser et smeltepunkt på 204 °C. 2 - Fremstilling av høyredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre. Man oppvarmer til tilbakeløp i løpet av 20 minutter, 19 g N-(l-fenyl-2-hydroksyetyl)-2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid, form A, i 90 cm<3>iseddik og 90 cm<3>av en konsentrert saltsyreoppløsning.
Man fordamper syrene under redusert trykk, tar opp resten i 600 cm<3>vann, gjør det hele alkalisk til pH 10 ved hjelp av en konsentrert oppløsning av ammoniumhydroksyd og vasker med 100 cm<3>etyleter. Den vandige fase surgjøres til pH 5 ved hjelp av krystalliserbar eddiksyre. Presipitatet filtreres, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår således 13,5
g høyredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre med smeltepunkt 179,10C, cxDved 0,5% i iseddik = + 4°±2° ved 21°C.
Eksempel 86
Man arbeider som i eksempel 85 ut fra 2 g venstredreiende 2-cx-metyl - fenyl-4-kinazolinpropansyre i 20 cm<3>tetrahydrofuran, 1,65 g karbonyldiimidazol og 1,05 cm<3>dietylamin. Etter to omkrystalliseringer i isopropyleter isoleres 1,4 g høyredreiende N,N-dietyl-2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 93,8 °C.
aD ved 0,5% i EtOH ved 23°C = 17,8°±2°.
Venstredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre kan fremstilles som sin høyredreiende enantiomer beskrevet i eksempel 85 ut fra 16,4 g N-(l-f enyl-2-hydroksyetyl) -2-cx-metylf enyl-4-kinazolinpropanamid, form B, fremstilt ifølge eksempel 85, 80 cm<3>iseddik og 80 cm<3>av en konsentrert saltsyreoppløsning.
Man oppnår 11,4 g venstredreiende 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre med smeltepunkt 179,3 °C.
cxrj ved 0,5% i iseddik = -4°± 2°ved 21°C.
Eksempel 87
Til en omrørt oppløsning av 2 g venstredreienede 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre i 20. cm<3>tetrahydrofuran tilsettes 1,65 g karbonyldiimidazol. Man omrører i en time ved omgivelsestemperatur inntil opphørt gassutvikling og tilsetter deretter 1,03 cm<3>N-metylisopropylamin. Man omrører tre dager ved omgivelsestemperatur, oppvarmer så til tilbakeløp i 6 timer, tilsetter 1,03 cm<3>N-metyl-isopropylamin og oppvarmer så i ytterligere 12 timer til tilbakeløp. Behandlingen er deretter analog den som er beskrevet i eksempel 85. Etter to omkrystalliseringer fra acetonitril isoleres 19 g høyredreiende N-isopropyl-N-metyl-2-oc-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 171,2° C, cxrj ved 0,5% i EtOH ved 23°C = - 12,1°± 2°.
Eksempel 88
Man arbeider som i eksempel 87 ut fra 2 gvenstredreienede 2-cx-metylfenyl-4-kinazolinpropansyre i 20 cm<3>tetrahydrofuran, 1,65 g karbonyldiimidazol og 1,03 cm<3>N-metylisopropylamin.
Etter to omkrystalliseringer fra acetonitril isoleres 1,1 g høyredreiende N-isopropyl-N-metyl-2-a-metylfenyl-4-kinazolinpropanamid med smeltepunkt 171,0°C.
cxDved 0,5% i EtOH ved 23 °C = + 16,3°±2°.
