MXPA04002992A - Composicion comestible y forma de dosificacion que comprende una cubierta comestible. - Google Patents

Abstract

Un producto comestible comprende al menos cerca de 50% en peso de carbohidrato cristalizable basado en el peso del producto, en donde al menos cerca del 90% en peso de carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamano de particula promedio cerca de 100 micras o menos, el producto tiene un contenido de humedad de no mas del 5% en peso que se pierde en el secado, al menos cerca del 30% del area transversal del producto no es estriada, y el producto comestible tiene un area transversal que varia de cercad de 1 a 900mm2; una forma de dosificacion comprende al menos un ingrediente activo, una cubierta que comprende el producto comestible, y una sustancia tal como un nucleo; la cubierta o el nucleo o ambos pueden contener un ingrediente activo tal como un ingrediente farmaceuticamente activo.

Description

COMPOSICION COMESTIBLE Y FORMA DE DOSIFICACION QUE COMPRENDE UNA CUBIERTA COMESTIBLE ANTEDEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con un producto comestible, el cual puede utilizarse como una forma de dosificación per se, o como componente de una forma de dosificación, por ejemplo, que comprende una cubierta, tal como composiciones farmacéuticas que comprenden una cubierta. Las formas de dosificación de esta invención comprenden al menos un ingrediente activo y el producto comestible mismo, o pueden comprender una cubierta que comprende el producto comestible y un sustrato o núcleo, que está rodeado al menos en parte por la cubierta.

INFORMACIÓN ANTECEDENTE Los recubrimientos a base de azúcar son bien conocidos en la industria confitera, y se utilizan por ejemplo, para encapsular núcleos que comprenden gelatinas, chocolate, fondants y lo similar. Los métodos convencionales para aplicar recubrimientos a base de azúcar incluyen técnicas de amalgamación dura y amalgamación suave, que se describen con detalle en, por ejemplo, Lachman, L, Lieberman, H.A. , y Kanig, J. L.: La Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy), 2a ed. , Lea & Febiger, Filadelfia, 1976 , Capítulo 12, páginas 359-368; y W.P.P. Edwards: La Ciencia de la Confitería con Azúcar (The Science of Sugar Confectionery), 1 a ed., La Real Sociedad de Química, Londres, 2000, Capítulo 8, páginas 95-100; y B.W. Minifie, Chocolate, Cacao y Confitería: Ciencia y Tecnología (Chocolate, Cocoa, and Confectionery: Science and Technology), AVI Publishing Company, I nc. , Enero 1 980, Capítulo 19, páginas 608-613. Las cubiertas producidas mediante amalgamación dura comprenden cristales de tamaño de partícula relativamente pequeño, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 micrones y una distribución de tamaño de la partícula relativamente estrecha. Los recubrimientos amalgamados du ros se apücan en varías capas, las cuales, pueden observarse generalmente en una sección transversal utilizando un microscopio óptico. Las cubiertas preparadas mediante amalgamación suave tienen una distribución del tamaño del cristal más amplia, con al menos una porción de los cristales que tienen un tamaño de al menos 100 micrones o más. Las tabletas farmacéuticas recubiertas con azúcar son bien conocidas, y las composiciones y métodos representativos para la manufactura se describen, por ejemplo, en Ceschel, G.C . et. al. , "Recubrimiento con Azúcar de Tabletas" (Sugar Coating of Tablets), Bollettino Chimico Farmacéutico, vol. 1 19, (Mar), páginas 127-134, 1980; y Schneider, H. ; Speiser, P., "Contribución a las Tabletas Recubíertas con Azúcar" (Contribution to Sugar Coating Tablets), Pharmaceutica Acta Helvetiae, vol. 43, (Jul), páginas 394-41 0; y Porter, S.C. , "Recubrimiento de Tabletas. Parte 1 " (Tablet Coating. Part 1 ), Drug Cosmet. Ind. , vol. 128, (May), 1981 , páginas 46-53 y 86-93. Estas formas de dosificación comprenden una cubierta dura brillante, la cual imparte protección, estabilidad física y química, elegancia visual y un sabor dulce a la forma de dosificación. Los métodos convencionales para aplicar recubrimientos a base de azúcar consumen tiempo relativamente, lo que resulta en altos costos de procesamiento. En consecuencia, es un objeto de esta invención, proporcionar un método para hacer una cubierta comestible para una forma de dosificación , que pueda realizarse rápidamente, con bajos costos de procesamiento. Es otro objeto de esta invención, proporcionar un método para hacer una forma de dosificación que tenga tal cubierta comestible. Es otro objeto de esta invención, proporcionar un producto comestible, que pueda aplicarse a un sustrato, tal como un núcleo. Es otro objeto de esta invención, proporcionar una forma de dosificación que comprende la cubierta comestible de esta invención. Es otro objeto de esta invención, proporcionar una forma de dosificación que comprenda el producto comestible de esta invención. Otros objetos, características y ventajas de esta invención serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la descripción detallada de la invención proporcionada aqu í.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN El producto comestible de esta invención comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso del producto, en donde al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, el producto tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal del producto no está estriada, y el producto tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados. En otra modalidad, el producto comprende aproximadamente 60% de un carbohidrato cristalizable. En otra modalidad, el producto comprende aproximadamente 75% de un carbohidrato cristalizable. En otra modalidad, los cristales tienen un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 50 micrones. En otra modalidad, el producto tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 3% de pérdida con el secado. En otra modalidad, el producto tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 1 % de perdida con el secado.

En otra modalidad al menos aproximadamente 50% del área de sección transversal del producto no está estriada. En otra modalidad al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal no está estriada. En otra modalidad, el producto comprende al menos un ingrediente activo. En una modalidad , el producto comestible de esta invención puede prepararse mediante un método que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable fluido en una cavidad del molde; (b) endurecer el carbohidrato cristalizable fluido en un producto comestible en la cavidad del molde y (c) remover el producto comestible de la cavidad del molde. La forma de dosificación de esta invención comprende al menos un ingrediente activo y una cubierta comestible que reside en al menos una porción de un sustrato, en donde la cubierta comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso de la cubierta, al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la cubierta tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% on peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la cubierta no está estriada y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados.

En otra modalidad, la cubierta comprende una primera porción y una segunda porción que se unen en una interfaz. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta son visualmente distintas. En otra modalidad, el sustrato comprende un ingrediente activo.

