NO334301B1 - Vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, fremgangsmåte for fremstilling derav, legemiddel derav og anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer - Google Patents
Vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, fremgangsmåte for fremstilling derav, legemiddel derav og anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO334301B1 NO334301B1 NO20035696A NO20035696A NO334301B1 NO 334301 B1 NO334301 B1 NO 334301B1 NO 20035696 A NO20035696 A NO 20035696A NO 20035696 A NO20035696 A NO 20035696A NO 334301 B1 NO334301 B1 NO 334301B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- crystalline
- anhydrous
- monohydrate
- inhalation
- Prior art date
Links
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims description 69
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002922 simulated annealing Methods 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- -1 compound tiotropium bromide Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører et krystallinsk (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroksyd-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0<2,4>]nonan-bromid i den vannfrie form, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel, særlig for fremstilling av et legemiddel med anticholinerg virkning.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen (1a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroksyd-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,0<2,4>]nonan-bromid, er kjent fra den europeiske patentsøknad EP 418 716 A1 og har den følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent under navnet tiotropiumbromid (BA679BR). Tiotropiumbromid representerer et høyaktivt anti-cholinergikum og kan derfor frembringe en terapeutisk nyttig effekt ved behandling av astma eller COPD (kronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktive lungesykdom).
Applikasjonen av tiotropiumbromid skjer fortrinnsvis på en inhalerende måte. Herunder kan egnede inhalasjonspulver, som er fylt i egnede kapsler (inhaletter) og som applikeres ved hjelp av en tilsvarende pulverinhalator, komme til anvendelse. Alternativt til dette kan en inhalerende applikasjon også finne sted ved bruk av egnede inhalasjonsaerosoler. Til disse teller også pulverformige inhalasjonsaerosoler, som eksempelvis innholder HFA134a, HFA227 eller deres blanding som drivgass.
Den riktige fremstilling av den foran nevnte, for inhalasjonsadministrering av et legemiddel anvendbare sammensetning, er avhengig av forskjellige parametere, som er forbundet med selve kvaliteten på legemidlet. Ved legemidler, hvori tiotropiumbromid anvendes i form av inhalasjonspulvere eller inhalasjonsaerosoler, blir den krystallinske aktive ingrediens i oppmalt (mikronisert) form anvendt for fremstilling av formuleringen. Ettersom den farmasøytiske kvaliteten til en legemiddelformulering alltid må sikres den samme krystallinske modifikasjonen av aktiv ingrediens, må det på denne bakgrunn stilles forhøyede krav til stabiliteten og egenskapene til den krystallinske aktive ingrediensen. Det er særlig ønskelig å tilveiebringe aktiv ingrediens i form av en enhetlig og klart definert krystallmodifikasjon. Det er videre særlig ønskelig å tilveiebringe aktiv ingrediens i en krystallinsk form, som ikke har tendens til dannelse av polymorfe stoffer.
Ved siden av de forut angitte krav, må det generelt tas hensyn til at enhver endring av faststofftilstanden av et legemiddel, som kan forbedre dets kjemiske og fysiske stabilitet i forhold til mindre stabile former av det samme legemidlet, gir en betydelig fordel.
Oppfinnelsens oppgave består dermed i å frembringe en ny, stabil krystallform av forbindelsen tiotropiumbromid, som tilfredsstiller de forut nevnte høye krav som må stilles en aktiv legemiddelingrediens.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det ble funnet at tiotropiumbromid avhengig av valg av betingelsene som kan anvendes ved rensing av råproduktet som oppnås etter den tekniske fremstillingen, dannes i forskjellige krystallinske modifikasjoner.
Det ble funnet at disse forskjellige modifikasjonene kan oppnås målrettet gjennom valg av løsningsmidlet som anvendes for krystallisasjonen, samt ved valg av fremgangsmåtesbetingelser som velges for krystallisasjonsprosessen.
Det ble overraskende funnet at utfra monohydratet av tiotropiumbromid, som kan oppnås i krystallinsk form ved valg av spesifikke reaksjonsbetingelser, kan det oppnås en vannfri krystallmodifikasjon av tiotropiumbromid, som tilfredsstiller de innledningsvis nevnte høye krav og dermed løser den oppgave som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse. Tilsvarende vedrører den foreliggende oppfinnelse dette krystallinske, vannfrie tiotropiumbromid. En henvisning innen omfanget av foreliggende oppfinnelse til betegnelsen tiotropiumbromid-anhydrat er å anse som en henvisning til det krystallinske tiotropiumbromid i vannfri form ifølge oppfinnelsen som ved hjelp av røntgenstrukturanalyse er definert som en monoklin elementærcelle med parametere a = 10,4336(2)A, b = 11,3297(3)A, c = 17,6332(4) A, a = 90°, p =
105,158(2)° og y = 90° (cellevolum = 2011,89(8) A<3>).