Oppfinnelsens forbindelser kan benyttes i diverse former for medikamenter for oral, parenteral eller rektal administrering som velkjent innen terapien uten at det skal være nødvendig å beskrive administreringsform eller doseringsformulering nærmere.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
    der A betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe, B betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe, V og W, like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller halogenatomer alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, nitro- eller trifluormetylgrupper; Z er festet i orto- eller parastilling i forhold til B og representerer en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest, substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- eller alkoksygrupper omfattende 1-4 karbonatomer, trifluormetyl- eller nitrogrupper, kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NRiR2er festet i orto- eller parastilling i forhold til B, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R\og R2, like eller forskjellige, betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe omfattende 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl eller cykloalkylalkyl der alkyldelen har 1-3 karbonatomer og cykloalkyldelen har 3-6 karbonatomer, alkenyl omfattende 3-6 karbonatomer forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1,2-stilling i forhold til nitrogenatomet, Rj og R2likeledes sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller tiomorfolingruppe, X er en CH-R3-, N-R4-, SO-, S02~gruppe eller et oksygen- eller svovelatom, R3betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R4betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, m er 0 eller 1, n er 0, 1 eller 2, forutsatt at når X betyr en gruppe SO, SO2eller N-R4, er summen m+n minst lik 1, forutsatt at når A og B hver betyr et nitrogenatom og Z er i parastilling i forhold til B, kan ikke X bety gruppen CH-R3, forutsatt at når A betyr en gruppe CH, B betyr et nitrogenatom, Z er i ortostilling i forhold til B, X betyr et oksygenatom og R betyr et hydrogenatom, er summen m+n forskjellig fra 1, med unntak av 2-fenyl-4-kinolyl-N,N-dimetylkarbamat, dennes diastereoisomerer, racemater og enantiomerer, og, hvis de kan eksistere, syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man: A - for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I) der X betyr et oksygen- eller svovelatom, n og m er lik 0 og A, B, V, W, Z, Ri og R2er som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formel:
    med et derivat med formelen: der A, B, V, W, Z har samme betydning som ovenfor og X betyr et oksygen- eller svovelatom, isolerer produktet og eventuelt overfører det til et addisjonssalt med en syre, B - For fremstilling av en forbindelse med formel (I), der X betyr et oksygen- eller svovelatom, n er lik 0, m er lik 1, A, B, V, W, Z, R, Rj og R2er som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formelen:
    med et derivat med formelen: hvori Hal betyr et halogena tom, X betyr et oksygen- eller svovelatom, A, B, V, W, Z, R, R^og R2har samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt overfører det til et addisjonssalt med en syre, C - For fremstilling av en forbindelse med formel (I), der enten X betyr et oksygen- eller svovelatom, n er lik 0, 1 eller 2 og m er lik 1, eller X er en gruppe CH_R3, n er lik 0, 1 eller 2 og m er lik 0 eller 1, A, B, V, W, Z, R, Ri, R2og R3er som angitt ovenfor, behandler en forbindelse med formelen:
    med et amin med formelen: hvori E betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, alkoksykarbonyl-oksy med 2-5 karbonatomer, et kloratom eller en rest N-imidazolyl, X er et hydrogenatom eller svovel eller en gruppe CH-R3, A, B, V, W, Z, R, Rj_, R2, m og n har samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omformer det til et syreaddisjonssalt med en syre, D - For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der X betyr en sulfinyl- eller sulfoksydgruppe, m er lik 1, A, B, V, W, Z, R, Rj, R2 og n har samme betydning som ovenfor, oksyderer de tilsvarende forbindelser der X er et svovelatom, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, E - For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der A er CH, B er et nitrogenatom, Z er bundet i ortostilling i forhold til B, kjeden X-(CH2)n-(CHR)m^CONR1R2er bundet i parastilling i forhold til B, m er lik 0, n er lik 0, X er gruppen CH-R3, R3betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, V, W, Z, R\og R2er som angitt ovenfor, alkylerer en forbindelse med formel:
    med en forbindelse med formel
    der V, W, Z, Rj, R2og R3har samme betydning som ovenfor, og Hal betyr et halogenatom, isolerer produktet og eventuelt omformer det til et addisjonssalt med en syre, F - For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der X er en gruppe N-R4, m er lik 1, A, B, V, W, Z, R, Rj, R2, R4og n er som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formelen: med et derivat med formelen:
    der Hal betyr et halogenatom, A, B, V, W, Z, R, Rj, R2, R4og n har samme betydning som ovenfor, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, G - For fremstilling av en forbindelse med formel (I) der A og B hver er et nitrogenatom, Z er bundet i ortostilling i forhold til B, kjeden X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2er bundet i parastilling i forhold til B, X er en gruppe CH2, n er lik 1, m er lik 0, V, W, Rj og R2er som angitt ovenfor, omsetter et klorid med formelen ZCOC1 med en forbindelse med formelen: der V, W, Z, Rj og R2har samme betydning som angitt ovenfor, og deretter ringslutter det oppnådde mellomprodukt, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre.