En otra modalidad, el sustrato es un núcleo, y la cubierta comestible rodea el núcleo. En otra modalidad, la cubierta comprende un ingrediente activo. En otra modalidad, el núcleo comprende un ingrediente activo. En otra modalidad, la cubierta y el núcleo comprenden cada uno, un ingrediente activo. En otra modalidad , el ingrediente activo es capaz de disolución tras el contacto de la forma de dosificación con un medio liquido y la disolución del ingrediente activo cumple con las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En una modalidad, la forma de dosificación de esta invención puede prepararse mediante un método que comprende: (a) proporcionar un sustrato; (b) rodear al menos una porción del sustrato con una cubierta comestible, en donde la cubierta comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso de la cubierta, al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la cubierta tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la cubierta no está estriada, y la forma de dosificación tiene u n área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados y (c) proporcionar al menos un ingrediente activo en el sustrato o la cubierta o una combinación de los mismos. En otra modalidad, la forma de dosificación de esta invención puede prepararse mediante un método que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, en una cavidad del molde que contiene un sustrato, de manera que ol carbohidrato cristalizable fluido rodee una primera porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (c) cambiar la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido que rodea una primera porción del sustrato; (d) abrir la cavidad de! molde y girar la porción del molde que contiene el sustrato para exponer una segunda porción del sustrato; (e) cerrar la cavidad del molde; (f) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, en la cavidad del molde, de manera que el carbohidrato cristalizable fluido rodee la segunda porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (g) cambiar rápidamente la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido que rodea la segunda porción del sustrato y (h) remover el sustrato de la cavidad del molde.

En otra modalidad, la forma de dosificación de esta invención comprende al menos un ingrediente activo y al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable, basándose en el peso de la forma de dosificación, en donde al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la forma de dosificación tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada, y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados. En otra modalidad, la forma de dosificación comprende aproximadamente 60% de un carbohidrato cristalizable. En otra modalidad, la forma de dosificación comprende aproximadamente 75% de un carbohidrato cristalizable. En otra modalidad, los cristales tienen un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 50 micrones. En otra modalidad, la forma de dosificación tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 3% de pérdida con el secado. En otra modalidad, la forma de dosificación tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 1 % de pérdida con el secado. En otra modalidad, al menos aproximadamente 50% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada.

En otra modalidad, al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 A y 1 B describen micrografías en sección transversal de cubiertas do azúcar recubiertas en una cuba de amalgamación de la técnica anterior. Las Figuras 2A y 2B describen vistas en sección transversal y laterales, respectivamente, de la forma de dosificación del Ejemplo 1 .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza aquí, el término "forma de dosificación", se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido o composición líquida, diseñada para contener una cantidad predeterminada específica (es decir, dosis) de un cierto ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo como se define a continuación. Las formas de dosificación adecuadas pueden ser sistemas de suministro farmacéutico de un fármaco, incluyendo aquéllos para la administración oral , administración bucal o composiciones para suministrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborizantes y lo similar. De manera preferida, se considera que las formas de dosificación de la presente invención son sólidas, sin embargo pueden contener componentes líquidos o semisólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosificación es un sistema administrado oralmente para suministrar un ingrediente farmacéutico activo al tracto gastrointestinal de un humano. Los ingredientes activos adecuados para utilizarse en esta invención, incluyen por ejemplo, compuestos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral , saborizantes y mezclas de los mismos. Los compuestos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistaminas, antitusivos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antimicóticos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migraña, productos para el mareo, mucoliticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para el sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos.

Los agentes para el cuidado oral adecuados incluyen refrescantes del aliento, blanqueadores de los dientes, agentes antimicrobianos, mineralizadores de los dientes, inhibidores del decaimiento de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores y lo similar.