Et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av den krystallinske formen av det vannfrie tiotropiumbromidet. Denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at tiotropiumbromid, som eksempelvis er oppnådd etter den i EP 418 716 A1 beskrevne fremstillingsforskriften, blir tatt opp i vann, den oppnådde blanding blir oppvarmet, og til slutt blir hydratet av tiotropiumbromidet krystallisert under langsom avkjøling. Fra det slik oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydratet kan det deretter oppnås vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid ved tørking.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, som er tilgjengelig med forutnevnte fremgangsmåte.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid fra krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat, som blir beskrevet mer detaljert i det følgende. For fremstilling av det krystallinske monohydratet er det nødvendig å ta opp tiotropiumbromid, som eksempelvis er oppnådd etter den i EP 418 716 A1 beskrevne fremstillingsforskrift, i vann, å varme opp, å gjennomføre en rensing med aktivt karbon og etter fjerning av aktivt karbon, langsomt å krystallisere tiotropiumbromid-monohydratet under langsom avkjøling. Fra dette krystallisatet oppnås den vannfrie form ved forsiktig oppvarming ved mer enn 50°C, fortrinnsvis ved 60-100°C, særlig foretrukket ved 70-100X under redusert trykk, fortrinnsvis i høyvakuum over et tidsrom på 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 20 minutter til 12 timer.
I følge oppfinnelsen er det foretrukket å gå frem som beskrevet i det etterfølgende.
I et reaksjonskar med egnet dimensjon blir løsemidlet blandet med tiotropiumbromid, hvilket eksempelvis er oppnådd etter fremstillingsforskriften beskrevet i EP 418 716 A1,
Pro mol tiotropiumbromid som benyttes, anvendes det fortrinnsvis 0,4 til 1,5 kg, foretrukket 0,6 til 1 kg, særlig foretrukket ca. 0,8 kg vann som løsemiddel.
Den oppnådde blandingen blir oppvarmet under røring, fortrinnsvis til mer enn 50°C, særlig foretrukket til mer enn 60°C. Den maksimale valgbare temperatur er bestemt av kokepunktet til det anvendte løsemidlet vann. Fortrinnsvis blir blandingen oppvarmet til et område på 80-90X.
Til denne løsning blir aktivt karbon, tørt eller vannfuktig, tilsatt. Foretrukket anvendes det pro mol tilført tiotropiumbromid, 10 til 50 g, særlig foretrukket 15 til 35 g, sterkest foretrukket ca. 25 g aktivt karbon. Eventuelt oppslemmes aktivt karbon i vann før det bringes inn i den tiotropiumbromid-holdige løsning. Pro mol tilført tiotropiumbromid anvendes det til oppslemming av aktivt karbon 70 til 200 g, foretrukket 100 til 160 g, særlig foretrukket ca. 135 g vann. Blir det aktive karbonet oppslemmet i vann forut for at det bringes inn i den tiotropiumbromid-holdige løsning, er det fordelaktig å ettervaske med den samme mengde vann.
Ved konstant temperatur blir det etter avsluttet tilsetning av aktivt karbon rørt videre i mellom 5 til 60 minutter, foretrukket mellom 10 og 30 minutter, særlig foretrukket ca. 15 minutter og den oppnådde blanding filtrert for å fjerne det aktive karbonet. Filteret blir deretter ettervasket med vann. For dette anvendes pro mol benyttet tiotropiumbromid, 140 til 400 g, foretrukket 200 til 320 g, sterkest foretrukket ca. 270 g vann.
Filtratet blir deretter langsomt avkjølt, fortrinnsvis til en temperatur på 20-25X. Avkjøling blir fortrinnsvis utført med en avkjølingshastighet på 1 til 10X pro 10 til 30 minutter, foretrukket fra 2 til 8X pro 10 til 30 minutter, særlig foretrukket fra 3 til 5X pro 10 til 20 minutter, sterkest foretrukket fra 3 til 5X pro ca. 20 minutter. Eventuelt kan det etter avkjølingen til 20 til 25X deretter gjennomføres en ytterligere avkjøling til under 20X, særlig foretrukket til 10 til 1<5>X.
Etter avsluttet avkjøling blir det rørt videre i mellom 20 minutter og 3 timer, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, særlig foretrukket ca. en time for å fullføre krystallisasjonen.
De dannede krystallene isoleres til slutt ved filtrering eller avsuging av løsemidlet. Skulle det være nødvendig å underkaste de oppnådde krystaller et ytterligere vasketrinn, er det fordelaktig å anvende vann eller aceton som vaskeløsemiddel. Pro mol tilført tiotropiumbromid kan det anvendes 0,1 til 1,0 I, foretrukket 0,2 til 0,5 I, særlig foretrukket ca. 0,3 I løsemiddel til vasking av de oppnådde tiotropiumbromid-monohydrat-krystallene. Eventuelt kan vasketrinnet utføres gjentatte ganger.
