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CN101406457A - 制备药物产品的方法 - Google Patents

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CN101406457A
CN101406457A CNA2007101860236A CN200710186023A CN101406457A CN 101406457 A CN101406457 A CN 101406457A CN A2007101860236 A CNA2007101860236 A CN A2007101860236A CN 200710186023 A CN200710186023 A CN 200710186023A CN 101406457 A CN101406457 A CN 101406457A
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CN
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potassium bicarbonate
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sodium picosulfate
particulate
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CNA2007101860236A
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徐海军
刁铁军
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Ferring International Center SA
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Ferring International Center (switzerland) S A
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Abstract

一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物；产品及其应用。

Description

制备药物产品的方法
本发明涉及一种用于制备药物产品的改进的方法，以及由所述方法得到的产品。
背景技术
目前正在出售一种在X-射线检查、内窥镜检查或手术之前用于清洗肠道的药物产品，商品名为PICOLAXTM。所述药物产品是一种白色粉剂，其制成溶液(在水中)服用。需要的性质是它是容易可口的强泻药。所述药物产品包含匹可硫酸钠(PS)，一种刺激性泻药；和无水枸橼酸(CA)以及氧化镁(MgO，轻质)，它们一起在溶液中形成枸橼酸镁，一种具有强通便作用的渗透性泻药。
用于口服递送的剂型是细粒形式。本文中术语细粒包括松散的颗粒(诸如可以笼统地叫作散剂的颗粒，包括本领域已知作为“口服施用的散剂”的粉剂形式的松散颗粒)。所述产品是6种原材料的物理混合物；这些为枸橼酸(例如，无水枸橼酸或枸橼酸一水合物)、氧化镁(例如，轻质氧化镁)、碳酸氢钾(KHCO3)、匹可硫酸钠(NaPIC)、糖精钠和甜橙香精。“轻质”氧化镁在本文中意指具有表观体积的氧化镁，诸如15g占75-180ml，例如，15g占150ml的体积。
制备PICOLAXTM的已知方法可以包括下述步骤。氧化镁和枸橼酸的细粒通过将这两种物质混合在一起而生产——这叫作“初级混合物”。在另一步骤，将碳酸氢钾、匹可硫酸钠和水混合或者掺合而产生湿润的“预混合物”，然后将其干燥。在另一步骤中，将调味成分，甜橙香精(orangeflavour)和糖精钠与预混合物和初级混合物掺合在一起。所述已知的方法存在一些相关的问题。
首先，混合步骤可能在最终和中间产物中导致不均匀的问题。一方面，当用在本申请中时，术语“不均匀性”和“缺乏均匀性”是指缺乏活性物质——匹可硫酸钠含量的均匀性——例如，在最终产物中缺少所述均匀性。它也是指在中间产物和/或最终产物细粒的物理和形态学性质方面缺少均匀性，所述性质诸如颗粒大小(直径)或颗粒大小范围或分布。中间产物细粒是指，例如，初级混合细粒或预混合细粒。
已经怀疑均匀性是确保最终产物的质量和性能的至少一种关键因素，并且据信产物的均匀性(和不均匀性)与所用的混合方法有关。因此，在所述已知方法的第一步中，由于枸橼酸和氧化镁颗粒之间的低结合特性或附聚特性(例如，由这两种物质密度的不同而引起)，所以不一致性(disparities)可能发生在细粒大小和分布中(即，可能引起不均匀性)。此外，氧化镁被遗留在混合器的滚筒、叶片等上(而不是与枸橼酸混合)。因此，在所述已知方法中，在原料中包含过量的氧化镁(“过量”)，以补偿在搅拌过程中的损失。过量典型地大于10％。这在更长的时期内和在生产更大的量的情形中引起经济损失。另外，必需更长的处理时间，并且在搅拌过程中可能产生对健康有害量的灰尘。
