ES2221370T3

ES2221370T3 - Composicion de liberacion controlada.

Info

Publication number: ES2221370T3
Application number: ES99911627T
Authority: ES
Inventors: Daniel Bar-Shalom
Original assignee: Egalet AS
Current assignee: Egalet AS
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: JP4533531B2; JP2002510616A; CA2327685C; DE69917618T2; DE69917618D1; EP1067910A1; US7883722B2; WO1999051208A1; EP1067910B1; AU3024399A; CA2327685A1; ATE267589T1; DK1067910T3; US20050089569A1

Abstract

Una composición para la liberación controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo la composición una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7, y al menos una sustancia activa.

Description

Composición de liberación controlada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de liberación controlada para el suministro de una sustancia activa en un medio acuoso, estando diseñadas las composiciones al objeto de regular la liberación de la sustancia activa a los diferentes valores pH encontrados en el tracto gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

Se conocen numerosas composiciones para la liberación controlada de una sustancia activa, por ejemplo un polvo farmacéuticamente activo, en un medio acuoso, por ejemplo el tracto gastrointestinal humano. Dicha liberación controlada se puede obtener, por ejemplo, embebiendo la sustancia activa en una matriz de una sustancia insoluble a partir de la cual se difunde gradualmente la sustancia activa. La liberación sostenida de una sustancia activa contenida en el núcleo de un comprimido puede conseguirse también aplicando al núcleo un revestimiento semi-permeable a través del cual pueden difundirse agua y sustancia activa disuelta, o bien un revestimiento insoluble provisto de un orificio a través del cual se libera la sustancia activa. Por otro lado, la liberación gradual de la sustancia activa se puede obtener mediante la microencapsulación de partículas de una sustancia activa en una o más capas de película que pueden ser de varios tipos, por ejemplo de un tipo que mediatiza la difusión de la sustancia activa o la liberación de la misma en los intestinos.

La WO 89/09066 describe una composición para la liberación controlada de una sustancia activa en una fase acuosa mediante erosión, a una velocidad sustancialmente constante, de una superficie o superficies de la composición, conteniendo la composición a) una matriz de polímero cristalino de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular de por lo menos 20.000 daltons, b) al menos un emulsionante no iónico disperso en la matriz de polietilenglicol en una cantidad de 2-50% en peso del polímero cristalino y emulsionante no iónico, teniendo el emulsionante no iónico al menos un dominio que es compatible con el polímero de polietilenglicol y seleccionándose entre ésteres de ácidos grasos y éteres de alcoholes grasos, y c) al menos una sustancia activa dispersa de un modo sustancialmente homogéneo en la matriz de polietilenglicol y/o ubicada en zonas geométricamente bien definidas dentro de la composición, reduciendo el emulsionante no iónico y/o la sustancia activa la afinidad por agua de dominios entre granos y en fisuras de la matriz de polímero cristalino y en la propia matriz de polímero cristalino, eliminando con ello sustancialmente la difusión de agua en la interfase entre los cristales de polímero, de manera que la erosión se consigue predominantemente por la acción de disolución de un medio acuoso sobre una superficie o superficies de la composición expuesta al medio.

Otras composiciones de liberación controlada basadas en este principio se describen en WO 91/04015, la cual se refiere a composiciones que proporcionan una liberación regulada, sin estallido inicial, de una sustancia activa en un tiempo predeterminado.

La WO 95/22962 describe composiciones de liberación controlada con una matriz del tipo descrito en WO
98/09066, estando provistas además las composiciones de un revestimiento a base de un derivado de celulosa que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento del tipo que se desmenuza y/o erosiona tras la exposición al medio acuoso a una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se erosiona la matriz en el medio acuoso. Esto permite controlar la exposición de la superficie de la matriz al medio acuoso.

La US 5.683.719 describe composiciones de liberación controlada en forma de varillas o tubos extruídas que comprenden un material activo, celulosa microcristalina y arcilla, cuyas varillas o tubos están revestidas con un material que permite que la disolución del material activo proceda de un modo controlado y cuyas varillas o tubos permiten retener su integridad estructural durante el periodo de liberación.