Los saborizantes adecuados incluyen mentol, menta piperita , sabores a menta, sabores frutales, chocolate, vainilla , sabores a goma de mascar, sabores a café, sabores a licor y combinaciones y lo similar. Los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos, tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de dihidroxialuminio sódico; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, cáscara sagrada, dantron, sena, fenolftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico y ácido deshidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, tales como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores del bombeo de protones tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glucopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos, tales como mesalamina. En una modalidad (Je la invención , el agente activo puede seleccionarse de bisacodilo, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales, ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad de la invención, el agente activo puede seleccionarse de acetaminofen, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam , rofecoxib, celecoxib y sales, ésteres, isómeros, y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención, el agente activo puede seleccionarse de seudoefedrina, fenílpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratidina, cetiricina, mezclas de los mismos y sales ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados que incluyen , de manera no exclusiva, dimeticona y simeticona, son aquéllos descritos en las Patentes de E. U.A. Nos. 4,906,478, 5,275,822, y 6, 103,260, el contenido de cada una de ellas se incorpora expresamente aqu í como referencia. Como se utiliza aquí, el término "simeticona", se refiere a una clase más amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo, de manera no exclusiva, simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosificación en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la administración oral y puede determinarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. En la determinación de tales cantidades, deben considerarse el ingrediente activo particular que es administrado, las características de biodisponibílidad del ingrediente activo, el régimen de dosificación , la edad y peso del paciente y otros factores, como se conoce en la técnica. En una modalidad, el núcleo comprende al menos 85 por ciento en peso del ingrediente activo. Si el ingrediente activo tiene un sabor desagradable, y la forma de dosificación pretende ser masticada o desintegrada en la boca antes de la deglución, el ingrediente activo puede recubrirse con un recubrimiento que enmascare el sabor, como se sabe en la técnica. Los ejemplos de recubrimientos que enmascaran el sabor adecuados, se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,851 ,226, la Patente de E. U.A. No. 5,075,1 14, y la Patente de E.U.A. No. 5,489,436. También pueden emplearse ingredientes activos con sabor enmascarado, comercialmente disponibles. Por ejemplo, puede utilizarse en la presente invención partículas de acetaminofen que estén encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un procedimiento de coacervación. El acetaminofen encapsulado por coacervación puede comprarse comercialmente de Eurand America, I nc. (Vandalia, Ohio), o de Circa I nc. (Dayton, Ohio). En las modalidades en donde la forma de dosificación comprende un núcleo comprimido, los excipientes adecuados para la compresión incluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y lo similar. Los rellenos adecuados incluyen carbohidratos comprimibles solubles en agua, tales como azúcares, las cuales incluyen dextrosa, sucrosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar, los cuales Incluyen manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolizados de almidón , los cuales incluyen dextrinas y maltodextrinas y lo similar, materiales que se deforman plásticamente insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos, materiales de fractura frágiles insolubles en agua, tales como fosfato dicálcico, fosfato tricálcico y lo similar y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados incluyen aglutinantes secos tales como polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y lo similar; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobilla, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina , xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelano, rhamsano, zooglano, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinil pirrolidona, celulósicos, almidones y lo similar y derivados y mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados incluyen glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina y lo similar. Los lubricantes adecuados incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco y ceras. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal y lo similar. La forma de dosificación de la invención puede incorporar también adyuvantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, preservativos, edulcorantes de alta intensidad, tales como aspartame, acesulfame potásico, sucralosa y sacarina; sabores, antioxidantes, tensloactivos y agentes colorantes. El ingrediente o ingredientes activos son, de manera preferida, capaces de disolución tras el contacto con el fluido tal como agua, fluido gástrico, fluido intestinal o lo similar. En una modalidad preferida, las características de disolución del ingrediente activo cumplen con las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En las modalidades en las cuales se desea que el ingrediente activo se absorba en la circulación sistémica de un animal, el ingrediente o ingredientes activos son, de manera preferida, capaces de disolución tras el contacto con un fluido tal como agua, ácido estomacal, fluido intestinal o lo similar. En una modalidad, las características de disolución del ingrediente activo cumplen con las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 5.8, utilizando un aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosificación se libera del mismo dentro de los 30 minutos después de la dosificación, y para las tabletas de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 7.2, utilizando un aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificación se libera de la misma dentro de los 60 minutos después de la dosificación. Véase la USP 24, 2000 Versión, 19-20 y 856 ( 1999). En otra modalidad, las características de disolución del ingrediente activo se modifican: por ejemplo, controlada, sostenida, extendida, retardada, prolongada, retrasada y lo similar. El ingrediente o ingred ientes activos pueden estar presentes en la forma de dosificación en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo puede estar disperso a nivel molecular, por ejemplo, fundido o disuelto, dentro de la forma de dosificación o puede estar en forma de partículas, las cuales, a su vez, pueden estar recubiertas o no recubiertas. Sí el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubíertas o no recubíertas) de manera típica, tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -2000 micrones. En una modalidad preferida, tales partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -300 micrones. En otra modalidad preferida, las partículas son granulos o pelotillas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 micrones, de manera preferida aproximadamente 50-1 000 micrones, de manera más preferida aproximadamente 100-800 micrones. El producto comestible de esta invención comprende al menos aproximadamente 50% en peso, de manera más preferida al menos aproximadamente 60% en peso, de manera más preferida al menos aproximadamente 75% en peso de un carbohidrato cristalizable. Los carbohidratos cristalizables adecuados incluyen, por ejemplo, los monosacáridos y los oligosacáridos. De los monosacáridos, se prefieren las aldohexosas por ejemplo, los isómeros D y L de la alosa, altrosa , glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa y las cetohexosas por ejemplo, los isómeros D y L de la fructosa y la sorbosa, junto con sus análogos hidrogenados: por ejemplo, glucitol (sorbitol) y manitol. De los oligosacáridos, se prefieren los 1 ,2-disacáridos de sucrosa y trehalosa, los 1 ,4-disacáridos de maltosa, lactosa y celobiosa y los 1 ,6-disacáridos de gentiobiosa y melibiosa, así como el trisacárido de rafinosa, junto con las forma isomerizada de la sucrosa, conocida como isomaltulosa y su análogo hidrogenado isomalt. Otras formas hidrogenadas de disacáridos reductores (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo, maltitol y lactitol también se prefieren. Adicionalmente, se prefieren las formas hidrogenadas de las aldopentosas: por ejemplo, D y L ribosa, arabinosa, xilosa y lixosa y las formas hidrogenadas de las aldotetrosas: por ejemplo, D y L eritrosa y treosa y se ejemplifican por el xilitol y el eritritol, respectivamente. En una modalidad , el carbohidrato cristalizable puede seleccionarse de la sucrosa, sorbitol, manitol , xilitol, eritritol, maltitol, lactitol y derivados y mezclas de los mismos. En una modalidad, el carbohidrato cristalizable es un azúcar grado fondant. En otra modalidad, el carbohidrato cristalizable es un cristal de azúcar, tal como por ejemplo, el producto obtenido enfriando una mezcla de azúcar cocido y jarabe de maíz. El carbohidrato cristalizable puede tener cualquier tamaño de partícula adecuado. De manera preferida, el carbohidrato cristalizable tendrá un tamaño de partícula que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 1000 micrones. En una modalidad en donde el carbohidrato cristalizable es azúcar grado fondant, el tamaño de partícula del carbohidrato cristalizable es de manera preferida de aproximadamente 2 a aproximadamente 35 micrones. En otra modalidad en donde el carbohidrato cristalizable se calienta a un estado fundido, el carbohidrato cristalizable puede tener un tamaño de partícula de aproximadamente 2 a aproximadamente 1000 micrones, o de aproximadamente 1000 micrones a aproximadamente 5000 micrones. De manera preferida, al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable está on la forma cristalina, y tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, de manera típica, de aproximadamente 50 micrones o menos. El contenido de humedad del producto comestible de la presente invención es tal, que de manera típica no es mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, de manera preferida, no mayor que aproximadamente 30%, de manera más preferida, no mayor que aproximadamente 1 % en peso de pérdida con el secado. La pérdida con el secado (L.O.D.), puede medirse mediante el siguiente método: una muestra (de manera típica de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gramos) del producto comestible se prepara subdividiendo en pequeñas piezas de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 milímetros cuadrados de tamaño, o se muele hasta un polvo grueso. Una cantidad conocida de la muestra preparada se coloca en un recipiente para pesado de aluminio, tarado, y se seca en un desecador que contiene sulfato de calcio anhidro u otro agente desecante adecuado, hasta que se alcanza el peso constante. La diferencia en el peso después del secado de la muestra original se expresa como el por ciento de humedad. De manera alterna, puede utilizarse el Método de la USP <731 > Pérdida con el Secado. El costoso y largo método para recubrir con azúcar tabletas y formas de dosificación farmacéuticas mediante técnicas de amalgamación, de la técnica anterior, da lugar a un patrón estriado característico, el cual es visible en la sección transversal de tales formas de dosificación o sus cubiertas de azúcar (véase, por ejemplo, la Figura 1 A y 1 B). Estas estrías características son indicativas del procedimiento de amalgamación que consiste de múltiples repeticiones de los pasos que consisten de a. ) aplicaciones de jarabe de azúcar, seguidas por b.) secado con aire tibio, a un lecho sometido a tamboreación de formas de dosificación en u na cuba giratoria para recubrimiento por amalgamación, de manera que numerosas capas de azúcar finalmente cristalizada de acumulan, conforme cada aplicación de azúcar se cristaliza con el secado para formar una capa . El espesor de una capa individual está, manera típica, en el intervalo de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 0.013 mm. En contraste, el producto comestible de la presente invención puede aplicarse de manera ventajosa como una cubierta de azúcar a un sustrato, directamente mediante un procedimiento de moldeado, proporcionando una capa uniforme y homogénea en 5 minutos o menos, por ejemplo, 60 segundos o menos, o 30 segundos o menos, o 10 segundos o menos y en ciertas modalidades, digamos 1 segundo o menos. Así, al menos aproximadamente 30%, de manera preferida al menos aproximadamente 50%, de manera más preferida al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal del producto comestible de la presente invención no está estriada. Como se utiliza aquí "no estriada" significa homogéneo con respecto a la apariencia, y con respecto a la estructura interna de la matriz de azúcar del producto comestible, cuando se observa bajo cualesquier condiciones de amplificación e iluminación. Por ejemplo, una sección transversal del producto está libre de estrías y uniforme con respecto a las propiedades refractivas cuando se observa utilizando un microscopio óptico a una amplificación de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 veces. El producto comestible o la cubierta comestible de la presente invención tiene una área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados, de manera preferida aproximadamente 25 a 400 mm cuadrados, de manera más preferida aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mm cuadrados. Las Figuras 1 A y 1 B muestran composiciones recubiertas en cuba de amalgamación de la técnica anterior, que tienen estrías, las cuales son por lo tanto, distinguibles de la presente invención. La Figura 1A en una sección transversal micrográfica de una tableta para doce horas de D IXORAL de la técnica anterior (comercialmente disponible de Schering Plough Inc. ) y la Figura 1 B es una sección transversal micrográfica de una tableta de ADVIL de la técnica anterior (comercialmente disponible de Wyeth Inc. ). Ambos producto de la técnica anterior claramente tienen estrias cuando se observan con un microscopio óptico a amplificaciones que varían de aproximadamente 50X a 400X. El producto comestible de esta invención puede hacerse mediante un método que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable fluido en una cavidad del molde; (b) endurecer el carbohidrato cristalizable fluido en el producto comestible en la cavidad del molde; (c) remover el producto comestible de la cavidad del molde; (d) opcionalmente, secar el producto comestible y (e) opcionalmente, terminar la superficie del producto comestible med iante alisado o pulido. Una modalidad del método comprende además, inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido en la cavidad del molde para endurecerlo en la cavidad del molde. Otra modalidad del método comprende enfriar el carbohid rato cristalizable fluido por debajo de su temperatura de transición vitrea para formar una masa no fluida que comprende un cristal amorfo de azúcar en la cavidad del molde. Como se utiliza aquí, "carbohidrato cristalizable fluido" significa una masa fluida que comprende un carbohidrato cristalizable, por ejemplo, cristales de carbohidrato dispersos en una solución saturada de carbohidrato, es decir, fondant o un carbohidrato fundido en la forma de un cristal amorfo. Como se utiliza aqu í, "endurecimiento" significa volver la masa no fluida. Un método preferido para hacer el producto comestible de esta invención en la forma de una cubierta que rodea al menos una porción de un núcleo o sustrato comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, en una cavidad del molde que contiene el sustrato, de manera que el carbohidrato cristalizable fluido rodee una primera porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (b) cambiar rápidamente la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido que rodea la primera porción del sustrato; (c) abrir la cavidad del molde y girar la porción del molde que contiene el sustrato para exponer una segunda porción del sustrato; (d) cerrar la cavidad del molde; (e) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, en la cavidad del molde, de manera que el carbohidrato cristalizable fluido rodee la segunda porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (f) cambiar rápidamente la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido que rodea la segunda porción del sustrato y (g) remover el sustrato recubierto de la cavidad del molde. El carbohidrato cristalizable fluido puede calentarse en un tanque de alimentación calentado. En una modalidad particular, la cubierta comprende dos partes que están en contacto una con otra, formando por lo tanto, una cubierta que rodea completamente el sustrato o núcleo. Opcionalmente, la cubierta puede secarse, y terminarse opcionalmente mediante alisado o pulido en una cuba giratoria. Un método adecuado para preparar el carbohidrato cristalizable fluido es mezclar el carbohidrato cristalizable con suficiente agua, y opcionalmente, mezclar con un carbohidrato no cristalizable, y opcionalmenle, cocer la mezcla de carbohidratos y agua, para obtener un contenido de sólidos deseado. En ciertas modalidades, puede agregarse carbohidrato cristalizable adicional en forma cristalina a la mezcla cocida de carbohidrato y agua. Las temperaturas adecuadas para cocer el carbohid rato cristalizable varían de aproximadamente 100 a aproximadamente 165°C. En ciertas modalidades, el carbohidrato cristalizable puede cocerse a una temperatura por encima de su punto de fusión, por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 145 a aproximadamente 165°C. En estas modalidades, el carbohidrato cristalizable fluido está en la forma de un cristal. En ciertas modalidades, el carbohidrato cristalizable puede cocinarse a una temperatura por debajo de su punto de fusión, por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 100 a aproximadamente 1 30°C. En estas modalidades, el carbohidrato cristalizable fluido está en la forma de un fondant. En las modalidades en las cuales el carbohidrato cristalizable está combinado con un carbohidrato no cristalizable y cocido, la relación de carbohidrato cristalizable a carbohidrato no cristalizable puede ser de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 90: 10. En ciertas modalidades en las cuales el carboh idrato cristalizable fluido es un cristal, la relación de carbohidrato cristalizable a carbohidrato no cristalizable es de manera preferida de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 69:41 . En ciertas modalidades, en las cuales el carbohidrato cristalizable fluido es un fondant, la relación de carbohidrato cristalizable a carbohidrato no cristalizable es de manera preferida de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 90:10. En estas modalidades, el carbohidrato cristalizable fluido es de manera preferida, agitado durante el enfriamiento. En una modalidad particular, el carbohidrato cristalizable fluido 5 está en la forma de un cristal metaestable que cristalizará después de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 minutos tras el enfriamiento, sin agitación. En esta modalidad, la relación de carbohidrato cristalizable a carbohidrato no cristalizable puede ser de aproximadamente 65:35 a aproximadamente 75:25. Para inducir al carbohidrato cristalizable a 10 cristalizar, puede agregarse carbohidrato cristalizable adicional, en una cantidad de hasta aproximadamente 1 por ciento en peso del carbohidrato cristalizable, en forma cristalina, a la mezcla cocida de carbohidrato y agua. Las temperaturas adecuadas para mantener el carbohidrato cristalizable fluido calentado son de aproximadamente 80 a aproximadamente 1 5 98°C. Un cambio rápido en la temperatura de la cavidad del molde se realiza en consecuencia, cambiando rápidamente la temperatura de la cavidad del molde de su intervalo de temperatura más alto a una temperatura "del ciclo frío" adecuada, para cristalizar por choque el carbohidrato cristalizable. Las temperaturas del ciclo frío adecuadas varían de aproximadamente -10 a 20 aproximadamente 60°C, de manera preferida de aproximadamente -10 a aproximadamente 25°C. Las temperaturas del molde adecuadas para enfriar el carbohidrato cristalizable fluido por debajo de su temperatura de transición vitrea para formar una masa no fluida que comprende un cristal amorfo de azúcar, varía de aproximadamente 0 a aproximadamente 80°C. En una modalidad, la forma de dosificación de esta invención es una forma de dosificación sólida que comprende al menos un ingrediente activo y el producto comestible de esta invención. En otra modalidad, la forma de dosificación de esta invención comprende al menos un ingrediente activo, una cubierta comestible hecha del producto comestible de esta invención y un sustrato, el cual puede ser un núcleo, con la cubierta comestible que reside sobre el sustrato o que rodea al menos una porción del mismo. Como se utiliza aquí, el término "sustrato" se refiere a una superficie o soporte subyacente, sobre el cual otra sustancia reside o actúa, y el término "núcleo" se refiere a un material tal como un sustrato, el cual está envuelto o rodeado al menos parcialmente por otro material, tal como una cubierta . Cualquier de una cubierta, núcleo, sustrato o combinación de los mismos puede contener un ingrediente activo, tal como un ingrediente farmacéuticamente activo. En una modalidad, la cubierta comestible cubre al menos una porción del sustrato. El sustrato puede ser cualquier material comestible y de manera preferida puede seleccionarse de formas sólidas tales como, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, pelotillas, gránulos, polvos, caramelo masticable, turrón, caramelo, chocolate y lo similar; formas semisólidas tales corno por ejemplo geles, gelatinas, cremas, fondants, caramelo de dulce de leche y lo similar y formas líquidas tales como suspensiones, soluciones, jarabes, emulsiones y lo similar. En otra modalidad, el sustrato es un núcleo que puede ser comprimido o moldeado. El núcleo puede estar opcionalmente, al menos cubierto parcialmente por un subrecubrimiento comprimido, moldeado o rociado. En una modalidad preferida de esta invención, el núcleo se obtiene comprimiendo un polvo. El polvo puede comprender, de manera preferida un ingrediente activo, y comprende opcionalmente varios excipientes, tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, rellenos, deslizantes y lo similar, como es convencional, u otro material particulado de una naturaleza medicinal o no medicinal, tal como mezclas de un placebo inactivo para tableteado, mezclas para confitería y lo similar. En una modalidad, el núcleo comprende un ingrediente activo, cera el polvo (tal como cera laca, cera microcristalina , polietilenglicol y lo similar), y opcionalmente desintegrantes y lubricantes como se describe con más detalle en las páginas 4-1 1 de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, copendiente, No. de Serie 09/966,493, la descripción de la cual se incorpora aqu í como referencia. El núcleo puede ser de una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, en una modalidad, el núcleo puede tener la forma de un cono trunco. En otras modalidades, el núcleo puede formarse como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o lo similar; o puede tener la geometría de una figura en el espacio con algunas caras no planas, tales como un cono, cilindro, esfera, toro o lo similar. Las formas del núcleo ejemplares que pueden emplearse, incluyen formas de la tableta formadas a partir de formas del herramental de compresión descritas por "Manual de Entrenamiento de Diseño de Tabletas de Elizabeth Companies" (The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual) (Elizabeth Carbide Die Co. , Inc., p. 7 (McKeesport, Pa.) (incorporada aquí como referencia) como sigue (la forma de la tableta corresponde de manera inversa a la forma del herramental de compresión): 1 . Cóncavo poco Profundo. 2. Cóncavo Estándar. 3. Cóncavo Profundo. 4. Cóncavo Extraprofundo. 5. Cóncavo Esférico Modificado. 6. Bisección Cóncava Estándar. 7. Bisección Doble Cóncava Estándar. 8. Bisección Europea Cóncava Estándar. 9. Bisección Parcial Cóncava Estándar. 10. Radio Doble. 1 1 . Bisel y Cóncavo. 12. Plana Sencilla. 13. Borde en Bisel de Cara Plana (F. F. B. E.) 14. Bisección F. F. B. E. 15. Bisección Doble F. F. B. E. 16. Anular. 17. Ondulada. 18. Elipse. 19. Oval. 20. Cápsula. 21 . Rectángulo. 22. Cuadrado. 23. Triángulo. 24. Hexágono. 25. Pentágono. 26. Octágono. 27. Diamante. 28. Punta de flecha. 29. Bala. 30. Cilindro. 31 . Media Luna. 32. Rodela. 33. Corazón. 34. Almendra. 35. Placa Casa/Hogar. 36. Paralelogramo. 37. Trapezoide. 38. Figura 8/Campana de Barras 39. Corbata de Lazo. 40. Triángulo Irregular.

