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CH633552A5 - Procede de preparation de nouveaux benzothiophenes. - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux benzothiophenes. Download PDF

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Publication number
CH633552A5
CH633552A5 CH1580977A CH1580977A CH633552A5 CH 633552 A5 CH633552 A5 CH 633552A5 CH 1580977 A CH1580977 A CH 1580977A CH 1580977 A CH1580977 A CH 1580977A CH 633552 A5 CH633552 A5 CH 633552A5
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CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
formula
hydrogen
benzo
thiophene
Prior art date
Application number
CH1580977A
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English (en)
Inventor
Fritz Dr Sauter
Original Assignee
Parcor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from AT652777A external-priority patent/ATA652777A/de
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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés de Famino-3 phényl-2-benzo-[b]-thiophène mono-ou disubstitués sur l'atome d'azote de formule:
dans laquelle R1 et R8 sont identiques ou différents et R1 a la même signification qu'à la formule I, tandis que R8 a la même signification que R2 à la formule I, le groupe
-N
/'
\
R8
ayant la même signification que le groupe
R1
55 dans laquelle X1 à X9, qui sont identiques ou différents, sont l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, le chlore, le brome, méthoxy ou méthylthio, R1 est l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et éventuellement bromé, chloré ou méthoxylé, phényle éventuellement chloré ou méthoxylé, aralcoyle 60 ayant en tout jusqu'à 9 atomes de carbone et éventuellement chloré ou méthoxylé sur le noyau phényle, R2 est l'hydrogène, phényle, benzyle ou un radical de formule:
-C-R3
<
R2
II
dans laquelle A est deux atomes d'hydrogène et R3 a les mêmes significations que celles données pour R1, les significations prises par
3
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R1 et R3 étant indépendantes l'une de l'autre, ou R1 et R2 forment ensemble le radical d'une base de Schiff de formule:
= CH — R4 III
dans laquelle R4 n'est pas l'hydrogène mais, sinon, peut prendre les mêmes significations que R3, ou le groupe
R1 /
forme le radical d'une amine secondaire hétérocyclique qui, dans le cas de la pipérazine, peut, le cas échéant, être substituée sur le second atome d'azote par un alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, par un acyle aliphatique ou aromatique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un phényle éventuellement chloré ou méthoxylé ou par un aralcoyle, éventuellement chloré ou méthoxylé sur le noyau phényle, ayant en tout jusqu'à 9 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer des amides de formule:
XVII,
o=c dans laquelle R1 et R8 sont identiques ou différents et R1 a la même signification qu'à la formule I, tandis que R8 n'est pas acyle mais,
sinon, a la même signification que R2 à la formule I, le groupe ayant la même signification que le groupe
R1 /
"\
R2
de la formule I par action d'un agent de cyclisation, tel que P205 ou l'acide polyphosphorique, en composés de formule I ou en leurs sels, dans lesquels R1 et R2 ont la même signification que R1 et R8 à la formule XVII, ou dans lesquels le groupe
R1
/
"\
R2
a les significations indiquées à la formule I, les composés basiques obtenus pouvant éventuellement être salifiés par action d'acide à la manière classique.
L'invention vise également les sels d'addition avec des acides des composés précités et notamment ceux pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés préférés figurent ceux dans lesquels X1, X3, X6, X8 et X9 sont hydrogène et R2 est alcoyle, aryle ou aralcoyle. On préfère tout particulièrement les dérivés N,N-dialcoylés ainsi que les phényl-2-benzo-[b]-thiophène substitués en la position 3 par des hétérocycles, azotés et ayant ou non le noyau benzénique du benzo-thiophène ou le noyau phényle en position 2 monochloré ou mono-méthoxylé.
Sont notamment préférés les composés de formule:
dans lesquels X1 n'est pas l'hydrogène quand X4 n'est pas l'hydrogène. De préférence, les radicaux R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, le radical d'une amine secondaire hétérocyclique qui, dans le cas de la pipérazine, peut être éventuellement substituée sur le deuxième atome d'azote par un radical aralcoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone au plus au total et dont le noyau phényle peut être alcoylé, chloré ou méthoxylé par des radicaux ayant jusqu'à 6 atomes de carbone au plus.
