MX2015005562A

MX2015005562A - Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa.

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Publication number: MX2015005562A
Application number: MX2015005562A
Authority: MX
Inventors: John Hynes; Joseph B Santella; Rajeev S Bhide; John V Duncia; Satheesh K Nair; William J Pitts; Sreekantha R Kumar; Daniel S Gardner; Natesan Murugesan; Ramesh Sistla; Hong Wu; Venkatram Reddy Paidi
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-07
Publication date: 2015-07-23
Also published as: WO2014074675A1; US10023562B2; CA2890983A1; JP6204484B2; PE20150953A1; AU2013341200A1; TN2015000175A1; KR20150079963A; ES2615302T3; IL238609A0; CL2015001249A1; US20150284382A1; JP2016501186A; US20180370956A1; US10544133B2; US20170210730A1; EP2917206A1; BR112015009850A2; PH12015501005A1; US9657009B2

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente Fórmula: (ver Fórmula) o un estereoisómero o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es un grupo heteroarilo monocíclico, y R1, R3, R4, R5 y R6 como se definen en la presente, son útiles como moduladores de cinasa, lo que incluye la inhibición de IRAK-4.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON HETEROARILO ÚTILES COMO MODULADORES DE CINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de que incluyen la modulación de En la presente se proporcionan compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo composiciones que comprenden estos compuestos y métodos de La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de conformidad con la que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de cinasa y métodos para inhibir la actividad de que incluyen en un Antecedentes de la Invención Los elementos de la familia de receptores son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia al La familia de receptores tipo Toll por sus siglas en reconoce patrones moleculares que derivan de organismos que incluyen parásitos y virus en et Nature La fijación del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a una porción citoplasmática conservada en el receptor denominado dominio del receptor de Excepto por todos los TLR reclutan la molécula adaptadora La familia del receptor también contiene una porción TIR citoplasmática y recluta MyD88 luego de la fijación del ligando en et Nature Los elementos de la familia IRAK de cinasas son reclutados por el receptor mediante las interacciones con La familia consiste en cuatro Varias líneas de investigación indican que IRAK4 tiene una función crucial y no redundante en la iniciación de la señalización mediante TLR dependientes de MyD88 y elementos de la familia Los datos estructurales confirman que IRAK4 interactúa directamente con MyD88 y luego recluta IRAK1 o IRAK2 para el complejo de a fin de facilitar la señalización corriente abajo et 890 IRAK4 fosforila directamente IRAK1 para facilitar la señalización corriente abajo en la ubiquitina ligasa E3 lo cual da como resultado la activación de la cinasa TAK1 con la posterior activación de la vía de NFKB y la cascada de MAPK et Se identificó un subconjunto de pacientes humanos que carecen de la expresión de IRAK4 et Las células de estos pacientes no respondieron a ninguno de los agonistas de excepto por así como los elementos de la familia que incluyen e et La eliminación de IRAK4 en los ratones genera un grave bloqueo de y todas las respuestas dependientes de excepto por TLR3 et Por el la eliminación de IRAK1 et et o IRAK2 et da como resultado la pérdida parcial de la IRAK4 es el único miembro de la familia cuya actividad de cinasa ha demostrado ser necesaria para la iniciación de la El reemplazo de IRAK4 de tipo silvestre en el genoma del ratón con un mutante inactivo de cinasa perjudica la señalización mediante todos los receptores dependientes de que incluyen y todos los excepto por TLR3 et et y et En comparación con los animales de tipo los ratones IRAK4 KDKI mostraron una disminución mucho mayor de la gravedad de la enfermedad en modelos de ratón con esclerosis múltiple et artritis reumatoide et Arthritis ateroesclerosis et y et e infarto de miocardio et Como se los inhibidores de IRAK4 bloquearán la señalización dependiente de Se ha demostrado que los TLR dependientes de MyD88 contribuyen a la patogénesis de esclerosis artritis enfermedades síndrome lupus eritematoso enfermedades intestinales que incluyen enfermedad de Crohn y colitis uveitis diabetes tipo I y rechazo al aloinjerto et Trends et Mediators Article ID 498980 et Heart Lung y Bowel Se identificaron mutaciones MyD88 oncogénicamente activas en los linfomas difusos de linfocitos B grandes que son sensibles a la inhibición de IRAK4 et La secuenciación del genoma completo también identificó mutaciones en MyD88 asociadas a la leucemia linfática crónica y macroglobulinemia de lo cual sugiere que los inhibidores IRAK4 también pueden ser útiles para el tratamiento de leucemias et New Además de bloquear la señalización de los inhibidores de IRAK4 también bloquearán la señalización de los elementos de la familia Se ha demostrado que la neutralización de es efectiva en múltiples que incluyen artritis diabetes tipo enfermedades que incluyen síndromes periódicos asociados a criopirina síndrome periódico asociado al receptor de TNF fiebre mediterránea familiar enfermedad de Still del artritis idiopática juvenil de inicio mieloma múltiple pericarditis enfisema y et En un modelo de ratón con enfermedad de el bloqueo del receptor mejoró los defectos atenuó la patología tau y redujo las formas oligoméricas de et también ha demostrado ser un ligador crucial para la inmunidad dirigiendo la diferenciación del subconjunto de linfocitos T del efector TH17 et Por lo se prevé que los inhibidores de IRAK4 son eficaces en enfermedades asociadas a que incluyen esclerosis enfermedades intestinales uveitis autoinmunitaria y artritis reumatoide et Trends En función de las enfermedades que podrían beneficiarse mediante el tratamiento que incluye la modulación de proteínas es evidente que los compuestos novedosos capaces de modular proteínas tales como y los métodos para usar estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos considerables a una amplia variedad de La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de piridilo sustituidos con heterocielilo según se son inhibidores eficaces de proteínas que incluyen Breve Descripción de la Invención En la se proporcionan moduladores de la actividad de cinasa que se pueden en como compuestos de piridilo sustituidos con La invención se refiere a compuestos de la Fórmula I que son útiles como inhibidores de y para el tratamiento de enfermedades enfermedades enfermedades autoinmunitarias y enfermedades o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para elaborar los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona un método para la inhibición de que comprende administrar a un hospedero que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e que comprende administrar a un hospedero que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente Una modalidad preferida es un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y en donde se prefiere aún más el tratamiento de enfermedades En las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias entre enfermedad de colitis enfermedad del injerto contra el rechazo al enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de artritis lupus eritematoso enfermedad de Still del artritis idiopática juvenil de inicio esclerosis dolor gota y artritis Una modalidad preferida alternativa es un método para el tratamiento de enfermedades que incluye diabetes tipo 2 y La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para usar en La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del Estas y otras características de la invención se explicarán a continuación en forma extendida en la Descripción Detallada de la Invención En la presente se proporciona al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la Fórmula O N R o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es alquilo sustituido con haloalquilo alquenilo sustituido con alquinilo sustituido con sustituido con sustituido con o heterociclo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con en cada independientemente S alquilo sustituido con haloalquilo de elementos sustituido con de que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con R2 es heteroarilo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de O y sustituido con en cada independientemente alquilo sustituido con haloalquilo de elementos sustituido con o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con R3 es alquilo sustituido con haloalquilo alquenilo sustituido con alquinilo sustituido con cicloalquilo sustituido con arilo sustituido con o heterociclo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con en cada independientemente CHF2Í alquilo sustituido con haloalquilo de elementos sustituido con o de que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido con en cada independientemente alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido con sustituido con Rd o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con o un junto con un segundo R11 y el átomo de nitrógeno al que están unidos se pueden combinar para formar un anillo de morfolinilo o alquilo en cada independientemente alquilo sustituido con haloalquilo de elementos o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con de manera dos en el átomo de carbono adyacente o en el mismo átomo de carbono forman un acetal cíclico de la fórmula u en donde n es 1 o es alquilo sustituido con haloalquilo cicloalquilo sustituido con Rd o sustituido con Rc es alquilo sustituido con cicloalquilo sustituido con o sustituido con Rd en cada independientemente alquilo o sustituido con Re es alquilo cicloalquilo fenilo sustituido con Rf en cada independientemente cicloalquilo CF3 u p es 1 o y r es 3 o En otra modalidad se proporcionan compuestos de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es piridazinilo o cada grupo sustituido con grupos seleccionados de En otra se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R4 y R5 son hidrógeno En otra se proporciona un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura de la Fórmula H o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es alquilo heterociclo de 5 a 7 que contiene heteroátomos seleccionados de 0 y S o cada grupo sustituido con en cada independientemente alquilo sustituido con haloalquilo de elementos sustituido con o o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y sustituido con R2 es piridazinilo o cada grupo sustituido con grupos seleccionados de en cada independientemente rC r0C CH2 alquilo sustituido con haloalquilo de elementos sustituido con Ra o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de O y sustituido con R3 es alquilo cicloalquilo fenilo o un heterociclo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de 0 y S sustituido con en cada independientemente 0CF3 r0C rNR11R11 rNRbC S alquilo sustituido con 0 haloalquilo de 3 14 elementos sustituido con o de 5 elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de O y S p sustituido con en cada independientemente alquilo sustituido con a cicloalquilo sustituido con sustituido con Rd o de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de O y sustituido con en cada independientemente alquilo haloalquilo de elementos o de que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de O y o dos dos en un átomo de carbono adyacente o en el mismo átomo de carbono forman un acetal cíclico de la Fórmula u en donde n es 1 o es alquilo sustituido con haloalquilo cicloalquilo sustituido con o sustituido con es alquilo cicloalquilo sustituido con Rd en cada independientemente alquilo o sustituido con Re es alquilo cicloalquilo o fenilo sustituido con es OH u r 3 o p es 1 o En otra se proporciona un compuesto un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es piridilo o cada grupo sustituido con En una modalidad se proporciona un un estereoisómero una sal del mismo farmacéuticamente en donde es independientemente alquilo sustituido con o En una modalidad de especial se proporciona un o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es etilo o R11 es hidrógeno y r es En una modalidad de mayor se proporcionan compuestos de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 l Aun en otra modalidad de mayor se proporcionan compuestos de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es alquilo heterociclo de 6 elementos que contiene heteroátomos seleccionados de S y o cada grupo sustituido con y en cada independientemente O o alquilo cicloalquilo ciclopropilo o fenilo o un heterociclo de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de N y O pirrolidinilo o cada grupo sustituido con Ra es independientemente alquilo o un heterociclo de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de N y 0 es hidrógeno o en cada independientemente alquilo o cicloalquilo ciclopentilo o o en cada independientemente hidrógeno o alquilo y r 3o En otra se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es alquilo o cada uno sustituido con En otra se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 En otra se proporcionan compuestos de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es alquilo cicloalquilo fenilo o un heterociclo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de O y S tetrahidrofuranilo o cada grupo opcionalmente sustituido con en cada rC rNR11R11 o CH2 0 o alquilo cicloalquilo de elementos que comprende átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de 0 y cada grupo sustituido con es Cl es CHF2 o alquilo es independientemente cicloalquilo O alquilo opcionalmente sustituido con y r es 3 o En otra modalidad preferida se proporcionan compuestos de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es ciclopentilo o cada grupo sustituido con grupos seleccionados independientemente de F y En otra se proporciona un compuesto de la Fórmula en donde R3 se selecciona de los siguientes En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es alquilo ciclohexilo o cada uno sustituido con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en R3 es 2 En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o una sal de este farmacéuticamente en CH3 donde R CH31 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es O En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es un heteroarilo de elementos que contiene heteroátomos seleccionados de O y sustituido con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es un heteroarilo de elementos que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y heteroátomos adicionales seleccionados de O y sustituido con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es piridilo o cada grupo sustituido con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo CN farmacéuticamente en donde R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es V En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es v y En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo te farmacéuticamen en donde R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es alquilo sustituido con haloalquilo cicloalquilo sustituido con o tetrahidropiranilo sustituido con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es ciclopropilo o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es alquilo sustituido con R2 es cada grupo sustituido con grupos seleccionados de R3 es alquilo sustituido con cada es independientemente CHF2 R2a es CN y cada es independientemente CHF2 O En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es alquilo sustituido con cada es independientemente F u R2 es pirimidinilo sustituido con y R3 es alquilo En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es alquilo sustituido con R2 es cada grupo sustituido con grupos seleccionados de y R3 es alquilo sustituido 6 con En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es O y R3 es O En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es O l V t y R3 es o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en R1 es N J y R3 es O En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es O y R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es O R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en es R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o una sal de este farmacéuticamente que tiene la siguiente CH CH O HN A CH3 HO H3C H En una se proporciona un compuesto de la Fórmula que tiene la siguiente CH CH3 O HN ACH3 HO En una se proporciona un compuesto de la Fórmula que tiene la siguiente como una sal de CH En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en hidroxialquilo sustituido con 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de y alquilo sustituido con y de 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de y alquilo sustituido con 0 a 7 en donde se selecciona independientemente de ciclopropilo y o ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo hidroxialquilo cicloalquilo metilpirazolilo y alquilo sustituido con y en donde el fenilo se sustituye con o o piperidinilo sustituido con R2 es tiazolilo o cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y y R3 alquilo sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de y cicloalquilo cicloalquilo sustituido con a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo y tetrahidropiranilo o fluoro fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo imidazolilo y o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en alquilo sustituido con y de 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de OH y alquilo sustituido con 0 a 5 en donde se selecciona independientemente de ciclopropilo y o ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo hidroxialquilo metilpirazolilo y alquilo sustituido con y en donde el fenilo se sustituye con O o piperidinilo sustituido con R2 es tiazolilo o cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y o piridazinilo sustituido con y R3 alquilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de y cicloalquilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo y tetrahidropiranilo o fluoro fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo imidazolilo y o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en 2OCH3 1 R3 es alquilo CH CH3 F CH2CF2C cicloalquilo 0 En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde alquilo sustituido con y de O a 4 en donde se selecciona independientemente de OH y alquilo sustituido con O a 5 en donde se selecciona independientemente de ciclopropilo y o o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo hidroxialquilo metilpirazolilo y alquilo sustituido con y En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es alquilo CH CH2CH2F 2OH o CH En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es cicloalquilo En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo OH farmacéuticamente en donde R3 es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo CN farmacéuticamente en donde R2 es CH3 CH3 En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde el compuesto se selecciona de los Ejemplos 2 a En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en hidroxialquilo sustituido con 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de y alquilo sustituido con y de 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de y o alquilo sustituido con 0 a 7 en donde Rla se selecciona independientemente de ciclopropilo y En esta se incluyen compuestos en donde es alquilo sustituido con y de 0 a 4 en donde se selecciona independientemente de y o alquilo sustituido con 0 a 5 en donde se selecciona independientemente de ciclopropilo y En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde es O En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero una sal del mismo farmacéuticamente en donde es o En esta modalidad se incluyen compuestos en donde es o En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde es o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde es ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo hidroxialquilo cicloalquilo S metilpirazolilo y alquilo sustituido con y En esta modalidad se incluyen compuestos en donde R1 es ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo hidroxialquilo C metil pirazolilo y alquilo sustituido con y En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde es En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R1 es en donde el fenilo se sustituye con o o piperidinilo sustituido con En esta modalidad se incluyen compuestos en donde es en donde el fenilo se sustituye con O piperidinilo sustituido con En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde es o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde o En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 alquilo En una se proporciona un compuesto de la Fórmula un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R2 es tiazolilo o cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo NH NH y En esta modalidad se incluyen compuestos en donde R2 es tiazolilo o cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y o piridazinilo sustituido con En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde En una se proporciona un compuesto de la Fórmula o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente en donde R3 es alquilo sustituido con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de y cicloalquilo cicloalquilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo y tetrahidropiranilo o fluoro fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo imidazolilo y o En esta modalidad se incluyen compuestos en donde R3 es alquilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de y cicloalquilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo y tetrahidropiranilo o fluoro fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxialquilo imidazolilo y 1 o En esta modalidad también se incluyen compuestos en donde R3 es alquilo CH CHFCH3 CH Una modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula o una sal de este farmacéuticamente que se selecciona nicotinamida nicotinamida y En otra se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula y un vehículo o diluyente farmacéuticamente La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de que incluye la modulación la de que comprenden compuestos de la Fórmula o sales de estos farmacéuticamente y vehículos o diluyentes farmacéuticamente La invención también se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de que incluye la modulación de que comprenden administrar a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para elaborar los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrarle a un hospedero que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrar a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad de colitis enfermedad del injerto contra el rechazo al enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de artritis lupus eritematoso enfermedad de Still del artritis idiopática juvenil de inicio esclerosis dolor gota y artritis La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad de colitis enfermedad del injerto contra el rechazo al enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de artritis lupus eritematoso enfermedad de Still del artritis idiopática juvenil de inicio esclerosis dolor gota y artritis la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una afección el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula en donde la afección se selecciona de leucemia mieloide leucemia mieloide melanoma sarcoma de mieloma tumores neovasculización ocular y hemangiomas linfoma de linfocitos lupus eritematoso sistémico artritis artritis vasculitis púrpura trombocitopénica idiopática miastenia rinitis esclerosis múltiple rechazo al diabetes tipo nefritis enfermedad intestinal anemia hemolítica tiroiditis enfermedad por aglutininas frías y síndrome de síndrome urémico trombocitopénica trombótica síndrome de neuropatías pénfigo vulgar y La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de artritis reumatoide el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la artritis que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por el uso de los compuestos de la presente o solvatos o profármacos de los mismos f rmacéuticamente para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de estas que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula en donde la enfermedad mediada por es una enfermedad modulada por una cinasa seleccionada de La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula o sales de este f rmacéuticamente en combinación con otros agentes La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o solvatos o profármacos de los mismos farmacéuticamente para usar en En otra los compuestos de la Fórmula I se seleccionan de los compuestos ejemplificados o de las combinaciones de los compuestos ejemplificados o de otras modalidades de la En otra se proporcionan compuestos que tienen un ICso 1000 nM en el ensayo que se describe más La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse del espíritu ni de sus atributos Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos modalidades preferidos de la invención expuestas en la Cabe destacar que todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra a fin de describir modalidades más preferidas cabe destacar que cada elemento individual de las modalidades preferidas es su propia modalidad preferida cualquier elemento de una modalidad tiene como fin que se lo combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las modalidades para describir una modalidad Descripción Detallada de la Invención A continuación se indican las definiciones de los términos que se usan en la presente descripción y en las reivindicaciones La definición inicial provista para un grupo o término en la presente se aplica a ese grupo o término en toda la descripción y en las en forma individual o como parte de otro a menos que se indique lo Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros A menos que se indique los todas las formas quirales y y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles y similares también pueden estar presentes en los y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas Los compuestos de la presente se pueden aislar en formas ópticamente activas o En la se sabe cómo preparar formas ópticamente por mediante la resolución de formas racémicas o mediante la síntesis de materiales de inicio ópticamente Se prevén todas las formas quirales y y así como todas las formas isoméricas geométricas de una a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un su en cada es independiente de su definición en cada uno de los otros Por por si un grupo se muestra sustituido con 0 a 2 este grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos grupos y R3 en cada caso se selecciona independientemente de la definición de las combinaciones de los sustituyentes las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un este sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula este sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese Las combinaciones de los sustituyentes las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos Cuando existen átomos de nitrógeno en compuestos de la presente estos se pueden convertir a mediante el tratamiento con un agente oxidante mCPBA peróxidos de para proporcionar otros compuestos de esta Por se considera que todos los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de De conformidad con una convención usada en la se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura Un guión que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un Por se fija mediante el átomo de La expresión con respecto a una porción particular del compuesto de la Fórmula I grupo heteroarilo opcionalmente se refiere a una porción que tiene 2 o más Por opcionalmente abarca y como se definen más Los expertos en la técnica con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más que estos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrón de sustitución que sean estéricamente no viables desde el punto de vista de la síntesis intrínsecamente Como se usa en la la expresión menos una entidad se usa de manera indistinta con la expresión Como se usan en la los términos o incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de Por pretende incluir grupos alquilo C9 y por indica que el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de Los grupos alquilos pueden ser no sustituidos o de modo que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo Los ejemplos de grupos alquilo entre metilo etilo propilo e butilo pentilo y Los términos o incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles de que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la Por incluye grupos alquenilo C5 y Los ejemplos de alquenilo entre y Los términos incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces triples de que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la Por incluye los grupos alquinilo C5 y tales como hexinilo y Los expertos en arte comprenderán cuando se usa la designación en la esta se refiere al grupo 11 Cuando el término se usa junto con otro tal como en esta combinación con mayor al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo Por se refiere a un grupo alquilo como se definió en donde al menos uno de los sustituyentes es un tal como Por el término incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente de arilo y también incluye un arilo unido directamente a otro es El se refiere a un grupo alquilo como se definió en donde al menos uno de los sustituyentes es un Cuando se hace referencia a un grupo alquenileno o alquinileno estos grupos se sustituyen con 1 a 3 como se definieron anteriormente para los grupo alquilo El término se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo como se define en la Por el término incluye el grupo tal como metilpentoxi y se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 Cabe destacar que las selecciones para todos los que por tioalquilo y las realizará un experto en la técnica para proporcionar compuestos El término como se usa en la significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designados se reemplaza por una selección del grupo siempre que no se exceda la valencia normal del átomo Cuando un sustituyente es oxo o ceto se reemplazan 2 hidrógenos en el Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones A menos que se especifique lo los sustituyentes se indican en la estructura Por cabe destacar que cuando se enumera como posible el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear es la porción Los enlaces dobles del como se usan en la son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes o Las combinaciones de los sustituyentes las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos Un compuesto estable o una estructura estable se refieren a un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de y la posterior formulación en un agente terapéutico Se prefiere que los compuestos citados en la presente no contengan un grupo ni El término se refiere a grupos alquilo que incluyen sistemas de anillos bicíclicos o Cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo y Los ejemplos de grupos cicloalquilo entre norbornilo y Como se usan en la o significan cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de o o cualquier anillo bicíclico o tricíclico de 12 o 13 y cualquiera de ellos puede ser parcialmente insaturado o Los ejemplos de carbociclos entre antracenilo y tetrahidronaftilo Como se indicó los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo A menos que se especifique lo los carbociclos preferidos son ciclohexilo y Cuando se usa el término este incluye Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no Los puentes preferidos son uno o dos átomos de Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo Cuando un anillo está en los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el El término se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del tales como grupos fenilo y cada uno de los cuales se puede En en los compuestos de la Fórmula el término incluye así como los siguientes sistemas de y que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos disponibles de los Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclohexilo y Los términos o se refieren a fluoro y El término significa un grupo sustituido que tiene uno o más sustituyentes Por incluye y El término significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes Por incluye Por los ejemplos de grupos arilo y que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente Los términos o se pueden usar de manera indistinta y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos sustituidos y no en donde al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo S o y el anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 2 o 3 heteroátomos seleccionados de S y Cada anillo del grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre de 1 a 4 átomos de siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o y siempre que el anillo contenga al menos un átomo de Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser parcialmente saturados o El grupo heterociclo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono El término incluye grupo Cuando la valencia lo si ese otro anillo es cicloalquilo o también se sustituye opcionalmente con Los grupos heterociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen 4 sulfóxido de 1 y Los grupos heterociclo bicíclicos de ejemplo incluyen Otros grupos heterociclilo monocíclicos El término se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 elementos o bicíclicos de 9 o 10 aromáticos sustituidos y no y a grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo S o en al menos uno de los el anillo que contiene heteroátomos tiene preferentemente 2 o 3 heteroátomos seleccionados de S y Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre de 1 a 4 átomos de siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser parcialmente saturados o Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente pero los otros anillos fusionados pueden ser aromáticos o no El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier Cuando la valencia lo si ese otro anillo es cicloalquilo o también se sustituye opcionalmente con Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo incluyen lf i triazinilo y pío incluyen tetrahidroquinolinilo y Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen xantenilo y En los compuestos de la Fórmula los grupos heteroarilo preferidos que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno A menos que se indique lo cuando se hace referencia a un arilo cicloalquilo heterociclo piperidinilo y o heteroarilo tiazolilo y la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de los que se enumeraron anteriormente para los grupos heterociclo según Los términos o se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o en donde todos los átomos de todos los anillos son Por el término incluye anillos de cicloalquilo y Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del en 5 o 6 átomos del Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del por dispuestos como un sistema biciclo o o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo o Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen fenilo y El anillo carbocíclico puede ser en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de los que se indicaron anteriormente para los grupos cicloalquilo y El término incluye azufre y Cuando el término se usa en la presente para referirse a un anillo o a un el anillo o grupo puede ser completa o parcialmente A lo largo de la el experto en la técnica puede elegir grupos y sustituyentes de estos para proporcionar porciones y compuestos y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables compuestos intermediarios útiles para proporcionar compuestos farmacéuticamente Los compuestos de la Fórmula pueden existir en forma libre o pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente menos que se indique lo la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a la forma libre y a sus El término indica sales ácidas básicas formadas con ácidos y bases orgánicas el término puede incluir zwitteriones por cuando un compuesto de la Fórmula contiene una porción tal como una amina o un anillo de piridina o y una porción tal como un ácido Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables sales no tóxicas fisiológicamente por sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la Sin otras sales también pueden ser por en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación por están contempladas dentro del alcance de la Las sales de los compuestos de la Fórmula se pueden por mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula con una cantidad de ácido o tal como una cantidad en un tal como uno en el que la sal precipita o en un medio y la posterior Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos como los que se forman con ácido acético o ácido por ácido dodecilsulfatos clorhidratos con ácido bromhidratos con bromuro de maleatos con ácido metansulfonatos con ácido sulfatos como los que se forman con ácido sulfonatos como los que se mencionan en la tales como undecanoatos y Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de sales de metales tales como sales de litio y sales de metales tales como sales de calcio y sales de zinc y sales con bases orgánicas aminas tales como tales como diciclohexilamina o aminas y sales similares farmacéuticamente aceptables con tales como lisina y Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con tales como haluros de alquilo inferior bromuros y yoduros de propilo y sulfatos de dialquilo sulfatos de dibutilo y haluros de cadena larga bromuros y yoduros de miristilo y haluros de aralquilo bromuros de bencilo y y Las sales preferidas incluyen sales de fosfato o La frase se emplea en la presente para referirse a los composiciones formas de dosificación dentro del alcance del criterio médico son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación Como se usa en la la expresión farmacéuticamente se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas del Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables entre sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos tales como y sales alcalinas u orgánicas de grupos tales como ácidos Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen por de ácidos orgánicos o inorgánicos no Por las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos tales como ácido fosfórico y y las sales preparadas de ácidos tales como ácido isotónico y Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos En las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o del ácido adecuados en en un solvente orgánico o en una mezcla de los en se prefieren medios no como acetato de isopropanol o Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Pharmaceutical Mack Publishing PA cuya descripción se incorpora en la presente como Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente ya sea mezclados o en forma pura o prácticamente Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos así como compuestos que son isómeros ópticos por la rotación limitada alrededor de uno o más enlaces La definición de los compuestos de conformidad con la invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus En incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad Las formas racémicas se pueden resolver por métodos tales como cristalización separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía de columna Cada uno de los isómeros ópticos se puede elaborar de los racematos mediante los métodos tales como la formación de sales con un ácido ópticamente activo y la posterior Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número pero diferentes números A fin de brindar ejemplos generales y sin los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y Los isótopos de carbono incluyen y Por lo los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en la usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la El término indica un compuesto luego de la administración a un se somete a una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de la Fórmula una sal un solvato del Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo el compuesto de la Fórmula es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la Por los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ásteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la Fórmula por sí tales profármacos se administran de manera dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas La administración parenteral puede usarse cuando el áster per se está o cuando la hidrólisis se produce en la Los ejemplos de ásteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula incluyen alquilbencilo alcanoiloxi por pivaloiloximetilo o alcoxicarboniloxi por o y otros ásteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se por con la penicilina y Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la En la se conocen varias formas de Para elaborar ejemplos de estos derivados de Design of Elsevier y et Methods in Academic Press capítulo and Application of et A Textbook of Drug Design and Harwood Academic Publishers y Drug cada uno de los cuales se incorpora en la presente por Los compuestos de la Fórmula y sus sales pueden existir en forma en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en Cabe destacar que todas las formas en caso de que están incluidas en la los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cabe destacar que los solvatos de los compuestos de la Fórmula también se encuentran dentro del alcance de la presente En los métodos de solvatación son conocidos en la Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de incluida la modulación de Otros tipos de actividad de cinasa que pueden ser modulados por los compuestos de la presente invención entre la familia y sus En los compuestos de la Fórmula son útiles para tratar afecciones asociadas a la modulación de la actividad de cinasa en la inhibición selectiva de la actividad de o la inhibición de IRAK y otras cinasas de la familia Estas afecciones incluyen las enfermedades asociadas al receptor de la familia en donde los niveles de citocina son modulados como consecuencia de la señalización los compuestos de la Fórmula tienen selectividad ventajosa con respecto a la actividad de desde al menos 20 veces hasta más de 1000 veces mayor Como se usan en la los términos o abarcan el tratamiento de una condición patológica en un en un ser e prevenir o demorar la aparición de la enfermedad en un en cuando este mamífero tiene una predisposición a la pero aún no se le ha inhibir la es detener su lograr la reducción total o parcial de los síntomas o de la disminuir o curar la enfermedad o el trastorno sus En vista de su actividad como inhibidores de los compuestos de la Fórmula son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor de la familia que entre enfermedades tales como enfermedad de colitis enfermedad del injerto contra el rechazo al enfermedad pulmonar obstructiva enfermedades tales como enfermedad de artritis lupus eritematoso enfermedades que incluyen enfermedad de Still del artritis idiopática juvenil de inicio artritis enfermedades que incluyen diabetes tipo infarto de trastornos óseos tales como enfermedad de resorción trastorno óseo relacionado con mieloma trastornos tales como leucemia mieloide leucemia mieloide trastornos tales como tumores neovasculización ocular y hemangiomas enfermedades tales como choque séptico y enfermedades tales como enfermedad de enfermedad de isquemia cerebral o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones enfermedades oncológicas y enfermedades tales como melanoma sarcoma de mieloma múltiple e infección por y retinitis por CMV y Más en las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención entre pancreatitis o síndrome de dificultad respiratoria enfermedad pulmonar obstructiva artritis lupus eritematoso tiroiditis enfermedad de gastritis anemia hemolítica neutropenia dermatitis hepatitis activa miastenia esclerosis enfermedad intestinal colitis enfermedad de enfermedad del injerto contra el reacción inflamatoria inducida por degeneración artritis síndrome de artritis artritis por sinovitis enfermedad de linfocitos enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de espondilitis artritis gotosa y otras afecciones malaria enfermedad pulmonar inflamatoria sarcoidosis enfermedad de resorción rechazo al fiebre y mialgias debido a caquexia secundaria a las formación de formación de cicatrices colitis leucemia mieloide leucemia mieloide melanoma sarcoma de mieloma choque séptico y enfermedad de enfermedad de isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesiones trastornos angiogénicos que incluyen tumores neovasculización ocular y hemangiomas enfermedades que incluyen infección por hepatitis aguda incluye hepatitis hepatitis B y hepatitis infección por y retinitis por ARC o neoplasia maligna y isquemia de isquemia en apoplejía y ataques hipoxia hiperplasia lesión por reperfusión cardíaca y hipertrofia agregabilidad plaquetaria inducida por endotoxemia síndrome del choque afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 y pénfigo Los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en donde la afección se selecciona de enfermedad de colitis rechazo al artritis espondilitis artritis psoriásica y pénfigo Los métodos de tratamiento preferidos alternativos son aquellos en los que la afección se selecciona de lesión por que incluye lesión por cerebral derivada de y lesión por cardíaca derivada de infarto de Otro método de tratamiento preferido es aquel en donde la afección es mieloma los inhibidores de cinasa de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias tales como sintasa 2 también denominada En las afecciones asociadas a incluyen fiebre y tal como dolor dolor de dolor como consecuencia del odontalgia y dolor Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar infecciones virales tales como infecciones por que entre el virus de la anemia infecciosa o infecciones por que incluyen el virus de la inmunodeficiencia el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia Cuando las expresiones asociada a o enfermedad o trastorno asociados a se usan en la cada una pretende abarcar todas las afecciones antes identificadas como si se repitieran en su así como cualquier otra afección que sea afectada por la actividad de La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de estas que comprenden administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula o una sal de La frase terapéuticamente incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación para inhibir para tratar Los métodos para el tratamiento de afecciones asociadas a pueden comprender administrar los compuestos de la Fórmula solos o combinados entre sí otros agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esas En terapéuticamente también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos que es efectiva para inhibir para tratar enfermedades asociadas a Los ejemplos de estos otros agentes terapéuticos incluyen fármacos antiinflamatorios supresores de citocina por sus siglas en Interleucina óxido nítrico y otros inhibidores de la translocación tales como desoxispergualina fármacos antiinflamatorios no esteroides por sus siglas en tales como celecoxib y tales como prednisona o agentes tales como agentes tales como FK506 agentes contra la tales como fármacos tales como azatiprina y inhibidores de tales como anticuerpos o receptor de TNF y rapamicina o o derivados de Los otros agentes terapéuticos cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente se pueden por en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Desk Reference o según lo determine un experto en la En los métodos de la presente estos otros agentes terapéuticos se pueden administrar durante o después de la administración de los compuestos de la La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para tratar afecciones asociadas a incluidas las enfermedades mediadas por el receptor de la familia TLR y como se describieron Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes como se describe más y se pueden por usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado de conformidad con las técnicas conocidas por las personas expertas de nivel medio en el campo de la formulación En la presente invención también incluye composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula y un vehículo farmacéuticamente Un farmacéuticamente se refiere a medios generalmente aceptados en el estado de la técnica para suministrar agentes biológicamente activos a en Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas expertas de nivel Estos entre el tipo y la naturaleza del agente activo que se el sujeto al que se le administra la composición que contiene el la vía de administración prevista de la y las indicaciones Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no así como varias formas de dosificación sólidas y Estos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos además del agente estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varias por la estabilización del agente los conocidos por las personas expertas de nivel Las descripciones de vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil tales como Pharmaceutical edición que se incorpora en la presente por referencia en su Los compuestos de la Fórmula pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se lo cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o de la cantidad de fármaco que debe En si bien se contemplan otros modos de se prefiere la administración tópica para las enfermedades cutáneas y el tratamiento sistemático para las afecciones cancerígenas o Por los compuestos se pueden administrar en forma por en forma polvos o formulaciones que incluyen en forma por en forma de geles o en forma en forma en forma por mediante técnicas de infusión o inyección intramuscular o intraesternal como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables en forma por mediante atomizador para en forma por en forma de crema o en forma por en forma de o en forma Se pueden administrar formulaciones de dosis unitarias que contienen diluyentes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación La liberación inmediata o la liberación extendida se pueden lograr con composiciones farmacéuticas adecuadas en en el caso de la liberación con tales como implantes subcutáneos o bombas Las composiciones de ejemplo para la administración tópica incluyen un vehículo tal como mineral gelificado con Las composiciones de ejemplo para la administración oral incluyen suspensiones que pueden por celulosa microcristalina para generar ácido algínico o alginato de sodio como agente de metilcelulosa como potenciador de la y endulzantes o agentes tales como los que se conocen en el estado de la y comprimidos de liberación inmediata que pueden por celulosa fosfato estearato de magnesio lactosa otros diluyentes y tales como los que se conocen en el estado de la Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma oral mediante la administración sublingual por por medio de comprimidos comprimidos prensados o comprimidos Las composiciones de ejemplo pueden incluir diluyentes de rápida tales como sacarosa Estas formulaciones también pueden incluir excipientes de alto peso tales como celulosas o polietilenglicoles un excipiente auxiliar de la adhesión tal como hidroxipropilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa carboximetilcelulosa sódica copolímero de anhídrido maleico GA y agentes para controlar la tales como copolímero poliacrílico CARBOPOL También se pueden agregar colorantes y estabilizantes para facilitar la manufacturación y el Las composiciones de ejemplo para la administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones que pueden por alcohol bencílico u otros conservantes promotores de la absorción para mejorar la absorción otros agentes solubilizantes o tales como los que se conocen en el estado de la Las composiciones de ejemplo para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden por diluyentes o solventes adecuados no tóxicos aceptables para la administración tales como solución de una solución isotónica de cloruro de sodio u otros agentes humectantes o de suspensión que incluyen monoglicéridos y diglicéridos y ácidos que incluyen ácido Las composiciones de ejemplo para la administración rectal incluyen supositorios que pueden por excipientes no irritantes tales como manteca de ásteres de glicérido sintéticos o que son sólidos a temperatura pero que se licúan disuelven en la cavidad rectal para liberar el La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por un experto en la técnica e incluye cantidades de dosis de ejemplo para un mamífero de alrededor de a 1000 de peso corporal del compuesto activo por que se pueden administrar en una sola dosis o en la forma de dosis divididas tales como de 1 a 4 veces por Se comprenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variar y dependerán de varios que incluyen la actividad del compuesto específico la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese la la el peso el estado de salud el sexo y la alimentación del el modo y el tiempo de la velocidad de la combinación farmacológica y la gravedad de la afección Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen con máxima especies de tales como seres y animales tales como caballo y Por cuando se usa el término en la este incluye todos los con mayor especies de afectados por la mediación de los niveles de la enzima ENSAYOS BIOLÓGICOS Ensayo de inhibición de IRAK4 Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocilios con fondo en forma de El volumen final del ensayo fue de 30 preparado de adiciones de 15 de enzimas y sustratos con fluoresceína y y compuestos de prueba en el amortiguador de ensayo mM de pH 10 mM de de Brij y 4 mM de La reacción se inició mediante la combinación de IRAK4 con sustratos y compuestos de La mezcla reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y finalizó mediante la adición de 45 de 35 mM de EDTA a cada La mezcla de reacción se analizó en Caliper 3000 mediante la separación electroforática del sustrato fluorescente y el producto Los datos de inhibición se calcularon comparando las reacciones de control no enzimáticas para 100 de inhibición y reacciones solo de vehículo para 0 de Las concentraciones finales de los reactivos en los ensayos son 500 péptido y Ensayo de inducido por PBMC Las células mononucleares de sangre periférica se aislaron de sangre humana que contenía el anticoagulante EDTA mediante centrifugación en un gradiente Las PBMC se cultivaron en un medio de ensayo con 10 de FCS con compuestos durante 30 minutos a 37 en una incubadora con 5 de Después del pretratamiento con las células se estimularon durante 5 horas con 10 de ácido lipoteicoico San un agonista de Al final del las placas se centrifugaron a 1800 rpm durante 10 minutos para convertir las células en Los sobrenadantes se cosecharon y se analizaron para determinar los niveles de mediante ELISA San En la tabla que se encuentra a se enumeran los valores IC50 de IRAK4 y los valores IC50 o EC50 de células con respecto a los siguientes ejemplos de la invención según se midieron en el ensayo de inhibición de IRAK4 y el ensayo de inducido por PBMC De conformidad con los ejemplos que se encuentran a los compuestos de la presente invención mostraron valores de inhibición de IRAK IC50 menores de mM Datos de inhibición de IRAK4 METODOS DE PREPARACION Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por los expertos en el ámbito de la síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a junto con los métodos de síntesis conocidos en el ámbito de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas expertas de nivel Los métodos preferidos entre los que se describen a Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad por Las reacciones y las técnicas descritas en la presente sección se llevaron a cabo en solventes adecuados para los reactivos y materiales y son adecuadas para las transformaciones que se en la descripción de los métodos de síntesis indicados a se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción incluso la elección del la atmósfera de la temperatura de la duración del experimento y los procedimientos de preparación se eligen por ser condiciones estándares para esa que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel El experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para los expertos en la técnica por se deben usar métodos En esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de a fin de elaborar el compuesto deseado de la Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta Una explicación con autoridad que describe muchas alternativas para el médico experto es Greene et Groups in Organic Wiley and Sons Los compuestos de la Fórmula general se pueden preparar de conformidad con el método indicado en el Esquema de reacción La hidrólisis de éster para elaborar ácido y la posterior reacción con una amina usando las condiciones estándares formadoras de enlaces de amina pueden proporcionar de dicloro amida El desplazamiento selectivo de cloruro C4 haciéndolo reaccionar con una amina permite elaborar el producto monocloro La reacción de con un nucleófilo tal como una en presencia de un tal como permite elaborar los compuestos de la Fórmula general Esquema de reacción 1 De manera el orden de las reacciones se puede modificar para cambiar la síntesis a fin de permitir variaciones en diferentes posiciones de la molécula en diferentes etapas de la Por en el Esquema de reacción el cloruro 1 se puede hacer reaccionar con una amina primero para formar el áster monoclorado La posterior reacción con otra ya sea en presencia de un catalizador de metal o térmicamente en presencia de permite formar el intermediario La hidrólisis del áster para elaborar ácido y la posterior formación de un enlace de amida puede proporcionar del análogo final Esquema de reacción 2 En el Esquema de reacción se muestra una variación adicional en el orden de la En primer la reacción del dicloruro con una amina puede producir el compuesto La hidrólisis del éster con una tal como NaOH o puede producir el ácido Este ácido se puede hacer reaccionar con una amina usando las condiciones estándares de reacción formadoras de enlaces de tales como EDC y en un solvente adecuado para formar la amida similar a la amida en el Esquema de reacción El posterior acoplamiento de arilamina o heteroarilamina en presencia de un catalizador de tal como puede producir el compuesto final Esquema de reacción 3 R5 Otra variación implica la síntesis de un núcleo de piridina halogenado en forma diferencial para permitir la variación del sustituyente HNR3R4 en la última etapa de la El ácido se puede hacer reaccionar con un reactivo de tal como cloruro de para elaborar el cloruro ácido Esto se puede seguir haciendo reaccionar con una amina en presencia de una tal como DIPEA o en un solvente tal como para elaborar la amida La amida se puede hacer reaccionar con otra amina en presencia de una tal como CS2CO3 o y un catalizador de tal como en un solvente para proporcionar el compuesto Por el compuesto se puede hacer reaccionar con una amina en presencia de una base a temperatura elevada para elaborar el compuesto Esquema de reacción 4 R 5 R5 Cabe como comprenderán los expertos en la que son posibles las manipulaciones sintéticas de los grupos R4 y R5 En el Esquema de reacción se muestra un ejemplo El butiléster incorporado en el compuesto se puede convertir en el ácido mediante el tratamiento con un tal como en un solvente tal como La reacción adicional de con una amina en presencia de reactivos formadores del enlace de amida puede producir tales como Los expertos en la técnica comprenderán que otras además de un pueden estar presentes para la posterior Por los grupos nitro se pueden convertir fácilmente en aminas y luego y los halógenos se pueden convertir fácilmente en arilaminas o Esquema de reacción 5 R5 R5 R5 Otra variación en la química en el Esquema de reacción 5 se describe en el Esquema de reacción Los grupos alquilo se pueden como en el alcohol luego se pueden transformar posteriormente mediante manipulaciones químicas estándares en tales como el análogo de fluoro La posterior conversión del éster en el luego el acoplamiento de amida y amina en el cloruro de piridina restante puede producir tales como Los expertos en la técnica comprenderán que estas transformaciones no se limitan al ejemplo que se muestra y se pueden aplicar a diversos sustratos químicos para elaborar los compuestos Esquema de reacción 6 De manera las variaciones en el grupo se pueden lograr mediante la funcionalización después de la incorporación en el soporte de Por en el Esquema de reacción una amina protegida de manera adecuada se acopla al ácido de piridina a través de condiciones estándares formadoras de enlaces de amina para formar El compuesto se puede desproteger para revelar la amina que se puede hacer reaccionar con diversos reactivos cloruros cloruros de para formar compuestos de la Fórmula general Esquema de reacción 7 Prot iI De manera un aminoéster sustituido se puede acoplar al núcleo ácido de piridina para proporcionar el áster que se puede saponificar para elaborar el ácido La posterior reacción con aminas en condiciones de reacción formadoras de enlaces de amina puede formar los compuestos Esquema de reacción 8 La sustitución en R2 o R5 se puede lograr mediante los métodos descritos en el Esquema de reacción La preparación de un precursor funcionalizado de manera tal como el compuesto y la reacción con diversos tales como socios de acoplamiento cruzado de arilo y pueden permitir la formación de compuestos de la Fórmula Por el compuesto se puede convertir en el compuesto mediante la reacción con una amina a temperatura Esquema de reacción 9 O N O R3 H EJEMPLOS La preparación de los compuestos de la Fórmula y los intermediarios usados para la preparación de los compuestos de la Fórmula se puede realizar usando los procedimientos que se muestran en los siguientes Ejemplos y procedimientos Los métodos y las condiciones usadas en estos y los compuestos propiamente estos preparados en estos no son sino que tienen como fin demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de la Fórmula Los materiales de inicio y los reactivos usados en estos cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en la en están disponibles en el comercio o se informan en la literatura o se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la literatura En los la frase secó y se en se refiere al secado de una solución en un solvente ya sea en sulfato de sodio o sulfato de y la posterior filtración y eliminación del solvente del filtrado a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se La cromatografía de columna se realizó con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía de presión media Isco que se eluyó con el solvente o la mezcla de solvente La cromatografía de líquidos de alta resolución preparativa se llevó a cabo usando una columna de fase inversa Sunfire Waters Xbridge Axia YMC S5 ODS o de un tamaño adecuado a la cantidad de material que se en que se eluyó con un gradiente de concentración en aumento de metanol o acetonitrilo en que también contiene o de ácido trifluoroacético o 10 mM de acetato de a una velocidad de elución adecuada al tamaño de columna y la separación que se desea Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw versión Se usaron las siguientes ACN acetonitrilo salmuera cloruro de sodio acuoso saturado DAST trifluoruro de DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA DMF DMSO sulfóxido de dimetilo EDC clorhidrato de etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de HOBT hidrato de LCMS cromatografía de de masa MeOH metanol MTBE metil éter NaHCCh bicarbonato de sodio acuoso saturado litio NH4OAc acetato de amonio ta temperatura ambiente alrededor de TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Condiciones de XBridge Phenyl x Solvente A 5 de 95 de de TFA Solvente B 95 de 5 de de TFA gradiente de de B durante 15 velocidad de Sunfire C18 x Solvente A 5 de 95 de de TFA Solvente B 95 de 5 de de TFA gradiente de de B durante 30 Eclipse XDB C18 x 5 Solvente A 20 mM de NH4OAc en Solvente B gradiente de 100 de B durante 20 velocidad de flujo SB x 50 5 Solvente A 10 de 90 de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de de B durante 2 Sunfire C18 x Solvente A 5 de 95 de de TFA Solvente B 95 de de de TFA gradiente de de B durante 15 Ascentis Express C18 x Solvente de de mM de Solvente B 95 de de mM de de de B durante 4 velocidad de flujo 4 Temperatura de columna 45 BEH C18 x Solvente A 5 de de mM de Solvente B 95 de de mM de de de B durante 4 velocidad de flujo Temperatura de columna 45 x x de DEA en x 5 micrómetros Fase móvil de DEA en Fase móvil Phenyl x Fase móvil 10 mM de pH ajustado usando Fase móvil velocidad de 1 Sunfire C18 micrómetros Fase móvil de TFA en Fase móvil de TFA en tiempo B de gradiente de de B durante 18 XBridge x micrómetros de TFA en agua pH Fase móvil Acetonitrilo Fase móvil B 100 tiempo Sunfiré x de TFA en agua pH ajustado con usando Amoníaco diluido Solvente Acetonitrilo Solvente Amortiguador x 5 micrómetros de Fase móvil de DEA en Waters Acquity UPLC BEH x 50 Fase móvil con de Fase móvil de con de de B durante 3 luego minutos de retención a 100 de Ejemplo 1 l Etapa Síntesis de ácido Se agitaron de etilo en etanol y agua a temperatura Se agregó hidróxido de litio a la mezcla de y se agitó a temperatura ambiente durante 4 El solvente se concentró a presión se diluyó con EtOAc y se agregó La capa acuosa se recolectó y se acidificó a pH usando ácido La mezcla se agitó durante 10 min en un baño de el producto precipitado se filtró y se secó al vacío para elaborar el O Cl Etapa Síntesis de A una solución agitada de ácido 1 en DCM se agregó DMF a 0 A la mezcla de se agregó cloruro de oxalilo 3 La mezcla de reacción se calentó a temperatura se agitó durante 30 min y luego se calentó a reflujo durante 2 La mezcla de reacción se concentró para retirar el exceso de cloruro de se volvió a disolver en DCM y se enfrió a Se agregó metilamina en porciones a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 La reacción se inactivó con agua y luego con una solución de Las capas se y la capa orgánica se secó en sulfato de sodio se filtró y se concentró para obtener el compuesto ZORBA SB x 50 Solvente A 10 de 90 de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de de B durante 2 min min de tiempo de tiempo de LCMS 205 Etapa Síntesis de se disolvió en DCM y se enfrió a Se tamices moleculares isopropóxido de titanio e hidroperóxido de butilo en 2 La mezcla se agitó durante 1 Se agregó 1 en DCM a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 h a La reacción se inactivó con 8 de solución acuosa de NaOH al 10 y luego con solución de La mezcla de reacción se calentó a 10 y se agitó durante 10 min a 10 Se agregaron sulfato de sodio anhidro y a la mezcla de y se agitó durante 50 min La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de El residuo se lavó con y el filtrado se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea usando acetato de de petróleo como eluyente para elaborar RMN 400 d J Etapa Síntesis de A una solución de 1 en se agregó NH4OH acuoso La mezcla de reacción se calentó a 84 durante 12 La mezcla de reacción se y el material crudo se azeotropó con tolueno x 30 para elaborar El compuesto se usó en la siguiente etapa sin Etapa Una mezcla de 2 3 y DIPEA en DMA se agitó a 110 durante 6 El recipiente se enfrió a temperatura y la mezcla de reacción se separó en acetato de etilo y una solución de pH La porción orgánica se lavó con solución a pH 4 y las porciones acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de litio al 10 y se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar que se usó sin purificación d ppm Etapa Una mezcla de Cul CS2CO3 y en un vial de 1 dram con NMP se roció con argón durante 5 y se agregaron XANTPHOS y bis luego el vial se llenó con El recipiente se calentó a 140 durante 3 luego la LCMS indicó que la reacción se había El contenido se diluyó en y el material deseado se aisló mediante HPLC preparativa 8 de HPLC RT Condición RMN d ppm Ejemplo 2 H3C Etapa Síntesis de de A una solución de dicloronicotinato de etilo 1 en DMA se agregó 5 y 2 La mezcla se calentó a 50 durante 12 La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el solvente en El residuo se disolvió en acetato de se lavó con agua y luego con La capa orgánica se se secó en se filtró y se concentró para elaborar el producto El producto se purificó mediante cromatografía instantánea a través de gel de sílice éter de petróleo como para proporcionar de etilo 36 de Acquity BEH x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS CH3 HO Etapa A una solución de de etilo en EtOH se agregaron agua y LiOH 87 La mezcla se agitó durante 3 se concentró y se acidificó con HCl Los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron para proporcionar ácido 85 de como un sólido RMN d CH Etapa A una solución agitada de ácido en se agregaron sucesivamente ol HATU DIPEA y la agitación continuó durante 18 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua La capa orgánica se secó en y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna acetato de de para elaborar 65 de como un sólido d J J Etapa se absorbió en un tubo sellado junto con XANTPHOS y en dioxina y agua La mezcla de reacción se y se agregó La mezcla de reacción se calentó a 110 durante 18 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se hizo pasar a través de un pequeño tapón de Celite con acetato de La capa de acetato de etilo se lavó con se secó y se concentró al El crudo se purificó con 10 de metanol en cloroformo usando Combiflash de 24 y luego mediante una purificación final con HPLC preparativa para proporcionar 21 de RMN d J J J J Los ejemplos en la tabla que se encuentra a continuación se prepararon de manera análoga a los Ejemplos 1 y sustituyendo en caso de que fuera aminas alternativas en la secuencia Tabla 1 Ejemplo 12 se absorbió en dioxano y a esto se agregó cloronicotinonitrilo junto con Xantphos y agua La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 luego se agregó y se volvió a desgasificar durante 5 La mezcla de reacción luego se calentó a 100 durante 20 luego a 140 durante 20 La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 5 de RMN d J Los Ejemplos en la tabla que se encuentra a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo sustituyendo en caso de que fuera aminas alternativas en la secuencia Tabla 2 a Ejemplo 20 El Ejemplo 20 se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito para el Ejemplo HPLC RT Condiciones LCMS Ejemplo 21 El Ejemplo 21 se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito para el Ejemplo HPLC RT Condiciones LCMS Ejemplo 22 Etapa Síntesis de de A una solución de de etilo 45 en DMA se agregaron 91 y DIPEA 182 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 La mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se lavó con agua La capa orgánica se secó en se filtró y se concentró para elaborar el producto El producto se purificó mediante cromatografía instantánea a través de gel de sílice de éter de petróleo como para proporcionar de etilo de como un sólido LCMS d J J J HO I Etapa 2 Se sintetizó 6 de etilo de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo etapa CH3 I Etapa Se sintetizó ácido de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo etapa Etapa En un matraz de fondo redondo de 100 se absorbieron y en DMA y la suspensión se purgó con burbujeo de nitrógeno a través de la Se agregaron secuencialmente Xantphos y K2CO3 en una porción mientras continuaba el proceso de Después de la la purga continuó durante 5 min la aguja luego se retiró de la solución la reacción en una atmósfera de y el matraz de reacción se sumergió directamente en un baño de aceite precalentado a 135 durante 1 El matraz de reacción se retiró del baño de y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura Los solventes se retiraron al y los sólidos resultantes se purificaron mediante cromatografía de columna de EtOAc luego 10 Las fracciones que contenían el producto luego se combinaron con dos corridas de reacción adicionales de 10 g y 5 y se sometieron a reflujo en acetona durante 2 La suspensión se se filtró y se enjuagó con acetona para proporcionar el producto puro como un sólido blanco después de secarse 58 de LCMS 402 RMN d J Preparación de clorhidrato de A una suspensión de m en acetona se agregó HCl 4 N en Los sólidos se convirtieron en y la sal se comenzó a precipitar después de unos minutos de La agitación continuó durante 20 minutos y los sólidos se se recolectaron y se secaron en alto vacío para proporcionar clorhidrato de 82 de como un sólido RMN d Profármaco de fosfato de Etapa A una solución de 83 en DCM se agregó TEA 165 y luego se agregó por goteo BOC2O 91 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La reacción se dividió en agua y DCM y la capa orgánica se lavó con agua X 50 solución de HCl N X 25 y salmuera La capa orgánica se secó en y se concentró para proporcionar de 89 de como un aceite incoloro RMN d ppm 1 1 1 1 1 9 6 Etapa A una solución de de en DCM se agregó diisopropilfosforamidita de dibencilo y luego a temperatura La mezcla resultante se agitó durante 1 La reacción se enfrió a 0 se agregó y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura La reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de etabisulfato de sodio y salmuera La capa orgánica se secó en Se concentró y se purificó en gel de sílice que se eluyó con 10 de EA en DCM para proporcionar de 61 de como un aceite RMN d ppm 9 1 4 1 1 1 15 O p CH F Etapa 3 A una solución agitada de de en DCM a 0 se agregó HCl 4 M en y se agitó durante 30 min a 0 La reacción se concentró al y el residuo se disolvió en Se agregó amoníaco las capas se y la capa orgánica se secó en y se concentró para proporcionar dibencilfosfato de 95 de como un aceite RMN d ppm 11 4 1 2 1 2 6 LCMS CH3 H Etapa A una solución de ácido y fosfato de dibencilo en DMF se agregaron DIPEA y HATU La reacción se agitó durante la noche a temperatura Se agregó agua los sólidos resultantes se agitaron durante 5 min y luego se Los sólidos se lavaron con hexano y éter y luego se El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación Peso 190 30 de LCMS Etapa A una solución de en se agregó una solución de TFA en 10 mi de y la mezcla resultante se agitó a 35 durante 5 La reacción se concentró al vacío a 35 luego se codestiló con tolueno y CHCI3 y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar fosfato diácido de 34 de como un sólido d ppm 3 2 1 1 5 3 3 6 LCMS Ejemplo 23 Etapa Síntesis de solución de 1 en 33 de HBr en CH3C00H se calentó a 70 durante 5 A la mezcla de se agregó por goteo Br2 en 45 de HBr a 70 y se agitó durante 3 La mezcla de reacción se enfrió gradualmente a temperatura ambiente mientras el producto se El producto se filtró y se volvió a cristalizar usando para proporcionar 81 de Star x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS 202 Etapa Síntesis de A una solución de 1 en etanol se agregó tiourea La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 Después de 2 la mezcla de reacción se enfrió a 4 Durante el el producto se precipitó en forma de sal de El material obtenido se filtró y se La sal de dibromhidrato de se disolvió en agua tibia y se agitó durante 5 se agregó solución acuosa de hidróxido de amonio y se El producto deseado se precipitó lentamente se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2 g de 56 de LCMS RMN 400 d J J Etapa El Ejemplo 23 se preparó de conformidad con el procedimiento general descrito para el Ejemplo HPLC RT Condiciones LCMS Ejemplo 24 CH3 Etapa A una solución de en NMP se agregó ciclopropil amina y la mezcla se selló y se calentó a 150 durante 30 La mezcla se concentró y se dividió en EA y Las capas se y la capa acuosa se secó en se filtró y se El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de para proporcionar 23 de como un aceite amarillo Etapa De conformidad con el procedimiento descrito para el Ejemplo se hizo reaccionar con para proporcionar el Ejemplo LCMS RMN d J J Los Ejemplos en la tabla que se encuentra a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo sustituyendo en caso de que fuera aminas alternativas en la secuencia Tabla 3 Ejemplo 27 OH Etapa se absorbió en un tubo sellado y se disolvió en dioxano y NMP Se agregaron y NMP y el producto se calentó a 150 durante 18 Los solventes se evaporaron de la mezcla de el crudo se disolvió en se volvió básico mediante la adición de y se extrajo con DCM x 15 La capa orgánica combinada se secó y se evaporó para proporcionar el producto 42 de que se usó directamente en la siguiente LCMS Etapa De conformidad con el procedimiento descrito para el Ejemplo se hizo reaccionar con para proporcionar el Ejemplo LCMS HPLC RT Condiciones Síntesis de de A una solución de K2CO3 2 en DMF se agregaron clorhidrato de metiléster de yoduro de potasio y bromuro de bencilo La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de DMF y luego se diluyó con La capa orgánica se lavó con salmuera y La capa orgánica se se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice éter de petróleo como para proporcionar de 400 d O H3C 1 F Bn Síntesis de de A una solución helada de hidroxipropanoato de metilo 1 en THF se agregó por goteo DAST en una atmósfera de y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de al 10 a 0 y se extrajo en acetato de etilo Las capas orgánicas se se secaron en sulfato de sodio se filtraron y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar fluoropropanoato de 400 d F Bn Síntesis de A una solución agitada de L1BH4 en THF se agregó por goteo de 1 en THF en una atmósfera de La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio a 0 y se extrajo en acetato de etilo Las capas orgánicas se recolectaron se secaron en sulfato de sodio se filtraron y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar F Síntesis de A una solución desgasificada de 1 en etanol se agregaron 10 de y y la mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave a 60 a una presión de durante 14 La mezcla de reacción se filtró a través de y el filtrado se concentró para proporcionar Bn F Bn Síntesis de de Se preparó de conformidad con el método descrito para la síntesis de de OH F Bn Síntesis de A una solución de fluoropropanoato de 1 en THF se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio en a 0 en una atmósfera de La mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 1 La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado a 0 y se extrajo en acetato de etilo Las capas orgánicas se se secaron en sulfato de sodio se filtraron y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea con gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar 400 d F Síntesis de Se desprotegió usando los procedimientos descritos para la síntesis de CH3 HO Síntesis de Se preparó de manera idéntica a de metiléster de Síntesis de ácido A una solución de fluoropropanoato de 1 en EtOH se agregó LiOH disuelto en agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 La mezcla de reacción se el residuo obtenido se disolvió en una cantidad mínima de agua y se neutralizó con 6 lo que produjo un sólido El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar ácido Acquity BEH C18 x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS O Síntesis de A una solución de ácido 1 en DMF se agregaron 2 y DIPEA 5 y luego HOBT 1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el exceso de el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera y luego con La capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea a través de gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar Acquity BEH C18 x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS O F Bn Síntesis de Una solución de metilpropanamida 1 en THF se enfrió a 0 la mezcla de reacción se agregó bromuro de metilmagnesio 3 en Después de completar la la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 La reacción se inactivó usando solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de La capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título Acquity BEH x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS Síntesis de y Estos compuestos se prepararon usando los métodos descritos para la síntesis de usando los reactivos de Grignard isopropilo o OH Síntesis de A una solución de 1 en THF se agregó CF3TMS 5 y se agitó durante 30 La mezcla de reacción se enfrió a 0 y se agregó TBAF M en 21 5 por goteo a la mezcla de La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se inactivó con 2 El producto se extrajo en la capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea a través de gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de Acquity BEH x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS OH CH F Bn Síntesis de A 1 en se agregó NaBH4 2 en porciones a 0 y se agitó durante 1 La reacción se inactivo con solución saturada de NH4C1 a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para retirar el exceso de El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con La capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material obtenido se lavó con dietiléter y se secó al vacío para proporcionar como una mezcla de Acquity BEH x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de de B durante 2 tiempo de LCMS Síntesis de y Estos compuestos se prepararon usando los métodos descritos para la síntesis de de y Síntesis de Este compuesto se preparó usando el método descrito para la síntesis del compuesto de Síntesis de Estos compuestos se prepararon usando el método de desprotección de bencilo descrito para la síntesis de Método de Tiempo de LCMS Etapa de El compuesto se preparó usando el método descrito para la síntesis de de etilo de de Etapa Una solución de 160 en 250 se enfrió a en una atmósfera de Se agregó por goteo butil litio 151 y luego se agitó a 0 durante 45 La solución de LTMP luego se enfrió a y se trató por goteo con una solución de 76 en THF La mezcla de reacción se agitó a durante h y se inactivó con hielo seco en una atmósfera de La mezcla de reacción se acidificó con solución de H2SO4 al 5 y la capa acuosa se extrajo dos veces con La capa orgánica separada se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo ácido 80 de como un aceite Este producto crudo se usó directamente en la siguiente d O Cl Etapa A una solución de ácido 13 en MeOH se agregó K2CO3 29 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se agregó lentamente a luego se acidificó con 10 de La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc La capa orgánica separada se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo ácido 75 de LCMS RMN d O Cl Etapa Una suspensión de ácido cloronicotínico en DCM se enfrió a 0 Se agregó cloruro de oxalilo y la mezcla de reacción se calentó a 50 durante 1 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de cloruro de oxalilo y DCM se retiró mediante destilación para proporcionar el cloruro ácido como un aceite marrón que se usó directamente en la siguiente Etapa A en DCM se agregó TEA a 0 El cloruro ácido preparado anteriormente se disolvió en DCM y se agregó por goteo a 0 a la solución de La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y La capa orgánica se secó en se filtró y se concentró para proporcionar de como un aceite El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de RMN d J J J A una solución de de etilo 227 en DMA se agregaron DIPEA 227 y ciclopropilamina 250 La mezcla luego se calentó a 90 durante 5 La mezcla de reacción se inactivó en hielo picado con La suspensión resultante se agitó y se filtró para proporcionar el producto crudo 91 de que se usó sin purificación LCMS RMN d J J Aúna solución de de etilo en EtOH se agregaron 25 y agua m La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Los solventes se eliminaron al y el pH se ajustó a con HCl El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar ácido 82 de como un sólido LCMS una solución agitada de ácido en DMF se agregó HATU DIPEA y La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura La DMF se evaporó de la mezcla de y el residuo se dividió con agua y La capa orgánica se lavó con agua fría La capa orgánica se secó en y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto que luego se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de para proporcionar 63 de LCMS Etapa A una solución de en dioxano se agregó benzo Xantphos y carbonato de sodio La solución se purgó con N2 durante 10 Se agregó tris y la mezcla se purgó con durante 10 min La mezcla de reacción se calentó a 110 durante 18 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con La mezcla se filtró a través de y se concentró hasta proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 5 de Etapa Síntesis de de Se utilizó el mismo método que se describió para la síntesis del Ejemplo Etapa 1 usando de etilo y aminobenzoato de Star x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS O HN OH Etapa 1 Síntesis de 6 de Se utilizó el mismo método que se describió para la síntesis del Ejemplo Etapa 1 usando de etilo y SB x 50 5 Solvente A 10 de de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de 100 de B durante 2 min min de tiempo de tiempo de LCMS Etapa Síntesis de ácido Se utilizó el mismo método que se describió para la síntesis del Ejemplo Etapa 3 usando SB x 50 5 Solvente A 10 de 90 de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de de B durante 2 min min de tiempo de tiempo de LCMS Etapa Síntesis de Se utilizó el mismo método que se describió para la síntesis del Ejemplo Etapa usando y ácido Etapa Síntesis de de Una solución de de etilo 1 en DCM se enfrió a y se agitó durante 5 Se agregó a la mezcla de Después de completar la la mezcla de reacción se agitó durante 5 La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NH4C1 a y se extrajo con DCM Las capas orgánicas se se secaron en sulfato de sodio anhidro y se El material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna éter de para proporcionar SB x 50 5 Solvente A 10 de 90 de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de de B durante 2 min de tiempo de tiempo de LCMS 301 Etapa Síntesis de ácido Se utilizó el mismo método que se describió para la síntesis del Ejemplo Etapa 3 usando SB x 50 5 Solvente A 10 de 90 de de Solvente B 90 de 10 de de gradiente de de B durante 2 min min de tiempo de tiempo de LCMS Etapa Síntesis de Se utilizó el método que se describió para síntesis del Ejemplo Etapa usando y ácido l Etapa 1 Síntesis de de Se utilizó el mismo método que se indicó para la síntesis del Ejemplo Etapa 1 usando de etilo y Ascentis Express x Solvente A 2 de 98 de 10 mM de Solvente B 98 de 2 de 10 mM de gradiente de de B durante tiempo de LCMS Etapa A de etilo en THF MeOH y agua se agregó LiOH y se agitó a temperatura ambiente durante 18 La capa orgánica se y el pH de la mezcla cruda se ajustó a 6 con N para precipitar el ácido Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar ácido 81 de LCMS Etapa A una solución de ácido en DMF y se agregaron HATU y DIPEA La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura La DMF se retiró al y la masa cruda se diluyó con agua y se extrajo con La capa de etilacetato se lavó con NaHCC luego se secó y se concentró para proporcionar g de masa que se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el LCMS Síntesis de de Una solución de de etilo 1 en DCM se enfrió a 0 Se agregó DAST por La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 y se inactivó con 10 de solución de El producto se extrajo en La capa acuosa se lavó con DCM Los extractos orgánicos se se secaron en sulfato de sodio se filtraron y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar el producto Ascentis Express x Solvente A 2 de de 10 mM de Solvente B 98 de de 10 mM de gradiente de 100 de B durante tiempo de LCMS Síntesis de de A una solución de de etilo 1 en DCM se agregó periodinano de 4 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla de reacción se y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de El filtrado se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar el producto Ascentis Express 5 x Solvente A 2 de 98 de 10 mM de Solvente B 98 de 2 de 10 mM de gradiente de de B durante tiempo de LCMS Síntesis de de de etilo 1 en DCM se enfrió a 0 Se agregó DAST por goteo a la mezcla de reacción y se dejó durante la noche a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con se inactivó con 10 de NaHC03 a 0 La capa orgánica se se secó en sulfato de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar el producto Star x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS 305 Etapa Síntesis de de A una solución de de etilo 1 en DCM se agregó periodinano de 4 a 0 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se El residuo se disolvió en acetato de se filtró a través de una almohadilla de y se lavó con acetato de El filtrado se recolectó y se lavó con solución de NaHCCh al 10 La capa orgánica se se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando éter de petróleo como eluyente para proporcionar de Star x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 de Solvente B 90 de de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS F I Etapa 2 Síntesis de de Una solución de de etilo en DCM se enfrió a Se agregó DAST por goteo a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 5 La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHC03 a 0 El producto se extrajo en y los extractos orgánicos se se secaron en sulfato de sodio se filtraron y se El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando éter de petróleo como eluyente para proporcionar de Star x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de 10 de 20 mM de gradiente de de B durante min de tiempo de tiempo de retención LCMS O HN H3cr Etapa Síntesis de nicotinato de Este intermediario se preparó de y dicloronicotinato de etilo de conformidad con los procedimientos estándares descritos en el Ejemplo Acquity BEH x 50 Solvente A de TFA en Solvente B de TFA en gradiente de 100 de B durante 2 tiempo de LCMS Etapa Síntesis de de Este intermediario se preparó de la reacción de de etilo y DAST de conformidad con los métodos descritos para la preparación de de XBridge Phe x 30 Solvente A 2 de 98 de 10 mM de Solvente B 98 de de 10 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS H3C Síntesis de de Se disolvió de etilo 1 en una mezcla de 10 de ácido acético acuoso y THF Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio 2 y dibencilamina 1 La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura La mezcla de reacción luego se concentró para retirar el exceso de y el residuo se disolvió en se lavó con agua y luego con solución de 10 de NaHCC acuoso y La capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar el producto RMN 1H 400 d J J H3C NH2 Síntesis de de ciclobutancarboxilato de etilo 1 disuelto en una mezcla de etanol agua y ácido acético se desgasificó con A la mezcla de se agregó 10 de en una condición La mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave a a temperatura ambiente durante 18 La mezcla de reacción se filtró a través de y se concentró para proporcionar aminociclobutancarboxilato de RMN 1H 400 d J Síntesis de Una solución de de etilo 1 en THF se enfrió a Se agregó borohidruro de litio a la mezcla de reacción en Después de que se completó la la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de se enfrió a 0 y se inactivó usando una solución saturada de La capa orgánica se recolectó y se secó en sulfato de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar el producto requerido Star 4 x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de 10 de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS Síntesis de Usando el procedimiento de reducción descrito para la preparación de aminociclobutancarboxilato de se obtuvo de RMN 1H 400 d J HO Bn Síntesis de de etilo se disolvió en THF y se enfrió a Se agregó bromuro de metilmagnesio por y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 La TLC indicó una conversión La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a se agregaron 3 eq más de bromuro de metilmagnesio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción se enfrió a 0 y se inactivó con solución saturada de La capa acuosa se extrajo con etilacetato y los extractos orgánicos combinados se secaron en se filtraron y se concentraron para proporcionar un líquido como el producto El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de petróleo 15 para proporcionar 88 de como un líquido Star 4 x 55 3 Solvente A 10 de 90 de 20 mM de Solvente B 90 de 10 de 20 mM de gradiente de de B durante min min de tiempo de tiempo de LCMS Síntesis de Se disolvió en etanol y se agregaron 10 de AcOH y agua La mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave a de psi durante 18 La mezcla de reacción se filtró a través de se lavó con MeOH y se concentró para proporcionar un líquido incoloro como producto 94 de LCMS RMN 400 d Síntesis de A una solución de 1 en DCM y AcOH 5 a 0 se agregó sililazida de trimetilo 5 y luego TEA La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura Después de que se completó el consumo del material de la reacción se inactivó agregando El producto se extrajo en DCM y la capa orgánica se se secó en sulfato de sodio se filtró y se concentró para proporcionar 125 Tiempo de Síntesis de de A una solución de 1 en EtOAc se agregó B0C2O La solución se desgasificó con y luego se agregó La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de La mezcla de reacción se filtró a través de y la almohadilla de se lavó cuidadosamente con acetato de El filtrado se El residuo se trituró con se filtró y se secó para proporcionar carbamato de Ascentis Express Solvente A 2 de 98 de 10 de Solvente B 98 de 2 de 10 mM de gradiente de de B durante tiempo de LCMS Síntesis de de A una solución de de butilo 1 en MeOH a 0 se agregó NaBH4 2 La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura Se retiró el metanol a presión y el residuo se inactivó con NH4CI y se extrajo con EtOAc La capa orgánica se lavó con agua y se secó en sulfato de sodio anhidro y se El material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna usando gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar 3 hidroxiciclopentilcarbamato de Ascentis Express C18 5 x 2 1 2 7 Solvente A 2 de ACN 98 de H O 10 mM de NH Solvente B 98 de ACN 2 de 10 mM de NH gradiente de 100 de B durante 5 tiempo de LCMS Síntesis de Una solución de de 1 en DCM se enfrió a 0 A se agregó 4 M en dioxano a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 El dioxano se retiró al vacío para proporcionar clorhidrato de RMN 400 d Síntesis de de Una solución de de 1 en THF se enfrió a 0 Se agregó bromuro de metilmagnesio M en 3 y se agitó a temperatura ambiente durante 4 Después de que se completaron las 4 la mezcla de reacción se inactivó usando solución saturada de NH4CI a 0 y se agitó a temperatura ambiente durante 10 El producto se extrajo en acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea usando gel de sílice y éter de petróleo para proporcionar de 400 d Síntesis de Una solución de de en DCM se trató con clorhidrato de metanol a 0 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 Después de que se completó el consumo del material de la mezcla de reacción se El material obtenido se azeotropó con MeOH y se concentró a presión reducida para proporcionar Síntesis de de A una suspensión agitada de NaH en THF a 0 se agregó fosfonoacetato de trietilo en THF y se agitó durante 30 Se agregó de 1 en THF a la mezcla de reacción a 0 La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 La mezcla de reacción luego se y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de salmuera y La capa orgánica se se secó en sulfato de sodio se filtró y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice y éter de petróleo como eluyente para proporcionar de 269 tiempo de Síntesis de de Una solución de de etilo 1 en MeOH se desgasificó con y luego se agregó PdOH2 1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de La mezcla de reacción se filtró a través de El filtrado obtenido se concentró para proporcionar de 400 d J J MC Síntesis de de A una solución enfriada de de etilo 1 en se agregó LAH 2 y la mezcla de reacción se agitó a 0 durante 1 Después de que se completó 1 la reacción se inactivó con solución saturada de sulfato de y la suspensión se El filtrado se concentró para proporcionar de RMN 400 d Síntesis de Se trató de con HCl 4 M en dioxano a 0 La mezcla de reacción se agitó durante 1 luego se concentró hasta secarse para proporcionar Etapa A una solución a reflujo de mCPBA en se agregó de en La mezcla se sometió a reflujo durante 3 La reacción se realizó agregando lavándolo con NaOH 1 N y salmuera La capa orgánica se secó de y el solvente se retiró al vacío para proporcionar g de de butilo como un aceite amarillo RMN d Se disolvió de butilo en DCM y a esta solución se agregó El contenido se agitó durante la noche a temperatura La TLC en 100 de EtOAc muestra solo el producto El solvente se retiró al y el residuo se volvió a evaporar de cloruro de etlleno para retirar los rastros de Se obtuvieron mg de trans HC1 como un sólido Ejemplo 28 Etapa Se mezclaron ácido PyBOP y base de Hunig en DMF a 25 con luego se agregó de La reacción se agitó durante 2 luego se agregó acetato de etilo y se enjuagó 3 veces con 10 de La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para dar de 84 de como un sólido LCMS CH T Etapa 2 Se disolvió 6 de en CH2CI2 a 25 mientras se luego se agregó HCl 4 N en dioxano Después de 3 la reacción se completó esencialmente de conformidad con La preparación abarcó concentrar la reacción 5 veces de cloruro de metileno para proporcionar 2 HCl 94 de como un vidrio LCMS Etapa Se mezclaron 2 HCl PYBOP hexafluorofosfato de base de Hunig y ácido acético en DMF a 25 mientras se Después 1 la LCMS indicó que la reacción estaba casi Se agregó acetato de etilo y se enjuagó 3 veces con 10 de LiCl para retirar la La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para dar de como un sólido LCMS Etapa En un tubo de se mezclaron Pd2dba3 Xantphos y en DMA a temperatura El recipiente de reacción se purgó con luego se selló y se calentó a 150 durante un total de 40 La reacción se el filtrado se concentró en alto y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2 TFA 13 de d 1 35 21 9 Hz LCMS 444 2 Ejemplo 29 Etapa Se mezclaron 2 y base de Hunig en THF a 25 mientras se luego se agregó isocianatopropano La reacción se agitó durante 30 luego se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 62 de como un sólido d LCMS Etapa En un tubo de se mezclaron Pd2dba3 Xantphos y CS2CO3 en DMA a temperatura El recipiente de reacción se purgó con luego se selló y se calentó a 150 durante un total de 40 La reacción se el filtrado se concentró en alto y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 43 de RMN d LCMS Una solución de ácido se agitó a 25 en nitrógeno en CH2CI2 y MeOH La reacción era una solución Se agregó en hexanos por Se observó la evolución de gas durante la Una vez que se completó la la reacción era una solución color La reacción se agitó durante 1 luego se concentró para proporcionar de metilo de de sólidos oleosos de color tostado como el producto que se LCMS Ejemplo 30 Etapa A una solución de ácido BOP y TEA en DMF a 25 se agregó de HCl La reacción se agitó durante la luego se agregó acetato de etilo y se enjuagó 3 veces con 10 de LiCl para retirar la La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar de 85 de como un sólido LCMS O CH Etapa Se disolvió de en MeOH a 25 mientras se luego se agregó NaOH N La reacción se agitó durante 2 luego se concentró para retirar el El pH acuoso se ajustó a 4 con 1 N mientras se Los sólidos resultantes se se enjuagaron con agua y luego con Los sólidos se secaron en alto vacío para proporcionar ácido 82 de LCMS Etapa Se mezclaron ácido BOP y TEA en a 25 mientras se luego se agregó etanamina M en THF La reacción se agitó durante la se diluyó con EA y se enjuagó 2 veces con 10 de LiCl para retirar la La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para dar 83 de LCMS Etapa En un vial para se mezclaron se mezclaron precatalizador BrettPhos y K2CO3 en a temperatura Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 5 y luego la reacción se calentó a 145 durante 15 La reacción se se y el filtrado se El producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2 TFA 13 de RMN LCMS Ejemplo 31 Etapa Una solución de en THF se enfrió a y se agregó BuLi La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 se agregó una solución de de en THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se preparó inactivándola con evaporando el agregando EtOAc y lavando el producto con agua La capa orgánica se secó de y el solvente se retiró al vacío para proporcionar g de un aceite amarillo viscoso que se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar una mezcla de isómeros cis y trans 46 de RMN d Cabe destacar que había dos conjuntos de picos de vinilo en una relación de que designó la relación de los productos Etapa Se disolvió de en DCM ya esta solución se agregó HCl N en El contenido se agitó a temperatura La reacción parecía estar precipitándose por se agregó un poco de MeOH para ayudar a que el producto se hiciera más La reacción se y el residuo se evaporó de cloruro de metileno 3x para retirar los rastros de El sólido así obtenido se secó al vacío para proporcionar g de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación RMN d Etapa Se mezclaron HCl ácido base de Hunig y PyBOP y se agitaron en DMF a temperatura La reacción se inactivó con NaOH 1 y se agregó Las capas se y la capa orgánica se enjuagó con NaOH 1 N salmuera se secó de y el solvente se retiró al vacío para proporcionar g de un sólido oleoso El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 245 mg de de una mezcla cuya relación era de entre isómeros trans e isómeros d Etapa Una ácido BOP y TEA en DMF a 25 se agitó en Después de algunos se agregó La mezcla era una solución de color ámbar La reacción se agitó durante 1 y el material crudo se purificó directamente mediante HPLC preparativa para proporcionar 17 de d LCMS Ejemplo 32 H3c Etapa A una solución agitada de de y trietilamina en CH2CI2 a 0 se agregó cloruro de metansulfonilo por La mezcla se agitó a 0 durante 15 min y luego se diluyó con Las capas se y la capa orgánica se enjuagó con bicarbonato de sodio saturado y luego con salmuera La capa orgánica se secó en y se concentró para proporcionar metansulfonato de 89 de como un sólido de color ámbar LCMS Etapa A una solución agitada de metansulfonato de en DMF a temperatura se agregó tioacetato de potasio La reacción se calentó a 80 detrás de un escudo de protección durante 7 luego a temperatura ambiente durante 48 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con 10 de LiCl cloruro de amonio saturado bicarbonato de sodio saturado y salmuera La capa orgánica se secó en y se concentró para proporcionar un aceite oscuro como producto La purificación mediante cromatografía de columna produjo etantioato de de LCMS Etapa A una solución agitada de en MeOH a temperatura se agregó metóxido de sodio y luego yodometano Luego el matraz se tapó con un tapón y se agitó durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con luego se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica combinada se enjuagó con cloruro de amonio saturado bicarbonato de sodio saturado y salmuera La capa orgánica se secó en y se concentró para proporcionar de 79 de de sólidos de color LCMS Etapa A una solución agitada de de en dioxano y metanol a temperatura se agregó HCl 4 N en dioxano Después de 20 la reacción se concentró de cloruro de metileno para proporcionar 92 de de sólidos color tostado como Etapa A una solución agitada de ácido BOP y TEA en DMF a 25 se agregó HC1 Después de 2 la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con 10 de LiCl bicarbonato de sodio saturado 10 de LiCl La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró para proporcionar de 77 de de un aceite de color ámbar como LCMS Etapa Una mezcla de K2CO3 y se mezcló en un vial para microondas de 5 mi que contenía una barra agitadora magnética y se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 5 La mezcla se trató con precatalizador BrettPhos y se desgasificó durante 5 minutos El vial se y la reacción se calentó en el microondas mientras se agitaba a 145 durante 40 La reacción se se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto 12 de RMN d LCMS Ej emplo 33 A una solución de en MeOH a 0 se agregó en agua Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agregó otra alícuota de La reacción se agitó durante 48 horas Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con El filtrado se concentró y se extrajo con El extracto orgánico se secó se filtró y se El producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 19 de RMN d LCMS Ejemplo 34 m y base de Hunig se disolvieron en a temperatura ambiente mientras se luego se agregó cloruro de acetilo La reacción se agitó durante 1 La reacción se y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto 4 de RMN d LCMS Ejemplo 35 Etapa A una solución de en THF a 0 en nitrógeno se agregó NaH La mezcla se agitó durante 10 luego se agregó Mel Después de 1 hora se agregó DMF Durante el curso de las 2 horas se agregó 1 NaH adicional y Mel en dos La reacción luego se inactivó con se diluyó con EtOAc y se lavó con 10 de LiCl para retirar la La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 86 de LCMS F Etapa En una atmósfera de una botella Parr se cargó cuidadosamente con 10 de y el catalizador se humedeció cuidadosamente con metanol En el recipiente se colocó una solución de en metanol y la mezcla se desgasificó y se volvió a llenar con y se presurizó a durante 4 La mezcla se desgasificó con y la mezcla de reacción se filtró en nitrógeno a través de papel de filtro de fibra de asegurándose de no dejar que la torta se La torta de filtro se enjuagó exhaustivamente con metanol mi de volumen de enjuague y la combinación de filtrado y enjuague se concentró al vacío para proporcionar 75 de como un aceite Etapa A una solución de ácido BOP y TEA en DMF se agregó La reacción se agitó durante 18 La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó 2 veces con 10 de LiCl para retirar la luego 1 vez con carbonato de sodio saturado 1 vez con 10 de La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 72 de Etapa En un vial de 5 se mezclaron y K2CO3 a temperatura ambiente en y se desgasificaron con burbujeo de nitrógeno durante 5 La mezcla se trató con precatalizador BrettPhos se desgasificó durante 5 minutos y el vial se La reacción se calentó mediante microondas mientras se agitaba a 145 durante 15 La reacción se se y el filtrado se concentró en alto luego el residuo se disolvió en DMF para su El producto se aisló mediante HPLC preparativa para proporcionar 25 de Ejemplo 36 El Ejemplo 36 se preparó de manera análoga al Ejemplo a partir de HPLC RT condiciones Ejemplo 37 El Ejemplo 37 se preparó de manera análoga al Ejemplo a partir de ol y LCMS HPLC RT condiciones Ejemplo 38 A una solución de y en se agregaron Cs2C03 Xantphos y mi de La reacción se purgó con nitrógeno durante 20 luego se agregó y se purgó nuevamente durante 15 La mezcla de reacción se calentó a 110 durante la La mezcla de reacción se se filtró a través de Celite y se diluyó con EtOAc La capa orgánica se lavó con soluciones de agua y salmuera La capa orgánica se secó en se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo que se purificó en gel de que se eluyó con 10 de metanol en DCM para proporcionar una mezcla de nitrilo que contenía diastereómeros y 2 diastereómeros de hidrólisis de nitrilo que se purificaron mediante cromatografía SFC El diastereómero deseado se aisló como un sólido blanco de LCMS HPLC RT condiciones gradiente de 12 Ej emplo 39 Etapa A una solución agitada de de etilo en DMA se agregó DIPEA y La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 100 se enfrió a temperatura y los solventes se retiraron al Al residuo se agregó agua y se extrajo con acetato de La solución orgánica se secó en Na2S04 se filtró y se El producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar de 93 Irde RMN d ppm 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 3 3 LCMS CH3 F Etapa A una solución agitada de de en THF a se agregó DAST La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la La reacción se inactivó con 10 de NaHCÜ3 acuoso y se extrajo con La capa orgánica se secó en se filtró y se concentró para proporcionar el material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el producto 60 de LCMS Etapa A una solución de nicotinato de en etanol se agregaron LiOH y agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La TLC mostró ausencia de La mezcla se concentró y se acidificó a un pH de usando HCl El sólido resultante se filtró para proporcionar ácido 41 de como un sólido LCMS F Etapa A una solución de ácido en DMF se agregó DIPEA y HATU y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 de carbonato de se secaron en sulfato de sodio y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 42 de como un aceite amarillo LCMS Etapa A una solución de en dioxano se agregaron carbonato de cesio agua y Xantphos La mezcla se luego se agregó después de lo cual la reacción se desgasificó adicionalmente y se calentó a 110 durante 18 La reacción se enfrió y se filtró a través de La almohadilla de se lavó con acetato de y el filtrado combinado se Se agregó una cantidad mínima de DCM a la masa de reacción para y luego se agregó éter de El sólido resultante se y la capa de éter de petróleo Este proceso se repitió veces para proporcionar los sólidos crudos que se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar un aceite marrón pálido que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 3 de como un sólido RMN d J LCMS Ejemplo 40 El Ejemplo 40 se preparó de conformidad con el método descrito para el Ejemplo LCMS HPLC RT condiciones Ej emplo 41 CH3 Etapa A una solución de carboxilato de en THF se agregó KOtBu y se agitó durante 30 luego se agregó La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la La reacción se se diluyó con etilacetato y se lavó con La capa orgánica se secó en Na2S04 se filtró y se concentró para proporcionar un sólido El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar de 72 de como un sólido RMN d J LCMS CH3 O CH3 Boc Etapa A una solución de y de en se agregaron y agua La reacción se purgó con luego se agregó Xantphos y luego y se purgó nuevamente con durante 5 La mezcla de reacción se calentó a 110 durante la La mezcla de reacción se se diluyó con se filtró a través de y se concentró para proporcionar un líquido marrón como producto que se purificó mediante cromatografía de columna para obtener un sólido amarillo 13 de RMN d J J J LCMS Etapa de en DCM se enfrió a 0 y se agregó TFA La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El solvente se y el producto crudo se purificó mediante placa de TLC preparativa para proporcionar el RMN d J J J J Ejemplo 42 El Ejemplo 42 se preparó de conformidad con el método descrito para el Ejemplo LCMS HPLC RT condiciones Eiemplo 43 F Etapa A una suspensión agitada de polvo de Zn 76 en THF se agregó 76 y luego de etilo La mezcla se agitó durante 15 luego se agregó lentamente una solución de en THF La mezcla de reacción se agitó durante 2 La reacción se inactivó lentamente mediante la adición de solución de 10 de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron en sulfato de sodio y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar de etilo 95 de como un aceite amarillo LCMS F Bn Etapa A una solución de difluoropropanoato de etilo en THF a 0 se agregó por goteo MgBr de metilo Después de que se completó la la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se enfrió a 0 y se inactivó con la adición de solución de cloruro de La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo x 200 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron en sulfato de sodio y se El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 64 de como un aceite amarillo LCMS Etapa A una solución de en se agregaron e hidróxido de paladio y la masa de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 La reacción se filtró a través de y el filtrado se concentró para proporcionar como un aceite amarillo pálido 91 de 400 d J Etapa 4 A una solución de ácido 6 en DMF se agregaron DIPEA y HATU y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 75 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 de bicarbonato de sodio y luego se secaron en sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 60 de Etapa A una solución de en dioxano se agregaron cloronicotinonitrilo CS2CO3 y Xantphos y la reacción se Se agregó Pd2dba3 y la mezcla se desgasificó nuevamente y se calentó a 110 en un tubo sellado durante la La reacción se enfrió y se filtró a través de se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 18 de d J 16 LCMS Ejemplo 44 Etapa A una suspensión agitada de ácido en DMF se agregaron HATU y DIPEA La reacción se agitó durante 5 luego se agregó clorhidrato de La reacción se agitó durante 3 se agregó agua y se extrajo en Las capas orgánicas combinadas se secaron se filtraron y se El producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar 54 de RMN d J J J LCMS Etapa A una solución agitada de en THF seco a 0 se agregó MgBr de metilo La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con NH4CI Las capas orgánicas combinadas se secaron se filtraron y se El producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar LCMS Etapa A una solución agitada de en THF seco se agregó bromuro de ciclopropilmagnesio por goteo a 0 La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con NH4CI Las capas orgánicas combinadas se secaron se filtraron y se El producto se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar como una mezcla de LCMS Etapa A una solución de en MeOH se agregó y se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno a La mezcla de reacción se filtró a través de y el filtrado se concentró para proporcionar ciclopropiletanol como una mezcla de diastereómeros de RMN d J Los Ejemplos que figuran en la Tabla a continuación se prepararon de manera análoga a los ejemplos descritos en caso de que sea aminas alternativas en la secuencia Tabla 4 Se hace constar que con relación a esta el método conocido por la solicitante para llevar a la la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la invención insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un compuesto de la Fórmula (II) (II) o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es: (a) hidroxialquilo sustituido C2-3 con 0 a 4 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3 y ciclopropilo; (b) alquilo sustituido C1-3 con -O(alquilo C1-3), y de 0 a 4 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3 y ciclopropilo; (c) alquilo sustituido C4-8 con 0 a 7 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, CHF2, -CF3, -CN -OCH3, ciclopropilo y -0P(0)(0H)2; (d) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo Ci-6), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo Ci-6), -(C¾)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-iNH(alquilo Ci-6) o -(C¾)2CH (CH3)NHC(O)(CH2)0-1N (alquilo Cl-4)2; (e) ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -OCH3, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo C1-3), C( O)NH(hidroxialquilo Oi-b), -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), C(0)NH(fluoro cicloalquilo C3-5), -NHC(0)(alquilo C1-3), NHC(0)0 (alquilo C1-3), -NHS(O)2CH3, -S(0)2NH2, -S(0)2(alquilo Ca- 3), -S(alquilo C1-3), tiazolilo, metilpirazolilo y alquilo sustituido Ci-3 con -OH y ciclopropilo; (f) -(CH2)2(fenilo), en donde el fenilo se sustituye con -C(0)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -S(0)2NH2; o (g) piperidinilo sustituido con -C(0)(alquilo C1-3); R2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CH2C(0)0CH3, -0(alquilo C1-3), -NH2, - NH(alquilo C1-3), -NH(ciclopropilo), -C(0)NH2, -NHC(0)(alquilo C1-3), -NH(tetrahidropiranilo), hidroxipirrolidinilo, =0, O (piperidinilo) y piridinilo; y R3 es: (a) alquilo sustituido Ci-e con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, CH3, -CF3 y cicloalquilo C3-6; (b) cicloalquilo sustituido C3-6 con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y -C(0)0CH2CH3; (c) oxetanilo, tetrahidropiranilo o fluoro tetrahidropiranilo; (d) fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -CN, -O(alquilo Ci-3), hidroxialquilo C1-3, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(0)2(alquilo C1-3), pirazolilo, imidazolilo y metiltetrazolilo; o .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es: (a) alquilo sustituido C1-3 con -O(alquilo C1-3), y de 0 a 4 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, -OH y -CF3; (b) alquilo sustituido C4-8 con 0 a 5 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, C1, -OH, -CHF2, -CF3, -CN -OCH3, ciclopropilo y -0P(0)(0H)2; (c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo Ci-3), (CH2)2CH(CH3)NHC(0)(alquilo Ci-3), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(alquilo C1-3) o (CH2)2CH(CH3)NHC(O)N (alquilo C1-3)2; (d) ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -OCH3, alquilo Ci-3, -OCH3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)NH2, -C(O)NH (alquilo C1-3), C(O)NH (cicloalquilo C3-5), -C(O)NH(fluoro ciclopropilo), NHC(O)(alquilo C1-3), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2NH2, S(0) 2 (alquilo Ci-2), -S(alquilo Ci-2), tiazolilo, metilpirazolilo y alquilo sustituido C1-3 con -OH y ciclopropilo; (e) -(CH2) 2 (fenilo), en donde el fenilo se sustituye con -C(O)NH2, -C(0)NH(CH3) O -S(0)2NH2; O (f) piperidinilo sustituido con -C(0)(alquilo C1-3); R2 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, -CN, alquilo C1-3, -CH2C(0)0CH3, -0(alquilo C1-3), -NH , NH(alquilo C1-3), -NH(ciclopropilo), -C(0)NH2, -NHC(0)(alquilo C1-3), -NH(tetrahidropiranilo), hidroxipirrolidinilo, 0 (piperidinilo) y piridinilo; o piridazinilo sustituido con =0; y R3 es: (a) alquilo sustituido Ci-s con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CH3, -CF3 y ciclopropilo; (b) cicloalquilo sustituido C3-6 con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, hidroxialquilo C1-3, -CH3, -CF2H, -NH2 y -C(0)OCH2CH3; (c) oxetanilo, tetrahidropiranilo o f luoro tetr hidropirani10; (d) fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, CN, -OCH3 , hidroxialquilo C1-2, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS (0) 2CH3 , pirazolilo, imidazolilo y metiltetrazolilo; o

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es: -CH2CHFC(CH3)20H, -CH2CHFC(CH3)2OCH3Í CH2CHFC(CH2CH3)2OH, -CH2CHFCH2OCH3, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3OC(CH3)3, -CH2CF2C(CH3)2OH, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)CH3Í (CH2)2CH(CH3)NHC(0)NHCH(CH3)2, -CH2CHFC(CH3)20P(0)(0H)2, ' - I > R3 es alquilo C2-5, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, CH ( CH3 ) CHFCH3 , -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3) CH2CH2F, -CH(CH3)CH2OH, CH2C (CH3) 2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH, -CH(CH3) (ciclopropilo) , -

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es: (a) alquilo sustituido Ci-3 con -O(alquilo C1-3), y de 0 a 4 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, -OH y -CF3; (b) alquilo sustituido C4-8 con 0 a 5 Rla, en donde Rla se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, CHF2, -CF3, -CN -OCH3Í ciclopropilo y -0P(0)(0H)2; o (c) -(CH2)2-4NHC(O)(alquilo Ci-3), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)(alquilo Ci-3), (CH2)2CH(CH3)NHC(O)NH(alquilo Ci-3) o (CH2)2CH(CH3)NHC(O)N (alquilo Ci-3)2.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es ciclohexilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -0CH3, alquilo Ci-3, -0CH3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)NH2/ -C(O)NH(alquilo C1-3), C( O)NH(cicloalquilo C3-5), -C(0)NH(fluoro ciclopropilo), NHC(O)(alquilo Ci-3), -NHC(O)O(alquilo C1-3), -S(O)2NH2, S(0) 2 (alquilo Ci-2), -S(alquilo Ci-2), tiazolilo, metilpirazolilo y alquilo sustituido Ci-3 con -OH y ciclopropilo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es alquilo C2-5, -CH2CF3, -CH2C(CH3)2F, -CH(CH3)CHFCH3, -CH (CH3)CH2F, -CH (CH3)CH2CH2F, CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF2C(CH3)2OH O CH(CH3)(ciclopropilo).

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente O aceptable, caracterizado porque R3 es cicloalquilo C3-4,

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R2 es . l

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usarse en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el hospedero, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.

13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.