En otra modalidad de la invención, las formas de dosificación de esta invención comprenden un núcleo hecho de una mezcla de polvos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 micrones, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micrones. En otra modalidad de la invención, el núcleo es una tableta comprimida directamente, hecha de un polvo que está sustancialmente libre de aglutinantes poliméricos solubles en agua y polímeros hidratados. Esta composición es ventajosa para mantener un perfil de liberación inmediata, minimizando los costos de procesamiento y de material y proporcionando estabilidad física y química óptima de la forma de dosificación. En una modalidad preferida, el núcleo se prepara mediante los métodos y aparatos de compresión descritos en la Solicitud de E. U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,509, páginas 1 6-27, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. De manera especifica, el núcleo se hace utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga en un solo aparato, que tiene una construcción de matrices de doble hilera, como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de E.U .A. No. de Serie 09/966,509. Las matrices del módulo de compresión se llenan de manera preferida utilizando la ayuda de vacío, con filtros localizados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo opcional para recuperar el exceso del polvo de los filtros y regresar el polvo a las matrices. El núcleo puede hacerse de manera alterna mediante el método y aparatos para moldeado por termoendurecimiento descritos en la solicitud de patente de E. U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,450, páginas 57-63, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En esta modalidad , el núcleo se forma inyectando una materia prima en forma fluida en una cámara de moldeado, La materia prima de manera preferida comprende un ingrediente activo y un material termoendurecible a una temperatura por encima del punto de fusión del material termoendurecible, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. La materia prima se enfría y solidifica en la cámara de moldeado en una forma conformada (es decir, que tiene la forma del molde). De acuerdo con este método, la materia prima debe estar en forma fluida. Por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo una matriz polimérica. La materia prima puede estar completamente fundida o en la forma de una pasta. La materia prima puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido. De manera alterna, la materia prima puede hacerse disolviendo un sólido en un solvente, solvente el cual se evapora a continuación de la materia prima después de que se ha moldeado.