NO862133A 1985-05-30 1986-05-29 Amider og deres fremstilling. NO862133L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR858508111A FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1985-05-30 Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO862133L true NO862133L (no) 1986-12-01

Family

ID=9319678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862133A NO862133L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amider og deres fremstilling.
NO862134A NO862134L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862134A NO862134L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4788204A (no)
EP (2) EP0210084B1 (no)
JP (2) JPS625946A (no)
AT (2) ATE40689T1 (no)
AU (2) AU579473B2 (no)
CA (2) CA1251206A (no)
DE (2) DE3666813D1 (no)
DK (2) DK252386A (no)
ES (7) ES8704732A1 (no)
FR (1) FR2582514B1 (no)
GR (2) GR861368B (no)
HU (2) HU195641B (no)
IL (2) IL78969A (no)
MA (2) MA20696A1 (no)
NO (2) NO862133L (no)
NZ (2) NZ216330A (no)
PT (2) PT82673B (no)
SU (7) SU1508957A3 (no)
TN (2) TNSN86080A1 (no)
ZA (2) ZA863993B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU199424B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing quinoline thioethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8726735D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Wellcome Found Pesticidal compounds
DE68917024D1 (de) * 1988-05-24 1994-09-01 Kirin Brewery 4(1H)-Chinolonderivate.
FR2636327A1 (fr) * 1988-09-13 1990-03-16 Rhone Poulenc Sante Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JP2669905B2 (ja) * 1989-09-01 1997-10-29 ファナック株式会社 リレーの溶着検出方法
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO932130L (no) * 1992-06-19 1993-12-20 Lilly Co Eli Hemmere av HIV-protease som er nyttige for behandling av AIDS
JP3408300B2 (ja) * 1993-11-10 2003-05-19 シチズン時計株式会社 プリンタ
DE4420337A1 (de) * 1994-06-10 1995-12-14 Bayer Ag N-Heterocyclyl-heteroaryloxyacetamide
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5648448A (en) * 1995-06-06 1997-07-15 Hitachi Chemical Company, Ltd. Method of preparation of polyquinolines
US5776946A (en) * 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU7474998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2779963A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
AU2185100A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Scios Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1110552A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-27 Aventis Pharma S.A. Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy
AU2001273639A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Neurogen Corporation Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
SK14142003A3 (sk) * 2001-05-31 2005-03-04 Sanofi-Aventis Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov
PL374598A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN100366612C (zh) * 2002-12-20 2008-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CA2505195C (en) * 2002-12-23 2012-07-10 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1889837A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure
KR20090122396A (ko) * 2007-03-22 2009-11-27 아스트라제네카 아베 염증성 질환 치료용 퀴놀린 유도체
US8382751B2 (en) * 2009-09-10 2013-02-26 Covidien Lp System and method for power supply noise reduction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR964545A (no) * 1947-04-11 1950-08-18
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
US2785165A (en) * 1953-12-22 1957-03-12 Abbott Lab Preparation of 4-aminoquinoline
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
IL26022A (en) * 1966-06-23 1971-06-23 Haber R Nitrofuryl quinoline derivatives
GB1177548A (en) * 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
US3595861A (en) * 1967-12-08 1971-07-27 American Home Prod Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives
FR8411M (no) * 1968-12-31 1971-03-31