Det oppnådde produkt tørkes i vakuum eller ved hjelp av oppvarmet omgivelsesluft inntil det oppnås et vanninnhold på 2,5 - 4,0 %.
Fra det slik oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydratet blir den vannfrie form oppnådd ved omhyggelig tørking ved mer enn 50X, fortrinnsvis ved 60-100X, særlig foretrukket ved 70-100X, under redusert trykk, fortrinnsvis i høyvakuum over et tidsrom på 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 20 minutter til 12 timer, særlig foretrukket 30 minutter til 6 timer. Særlig foretrukket forstås det med under redusert trykk en verdi på opptil 5 x 10"<2>bar, fortrinnsvis 1 x 10"<2>bar, særlig foretrukket 5x10" 3 bar.
Særlig foretrukket blir den forut nevnte awanningen til anhydrat utført ved ca.1 x 10"<3>bar eller mindre.
Alternativt til det forut nevnte tørketrinnet ved forhøyet temperatur under redusert trykk kan også den vannfrie formen fremstilles ved lagring av det krystallinske tiotropiumbromid-monohydratet over et egnet tørkemiddel, fortrinnsvis over tørket silikagel ved romtemperatur i et tidsrom på 12 til 96 timer, fortrinnsvis 18 til 72 timer, særlig foretrukket minst 24 timer. Den derved oppnådde vannfrie form bør avhengig av partikkelstørrelse lagres mer eller mindre tørt for å konservere den vannfrie tilstanden. I tilfellet grovkrystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, hvilken eksempelvis kan fremstilles som beskrevet ovenfor, er det tilstrekkelig med en lagring ved < 75 % r.f. (fuktighet i rommet) for å bibeholde den vannfrie tilstanden. I mikronisert tilstand med et materiale med sterkt forstørret overflate, kan vannopptaket eventuelt allerede skje ved lav luftfuktighet. For å oppnå den vannfrie tilstand i mikronisert form, er det derfor fordelaktig å lagre den vannfrie formen av tiotropiumbromidet over tørket silikagel til en bearbeidelse til det ønskede inhaltasjonspulveret skjer, hvilket ved siden av tiotropiumbromid inneholder egnede hjelpestoffer (eksempelvis laktose).
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, hvilket er tilgjengelig ifølge forut beskrevne fremgangsmåte. Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat for fremstilling av krystallinsk tiotropiumbromid i vannfri form.
Karakterisering av det krystallinske tiotropiumbromid- monohydratet.
Det ifølge forut beskrevne fremgangsmåte oppnåelige tiotropiumbromid-monohydrat, hvilket tjener som utgangsmaterial for fremstilling av det krystallinske, vannfrie tiotropiumbromid ifølge oppfinnelsen, ble underkastet en undersøkelse ved hjelp av DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC- diagrammet utviser to karakteristiske signaler. Det første, relativt brede, endoterme signalet mellom 50-120°C kan føres tilbake til avvanningen av tiotropiumbomid-monohydratet til vannfri form. Det andre, relativt skarpe, endoterme maksimumet ved 230 ± 5°C skal tilordnes smeltingen av substansen under spaltning. Disse data ble oppnådd ved hjelp av et Mettler DSC 821 og evaluert med Mettler Software-pakken STAR. Dataene ble hevet ved en oppvarmingshastighet på 10 K/min. Ettersom tiotropiumbromid-monohydrat smelter under spaltning (= inkongruent smelteforløp), er det observerbare smeltepunktet sterkt avhengig av oppvarmingshastigheten. Ved lav oppvarmingshastighet observeres smelte-/spaltningsforgangen tydelig ved lave temperaturer, så som for eksempel ved en oppvarmingshastighet på 3 K/min ved 220 ± 5 °C. Det kan dessuten forekomme at smeltetoppen er oppspaltet. Oppspaltning opptrer om så sterkere, jo mindre oppvarmingshastigheten er i DSC-eksperimentet.
Det ifølge forut beskrevne fremgangsmåte oppnåelige tiotropiumbromid-monohydrat, hvilket tjener som utgangsmaterial for fremstilling av det krystallinske, vannfrie tiotropiumbromid ifølge oppfinnelsen, blekarakterisert vedhjelp av IR-spektroskopi. Dataene ble tatt opp ved hjelp av et Nicolet FTIR spektrometer og analysert med Nicolet Softwarepakken OMNIC, versjon 3,1, Målingen ble utført med 2,5umol tiotropiumbromid-monohydrat i 300 mg KBr. Tabell 1 sammenfatter noen av de viktigste båndene fra IR-spektret.