Aunque las composiciones de liberación controlada conocidas tales como las descritas anteriormente proporcionan grandes ventajas en términos de permitir una liberación controlada, por ejemplo de orden cero, de una sustancia activa o la liberación de una sustancia activa de acuerdo con un modelo predeterminado, se han encontrado no obstante ciertos problemas en conexión con la administración oral de esta manera de sustancias activas, debido a las diferencias muy importantes en el entorno químico y físico encontrado en distintas partes del sistema gastrointestinal. Especialmente, cuando se desea una liberación de orden cero constante de una sustancia activa, ha de hacerse frente al problema que surge cuando la composición pasa en primer lugar a través del estómago, el cual tiene un pH muy bajo, habitualmente de 2 aproximadamente, junto con un alto grado de agitación debido a movimientos peristálticos y a la presencia de una cantidad relativamente grande de líquidos de baja viscosidad, y luego hacia los intestinos, que tienen un pH prácticamente neutro de alrededor de 7 y un bajo grado de agitación. Otra complicación a este respecto es el hecho de que la capacidad de absorción del estómago es en muchos casos diferente de la de los intestinos y habitualmente mucho mayor que la de estos últimos. Como resultado de estos dos factores, la velocidad de suministro de una sustancia activa cuando está presente en el estómago una determinada composición de liberación controlada, es normalmente varias veces mayor que la velocidad de suministro para la misma composición cuando está presente en los intestinos. Esto constituye evidentemente un inconveniente importante cuando se desea una liberación de orden cero durante un largo periodo de tiempo, es decir, varias horas. Otro problema es que el tiempo de residencia de una composición en el estómago puede variar tremendamente, por ejemplo desde 1 hora a 4 horas o más aproximadamente. De este modo, no es posible como tal proporcionar la liberación de orden cero adaptando simplemente parte de una composición de liberación controlada a una velocidad de liberación dada bajo un conjunto dado de condiciones en el estómago y otra parte de la composición a una velocidad de liberación diferente bajo otro conjunto de condiciones en los intestinos, debido a que no existe medio alguno de conocer con anterioridad el tiempo de residencia en el estómago que surgirá en cualquier caso determinado.

Yamakita et al. (Biological & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 18, No. 10, 1995, pp. 1409-1416) describen experimentos con ciertos comprimidos de liberación controlada preparados con un polímero entero-soluble (acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa; HPMC-AS) o un polímero hidrófilo formador de gel (hidroxipropilmetilcelulosa; HPMC) así como, por ejemplo, lactosa y PEG-6000 para los comprimidos de HPMC-AS. Se comprobó que los comprimidos de HPMC-AS eran inadecuados para fármacos con una baja solubilidad.

Giunchedi et al. (International J. Pharmaceutics, Vol. 85, 1992, pp. 141-147) proponen la preparación de gránulos de tres componentes (fármaco/polímero entérico/polímero hinchable) embebidos en una matriz hidrófila, para obtener comprimidos diseñados para efectuar la liberación controlada del fármaco bajo diferentes valores pH.

La presente invención consiste en un desarrollo adicional basado en las invenciones descritas en WO 89/09066, WO 91/04015 y WO 95/22962. En particular, se ha comprobado de manera sorprendente que es posible regular el perfil de liberación de estas y otras composiciones de liberación controlada que contienen una sustancia activa, mediante la incorporación en la matriz de un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz en el intervalo de pH ácido encontrado en el estómago, permitiendo al mismo tiempo la liberación de la sustancia activa una vez que la composición llega a los intestinos.

Breve descripción de la invención

De este modo, un aspecto de la invención se refiere a una composición para la liberación controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo la composición una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7 aproximadamente, y al menos una sustancia activa.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de producción de una composición para la administración controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo el método formar, por ejemplo por medios que incluyen extrusión, moldeo por inyección, moldeo por soplado o moldeo por compresión, una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7 aproximadamente, y al menos una sustancia activa, y proporcionar opcionalmente un revestimiento que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de dicha matriz.

Un aspecto más de la invención se refiere a un método in vitro para regular la liberación de una sustancia activa a partir de una composición de liberación controlada en un entorno correspondiente al intestino delgado con respecto a la liberación de la misma sustancia activa a partir de la misma composición en un entorno correspondiente al intestino grueso, basado en las diferencias de pH entre los intestinos delgado y grueso, mediante adaptación de la concentración del modificador de la liberación y/o de la sustancia activa en al menos una zona de la composición, con el fin de obtener una primera velocidad de liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino delgado y una segunda velocidad de liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino grueso.

Otros aspectos y modalidades preferidas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente exposición.

Descripción detallada de la invención

En una modalidad preferida, la composición de la invención es una en donde la liberación de la sustancia activa es adaptada de manera que la velocidad de liberación, en un método de disolución in vitro correspondiente al entorno del estómago humano con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como más adelante se describe, no es sustancialmente mayor que la velocidad de liberación de la sustancia activa, en un método de disolución in vitro correspondiente al entorno de los intestinos humanos, con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como más adelante se describe.

El término "no es sustancialmente mayor" en este contexto se refiere al hecho de que la velocidad de liberación en el método de disolución correspondiente al entorno del estómago humano, reside preferentemente dentro del intervalo de alrededor de 25-250% de la velocidad de liberación del método de disolución correspondiente al entorno de los intestinos humanos. De este modo, la velocidad de liberación en el estómago será frecuentemente algo mayor que la de los intestinos, pero en ciertos casos puede ser algo menor. En general, sin embargo, la velocidad de liberación en el estómago será preferentemente no mayor del 250% aproximadamente de la velocidad de liberación en los intestinos, más preferentemente no mayor de 200% aproximadamente, tal como no mayor de 150% aproximadamente. Similarmente, la velocidad de liberación en el estómago generalmente no será menor de 50% aproximadamente de la velocidad de liberación en los intestinos, preferentemente no menor de 60% aproximadamente, por ejemplo no menor de 75% aproximadamente.