.Les composés de formule
CH
dans laquelle R1 est alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou benzyle et R2' indépendamment de R1 est l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou phényle, sont également très appréciés.
Les composés de formule dans laquelle R1 est alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone phényle ou benzyle et R2 indépendamment de R1 est alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou benzyle, sont doués de propriétés particulièrement intéressantes.
Les composés nouveaux de formule I sont des produits intermédiaires précieux pour la synthèse de nouveaux médicaments. Ils jouissent en outre en eux-mêmes de propriétés remarquables pour normaliser le taux de lipide du sang. Cela est tout particulièrement vrai pour la classe de composés préférés mentionnés en premier qui, soit seuls, soit en mélange avec d'autres principes actifs sous forme de préparations galéniques habituelles, sont des hypocholestérolémiants et des hypolipémiants surprenants, tout en ayant une toxicité assez faible.
On réalise ce procédé sans solvant, mais de préférence avec un solvant inerte, notamment le chlorobenzène ou le toluène, en chauffant en présence d'un agent de condensation approprié, par
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exemple le P205, l'acide polyphosphorique, etc., et, lorsque l'on prépare l'amine tertiaire, de préférence en présence de POCl3 qui est avantageusement engagé en excès. Les durées de réaction sont comprises entre 2 et 20 h, et mieux entre 4 et 10 h, pour des températures réactionnelles comprises entre 80 et 160°C. Aux températures réactionnelles plus basses, il convient d'allonger en conséquence les durées de réaction.
Les matières de départ sont toutes facilement accessibles. On peut préparer le phényl-2-thio-indoxyle ainsi que ses dérivés correspondants de formule IV, par le procédé de L. Kalb et J. Bayer, «Ber. dtsch. Chem. Ges.», 46, 3879 (1913) ou par un procédé analogue ou en utilisant le procédé classique en chimie des thio-indoxyles, par exemple de W. Eckert et O. Bayer dans Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», t. VII/4,40.
Les matières de départ de formule XVII sont accessibles par les acides carboxyliques préparés suivant le procédé décrit par K. Fuchs, «Mh. Chem.», 53+54,438 (1929) ou Z.J. Vejdelek, O. Nemecek et A. Simek, «Coll. Czech. Chem. Commun.», 28,2618 (1963) ou par un procédé analogue, les acides carboxyliques pouvant être transformés à la manière classique en amides de formule XVII.
La préparation des matières de départ de formule I, dans laquelle Rj = R2=H, peut s'effectuer par réduction des composés 3-nitro correspondant, mais de préférence par hydrolyse des composés N formylés correspondants.
Le procédé s'applique tout particulièrement à la cyclisation de composés Ha
,1
X'
dans laquelle X1 à X9, R1 et Rz ont la même signification qu'à la 20 formule la.
On accède facilement aux amides de l'acide phénylthio-a-phényl-acétique nécessaire comme produit de départ en les préparant par exemple de la manière suivante:
OR
La réaction de thiophénol éventuellement substitué sur des chloro-a-phénylacétates éventuellement substitués pour obtenir des esters de formule A1 et leur saponification en acides carboxyliques de formule A2 peut s'effectuer suivant le procédé décrit par Z.J. Vejdelek, O. Nemecek et A. Simek, «Coll. Czech. Chem. Commun.», 28,2618 (1963) ou par un procédé analogue. Ces acides carboxyliques sont transformés à la manière classique en amides correspondants de formule II, par exemple par le procédé décrit par T.C. Asthana et coll., «Indian J. Chem.», 8,1086 (1970), ou par un procédé analogue.
Certains amides de formule lia, dont on donnera ci-après les caractéristiques physiques, sont des composés nouveaux.