Det ifølge forut beskrevne fremgangsmåte fremstillbare tiotropiumbromid-monohydratet, hvilket tjener som utgangsmaterial for fremstilling av det krystallinske, vannfrie tiotropiumbromidet ifølge oppfinnelsen, blekarakterisert vedhjelp av røntgenstrukturanalyse. Røntgenbøyningsintensitetsmålinger ble utført på et AFC7R-4-kretsdiffraktometer (Rigaku) under anvendelse av monokromatisert kobber Ka-stråling. Strukturoppløsning og finanalyse av krystallstrukturen skjedde ved hjelp av Direkter Methoden (program SHELXS86) og FMLQ-finanalyse (program TeXsan). Eksperimentelle detaljer om krystallstruktur, strukturoppløsning og - finanalyse er sammenfattet i tabell 2,
forsettelse tabell 3: Koordinater
Karakterisering av det krystallinske, vannfrie tiotropiumbromidet
Som forut beskrevet blir det krystallinske vannfri tiotropiumbromidet i følge oppfinnelsen tilgjengelig utgående fra krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat. Den krystallinske strukturen til det vannfrie tiotropiumbromidet ble bestemt ved høyoppløste røntgenpulverdata (synkrotronstråling) med en realrom-tilnærmelse over en såkalt "simulert temperfremgangsmåte" (simulated annealing). En avsluttende Rietveld-analyse ble utført for å finanalysere strukturparameterne. Tabell 4 sammenfatter de eksperimentelle dataene som er oppnådd for krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, som er kjennetegnet ved elementærcellen
a= 10,4336(2)A,
b= 11,3297(3)A,
c= 17,6332(4) A og
a = 90°,
p = 105,158(2)° og
y = 90° (cellevolum = 2011,89(8) A<3>).
Krystallstrukturen til den vannfrie formen av tiotropiumbromidet kan beskrives som sjiktstruktur. Mellom sjiktene som dannes av tiotropium er bromidionene lokalisert. Til strukturoppklaring av det krystallinske, vannfrie tiotropiumbromidet ble det tatt opp et høyoppløst røntgenpulverdiagram ved romtemperatur ved den nasjonale synkrotronkilden (Brookhaven National Laboratory, USA) på målestasjon X3B1 (A, = 0,700 Å). Til dette eksperimentet ble en prøve med krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat satt inn i en kvartsglasskapillær med 0,7 mm diameter. I en ovn ble vannet fjernet ved oppvarming til 80°C under redusert trykk.
Strukturoppløsningen skjedde ved en såkalt "simulert temperfremgangsmåte". For dette formål ble programpakken DASH fra Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom) anvendt.
Tabell 5 sammenfatter de målte atomkoordinatene for krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid. fortsettelse tabell 5:
Tabell 6 sammenfatter refleksene (h,k,l-indisier) for det oppnådde pulverdiagrammet for krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid.
fortsettelse tabell 6: fortsettelse tabell 6:
En videre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører på grunnlag av den farmasøytiske virkningen til den vannfrie formen ifølge oppfinnelsen anvendelsen av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid som legemiddel.
For fremstilling av et inhalasjonsmessig applikerbart legemiddel, særlig et inhalasjonspulver, hvilket inneholder det i foreliggende oppfinnelse beskrevne vannfrie, krystallinske tiotropiumbromidet, kan det gås frem etter kjente fremgangsmåter i teknikkens stand. Med hensyn til dette henvises det eksempelvis til læren i DE-A-179 22 07. Tilsvarende vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse på inhalasjonspulver som er kjennetegnet ved et innhold av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid.
På grunnlag av den høye aktiviteten til tiotropiumbromid inneholder de forut nevnte inhalasjonspulver ved siden av aktiv ingrediens fortrinnsvis ytterligere fysiologisk akseptable hjelpestoffer. Herunder kan eksempelvis de følgende fysiologisk akseptable hjelpestoffer komme til anvendelse: monosakkarider (f.eks. glukose eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose), oligo- og polysakkarider
(f.eks. dextraner), polyalkoholer (f.eks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (f.eks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller blandinger av disse hjelpestoffer med hverandre. Foretrukket kommer mono- eller disakkarider til anvendelse, hvorunder anvendelsen av laktose eller glukose, særlig, men ikke utelukkende i form av deres hydrater, er foretrukket. Som særlig foretrukket i følge oppfinnelsen kommer laktose, sterkest foretrukket laktose-monohydrat, til anvendelse som hjelpestoff.
Hjelpestoffene har innenfor rammen for inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen, som er kjennetegnet ved et innhold av vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, en maksimal midlere partikkelstørrelse på opptil 250um, foretrukket mellom 10 og 150um, særlig foretrukket mellom 15 og 80um. Eventuelt kan det synes hensiktsmessig å tilblande de forut nevnte hjelpestoffene finere hjelpestoffraksjoner med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9um. Sistnevnte finere hjelpestoffer er likeledes valgt fra den forut nevnte gruppe med anvendbare hjelpestoffer.