在预混合步骤中，获得的细粒缺乏均匀性可能是由于一些碳酸氢钾溶解在造粒介质水中而引起，以及由于颗粒在混合过程中的物理降解(粉碎)而引起。这对于最终产物可能具有有害作用。此外，完成所述方法需要长的处理时间，和多步骤(其典型地需要15-24小时)。
因此，存在对于改进的制备方法的需求。
发明概述
本申请人开发了可以减轻现有技术方法的一些或所有问题的方法，并且例如，提供改进的产品和/或显著减少制备时间。
因此，按照本发明的一个方面，本发明提供一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，所述方法包括：
a)干混合枸橼酸和氧化镁；
b)将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥所述的匹可硫酸钠和碳酸氢钾；和
c)将至少部分步骤a)的产物与至少部分步骤b)的产物混合，并且任选地，与糖精钠和/或甜橙香精混合。
在一个实例中，所述方法包括另一步骤d)，其将步骤c)的产物与另外量的下列产物混合：通过干混合枸橼酸和氧化镁而形成的混合物【例如，步骤a)定义的方法的一些或全部剩余的产物】；和/或通过将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥所述的匹可硫酸钠和碳酸氢钾而形成的产物【例如，步骤b)定义的方法的一些或全部剩余的产物】。
因此，一方面，本发明提供一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选地糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，所述方法包括：
a)干混合枸橼酸和氧化镁；
b)将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥所述的匹可硫酸钠和碳酸氢钾；
c)将至少部分步骤a)的产物与至少部分步骤b)的产物混合，并且任选地，与糖精钠和/或甜橙香精混合；和
d)将步骤c)的产物与步骤a)定义的方法的一些或全部剩余的产物；和/或步骤b)定义的方法的一些或全部剩余的产物相混合。
所述产物，枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物可以是细粒剂型。所述细粒可以具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围或分布，例如，约150μm和875μm之间，例如，约250μm和约850μm之间。所述药物组合物可以是细粒剂型，例如颗粒大小(直径)范围或分布在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。
按照本发明，在另一方面，本发明提供一种或多种细粒或药物组合物，其包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物。本发明的药物组合物可以在X-射线检查、内窥镜检查或手术之前用于清洗肠道。所述细粒可以具有在约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围或分布，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。
所述细粒或药物组合物可以作为小袋配制发放。
活性物质匹可硫酸钠在最终产物细粒或药物组合物中的含量的均匀性可以具有在约0.0559重量％和0.068重量％之间的平均值(9.0-11.0mg/剂，基于16.1g PICOLAXTM的剂量)。
本发明的方法可以包括一步或多步分离(例如，处理，例如筛分)步骤，例如，在施用(例如，喷雾)之前获得适当大小和/或大小分布的碳酸氢钾——例如颗粒大小(直径)范围例如在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。本发明的方法可以包括一步或多步分离(例如，处理，例如筛分)步骤，例如，在与氧化镁混合之前获得适当大小和/或大小分布的枸橼酸——例如颗粒大小(直径)范围例如在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，(和/或制备包含枸橼酸和氧化镁的组合物的方法)，所述方法包括下述步骤：干混合枸橼酸和氧化镁(例如，轻质氧化镁)，使用一种装置(诸如多维混合器或三维混合器)制备具有显著不同密度的化合物的均匀的混合物。所述装置可以使用三维运动而混合(例如，其已知为Paul Schatz原理)。所述装置可以使用由8字形运动和旋转组成的三维运动而混合，这使得物质在搅拌器内以有节奏的、有规律的运动而移动。所述装置可以增强枸橼酸和氧化镁之间的附聚过程。所述装置(例如，多维混合器或三维混合器)可以在混合过程中封闭，这可以防止灰尘或污染。所述装置(例如，多维混合器或三维混合器)可以通过这样的作用而混合，其中混合容器以三维运动搅拌或移动(例如，旋转)，而不是通过在容器内部使用叶片或桨(如在常规的、行星式的搅拌器中那样)。三维运动可以减少与常规搅拌技术相关的颗粒损坏(和不均匀的产物大小)——例如，由在叶片或桨和混合容器侧壁之间的摩擦力导致的。