Pour obtenir les composés de formule Ib:
NHR-
on peut alcoyler des aminés de formule:
IIb dans laquelle R3 est l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou benzyle, par action simultanée du borohydrure de sodium (NaBH4) et d'acides carboxyliques de formule: 55 R2'COOH (Illb)
dans laquelle R2' a la même signification qu'à la formule Ib.
Il se forme, dans le cas où R3 est l'hydrogène, c'est-à-dire lorsqu'on utilise l'amino-3-phényl-2-benzo-[b]-thiophène comme produit de départ, des aminés tertiaires substituées symétriquement, 60 dans lesquelles le substituant R1 est identique au groupe R2'CH2—, R2' ayant la même signification qu'à la formule Illb. Si, au contraire, on met en œuvre des aminés secondaires de formule IIb, c'est-à-dire dans lesquelles R3 n'est pas l'hydrogène, il se crée des aminés de formule Ib dans lesquelles R1 a la même signification que R3 à la 65 formule IIb et R2' a la même signification qu'à la formule Illb.
On peut accéder facilement aux matières de départ nécessaires à cette variante. On peut préparer l'amine primaire de formule IIb, Pamino-3-phényl-2-benzo-[b]-thiophène soit par réduction des com-
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posés nitrés correspondants (A1) suivant K.E. Chippendale, B. Iddon et H. Suschitzky, «J. Chem. Soc.», Perkin Trans. 1,1972, 2023, soit de préférence par réaction du phényl-2-benzo-[b]-thio-phénol-3 sur le formamide et l'acide formique pour obtenir l'amide A2 suivi d'hydrolyse ou par condensation du chloro-2-benzonitrile sur le benzylmercaptan. On prépare les aminés secondaires de formule IIb de préférence par alcoylation indirecte de l'amine primaire, par exemple par acylation en l'amide A3 et par réduction subséquente, par exemple à l'aide de LiAlH4 ou par synthèse de base 5 de Schiff A4 et réduction de celle-ci, notamment par NabH4.
Pour préparer les composés de formule le, on peut alcoyler des matières de départ de formule :
NHR-
IIc dans laquelle R3 est l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, de préférence à l'aide d'agents de formule
R2—Z (IIIc)
dans laquelle R2 a la même signification qu'à la formule le et dans laquelle Z est un groupe labile convenant pour un échange nucléo-phile. Pour la préparation du produit N,N-diméthylé, on peut faire réagir sur la formaline et l'acide formique. Des exemples typiques d'agents d'alcoylation de formule IIIc sont les dialcoylsulfates, notamment le diméthylsulfate, les alcoyltosylates, le benzyltosylate ainsi que les chlorures, bromures ou iodures d'alcoyle ou le chlorure, bromure ou iodure de benzyle.
Il se forme, dans le cas où R3 est l'hydrogène, c'est-à-dire lorsqu'on utilise l'amino-3-phényl-2-benzo-[b]-thiophène comme produit de départ, des aminés tertiaires substituées symétriquement de formule le dans lesquelles tant R1 que R2 ont la même signification que R2 dans l'agent de formule IIIc qui est mis en œuvre. Mais, si l'on fait appel, au contraire, à des aminés secondaires de formule Ile, c'est-à-dire dans lesquelles R3 n'est pas l'hydrogène, il se crée des composés de formule le dans lesquels R1 a la même signification que R3 dans l'amine secondaire mise en œuvre de 45 formule Ile et R2 a la même signification que l'agent d'alcoylation mis en œuvre de formule IIIc.
On peut salifier les bases de formule le par action d'acide donnant notamment des sels pharmaceutiquement acceptables. En raison de la basicité faiblement marquée des composés de formule le, on 50 préfère utiliser à cet effet des acides forts.