El núcleo puede hacerse utilizando el método y los aparatos de moldeado por ciclo térmico descritos en la solicitud de patente de E.U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 , la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. En el método y los aparatos de moldeado por ciclo térmico de la solicitud de patente de E. U.A. , No. de Serie 09/966,497, se emplea un módulo de moldeado por ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 en ella. El módulo de moldeado por ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual se dispone una pluralidad de unidades de moldeado 204. El módulo de moldeado por ciclo térmico incluye un depósito 206 (véase la Figura 4) para mantener el material fluido para hacer el núcleo. Además, el módulo de moldeado por ciclo térmico está provisto con un sistema de control de la temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeado. Las Figuras 55 y 56 describen el sistema de control de la temperatura 600. En otra modalidad de la invención, el núcleo contiene al menos en parte, uno o más insertos. Los insertos pueden hacerse de cualquier forma o tamaño. Por ejemplo, pueden hacerse insertos con formas irregulares, esto es, formas que tienen no más que un eje de simetría. También pueden hacerse insertos con forma cilindrica. En una modalidad preferida, el inserto se prepara mediante moldeado por termoendurecimiento utilizando el método y aparatos descritos en la solicitud de patente de E. U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,450, páginas 57-63, como se describe aquí. La materia prima para los Insertos puede comprender cualquier material comestible que sea deseable de incorporar en una forma conformada, incluyendo los ingredientes activos tales como aquellos ingredientes activos descritos previamente con respecto al núcleo, nutrientes, vitaminas, minerales, sabores, edulcorantes y lo similar. De manera preferida, la materia prima comprende un ingrediente activo y un material termoendurecible. El material termoendu recible puede ser cualquier material comestible, que sea fluido a una temperatura entre aproximadamente 37 y aproximadamente 120°C, y que sea sólido a una temperatura entre aproximadamente 0 y aproximadamente 35°C. Los materiales termoendurecibles preferidos incluyen polímeros solubles en agua tales como polialquilenglicoles, óxidos de polietileno y derivados, y ésteres de sucrosa; grasas tales como la manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodón , aceite de girasol y aceite de soya; mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de blanco de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera laca, cera microcristalina y cera de parafina, mezclas que contienen grasas, tales como chocolate; azúcar en la forma de un cristal amorfo, tal como la utilizada para hacer formas de dulce duro, azúcar en una solución sobresaturada; tal como aquélla utilizada para hacer formas de fondant; soluciones de polímero con baja humedad, tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenidos de agua de hasta aproximadamente 30%, tales como aquéllas utilizadas para hacer formas de "gomitas" de dulce. En una modalidad particularmente preferida, el material termoendurecible es un polímero soluble en agua, tal como polietilen glicol.