Foretrukne inhalasjonspulver som inneholder tiotropiumbromid-anhydratet ifølge oppfinnelsen, er kjennetegnet ved at hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 17 til 50um, særlig foretrukket på 20 til 30um og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 2 til 8um, særlig foretrukket på 3 til 7um. Derved forstås det under den midlere partikkelstørrelse på den her anvendte måte 50%-verdien av volumfordeling målt med et laserdiffraktometer etter tørrdispersjonsmetoden. Foretrukket er inhalasjonspulver der andelen av finere hjelpestoff i forhold til total hjelpestoffmenge utgjør 3 til 15%, særlig foretrukket 5 til 10%.
En mulig fremgangsmåte for fremstilling av disse ifølge oppfinnelsen foretrukne inhalasjonspulver er detaljert beskrevet i det følgende.
Etter innveiing av utgangsmaterialene skjer først fremstillingen av hjelpestoffblandingen av de definerte fraksjonene av det grovere hjelpestoffet og det finere hjelpestoffet. Deretter skjer fremstillingen av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen fra hjelpestoffblandingen og aktiv ingrediens. Skal inhalasjonspulveret applikeres ved hjelp av "inhaletter" i de egnede inhalatorer, tilføyes fremstillingen av de pulverholdige kapslene etter fremstillingen av inhalasjonspulveret.
Fremstillingen av inhalasjonspulver ifølge oppfinnelsen skjer med blanding av de grovere hjelpestoffandelene med de finere hjelpestoffandelene og deretter blanding av den slik oppnådde hjelpestoffblandingen med aktiv ingrediens.
For fremstilling av hjelpestoffblandingen bringes de grovere og finere hjelpestoffandelene inn i en egnet blandebeholder. Tilsetning av begge komponentene skjer fortrinnsvis gjennom en siktegranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 mm, sterkest foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis plasseres det grovere hjelpestoff i blandebeholderen og deretter tilsettes den finere hjelpestoffandelen. Foretrukket skjer ved denne blandingsfremgangsmåte tilsetningen av begge komponentene porsjonsvis, hvorunder en del av det grovere hjelpestoffet først tilføres, og det deretter vekselvis tilsettes finere og grovere hjelpestoff. Særlig foretrukket er ved fremstilling av hjelpestoffblandingen en vekselvis, lagvis sikting av begge komponentene. Fortrinnsvis skjer sikting av de to komponentene vekselvis i henholdsvis15 til 45, særlig foretrukket i henholdsvis 20 til 40 sjikt. Blandingen av de to hjelpestoffer kan skje allerede under tilsetning av begge komponentene. Fortrinnsvis blandes det dog først etter den lagvise siktingen av de to bestanddelene.
Etter fremstilling av hjelpestoffblandingen blir denne og aktiv ingrediens ført inn i en egnet blandebeholder. Den anvendte aktive ingrediens har en midlere partikkelstørrelse på 0,5 til 10um, fortrinnsvis på 1 til 6um, særlig foretrukket på 2 til 5um. Tilsetning av begge komponentene skjer fortrinnsvis over en siktegranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 mm, sterkest foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis blir hjelpestoffblandingen plassert i blandebeholderen og deretter blir aktiv ingrediens ført inn. Foretrukket skjer tilsetning av begge komponentene porsjonsvis ved denne blandeprosessen. Særlig foretrukket er ved fremstilling av hjelpestoffblandingen den vekselvise, lagvise siktingen av de to komponentene. Fortrinnsvis skjer siktingen av de to komponentene vekselvis i henholdsvis 25 til 65, særlig foretrukket i henholdsvis 30 til 60 sjikt. Blandingen av hjelpestoffblandingen med aktiv ingrediens kan dog allerede skje under tilsetning av de to komponentene. Fortrinnsvis blandes det dog først etter den lagvise siktingen av de to bestanddelene.
Den slik oppnådde pulverblandingen kan eventuelt på nytt én eller flere ganger sendes gjennom en siktegranulator og deretter igjen underkastes en videre blandeprosess.
Det etter forutgående fremgangsmåte oppnåelige inhalasjonspulver innholder fortrinnsvis ca. 0,001 - 2 % tiotropium i blanding med et fysiologisk fordragelig hjelpestoff. Foretrukket er inhalasjonspulver, inneholdende 0,04 til 0,8% tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabel hjelpestoff, som er kjennetegnet ved at hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15 til 80um og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9 um, hvorunder andel av finere hjelpestoff i forhold til den totale hjelpestoffmenge utgjør 1 til 20%.
Ifølge oppfinnelsen er inhalasjonspulver foretrukket som inneholder 0,08 til 0,64%, særlig foretrukket 0,16 til 0,4% tiotropium.