On effectue la réaction en chauffant les composés de formule Ile et des agents d'alcoylation, le solvant pouvant être constitué par un excès de l'agent d'alcoylation ou par un solvant inerte anhydre, tel que l'acétone, le chloroforme, le benzène ou le dioxanne. On ajoute 55 éventuellement un fixateur d'acide, tel que K2C03. Lorsque l'on utilise des chlorures ou bromures d'alcoyle peu réactifs, il est avantageux de prévoir l'addition de catalyseurs comme l'iodure de sodium au cours de la réaction. Pour obtenir de bons rendements, on doit prévoir des durées de réaction comprises, suivant la réactivité de 60 l'agent d'alcoylation, entre 1 h et plusieurs jours à des températures de 50 à 200° C si nécessaire, en utilisant des récipients sous pression.
Parmi les composés suivant l'invention figurent notamment: le (chloro-4 phényl)-2 méthylamino-3 benzo-[b]-thiophène le phényl-2 propylamino-3 benzo-[b]-thiophène 65 le (méthoxy-4 benzylamino)-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le diméthylamino-3 (méthoxy-2 phényl)-2 benzo-[b]-thiophène le diméthylamino-3 méthyl-5 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le chloro-7 diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène
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le bromo-5 diéthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le (N-éthyl N-méthylamino)-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le diéthylamino-3 (méthylthio-4 phényl) benzo-[b]-thiophène le chloro-5 (chloro-4 phényl)-2 diméthylamino-3 benzo-[b]-thiophène le (chloro-7 phényl)-2 (pipéridinyl-l)-3 benzo-[b]-thiophène le (bromo-5 phényl)-2 morpholino-3 benzo-[b]-thiophène le (benzoyl-4 pipérazinyl-l)-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le (phénéthyl-4 pipérazinyl-l)-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène l'(éthyl-4 pipérazinyl-l)-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène le (chloro-4')-phényl méthoxy-5 (pipéradinyl-l)-3 benzo-[b]-thiophène.
On a préparé aussi
Exemple 1: Benzylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 104-106°C (déc.)
Exemple 2: Hexylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. déc. à partir de 142°C (en tube scellé).
Exemple 3: Ethylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. déc. à partir de 205°C (en tube scellé).
Exemple 4: (N-formylN-méthylamino)-3phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 132 à 134° C (benzène).
Exemple 5: Méthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. déc. à partir de 198°C (en tube scellé).
Exemple 6: (N-méthyl N-propylamino)-3phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 52 à 53° C (méthanol).
Exemple 7: (N-formyl N-hexylamino)-3phényl-2 benzo-[bJ-thiophène. produit huileux.
Exemple 8: Hexylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. déc. à partir de 142° (en tube scellé).
Exemple 9: N-diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[bJ-thiophène. F 84 à 86° (méthanol).
Exemple 10: Diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 85-87° C (méthanol).
Exemple 11: Diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 84 à 85°C (méthanol).
Exemple 12: Diéthylamino-3 phényl-2 benzo-fbj-thiophène. déc. à partir de 178° (en tube scellé).
Exemple 13: N-benzylidènamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F : 92-93° C (éthanol).
Exemple 14: Benzylamino-3 phényl-2 benzo-[bJ-thiophène. déc. à partir de 170°C (en tube scellé).
Exemple 15: Dibenzylamino-3 phênyl-2 benzo-fbj-thiophène. F 97-101°C.
Exemple 16: (Chloro-4phényl)-2formamido-3 benzo-[b]-thiophène. F 216-217°C (acétate).
Exemple 17: Diméthylamino-3(chloro-4phényl)-2 benzo-[b]-thiophène. F 114-116°C (éthanol).
Exemple 18: Bis-(chloro-2 éthyl) amino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène. F 108-110° C.
Exemple 19: (Méthyl-4pipérazinyl-1 )-3phênyl-2 benzo-[b]-thiophène. F : 119-121°C (méthanol).
Exemple 20: (Benzyl-4 pipérazinyl-1 )-3 phênyl-2 benzo-[b]-thiophène. F 121-123°C (éthanol-acétone).
Exemple 21 : (Ethoxycarbonyl-4pipêrazinyl-1 )-3phényl-2 benzo-fb]-thiophène. F 115-116° C (méthanol).
