MXPA03011017A

MXPA03011017A - Composiciones farmaceuticas para la entrega coordinada de nsaids.

Info

Publication number: MXPA03011017A
Application number: MXPA03011017A
Authority: MX
Inventors: R Plachetka John
Original assignee: Pozen Inc
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2005-04-29
Also published as: NO2013014I1; AU2009200966B2; WO2002098352A2; EA200301321A1; US20030069255A1; DK1411900T4; CY1110842T1; EP1411900A4; ATE474559T1; EP2260837A1; CA2449098C; JP2004536809A; AU2006235929A1; WO2002098352A3; DE60237087D1; NO20035275D0; EP2163241A1; ES2348710T5; EP1411900A2; AU2009200966A1

Abstract

La presente invencion esta dirigida a formas de dosificacion de farmacos que liberan un agente que eleva el pH del tracto gastrointestinal de un paciente, seguido por un farmaco anti-inflamatorio no esteroidal. La forma de dosificacion es disenada de modo que el NSAID no sea liberado hasta que se ha elevado el pH intra-gastrico a un nivel seguro. La invencion tambien engloba metodos de tratar pacientes administrando esta forma de dosificacion unitaria en combinacion de anti-artritico/analgesico, gastro-protectora, de liberacion coordinada, para lograr alivio del dolor y los sintomas con un riesgo reducido de desarrollar dano gastrointestinal tal como ulceras, erosiones y hemorragias.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LA ENTREGA COORDINADA DE NSAIDs Campo de la Invención La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que proveen la entrega coordinada de un inhibidor ácido y un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) . Estas composiciones tienen una factibilidad reducida de ocasionar efectos secundarios no deseados, especialmente efectos secundarios gastrointestinales, cuando se administran como un tratamiento para el dolor, la artritis y otras condiciones susceptibles de tratamiento con NSAIDs. Antecedentes de la Invención Aunque los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales son ampliamente aceptados como agentes efectivos para controlar el dolor, su administración puede conducir al desarrollo de lesiones gastro-duodenales, por ejemplo úlceras y erosiones, en los individuos susceptibles. Parece que un factor importante que contribuye al desarrollo de estas lesiones es la presencia de ácido en el estómago y en el intestino delgado superior de los pacientes. Este punto de vista es apoyado por los estudios clínicos que demuestran una mejora en la tolerabilidad de los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales cuando los pacientes también están tomando dosis independientes de inhibidores de ácido (Dig. Dis. 12:210-222 (1994); Dxug Safety 21:503-512 (1999); Aliment. Pharmacol . Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104 (3?) : 67S-74S (1998); Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)). Otros factores importantes que contribuyen a la gastropatia asociada con los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales/ incluyen un efecto tóxico local de los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales, y la inhibición de las prostaglandinas protectoras {Can. J. Gastroenterol . 13:135-142 (1999) y Pract. Drug Safety 21:503-512, (1999)), lo cual también puede hacer que algunos pacientes sean más susceptibles a los efectos ulcerogénicos de otros estímulos nocivos. En general, se piensa que los inhibidores de ácido más potentes y de más larga duración, tales como los inhibidores de la bomba de protones, son más protectores durante la administración crónica de los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales que los agentes de acción más corta, por ejemplo los antagonistas del receptor de histamina H2 (bloqueadores de H-2) (N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998); Am. J. Med. 104 (3A) : 56S-61S (1998)). La explicación más probable para esto es que el pH gástrico fluctúa ampliamente a través de todo el intervalo de dosificación, dejando los inhibidores de ácido de acción corta a la mucosa vulnerable durante períodos de tiempo significativos. En particular, el pH está en su punto más bajo, y por consiguiente, la mucosa es más vulnerable, al final del intervalo de dosificación (menos cantidad de inhibición de ácido) y durante algún tiempo después de la dosis subsecuente del inhibidor de ácido. En general, parece que, cuando se administran de una manera simultánea del inhibidor de ácido de acción corta y un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, se presenta un daño a la mucosa relacionado con el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal antes de que se pueda elevar el pH del tracto gastrointestinal y después de que se disipe el efecto inhibidor de ácido del inhibidor de ácido de corta acción. Aunque los agentes de duración más larga, tales como los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) , usualmente mantienen un pH gastroduodenal consistentemente más alto a través de todo el día, después de varios dias de dosificación, se puede demorar su efecto antisecretor por varias horas, y pueden no tener un efecto total durante varios dias (Clin. Pharmacokinet . 20:38-49 (1991)). Su efecto se puede reducir hacia el final del intervalo de dosificación usual. El pH intragástrico se eleva de una manera particularmente lenta con la primera dosis en un curso de tratamiento, debido a que esta clase de fármacos tienen recubrimiento entérico para evitar la destrucción por parte del ácido del estómago. Como un resultado, se demora la absorción durante varias horas. Aun entonces, algunos pacientes fracasan para responder de una manera consistente a los fármacos de este tipo, y sufren de "acidez", lo cual nuevamente los deja vulnerables al daño gastroduodenal asociado con el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (Aliment Pharmacol . Thex. 14:709-714 (2000)). A pesar de una reducción significativa en las lesiones gastroduodenales con la administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones durante seis meses de terapia con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, hasta el 16 por ciento de los pacientes todavía desarrollan úlceras, indicando que queda espacio sustancial para mejoras (N. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)) . Por consiguiente, la adición de un recubrimiento entérico sensible al pH a un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal podría proporcionar una protección adicional contra el daño gastroduodenal, no proporcionada por el bloqueador H2 o el inhibidor de la bomba de protones solo. En adición, aunque los inhibidores de ácido de larga duración pueden reducir el riesgo de lesiones gastrointestinales en los usuarios crónicos de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, existen cuestiones acerca de la seguridad de mantener un pH anormalmente elevado en el tracto gastrointestinal de un paciente durante un período de tiempo prolongado (Scand. J. Gastroenterol . Suppl. 178:85-92 (1990) ) . Reconociendo los beneficios potenciales de los inhibidores de la bomba de protones para la prevención del daño gastroduodenal inducido por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, otros han dado a conocer estrategias para combinar los dos agentes activos para propósitos terapéuticos. Sin embargo, estas sugerencias no disponen la liberación coordinada del fármaco ni la reducción de los niveles de ácido intragástri-cos hasta un nivel no tóxico antes de la liberación del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (patentes US 5, 20 , 118; 5,417,980; 5,466,436; y 5,037,815) . En ciertos casos, los medios sugeridos de suministro expondrían al tracto gastrointestinal a los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales antes del establecimiento de la actividad del inhibidor de la bomba de protones (patente US 6,365,184) . Los intentos por desarrollar fármacos anti-inflamatorios no esteroidales que sean inherentemente menos tóxicos para el tracto gastrointestinal han tenido solamente un éxito limitado. Por ejemplo, los inhibidores de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) recientemente desarrollados, muestran una tendencia reducida a producir úlceras y erosiones gastrointestinales, pero todavía está presente un riesgo significativo, en especial si el paciente se expone a otros ulcerógenos (JAMA 284 : 1247-1255 (2000); N. Eng.

