MX2011001288A - Composiciones de liberacion sostenida que comprenden gomas y alcoholes de azucar. - Google Patents
Composiciones de liberacion sostenida que comprenden gomas y alcoholes de azucar.Info
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Abstract
Se provee una composición de liberación sostenida que comprende partículas secadas por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico, así como métodos para producir la composición de liberación sostenida. También se provee una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida y un método para producir la forma de dosis sólida por compresión.
Description
COMPOSICIONES DE LIBERACION SOSTENIDA QUE COMPRENDEN GOMAS Y
ALCOHOLES DE AZUCAR
Antecedentes de la Invención
Las composiciones de liberación sostenida permiten la administración de una dosis efectiva de un fármaco durante un tiempo extendido. La liberación sostenida es ventajosa dado que pueden reducirse los efectos colaterales al paciente que surgen de la administración de una terapia de liberación inmediata. En la técnica se conocen las formas de liberación de dosis sostenida o prolongada de varios fármacos. Las formas de liberación de dosis sostenida convencional incluyen el uso de una matriz polimérica, así como la formación de complejos del fármaco con una resina de intercambio iónico al formar una partícula de complejo de resina de intercambio iónico de fármaco. Después de la administración, el fármaco se libera lentamente del complejo o matriz con el tiempo, al proveer así un suministro continuo de fármaco al paciente. Las composiciones de liberación sostenida farmacéutica convencional con frecuencia incluyen polímeros tales como hidroxipropilmetil celulosa, carboxi metilcelulosa de sodio, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, quitosan y gomas naturales para el suministro de fármaco sostenido.
Se sabe que las gomas de polisacárido, por ejemplo,
REF. :217102 goma guar, goma de algarrobo, goma de xantano, goma de carayá, goma de tara y goma Konjac son vehículos de matriz hidrofílica potenciales para el suministro sostenido de fármacos con solubilidad variable. En formulaciones farmacéuticas, la goma guar se ha usado como un aglutinante, desintegrante, agente de suspensión, agente de espesamiento y agente estabilizante así como un vehículo en el sistema de suministro dirigido al colon. Es prácticamente insoluble en solventes orgánicos; en agua caliente o fría se dispersa e hincha casi inmediatamente para formar una solución tixotrópica altamente viscosa. La viscosidad depende de la temperatura, tiempo, concentración, pH, régimen de agitación y tamaño de partícula. El calentamiento prolongado reduce la viscosidad. Se encuentra que la goma guar tiene propiedades de flujo pobres, compresión pobre y tamaño de partícula disparejo y será incorporado en las tabletas de matriz en gran proporción (de 30 a 90%) y las tabletas que contienen goma guar normalmente se preparan por técnica de granulación en húmedo. A pesar de que la goma guar es un excipiente farmacéutico bien aceptado usado en bajas proporciones como un aglutinante, desintegrante o vehículo en formas de dosis convencionales, no es un excipiente preferido para materiales que pueden comprimirse directamente.
La técnica anterior describe el uso de goma guar en un aglomerado de fosfato de tricalcio formado por secado por aspersión en lechada acuosa de fosfato de tricalcio y un aglutinante que puede ser goma guar para permitir la compresión directa de una forma de dosis oral masticable. La goma guar también se ha usado en un método ara estabilizar proteínas en donde una solución acuosa de la proteína y una goma guar de polisacárido acuoso tal como goma guar se liofiliza o seca por aspersión y luego se reviste y encapsula. Otro método que utiliza goma guar es un método para conformar un complejo de interpolímero sólido para usarse como una matriz de liberación controlada para administración oral, de un primer polímero y uno o más segundos polímeros complementarios capaces de formar complejos con el primer polímero para formar el complejo de interpolímeros, en donde uno de los polímeros es goma guar y el proceso comprende varios pasos que incluyen un paso de secado por aspersión para remover el solvente.
La técnica anterior también describe composiciones que contienen hetero-polisacáridos tales como goma de xantano y goma de algarrobo, entrelazado junto con un diluyente inerte preparado por un proceso de granulación en húmedo. Este método, por lo tanto, requiere del uso de dos gomas de polisacárido y un proceso de granulación en húmedo.
La composición de la presente invención se prepara por secado por aspersión. El secado por aspersión es un método continuo, rápido, comúnmente usado para secar un alimento líquido a través de un gas caliente que elimina el proceso adicional para obtener material seco. Es esencialmente un proceso de secado de tres pasos que consiste de: (1) atomización de un alimento líquido en un aspersor de gotas finas; (2) suspensión de gotas por una corriente de gas caliente, evaporación del líquido, y (3) separación del polvo seco de la corriente de gas y recolección de la misma.
El proceso de secado por aspersión y otros procesos de secado tal como secado por congelación se aplican ampliamente para obtener productos secos, pero no existe técnica anterior para la aplicación de los procesos para mejorar las propiedades de gomas de polisacárido .
Sumario de la Invención
En un aspecto ilustrativo de la presente invención se provee una composición de liberación sostenida que comprende partículas sustancialmente esféricas de por lo menos una goma dé polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica.
En otro aspecto ilustrativo de la presente invención se provee una composición de liberación sostenida que comprende una mezcla de secado por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico.
En aún otro aspecto ilustrativo de la presente invención se provee un método para producir una composición de liberación sostenida, el método que comprende disolver por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico en un solvente para formar una solución/suspensión y separar por aspersión la solución/suspensión para formar partículas de la composición de liberación sostenida.
En aún otro aspecto ilustrativo de la presente invención se provee el método para producir la forma de dosis sólida farmacéutica sostenida, el método que comprende disolver por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico en un solvente para producir una solución/suspensión; secar por aspersión la solución/suspensión para producir partículas de una composición de liberación sostenida, ; mezclar la composición de liberación sostenida con por lo menos un filtro y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo para producir una mezcla de formación de tabletas y al comprimir la mezcla de formación de tabletas para producir la forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida.