Exemple 22: (Pipérazinyl-1 )-3phényl-2 benzo-[b]-thiophène. Cristaux incolores.
Exemple 23: (Acêtyl-4pipêrazinyl-1 )-3phênyl-2 benzo-[b]-thiophène. F 167-169°C (CC14).
Exemple 24: (Méthyl-4 pipérazinyl-1 )-3 phênyl-2 benzo-[b]-thiophène. F 118-120°C (méthanol).
Exemple 25: Dimêthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène.
On chauffe au reflux pendant 6 h une solution de 14,4 g (53 mmol) du diméthylamide de l'acide a-phénylthiophénylacétique, de 24,5 ml (160 mmol) de POCl3 dans 250 ml de toluène absolu. Après avoir mélangé à de l'eau, on neutralise par de l'ammoniaque, on sèche la phase organique sur un mélange de K2C03 et de charbon actif et on évapore: diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène sous la forme d'un produit brut huileux qui, trituré par du méthanol, donne 11,1 g (83% de la théorie) de bâtonnets incolores, F: 84-85° (méthanol).
Préparation du produit de départ: on chauffe au reflux pendant 2 h 24,5 g (0,1 mol) d'acide a-phénylthiophénylacétique et 25 ml (0,34 mol) de SOCl2. Après avoir enlevé le SOCl2 en excès, on reprend le chlorure d'acide brut dans 200 ml de dioxanne et, sous agitation et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 52 ml (0,4 mol) d'une solution aqueuse à 40% de diméthylamine. Après avoir dilué à l'eau, on extrait par CH2C12. En évaporant la phase organique séchée sur Na2S04, on obtient 26,2 g (96% de la théorie) du N,N-diméthyl (a,phénylthio a,phényl)acétamide: plaquettes incolores, F : 109-111° (benzène/éther de pétrole).
Exemple 26: Chloro-5pipëridyl-3phênyl-2 benzo-[b]-thiophène.
On chauffe au reflux pendant 8 h une solution de 16,5 g (47 mmol) du pipéridide de l'acide (chloro-4 phénylthio)-a-phényl-acétique et de 13 ml (47 mmol) de N[(a-chloro-4 phénylthio)phényl-acétyljpipéridine dans 200 ml de toluène absolu. Après avoir mélangé à de l'eau, on neutralise par de l'ammoniaque, on sèche la phase organique sur un mélange de carbonate de potassium et de charbon actif et on évapore: 14,4 g (74% de la théorie) chloro-5 diméthyl-amino-3 phênyl-2 benzo-[b]-thiophène, bâtonnets jaunâtres, F : 115-116° (éthanol).
Préparation du produit de départ: on chauffe au reflux pendant 3 h 20 g (72 mmol) d'acide a-(chloro-4 phénylthio)phénylacétique et 20 ml (280 mmol) de SOCl2. Après avoir enlevé le SOCl2 en excès, on dissout le chlorure d'acide brut dans 100 ml de dioxanne et, en agitant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 21,2 ml (290 mmol) de pipéridine. Après avoir dilué à l'eau, on extrait par CH2C12. En évaporant la phase organique séchée sur Na2S04, on obtient 22,6 g (91 % de la théorie) du pipéridide de l'acide a-(chloro-4 phénylthio)phénylacétique: bâtonnets incolores, F: 125-126° (benzène/éther de pétrole).
Exemple 27: Diméthylamino-3 (chloro-4phényl)-2 benzo-[b]-thio-phène.
On chauffe au reflux pendant 6 h une solution de 15,3 g (50 mmol) du diméthylamide de l'acide (a-phénylthio)-p-chloro-phénylacétique (bâtonnets incolores dans le mélange d'éther de pétrole et de benzène, F : 81-83°) et de 23,0 g (150 mmol) de POCl3 dans 160 ml de chlorobenzène. En traitant d'une manière analogue à l'exemple 29, on obtient la diméthylamino-3 (chloro-4' phényl)-2 benzo-[b]-thiophène sous la forme d'un produit brut huileux qui cristallise par trituration avec de l'éthanol: 11,1g (77% de la théorie), bâtonnets jaunâtres, F: 114-116° (éthanol).