DE2361438C3 (de) * 1973-12-10 1979-12-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-Hydroxychinoün- und 4-Hydroxytetrahydrochinolin-N^N-dimethylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel
DE2411662A1 (de) 1974-03-12 1975-09-25 Lechler Elring Dichtungswerke Vorrichtung zum einseitigen anheben und lenkbarmachen einer palette insbesondere einer rollpalette
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0135975B1 (en) * 1983-09-29 1988-09-14 Akzo N.V. Quinazoline and isoquinoline derivatives
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU579473B2 (en) 1988-11-24
US4728647A (en) 1988-03-01
HUT42072A (en) 1987-06-29
TNSN86080A1 (fr) 1990-01-01
ES555558A0 (es) 1987-04-16
ES555557A0 (es) 1987-04-16
CA1251206A (fr) 1989-03-14
FR2582514A1 (fr) 1986-12-05
PT82673A (fr) 1986-06-01
ES8705226A1 (es) 1987-05-01
DE3666813D1 (en) 1989-12-14
ES557168A0 (es) 1987-05-01
PT82674B (pt) 1988-08-17
ES557169A0 (es) 1987-05-01
DK252286A (da) 1986-12-01
AU5803086A (en) 1986-12-04
IL78968A (en) 1989-07-31
SU1544186A3 (ru) 1990-02-15
EP0205375B1 (fr) 1989-11-08
US4788204A (en) 1988-11-29
SU1470183A3 (ru) 1989-03-30
ZA863992B (en) 1987-01-28
NZ216330A (en) 1989-04-26
NO862134L (no) 1986-12-01
SU1614759A3 (ru) 1990-12-15
GR861368B (en) 1986-09-29
ATE40689T1 (de) 1989-02-15
ES8705228A1 (es) 1987-05-01
SU1508957A3 (ru) 1989-09-15
DK252386D0 (da) 1986-05-29
EP0210084A1 (fr) 1987-01-28
ES557167A0 (es) 1987-11-16
SU1537135A3 (ru) 1990-01-15
IL78969A (en) 1989-07-31
AU5803186A (en) 1986-12-04
IL78968A0 (en) 1986-09-30
PT82674A (fr) 1986-06-01
AU579472B2 (en) 1988-11-24
US4788199A (en) 1988-11-29
EP0210084B1 (fr) 1989-02-08
ES557170A0 (es) 1987-05-01
MA20697A1 (fr) 1986-12-31
DK252386A (da) 1986-12-01
GR861369B (en) 1986-09-29
ES8705225A1 (es) 1987-05-01
JPS6264A (ja) 1987-01-06
ES8704731A1 (es) 1987-04-16
ES557166A0 (es) 1987-05-01
NZ216331A (en) 1989-04-26
IL78969A0 (en) 1986-09-30
HUT42071A (en) 1987-06-29
MA20696A1 (fr) 1986-12-31
DE3662045D1 (en) 1989-03-16
FR2582514B1 (fr) 1988-02-19
HU195642B (en) 1988-06-28
SU1440342A3 (ru) 1988-11-23
ES8704732A1 (es) 1987-04-16
ES8800660A1 (es) 1987-11-16
HU195641B (en) 1988-06-28
JPS625946A (ja) 1987-01-12
PT82673B (pt) 1988-08-17
ZA863993B (en) 1987-01-28
ATE47840T1 (de) 1989-11-15
EP0205375A1 (fr) 1986-12-17
TNSN86081A1 (fr) 1990-01-01
SU1470182A3 (ru) 1989-03-30
ES8705227A1 (es) 1987-05-01
DK252286D0 (da) 1986-05-29
CA1264160A (fr) 1990-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862133L (no) Amider og deres fremstilling.
CN105283442B (zh) 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法
EA009647B1 (ru) Арилсульфонамидные соединения и их применение для лечения ожирения и диабета типа ii
FR2538388A1 (fr) Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
Cale Jr et al. Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines
NO172342B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JPS6116394B2 (no)
CH617934A5 (no)
EP0064445B1 (fr) Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
US4963680A (en) Piperazine derivatives and their preparation process
EP0119107B1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0511072A1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
Unangst et al. 2‐Indolyl ketone synthesis
CH633552A5 (fr) Procede de preparation de nouveaux benzothiophenes.
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
EP0374054A1 (fr) Composés dérivés de l&#39;indane, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
SU880251A3 (ru) Способ получени производных тиохромана или их солей
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
US6063784A (en) Heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them
EP0220104B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2014081025A1 (ja) ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形
JPS6116264B2 (no)
CN117304065A (zh) 芳基环丙基类化合物制备方法和用途