En una modalidad de la invención, el inserto puede tener un diámetro promedio de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 micrones. En otra modalidad de esta invención, el inserto puede tener un diámetro o espesor promedio de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% del diámetro o espesor del núcleo. En aún otra modalidad de esta invención, el núcleo puede comprender una pluralidad de insertos. La cubierta de la presente invención puede formarse mediante moldeado por inyección del producto comestible, minimizando o eliminando de manera ventajosa la necesidad de rellenos-aglutinantes para la compresión directa, tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, sales minerales tales como fosfato de calcio, azúcares cristalinos tales como sucrosa, dextratos y lo similar. Estos materiales desmerecerían de manera desventajosa la claridad y estabilidad de la cubierta. De manera preferida, la cubierta de la presente invención comprende menos que aproximadamente 10%, por ejemplo, menos que aproximadamente 1 % o menos que aproximadamente 0.1 % de rellenos-aglutinantes para la compresión directa. La cubierta de la presente invención es por lo tanto, una mejora sobre las cubiertas recubiertas por compresión, las cuales, de manera típica comprenden al menos aproximadamente 30% de un relleno-aglutinante para la compresión directa, como se describe, por ejemplo, en la WO 00/18447. En una modalidad preferida de la invención, se aplica una cubierta a un núcleo en la forma de un carbohidrato cristalizable fluido, calentado, utilizando el método y aparatos por ciclo térmico descritos en la solicitud de patente de E.U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 , como se describe aquí. En esta modalidad, el carbohidrato cristalizable fluido, calentado, se aplica utilizando un módulo de moldeado por ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 en ella. El módulo de moldeado por ciclo térmico 200 comprende a rotor 202 alrededor del cual se dispone u na pluralidad de unidades de moldeado 204. El módulo de moldeado por ciclo térmico incluye un depósito 206 (véase la Figura 4, en ella) para sostener el carbohidrato cristalizable fluido, calentado. Además, el módulo de moldeado por ciclo térmico está provisto con un sistema de control de la temperatura, para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeado. Las Figuras 55 y 56 describen el sistema de control de la temperatura 600. El módulo de moldeado por ciclo térmico es de manera preferida, del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de E. U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,939, que comprende una serie de u nidades de moldeado 204. Las unidades de moldeado 204 a su vez, comprenden montajes del molde superior 214, montajes giratorios del molde central 212 y montajes del molde inferior 210, como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos de manera continua a los montajes del molde, que se cierran entonces sobre los núcleos. El carbohidrato cristalizable, el cual se calienta a un estado fluido en un depósito 206, se inyecta en las cavidades del molde creadas por los montajes cerrados del molde. La temperatura del carbohidrato cristalizable fluido disminuye a continuación , endureciéndolo. Los montajes del molde se abren y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento se realiza en dos pasos, cada mitad de los núcleos es recubierta de manera separada , como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de E. U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497, vía la rotación del montaje del molde central. En una modalidad de la invención, únicamente el sustrato o núcleo comprende uno o más ingredientes activos. En otra modalidad de esta invención, únicamente la cubierta comprende uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, únicamente el inserto comprende uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, ambos del núcleo y la cubierta comprenden uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad de esta invención, uno o más del núcleo, la cubierta o el inserto comprenden uno o más de los ingredientes activos. En otra modalidad , la forma de dosificación de esta invención puede comprender además, un sustrato o núcleo que tiene una composición diferente de aquélla de la cubierta. En otra modalidad, el material de la cubierta también puede funcionar como el sustrato o el núcleo de la forma de dosificación. En otra modalidad, la forma de dosificación puede comprender además, un recubrimiento en la superficie de la cubierta. En otra modalidad, la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta que se unen en una interfaz. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta son visualmente distintas una de la otra. Por ejemplo, la primera y segunda porciones de cubierta pueden tener diferente tamaño, forma, topografía u otras características geométricas, color, matiz, opacidad y brillo. En otra modalidad, la forma de dosificación de esta invención se prepara mediante un método que comprende proporcionar un sustrato y rodear al menos una porción del sustrato con una cubierta comestible. La cubierta comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso de la cubierta. Al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño promedio de menos que aproximadamente 100 micrones, y la cubierta tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, de manera preferida no mayor que aproximadamente 3%, de manera más preferida no mayor que aproximadamente 1 % en peso de pérdida con el secado. Al menos aproximadamente 30%, de manera preferida al menos aproximadamente 50%, de manera más preferida al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal de la cubierta no está estriada, y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados, de manera preferida aproximadamente 25 a 400 mm cuadrados. Esta invención será ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Se preparó un lote de tabletas moldeadas de acetaminofen, de acuerdo con la invención, de la siguiente manera: A. Preparación del Fondant (90% de sólidos): El Fondant de azúcar (Amerfond, disponible de Domino Foods) se colocó en un tazón de un mezclador planetario controlado termostáticamente a temperatura ambiente, equipado con una cuchilla de hoja y se mezcló lentamente mientras que se agrega agua lentamente, a las concentraciones expuestas en el Cuadro . El mezclado continuó hasta que el fondant estaba liso y uniforme.

CUADRO 1 B. Preparación del Jarabe Bob: Un recipiente de 1.88 litros (2 cuartos) antiadherente y una espátula se tararon . Se agregó sucrosa, jarabe de maíz y agua en las concentraciones expuestas en el Cuadro 2 y el peso bruto se registró. La mezcla se coció sobre la llama hasta 87% de sólidos (aproximadamente 1 15°C).