Exemple 28: (Méthyl-4'-pipérazinyl-l')-3phênyl-2 benzo-fb]-thio-phène.
En procédant comme à l'exemple 27 en partant de la méthyl-1 (a-
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phênylthioacétyl)-4 pipérazine (T.C. Asthana et coll., I.e.), durée de réaction 3 h, 63% de la théorie, cristaux beiges, F: 119-121° (méthanol).
Exemple 29: Chlorhydrate de diéthylamino-3 phênyl-2 benzo-fbj-thiophène.
On procède comme à l'exemple 27 en partant du N,N-diéthyl-a-phénylthio)acétamide (T.C. Asthana et coll., I.e.), la durée de réaction est de 7 h. Le produit huileux brut constituant la base est dissous dans une quantité égale de CHC13 et transformée en le chlorhydrate par envoi de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate cristallise après addition d'éther : 81 % de la théorie de chlorhydrate de diéthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène, prismes incolores dans l'éthanol/éther, déc. à partir de 178° (en tube scellé).
Exemple 30 : Chlorhydrate de (pyrrolidyl-1 ) -3 phényl-2 benzo-fb]-thiophène.
On procède comme à l'exemple 29 en partant du pyrrolidide de N-(a-phényl-a-phénylthioacétyl)pyrrolidine (T.C. Asthana et coll., I.e.), la durée de réaction est de 2 h. 66% de la théorie d'aiguilles incolores dans le mélange d'éthanol et d'éther, déc. à partir de 166° (en tube scellé).
Exemple 31 : Chlorhydrate de (pipéridyl-1 ) -3 phênyl-2 benzo-[b]-thiophène.
On procède comme à l'exemple 25 à partir de la N-(a-phényl-a-phénylthioacétyl)pipéridine (T.C. Asthana et coll., I.e.), la durée de réaction est de 10 h. On transforme en le chlorhydrate de manière analogue à ce qui a été fait à l'exemple 33; 59% de la théorie de cristaux jaunâtres dans le mélange d'éthanol et d'éther, déc. à partir de 160° (en tube scellé).
Exemple 32: Chloro-5 diméthylamino-3 phényl-2 benzo-[b]-thiophène.
On procède comme à l'exemple 27 à partir du N,N-diméthyl-[a-(chloro-4 phényIthio)-a-phényl]acétamide (bâtonnets incolores dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole, F: 114-116°), durée de réaction 3 h, 60% de la théorie de bâtonnets incolores, F : 79-81° (méthanol).
Exemple 33: Chlorhydrate du (chloro-4phényl)-2 diéthylamino-3 benzo-[b ]-thiophène.
On procède comme à l'exemple 29 en partant du N,N-diéthyl-(a-phénylthio)-a-(chloro-4 phényl)acétamide (bâtonnets incolores dans le méthanol, F : 82-83°), la durée de réaction est de 8 h. 75% de la théorie de cristaux beiges dans le mélange de méthanol et d'éther, déc. à partir de 120° (en tube scellé).
Exemple 34: (Chloro-4phényl)-2 (di-n-butylamino)-3 benzo-fbj-thiophène.
On procède comme à l'exemple 27 en partant du N,N-di-(n-butyl)-[a-phénylthio-a-(chloro-4)-phényl]acétamide (huile jaunâtre bouillant entre 180 et 185° sous 0,05 Torr). La durée de réaction est de 9 h. On obtient 50% de la théorie de prismes incolores fondant entre 48 et 50° (méthanol).
Exemple 35: Diméthylamino-3 (méthoxy-4 phényl)-2 benzo-[b]-thio-phène.