Con preferencia, el polímero cristalino sustancialmente soluble en agua de la matriz comprende un polímero cristalino de polietilenglicol en donde está dispersado en el mismo al menos un emulsionante no iónico como agente de superficie activa. Una matriz adecuada para utilizarse en las composiciones de la invención es aquella del tipo descrito en WO 89/09066 o WO 91/04015, a cuya matriz se hace referencia aquí, es decir, una matriz que contiene un polímero cristalino de polietilenglicol, normalmente con un peso molecular de al menos 20.000 daltons aproximadamente, en donde está disperso al menos un emulsionante no iónico. Los emulsionantes no iónicos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos y/o éteres de ácidos grasos, por ejemplo, un éster de ácido graso y/o éter de ácido graso que tienen cadenas carbonadas de 12 a 24 átomos de carbono, generalmente de 12 a 20 átomos de carbono, tal como un éster y/o éter de ácido palmítico o ácido esteárico. Ejemplos son ésteres y éteres de poliglicol, ésteres y éteres de polietilenglicol, ésteres y éteres polihidroxílicos, y ésteres y éteres de azúcares tal como un éster o éter de sorbitán. Un valor HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) adecuado es del orden de 4 a 16 aproximadamente. Preferentemente, el emulsionante no iónico es uno aprobado para utilizarse en productos que han de ser injeridos por humanos o animales, es decir, productos farmacéuticos y/o alimentos. Un emulsionante no iónico preferido para utilizarse en la matriz es estearato de polietilenglicol, en particular un monoestearato de polietilenglicol, tal como monoestearato de polietilenglicol 400 ó 2.000. También se pueden emplear ésteres de ácidos tartárico, cítrico y láctico de mono- y diglicéridos, así como ésteres de ácidos grasos de glicerol. La matriz puede incluir además un derivado de celulosa, por ejemplo un derivado de celulosa seleccionado del grupo consistente en metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa. Entre estos derivados de celulosa, se prefieren, para incorporarse en la matriz, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.

Aunque la cantidad de agente de superficie activa variará en función de factores tales como naturaleza del agente de superficie activa y características de disolución deseadas de la matriz, el agente de superficie activa estará presente normalmente en una cantidad de alrededor de 1-40% en peso de la matriz, más generalmente de alrededor de 2-30%, por ejemplo alrededor de 4-20%, tal como alrededor de 5-15%.

Los polímeros cristalinos de polietilenglicol preferidos para utilizarse en la matriz tienen un peso molecular del orden de 20.000-35.000 daltons, aunque las composiciones interesantes de acuerdo con la presente invención incluirán también aquellas en donde la matriz contiene un polímero de polietilenglicol con un peso molecular de 20.000 daltons, por ejemplo del orden de alrededor de 10.000-20.000 daltons.

La matriz de polímero cristalino ha de tener un punto de fusión que se encuentre por encima de la temperatura del medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición de la invención. De este modo, para la administración de un fármaco de uso humano o veterinario, la matriz tendrá adecuadamente un punto de fusión de 40-80ºC aproximadamente.

Cuando se hace referencia aquí al hecho de que el modificador de la liberación funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7 aproximadamente, esto significa que el modificador de la liberación es uno que, debido a su solubilidad dependiente del pH, proporciona a la matriz con diferentes grados de erosión a distintos valores de pH dentro de este intervalo. Normalmente, el modificador de la liberación será un compuesto que sea soluble por encima de un determinado pH en el intervalo de 5 a 7 aproximadamente, por ejemplo un pH de alrededor de 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 o 7,0, pero sustancialmente insoluble a valores más bajos de pH.

El modificador de la liberación se elige preferentemente entre materiales tradicionalmente usados en la industria farmacéutica para producir revestimientos entéricos. En la técnica se conocen varios tipos diferentes de compuestos adecuados para utilizarse como revestimientos entéricos; véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, 1990. Los modificadores de la liberación se pueden seleccionar en particular entre una de tres clases generales, concretamente derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico y compuestos de gelatina modificados. Los modificadores de la liberación preferidos incluyen acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, así como copolímeros de ácido metacrílico. Los compuestos de gelatina modificados incluyen gelatina tratada, por ejemplo, con formaldehído o glutaraldehído. Ejemplos de polímeros comercialmente disponibles, adecuados como modificadores de la liberación, son EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S, de Röhm GmbH, Alemania, y agentes de revestimiento entérico suministrados por Shin-Etsu Chemical Co., Japón. El modificador de la liberación estará presente normalmente en la composición en una cantidad de alrededor de 0,1-10%, basado en el peso de la matriz, con preferencia de alrededor de 0,5-4%, por ejemplo alrededor de 1-3%, tal como alrededor de 1,5-2,0%. Si se desea, se puede emplear una mezcla adecuada de más de un modificador de la liberación, con el fin de obtener un perfil de liberación deseado en cualquier composición dada.