Hvis det i det forut nevnte inhalasjonspulver anvendes vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, inneholder denne pulverblanding fortrinnsvis 0,0012 - 2,41% tiotropiumbromid-anhydrat. Tilsvarende foretrukket er inhalasjonspulver som inneholder mellom 0,048 og 0,96% tiotropiumbromid-anhydrat. Av særlig interesse ifølge oppfinnelsen er inhalasjonspulver som inneholder 0,096 til 0,77%, særlig foretrukket 0,19 til 0,48% tiotropiumbromid-anhydrat.
Ved de innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse nevnte prosentvise angivelser dreier det seg alltid om vektprosent.
En alternativ, likeledes foretrukket utførelsesform for fremstilling av inhalasjonspulvere som inneholder tiotropiumbromid-anhydrat kan dessuten skje ut fra inhalasjonspulvere som ble formulert på basis av det krystallinske tiotropiumbromid-monohydratet. Disse kan innholde mellom 0,0012 og 2,5%, fortrinnsvis 0,05 til 1%, foretrukket 0,1 til 0,8%, særlig foretrukket 0,2 til 0,5% krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat og er fortrinnsvis tilgjengelig analogt til den forut beskrevne fremgangsmåte Disse krystallinske inhalasjonspulver som inneholder tiotropiumbromid-monohydrat kan tørkes for fremstilling av inhalasjonspulvere som inneholder tiotropiumbromid-anhydrat, enten forut for fylling i de tilsvarende inhalasjonskapsler eller fortrinnsvis etterfylling i de tilsvarende inhalasjonskapsler ved mer enn 60°C, fortrinnsvis ved 65-100°C, særlig foretrukket ved 70-100°C, under redusert trykk, fortrinnsvis i høyvakuum over en tidsrom på 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis på 20 minutter til 12 timer, særlig foretrukket på 30 minutter til 6 timer. Særlig foretrukket forstås det under redusert trykk en verdi på opptil 5 x 10"<2>bar, fortrinnsvis 1 x 10"<2>bar, særlig foretrukket 5 x 10"<3>bar.
Særlig foretrukket utføres forut nevnte avvanning til anhydrat ved ca. 1 x 10"<3>bar eller mindre.
På grunnlag av den anti-cholinerge aktiviteten til tiotropiumbromid vedrører et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse anvendelsen av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer, i hvilke anvendelsen av et anti-cholinergikum kan gi en terapeutisk nytte. Foretrukket er den tilsvarende anvendelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller COPD.
Det etterfølgende synteseeksempel skal tjene som illustrasjon av en eksempelvis utført fremgangsmåte for fremstilling av vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid.
Synteseeksempel
A) Fremstilling av krystallinsk tiotropiumbromid- monohydrat:
I et egnet reaksjonskar føres 15,0 kg tiotropiumbromid inn i 25,7 kg vann. Blandingen oppvarmes til 80-90°C og røres ved konstant temperatur inntil det oppstår en klar oppløsning. Aktivt karbon (0,8 kg), vannfuktig, oppslemmes i 4,4 kg vann, denne blandingen føres inn i den tiotropiumbromidholdige løsningen og ettervaskes med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding røres i minst 15 min ved 80-90°C og filtreres deretter over et oppvarmet filter i en apparatur som er forvarmet til en manteltemperatur på 70°C. Filteret ettervaskes med 8,6 kg vann. Apparatinnholdet avkjøles med 3-5°C pro 20 minutter til en temperatur på 20-25°C. Med kaldtvannsavkjøling blir apparatet videre avkjølt til 10-15°C, og krystallisasjonen fullføres ved etterrøring i minst en time. Krysta 11 isa tet isoleres over en sugefiltertørkeanordning, den isolerte krystallgrøten vaskes med 9 I kaldt vann (10-15°C) og kald aceton (10-15°C). De oppnådde krystaller tørkes ved 25°C i mer enn 2 timer i en nitrogenstrøm.
Utbytte : 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86 % avteor.)
B) Fremstilling av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid:
Av det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat, oppnådd som beskrevet ovenfor, blir ved omhyggelig tørking ved 80 -100 °C under redusert trykk, fortrinnsvis i høyvakuum (ved ca. 1 x 10"<3>bar eller mindre) over et tidsrom på minst 30 minutter, den vannfrie formen fremstilt. Alternativt til tørketrinnet ved 80 - 100 °C i vakuum kan den vannfrie formen også fremstilles ved lagring over tørket silikagel ved romtemperatur over et tidsrom på minst 24 timer.
Claims (12)
1. Vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid,karakterisert veden ved hjelp av røntgenstrukturanalyse bestemt monoklin elementærcelle med parametere a = 10,4336(2)A, b = 11,3297(3)A, c = 17,6332(4) A, a = 90°, p = 105,158(2)° ogy = 90° (cellevolum = 2011,89(8) A<3>).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid ifølge krav 1,karakterisert ved, at det fremstilles ved omhyggelig tørking ved mer enn 50°C, fortrinnsvis ved 60-100°C, under redusert trykk.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved, at tørkingen gjennomføres over et tidsrom på 15 minutter til 24 timer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, ifølge krav 1,karakterisert ved, at det fremstilles ved lagring av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat over et egnet tørkemiddel over en tidsrom på 12 til 96 timer.
5. Krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid, tilgjengelig ifølge et av kravene 2, 3 eller 4.
6. Anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat for fremstilling av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid.
7. Legemiddelkarakterisert vedet innhold av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid ifølge et av kravene 1 eller 5.
8. Legemiddel ifølge krav 7,karakterisert ved, at det er et inhalasjonspulver.
9. Inhalasjonspulver ifølge krav 8,karakterisert veda t det inneholder krystallinsk vannfritt tiotropiumbromid ifølge krav 1 eller 5 i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff.
10. Inhalasjonspulver ifølge krav 9,karakterisert vedat hjelpestoffet er valgt fra gruppen bestående av glukose og laktose.
11. Anvendelse av krystallinsk, vannfritt tiotropiumbromid ifølge et av kravene 1 eller 5 for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer, i hvilke applikasjon av et anticholinergikum kan gi en terapeutisk nyttig effekt.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori sykdommene er astma eller COPD.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129710 | 2001-06-22 | ||
| DE10215436 | 2002-04-08 | ||
| PCT/EP2002/006291 WO2003000265A1 (de) | 2001-06-22 | 2002-06-08 | Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035696D0 NO20035696D0 (no) | 2003-12-19 |
| NO334301B1 true NO334301B1 (no) | 2014-02-03 |
Family
ID=26009556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035696A NO334301B1 (no) | 2001-06-22 | 2003-12-19 | Vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, fremgangsmåte for fremstilling derav, legemiddel derav og anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1401445B1 (no) |
| JP (1) | JP2005504015A (no) |
| KR (2) | KR101011353B1 (no) |
| CN (1) | CN100586948C (no) |
| AR (1) | AR037491A1 (no) |
| AT (1) | ATE337006T1 (no) |
| AU (1) | AU2002345016B2 (no) |
| BG (1) | BG66303B1 (no) |
| BR (1) | BR0210537A (no) |
| CA (1) | CA2450961C (no) |
| CO (1) | CO5550423A2 (no) |
| CY (1) | CY1105223T1 (no) |
| CZ (1) | CZ302786B6 (no) |
| DE (1) | DE50207943D1 (no) |
| DK (1) | DK1401445T3 (no) |
| EA (1) | EA005813B1 (no) |
| EE (1) | EE05316B1 (no) |
| EG (1) | EG24851A (no) |
| ES (1) | ES2271280T3 (no) |
| HR (1) | HRP20031066B1 (no) |
| HU (1) | HUP0400333A3 (no) |
| IL (2) | IL159238A0 (no) |
| ME (1) | ME00412B (no) |
| MX (1) | MXPA03011718A (no) |
| MY (1) | MY122779A (no) |
| NO (1) | NO334301B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530690A (no) |
| PE (2) | PE20030130A1 (no) |
| PL (1) | PL208137B1 (no) |
| PT (1) | PT1401445E (no) |
| RS (1) | RS50441B (no) |
| SA (1) | SA02230255B1 (no) |
| SI (1) | SI1401445T1 (no) |
| SK (1) | SK287262B6 (no) |
| TW (2) | TWI261589B (no) |
| UY (1) | UY27342A1 (no) |
| WO (1) | WO2003000265A1 (no) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| DE502004010602D1 (de) * | 2003-11-03 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neues kristallines anhydrat mit anticholinerger wirksamkeit |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| PL2422786T3 (pl) | 2004-04-22 | 2015-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe kombinacje środków leczniczych do leczenia chorób dróg oddechowych |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ATE427108T1 (de) | 2004-08-11 | 2009-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| AU2006239389B2 (en) | 2005-04-28 | 2012-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel compounds for treating inflammatory diseases |
| RU2417224C2 (ru) * | 2005-05-02 | 2011-04-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
| RU2007144531A (ru) * | 2005-05-02 | 2009-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| KR101360803B1 (ko) | 2005-08-15 | 2014-02-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 베타모방제의 제조방법 |
| US20070086957A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| BRPI0608427A2 (pt) * | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Sicor Inc | novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo |
| CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
| MX2007012313A (es) | 2006-04-19 | 2007-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2660186A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| PT2215092E (pt) | 2007-10-19 | 2012-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| CN102256963B (zh) | 2008-12-19 | 2014-06-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺 |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| US20130143905A1 (en) | 2009-12-17 | 2013-06-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| PL2513093T3 (pl) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Centrexion Therapeutics Corp | Nowi antagoniści receptora CCR2 i ich zastosowanie |
| BR112012018865A2 (pt) | 2010-01-29 | 2016-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | naftiridinas substituídas e seu uso como inibidores de quinase syk |
| JP2013526507A (ja) | 2010-05-12 | 2013-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用 |
| WO2011141477A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| JP5647339B2 (ja) | 2010-05-17 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用 |
| WO2011147772A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists |
| JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト |
| TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