CUADRO 2 C. Preparación Final: Al tazón del mezclador planetario que contiene el fondant (A), se le agregó el azúcar invertida, el agua y el sabor, en las concentraciones expuestas en el Cuadro 3 y se mezcló lentamente hasta que estuvo uniforme. El tazón se cubrió con papel metalizado y se calentó a 90°C. El jarabe "bob" cocido (B) se agregó y se mezcló completamente. Se agregó el acetaminofen y nuevamente se mezcló completamente hasta que estuviera liso y uniforme. Se agregaron pequeñas cantidades de agua para mantener un estado que fluye libremente.

CUADRO 3 Ingrediente % mg/tab gms/lote Fondaní (90% de sólidos) 17.77 392.32 225.38 "bob" (87% de sólidos 55.34 • ;·.·' :·¦·¦ 702 2 " Acetaminofen 22.64 500.00 .-?· ,· ··· Agua Purificada 3.69 " 8Í".5Ó"~ 46.82 Azúcar Invertido 0.1 1 2.39 T.373 Sucralosa 0.07 1.49 0.856 Sabor 0.38 8.50 4.883 TOTAL 100.00 2208.24 1268.57 La mezcla terminada se depositó en moldes de hule o de silicona de dos piezas a temperatura ambiente. Una vez que los moldes se llenaron, la mezcla se dejó endurecer suficientemente para ser expulsada de los moldes. El producto se dejó secar completamente y so endureció adicionalmente. Los núcleos moldeados se transfirieron a una cuba de recubrimiento y se recubrieron con una cubierta coloreada de verde para un efecto visual. Las vistas en sección transversal y laterales de la forma de dosificación moldeada que tiene un núcleo moldeado 20 y u na cubierta coloreada de verde 22 se muestran en las Figuras 2A y 2B. En las Figuras 2A y 2B, la forma de dosificación moldeada del Ejemplo 1 no contiene ninguna estría.

EJEMPLO 2 Se hizo un lote de formas de dosificación sólidas recubiertas con azúcar, de acuerdo con la invención. El Cuadro 4 siguiente, expone la mezcla de fondant de acuerdo con la invención, utilizada como la cubierta para las formas de dosificación: CUADRO 4 El azúcar en fondant seco se coloca en un tazón de un mezclador planetario y se mezcla lentamente utilizando una cuchilla de hoja, hasta que está liso y uniforme, conforme se agrega agua purificada al 1 0% en peso/peso. A continuación, la solución de azúcar invertido y agua purificada se combinan con el fondant y se mezclan completamente. El jarabe Bob, preparado cociendo una mezcla de sucrosa granulada, jarabe de maíz 42 DE y agua (75:7: 18% peso/peso) hasta 87% de sólidos o aproximadamente 1 1 5°C, se agrega a la mezcla de fondant/azúcar invertido, y se mezclan hasta que esté uniforme (aproximadamente 2 minutos). La mezcla de fondant se transfiere a depósitos calentados. Los depósitos se describen en la Solicitud de Patente de E.U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 y se describen como 206 en la Figura 4 en ella. La mezcla de fondant se mantiene dentro de los depósitos a 90-95°C y se agita lentamente por medio de una cuchilla de mezclado motorizada (no mostrada). Los depósitos se cubren y presurizan a aproximadamente 1 50 psi o suficiente presión para permitir que la mezcla de fondant tibia fluya hacia un módulo de moldeado por ciclo térmico, como se describe on la Solicitud de E. U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497. Los núcleos se preparan mediante los métodos y aparatos de compresión descritos en la Solicitud de E.U.A. , copendiente, No. de Serie 09/966,509, páginas 16-27, la descripción de la cual se incorpora aqu í como referencia. De manera especifica, los núcleos se hacen utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga en un solo aparato, que tieno una construcción de matrices de doble hilera, como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de E.U.A. No. de Serie 09/966,509. Las matrices del módulo de compresión se llenan de manera preferida utilizando la ayuda de vacío, con filtros localizados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo opcional para recuperar el exceso del polvo de los filtros y regresar el polvo a las matrices. Los núcleos se reciben por un dispositivo de transferencia que tiene la estructura mostrada como 300 en la Figura 3 de la Solicitud de E.U .A. , copendiente, No. de Serie 09/966,414, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. El dispositivo de transferencia comprende una plu ralidad de unidades de transferencia 304 unidas de una manera en voladizo a una banda 312, como se muestra en las Figuras 68 y 69 de la Solicitud de E.U .A., copendiente, No. de Serie 09/966,414. El dispositivo de transferencia gira y opera en sincronización con el módulo de compresión y el primer módulo de moldeado por ciclo térmico al cual está acoplado. Las unidades de transferencia 304 comprenden retenedores 330 para sostener los núcleos conforme se desplazan alrededor de los dispositivos de transferencia. El d ispositivo de transferencia transfiere los núcleos al módulo de moldeado por ciclo térmico, que aplica la mezcla de fondant a los núcleos. El módulo de moldeado por ciclo térmico es del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de E.U .A., copendiente, No. de Serie 09/966, 497. Las unidades de moldeado 204 del módulo de moldeado por ciclo térmico comprenden montajes del molde superior 214, montajes giratorios del molde central 212 y montajes del molde inferior 210, como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos de manera continua a los montajes del molde, que se cierran entonces sobre los núcleos. Los montajes del molde se enfrian isotérmicamente a aproximadamente 10°C. A continuación, la mezcla de fondant fluida, calentada, llena los montajes del molde. La mezcla del fondant, una solución sobresaturada de azúcar, se cristaliza por choque térmico y se endurece como una masa sólida firme que rodea los núcleos comprimidos. Los montajes del molde se abren y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento se realiza en dos pasos, cada mitad de los núcleos se recubren de manera separada como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de E. U.A., copendiente, No. de Serie 09/966,497, vía la rotación del montaje del molde central. Una vez que la mezcla de fondant está suficientemente endurecida como una cubierta alrededor de los núcleos (es decir, 1 -60 segundos), el montaje del molde se abre y la forma de dosificación en procedimiento se expulsa del módulo de moldeado por ciclo térmico y se transporta a u n secador para endurecer completamente la cubierta y remover la humedad residual, para obtener la forma de dosificación terminada. Una vez secos, los núcleos recubiertos pueden terminarse opcionalmente, en una cuba de recubrimiento para proporcionar color, sabor, brillo o lisura adicionales.

EJEMPLO 3 Se hizo un lote de formas de dosificación sólidas de acuerdo con la invención, utilizando la formulación expuesta en el Cuadro 5 a continuación: CUADRO 5 El azúcar en fondant seco se coloca en un tazón de un mezclador planetario y se mezcla lentamente utilizando una cuchilla de hoja, hasta que está liso y uniforme, conforme se agrega agua purificada al 10% en peso/peso. A continuación, la solución de azúcar Invertido y agua purificada se combinan con el fondant y se mezclan completamente. El jarabe Bob, preparado cociendo una mezcla de sucrosa granulada, jarabe de maíz 42 DE y agua (75:7: 18% peso/peso) hasta 87% de sólidos o aproximadamente 1 5°C, se agrega a la mezcla de fondant/azúcar invertido, y se mezclan hasta que esté uniforme (aproximadamente 2 minutos). Mientras se mantiene esta mezcla a 90-95°C, se agrega el acetaminofen y la mezcla se combina de manera uniforme. La mezcla de acetaminofen/fondant se transfiere a depósitos calentados. Los depósitos se describen en la Solicitud do Patente de E. U .A., copendiente, No. de Serie 09/966,497, páginas 27-51 y se describen como 206 en la Figura 4 en ella. La mezcla de acetaminofen/fondant se mantiene dentro de los depósitos a 90-95°C y se agita lentamente mediante una cuchilla de mezclado motorizada (no mostrada). Los depósitos 206 se cubren y presurizan a aproximadamente 1 50 psi o suficiente presión para permitir que la mezcla de acetaminofen/fondant fluya hacia un módulo de moldeado por ciclo térmico que tiene la configuración específica mostrada en la Figura 26A de la Solicitud de E. U .A. , copendiente, No. de Serie 09/966,497. El módulo de moldeado por ciclo térmico comprende montajes del molde central 212 y montajes del molde superior 214, como se muestra en la Figura 26C, los cuales coinciden para formar las cavidades del molde. Conforme el rotor 202 gira, los montajes opuestos del molde superior y central se cierran. Los montajes del molde se enfrían isotérmicamente a aproximadamente 10°C. La mezcla de acetaminofen/fondant se inyecta en las cavidades del molde.

Conforme la mezcla de acetaminofen/fondant liena las cavidades del molde, la solución sobresaturada de azúcar se cristaliza por choque y se endurece como una masa sólida firme que contiene los cristales de acetaminofen suspendidos. Una vez endurecida (es decir, 1 -60 segundos), los montajes del molde se abren y las formas de dosificación terminadas son expulsadas del módulo de moldeado por ciclo térmico y se transportan a un secador para endurecerse completamente. Una vez secas, las formas de dosificación pueden terminarse opcionalmente, en una cuba de recubrimiento para proporcionar color, sabor, brillo o lisura adicionales. Aunque esta invención se ha ilustrado como referencia a las modalidades específicas, será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que pueden hacerse varios cambios y modificaciones que caen claramente dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un producto comestible que comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso del producto, en donde al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, el producto tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal del producto no está estriada y el producto tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuad rados. 2.- El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende aproximadamente 60% de un carbohidrato cristalizable. 3. - El producto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado además porque comprende aproximadamente 75% de un carbohidrato cristalizable. 4. - El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los cristales tienen un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 50 micrones. 5. - El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 3% de pérdida con el secado. 6. - El producto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 1 % de pérdida con el secado. 7. - El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos aproximadamente 50% del área de sección transversal del producto no está estriada. 8.- El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal no está estriada. 9.- El producto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende al menos un ingrediente activo. 10.- Un método para hacer un producto comestible, que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable fluido en una cavidad del molde; (b) endurecer el carbohidrato cristalizable fluido en un producto comestible en la cavidad del molde y (c) remover el producto comestible de la cavidad del molde. 1 1 .- Un producto comestible preparado mediante un método que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable fluido en una cavidad del molde; (b) endurecer el carbohidrato cristalizable fluido en u n producto comestible en la cavidad del molde y (c) remover el producto comestible de la cavidad del molde. 12.- Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo y una cubierta comestible que reside en al menos una porción de un sustrato, en donde la cubierta comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso de la cubierta, al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la cubierta tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la cubierta no está estriada y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados. 13.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cubierta comprende una primera porción y una segunda porción que se unen en una interfaz. 14. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta son visualmente distintas. 15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el sustrato comprende un ingrediente activo. 16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el sustrato es un núcleo, y la cubierta comestible rodea el núcleo. 17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cubierta comprende un ingrediente activo. 18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el núcleo comprende un ingrediente activo. 19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la cubierta y el núcleo comprenden cada uno, un ingrediente activo. 20. - La forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizada además porque el ingrediente activo es capaz de disolución tras el contacto de la forma de dosificación con un medio líquido, y la disolución del ingrediente activo cumple con las especificaciones de la USP para las tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. 21 . - Una forma de dosificación preparada mediante un método que comprende: (a) proporcionar un sustrato; (b) proporcionar al menos una porción del sustrato con una cubierta comestible, en donde la cubierta comprende al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable basándose en el peso de la cubierta, al menos aproximadamente 90% en peso del carbohidrato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la cubierta tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la cubierta no está estriada y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados y (c) proporcionar al menos un ingrediente activo on el sustrato o la cubierta o una combinación de los mismos. 22.- Un método para preparar una forma de dosificación, que comprende: (a) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, on u na cavidad del molde que contiene un sustrato, de manera que el carbohidrato cristalizable fluido rodee una primera porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (c) cambiar la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohid rato cristalizable fluido que rodea una primera porción del sustrato; (d) abrir la cavidad del molde y girar la porción del molde que contiene el sustrato para exponer una segunda porción del sustrato; (e) cerrar la cavidad del molde; (f) inyectar un carbohidrato cristalizable calentado, fluido, en la cavidad del molde, de manera que el carbohidrato cristalizable fluido rodee la segunda porción del sustrato dentro de la cavidad del molde; (g) cambiar rápidamente la temperatura de la cavidad del molde para inducir la cristalización por choque térmico del carbohidrato cristalizable fluido que rodea la segunda porción del sustrato y (h) remover el sustrato de la cavidad del molde. 23. - Una forma de dosificación que comprende al menos un ingrediente activo y al menos aproximadamente 50% en peso de un carbohidrato cristalizable, basándose en el peso de la forma de dosificación, en donde al menos aproximadamente 90% en peso del carbohid rato cristalizable comprende cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 micrones o menos, la forma de dosificación tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 5% en peso de pérdida con el secado, al menos aproximadamente 30% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada y la forma de dosificación tiene un área de sección transversal en el intervalo de aproximadamente 1 a 900 mm cuadrados. 24. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende aproximadamente 60% de un carbohidrato cristalizable. 25. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque comprende aproximadamente 75% de un carbohidrato cristalizable. 26.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque los cristales tienen un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 50 micrones. 27. - La forma de dosificación de conformidad con ta reivindicación 23, caracterizada además porque tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 3% de pérdida con el secado. 28. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque tiene un contenido de humedad no mayor que aproximadamente 1 % de pérdida con el secado. 29. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque al menos aproximadamente 50% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada. 30. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque al menos aproximadamente 80% del área de sección transversal de la forma de dosificación no está estriada.