En un aspecto adicional ilustrativo de la presente invención se provee una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida que comprende una mezcla de secado por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico ; por lo menos un filtro; y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo.
En otro aspecto ilustrativo de la presente invención se provee una composición de liberación sostenida que comprende una mezcla de secado por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un oligosacá ido .
En aún otro aspecto ilustrativo de la presente invención, se provee un método para producir una composición de liberación sostenida, el método que comprende mezclar por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un oligosacárido en un solvente para producir una solución/suspensión y secar por aspersión la solución/suspensión para formar partículas de la composición de liberación sostenida. Una forma de dosis sólida puede producirse de estas partículas al mezclar la composición de formación de tabletas y al comprimir la mezcla de formación tabletas para formar la forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida.
En aún otro aspecto ilustrativo de la presente invención sostenida provee una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida que comprende una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un oligosacárido, por lo menos un relleno y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo .
En un aspecto ilustrativo adicional de la presente invención provee una composición de liberación sostenida que comprende una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico y por lo menos un oligosacárido .
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es una ilustración de microfotografías de SEM de la goma guar.
La Figura 2 es un ilustración de microfotografías de SEM de manitol (Pearlitol 160 C - Roquettee) .
La Figura 3 es una ilustración de microfotografías de SEM de goma guar/manitol secada por aspersión, 1:1 de acuerdo con el Ejemplo 1.
La Figura 4 es una ilustración de microfotografías de SEM de goma guar/manitol secada por aspersión, 1:4 de acuerdo con el Ejemplo 14.
La Figura 5 es una ilustración de una microfotografía de SEM de goma de algarrobo (soluble en agua fría) .
La Figura 6 es una ilustración de microfotografías de SEM de goma de algarrobo (soluble en agua fría) : manitol, 1:1, de acuerdo con el Ejemplo 15.
La Figura 7 es una ilustración de microfotografías de SEM de inulina (Gel Orafti ST) .
La Figura 8 es una ilustración de microfotografías de SEM de goma guar/inulina secada por aspersión de acuerdo con el Ejemplo 16.
La Figura 9 es un perfil de disolución de formulaciones de diclofenaco de sodio F1-F4 de acuerdo con el Ejemplo 6.
La Figura 10 es un perfil de disolución de formulaciones de diclofenaco de sodio F5-F7 y el fármaco comercializado, Voveran SR, de acuerdo con el Ejemplo 6.
La Figura 11 es un perfil de disolución de Venlafaxina HCL de acuerdo con el Ejemplo 7.
La Figura 12 es un perfil de disolución de Tabletas de Gaifenesina de acuerdo con el Ejemplo 8.
La Figura 13 es un perfil de disolución de clorhidrato de tramadol de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Figura 14 es un perfil de disolución de formulaciones de diclofenaco de sodio de acuerdo con el Ejemplo 10, durante 24 horas.
La Figura 15 es un perfil de disolución de formulaciones de diclofenaco de sodio de acuerdo con el Ejemplo 10, durante 8 horas.
La Figura 16 es un perfil de disolución de formulaciones de acetaminofeno de acuerdo con el Ejemplo 11.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención provee composiciones farmacéuticas de liberación sostenida mejoradas que comprenden gomas de polisacárido y alcoholes de azúcar polihídricas . Más particularmente, la invención provee una composición de liberación sostenida secada por aspersión novedosa que comprende gomas de polisacáridos ales como goma guar, goma de algarrobo, goma de xantano, goma de carayá, goma de tara o goma de Konjac en combinación con alcohol de azúcar polihídrica. La composición provee propiedades de flujo mejorados, propiedades de partículas esféricas uniformes y retardadoras de liberación para la formulación de sistemas de suministro de fármacos novedosos.
Se ha descubierto inesperadamente que una composición producida por secado por aspersión de una solución/suspensión que incluye por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico da como resultado un producto que provee un perfil de liberación sostenida cuando se formula con API. El mezclado físico o granulación en húmedo de los componentes de goma de polisacárido y alcohol de azúcar polihídrica no provee una composición adecuada para aplicaciones de liberación sostenida aunque se puede observar un retardo de liberación limitado .
Las gomas de polisacárido son moléculas de peso molecular alto hidrofóbicas o hidrofílicas que producen geles o soluciones de alta viscosidad con un bajo nivel de goma presente. Las gomas de polisacárido adecuadas para la presente invención incluyen goma guar, goma de xantano, goma de algarrobo, goma de carayá, goma de tara, goma de Konjac y mezclas de las mismas. La goma guar se obtiene de la semilla de la leguminosa Cyamopsis tetragonolobus. La goma guar forma una solución/suspensión a 1% con alta viscosidad de 5600 CPS . La solución/suspensión es no Newtoniana y la viscosidad cambia con temperatura a 85°C a 1%.
La solución/suspensión tiene una viscosidad de aproximadamente 2500 CPS. La goma guar es más soluble que la goma de algarrobo y no se gelifica automáticamente.
La goma de algarrobo se obtiene de la semilla del árbol de algarrobo. La goma de algarrobo forma una solución/suspensión a 1% con una viscosidad de 3000 CPS. La goma de algarrobo únicamente es ligeramente soluble en agua y deberá calentarse a 85 °C para lograr una viscosidad completa. La goma de algarrobo no se gelifica automáticamente. La goma de Carayá se exuda de Sterculia urens un gran árbol frondoso. La goma de Carayá forma una solución/suspensión a 1% con una viscosidad de 1000 CPS. La Carayá es una de las gomas menos solubles y usualmente forma un a dispersión uniforme.
De acuerdo con la presente invención, se intentó el secado por aspersión de la solución/suspensiones de goma de polisacárido en la escala de 0.25%-1.0% de contenido de sólidos. La viscosidad de la solución/suspensión estuvo en la escala de 350-4800 cp, al llevar a cabo el secado por aspersión de solución/suspensiones de goma de polisacárido solas imprácticas, de manera que la goma de polisacárido se pega a la pared de la cámara de secado.
Se determinó sorprendentemente que una combinación de goma de polisacárido con un azúcar mejoró las características de rociado de la goma de polisacárido. La goma de polisacárido se combinó en varias proporciones con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica seleccionada de manitol, xilitol, maltitol, lactitol sorbitol, eritritol, isomaltol y mezclas de los mismos. La combinación reducida de viscosidad de la goma de polisacárido adecuadamente para dar rcomo resultado excelentes características de rociado y facilidad en secado por aspersión dado como resultado polisacárido secado por aspersión. En los ejemplos ilustrativos dados en la presente, la goma de polisacárido y goma de azúcar polihídrica se mezclaron físicamente antes de agregar un líquido para forma una solución/suspensión . Sin embargo, se observó que esta paso no se requiere y además que no se requiere que los componentes se mezclen juntos en algún orden particular.
En una modalidad ilustrativa no limitante, la relación de goma de polisacárido : alcohol de azúcar normalmente es de aproximadamente 1:0.5 a 1:10, con una relación actualmente preferida de aproximadamente 1:1 a 1:3. Los alcoholes de azúcar polihídricos que son no higroscópicos, se combinaron también efectivamente con ingredientes sensibles a humedad. Además, el alcohol de azúcar polihídrico evitó que se espesara la dispersión acuosa y también incrementó la hidrofobicidad del material de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico.
Más sorprendentemente, las formas secadas por aspersión co-procesadas de la goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico de la presente invención son adecuadas para la compresión directa y da como resultado una forma de dosis sólida de liberación sostenida. En una modalidad alternativa, las partículas secadas por aspersión también pueden ser un excipiente preferido para granulación en húmedo .
Los procesos de secado por aspersión usados son proceso convencionales conocidos en la materia. En una modalidad ilustrativa, la goma de polisacárido y solución/suspensión de alcohol de azúcar polihídrica se roció en la secadora por aspersión a un régimen de alimentación de 45-150 ml/hora. Las temperaturas de entrada y salida variaron de 100-220° y 60-125°C respectivamente. La presión de aire de atomización varió de 1-4 bar, el flujo de aire comprimido fue de 45-85% y el vacío fue de 70-300 mm. El rendimiento del proceso varió de 20-60%. Los ejemplos 1 y 10 son ilustraciones no limitantes de la producción de las partículas secadas por aspersión de goma/guar/manitol de la presente invención.
Como se muestra claramente en el Ejemplo 10, las partículas de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrica secadas por aspersión de la presente invención producen un perfil de disolución de liberación sostenida excepcional, comparada con el perfil de disolución de tabletas producidas de goma de polisacárido y alcohol de azúcar polihídrica que se mezclaron únicamente de manera física .
La morfología en polvo, la forma y topografía superficial de goma guar pura, manitol y partículas de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrica secados por aspersión, se observaron por microscopía electrónica de barrido (SEM) . Las microfotografías de SEM de goma guar, mostradas en la Figura 1 mostraron su forma poligonal con superficie porosa, mientras que SEM de manitol, mostradas en la Figura 2 mostraron superficie uniforme sin ninguna estructura porosa. Se observa que el término "puro" define la composición comercialmente disponible antes del secado por aspersión .
Las partículas secadas por aspersión de goma guar con manitol se evaluaron para morfología en polvo, características en polvo y posibles interacciones entre gomas y azúcares y se ejemplifican en la presente. Se encontró que las partículas de goma de polisacárido/azúcar polihídrica secada por aspersión son esféricas, con tamaño de partícula menor que la goma como tal con ángulo favorable de respuesta e índice de Carr. Las partículas de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico secadas por aspersión fueron sustancialmente de forma esférica con superficie rugosa sin estructura porosa y tuvieron flujo libre, como se muestra en las Figuras 3 y 4, de acuerdo con los Ejemplos 1 y 14 respectivamente.
El análisis de DSC y FTIR de los materiales de partica, goma guar y manitol, así como partículas de una mezcla física de goma guar y manitol y partículas de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrica secadas por aspersión de acuerdo con el Ejemplo 1 revelaron que no hubo reacción entre los materiales de parida y también mostraron perdida de forma unida de agua presente en goma guar. (Véase Ejemplos 4 y 5) .
Las partículas secadas por aspersión de la presente invención se usaron para producir formas de dosis de fármacos. Las partículas secadas por aspersión se formularon además como agentes de liberación retardada en sistemas de suministro de fármaco novedosos como se ejemplificó en la presente.
Las formas de dosis de liberación sostenida que usan las partículas de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico secadas por aspersión se prepararon con ingredientes farmacéuticos activos (API) altamente solubles, tales como clorhidrato de tramadol (Ejemplo 9) y clorhidrato de venlafaxina (Ejemplo 7) y API moderadamente soluble tal como gaifenesina (Ejemplo 8) y diclofenaco de sodio (Ejemples 6 y 10) . Por lo tanto, se ha ilustrado claramente que las partículas secadas por aspersión de la presente invención son adecuadas para una amplia variedad de API. Normalmente, la formulación de liberación sostenida de la presente invención será mezclada con un relleno y el API antes de que la compresión produzca la forma de dosis sólida. La selección de un relleno compatible con el API específico, como se sabe bien en la materia, da poca, si no es que ninguna, limitación sobre el número y tipos de API que pueden usarse con la presente invención. Los rellenos adecuados para usarse con la presente invención son bien conocidos en la materia e incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (MCC) , lactosa, fosfato de dicalcio y sus mezclas.
En una modalidad alternativa, las partículas secadas por aspersión de la presente invención pueden mezclarse con un relleno convencional, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) polivinil pirrolidona (PVP) , almidón y sus mezclas y por lo menos un API para granulación en húmedo.
Las formas de dosis se formularon con las partículas secadas por aspersión que varían de 5% a 60% de la formulación. Los porcentajes superiores de partículas secadas por aspersión fueron para fármacos que tienen más solubilidad mientras que el material comprimido secado por aspersión se ejercitó en cantidades inferiores en fármacos con solubilidad pobre. Pero los perfiles de liberación de los fármacos fueron sostenidos con el material co-procesado de polisacárido y azúcar de la presente invención, independiente de la solubilidad del fármaco. Los ingredientes adicionales en las formulaciones, tal como excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen relleno y lubricantes, pueden usarse con la presente invención como es bien conocido en la materia. Las tabletas se evaluaron para parámetros físicos y el perfil de disolución y se compararon con las formulaciones comercializadas y la formulación preparada con retardadores de liberación convencionalmente aceptada.
El proceso de la goma de polisacárido de acuerdo con la invención lo hacen más fluible, esférico y uniforme en tamaño de partícula y las propiedades de liberación retardada impartidas de manera más importante como se ejemplificó en la presente. Esto proporcionó un excipiente de liberación sostenida simple, lista para usarse, con aplicaciones de rango amplio en el desarrollo de formulación sin las desventajas sin uniformidad de lote a lote encontrados en excipientes de fuentes naturales. Además, los polímeros recién sintetizados necesitan ser aprobados por autoridades reguladoras antes de estar disponibles para su uso. Los polisacáridos de la invención que son excipientes bien aceptados únicamente se someten a un proceso de secado por aspersión y esto no cambia su estado regulador como excipientes farmacéuticamente aceptados y en general se consideran seguros prácticamente sin reportes adversos.
Las partículas secadas por aspersión de la presente invención encuentran aplicación en formas de dosis convencionales tales como tabletas, cápsulas y gránulos . Estas partículas son especialmente adecuadas para usarse como formas de dosis dirigidas al colon y gastro-retentivas , de liberación sostenida, liberación extendida o liberación retardada .
En una modalidad alternativa la composición de liberación sostenida también se puede producir mediante el secado por aspersión de una goma de polisacárido y una mezcla de oligo- y poli -sacáridos que están compuestos de unidades de fructosa unidas por enlaces ß(1-2) . Casi cada molécula de la mezcla de oligo- y poli-sacáridos que están compuestos de unidades de fructosa unidos por enlaces ß(1-2) se termina por una unidad de glucosa. El número total de unidades de fructosa y glucosa (grado de polimerización) del oligo- y polisacárido que están compuestos de unidades de fructosa unidos por los enlaces ß(1-2) varía principalmente entre 3 a 60. Un ejemplo relevante de la clase de materiales que están compuestos de una mezcla de oligo- y poli-fructosa como se describió antes es inulina de chicoria.
Sorprendentemente se ha descubierto que la combinación de una goma de polisacárido e inulina de chicoria en solución/dispersión permite el fácil secado por aspersión de una goma de polisacárido y que el material de goma de polisacárido/inulina secado por aspersión resultante tiene la propiedad de retardo de liberación de fármaco.
La inulina (también conocida como oligofrucosa, polif uctosa) es un polisacárido presente en la naturaleza que consiste de una cadena lineal de moléculas de D-fructosa que tienen una molécula de glucosa terminal de la fórmula general: C6Hn04 (C6Hn04) nOH, con un peso molecular de hasta 5000. Los grados de inulina que se obtienen por hidrólisis enzimática parcial de "inulina de chicoria", que consiste de oligofructosa con un grado de polimerización entre 2 y 8 también son adecuados para la presente invención. Las microfotografías de SEM de inulina pura e inulina/goma guar secada por aspersión de acuerdo con el Ejemplo 16 se muestran en las Figuras 7 y 8 respectivamente.
En otra modalidad alternativa de la presente invención, por lo menos una goma de polisacárido puede mezclarse con una combinación de por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica y por lo menos un oligosacárido en un solvente para formar una solución/suspensión que se seca por aspersión. Las partículas secadas por aspersión resultantes proveen un material de liberación sostenida mejorada. Las partículas secadas por aspersión de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico/oligosacárido son adecuadas para usarse en los métodos y formas de dosis tratados en la presente que se refieren a las partículas secadas por aspersión de goma de polisacárido/alcohol de azúcar polihídrico.
Los siguientes Ejemplos se proveen para fines ilustrativos únicamente y no son limitantes de la presente invención descritos y reclamados en la presente.
Ejemplo 1
Preparación de Partículas Secadas por Aspersión:
El secado por aspersión de una solución/suspensión de manitol con goma guar se llevó a cabo al usar una secadora por aspersión. El material secado por aspersión 1 fue goma guar: manitol en la relación de 1:2. La solución/suspensión se alimentó a través de la boquilla (diámetro 0.7 mm en la parte superior de la cámara de secado de la secadora por aspersión por medio de bomba peristáltica. La secadora por aspersión operada en co- flujo de aire corriente. El régimen de alimentación varió entre 50-200 ml/hr, a una temperatura de secado de entrada de 100-150°C y temperatura de secado de salida de 60-100°C. La presión de aire de atomizado fue de 1-3 bar y el flujo de aire comprimido varió entre 60-300 mmWc . Las partículas secadas por aspersión se recopilaron en un depósito conectado al ciclón, se enfriaron a temperatura ambiente, se tamizaron y almacenaron en frascos viales sellados .
Ejemplo 2
La morfología en polvo, la configuración y topografía superficial de goma guar puga, manitol puro y el material secado por aspersión de acuerdo con el Ejemplo 1, se observaron por microscopía electrónica de barrido (SEM) , mostrada en las Figuras 1, 2 y 3 respectivamente. Las microfotografías SEM de la goma guar mostraron su configuración poligonal con superficie porosa, mientras que el manitol mostró superficie uniforme sin alguna estructura porosa. Los materiales secados por aspersión tuvieron configuración casi esférica con superficie rugosa sin estructura porosa y fue de libre flujo.
Ejemplo 3
Las caracterís icas de polvo tales como ángulo de reposo se determinaron por el método de embudo fijo y de cono en reposo. La densidad de volumen y la densidad real así como el índice de Carr también fueron determinadas .
Tabla 1
Ejemplo 4
La posibilidad de cualquier interacción entre la goma guar y manitol durante el secado por aspersión y entre el material secado por aspersión y el fármaco se evaluó al llevar a cabo el análisis en goma guar pura, manitol puro, mezcla física de goma guar, material secado por aspersión y mezcla de matriz de tabletas que usa DSC. El análisis de DSC revela que no hay reacción entre la goma guar y el manitol durante el secado por aspersión y también muestra pérdida de forma unidad de agua que estuvo presente en la goma guar.
Ejemplo 5
La espectroscopia de infrarrojo de transformación Fourier (FTIR) de goma guar pura, manitol puro, mezcla física de goma guar y manitol y material secado por aspersión se llevó a cabo por barrido en el rango de longitud de onda de 400-4000 era'1. No se observó cambio en la naturaleza de la goma y el azúcar.
Ejemplo 6
Las tabletas de Diclofenaco de Na se fabricaron al usar diferentes concentraciones del material secado por aspersión co-procesado que consiste de goma guar y manitol . La dureza de las tabletas varió de 6-7 kg/cm3.
Las tabletas también se prepararon mediante el uso de mezcla física de goma guar como tal y manitol para mostrar el efecto del material co-procesado sobre la liberación de fármaco de la tableta. Las tabletas también se prepararon mediante el uso de HPMC para comparar las propiedades de liberación del material secado por aspersión con HPMC. Las tabletas se prepararon mediante la mezcla de cantidad pesada de diclofenaco de Na y los excipientes correspondientes como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2
Formulación de Diclofenaco de Na (Cantidad por Tableta en
F - Formulaciones, MCC102- Celulosa
Microcristalina , HPMC K100M - Hidroxipropi 1 metil celulosa (1,00,000 cp) , SDGGMN1 - goma guar secada por aspersión y manitol (1:1) , SDGGMN2 - goma guar secada por aspersión y manitol (1:2), PMGGMN 1 - mezcla física de goma guar y manitol (1:1) .
Las tabletas se evaluaron para parámetros de formación de tabletas físicas normales y para disolución. Los resultados de disolución se representaron gráficamente en la presente en la Figura 9 y la Figura 10. El perfil comparativo de disolución de material co-procesado de goma con azúcar y que la tableta de liberación sostenida comercializado. Voveran SR, valida la cláusula de polisacárido secada por aspersión como un material de liberación retardada. La formulación que contiene mezcla física de goma guar y manitol; y HPMC muestra la liberación del fármaco casi del 100% dentro de una hora (Figura 10, F5 y F6) mientras que la tableta que comprende el material co-procesado de la presente invención muestra la liberación sostenida del fármaco (hasta 100% de liberación de fármaco en 8 Hrs . ) (Figura 9) . El perfil de disolución de F7 se iguala con el perfil de liberación de Voveran SR (hasta 75% de liberación de fármaco en 8 horas) (Figura 10) .
Ej em lo 7
Las tabletas de HCL de Venlafaxine se prepararon con mezcla física de goma guar y manitol; HPMC y material secado por aspersión co-procesado, respectivamente, en el rango de aproximadamente 50% del peso de tabletas (Tabla 3) , probado para los parámetros de formación de tabletas y disolución como se representó en la presente en la Figura 11. Las tabletas preparadas con el material co-procesado tienen suministro sostenido del fármaco durante 10 horas (Fl) .
Formulación de HC1 de Venlafaxine
F - Formulaciones, MCC102- Celulosa Microcristalma, HPMC K100M - Hidroxipropil metil celulosa (1,00,000 cp) , SDGGMN1 - goma guar secada por aspersión y manitol (1:1) , PMGGMN 1 - mezcla física de goma guar y manitol (1:1) .
Ejemplo 8
Las tabletas de guaifenesina se prepararon con mezcla física de goma guar y manitol; HPMC y material secado por aspersión co-procesado, respectivamente, en el rango de aproximadamente 6-14% del peso de la tableta (Tabla 4) , probado para parámetros de formación de tabletas y disolución como se representa en la presente en la Figura 12. Las tabletas preparadas con el material secado por aspersión co-procesado han sostenido el suministro del fármaco durante 8 horas (Fl, F2 y F4) . El material secado por aspersión agregado a los granulos de Fármaco muestra que el material co-procesado puede formularse con granulos.
Tabla 4
Formulación de Guaifenesina
F - Formulaciones, MCC102- Celulosa Microcristalina, HPMC K100M - Hidroxipropil metil celulosa (1,00,000 cp) , SDGGMN1 - goma guar secada por aspersión y manitol (1:1), PMGGMN 1 - mezcla física de goma guar y manitol (1:1) .
Ejemplo 9
Las tabletas de tramodol se prepararon con mezcla física de goma guar y manitol : HPMC y material secado por aspersión co-procesado, respectivamente, en el rango de aproximadamente 52% del peso de la tableta (Tabla 5) , probado para parámetros de formación de tabletas y disolución como se representa en la presente en 13. Las tabletas preparadas con el material co-procesado son de suministro sostenido del fármaco durante 8 horas (F2) comparable con el producto comercializado. La Tableta (F4) que contiene la mezcla física liberó el fármaco dentro de una hora; véase Figura 13.
Tabla 5
Formulación de Tabletas de Tramadol HCl
F - Formulaciones, MCC102 - Celulosa Microcristalina , HPMC
K100 M - hidroxipropilmetilcelulosa (1,00,000 cP) , SDGGMN 1- goma guar secada por aspersión y manitol (1) , PMGGMN 1 - mezcla física de goma guar y manitol (1:1) .
EJEMPLO 10
Preparación de Tabletas de Diclofenaco de Sodio de liberación Sostenida
Goma Guar/Manitol Secados por Aspersión:
La solución/suspensión se preparó al mezclar 1.5 g de manitol con 1.5 g de guar y luego se mezcló con homogeneizador Turrax. Esto produjo una solución/suspensión al 0.5% que podría trabajar en la secadora por aspersión. Una concentración superior de 1% produjo una solución/suspensión que debido a su alta viscosidad no puede trabajar en el sistema de secado por aspersión debido a la obstrucción de la boquilla. La boquilla de aire se usó en la secadora por aspersión. La' secadora se operó a una temperatura de entrada de 195 °C, con un régimen de bombeo de 3 ml/min y un flujo de aire a 65 n/m2. Esto dio un polvo color amarillo claro. Este polvo luego se usó en estudios de liberación sostenida al usar diclofenaco a un nivel de carga del 16%. 0.5 g del material secado por aspersión de guar/manitol, se combinaron con 1.0 g de Ran Q MCC y 1.0 g de diclofenaco de sodio. Después de la Tabla 8 hay estudios detallados que se llevaron a cabo con las tabletas de diclofenaco de sodio que contienen el material secado por aspersión de liberación sostenida, mostrados en las Figuras 14 y 15.
Método 1:
Medio de disolución: solución reguladora de fosfato de Na a pH 6.8; 900 mi; 37 ± 0.5°C
Aparato II (paletas) : 50 rpm
Las muestras se retiran cada hora durante 8 horas y luego a las 24 horas.
La cantidad de Diclofenaco Na liberada se determinó de absorbancia de UV a la longitud de onda de absorbancia máxima a 276 nm en porciones filtradas de la solución/suspensión bajo prueba en comparación con una solución/suspensión estándar preparada como se recomienda en el método o de USP para tabletas de liberación retardada de Diclofenaco de Sodio, etapa de solución reguladora de pH.
Método II; (adaptación del método de USP para tabletas de liberación retardada de Diclofenaco de Sodio)
Etapa de ácido
Medio de disolución: 0.1 N HC1; 900 mi; 37 ± 0.5°C. Aparato II (paletas) : 50 rpm
Después de 1 hora el HCl 0.1N se decantó del recipiente de disolución y el resto de la tableta se sometió a la etapa de solución reguladora de pH (ver más adelante) .
Al HCl 0.1N que resultó de la disolución se le agregaron 20 mi de NaOH 5N. La cantidad de Diclofenaco de Na liberado se determinó de la absorbancia de UV a la longitud de onda de aborbancia máxima a 276 nm en porciones filtradas de la solución/suspensión bajo prueba en comparación con una solución/suspensión estándar preparada como se recomienda en el método de USP para tabletas de liberación retardada de Diclofenaco de Sodio, etapa de ácido.
Etapa de Solución Reguladora de pH
Medio de Disolución: Solución de fosfato de Na a pH 6.8; 900 mi; 37 ± 0.5°C
Aparato II (paletas) : 50 rpm
Las muestras se extrajeron cada hora durante 7 horas y luego a 24 horas.
La cantidad de Diclofenaco de Na liberada se determinó de la absorbancia de UV a la longitud de onda de absorbancia máxima a 276 nm en porciones filtradas de la solución/suspensión bajo prueba en comparación con una solución/suspensión estándar preparada como se recomienda en el método de USP para tabletas de liberación retardada de Diclofenaco de Sodio, etapa de solución reguladora de pH.
Tabla 6
Formulación A (al usar goma guar/manitol
secado por aspersión)
Tabla 7
Formulación B (al usar mezcla física de goma guar y manitol)
Granulación en Húmedo de Goma Guar/Manitol Se granularon en húmedo la goma Guar 60 g, Manitol 60 g y agua 25 g mediante el uso de las siguientes condiciones, propulsión baja de 870 rpm, trituración baja de 100 rpm, tiempo de mezclado en seco de 2 minutos, propulsión alta de 700 rpm, corte alto de 1500 rpm, adición de agua 16 rpm, tiempo de amasado en húmedo de 1 min, secado a 3% LOD . Este material granulado en húmedo se usó para producir tabletas de prueba prensadas con acetaminofeno a 16% de carga, 500 mg de goma guar/manitol, 1.2 g de RanQ MCC y 0.320 g de acetaminofeno Compact PVC . Las tabletas de 500 mg se prensaron a 1360.77 kg. Se encontró que estas tabletas no son adecuadas para un estudio de liberación sostenida dado que las tabletas se desintegran en el medio en menos de 30 segundos. Las tabletas que se produjeron del material secado por aspersión permanecieron intactas durante más de 24 horas. La comparación de las tabletas del Ejemplo 10 y 11 se dan en la Tabla 8.
Tabla 8
RESULTADOS
?Etapa de Acido
Ejemplo 11
Tabletas de acetaminofeno de liberación sostenida: Las tabletas de acetaminofeno de liberación sostenida se prepararon y probaron de acuerdo con el Ejemplo 10 con acetaminofeno a 16% de carga, 500 mg de goma guar/manitol , 1.2 g de RanQ CC y 0.320 g de acetaminofeno Compact PVC. Las tabletas de 500 mg se prensaron a 1360.77 kg. Los resultados se ilustraron en la Figura 16. Todas las disoluciones con el acetaminofeno se llevaron a cabo mediante el uso del siguiente método:
Medio de disolución: HCl 0.1N; 900 mi; 37 ± 0.5°C
Aparato II (paletas) : 50 rpm
Ejemplo 12
Algarrobo/Manitol Secado por Aspersión:
La solución/suspensión se preparó al mezclar 6 g de manitol, con 6 g de algarrobo y luego al mezclar con un homogenei zador Turrax . Este produjo una solución/suspensión al 2% que puede trabajar en la secadora por aspersión. La secadora se operó a una temperatura de entrada de 195°C, con un régimen de bombeo de 3 ml/min y un flujo de aire de 65 n/m2. Esto dio un polvo blanco. El polvo se probó para liberación sostenida con acetaminofeno . Los experimentos se llevaron a cabo con acetaminofeno a una carga de 16%, 500 mg de algarrobo/manitol , 1.2 g de RanQ MCC y 0.320 g de acetaminofeno Compact PVC. Las microfotografías de SEM de la goma de algarrobo pura y el producto secado por aspersión de acuerdo con este Ejemplo se mostraron en las Figuras 5 y 6 respectivamente.
Ejemplo 13
Goma de Caraya/Manitol Secado por Aspersión;
La solución/suspensión se preparó al mezclar 6 g de manitol, con 6 g de goma de Carayá y luego al mezclar con un homogeneizador Turrax. Esto produjo una solución/suspensión al 2% que podría trabajar en la secadora por aspersión. La secadora se operó a una temperatura de entrada a 195°C, con un régimen de bombeo de 3 ml/min y un flujo de aire a 65 n/m2. Esto da un polvo blanco. El polvo se probó para liberación sostenida con acetaminofeno . Los experimentos se llevaron a cabo con acetaminofeno a 16% de carga, 500 mg de goma de Caraya/manitol , 1.2 g de RanQ MCC y 0.320 g de acetaminofeno Compact PVC.
Los productos descritos en los Ejemplo 14 a 16 se produjeron en una secadora por aspersión de laboratorio Sono-Tek, equipada con una boquilla de rociado con aire. El secado por aspersión se realizó al usar una temperatura de entrada de aire de 190°C, flujo de aire de 70 N/m2 y un régimen de flujo de bomba de 3 ml/min. Las muestras se prepararon al disolver el alcohol de azúcar polihídrica o el oligosacárido en agua mediante el uso de un homogeneizador giratorio a alta velocidad. La goma de polisacárido se introdujo subsiguientemente de manera lenta a la solución preparada antes para asegurar la humectación completa. La mezcla completa se homogenizó durante 5 minutos. La mezcla se transfirió sobre la secadora por aspersión y se mantuvo bajo agitación constante con un agitador magnético a través del proceso de secado por aspersión.
Ejemplo 14
Preparación de Material Secado por Aspersión de Goma Guar/Manitol 1 ; 4
Se homogenizaron 24 g de Manitol (Roquette, Pearlitol 160C) en 1200 mi de agua desionizada. Se agregaron lentamente 6 g de goma guar (Coyote Brand, HV) a la mezcla mientras que se somete a homogenización. La mezcla se secó por aspersión para producir el material de goma guar/manitol . La capacidad de liberación controlada del material resultante se probó al tomar 300 mg del producto de goma guar/manitol y se mezcló el material con 1.0 g de celulosa microcristalina y 1.0 g de diclofenaco de sodio. Las tabletas de 500 mg con un diámetro de 13 mm se prensaron al usar una prensa manual Carver y una fuerza de compresión de 1360.77 kg. Las tabletas se probaron luego para disolución al usar Aparato II USP (paletas) a 50 rpm y 900 mi de medio de disolución a 37 + 0.5°C. El experimento de disolución se llevó a cabo en dos etapas: etapa ácida (medio de disolución HCl 0.1) durante las dos primeras horas y la etapa de solución reguladora (pH 6.8, 0.05 M de solución reguladora de fosfato de sodio) de 2 a 24 horas. Después de 7 horas 43% de API se liberó y después de 24 horas se libera 94% de API. Los estudios similares correlación de goma guar: manitol 1:1 muestra liberación de 42% de API en 7 horas .
Ejemplo 15
Preparación de Material Secado por Aspersión de Goma de Algarrobo/manitol 1:1 Soluble en Agua Fría
El manitol 18g (Roquette, Pearlitol 160C) se homogenizó en 1200 mi de agua desionizada. La goma de algarrobo soluble en agua fría 18 g (Pangaea, goma de algarrobo Soluble en Agua Fría) se agregó lentamente a la mezcla mientras se somete a homogenización . La mezcla se secó por aspersión para producir el material de Goma de Algarrobo/Manitol . La capacidad de liberación sostenida del material resultado se probó al tomar 300 mg del producto de goma de algarrobo/manitol y se mezcla el material con 1.0 g de celulosa microcristalina y 1.0 g de diclofenaco de sodio. Las tabletas de 500 mg con un diámetro de 13 mm se prensaron al usar una prensa de manual Carver y una fuerza de compresión de 1360.77 kg . Las tabletas se probaron para disolución mediante el uso de Aparato II de USP (paleta) a 50 rpm y 900 mi de medio de disolución a 37 ± 0.5°C. El experimento de disolución se llevó a cabo en dos etapas: etapa de ácido (medio de disolución HCl 0.1) durante las dos primeras horas y etapa de solución reguladora (pH 6.8, 0.05 M de solución reguladora de pH de fosfato de sodio) de 2 a 24 horas. Después de 3 horas, se liberó 5.4% API, después de 7 horas de que se liberó 17% de API y después de 24 horas de que se liberó 57% de API. Las tabletas similares que usan únicamente goma de algarrobo y MCC muestran más del 72% de liberación de API en 3 horas. La goma de algarrobo soluble en agua fría no es material altamente gelificante. El retardo efectivo de liberación de API es sorprendente e indica singularidad de la composición producida por esta invención.
Ejemplo 16
Preparación de Material Secado por Aspersión de Goma Guar/inulina 1:1
Se homogenizaron 6 g de inulina (Orafti ST-Gel) en
1200 mi de agua desionizada. 6g de Goma guar (Coyote Brand, HV) se agregó lentamente a la mezcla mientras que se somete a homogenización . La mezcla se secó por aspersión para producir el material de goma guar/inulina. La capacidad de liberación sostenida del material resultante se probó al tomar 300 mg del producto es goma guar/inulina y se mezcló el material con 1.0 g de celulosa microcristalina y 1.0 g de diclofenaco de sodio. Se prensaron tabletas de 500 mg con un diámetro de 13 mm mediante el uso de una prensa manual Carver y una fuerza de compresión de 1360.77 kg. Las tabletas luego se probaron para disolución mediante el uso de Aparato II de USP (paletas) a 50 rpm y 900 mi de medio de disolución a 37 ± 0.5°C. El experimento de disolución se llevó a cabo en dos etapas: etapa de ácido (medio de disolución HC1 0.1) durante las dos primeras horas y etapa de solución reguladora (pH 6.8, 0.05 M de solución reguladora de fosfato de sodio) de 2 a 24 horas. Después de 7 horas 16% de API se liberó y después de 24 horas se libera 47% de API. La composición basada en manitol similar (goma guar : manitol, 1.1) muestran liberación de 19% de API después de 7 horas y se liberó 61% de API después de 24 horas. Este ejemplo indica retardo adicional de liberación de API mediante el uso de molécula de tipo de inulina. El material similar hecho con Goma Guar: Manitol y Goma Guar: inulina a una relación de 1:4 muestra liberación de 94% y 47% respectiva. Esto indica el retardo adicional por inul ina .
Todos los porcentajes usados en la presente son porcentajes de p/p a menos que se observe de otra manera.
Al haber descrito la invención en detalle, los expertos en la materia apreciarán que las modificaciones pueden producirse de la invención sin alejarse de su espíritu y alcance. Por lo tanto, no se pretende que el alcance de la invención sea limitada a las modalidades específicas descritas. En su lugar, se pretende que las reivindicaciones anexas y sus equivalentes determinen el alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. - Una composición de liberación sostenida caracterizada porque comprende partículas sustancialmente esféricas de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica.
2. - Una composición de liberación sostenida caracterizada porque comprende una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque por lo menos una goma de polisacárido se selecciona del grupo que consiste de goma guar, goma de xantano, goma de algarrobo, goma de carayá, goma de tara, goma de Konjac y sus mezclas; y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico se selecciona del grupo que consiste de manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, eritritol, isomalta y sus mezclas.
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque por lo menos una goma de polisacárido es goma guar y por lo menos un alcohol de azúcar es manitol .
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una relación de por lo menos una goma de polisacárido a por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica de aproximadamente 1:05 a alrededor de 1:10.
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una relación de por lo menos una goma de polisacárido a por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico de aproximadamente 1:1 a alrededor de 1:3.
7. - un método para producir una composición de liberación sostenida, caracterizado porque comprende mezclar por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica en un solvente para formar una solución/suspensión y secado por aspersión de la solución/suspensión para formar partículas de la composición de liberación sostenida.
8. - El método de la reivindicación 7, caracterizado porque por lo menos una goma de polisacárido se selecciona del grupo que consiste de goma guar, goma de xant no, goma de algarrobo, goma de carayá, goma de tara, goma de Konjac y sus mezclas; y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica se selecciona del grupo que consiste de manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, eritritol, isomalta y sus mezclas .
9. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque por lo menos una goma de polisacárido es goma guar y por lo menos un alcohol de azúcar es manitol .
10. - Un método para producir una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida, caracterizado porque comprende : mezclar por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un alcohol de azúcar polihídrica en un solvente para formar una solución/suspensión, secar por aspersión la solución/suspensión para formar partículas de una composición de liberación sostenida; mezclar la composición de liberación sostenida con por lo menos un relleno y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo para formar una mezcla de formación de tabletas; y comprimir la mezcla de formación de tabletas para formar una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida.
11. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque por lo menos una goma de polisacárido se selecciona del grupo que consiste de goma guar, goma de xantano, goma de algarrobo, goma de carayá, goma de tara, goma de Konjac y sus mezclas; y por lo menos un alcohol de azúcar polihidrica se seleccionan del grupo que consiste de manitol, xilitol, maltitol, maltitol, lactitol, sorbitol, eritritol, isomalta y sus mezclas.
12. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque por lo menos un ingrediente farmacéutico activo se mezcla con la composición de liberación sostenida por granulación en húmedo.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque por lo menos una goma de polisacárido es goma guar y por lo menos un alcohol de azúcar es manitol .
14. - Una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida caracterizada porque comprende: una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos uno de alcohol de azúcar polihidrica; por lo menos un relleno; y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo.
15. - La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque por lo menos una goma de polisacárido se selecciona del grupo que consiste de goma guar, goma de xantano, goma de algarrobo, goma de carayá, goma de tara, goma de Konjac y sus mezclas; y por lo menos un alcohol de azúcar polihidrica se seleccionan del grupo que consiste de manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, eritritol, isomalta y sus mezclas.
16. - La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque por lo menos una goma de polisacárido es goma guar y por lo menos un alcohol de azúcar es manitol .
17. - La forma de dosis sólida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el relleno se selecciona del grupo que consiste de MCC, lactosa, fosfato de dicalcio y sus mezclas.
18. - Una composición de liberación sostenida caracterizada porque comprende una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un oligosacárido .
19. - La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque por lo menos un oligosacárido es inulina.
20. - La composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende por lo menos un alcohol de azúcar polihídrico.
21. - Un método para producir la composición de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende mezclar por lo menos una goma de polisacárido y por lo menos un oligosacárido en un solvente para formar una solución/suspensión y secar por aspersión la solución /suspensión para formar partículas de la composición de liberación sostenida.
22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende: mezclar la composición de liberación sostenida con por lo menos un relleno y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo para formar una mezcla de formación de tabletas; y comprimir la mezcla de formación de tabletas para formar la forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida.
23. - Una forma de dosis sólida farmacéutica de liberación sostenida caracterizada porque comprende: una mezcla secada por aspersión de por lo menos una goma de polisacárido en combinación con por lo menos un oligosacárido ; por lo menos un relleno; y por lo menos un ingrediente farmacéutico activo.
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