在加入氧化镁之前，为了形成具有显著不同密度的化合物的均匀的或基本上均匀的混合物，可以将枸橼酸例如以单批次上样到所述装置(诸如多维混合器或三维混合器)中。氧化镁可以以例如2-6批次如4批次加入，在加入各批次之间进行混合。以小批次将MgO加入到全量枸橼酸中，以及在各批次MgO的加入之间的混合，可以增强枸橼酸和氧化镁之间的附聚过程，和/或产物混合物的均匀性，和/或减少MgO损失。
所述方法可以包括一步或多步分离(例如处理，例如筛分)步骤，例如，在与氧化镁混合之前获得适当大小和/或大小分布的枸橼酸——例如，颗粒大小(直径)范围例如在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述方法任选地包括一步或更多步分离(例如，筛分)步骤，例如以获得适当大小(直径)和/或大小分布的产物组合物/细粒。
所述(产物)组合物/细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)和/或颗粒大小(直径)分布，即，其与预混合物的颗粒大小或颗粒大小分布一致，或者与将匹可硫酸钠施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上并且干燥的步骤的产物一致。
按照本发明的另一方面，本发明提供枸橼酸和氧化镁的细粒(例如，为附聚颗粒的细粒)，其具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小分布范围，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％，例如大于90％，例如大于92％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约850μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约250μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约875μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约150μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)范围，例如，在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述细粒可以具有这样的大小或大小分布，即，其与将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥匹可硫酸钠和碳酸氢钾的步骤(例如步骤b)的产物混合相一致。所述细粒可以包含包覆在枸橼酸上的氧化镁层。
在另一方面，本发明提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，(和/或制备包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的组合物的方法)，所述方法包括下述步骤；将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥匹可硫酸钠和碳酸氢钾。
所述碳酸氢钾可以具有例如约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述方法可以包括一步或多步分离(例如，筛分)步骤，以获得适当大小和/或大小分布的碳酸氢钾——例如颗粒大小(直径)范围，例如，在约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。
匹可硫酸钠可以在水溶液中。溶液中匹可硫酸钠∶水的重量比例可以在1∶1和1∶3之间，例如，在1∶1.3和1∶2.5之间，例如在约1∶1.5和1∶2之间。匹可硫酸钠溶液——例如水溶液——可以以1-20ml/min的速率施用(例如，喷雾)，优选地10-12ml/min。
在一个实例中，匹可硫酸钠在水溶液中。所述溶液——例如，水溶液——可以施用到(例如，喷雾到)例如碳酸氢钾细粒或颗粒的表面。所述溶液——例如，水溶液——可以作为例如微液滴施用(例如，喷雾)。
碳酸氢钾可以预先加热(例如，在将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上之前)，例如加热到30°-100℃之间的温度，例如30℃-70℃，例如，30℃-50℃。匹可硫酸钠和碳酸氢钾可以在例如30°-100℃之间的温度进行干燥，例如30℃-70℃，例如30℃-50℃，例如45℃。干燥可以通过使用【例如，应用，例如鼓风】暖或热空气(例如，在30°-100℃之间的温度，例如30℃-70℃，例如30℃-50℃)。干燥可以在施用(例如喷雾)过程中进行，和/或在施用(例如喷雾)后立即或者基本上立即进行。可以存在一次或多次(例如，2，3，4次或更多次)施用(例如，喷雾)匹可硫酸钠溶液，匹可硫酸钠和碳酸氢钾在每次(喷雾)施用过程中或者之后立即或者之后基本上立即进行干燥。
例如，所述施用(例如喷雾)和干燥可以在翻滚包衣机或者技术人员已知的其它包衣机(例如，流化床包衣机)中进行。
因此，匹可硫酸钠和碳酸氢钾的施用(例如，喷雾)和干燥可以在使用同一包衣机的一个步骤中完成，而不是需要两个或多个分开(搅拌、干燥)步骤，和/或两个或多个分开的机器。
所述过程可以是自动控制的。因此，可以避免手工操作，又允许整个制备时间的减少。
所述方法可以包括一个或多个分离(例如，筛分)步骤，以获得适当大小和/或大小分布的产物——例如，颗粒大小(直径)范围在例如约100μm和约900μm之间，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。
所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有这样的颗粒大小(直径)和/或颗粒大小(直径)分布，即，其与初级混合物或者干混合枸橼酸和氧化镁步骤的产物的颗粒大小或颗粒大小分布相一致。所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％，例如大于90％，例如大于92％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约850μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约250μm的颗粒大小(直径)。所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约875μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约150μm的颗粒大小(直径)。所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。所述包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的(产物)组合物可以具有例如约100和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围或分布，例如，约150μm和875μm之间，例如，约250μm和约850μm之间。
通过将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上并且干燥而形成的产物或组合物可以是具有提高的均匀性的细粒或颗粒形式。
按照本发明的另一方面，本发明提供匹可硫酸钠和碳酸氢钾的预混合细粒，其具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围或分布，例如，约150μm和875μm之间，例如，约250μm和约850μm之间。
按照本发明的另一方面，本发明提供包含包覆在碳酸氢钾上的一层匹可硫酸钠的一种或多种细粒。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％，例如大于90％，例如大于92％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)，例如，在约150μm和875μm之间，例如，在约250μm和约850μm之间。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约850μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约250μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约875μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约150μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％，例如低于2％，例如低于1％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。所述细粒可以具有例如约100μm和约900μm的颗粒大小(直径)范围，例如，约150μm和875μm之间，例如，约250μm和约850μm之间。