En una modalidad preferida, la composición de liberación controlada de la invención comprende además un revestimiento que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento uno que se desmorona y/o se erosiona tras la exposición al medio acuoso, a una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se erosiona la matriz en el medio acuoso, permitiendo ello controlar la exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso. Los revestimientos de este tipo se describen en WO 95/22962, a cuyo documento se remite. Estos revestimientos comprenden:

(a) un primer derivado de celulosa que tiene propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición, por ejemplo, una etilcelulosa tal como etilcelulosa que tiene un contenido en etoxilo de 44,5-52,5%, o acetato de celulosa, propionato de celulosa o nitrato de celulosa; y al menos un de:

(b) un segundo derivado de celulosa que es soluble o dispersable en agua, por ejemplo, un derivado de celulosa seleccionado del grupo consistente en metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa;

(c) un plastificante, por ejemplo, seleccionado del grupo consistente en ésteres fosfatos; ésteres ftalatos; amidas; aceites minerales; ácidos grasos y sus ésteres con polietilenglicol, glicerina o azúcares; alcoholes grasos y sus éteres con polietilenglicol, glicerina o azúcares; y aceites vegetales; o un surfactante no iónico; y

(d) una carga, por ejemplo, seleccionada entre los excipientes convencionales para comprimidos o cápsulas, tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes.

Un revestimiento de este tipo puede comprender además un modificador de la liberación del tipo descrito anteriormente, de modo que el revestimiento esté provisto de un perfil de erosión similar al de la matriz en términos de la velocidad relativa de erosión en el estómago e intestinos, respectivamente. En este caso, puede ser conveniente incorporar en el revestimiento una concentración algo más elevada del modificador de la liberación que la concentración del mismo en la matriz, con el fin de asegurar que el revestimiento no se erosione en el estómago a una velocidad más rápida que la matriz.

En otra modalidad preferida, la composición de la invención estará adaptada para compensar la absorción diferencial en el tracto gastrointestinal o para proporcionar diferentes velocidades de liberación de la sustancia activa en el intestino delgado y en el intestino grueso, por ejemplo, variando la concentración del modificador de la liberación o del ingrediente activo en diferentes zonas de la matriz. El perfil de liberación exacto proporcionado por cualquier matriz determinada en una composición de liberación controlada de la invención dependerá, como es lógico, de la naturaleza de la matriz, incluyendo el tipo y cantidad de polímero cristalino, del agente de superficie activa y del modificador de la liberación, así como de la naturaleza en cantidad del ingrediente activo en la matriz y de las características de un posible revestimiento. Sin embargo, mediante el ajuste en particular de la concentración del modificador de la liberación y del ingrediente activo, y utilizando un ensayo de rutina de las variaciones adecuadas in vitro e in vivo, el experto en la materia podrá determinar fácilmente aquellas composiciones que proporcionan el perfil de liberación deseado para una sustancia activa determinada bajo un conjunto dado de circunstancias.

Por ejemplo, para obtener una composición con una primera velocidad de liberación en el intestino delgado y con una segunda velocidad de liberación en el intestino grueso (presentando normalmente el intestino delgado un pH ligeramente mayor que el intestino grueso, es decir, normalmente de alrededor de 7,2 y 6,9, respectivamente), se puede elegir un modificador de la liberación que sea soluble a un pH de 7,0 ó 7,1 aproximadamente, pero que sea sustancialmente insoluble o al menos sustancialmente menos soluble a valores pH por debajo de 7,0. En este caso, la composición comprenderá al menos una primera zona con una primera concentración del modificador de la liberación y opcionalmente al menos una segunda zona con una segunda concentración del modificador de la liberación. Un ejemplo de un modificador de la liberación adecuado para esta finalidad es EUDRAGIT® S, suministrado por Röhm GmbH, Alemania.

En muchos casos, será preferible que la sustancia activa se distribuya de un modo sustancialmente homogéneo por toda la matriz. Una matriz de este tipo será de una producción más sencilla y, para muchos fines, será suficiente un simple perfil de liberación obtenido de esta manera. En otros casos, sin embargo, será conveniente disponer de al menos dos zonas de la matriz que tienen diferentes concentraciones de sustancia activa, puesto que ello hace posible obtener perfiles de liberación más complejos, por ejemplo una liberación pulsátil o una segunda liberación por estallido de la sustancia activa. Pueden contemplarse, como es lógico, muchas variaciones diferentes en dicha composición, por ejemplo, una composición que comprende, además de por lo menos una zona de matriz que comprende una sustancia activa, al menos una zona remota que comprende una sustancia activa, opcionalmente dispersa en una carga, de manera que la zona remota llega a quedar expuesta al medio acuoso después de un periodo predeterminado de por lo menos 15 minutos aproximadamente después de la administración de la composición. Estos tipos de composiciones más complejas pueden incluir también dos o más sustancias activas diferentes en dos o más zonas diferentes de la composición. También se pueden combinar modelos de liberación diferentes (es decir, de orden cero y pulsátil) de manera que una liberación uniforme de una sustancia activa (por ejemplo, a un nivel de dosificación relativamente bajo) se alterna con la liberación por estallidos de la misma u otra sustancia activa (por ejemplo, a un nivel de dosificación más elevado). Para los expertos en la materia serán evidentes otras variaciones.

Debido a la naturaleza de la matriz, la difusión del agua en la composición de la invención queda sustancialmente limitada a cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz y, por tanto, la liberación de la sustancia activa es proporcional a la velocidad de erosión de dichas superficies expuestas de la matriz. Dado que la presente invención hace posible la adaptación de la velocidad de erosión teniendo en cuenta las diferentes condiciones de pH, agitación, absorción y tiempo de residencia que existen en el estómago e intestinos, el perfil de liberación de cualquier composición dada se puede adaptar de manera similar, según sea necesario. En particular, la invención hace posible la obtención de un perfil de liberación de orden cero aproximadamente durante un largo periodo de tiempo, por ejemplo, hasta 24 horas aproximadamente o incluso más, a pesar de las condiciones significativamente diferentes a las cuales se expone la composición durante dicho periodo de tiempo prolongado, mientras pasa a través de las diversas porciones del sistema gastrointestinal. Esto constituye evidentemente una tremenda ventaja y que mejora enormemente la utilidad y variedad de posibles usos de dichas composiciones de liberación controlada.

En una versión preferida de la invención, la composición presenta una forma geométrica que permite que un área superficial sustancialmente constante llegue a quedar expuesta durante la erosión de la matriz. Por ejemplo, se puede tratar de una varilla cilíndrica provista de un revestimiento a base de un derivado de celulosa del tipo anteriormente descrito, teniendo el revestimiento una abertura en uno o ambos extremos. El término "varilla cilíndrica" como se utiliza en este contexto deberá ser entendido como comprendiendo no solo aquellas formas geométricas que tienen una sección transversal sustancialmente circular, sino también otras formas sustancialmente cilíndricas, por ejemplo, aquellas que tienen una sección transversal algo aplanada, por ejemplo, una sección transversal con una forma sustancialmente ovalada o de elipse. Igualmente, el experto en la materia entenderá que la forma acabada específica de la composición de la invención puede comprender ciertas modificaciones menores, con el fin de facilitar el uso de la composición en cuestión. Por ejemplo, una composición en forma de varilla cilíndrica para el suministro de un polvo farmacéutico puede presentar extremos redondeados con el fin de evitar posibles daños o molestias cuando la composición se introduce en el cuerpo.

La sustancia activa a administrar mediante las composiciones de liberación controlada de la invención es en particular una sustancia biológicamente activa para la cual se desea una liberación continua o de otro modo controlada en un entorno acuoso, por ejemplo, un fármaco para uso humano o veterinario, o una vitamina u otro suplemento nutritivo. Las composiciones son especialmente adecuadas para la administración de una sustancia farmacéuticamente activa, en particular un polvo farmacéuticamente activo, a humanos o animales. La sustancia o sustancias farmacéuticamente activas incluidas en las composiciones de la invención se puede elegir entre una amplia variedad de categorías terapéuticas, en particular entre sustancias que pueden ser administradas convenientemente por vía oral y para las cuales se desea que al menos parte de la liberación tenga lugar mientras la composición está ubicada en los intestinos.

El contenido de la sustancia activa en la matriz puede variar dentro de amplios límites. De este modo, muchas sustancias activas pueden estar presentes convenientemente en una cantidad de hasta 60% aproximadamente, en general de hasta 50% aproximadamente, en peso de la composición. Queda contemplado que un contenido en sustancia activa de alrededor del 70% es el contenido máximo que permitirá todavía un contenido suficiente de la matriz de polímero cristalino, del agente de superficie activa y del modificador de la liberación en la composición. Por otro lado, la sustancia activa puede estar presente en la composición en cantidades mucho más pequeñas, dependiendo de la naturaleza y concentración de la sustancia activa en cuestión. El experto en la materia podrá determinar fácilmente la cantidad máxima de cualquier sustancia activa dada que puede incorporarse en la matriz sin que surja ningún efecto adverso sobre las características de disolución de la matriz.