J. Med. 343:1520-1528 (2000)) . En este aspecto, parece que inclusive las bajas dosis de aspirina negarán la mayor parte del beneficio en relación con las lesiones gastrointestinales inferiores. En adición, los inhibidores de COX-2 pueden no ser tan efectivos como otros fármacos anti-inflamatorios no esteroidales para aliviar algunos tipos de dolor, y se han asociado con problemas cardiovasculares significativos (JADA 131 : 1729-1737 (2000); SCRIP 2617, página 19, 14 de febrero de 2001); NY Times, 22 de mayo de 2001, página Cl)) . Otros intentos por producir una terapia con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales con menos toxicidad gastrointestinal han involucrado la administración concomitante de un agente citoprotector . En 1998, Searle empezó a comerciar AnthrotecMR para el tratamiento de artritis en pacientes con riesgo de desarrollar úlceras gastrointestinales. Este producto contiene misopristol (una prostaglandina citoprotectora) , y el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal diclofenaco. Aunque los pacientes a los que se les administra Arthrotec® tienen un riesgo más bajo de desarrollar úlceras, pueden experimentar un número de otros efectos secundarios serios, tales como diarrea, calambres severos, y en el caso de las mujeres embarazadas, daño potencial al feto. Otro planteamiento ha sido producir productos de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales con recubrimiento entérico. Sin embargo, inclusive cuando éstos han mostrado reducciones modestas en el daño gastroduodenal en los estudios a corto plazo (Scand. J. Gastroenterol . 20:239-242 (1985) y Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)), r.o hay una evidencia consistente de un beneficio a largo plazo durante el tratamiento crónico . Sobre todo, se puede concluir que el riesgo de inducir úlceras gastrointestinales es un problema reconocido asociado con la administración de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, y que, a pesar del esfuerzo considerable, todavía no se ha encontrado una solución ideal.

Compendio de la Invención La presente invención se basa en el descubrimiento de un nuevo método para reducir el riesgo de los efectos secundarios gastrointestinales en las personas que toman fármacos anti-inflamatorios no esferoidales para aliviar el dolor y para otras condiciones, en particular durante el tratamiento crónico. El método involucra la administración de un solo producto de dosis unitaria, coordinado, que combina: a) un agente que eleva activamente el pH intragástrico hasta niveles asociados con menos riesgo de úlceras inducidas por el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal; y b) un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal que se formula especialmente para liberarse de una manera coordinada que minimiza los efectos adversos del fármaco anti-inflamatorio no esferoidal sobre la mucosa gastroduodenal . Los inhibidores de ácido de corta o larga acción se pueden utilizar de una manera efectiva en las formas de dosificación. Este método tiene el beneficio adicional de poder proteger a los pacientes de otros ulcerógenos gastrointestinales cuyo efecto se puede mejorar de otra manera mediante la alteración de las prostaglandinas gastroprotectoras debido a la terapia con el fármaco antiinflamatorio no esferoidal. En su primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral a un paciente. La composición contiene un inhibidor de ácido presente en una cantidad efectiva para elevar el pH gástrico de un paciente hasta cuando menos 3.5, de preferencia hasta cuando menos 4, y de una manera más preferible hasta cuando menos 5, cuando se administran una o más formas de dosificación unitaria. El pH gástrico no debe exceder de 7.5, y de preferencia no debe exceder de 7.0. El término "inhibidor de ácido" se refiere a los agentes que inhiben la secreción de ácido gástrico y que incrementan el Ph gástrico. En contraste con la enseñanza en la técnica contra el uso de los bloqueadores H2 para la prevención de las úlceras asociadas con los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (N. Eng. J. Med. 340: 1888-1899 (1999) ) , estos agentes son los compuestos preferidos en la presente invención. Los bloqueadores H2 específicos que se pueden utilizar incluyen cimetidina, ranitidi-na, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina, o famotidina. El inhibidor de ácido más preferido es la famotidina presente en formas de dosificación en una cantidad de entre 5 g y 100 mg. Otros agentes que se pueden utilizar efectivamente incluyen los inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, o rabeprazol. La composición farmacéutica también contiene un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal en una cantidad efectiva para reducir o eliminar el dolor o la inflamación. El fármaco antiinflamatorio no esferoidal puede ser un inhibidor de COX-2, tal como celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, eroxicoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 o WS398. De una manera alternativa, el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal puede ser aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprocina, etodolaco, indometacina, cetorolaco, lomoxicam, nabumetona, o diclofenaco. El fármaco anti-inflamatorio no esteroidal más preferido es naproxeno en una cantidad de entre 50 mg y 1,500 mg, y de una manera más preferible en una cantidad de entre 200 mg y 600 mg. Se entenderá que, para los propósitos de la presente invención, la referencia a un inhibidor de ácido, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, o un agente analgésico, incluirá a todas las formas comunes de estos compuestos, y en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. Las cantidades de los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales que sean terapéuticamente efectivas, pueden ser más bajas en la presente invención de las que se encuentran de otra manera en la práctica debido a la interacción cinética positiva potencial y a la absorción del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal en la presencia de un inhibidor de ácido. El término "forma de dosificación unitaria", como se utiliza en la presente, se refiere a una sola entidad para la administración del fármaco. Por ejemplo, una sola tableta o cápsula que combine tanto un inhibidor de ácido como un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal seria una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria de la presente invención de preferencia dispone la liberación coordinada del fármaco, de una manera que eleve el pH gástrico y reduzca los efectos perjudiciales del fármaco anti-inflaiuatorio no esteroidal sobre la mucosa gastroduodenal, es decir, el inhibidor de ácido se libera primero, y se demora la liberación del fármaco antiinflamatorio no esteroidal hasta después de que se haya elevado el pH en el tracto gastrointestinal. En una modalidad preferida, la forma de dosificación unitaria es una tableta en múltiples capas, que tiene una capa externa que comprende al inhibidor de ácido, y un núcleo interno que comprende al fármaco antiinflamatorio no esteroidal . En la forma más preferida, el suministro coordinado se lleva a cabo al hacer que el núcleo interno quede rodeado por un recubrimiento de barrera polimérico que no disuelva a menos que el medio circundante esté a un pH de cuando menos 3.5, de preferencia de cuando menos 4, y más preferiblemente de cuando menos 5. De una manera alternativa, se puede emplear un recubrimiento de barrera que controle la liberación del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal por tiempo, opuestamente al pH, ajustándose la velocidad de tal manera que el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal no se libere sino hasta después de que se haya elevado el pH del tracto gastrointestinal hasta cuando menos 3.5, de preferencia cuando menos 4, y más preferiblemente cuando menos 5. Por consiguiente, se puede utilizar una formulación de liberación por tiempo para prevenir la presencia gástrica del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal hasta que el tejido mucoso ya no esté expuesto al efecto mejorador del daño de un pH muy bajo.

La invención incluye métodos para el tratamiento de un paciente para dolor, inflamación, y/u otras condiciones, mediante la administración de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Aunque el método se puede utilizar para cualquier condición en donde sea efectivo un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, se espera que sea particularmente útil en los pacientes con osteoartritis o con artritis reumatoide. Otras condiciones que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a: todas las formas de dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza por migraña; dolor musculoesquelético agudo; espondilitis anquilosante; dismenorrea; mialgias; y neuralgias. En un sentido más general, la invención incluye métodos para el tratamiento de dolor, inflamación, y/u otras condiciones, mediante la administración oral de un inhibidor de ácido en una dosis efectiva para elevar el pH gástrico de un paciente hasta cuando menos 3.5, de preferencia hasta cuando menos 4, y de una manera más preferible hasta cuando menos 5. Al paciente también se le administra un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, por ejemplo en una forma de dosificación coordinada, que se haya recubierto en un polímero que solamente se disuelva a un pH de cuando menos 3.5, de preferencia de cuando menos 4, y más preferiblemente 5 o más, o que se disuelva a una velocidad que sea suficientemente lenta para impedir la liberación del fármaco anti-inflamatorio no esteroidal sino hasta después de que se haya elevado el pH. Cuando el inhibidor de ácido y el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal se administran en dosis separadas, por ejemplo en dos tabletas separadas, se deben dar de una manera concomitante (es decir, de tal manera que se traslapen sus efectos biológicos) , y se pueden dar de una manera concurrente, es decir, el fármaco anti-inflamatorio no esferoidal se da dentro de una hora después del inhibidor de ácido. De preferencia, el inhibidor de ácido es un bloqueador H2, y en la modalidad más preferida, es famotidina en una dosificación de entre 5 mg y 100 mg. Se puede utilizar cualquiera de los fármacos anti-inflamato-rios no esferoidales descritos anteriormente en el método, pero se prefiere más el naproxeno en una dosificación de entre 200 y 600 mg. Se espera que el inhibidor y el analgésico se suministren típicamente como parte de una sola forma de dosificación unitaria que proporcione la liberación coordinada de los agentes terapéuticos. La forma de dosificación más preferida es una tableta en múltiples capas que tenga una capa externa que comprenda un bloqueador H2, y un núcleo interno que comprenda un fármaco antiinflamatorio no esferoidal. La invención también proporciona un método para aumentar el cumplimiento en un paciente que requiera de la dosificación diaria frecuente de fármacos anti-inflamatorios no esferoidales, mediante la provisión tanto de un inhibidor de ácido como del fármaco anti-inflamatorio no esferoidal en una sola forma de dosificación unitaria conveniente, de preferencia coordinada, reduciendo de esta manera el número de dosis individuales que se tengan que administrar durante cualquier periodo dado . Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un diagrama esquemático de una forma de dosificación en tableta de cuatro capas. Hay una capa de núcleo de naproxeno rodeada por una capa de barrera. Una tercera capa de recubrimiento entérico demora la liberación del naproxeno-sodio hasta que el pH esté en un nivel especifico, por ejemplo arriba de 4. Finalmente, hay una capa externa que libera un inhibidor de ácido, tal como famotidina. La Figura 2 ilustra una forma de dosificación en tres capas. Un inhibidor de ácido, por ejemplo famotidina, se libera inmediatamente después de su ingestión por parte de un paciente, con el objeto de elevar el pH del tracto gastrointestinal arriba de un pH especifico, por ejemplo arriba de 4. La capa más interna contiene naproxeno. Por consiguiente, la forma de dosificación tiene un núcleo de naproxeno, un recubrimiento de película entérica, y un recubrimiento de película de inhibidor de ácido. La Figura 3 ilustra un nodulo de naproxeno-sodio que contiene una sub-capa o capa de barrera antes del recubrimiento de película entérica. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se basa en el descubrimiento de composiciones farmacéuticas mejoradas para administrar fármacos anti-inflamatorios no esteroidales a los pacientes. En adición a contener uno o más fármacos anti-inflamatorios no esferoidales, las composiciones incluyen inhibidores de ácido que son capaces de elevar el pH del tracto gastrointestinal de los pacientes. Todas las formas de dosificación están diseñadas para suministro oral, y disponen la liberación coordinada de los agentes terapéuticos, es decir, para la liberación en secuencia del inhibidor de ácido seguido por el analgésico. Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales utilizados en las preparaciones pueden ser de acción corta o larga. Como se utiliza en la presente, el término "acción larga" se refiere a que un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal tiene una vida media farmacocinética de cuando menos 2 horas, de preferencia de cuando menos 4 horas, y de una manera más preferible de cuando menos 8 a 14 horas. En general, su duración de acción será igual o excederá a aproximadamente 6 a 8 horas. Los ejemplos de los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales de larga acción son: flurbiprofeno con una vida media de aproximadamente 6 horas; cetoprofeno con una vida media de aproximadamente 2 a 4 horas; naproxeno o naproxeno-sodio con vidas medias de aproximadamente 12 a 15 horas y de aproximadamente 12 a 13 horas, respectivamente; oxaprocina con una vida media de aproximadamente 42 a 50 horas; etodolaco con una vida media de aproximadamente 7 horas; indometacina con una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas; cetorolaco con una vida media de hasta aproximadamente 8 a 9 horas; nabumetona con una vida media de aproximadamente 22 a 30 horas; ácido mefenámico con una vida media de hasta aproximadamente 4 horas; y piroxicam con una vida media de aproximadamente 4 a 6 horas. Si un fármaco antiinflamatorio no esteroidal no tiene naturalmente una vida media suficiente para ser de larga acción, si se desea, se puede hacer de larga acción mediante la manera en que se formule. Por ejemplo, los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales tales como acetaminofeno y aspirina, se pueden formular de una manera que aumente su vida media o duración de acción. Los métodos para hacer formulaciones apropiadas son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, A. Oslo, editor, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos (1980) ) . Se espera que un farmacólogo experto pueda ajustar la cantidad del fármaco en una composición farmacéutica, o administrarla a un paciente basándose en técnicas convencionales bien conocidas en este campo. No obstante, se proporcionan los siguientes lineamier.tos generales: la indometacina es particularmente útil cuando está contenida en tabletas o cápsulas en una cantidad de aproximadamente 25 a 75 mg. Una dosis oral diaria típica de indometacina es de tres dosis de 25 mg tomadas a intervalos durante el día. Sin embargo, en algunos pacientes, son útiles las dosificaciones diarias de hasta aproximadamente 150 mg. La aspirina normalmente estará presente en tabletas o cápsulas en una cantidad de entre aproximadamente 250 mg'y 1,000 mg. Las dosificaciones diarias típicas estarán en una cantidad de 500 mg a aproximadamente 10 gramos. El ibuprofeno se puede proporcionar en tabletas o cápsulas de 50, 100, 200, 300, 400, 600, u 800 mg. Las dosificaciones diarias no deben exceder de 3,200 mg. Pueden ser particularmente útiles de 200 mg a 800 mg cuando se dan 3 o 4 veces al día . El flurbiprofeno es útil cuando está en tabletas de aproximadamente 50 a 100 mg. Normalmente son efectivas las dosis diarias de aproximadamente 100 a 500 mg, y en particular de aproximadamente 200 a 300 mg. El cetoprofeno es útil cuando está contenido en tabletas o cápsulas en una cantidad de aproximadamente 25 a 75 mg. Son típicas las dosis diarias de 100 a 500 mg, y en particular de aproximadamente 100 a 300 mg, así como de aproximadamente 25 a 50 mg cada 6 a 8 horas. El naproxeno es particularmente útil cuando esté contenido en tabletas o cápsulas en una cantidad de 250 a 500 mg. Para el naproxeno-sodio, normalmente se utilizan tabletas de aproximadamente 275 o de aproximadamente 550 mg. También se utilizan dosis iniciales de 100 a 1,250 mg, y en particular de 350 a 800 mg, prefiriéndose en general las dosis de aproximadamente 550 mg. La oxaprocina se puede utilizar en tabletas o cápsulas en el intervalo de aproximadamente 200 mg a 1,200 mg, prefiriéndose de aproximadamente 600 mg. Se ha encontrado que las dosis diarias de 1,200 mg son particularmente útiles, y las dosis diarias no deben exceder de 1,800 mg o de 26 mg/kg. El etodolaco es útil cuando se proporciona en cápsulas de 200 mg a 300 mg, o en tabletas de aproximadamente 400 mg. Las dosis útiles para dolor agudo son de 200 a 400 mg cada 6 a 8 horas, sin exceder de 1,200 mg al dia. A los pacientes que pesen menos de 60 kg, se les recomienda no exceder las dosis de 20 mg/kg. Las dosis para otros usos también están limitadas a 1,200 mg/dia en dosis divididas, en particular 2, 3, o 4 veces al dia. El cetorolaco se proporciona útilmente en tabletas de 1 a 50 mg, siendo típicos aproximadamente 10 mg. Las dosis orales de hasta 40 mg, y en particular de 10 a 30 mg al dia, han sido útiles para aliviar el dolor. La nabumetona se puede proporcionar en tabletas o cápsulas de entre 500 mg y 750 mg. Son de un uso particular las dosis diarias de 1,500 a 2,000 mg, después de una dosis inicial de 100 mg. El ácido mefenámico es particularmente útil cuando está contenido en tabletas o cápsulas de 50 mg a 500 mg, siendo típicos 250 mg. Para dolor agudo, es útil una dosificación inicial de 1 a 1,000 mg, y en particular de aproximadamente 500 mg, aunque se pueden requerir otras dosis para ciertos pacientes. El lornoxicam se proporciona en tabletas de 4 mg o de 8 mg. Las dosis útiles para dolor agudo son de 8 mg o de 16 mg al día, y para artritis son de 12 mg al día. Un grupo particular de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales de larga acción que se puede utilizar es el de los inhibidores de ciclo-oxigenasa-2. Éstos incluyen: celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, etorico-xib, CS-502, JTE-522, L-745,337, o NS398. JTE-522, L-745,337 y NS398 como se describen, entre otros, en Wakatani y colaboradores (Jpn. J. Pharmacol. 78:365-371 (1998)) y Panara y colaboradores {Br. J. Pharmacol. 116:2429-2434 (1995)). La cantidad presente en una tableta o administrada a un paciente, dependerá del inhibidor de COX-2 particular que se esté utilizando. Por ejemplo: El celecoxib se puede administrar en una tableta o cápsula que contenga de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, o de preferencia de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. El piroxicam se puede utilizar en tabletas o cápsulas que contengan de aproximadamente 10 a 20 mg. El rofecoxib normalmente se proporcionará en tabletas o cápsulas en una cantidad de 12.5, 25, o 50 mg. La dosificación diaria inicial recomendada para el manejo de dolor agudo es de 50 mg . El meloxicam se proporciona en tabletas de 7.5 mg, con una dosis diaria recomendada de 7.5 o 15 mg para el manejo de osteoartritis .

El valdecoxib se proporciona en tabletas de 10 o 20 mg, con una dosis diaria recomendada de 10 mg para artritis, o de 40 mg para dismenorrea. Con respecto a los inhibidores de ácido, las tabletas o cápsulas pueden contener cualquier cantidad desde 1 mg hasta tanto como 1 gramo. Las cantidades típicas de los bloqueadores H2 son: cimetidina, 100 a 800 mg/dosis unitaria; ranitidina, 50 a 300 mg/dosis unitaria; famotidina, 5 a 100 mg/dosis unitaria; ebrotidina, 400 a 800 mg/dosis unitaria; pabutidina, 40 mg/dosis unitaria; lafutidina, 5 a 20 mg/dosis unitaria; y nizatidina, 50 a 600 mg/dosis unitaria. Los inhibidores de la bomba de protones normalmente estarán presentes en de aproximadamente 5 mg a 600 mg por dosis unitaria. Por ejemplo, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol debe estar presente en tabletas o cápsulas en una cantidad de 5 a 50 mg, prefiriéndose aproximadamente 20 mg por forma de dosificación unitaria. Otras cantidades típicas son: esomeprazol, 5 a 100 mg, prefiriéndose aproximadamente 40 mg por forma de dosificación unitaria; lansoprazol, 15 a 150 mg, prefiriéndose aproximadamente 30 mg por forma de dosificación unitaria; pantoprazol, 10 a 200 mg, prefiriéndose aproximadamente 40 mg por forma de dosificación unitaria; y rabeprazol, 5 a 100 mg, prefiriéndose aproximadamente 20 mg por forma de dosificación unitaria. Fabricación de Preparaciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen tabletas, grageas, líquidos y cápsulas, y se pueden hacer de acuerdo con los métodos convencionales en la materia (ver, por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, A. Oslo, editor, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos (1980) ) . Los fármacos y las combinaciones de fármacos normalmente se prepararán mezclados con excipientes convencionales. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a: agua; soluciones de sal; alcoholes; goma arábiga; aceites vegetales; alcoholes bencílicos; polietilenglicoles; gelatina; carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón; estearato de magnesio; talco; ácido silícico; parafina; aceite de perfume; ásteres de ácidos grasos; hidroximetilcelulosa; polivinilpirrolidona; etcétera. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar, y si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares tales como: lubricantes; conservadores; desintegrantes; estabilizantes; agentes humectantes; emulsionantes; sales; reguladores del pH; agentes colorantes; agentes saborizantes ; o sustancias aromáticas . Las capas de recubrimiento entérico se pueden aplicar sobre el núcleo o sobre la capa de barrera del núcleo empleando técnicas de recubrimiento convencionales . Los materiales del recubrimiento entérico se pueden disolver o dispersar en solventes orgánicos o acuosos, y pueden incluir uno o más de los siguientes materiales : copolímeros de ácido metacrílico, shellac, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxime-tilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, u otros polímeros de recubrimiento entérico adecuados. El pH en el que se disolverá el recubrimiento entérico se puede controlar mediante el polímero o mediante la combinación de polímeros seleccionados y/o la proporción de los grupos colgantes. Por ejemplo, se pueden alterar las características de disolución de la película polimérica mediante la proporción de los grupos carboxilo libres a los grupos éster. Las capas de recubrimiento entérico también contienen plastificantes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, polietilen-glicoles, polisorbatos, u otros plastificantes . También se pueden incluir aditivos, tales como dispersantes, colorantes, agentes contra la adherencia y contra la espumación. Fabricación de las Formas de Dosificación en Tabletas De preferencia, la combinación de un inhibidor de ácido y un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal estará en la forma de una tableta de dos capas o de múltiples capas. En una configuración de dos capas, una porción de la tableta contiene al inhibidor de ácido en la dosis requerida junto con los excipientes apropiados, agentes para ayudar a la disolución, lubricantes, rellenos, etcétera. La segunda porción de la tableta contendrá al fármaco anti-inflamatorio no esferoidal, de preferencia naproxe-no, en la dosis requerida, junto con otros excipientes, agentes de disolución, lubricantes, rellenos, etcétera. En la modalidad más preferida, la capa del fármaco anti-inflamatorio no esteroi-dal está rodeada por un recubrimiento polimérico que no se disuelva a un pH menor a 4. El naproxeno se puede granular mediante métodos tales como formación de pasta, granulación con bajo o alto esfuerzo cortante, granulación húmeda, o granulación en lecho fluidizado. De estos procesos, la formación de pasta generalmente produce tabletas de menos dureza y mayor fragilidad. La granulación de bajo esfuerzo cortante, la granulación de alto esfuerzo cortante, la granulación húmeda, y la granulación en lecho fluidizado generalmente producen tabletas más duras y menos frágiles . Ejemplos Ejemplo 1: Núcleo de Naproxeno-Sodio con Recubrimiento Entérico y Liberación Inmediata de Famotidina En la Figura 1 se muestra un diagrama esquemático de una forma de dosificación en tableta de cuatro capas. La primera capa contiene naproxeno- sodio distribuido a través de toda una matriz de rellenos, excipientes, agentes aglutinantes, desintegrantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables. La segunda capa es una capa de barrera que protege a la primera capa que contiene naproxeno-sodio . El recubrimiento de película de barrera se aplica mediante tecnología convencional de recubrimiento en bandeja, y el peso de la capa de barrera puede variar desde el 1 por ciento hasta el 3 por ciento del peso de la tableta del núcleo. En las modalidades particulares, la tableta de núcleo de naproxeno-sodio se recubre con ingredientes de recubrimiento tales como Opaspray® K-1-4210A, u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estados Unidos) . También se pueden utilizar ingredientes de recubrimiento de película polimérica tales como hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y polieti-lenglicol 8000 en una suspensión de recubrimiento. La función de la tercera capa es prevenir la liberación del naproxeno-sodio hasta que la forma de dosificación alcance un medio ambiente en donde el pH esté arriba de aproximadamente 4 o 5. El recubrimiento entérico no se disuelve en las áreas del tracto gastrointestinal en donde el pH pueda estar debajo de aproximadamente 4 o 5, tal como en un estónago no protegido. Los copolímeros de ácido metacrílico se utilizan como el ingrediente de recubrimiento entérico, el citrato de trietilo y el ftalato de dibutilo son plastificantes, y el hidróxido de amonio se utiliza para ajusfar el pH de la dispersión. El recubrimiento se disuelve sólo cuando el pH local esté arriba de, por ejemplo, 5.5, y como resultado, se libera el naproxeno-sodio. La capa más externa contiene un "inhibidor de ácido" en una cantidad efectiva, que se libera a partir de la forma de dosificación inmediatamente después de administrarse al paciente. El inhibidor de ácido en el presente ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, o de preferencia el bloqueador H2 famotidi-na, que eleva el pH del tracto gastrointestinal hasta arriba de 4. La cantidad efectiva típica de famotidina en la forma de dosificación variará desde 5 mg hasta 100 mg. Una formulación de recubrimiento de película típica contiene Opadry Clear® YS-1-7006, que ayuda en la formación de la película y para distribuir uniformemente la famotidina dentro de la cuarta capa sin que se adhieran las tabletas a la bandeja de recubrimiento o unas a otras durante la aplicación de la capa de película. Otros ingredientes pueden incluir: plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, y polietilenglicol; agentes anti-adherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. En adición, el pH de la solución de recubrimiento de película se puede ajustar para ayudar a la disolución de la famotidina. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente la famotidina para su absorción.

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/tableta Núcleo Naproxeno-sodio, USP 74.074 500.00 Celulosa micro-cristalina, NF 17.166 115.87 (Avicel PH 200) Povidona (K29/32) , USP 3.450 23.29 Talco, USP 4.350 29.36 Estearato de magnesio, NF 0.960 6.48 Total 100.00 675.00 Ingredientes del Recubrimiento de Pelxcula de % peso/peso Barrera Opadry Clear® YS-1-7006 5.00 Agua purificada, USP 95.00 Total 100.00 Ingredientes de Dispersión de Recubrimiento Entérico % peso/peso Copolimero de ácido metacrilico, NF 7.30 (Eudragit L-100-55) Copolimero de ácido metacrilico, NF 7.30 (Eudragit L-100) Citrato de trietilo, NF 2.95 Ftalato de dibutilo, NF 1.17 Hidróxido de amonio (30%) , NF 0.87 Agua purificada, USP 80.41 Total 100.00 Ingredientes de Dispersión de Recubrimiento de Famotidina % peso/peso Famotidina, USP 3.0 Opadry Clear® (YS-1-7006) 5.0 Talco, USP 3.0 Agua purificada, USP 89.0 Total 100.0 Ejemplo 2: Núcleo de Naproxeno con Recubrimiento Entérico y Liberación Inmediata de Famotidina La Figura 2 ilustra una forma de dosificación en tres capas que libera famotidina inmediatamente después de su ingestión por parte del paciente, con el objeto de elevar el pH del tracto gastrointestinal hasta arriba de aproximadamente 4. La capa más interna contiene naproxeno uniformemente distribuido a través de toda una matriz de excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes realizan funciones especificas, y pueden servir como aglutinantes, desintegrantes, o lubricantes. Un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable rodea al núcleo de naproxeno. La función del recubrimiento entérico es demorar la liberación del naproxeno hasta que la forma de dosificación llegue a un medio ambiente en donde el pH esté arriba de aproximadamente 4. El recubrimiento no se disuelve en el pH hostilmente ácido del estómago desprotegido. Contiene copolimeros de ácido metacrilico, los cuales impiden la liberación del naproxeno en el estómago desprotegido. También se incluyen: citrato de trietilo, un plastificante; emulsión de simeticona, un agente anti-espumante e hidróxido de sodio, que se utiliza para ajustar el pH de la dispersión. La capa más externa contiene un "inhibidor de ácido" en una cantidad efectiva, que se libera a partir de la forma de dosificación inmediatamente después de administrarse al paciente. El inhibidor de ácido en este ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, o de preferencia el bloqueador H2 famotidina, el cual eleva el pH del estómago hasta arriba de 4. Una formulación de recubrimiento de película típica contiene Opadry Clear® YS-1-7006, que ayuda en la formación de la película y para distribuir uniformemente la famotidina en la cuarta capa sin que se adhieran las tabletas a la bandeja de recubrimiento o sin que se adhieran unas a otras durante la aplicación del recubrimiento de película. Otros ingredientes son: plastificantes tales como polietilengli-col 8000/ agentes anti-adherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. En adición, se puede ajustar el pH de la solución de recubrimiento de película para ayudar a la disolución de la famotidina. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente la famotidina para su absorción.

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/tableta Núcleo Naproxeno, USP 90.91 500.00 Povidona K-90, USP 2.00 11.00 Almidón, USP 2.59 14.25 Croscarmelosa de sodio, USP 4.00 22.00 Estearato de magnesio, NF 0.50 2.75 Total 100.00 550.00 Agua purificada, USP, cantidad suficiente Ejemplo 3: Núcleo de Liberación Controlada de Naproxeno Liberación Inmediata de Famotidina En la presente invención se puede utilizar una tableta en tres capas que separe la famotidina contenida en el recubrimiento de película, del naproxeno de liberación controlada. La tableta de núcleo de naproxeno se formula utilizando excipientes que controlen la liberación del fármaco para el alivio terapéutico del dolor y la inflamación durante 24 horas. La Figura 2 muestra un ejemplo de una tableta en tres capas apropiada. En este ejemplo particular, el naproxeno se mezcla con un material polimérico, hidroxipropilmetilcelulosa, y se granula con agua. Los gránulos se secan, se muelen, y se mezclan con un lubricante, tal como estearato de magnesio. Luego se compactan en tabletas. La tableta de núcleo de liberación controlada de naproxeno se recubre con película, con un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable. La función del recubrimiento entérico es demorar la liberación del naproxeno hasta que la forma de dosificación llegue a un medio ambiente en donde el pH esté arriba de aproximadamente 4. El recubrimiento no se disuelve en el pH extremadamente ácido del estómago desprotegido. La función de los copolímeros de ácido metacrílico es prevenir la liberación del naproxeno hasta que se eleve el pH del estómago. El citrato de trietilo es un plastificante; la emulsión de simeticona es un agente anti-espumante; y se utiliza hidróxido de sodio para ajusfar el pH de la dispersión. La capa más externa contiene un "inhibidor de ácido", el cual se libera a partir de la forma de dosificación inmediata-mente después de administrarse al paciente. El inhibidor de ácido en el presente ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, o de preferencia el bloqueador H2 famotidina, el cual eleva consistentemente el pH del estómago hasta arriba de 4. La cantidad efectiva típica de la famotidina en la dosificación variará desde 5 mg hasta 100 mg. Una formulación de recubrimiento de película típica contiene Opadry Blue® YS-1-4215, que es esencial para la formación de la película y para la aplicación uniforme de la famotidina a la tableta del núcleo. También se pueden utilizar ingredientes de recubrimiento de película polimérica, hidroxipropilmetilcelulosa u Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estados Unidos) . Otros ingredientes que ayudan a la formación de la película y a la aplicación uniforme de la famotidina a la tableta del núcleo son: plastificantes, tales como citrato de trietilo y ftalato de dibutilo; agentes anti-adherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. En adición, se puede ajustar el pH de la solución de recubrimiento de película para ayudar a la disolución de la famotidina. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente la famotidina para su absorción.

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/tableta Núcleo Naproxeno, USP 94.00 750 Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 5.00 39.9 USP (Viscosidad: 15,000 cps) Estearato de magnesio, NF 1.00 7.95 Total 100.00 797.85 Ejemplo 4: Núcleo de Liberación Controlada de Naproxeno y Famotidina, y Liberación Inmediata de Famotidina En la presente invención se puede utilizar una tableta en tres capas que separe la famotidina contenida en el recubrí-miento de película, del naproxeno y la famotidina de liberación controlada- La tableta de núcleo de naproxeno y famotidina se formula utilizando excipientes que controlen la liberación del fármaco para el alivio terapéutico del dolor e inflamación durante 24 horas. La Figura 2 es un ejemplo de una tableta en tres capas apropiada. En este ejemplo particular, el naproxeno y la famotidina se mezclan con un material polimérico, hidroxipro-pilmetilcelulosa, y se granula con agua. Los gránulos se secan, se muelen, y se mezclan con un lubricante, tal como estearato de magnesio. Luego se compactan para formar tabletas. La tableta de núcleo de liberación controlada de naproxeno y famotidina se recubre con película, con un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable. La función del recubrimiento entérico es demorar la liberación del naproxeno hasta que la forma de dosificación llegue a un medio ambiente en donde el pH esté arriba de aproximadamente 4. El recubrimiento no se disuelve en el pH extremadamente ácido del estómago desprotegido. La función de los copolímeros de ácido metacrílico es prevenir la liberación del naproxeno en el pH del estómago. El citrato de trietilo es un plastificante ; la emulsión de simetico-na es un agente anti-espumante; y el hidróxido de sodio se utiliza para ajustar el pH de la dispersión. La capa más externa contiene un "inhibidor de ácido", el cual se libera a partir de la forma de dosificación inmediatamente después de administrarse al paciente. El inhibidor de ácido en el presente ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, o de preferencia el bloqueador H2 famotidina, el cual eleva de una manera consistente el pH del estómago hasta arriba de 4. La cantidad efectiva típica de famotidina en la dosificación variará desde 5 mg hasta 100 mg. Una formulación de recubrimiento de película típica contiene Opadry Blue® YS-1-4215, que es esencial para la formación de la película y para la aplicación uniforme de la famotidina a la tableta del núcleo. También se pueden utilizar ingredientes de recubrimiento de película polimérica, hidroxipro-pilmetilcelulosa, u Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estados Unidos) . Otros ingredientes que ayudan a la formación de la película y a la aplicación uniforme de la famotidina a la tableta del núcleo son: plastificantes, tales como citrato de trietilo y ftalato de dibutilo; agentes anti-adherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; y opacificantes tales como dióxido de titanio. En adición, se puede ajustar el pH de la solución de recubrimiento película para ayudar a la disolución de la famotidina. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente la famotidina para su absorción.

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/table a Núcleo Naproxeno, USP 88.05 500 Fainotidina, USP 3.52 20.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 7.03 39.9 USP (viscosidad: 15000 cps) Estearato de magnesio, NF 1.40 7.95 Total 100.00 567.85 Ejemplo 5: Núcleo de Naproxeno-Sodio con Recubrimiento Entérico y Liberación Inmediata de Pantoprazol en el Recubrimiento de Película En la Figura 1 se muestra un diagrama esquemático de una forma de dosificación de tableta en cuatro capas. La primera capa contiene naproxeno-sodio distribuido a través de toda una matriz de rellenos, excipientes, agentes aglutinantes, desinte-grantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables. La segunda capa es una capa de barrera que protege a la primera capa que contiene naproxeno-sodio. La capa de película de barrera se aplica mediante tecnología de recubrimiento en bandeja convencional, y el peso de la capa de barrera puede variar desde el 1 por ciento hasta el 3 por ciento del peso de la tableta del núcleo. En las modalidades particulares, la tableta de naproxeno-sodio del núcleo se recubre con ingredientes de recubrimiento tales como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estados Unidos) . También se pueden utilizar ingredientes de recubrimiento de película polimérica, tales como hidroxipropilmetilcelulosa 2210 y polietilenglicol 8000 en una suspensión de recubrimiento. La tercera capa es una capa de película entérica. No se disuelve en las áreas del tracto gastrointestinal en donde el pH pueda estar debajo de 4, tal como en un estómago desprotegido, pero se disuelve solamente cuando el pH local está arriba de aproximadamente 4. Por consiguiente, la función de la tercera capa es prevenir la liberación del naproxeno-sodio hasta que la forma de dosificación llegue a un medio ambiente en donde el pH esté arriba de 4. En este ejemplo, el ftalato de hidroxipropilme-tilcelulosa es el ingrediente de recubrimiento entérico, el alcohol cetilico es un plastificante, y la acetona y alcohol son solventes . La cuarta capa contiene un "inhibidor de ácido" en una cantidad efectiva que se libera desde la forma de dosificación tan pronto como se disuelve el recubrimiento de película. El inhibidor de ácido en este ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, pantoprazol, que eleva el pH del tracto gastrointestinal hasta arriba de 4. La cantidad efectiva típica de pantoprazol en la forma de dosificación puede variar desde 10 mg hasta 200 mg. El recubrimiento de película se aplica mediante tecnología de recubrimiento en bandeja convencional, y el peso del recubrimiento de película puede variar desde el 4 por ciento hasta el 8 por ciento del peso de la tableta del núcleo. Otros ingredientes son plastificantes, tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo; agentes anti-adherentes tales como talco; ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio; opacificantes tales como dióxido de titanio, e hidróxido de amonio para ajustar el pH de la dispersión. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente el pantoprazol para su absorción. Por consiguiente, primero se libera el pantoprazol, y luego se erosiona el núcleo y libera el naproxeno-sodio .