通过本发明方法生产的预混合细粒可以具有均匀的匹可硫酸钠(mg剂量)的含量，其有助于最终产物的均匀性。本发明可以提供一种中间组合物或预混合物，其包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠，以细粒的剂型，其具有匹可硫酸钠(mg剂量)的均匀的特定含量，和在约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围，例如在约150μm和875μm之间，例如在约250μm和约850μm之间，所述特定的含量与最终产物细粒或药物组合物的均匀性相一致(参见上文)。
应该理解，只是为了简洁，本文的处理步骤可以叫作步骤a)，b)，c)等；关于步骤的顺序不存在明确的或暗指的要求。因此，例如，步骤a)过程可以在步骤b)之前、之后或者基本上与步骤b)同时完成。
发明详述
所述产品PICOLAXTM是六种原材料的物理混合物；这些原材料为枸橼酸(无水)、轻质氧化镁、碳酸氢钾(KHCO3)、匹可硫酸钠、糖精钠和甜橙香精。
在制备PICOLAXTM的已知的方法的第一步骤中，如上文所讨论的那样，首先生产包含氧化镁和枸橼酸的“初级混合物”。计算额外的氧化镁(“过量”)，作为给料的部分以补偿在混合过程中的损失。在第二步骤中，将碳酸氢钾、匹可硫酸钠和水混合或者搅拌，以产生“预混合物”。然后干燥预混合的颗粒。在第三步骤中，将调味剂成分，甜橙香精和糖精钠与预混合物和初级混合物混合在一起。
按照本发明，在一些方面，所述方法也需要几个步骤。
初级混合
在现有技术方法中，显然由于枸橼酸和氧化镁颗粒之间的低结合特性或附聚特性，在颗粒大小和分布方面发现不一致性发生。所应用的现有技术装置，其典型地是翻滚混合器或行星式干混合器，似乎促进这两种成分的分离，和细粉形式的原材料例如氧化镁的损失。使用已知的方法，需要基于常规基础以典型地高于10％的量加入多余的氧化镁(“过量”)来补偿损失，这随着更长的周期和生产的更多量而导致经济损失。另外，必需更长的生产时间，并且在搅拌过程中可能产生对健康有害量的MgO灰尘。现有技术方法可能导致清洁困难，和/或产品细粒/颗粒大小和分布的差的控制。
本发明的一个阶段或步骤包括干混合枸橼酸(CA)和氧化镁，以产生“初级混合物”。与现有方法不同，通过使用例如多维混合器或三维混合器将枸橼酸和氧化镁混合而获得附聚更好的混合物。过量显著较少。三维混合器是已知的，并且可以从例如美国的Laval Lab Inc.获得。搅拌的容器用三维运动来移动(已知为Paul Schatz原理)，所述三维运动结合8字形运动和旋转，使得在混合器内部的物质以有节奏的、有规律的运动而移动。这种运动可以将不同重量、大小和流动特性的粉末和颗粒混合。
在不存在叶片下，多维混合器使用强物理力来混合物质，而不是使用机械搅动混合器(如在行星式干燥搅拌器中)。这可以减少由搅拌器叶片或桨与搅拌容器侧壁之间的摩擦力引起的颗粒损坏(和不均匀的颗粒大小)。它还减少来自颗粒损坏的灰尘(据信其影响最终产物的均匀性)，和/或粘到搅拌容器内壁上的灰尘。此外，由于只存在光滑的内部表面需要清洁(没有搅动搅拌器需要清洁)，所以清洁要容易得多。
多维混合器或三维混合器的使用伴随对操作参数，诸如旋转速度、搅拌时间和物质加入频率的适当调整。
因此，新的方法去除或者显著减少了现有方法中遇到的问题。
预混合
在现有方法的第二步骤中，当生产预混合物时，将匹可硫酸钠与碳酸氢钾湿混合。在湿混合过程中，一部分碳酸氢钾溶解，并且部分被搅动搅拌器粉碎；这些作用导致干燥后在预混合物中存在过量的碳酸氢钾的细碎粉末。据信产品均匀性的损失由这引起，原因在于过大的颗粒或细粒包含过少的匹可硫酸钠，而干混合物的过细的颗粒或细粒包含过多的匹可硫酸钠；据信这些极端影响产品的均匀性。已知的方法还需要将湿混合物干燥显著长的时间。已知方法还需要一些手工步骤，具有伴随而来的对产品污染的危险和增加对操作者安全的担心。
按照本发明的一个或多个方面，所述方法包括将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥匹可硫酸钠和碳酸氢钾的步骤。
这种混合过程可以视作类似于包衣过程。混合/包衣过程可以使用自动翻滚包衣机进行，例如，适当调整控制包衣水平的操作参数。
因此，匹可硫酸钠溶液(例如，水溶液)可以喷雾到碳酸氢钾上；并且所述匹可硫酸钠和碳酸氢钾(即，包衣的预混合物细粒)可以在同一设备中干燥。这可以导致显著减少的生产时间；例如，匹可硫酸钠和碳酸氢钾的“预混合物”可以在大约3个小时内生产【而不是使用现有方法的大约15-24个小时】。
此外，本申请人发现在产物颗粒的不均匀性上可以存在显著的减少，如下述。匹可硫酸钠溶液可以非常均匀地喷雾到KHCO3细粒的表面，并且在施用(例如，喷雾)之后立即干燥，并且可以减少细碎粉末的量。例如，细粒不大可能通过例如在包衣类型的生产中对颗粒/细粒的粉碎而减少。此外，由于包衣的细粒可以立即干燥或者基本上立即干燥，例如，使用暖空气干燥，细碎的粉末和灰尘可以显著地减少。
随后，本发明的方法可以包括将糖精钠、甜橙香精、部分初级混合物和预混合物混合，随后结合余量的初级混合物(并且混合)，以提供最终均匀的散装产品。
因此，本公开的发明可以提供混合过程的一步、两步或多步的显著改进。它可以提供更有效的生产，提高质量和再现性(例如，活性物质的均匀性)。它可以提供减少污染危险和/或原料损失，和/或更少的手工操作的方法。它可以提供导致生产时间显著减少的方法。
按照本发明的方法可以提高初级混合物和预混合物混合步骤的中间产物的均匀性，以及最终产物的均匀性。
现在参考下述实例描述本发明。
实施例1-方法
将碳酸氢钾在具有250μm和600μm筛孔大小的滤网上筛分。称重纯化水，并且将匹可硫酸钠溶解在水中形成匹可硫酸钠溶液，用于预混合步骤。通过使用翻滚式包衣机(这样的包衣机是本领域内公知的)，将匹可硫酸钠溶液和碳酸氢钾形成细粒。将碳酸氢钾细粒填充到包衣机中，并且在包衣机运作过程中，将确定量的匹可硫酸钠溶液喷雾到所述细粒的表面。然后通过暖空气干燥包衣的颗粒。包衣处理之后，获得干燥的结合匹可硫酸钠和碳酸氢钾的预混合细粒。
通过使用三维干燥混合器，将氧化镁和枸橼酸混合，形成初级混合物细粒。将枸橼酸填充到混合器中，并加入轻质氧化镁。通过常规操作方法将混合器中的物质混合。
将甜橙香精和糖精钠与预混合物和已知量的初级混合物一起混合，以形成调味剂混合物。然后将调味剂混合物与余量的初级混合物组合并且混合。使用本领域已知的方法，将组合的最终混合物粉末填充到箔型小袋中，并且包装到纸板盒中。
注意，根据需要的产物的量，技能人员易于理解所需要用的(例如，在较大规模的生产过程中)反应物的量。
实施例2-制剂
下述制剂通过上述方法制备。每一箔型小袋包含下列成分。
  试剂   实施例2a   实施例2b(16.1g小袋)   实施例2c
  匹可硫酸钠   9mg   10mg   11mg
  碳酸氢钾   0.45g   0.5g   0.55g
  轻质氧化镁   3.15g   3.5g   3.85g
  枸橼酸   10.8g   12g   13.2
  糖精钠   54mg   60mg   66mg
  甜橙香精*   54mg   60mg   66mg
*天然喷雾干燥的甜橙香精，其包含丁基化的羟基苯甲醚

Claims (41)

1.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，所述方法包括将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并干燥匹可硫酸钠和碳酸氢钾的步骤。
2.一种制备包括碳酸氢钾和匹可硫酸钠的组合物的方法，所述方法包括将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并干燥匹可硫酸钠和碳酸氢钾的步骤。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述碳酸氢钾具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围。
4.按照权利要求1，2或3的方法，其中所述碳酸氢钾在将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上之前被预加热。
5.按照任一前述权利要求的方法，其中所述匹可硫酸钠和碳酸氢钾在30°-100℃之间的温度干燥。
6.按照任一前述权利要求的方法，其中所述干燥是在施用(例如，喷雾)过程中，和/或施用(例如，喷雾)之后立即或者基本上立即进行的。
7.按照任一前述权利要求的方法，其中存在匹可硫酸钠溶液的两次或多次施用，匹可硫酸钠和碳酸氢钾在每次施用过程中或在每次施用后立即或者基本上立即进行干燥。
8.按照任一前述权利要求的方法，其中通过将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上并且干燥而形成的产品或组合物是细粒或颗粒的形式。
9.按照权利要求8的方法，其中所述细粒或颗粒具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)。
10.按照权利要求8或9的方法，其中所述细粒或颗粒具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。
11.按照任一前述权利要求的方法，其中所述匹可硫酸钠是在水溶液中。
12.一种包含碳酸氢钾和匹可硫酸钠的组合物，其通过按照权利要求2到11中任一项的方法制成。
13.一种包含匹可硫酸钠和碳酸氢钾的细粒的组合物，其具有在约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围或分布。
14.一种或多种细粒，其包含包覆在碳酸氢钾上的一层匹可硫酸钠。
15.按照权利要求14的细粒，其具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)。
16.按照权利要求14或15的细粒，其具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。
17.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，所述方法包括使用一种装置干混合枸橼酸和氧化镁的步骤，所述装置用于将具有显著不同密度的化合物形成均匀的混合物。
18.一种制备包含枸橼酸和氧化镁的组合物的方法，其包括使用一种装置干混合枸橼酸和氧化镁的步骤，所述装置用于将具有显著不同密度的化合物形成均匀的混合物。
19.按照权利要求17或权利要求18的方法，其中所述用于将具有显著不同密度的化合物形成均匀的混合物的装置是多维混合器或三维混合器。
20.按照权利要求17，18或19的方法，其中所述装置增强枸橼酸和氧化镁之间的附聚过程。
21.按照权利要求17到20中任一项的方法，其中所述枸橼酸在加入氧化镁之前以单批次上样到所述用于将具有显著不同密度的化合物形成均匀的或基本上均匀的混合物的装置中。
22.按照权利要求21的方法，其中所述氧化镁分批次加入到单批次的枸橼酸中，在加入各批次氧化镁之间进行混合。
23.按照权利要求17-22的方法，其中所述枸橼酸具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围。
24.一种包含细粒的组合物，所述细粒为枸橼酸和氧化镁的附聚颗粒。
25.按照权利要求24的组合物，其中所述细粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围。
26.按照权利要求24或25任一项的组合物，其中所述细粒具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中大于85％的颗粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)。
27.按照权利要求24到26中任一项的组合物，其中所述细粒具有这样的颗粒大小(直径)分布，即，其中低于5％的颗粒具有大于约900μm的颗粒大小(直径)；和/或其中低于5％的颗粒具有小于约100μm的颗粒大小(直径)。
28.一种包含枸橼酸和氧化镁的组合物，其通过按照权利要求18到23中任一项的方法制成。
29.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠以及任选地糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物，所述方法包括：
a)干混合枸橼酸和氧化镁；
b)将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上；并且干燥所述的匹可硫酸钠和碳酸氢钾；和
c)将至少部分步骤a)的产物与至少部分步骤b)的产物混合，并且任选地，与糖精钠和/或甜橙香精混合。
30.按照权利要求29的方法，其中步骤(a)包括按照权利要求18-23中任一项的方法。
31.按照权利要求29或权利要求30的方法，其中步骤(b)包括按照权利要求3到11中任一项的方法。
32.一种按照权利要求29到31中任一项的制备药物组合物的方法，所述方法还包括步骤d)：将步骤c)的产物与另外量的通过干混合枸橼酸和氧化镁形成的混合物；和/或与通过将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上并且干燥所述匹可硫酸钠和碳酸氢钾而制成的产物相混合。
33.按照权利要求32的方法，其中所述另外量的枸橼酸和氧化镁的混合物包括步骤(a)的产物的一些或全部和/或通过按照权利要求18到23中任一项的方法制成。
34.按照权利要求32或33的方法，其中所述通过将匹可硫酸钠溶液施用到(例如，喷雾到)碳酸氢钾上并且干燥而制成的另外量的产物包括步骤(b)的产物的一些或全部和/或通过按照权利要求3到11中任一项的方法制成。
35.一种药物组合物，其包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠、以及任选的糖精钠和/或甜橙香精的均匀的或基本上均匀的混合物。
36.按照权利要求35的药物组合物，其中所述细粒具有约100μm和约900μm之间的颗粒大小(直径)范围。
37.按照权利要求35或权利要求36的药物组合物，其中所述细粒具有平均值在约0.0559重量％和0.068重量％之间的匹可硫酸钠含量的均匀性。
38.一种药物组合物，其通过或者可以通过按照权利要求29到34中任一项的方法获得。
39.按照权利要求35，36，37或38中任一项的药物组合物，其用作泻药。
40.按照权利要求24的组合物，其中所述细粒包含包覆在枸橼酸上的氧化镁。
41.一种方法，其基本上如前文参考一个或多个实施例所述。
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Open date: 20090415