| JP5959537B2 (ja) | 2011-01-28 | 2016-08-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
| TR201101897A2 (tr) | 2011-02-28 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal madde |
| TR201102068A2 (tr) | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| TR201111589A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür susuz kristal formu. |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| JP5860960B2 (ja) | 2011-07-26 | 2016-02-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換キノリン類及び医薬としてのそれらの使用 |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| PL2782914T3 (pl) | 2011-11-25 | 2019-01-31 | Adverio Pharma Gmbh | Sposób wytwarzania podstawionych 5-fluoro-1H-pirazolopirydyn |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| EP2897955B1 (en) * | 2012-09-11 | 2019-11-06 | Bilgic, Mahmut | New tiotropium bromide crystalline form |
| ME02679B (me) | 2012-11-05 | 2017-06-20 | Zentiva Ks | Stabilizacija tiotropij solvata |
| CN104341412A (zh) * | 2013-07-29 | 2015-02-11 | 天津金耀集团有限公司 | 一种无水噻托溴铵结晶的制备方法 |
| WO2015140051A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl sik inhibitors |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| EP3760618A1 (en) | 2014-10-21 | 2021-01-06 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl]pyrimidine-2,4-diamine |
| WO2017138896A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PL207870B1 (pl) * | 2000-10-12 | 2011-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, sposób jego wytwarzania, środek leczniczy i zastosowanie |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
-
2002
- 2002-06-08 EP EP02743165A patent/EP1401445B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 SK SK52-2004A patent/SK287262B6/sk unknown
- 2002-06-08 EA EA200301293A patent/EA005813B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 HR HR20031066A patent/HRP20031066B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 EE EEP200400029A patent/EE05316B1/xx unknown
- 2002-06-08 KR KR1020097004823A patent/KR101011353B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 JP JP2003506910A patent/JP2005504015A/ja active Pending
- 2002-06-08 SI SI200230431T patent/SI1401445T1/sl unknown
- 2002-06-08 ME MEP-2008-620A patent/ME00412B/me unknown
- 2002-06-08 AU AU2002345016A patent/AU2002345016B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 HU HU0400333A patent/HUP0400333A3/hu unknown
- 2002-06-08 MX MXPA03011718A patent/MXPA03011718A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 PT PT02743165T patent/PT1401445E/pt unknown
- 2002-06-08 BR BR0210537-3A patent/BR0210537A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 IL IL15923802A patent/IL159238A0/xx unknown
- 2002-06-08 DK DK02743165T patent/DK1401445T3/da active
- 2002-06-08 CN CN02812303A patent/CN100586948C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 CA CA2450961A patent/CA2450961C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 NZ NZ530690A patent/NZ530690A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 ES ES02743165T patent/ES2271280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DE DE50207943T patent/DE50207943D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 AT AT02743165T patent/ATE337006T1/de active
- 2002-06-08 PL PL364489A patent/PL208137B1/pl unknown
- 2002-06-08 KR KR1020037016769A patent/KR100971616B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006291 patent/WO2003000265A1/de not_active Ceased
- 2002-06-08 RS YUP-997/03A patent/RS50441B/sr unknown
- 2002-06-08 CZ CZ20040120A patent/CZ302786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 TW TW091113373A patent/TWI261589B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 EG EG2002060698A patent/EG24851A/xx active
- 2002-06-19 TW TW095100968A patent/TW200617007A/zh unknown
- 2002-06-20 MY MYPI20022316A patent/MY122779A/en unknown
- 2002-06-20 UY UY27342A patent/UY27342A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 AR ARP020102337A patent/AR037491A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 PE PE2002000538A patent/PE20030130A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 PE PE2007000660A patent/PE20081305A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 SA SA2230255A patent/SA02230255B1/ar unknown
-
2003
- 2003-12-08 IL IL159238A patent/IL159238A/en active IP Right Grant
- 2003-12-12 BG BG108440A patent/BG66303B1/bg unknown
- 2003-12-19 NO NO20035696A patent/NO334301B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-20 CO CO04003764A patent/CO5550423A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-20 CY CY20061101339T patent/CY1105223T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334301B1 (no) | Vannfritt, krystallinsk tiotropiumbromid, fremgangsmåte for fremstilling derav, legemiddel derav og anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer | |
| US6608055B2 (en) | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition | |
| JP5567610B2 (ja) | 臭化チオトロピウムの新規な形態およびそれを製造する方法 | |
| NO328465B1 (no) | Krystallinsk monohydrat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et medikament | |
| NO20190824A1 (no) | Krystallisk mikronisat av tiotropiumbromid | |
| IL187055A (en) | Crystalline forms of tiotropium bromide anhydride, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
| CN102639531B (zh) | 噻托溴铵的无水合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |