MX2015000971A - Formulaciones y metodos para elaborar formulaciones para utilizarse en evacuacion colonica. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente formulaciones y métodos para elaborar formulaciones para uso en la evacuación colónica. En una modalidad, una formulación de dosis sólida incluye una fracción intra-granular entre-mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde la fracción extra-granular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

FORMULACIONES Y MÉTODOS PARA ELABORAR FORMULACIONES PARA UTILIZARSE EN EVACUACIÓN COLÓNICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La llegada de la colonoscopía trajo la necesidad de un protocolo o producto para limpiar los intestinos rutinariamente de manera simple para obtener una mucosa colónica limpia requerida para detectar aún pequeñas lesiones o anormalidades en los intestinos. Existen requerimientos similares en la cirugía colónica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente formulaciones y métodos para elaborar formulaciones para utilizarse en la evacuación colónica.

De acuerdo con los aspectos ilustrados en a presente, se describe una formulación de dosis sólida que incluye una fracción intra-granular entre-mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye granulos que comprenden al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde la fracción extra-granular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con los aspectos ilustrados en la Ref.253822 presente, se describe un método para evacuar el colon de un paciente que incluye la administración oral al paciente, dentro de un período de tiempo de 24 horas, entre 25 y 30 tabletas con un líquido, en donde cada una de las tabletas incluye una fracción intra-granular entre-mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye gránulos que comprenden picosulfato sódico, óxido de magnesio, simeticona y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la fracción extra granular incluye ácido ascórbico y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde todas las tabletas combinadas producen una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato sódico, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico, y aproximadamente 100 mg de simeticona. En una modalidad, la formulación requiere una ingestión mínima de fluido mientras se evitan los efectos secundarios de los cambios de fluido. En una modalidad, la formulación tiene un perfil de liberación del fármaco óptimo y una estabilidad adecuada para proporcionar la vida en almacenamiento adecuada.

De acuerdo con los aspectos ilustrados en la presente, se describe un método para elaborar una formulación de dosis sólida que incluye (i) la granulación en húmedo de al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una fracción intra-granular; (ii) mezclar la fracción intra-granular obtenida en el paso (i) con elementos de una fracción extra-granular que comprende uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable; y (iii) comprimir la mezcla obtenida en el paso (ii) en tabletas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las modalidades descritas en la presente además se explicarán con referencia a las figuras anexas.

La FIG.1 es una gráfica que muestra la liberación de picosulfato sódico con el tiempo de formulaciones de la presente invención.

La FIG.2 es una gráfica de barras que muestra la liberación de picosulfato sódico con el tiempo de formulaciones de la presente invención.

A pesar de que las figuras antes identificadas determinan las modalidades descritas en la presente, también se contemplan otras modalidades, como se indica en la explicación. Esta descripción presenta modalidades ilustrativas por medio de representación y no de limitación. Pueden concebirse otras numerosas modificaciones y modalidades por los expertos en la téenica que caen dentro del alcance y espíritu de los principios de las modalidades descritas en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones y métodos para elaborar formulaciones para utilizarse en la evacuación colónica se describen en la presente. En una modalidad, una formulación de dosis sólida incluye una fracción intra-granular entre mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde la fracción extra-granular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente, el término "fracción intra-granular" se refiere a aquellos componentes de una formulación de la presente invención que están dentro de los gránulos.

Como se utiliza en la presente, el término "fracción extra-granular" se refiere a aquellos componentes de una formulación de la presente invención que están fuera de los gránulos. Durante la fabricación, la fracción extra granular incluye los ingredientes que se adicionan a la fracción intra-granular después del secado.

En una modalidad, la fracción intra-granular (es decir, gránulos) por ejemplo pueden comprender hasta 50% del peso total de la formulación, por ejemplo de 30% a 50% en peso de la formulación. El al menos componente del agente evacuatorio osmótico de la fracción intra-granular por ejemplo puede comprender hasta 1% del peso total de la formulación. El al menos un componente del antiácido de la fracción intra-granular por ejemplo puede comprender hasta 20% del peso total de la formulación. El primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable de la fracción intra-granular por ejemplo puede comprender hasta 30% del peso total de la formulación. Los gránulos de la fracción intra-granular, por ejemplo, pueden tener un tamaño de 25 micrones a 1000 micrones. Los gránulos de la fracción intra-granular, por ejemplo, pueden tener un tamaño promedio de 150 micrones 300 micrones.

En una modalidad, la fracción extra-granular, por ejemplo, puede comprender hasta 50% del peso total de la formulación. El uno o más ácidos orgánicos de la fracción extra-granular por ejemplo pueden comprender hasta 40% del peso total de la formulación. El elemento lubricante no metálico de la fracción extra-granular por ejemplo puede comprender hasta 3% del peso total de la formulación. El segundo componente del excipiente farmacéuticamente aceptable de la fracción extra-granular, por ejemplo, puede comprender hasta 10% del peso total de la formulación.

Los agentes evacuatorios osmóticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, laxantes a base de sulfato y laxantes a base de fosfato. Los ejemplos de laxantes a base de sulfato incluyen, pero no se limitan a, picosulfato sódico, sulfato sódico y sulfato magnésico. Puede usarse una mezcla de dos o más laxantes a base de sulfato. Los ejemplos de laxantes a base de fosfato incluyen, pero no se limitan a, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido disódico, bifosfato de sodio, pirofosfato ácido de sodio, y/o sus mezclas.

El agente evacuatorio osmótico además puede comprender un antiácido seleccionado del grupo que consiste de óxido de magnesio, carbonato de calcio, alginato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, aspartato de magnesio y trisilicato de magnesio. En una modalidad, el antiácido es óxido de magnesio. En una modalidad, el agente evacuatorio osmótico comprende una mezcla de picosulfato sódico y óxido de magnesio.

En una modalidad más, el picosulfato sódico comprende picosulfato sódico micronizado.

La formulación de la presente descripción puede ser una tableta. Por ejemplo la tableta puede ser una tableta comprimida, una tableta recubierta o una tableta que hace erupción. Alternativamente, la formulación puede comprender una cápsula. Los ejemplos incluyen una cápsula recubierta o una cápsula que hace erupción; una gragea; o una píldora.

La formulación puede tener un perfil de liberación retrasado, un perfil de lenta liberación o un perfil de liberación controlada de uno o más de al menos un agente evacuatorio osmótico; el uno o más ácidos orgánicos; o el al menos un excipiente que incluye un agente lubricante no metálico.

Para obtener la liberación retrasada de uno o más de los componentes de la composición farmacéutica, puede formularse con un recubrimiento como se indica anteriormente. Además, la liberación retrasada de uno o más de los componentes puede lograrse por otros métodos de formulación incluyendo múltiples capas o compartimientos de la forma de dosificación oral sólida.

Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, mezclas de ácido cítrico y ácido ascórbico, y mezclas de ácido tartárico en combinación con ácido ascórbico y/o ácido cítrico.

Típicamente, el agente lubricante de la formulación comprende un éster de ácido graso. Por ejemplo, el agente lubricante puede comprender behenato de glicerilo. En una modalidad, se utiliza Compritol® 888ATO como el behenato de glicerilo. En otra modalidad, el éster de ácido graso puede resultar de uno o más de los siguientes ácidos grasos: ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido lignocérico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido erúcido, ácido linoleico, o aceite de coco.

La formulación además puede incluir un número de otros excipientes que incluyen un diluyente seleccionado de uno o una mezcla de cualquiera o más de los siguientes: manitol, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina (por ejemplo vendida para el nombre comercial de Avicel® PH 101), o sorbitol.

La formulación además puede incluir un agente aglutinante. Por ejemplo la formulación puede incluir polivinil pirrolidona (PVP), incluyendo PVP K30; hidroxipropilcelulosa, o polietilenglicol (PEG), incluyendo PEG 10000 o PEG 4000.

Típicamente, la formulación también incluye un agente estabilizante. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio y sulfito de sodio.

También se puede incluir un disgregante en la formulación y puede incluir providona entrelazada (crospovidona). Alternativamente puede usarse glicolato de almidón de sodio (SSG,por sus siglas en inglés) como un disgregante.

También puede incluirse un agente anti-espumante en la formulación. Los agentes anti-espumantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polidimetilsiloxano, gel de sílice hidratado, y mezclas de polidimetilsiloxano y gel de sílice hidratado. En una modalidad el agente anti-espumante es simeticona. Un ejemplo más de un agente anti-espumante es dimeticona.

También se puede incluir un elemento anti-adherente en la formulación para la fracción intra-granular y para la fracción extra-granular y puede ser el mismo o diferente y puede comprender una o más sustancias o compuestos (conocidos) que (en cantidades apropiadas) son capaces de reducir la adhesividad de la composición o formulación, por ejemplo, inhibiendo la adherencia a superficies metálicas. Los materiales de tipo anti-adherente adecuadas incluyen, pero no se limitan a, compuestos que contiene talco y Silicon como dióxido de silicón coloidal (por ejemplo vendido bajo el nombre comercial de Aerosil®) así como sus mezclas.

Generalmente, la formulación puede administrarse oralmente con cualquier líquido adecuado para la ingestión. Preferiblemente, se utiliza agua, agua mineral, agua mineral sin glucosa, gaseosa estimulante sin glucosa o gaseosa sin glucosa. El volumen del líquido consumido con la formulación varía de 250 mi a 2,000 mi, por ejemplo, 250 mi a 1,500 mi o 500 mi a 1,500 mi o 2,000 mi.

Generalmente, la formulación se administra oralmente a un paciente por un período de tiempo. La formulación usualmente se preparar como un número de tabletas o cápsulas que se toman durante un período de tiempo.

Una dosis total típica del agente evacuatorio osmótico está en el intervalo de 1 a 100 mg, preferiblemente 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 40 mg, más preferiblemente 30 mg. En una modalidad, el agente evacuatorio en tal régimen de dosis comprende un laxante a base de sulfato.

Un ejemplo típico de un régimen de tratamiento involucra la preparación de la formulación en aproximadamente 30 tabletas o cápsulas. Se ingieren aproximadamente 5 tabletas o cápsulas con aproximadamente un vaso de líquido durante un período de 1 segundo a 20 minutos, típicamente de 5 segundos a 5 minutos, típicamente de 10 segundos a 3 minutos, típicamente de 30 segundos a 15 minutos, típicamente de 15 minutos a 20 minutos, típicamente de 1 minuto a 10 minutos, más típicamente de 1 minuto a 6 minutos. Se ingieren otras 5 tabletas o cápsulas con aproximadamente un vaso de líquido durante 10 segundos a 20 minutos, típicamente de 30 segundos a 15 minutos, o de 15 minutos a 20 minutos, típicamente de 1 minuto a 10 minutos, más típicamente de 1 minuto a 6 minutos después de aproximadamente 20 minutos a 2.5 horas, típicamente de 25 minutos a 1 hora, más típicamente de 30 a 40 minutos. Este régimen se repite hasta que se hayan ingerido todas las tabletas o cápsulas.

Un ejemplo típico de un régimen de tratamiento de la invención involucra la preparación de la formulación en aproximadamente 5 a 40 tabletas o cápsulas. Aproximadamente una quinta parte de las tabletas o cápsulas es ingiere con aproximadamente un vaso de líquido durante un período de 1 segundo a 20 minutos, típicamente de 5 segundos a 5 minutos, típicamente de 10 segundos a 3 minutos, típicamente de 30 segundos a 15 minutos, típicamente de 15 minutos a 20 minutos, típicamente de 1 minuto a 10 minutos, más típicamente de 1 minuto a 6 minutos. Otra quinta parte de las tabletas o cápsulas se ingiere con aproximadamente un vaso de líquido durante 10 segundos a 20 minutos, típicamente de 30 segundos a 15 minutos, o de 15 minutos a 20 minutos, típicamente de 1 minuto a 10 minutos, más típicamente de 1 minuto a 6 minutos después de aproximadamente 20 minutos a 2.5 horas, típicamente de 25 minutos a 1 hora, más típicamente de 30 a 40 minutos. Este régimen se repite hasta que se han ingerido todas las tabletas o cápsulas.

Generalmente, los ejemplos típicos del régimen de tratamiento toman de 2 a 15 horas, por ejemplo, de 2 a 12 horas o de 2.5 a 15 horas, preferiblemente de 2.5 a 6.5 horas, más preferiblemente de 2 a 4.5 horas, aún más típicamente de 2 a 3.5 horas.

Si el régimen de tratamiento se administra en dos partes, usualmente existe una diferencia de 4 a 16 horas, típicamente de 4 a 12 horas, preferiblemente de 4 a 8 horas, más preferiblemente de 4 a 6 horas, entre la administración del primer régimen de tratamiento y la administración del segundo régimen de tratamiento.

Las formulaciones de la presente descripción también son útiles en el tratamiento de ciertas afecciones gastrointestinales, tales como el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, y el síndrome del intestino irritable así como útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en el intestino agudas o crónicas, por ejemplo, infección del intestino con una o más bacterias incluyendo Ca.mpyloba.cter jejuni, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Cryptosporidium isospora belli . La formulación de la presente descripción también puede usarse en el tratamiento de infecciones fúngicas o virales en el intestino. El evacuatorio colónico osmótico de la presente invención también puede usarse en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino crónica tal como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

En una modalidad la formulación puede producirse por granulación. Los pasos de la granulación pueden incluir la granulación en seco. Alternativamente, los pasos de la granulación pueden incluir la granulación en húmedo. La formulación incluye una fracción intra-granular entre mezclada con una fracción extra-granular. Típicamente, al menos un agente evacuatorio osmótico se granula con uno o más excipientes y se seca para proporcionar una mezcla granulada inicial. Como un paso separado, se adiciona el uno o más ácidos orgánicos a la mezcla granulada inicial para proporcionar una segunda mezcla. Como un paso final pueden agregarse uno o más agentes lubricantes a la segunda mezcla y la formulación se mezcla por un período de tiempo predeterminado .

La formulación además puede comprender una o más capas o compartimientos. En esta modalidad se concibe que el al menos un agente evacuatorio osmótico incluya un compuesto con iones metálicos y en donde el compuesto con iones metálicos está en una capa o compartimiento diferente al que contiene el uno o más ácidos orgánicos. Por ejemplo, si el al menos un agente evacuatorio osmótico incluye óxido de magnesio, la formulación en la forma de dosis sólida incluiría el óxido de magnesio en una capa o compartimiento separado al ácido. En una modalidad en donde el ácido ascórbico está presente, tal separación física, reduciría significativamente la degradación del ácido en la presencia de cationes metálicos.

La formulación de dosis sólida puede comprender una capa de recubrimiento para relativamente retardar la disolución más allá de la boca de un paciente. Un agente de recubrimiento adecuado puede incluir PVA, T1O2, talco, lecitina (soja), y goma de xantano (por ejemplo vendida bajo el nombre de Opadry® AMB Blanco). Además, el agente de recubrimiento puede incluir PVA, polietilenglicol y talco (vendido bajo el nombre comercial de Opadry® II Transparente). La capa de recubrimiento además puede incluir copolímero de metil metacrilato y dietilaminoetil metacrilato. Un ejemplo de lubricantes adecuados se vende bajo el nombre comercial de Kollicoat® y las varias composiciones se incorporan en la presente como ejemplos.

EJEMPLOS Con aspectos de las presente formulaciones y métodos que ahora se describen en general, estos se entenderán más fácilmente por la referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente con el propósito de ilustrar ciertas características y modalidades de las presentes formulaciones y métodos y no pretenden ser limitantes. La Tabla 1 enumera los activos y excipientes utilizados en los estudios para el desarrollo de la formulación: Tabla 1 EJEMPLO 1 ESTUDIOS DE FORMULACION Los estudios de formulación se llevaron a cabo para comparar las formulaciones en polvo en cápsulas (tamaño 0) y estudios de tableteado. La granulación se utilizó como un método de densificación y varios métodos tales como granulación acuosa, de fusión y en seco se estudiaron. Se hicieron varios cambios a las formulaciones y se prepararon diferentes prototipos. Ambas mezclas, las mezclas en polvo y las formulaciones granuladas se examinaron para densidad compactada, flujo del polvo, índice de compresibilidad, contenido de humedad y análisis de tamiz.

Mezclas de polvos secos Las mezclas de polvos se prepararon como sigue: las cantidades requeridas de activo y excipientes se dispensaron en envases adecuados. A un mezclador con alto esfuerzo cortante se agregó lo siguiente en orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato sódico, aglutinante, simeticona, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad). Esta mezcla se mezcló durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo, 2 mins., a alta velocidad con el mezclador agitado/inclinado ocasionalmente. Pequeñas porciones de la mezcla en polvo se transfirieron a un equipo de evaporación que se precalentó a una temperatura seleccionada, por ejemplo, 62°C -65°C y mezcló con una espátula hasta que se formaron los gránulos. Esto se repitió hasta que toda la mezcla en polvo se granuló. Los gránulos se vaciaron en vasos de laboratorios con amplios bocas y enfriaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos se cribaron, pesaron y los excipientes extra-granulares se agregaron correspondientemente. La mezcla resultante se agitó y batió por un período de tiempo predeterminado, por ejemplo 10 mins. Después se agregó el lubricante y mezcló por un período de tiempo predeterminado, por ejemplo 1 minuto.

Granulación por Fundición La aglomeración por fundición es un proceso a través del cual las partículas finas sólidas se unen en aglomerados, por agitación, amasadura, recubrimiento, en la presencia de un líquido unido fundido. Los aglomerados secos se obtienen cuando el líquido unido fundido se solidifica en el enfriamiento. Las ventajas principales del procedimiento son que ni el solvente ni el agua se utilizan en este proceso, por lo tanto el procedimiento es adecuado para moléculas que se disocian en medio acuoso. Se requieren menor pasos de procesamiento de esta forma se eliminan pasos de secado que llevan mucho tiempo. Las formulaciones se prepararon utilizando un equipo de evaporación y dos diferentes aglutinantes que se pueden fundir hidrófilos diferentes, PEG 10,000 y PEG 4,000. Ambos aglutinantes fundibles se trituraron utilizando un mezclador Kenwood ya que eran relativamente grandes hojuelas. Se utilizaron dos métodos para agregar el aglutinante a la formulación: Método A: El aglutinante se agregó directamente a las mezclas de la formulación y mezcló ya sea utilizando el mezclador con bajo esfuerzo cortante (Kenwood) o el mezclador Turbula.

Las mezclas en polvo se prepararon como sigue: 1. Se suministraron las cantidades requeridas de activo y excipientes en envases adecuados. 2. El activo después se emparedó entre el diluyente en un mezclador de esfuerzo cortante (Kenwood) mediante la adición en el siguiente orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato sódico, aglutinante, simeticona, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad). 3. Mezclar por 2 mins a alta velocidad con el mezclador agitando/inclinando ocasionalmente. 4. Transferir pequeñas porciones (40g) de la mezcla en polvo al equipo de evaporación precalentado a 62-65°C mezclando con una espátula hasta que se formaron los gránulos. Esto se repitió hasta que toda la mezcla en polvo se granuló. 5. Vaciar los gránulos vasos de laboratorio con grandes bocas y se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante la noche. 6. Cribar, pesar y por consiguiente agregar los excipientes extra-granulares. 7. Mezclar con el mezclador Turbula por 10 mins a 49 rpm. 8. Agregar estearato de magnesio y mezclar solo 1 minuto a 49 rpm.

Metodo B: También se preparó un solo lote de la formulación por granulación de fundición con calor pre fundiendo el aglutinante en el equipo de evaporación, para investigar el efecto del método de la preparación sobre las propiedades de flujo. Los otros pasos fueron como anteriormente.

Como el peso de relleno teórico para la formulación de granulación por fundición fue mayor comparado con el de la mezcla en polvo seco, se estima que las formulaciones con una densidad compactada de 1.25-1.32 g/ml serán requeridas con el fin de ser rellenadas en tamaños 0 o Oel. Se prepararon varias formulaciones en donde se investigaron varios factores tales como: utilizando diferentes cantidades y grados de PEG, usando diferentes grados de MgO, diferente tiempo de mezclado y diferente temperatura para el mezclado.

Como la cantidad del aglutinante fundible aumentó, no se observó ningún cambio significativo en la densidad compactada. El valor de densidad compactada obtenido fue para un formulación conteniendo 10% p/p de PEG 10,000 mezclada por 30 mins., a 65°C. Los porcentajes inferiores al 10% para PEG, podrían dar valores de densidad compactada ligeramente superiores para ayudar en el empaque. Las formulaciones preparadas con la misma composición pero utilizando diferentes grados de MgO (granular y pesado) indicaron que un superior valor de densidad compactada puede lograrse cuando se utiliza MgO granular. El índice Carr estuvo entre 13-21%, lo que sugiere que se obtuvo un flujo del polvo. Las formulaciones preparadas con diferentes grados de PEG, dieron valores similares para la densidad compactada, pero no lo suficientemente altos para asegurar que se podría obtener el peso de relleno objetivo. Generalmente todas las formulaciones preparadas por la granulación por fundición con calor tuvieron inferiores valores de densidad compactada que la formulación deseada, lo que sugiere que será difícil obtener un peso de relleno objetivo en un tamaño de 0 o Oel.

Utilizado el mecanizado de tabletas, se creó una tableta. Se utilizaron varios parámetros para la máquina compresora, pero las tabletas más pequeñas preparadas a mano fueron de ~1.1 g (el peso objetivo fue de 860 mg/cápsula para 30 unidades requeridas). Por lo tanto se decidió aumentar el peso del relleno de las cápsulas y reducir el número de cápsulas requerido para suministrar la dosis objetivo (20 cápsulas en lugar de 30). Se produjo manualmente un número de cápsulas utilizando dos diferentes configuraciones de máquina para obtener diferentes durezas y los datos indicaron que las cápsulas fueron uniformes en términos de peso y dimensiones en general. Las cápsulas más blandas mostraron un mayor tiempo de desintegración de al menos 14 mins. Por lo tanto se requerirá más súper-disgregante en esta formulación para reducir el tiempo de desintegración. Además, las cápsulas también mostraron un cambio en color (efecto moteado) que podría deberse a la degradación de uno de los excipientes durante la granulación o compresión.

Compresión Directa Se preparó una mezcla de la formulación mediante la adición de ProSolv® Easy Tab (una mezcla comercialmente disponible que contiene, MCC 102, S1O2, SSG y estearil fumarato de sodio) y simeticona adecuados para la compresión directa. El peso de relleno teórico se aumentó para permitir la dosificación de 24 cápsulas. La formulación además se optimizó por la adición de 5% de Klucel®, Manitol y un nivel aumentado del super-disgregante. Las cápsulas se produjeron en modo automático utilizando tres diferentes configuraciones y los resultados para la compresión indicaron que las cápsulas producidas por compresión directa fueron uniformes y la dureza varía de 25N (la más blanda) a 78N (la más dura), el aumento en el nivel de SSG redujo el tiempo de desintegración, y que los tres tipos de cápsulas, con varias durezas, fallaron en la prueba de friabilidad. Los resultados indican que esta mezcla de la formulación no fue adecuada para la compresión.

Granulación en seco (Briqueteado) En un proceso de granulación en seco la mezcla en polvo se comprime sin el uso de calor y solvente. Los dos procedimientos básicos son para formar un compacto del material por compresión y después triturar el compacto para obtener gránulos. Se utilizaron dos métodos para la granulación en seco y el briqueteado es uno de estos métodos. El método más ampliamente utilizado es la compactación con rodillo. La granulación por briqueteado es el proceso de comprimir el polvo seco de la formulación de la tableta con una prensa de tabletas con una cavidad de dado lo suficientemente grande en diámetro para rellena rápidamente. Una vez que se producen los comprimidos briqueteados están reducidos al tamaño de gránulo apropiado para la compresión final mediante la moledura, cribado o molienda. Las mezclas en polvo se prepararon como sigue: 1. Se dispensó la cantidad de activo y excipientes requeridos en envases adecuados. 2. Pre-mezclar la simeticona con una porción de Avicel® en la mezcladora de alto esfuerzo cortante (Kenwood) 3. El activo después se emparedó entre los excipientes en la mezcladora Turbula por la adición en el siguiente orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato sódico, aglutinante, mezcla de simeticona/Avicel® del punto 2, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad) 4. Mezclar por 10 minutos utilizando la mezcladora Turbula a 49 rpm. 5. Hacer tabletas de la mezcla de la formulación utilizando una herramienta mecanizada plana redonda de 15 mm con el fin de obtener tabletas blandas. 6. Triturar las tabletas en la maja y el mortero y cribar a través de una criba de 600 mm. Registrar el peso. 7. Agregar en el modo de emparedado los gránulos y los excipientes extra-granulares y mezclar en la mezcladora Turbula por 10 mins a 49 rpm. 8. Agregar estearato de magnesio y mezclar 1 minuto más a 49 rpm.

Los datos preliminares sobre las formulaciones indicaron que una mayor cantidad de super-disgregante fue requerida para ayudar en la desintegración. Por lo tanto se elaboró una nueva formulación en donde: • La suspensión de Simeticona se reemplazó con simeticona para la compresión directa y así mejorar la uniformidad dentro de la mezcla, • El Avicel® PH-101 se reemplazó con grado PH-102 para mejorar potencialmente la compresibilidad del polvo y ayudar a aumentar el nivel del super-disgregante.

Se comprimió una formulación en modo automático utilizando 2 diferentes configuraciones de máquina con el fin de producir cápsulas con un peso teórico de 1000 mg (peso correspondiente a las 30 cápsulas requeridas para la dosificación). Las cápsulas con un peso aumentado también se produjeron en la configuración más dura posible, con el fin de reducir el número de cápsulas requeridas para la administración. Los datos indican que: • Las cápsulas producidas fueron generalmente uniformes y la dureza varió de 61 N (la más blanda) a 99 N (la más dura).

• Las pruebas de friabilidad se llevaron a cabo para todos los tipos de cápsulas. Ambos grupos de cápsulas fallaron en la prueba de friabilidad ya que las cápsulas se dividieron en mitades (deslaminaron/encasquetaron) sugiriendo que los excipientes no se acoplan bien en las formulaciones investigadas).

Esto indica que son necesarios diferentes tipos y mayores niveles de excipientes adecuados para la compresión directa para ayudar en la compresión.

Granulación en Húmedo La granulación en húmedo involucra la adición de una solución líquida (con o sin aglutinante) a los polvos, para formar una masa húmeda. Típicamente los gránulos se forman uniendo el polvo con la ayuda de un adhesivo. En el paso del pre-mezclado, los polvos a ser granulados y el aglutinante en polvo se agregan y mezclan antes de la introducción de la solución acuosa. En el paso de amasado en húmedo los componentes se amasan a un punto final predeterminado. En el paso de secado la masa húmeda se seca a un punto final predeterminado, comúnmente medido con una prueba denominada la pérdida en el secado (LOD, por sus siglas en inglés). Los gránulos secos después se trituran para reducir el tamaño de cualquier material endurecido en una distribución de tamaño de partícula deseada. Después la mezcla final se prepara adicionando excipientes granulares extra, y se lubrica. Las mezclas se preparan como sigue: 1. Se distribuye la cantidad de activo y excipientes requerida en envases adecuados. 2. Se pesa el agua desionizada en un envase separado. 3. Se colocan todos los excipientes en el mezclador de alto esfuerzo cortante y se mezclan a alta velocidad por 5 mins. 4. Se agrega agua gradualmente y se mezcla continuamente hasta que se forman los gránulos. 5. Se vacían los gránulos y se esparcen muy bien en una charola para secarse ya sea a temperatura ambiente (durante un fin de semana) o en un horno a ~35-40°C. 6. Se realiza el análisis de humedad para evaluar el punto final en el tiempo para el secado. 7. Se criban, pesa, y por consiguiente se agregan los excipientes granulares extra y mezclan con el mezclador Turbula por 10 minutos a 49 rpm., (el análisis del cribado se llevó a cabo para formulaciones optimizadas solamente). 8. Se adiciona estearato de magnesio y mezcla justo por 1 minuto a 49 rpm.

Una formulación se comprimió manualmente utilizando una herramienta para cápsulas de 19x9 mm utilizando tres diferentes configuraciones de máquina para generar cápsulas con diferente dureza. Las cápsulas fueron uniformes en peso y caracterización física pero tuvieron un alto tiempo de desintegración (más de 15 minutos para las cápsulas más blandas). Esto sugiere que el nivel del súper-disgregante necesita ser aumentado para reducir el tiempo de desintegración a menos de 15 minutos. De esta forma, se preparó una nueva mezcla de formulación, en donde la lactosa se reemplazó con manitol (debido a una reacción Maillard potencial entre el grupo NH del picosulfato sódico y la lactosa) y el nivel del súper-disgregante (SSG) se aumentó para mejorar la dureza el tiempo de desintegración. Las cápsulas se produjeron en modo automático utilizando tres diferentes configuraciones de máquina y los resultados se muestran a continuación: • Las cápsulas producidas fueron uniformes en términos de peso y la dureza varía de 64 N (la más blanda) a 133 N (la más dura).

• El aumento en el nivel del SSG redujo el tiempo de desintegración.

• Las cápsulas más blandas fallaron la prueba de friabilidad. Las otras dos configuraciones produjeron cápsulas que pasaron tanto la prueba de desintegración como la de friabilidad. Las tabletas comprimidas convencionales que pierden menos de 0.5% a 1% de peso se consideran aceptables.

Después del éxito en la producción de cápsulas (con 1275 mg de peso teórico requerido para 30 cápsulas) con buena desintegración, friabilidad y perfil de disolución, se produjeron nuevas cápsulas con un peso teórico aumentado (1593 mg) con el fin de reducir el número de cápsulas administrado (24 cápsulas/paciente). Las cápsulas que pasaron ambas, la prueba de desintegración y de friabilidad se prepararon. Sin embargo las cápsulas fueron más gruesas y potencialmente difíciles de deglutir.

EJEMPLO 2 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Se prepararon y analizador dos formulaciones, una mezcla de polvo seco rellena en tamaño Oel y una formulación preparada por granulación en húmedo como una cápsula.

Para el punto en el tiempo inicial: • El ensayo, la uniformidad del contenido, y los resultados de la disolución fueron variables para la mezcla seca de relleno de la cápsula indicando que una mezcla no homogénea del picosulfato sódico. El contenido de agua observado para la formulación de la cápsula fue mayor que para la formulación de la tableta.

• El ensayo, la uniformidad del contenido, y los resultados de la disolución fueron consistentes para la tableta de la granulación en húmedo indicando una mezcla homogénea del picosulfato sódico. También se observaron impurezas en esta formulación.

Para T=1 Meses • El ensayo, uniformidad del contenido y resultados de la disolución permanecieron variables para la cápsula de la mezcla seca indicando una mezcla no homogénea del picosulfato sódico. El contenido de agua observado aumentó en comparación con el análisis inicial, y permaneció más alto que para la formulación de la tableta.

• El ensayo, uniformidad del contenido y resultados de la disolución fueron consistentes, y comparables con los datos iniciales, para la tableta por granulación de húmedo indicando una mezcla homogénea del picosulfato sódico. El contenido de agua observado fue consistente en comparación con el análisis inicial, y permaneció como siendo inferior para la formulación de la cápsula. También, hubo un aumento en las impurezas vistas.

Ambas formulaciones cambiaron de color a 40°C/75% HR aún a T=2 semanas indicando el proceso de degradación. Se cree que el efecto de descomposición fue debido a la degradación del ácido ascórbico en la presencia de una más alta humedad y calor.

Para confirmar cual combinación de ingredientes lleva al cambio de color de las formulaciones, se prepararon varias mezclas binarias y terciarias de picosulfato sódico, ácido ascórbico y ácido cítrico con los excipientes individuales presentes en la formulación. Los componentes adicionales se agregaron para investigar el efecto de agregar algunos estabilizantes a la formulación original para prevenir el efecto de descomposición. Las muestras también se colocaron en tres tipos de envases, cerrados, abiertos, y en botellas DUMA con desecante, para estudiar el efecto del ingreso de humedad.

EJEMPLO 3 ESTUDIOS DE COMPATIBLIDAD DEL EXCIPIENTE Se llevaron a cabo estudios de compatibilidad del excipiente con todos los excipientes frente a picosulfato de Na y ácido ascórbico. Se agregaron antioxidantes como metasulfito de Na, bisulfito de Na, y sulfito de Na. Además, el estudio se llevó a cabo para determinar si el ácido cítrico ayudó a estabilizar el cambio de color del ácido ascórbico. Las muestras se evaluaron a 1 semana, 2 semanas, 4 semanas y a 8 semanas. La Tabla 2 enumera los parámetros del estudio: Tabla 2 Mezclas terciarlas con componentes (250 mg de MgO + 500 mg de ??+ 25 mg de Sulfitos (o 100 mg de ácidos) MgO + ácido ascórbico + Meta sulfito de Na MgO + ácido ascórbico + Bisulfito de Na MgO + ácido ascórbico + Sulfito de Na MgO + ácido ascórbico + ácido cítrico MgO + ácido ascórbico + ácido tartárico MgO + ascorbato sódico + Meta sulfito de Na MgO + ascorbato sódico + Bisulfito de Na MgO + ascorbato sódico + Sulfito de Na MgO + ascorbato sódico + ácido cítrico MgO + ascorbato sódico + ácido tartárico Mezclas cuaternarias con componentes ((250 mg MgO + 500 mg de AA+20 mg de NaP+25 mg de Sulfitos (o 100 mg de ácidos) MgO + Picosulfato de Na + ácido ascórbico + Meta sulfito de Na MgO + Picosulfato de Na + ácido ascórbico + Bisulfito de Na MgO + Picosulfato de Na + ácido ascórbico + Sulfito de Na MgO + Picosulfato de Na + ácido ascórbico + ácido cítrico MgO + Picosulfato de Na + ácido ascórbico + ácido tartárico Las mezclas binaria, terciaria y cuaternaria de API y excipientes a varias proporciones se prepararon como sigue: 1. Pesar aproximadamente la cantidad requerida de excipiente en la bandeja para pesar. 2. Agregar aproximadamente la mitad de la cantidad del excipiente en un envase. 3. Pesar el API/ ácido ascórbico/ácido cítrico en el envase. 4. Mezclar manualmente la mezcla y con la ayuda de la micro-espátula separar cualquier aglomerado. 5. Mezclar la mezcla en un mezclador Turbula por 15 minutos a 49 rpm. 6. Después de mezclar todas las muestras asumiendo que están homogéneas, y se distribuyeron en envases adecuados, después se colocaron en almacenamiento para estabilidad. Tiempos de retiro: 1, 2, 4 y 8 semanas.

El estudio de compatibilidad de los excipientes mostró que: * Hasta las 8 semanas, las mezclas binarias con ácido ascórbico cambiaron de color en la presente de excipientes y estabilizantes con cationes metálicos. También se notaron algunos cambios en los envases abiertos.

• No se observaron cambios de color en las mezclas binaria y terciara cuando se mantuvieron en botellas DUMA con tapa desecante lo que sugiere que el producto final tendrá que ser protegido del ingreso de humedad.

El estudio de compatibilidad del excipiente de ácido ascórbico con varios excipientes indicó que el ácido ascórbico se degrada en la presencia de cationes metálicos (tales como: Cu2+, Fe3+, Zn2+). Como resultado, se hicieron dos cambios en la mezcla de la formulación preparada por granulación en húmedo. En primer lugar, el glicolato de almidón de sodio se reemplazó con crospovidona XL, y en segundo lugar el estearato de magnesio se reemplazó con Compritol 888ATO. También se agregó Avicel® PH101 dividido 50/50 intra-granular y extra-granular.

EJEMPLO 4 OPTIMIZACION DE LA MEZCLA DE FORMULACION GRANULADA EN HUMEDO Se llevaron a cabo otros estudios de optimización para la formulación granulada en húmedo. Para reducir la degradación del ácido ascórbico en la presencia de cationes metálicos, algunos excipientes de la formulación conteniendo cationes metálicos se reemplazaron con excipientes no metálicos. Adicionalmente, y con el objetivo de además minimizar la degradación del ácido ascórbico, los pasos de la granulación se modificaron y los efectos de tener un recubrimiento se revisaron.

Se prepararon tres formulaciones por granulación en húmedo, en donde se agregó Avicel i) intra granular, ii) dividido en intra-granular y extra-granular y iii) extra granular solamente. Los tres lotes se prepararon como sigue: 1. Se distribuyó la cantidad requerida de activo y excipientes en envases adecuados. 2. El agua desionizada se pesó en un envase separado. 3. Se colocaron todos los excipientes en un mezclador de alto esfuerzo cortante y mezclaron a alta velocidad por 2 minutos. 4. Se agregó agua gradualmente y mezcló continuamente hasta que se formaron los gránulos. Registrar la cantidad de agua utilizada y el tiempo de mezclado. 5. Se vaciaron los gránulos y esparcieron muy bien en una charola para secar ya sea a temperatura ambiente (durante un fin de semana) o en el horno a ~35-400C. 6. Se realizó el análisis de humedad para evaluar el punto de tiempo final para el secado. 7. Se recolectaron aproximadamente lOOg de los gránulos secos y se realizó el análisis del cribado. 8. Por consiguiente se agregaron los excipientes extra granulares y mezclaron con el mezclador Turbula por 10 minutos a 49 rpm.

El análisis del cribado indicó que: • Las formulaciones con Avicel como excipiente intra-granular (100 o 50%) tiene un diámetro de partícula medio más pequeño comparadas con la formulación que no contiene Avicel intra-granular. Esto sugiere que las formulaciones con algo de Avicel intra-granular son más adecuadas para estudios adicionales, como los gránulos más grandes podrían llevar a la segregación causada por la diferencia en el tamaño de partícula entre los materiales en una mezcla a granel.

• Las propiedades del flujo del polvo indicaron que las tres formulaciones preparadas tuvieron buenas propiedades de flujo del polvo.

EJEMPLO 5 FORMULACIONES La Formulación A se preparó por granulación en húmedo a una escala de ~1.5 kg, produciendo un lote suficiente para preparar entre 25 y 30 tabletas, en donde todas las tabletas combinadas produjeron una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato sódico, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico, y aproximadamente 100 mg de simeticona. La Tabla 3 enumera los componentes de la Formulación A: Tabla 3 El Diámetro de Partícula Medio para los gránulos intra-granulares de la Formulación A fue de 289 micrones.

La Formulación B se preparó por granulación en húmedo a una escala de ~1.5 kg, produciendo un lote suficiente para preparar entre 25 y 30 tabletas, en donde todas las tabletas combinadas produjeron una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato sódico, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico, y aproximadamente 100 mg de simeticona. La Tabla 4 enumera los componentes de la Formulación B: Tabla 4 El Diámetro de Partícula Medio para los gránulos intra-granulares de la Formulación B fue de 175 micrones.

La uniformidad de la mezcla y el contenido de lotes sin recubrimiento de la Formulación A se encontraron como consistentes y a un alto estándar, ver la Tabla 5 siguiente.

Tabla 5 La apariencia de las tabletas fue inicialmente fina, de color parejo en todos los lados y sin ninguna mancha. Se realizaron estudios adicionales para comparar tabletas sin recubrimiento de la Formulación A con tabletas recubiertas. Las características de la tableta de lotes sin recubrimiento de la Formulación A se proporcionan a continuación en la Tabla 6.

Tabla 6 Tabletas sin recubrimiento Se prepararon otras muestras de la Formulación A utilizando diferentes recubrimientos y parámetros de recubrimiento. Los ejemplos de recubrimientos utilizados en los estudios se enumeran en la Tabla 7: Tabla 7 Las formulaciones recubiertas de la Formulación A fueron : Formulación Recubierta (i) = Formulación A recubierta utilizando Opadry® AMB Blanco y almacenada a 25°C/60% de HR; Formulación Recubierta (ii) = Formulación A recubierta utilizando Opadry® AMB Blanco y almacenada a 40°C/75% de HR Formulación Recubierta (iii) Formulación A recubierta utilizando Opadry® II transparente a 40°C/75% de HR.

Se realizó un estudio de estabilidad de las tabletas recubiertas y se observaron los siguientes resultados : Apariencia de la tableta inicialmente y despues de 4 semanas A) Apariencia inicial: Formulación Recubierta (i) alargada, tersa, color blanco parejo en ambos lados, sin ninguna mancha Formulación Recubierta (ii) alargada, tersa, color blanco parejo en ambos lados, sin ninguna mancha Formulación Recubierta (iii) sin ensayar B) Apariencia a las 4 semanas: Formulación Recubierta (i) alargada, tersa, color blanco parejo en ambos lados, sin ninguna mancha Formulación Recubierta (ii) alargada, tersa, color blanco parejo en ambos lados, sin ninguna mancha Formulación Recubierta (iii) alargada, tersa, color amarillo pálido en ambos lados Contenido de humedad de las tabletas despues de 4 semanas.

La Tabla 8 muestra el % de Contenido de Agua por Karl Fischer (T=4 semanas) para tres diferentes lotes de cada una de las formulaciones recubiertas (i), (ii) y (iii).

Tabla 8 La Tabla 9 muestra el Contenido de Humedad por Karl Fischer (datos comparativos del % de contenido de agua medio de cada formulación recubierta a T = 0, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas y 16 semanas).

Tabla 9 Liberación del Fármaco Las Formulaciones (i) y (ii) además se ensayaron para la liberación del fármaco del picosulfato sódico con el tiempo. La Tabla 10 enumera los parámetros de la disolución.

Tabla 10 El porcentaje de la liberación del fármaco de picosulfato sódico en las formulaciones (i) y (ii) con el tiempo se muestra en la FIG.1 y FIG.2.

Conclusión A las 16 semanas, no hubo ningún cambio en la apariencia física de las tabletas de la formulación (ii) comparada con las muestras iniciales. Tampoco se observó una variación significativa en el nivel de humedad de las muestras iniciales en las muestras de 16 semanas.

Los datos de la disolución mostraron que el 80% de la liberación del fármaco se obtuvo después de 30 minutos para la tableta de la formulación (i). Se observó un retraso en la liberación del picosulfato sódico para la formulación (ii), es decir, cuando se mantuvo a 40°C a 75% de HR.

La formulación de esta descripción proporcionó una forma de tableta estable sin signos de degradación a las 16 semanas y que distribuyó un perfil de liberación del fármaco óptimo.

Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias publicadas citadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Se apreciará por el experto en la téenica que pueden hacer numerosas variaciones y/o modificaciones a las modalidades antes descritas, sin apartarse del amplio alcance general de la presente descripción. Las presentes modalidades, por lo tanto, se considerarán en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas. Posteriormente se pueden hacer varias alternativas, modificaciones, variaciones, o mejoras actualmente no previstas o anticipadas por los expertos en la téenica que también se prevé estén abarcadas por las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un método para elaborar una formulación de dosis sólida caracterizado porque comprende: (i) granular en húmedo de al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una fracción intra-granular; (ii) mezclar la fracción intra-granular obtenida en el paso (i) con elementos de una fracción extra-granular que comprende uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable; y (iii) comprimir la mezcla obtenida en el paso (ii) en tabletas.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende: (iv) recubrir las tabletas.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción intra-granular comprende aproximadamente 50% del peso total de la formulación, y en donde la fracción extra-granular comprende aproximadamente 50% del peso total de la formulación.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente anti-espumante, un antiadherente, o un agente anti-espumante.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente anti-espumante, un antiadherente o un agente anti-espumante.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una primera cantidad de un diluyente, y el segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una segunda cantidad del mismo diluyente de tal forma que el diluyente en la formulación se divide uniformemente entre la fracción intra-granular y la fracción extra-granular.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos el componente del agente evacuatorio osmótico de la fracción intra-granular comprende hasta 1% del peso total de la formulación.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un componente del antiácido de la fracción intra-granular comprende hasta 20% del peso total de la formulación.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable comprende hasta 30% del peso total de la formulación.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más ácidos orgánicos de la fracción extra-granular comprenden hasta 40% del peso total de la formulación.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento lubricante no metálico de la fracción extra-granular comprende hasta 3% del peso total de la formulación.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable comprende hasta 10% del peso total de la formulación

13. Una formulación de dosis sólida caracterizada porque comprende: una fracción intra-granular entre-mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuatorio osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde la fracción extra-granular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la fracción intra-granular comprende aproximadamente 50% del peso total de la formulación, y en donde la fracción extra-granular comprende aproximadamente 50% del peso total de la formulación.

15. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque al menos un agente evacuatorio osmótico picosulfato sódico micronizado.

16. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque al menos un antiácido es óxido de magnesio.

17. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el al menos un ácido orgánica es ácido ascórbico.

18. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente lubricante no metálico es un áster de ácido graso.

19. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente anti-espumante, un antiadherente, o un agente anti-espumante.

20. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente anti-espumante, un antiadherente o un agente anti-espumante.

21. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el primer componente del excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una primera cantidad de un diluyente, y el segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una segunda cantidad del mismo diluyente de tal forma que el diluyente en la formulación se divide uniformemente entre la fracción intra-granular y la fracción extra-granular.

22. La formulación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el diluyente se selecciona de uno o una combinación de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina o sorbitol.

23. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque está en la forma de una tableta, una cápsula, una gragea, una píldora; o una tableta, cápsula, gragea o píldora bicapa.

24. Un método para evacuar un colon de un paciente, caracterizado porque comprende: administrar oralmente al paciente, dentro de un período de tiempo de 24-horas, entre 25 y 30 tabletas con un líquido, en donde cada una de las tabletas incluye una fracción intra-granular entre-mezclada con una fracción extra-granular, en donde la fracción intra-granular incluye gránulos que comprenden picosulfato sódico, óxido de magnesio, simeticona, y un primer componente excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la fracción extra-granular incluye ácido ascórbico y un segundo componente excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde todas las tabletas combinadas producen una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato sódico, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico, y aproximadamente 100 mg de simeticona.