On procède comme à l'exemple 27 en partant du N,N-diméthyl-[a-phénylthio-a-(méthoxy-4)-phényl]acétamide (aiguilles incolores dans le benzène et l'éther de pétrole, F : 50-51°). La durée de réaction est de 3 h. On obtient 45% de la théorie de cristaux incolores fondant entre 163 et 165° (acétate).
Exemple 36: Diméthylamino-3 méthyl-5 phényl-2 benzo-[b]-thiophène.
On procède comme à l'exemple 27 à partir du N,N-diméthyl-a-(méthyl-4 phénylthio)-a-phénylacétamide (cristaux incolores dans le cyclohexane, F : 99-102°). La durée de réaction est de 5 h. 61 % de la théorie d'aiguilles incolores, F: 89-92° (éthanol).
Exemple 37: Diméthylamino-3 (méthylthio-5 phênyl-2 benzo-[bf-thio-phène.
On procède comme à l'exemple 27 à partir du N,N-diméthyl-(a-méthylthio-4-phénylthio)-a-phénylacétamide (produit brut mis en œuvre pour la cyclisation). La durée de réaction est de 25 h. On obtient 42% de la théorie de cristaux légèrement jaunâtres fondant entre 87 et 89° (méthanol).
Exemple 38: (N-butylN-méthylamino)-3 (méthoxy-4phênyl)-2 benzo-f b J -thiophène.
On procède comme à l'exemple 27 à partir du butylméthylamide de l'acide (méthoxy-4) phénylthio-a-phénylacétique (produit brut mis en œuvre pour la cyclisation). La durée de réaction est de 3 h. 45% de la théorie de cristaux beiges, F: 61-62° (méthanol).
Exemple 39 : Phényl-2 phênylamino-3 benzo-[b]-thiophène.
On agite à 100° pendant 8 h un mélange de 9,6 g (30 mmol) d'anilide de l'acide a-phénylthio-a-phénylacétique (aiguilles incolores dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole, F : 142-143°), de 70 ml de toluène absolu et de 30,0 g (211 mmol) d'anhydride phosphorique. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de la glace, on rend alcalin par de l'ammoniaque concentrée et on extrait au chlorure de méthylène. En séchant sur sulfate de sodium et en évaporant la phase organique, on obtient 8,9 g (98,4% de la théorie) de produit brut que l'on recristallise dans l'éthanol: 5,7 g (64% de la théorie) de cristaux jaunes, F: 150-151° (éthanol).
Exemple 40: Phênyl-2 phênylamino-3 benzo-[b]-thiophène.
On chauffe à 100° pendant 19 h 3,0 g d'anilide de l'acide phényl-thiophénylacétique (aiguilles incolores dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole, F : 142-143°) dans 130 g d'acide poly-phosphorique. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau, on rend alcalin par de l'ammoniaque concentrée et on extrait au chlorure de méthylène. En séchant sur sulfate de sodium et en évaporant les extraits de chlorure de méthylène, on obtient 1,7 g (60,0% de la théorie) d'huile jaune qui recristallise dans l'éthanol: 1,5 g (45% de la théorie) de cristaux jaunes, F : 150-151° (éthanol).
Exemple 41: (Bromo-5phênyl)-2 (benzyl-4pipêrazinyl-1 )-3 benzo-fbj-thiophène.
En procédant comme à l'exemple 27 à partir du N'-benzyl-pipérazide de l'acide (bromo-4' phénylthio)-a-phénylacétique (cristaux incolores dans le méthanol, F : 115-117°). La durée de réaction est de 40 h. 87,2% de la théorie, aiguilles incolores, F : 156-157° (méthanol).
Exemple 47: (Chloro-4phényl)-2 morpholino-3 benzo-fbj-thiophène.
En procédant comme à l'exemple 27 en partant de la N[(a-phénylthio)-a-(chloro-4 phényl)éthyl]morpholine (prismes incolores dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole, F: 118-119°). La durée de réaction est de 3 lA h, 57% de la théorie, cristaux beiges, F : 140-141° (éthanol-benzène).