Las composiciones de liberación controlada se pueden producir por métodos conocidos per se en la técnica, por ejemplo, empleando los métodos descritos en WO 89/09066, WO 91/04015 y WO 95/22962, o bien empleando otros métodos conocidos en la industria farmacéutica o utilizados en la producción de materiales a base de polímeros. Una ventaja importante de las composiciones de la invención es que las mismas se pueden producir mediante métodos relativamente simples y económicos. Para las composiciones sin revestimiento, se puede emplear cualquier método y aparato adecuado de extrusión o de moldeo por inyección. Para las composiciones provistas de un revestimiento, ejemplos no limitativos de métodos de producción adecuados incluyen los siguientes:

- co-extrusión a) del material de matriz con la sustancia activa dispersa en el mismo y b) del revestimiento;

- moldeo por inyección del revestimiento y posterior moldeo por inyección de la matriz que contiene la sustancia activa;

- moldeo por inyección del revestimiento y posterior moldeo por inyección de capas alternas que comprenden al menos una capa que incluye material de matriz y al menos una capa que incluye la sustancia activa;

- moldeo por inyección de la matriz que contiene la sustancia activa, o bien moldeo por inyección de capas alternas que comprenden al menos una capa que incluye material de matriz y al menos una capa que incluye la sustancia activa, en un tubo preformado que forma el revestimiento;

- extrusión o moldeo por inyección de la matriz que contiene la sustancia activa, seguido por revestimiento por inmersión.

En general, los componentes de la matriz, es decir, un polímero cristalino, un emulsionante no iónico u otro agente de superficie activa y un modificador de la liberación, se mezclarán mientras se calienta a una temperatura suficiente para fundir el polímero, y mientras se agita, con el fin de obtener una mezcla sustancialmente homogénea. La sustancia activa se puede añadir a esta mezcla antes o después del calentamiento, según resulte más adecuado. La mezcla fundida es entonces, por ejemplo, extruída o inyectada. Para la preparación de una composición de liberación pulsátil de la sustancia activa, la sustancia activa se puede incluir convenientemente en el material de la matriz, siendo la mezcla de sustancia activa y material de matriz, por ejemplo, extruída o inyectada en capas que se alternan con capas de la matriz sin la sustancia activa.

Para los expertos en la materia resultará evidente que la cantidad de sustancia activa y las dimensiones y forma específica de la composición de la invención variarán de acuerdo con la naturaleza de la sustancia activa en cuestión, así como del uso al que esté destinada la composición. La dosis particular de la sustancia activa a administrar a una persona o animal dependerá así de factores tales como estado y edad del paciente y del estado particular a tratar.

Descripción de los dibujos

Las figuras 1 y 2 muestran los perfiles de liberación para composiciones seleccionadas según la invención ensayadas en la forma más adelante descrita, es decir, a un pH de 2,0 y con agitación a 150 RPM durante un periodo de 4 horas, seguido por un pH de 7,2 y agitación a 30 RPM durante el resto del ensayo. En ambas figuras, los perfiles de liberación comenzando en el tiempo = 0 muestran la liberación medida durante las primeras 4 horas a pH ácido y con alta agitación, mientras que los perfiles de liberación que comienzan en el tiempo = 240 min muestran la liberación durante el resto del ensayo una vez que las composiciones han sido transferidas a un recipiente con pH neutro y baja agitación. La línea vertical en el tiempo = 240 min indica el punto en el cual las composiciones fueron transferidas desde el primer recipiente (ácido) al segundo recipiente (neutro). Ha de observarse que para los perfiles de liberación ácidos que comienzan en el tiempo = 0, solo es relevante la liberación durante las primeras 4 horas, siendo la parte restante de las curvas simplemente el resultado de las mediciones automáticas realizadas en el primer recipiente.

La figura 1 muestra la liberación para composiciones preparadas según el siguiente ejemplo 2.

La figura 2 muestra la liberación para composiciones preparadas según el ejemplo 5.

La invención será ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son en peso.

Preparación de composiciones de liberación controlada

El método general para la preparación de las composiciones de liberación controlada descritas a continuación es como sigue:

Se mezcla el PEG 35.000 durante 1 minuto en un mezclador en seco de alta velocidad (Robot Coupe) a velocidad media. Los otros ingredientes, a excepción del monoestearato de PEG 2.000 y de la cera microcristalina, se mezclan entonces entre sí y se añaden al mezclador en seco de alta velocidad, en donde se mezclan con el PEG a velocidad media durante 1 minuto. El monoestearato de PEG 2.000 y, cuando sea aplicable, la cera microcristalina se funden en una placa de calentamiento a una temperatura de 100-150ºC y luego se añaden a la mezcla de los otros ingredientes mientras se mezcla a velocidad baja. Después de mezclar durante 70 segundos, se raspan el fondo y los laterales del mezclador con una espátula para obtener una mezcla homogénea y se continúa la mezcla durante otros 20 segundos a baja velocidad. Se deja enfriar entonces la mezcla a temperatura ambiente y la misma se encuentra lista para ser alimentada a una máquina de moldeo por inyección.

Las composiciones se prepararon mediante moldeo por inyección (Arbourg Allrounder) empleando un solo molde unitario, para obtener una composición que contiene una matriz cilíndrica interna con dimensiones de 4x12 mm. Las composiciones estaban provistas de un revestimiento cilíndrico que tiene un espesor máximo de 0,4 mm.

Métodos de ensayo

Las composiciones descritas a continuación fueron ensayadas empleando un método y aparato de ensayo de la disolución como se describe en USP 23, NF 18 (The United States Pharmacopeia, 1995). El aparato del ensayo (instrumento Erweka equipado con 6 recipientes) corresponde al "aparato 2" descrito en USP 23, es decir, un aparato que utiliza un elemento de paleta agitadora. El método de ensayo comprende colocar una composición a ensayar en un recipiente con un pH ácido de 2,0 y con agitación a 150 RPM durante un periodo de 4 horas, tras lo cual la composición se transfiere a otro recipiente con un pH neutro de 7,2 y con agitación a 30 RPM. La composición permanece en este recipiente con pH neutro y con baja agitación durante el resto del ensayo. Los tampones son como los especificados por USP, es decir, un tampón de KCl/HCl para pH 2,0 y un tampón de fosfato para pH 7,2. Los dos recipientes simulan las condiciones del estómago e intestinos, respectivamente, en términos de pH, agitación (movimientos peristálticos) y tiempo de residencia. En los siguientes ejemplos, la disolución de las composiciones se determina empleando un método colorimétrico basado en la coloración con tartrazina.

Ejemplo 1

(Ejemplo comparativo)

Se prepararon composiciones de matriz de liberación controlada a partir de los siguientes ingredientes:

PEG 35.000	40%
Almidón de patata	46%
Etilcelulosa (Ethocel 50M)	3%
Tartrazina	1%
Monoestearato de PEG 2.000	10%

Las composiciones fueron ensayadas en la forma antes descrita. A 150 RPM y pH 2,0, se erosionó el 100% de la matriz en menos de las 4 horas estipuladas por la USP (promedio 3,5 horas). A 30 RPM y pH 7,2, la matriz se erosionó en 11 horas según un modo de orden cero.

Ejemplo 2

PEG 35.000	32%
Nifedipina	55%
Tartrazina	1%
Colesterol	2%
AQOAT*	3%
Monoestearato de PEG 2.000	7%
* Acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa de Shin-Etsu
Chemical Co., Japón.

La composición proporcionó una liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo de 10 horas aproximadamente. El perfil de liberación de esta composición se muestra gráficamente en la figura 1.

Ejemplo 3

PEG 35.000	29,5%
Nifedipina	55%
Tartrazina	1%
Cera microcristalina	3%
AQOAT	5%
Monoestearato de PEG 2.000	6,5%

Debido a la cantidad relativamente grande del modificador de la liberación en esta composición, no se obtuvo liberación alguna del ingrediente activa en un entorno ácido. La disolución de la composición en un entorno neutro tuvo lugar durante un periodo de 10 horas aproximadamente.

Ejemplo 4

PEG 35.000	32%
Nifedipina	55%
AQOAT	2,5%
Tartrazina	1%
Etilcelulosa	2,5%
Monoestearato de PEG 2.000	7%

Esta composición proporcionó una liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo de 10-11 horas aproximadamente.

Ejemplo 5

PEG 35.000	30,4%
Nifedipina	55%
AQOAT	3%
Acido sórbico	5%
Monoestearato de PEG 2.000	6,6%

Esta composición proporcionó una liberación sustancialmente de orden cero durante un periodo de 18 horas aproximadamente. El perfil de liberación de la composición se muestra gráficamente en la figura 2.

Claims

1. Una composición para la liberación controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo la composición una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7, y al menos una sustancia activa.

2. Una composición según la reivindicación 1, en donde la matriz comprende:

i) una sustancia activa;

ii) al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo; y

iii) al menos un modificador de la liberación que es soluble a un pH del orden de 5 a 7 y sustancialmente insoluble a valores de pH más bajos,

en donde el modificador de la liberación hace que la composición presente una liberación dependiente del pH de al menos una sustancia activa.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde la liberación de la sustancia activa está adaptada de manera que la velocidad de liberación en un método de disolución in vitro, correspondiente al entorno del estómago humano con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como aquí se describe, no es sustancialmente mayor que la velocidad de liberación de la sustancia activa en un método de disolución in vitro, correspondiente al entorno de los intestinos humanos con respecto a los movimientos peristálticos y al pH como aquí se describe.

4. Una composición según la reivindicación 3, en donde la velocidad de liberación en el método de disolución correspondiente al entorno del estómago humano se encuentra dentro del intervalo de 25-250% de la velocidad de liberación del método de disolución correspondiente al entorno de los intestinos humanos.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprende un polímero cristalino de polietilenglicol.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz comprende un polímero cristalino de polietilenglicol que tiene, disperso en el mismo, al menos un emulsionante no iónico.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la liberación se elige entre materiales tradicionalmente usados en la industria farmacéutica para producir revestimientos entéricos, en particular derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico y compuestos de gelatina modificados.

8. Una composición según la reivindicación 7, en donde el modificador de la liberación se elige entre acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílico.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad de 0,1-10%, basado en el peso de la matriz, preferentemente de 0,5-4%, por ejemplo, 1-3%, tal como 1,5-2,0%.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un revestimiento.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un revestimiento que tiene al menos una abertura que deja expuesta a por lo menos una superficie de la matriz, siendo el revestimiento uno que se desmorona y/o erosiona tras la exposición al medio acuoso, a una velocidad que es igual o más lenta que la velocidad a la cual se erosiona la matriz en el medio acuoso, permitiendo ello controlar la exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso.

12. Una composición según la reivindicación 10 u 11, en donde el revestimiento comprende:

(a) un primer derivado de celulosa que tiene propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el medio acuoso en el cual ha de utilizarse la composición, y al menos uno de:

(b) un segundo derivado de celulosa que es soluble o dispersable en agua;

(c) un plastificante; y

(d) una carga.

13. Una composición según la reivindicación 12, en donde el revestimiento comprende además un modificador de la liberación como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

14. Una composición según la reivindicación 13, en donde la concentración del modificador de la liberación en el revestimiento es mayor que la concentración del modificador de la liberación en la matriz.

15. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ha sido adaptada para compensar la absorción diferencial en el tracto gastrointestinal al variar la concentración del modificador de la liberación o del ingrediente activo en diferentes zonas de la matriz.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la sustancia activa está distribuida de un modo sustancialmente homogéneo por toda la matriz.

17. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende al menos dos zonas de matriz que tienen diferentes concentraciones de la sustancia activa.

18. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además de por lo menos una zona de matriz que incluye una sustancia activa, al menos una zona remota que comprende una sustancia activa, opcionalmente dispersa en una carga, de manera que la zona remota llega a quedar expuesta al medio acuoso después de un periodo predeterminado de por lo menos 15 minutos aproximadamente después de la administración de la composición.

19. Una composición según la reivindicación 17 ó 18, que comprende diferentes sustancias activas en diferentes zonas de la composición.

20. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el modificador de la liberación es un compuesto que es soluble por encima de un pH determinado del orden de 5 a 7, por ejemplo, un pH de 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 ó 7,0, pero sustancialmente insoluble a valores de pH más bajos.

21. Un método de producción de una composición para la administración controlada de al menos una sustancia activa en un medio acuoso por erosión a una velocidad programada previamente de al menos una superficie de la composición, comprendiendo el método formar una matriz que es erosionable en el medio acuoso en donde ha de utilizarse la composición y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que funciona para regular la erosión de la matriz dentro de un intervalo de pH de 2 a 7, y al menos una sustancia activa, y proporcionar opcionalmente un revestimiento que tiene al menos una abertura para dejar expuesta al menos una superficie de dicha matriz.

22. Método según la reivindicación 21, en donde la matriz comprende

i) una sustancia activa;

23. Método según las reivindicaciones 21 ó 22, en donde la matriz se forma empleando medios que incluyen técnicas de extrusión, moldeo por inyección, moldeo por soplado o moldeo por compresión.

24. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde la composición se define como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

25. Método según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la composición se define como en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 20, en donde el revestimiento se aplica mediante moldeo por inyección, extrusión y/o revestimiento por inmersión.

26. Un método in vitro para regular la liberación de una sustancia activa a partir de una composición de liberación controlada en un entorno correspondiente al intestino delgado con respecto a la liberación de la misma sustancia activa a partir de la misma composición en un entorno correspondiente al intestino grueso, basado en las diferencias de pH entre los intestinos delgado y grueso, en donde la composición comprende una matriz que es erosionable en el fluido intestinal y que prácticamente no permite la difusión de agua en la composición más allá de cualesquiera capas superficiales expuestas de la matriz, comprendiendo la matriz al menos un polímero cristalino sustancialmente soluble en agua con al menos un agente de superficie activa dispersable o soluble en agua disperso en el mismo, al menos un modificador de la liberación que es soluble a un vapor pH de 7,0 o mayor, pero sustancialmente menos soluble o sustancialmente insoluble a valores pH por debajo de 7,0, y al menos una sustancia activa, comprendiendo el método adaptar la concentración del modificador de la liberación en al menos una primera zona de la composición, con el fin de obtener una primera velocidad de liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino delgado y una segunda velocidad de liberación de la sustancia activa en un entorno correspondiente al intestino grueso, y opcionalmente proporcionar la composición con al menos una segunda zona que comprende una segunda concentración del modificador de la liberación.