Exemple 43: Dibenzylamino-3 phényl-2 benzo-fb J -thiophène. F 98-100°C.
Exemple 44: Diméthylamino-3 phényl-2 benzo-fb]-thiophène. F 85-86°C (méthanol).
Exemple 45: Dibenzylamino-3 phényl-2 benzo-fbj-thiophène. F 97-100°C (éthanol).
Exemple 46: Chlorhydrate de méthylaminophényl-2-benzo-fbJ-thiophène.
On chauffe au reflux sous agitation pendant 7 h un mélange de 12,9 g (50 mmol) du méthylamide de l'acide a-phénylthiophényl-acétique (fines aiguilles blanches dans le benzène, F 138-140° C) et de 50 g (350 mmol) de P2Os dans 250 ml de toluène absolu. On verse le
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mélange réactionnel refroidi sur un mélange d'eau et de glace. On rend alcalin par de l'ammoniaque concentrée et on extrait par CH2C12. Après avoir séché sur K2C03 et évaporé la phase organique, on obtient un produit brut huileux que l'on reprend dans un peu de CHCI3 et que l'on transforme en chlorhydrate par le gaz 5
chlorhydrique: 9,0 g (66% de la théorie) du produit du titre sous forme de cristaux incolores dans le mélange d'éthanol et d'éther, déc. à partir de 198°C (en tube scellé).
Exemple 47: Chloro-5-mèthylamino-3-phènyl-2-benzo-[bJ-thiophène. Décomposition à partir de 218°C en tube scellé.
Exemple 48: Chlorhydrate d'éthylamino-3-phénylthiobenzo-[bJ-thiophène. Décomposition à partir de 205° C (en tube scellé).
Les composés préparés par le procédé suivant l'invention se sont révélés des médicaments utiles, ayant notamment une action hypoli-pémiante et hypocholestérolémiante.

Claims (7)

  1. 633 552
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule:
    de la formule I par action d'un agent de cyclisation en composés de formule I ou en leurs sels, dans lesquels le groupe
    R1
    V
    dans laquelle X1 à X9, qui sont identiques ou différents, sont l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, le chlore, le brome, méthoxy ou méthylthio, R1 est l'hydrogène, alcoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, et éventuellement bromé, chloré ou méthoxylé, phényle éventuellement chloré ou méthoxylé, aralcoyle ayant en tout jusqu'à 9 atomes de carbone et éventuellement chloré ou méthoxylé sur le noyau phénylé, R2 est l'hydrogène, phényle, benzyle ou un radical de formule:
    -CH2-R3
    dans laquelle R3 a les mêmes significations que celles données pour R1, les significations prises par R1 et R3 étant indépendantes l'une de l'autre, ou R1 et R2 forment ensemble le radical d'une base de Schiff de formule:
    = CH—R4 III
    dans laquelle R4 n'est pas l'hydrogène mais, sinon, peut prendre les mêmes significations que R3, ou le groupe
    R1 R2
    forme le radical d'une amine secondaire hétérocyclique, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer des amides de formule:
    \
    I R2
    a les significations indiquées à la formule I, les composés basiques obtenus pouvant éventuellement être salifiés par action d'acide à la manière classique.
  2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X1, X6, X8 et X9 sont hydrogène.
  3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que tous 15 les X sont hydrogène.
  4. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X1, X3, X4, X5, X6, X8 et X9 sont hydrogène et R1 et R2 sont alcoyle inférieur ayant jusqu'à 5 atomes de carbone.
  5. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et 20 R2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe pipéridino.
  6. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X1 n'est pas l'hydrogène quand X4 n'est pas l'hydrogène.
  7. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et 25 R2 forment, avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un groupe pipérazino qui peut, le cas échéant, être substitué sur le second atome d'azote par un alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, par un acyle aliphatique ou aromatique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un phényle éventuellement chloré ou 30 méthoxylé sur le noyau phényle, ayant en tout jusqu'à 9 atomes de carbone.
    35
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