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/tableta Núcleo Naproxeno-sodio, USP 74.075 500.00 Celulosa micro-cristalina, NF 17.165 115.87 (Avicel PH 200) Povidona (K29/32) , USP 3.450 23.29 Talco, USP 4.350 29.36 Estearato de magnesio, NF 0.960 6.48 Total 100.00 675.00 El naproxeno-sodio, el 50 por ciento de la celulosa micro-cristalina, y la povidona se mezclan en seco y se granulan en húmedo en un granulador apropiado con suficiente agua purificada. Los gránulos húmedos se secan, se muelen, y se mezclan con el 50 por ciento restante de celulosa micro-cristalina, el talco, y el estearato de magnesio. La mezcla granular final se comprime para formar tabletas.

El Opadry Clear se agrega lentamente al agua purificada, y se continúa la mezcla hasta que se disperse totalmente el Opadry. La solución se rocía sobre los núcleos de tabletas en una bandeja de recubrimiento convencional, hasta que se deposite la cantidad apropiada de Opadry Clear sobre las tabletas.

Ingredientes de Recubrimiento Entérico % peso/peso Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, NF 5.5 Alcohol cetílico, NF 0.3 Acetona, NF 66.3 Alcohol, USP 27.9 Total 100.00 El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y el alcohol cetílico se disuelven en una mezcla de alcohol y acetona. Luego la solución se rocía sobre el lecho de tabletas en el equipo de recubrimiento apropiado. Se prueba una muestra de las tabletas para determinar la resistencia gástrica, y se detiene el recubrimiento si las tabletas pasan la prueba.

Se disuelve el pantoprazol-sodio en agua purificada conteniendo carbonato de sodio en solución. Después de mezclar completamente, se agrega lentamente el Opadry Clear, y se continúa la mezcla hasta que se disperse totalmente el Opadry. La suspensión se rocía sobre los núcleos de tabletas en una bandeja de recubrimiento convencional, hasta que se deposite la cantidad apropiada de pantoprazol-sodio . Ejemplo 6: Núcleo de Naproxeno-Sodio con Recubrimiento Entérico y Liberación Inmediata de Omeprazol en Recubrimiento de Película En la Figura 1 se muestra un diagrama esquemático de una forma de dosificación en tableta de cuatro capas. La primera capa contiene naproxeno-sodio distribuido a través de toda una matriz de rellenos, excipientes, agentes aglutinantes, desintegrantes, y lubricantes farmacéuticamente aceptables. La segunda capa es una capa de barrera que protege a la primera capa que contiene naproxeno-sodio. La capa de película de barrera se aplica mediante tecnología de recubrimiento en bandeja convencional, y el peso de la capa de barrera puede variar desde el 1 por ciento hasta el 3 por ciento del peso de la tableta del núcleo. En las modalidades particulares, la tableta de naproxeno-sodio de núcleo se recubre con ingredientes de recubrimiento tales como Opaspray® K-1-4210A u Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estados Unidos) . También se pueden utilizar ingredientes de recubrimiento de película polimérica, tales como hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y polietilenglicol 8000 en una suspensión de recubrimiento. La tercera capa es un recubrimiento de película entérica. No se disuelve en las áreas del tracto gastrointestinal en donde el pH esté debajo de 4, tal como en el estómago desprotegido, pero se disuelve solamente cuando el pH local está arriba de 4. Por consiguiente, la función de la tercera capa es prevenir la liberación del naproxeno-sodio hasta que la forma de dosificación llegue a un medio ambiente en donde el pH esté arriba de aproximadamente 4. En este ejemplo, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es ¦ el ingrediente de recubrimiento entérico; el alcohol cetilico es un plastificante, y la acetona y el alcohol son solventes. La cuarta capa contiene un "inhibidor de ácido" en una cantidad efectiva, que se libera a partir de la forma de dosificación tan pronto como se disuelve la capa de película. El inhibidor de ácido en este ejemplo es un inhibidor de la bomba de protones, omeprazol, que eleva el pH del tracto gastrointestinal hasta arriba de 4. La cantidad efectiva típica de omeprazol en la forma de dosificación puede variar desde 5 mg hasta 50 mg. El recubrimiento de película se aplica mediante tecnología de recubrimiento en bandeja convencional, y el peso del recubrimiento de película puede variar desde el 4 por ciento hasta el 8 por ciento del peso de la tableta del núcleo. Otros ingredientes son plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, agentes anti-adherentes tales como talco, ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio, opacificantes tales como dióxido de titanio, e hidróxido de amonio para ajusfar el pH de la dispersión. El recubrimiento de película es delgado y libera rápidamente el omeprazol para su absorción. Por consiguiente, primero se libera el omeprazol, y luego se erosiona el núcleo y libera el naproxeno-sodio.

Ingredientes de la Tableta del % peso/peso mg/ ableta Núcleo Naproxeno-sodio, USP 74.075 500.00 Celulosa microcristalina, NF 17.165 115.87 (Avicel PH 200) Povidona (K29/32), USP 3.450 23.29 Talco, USP 4.350 29.36 Estearato de magnesio, NF 0.960 6.48 Total 100.00 675.00 El naproxeno-sodio, el 50 por ciento de la celulosa microcristalina, y la povidona se mezclan en seco, y se granulan en húmedo en un granulador apropiado con suficiente agua purificada. Los granulos húmedos se secan, se muelen, y se mezclan con el 50 por ciento restante de la celulosa microcristalina, el talco, y el estearato de magnesio. La mezcla granular final se comprime para formar tabletas.

Se agrega lentamente el Opadry Clear al agua purificada, y se continúa la mezcla hasta que se disperse completamente el Opadry. La solución se rocía sobre los núcleos de tabletas en una bandeja de recubrimiento convencional, hasta que se deposite la cantidad apropiada de Opadry Clear sobre las tabletas.

Ingredientes de Recubrimiento Entérico % peso/peso Copolímero de ácido metacrilico, NF 6.0 (Eudragit L-100-55) Citrato de trietilo, NF 0.6 Talco, USP 3.0 Agua purificada, USP 5.0 Alcohol isopropilico, USP 85.40 Total 100.00 Se disuelven el copolímero de ácido metacrilico, el citrato de trietilo, y el talco en una mezcla de alcohol isopropilico y agua. Luego la solución se rocía sobre el lecho de tabletas en un equipo de recubrimiento apropiado . Se prueba una muestra de las tabletas para determinar la resistencia gástrica, y se detiene el recubrimiento si las tabletas pasan la prueba. disuelve el omeprazol en una mezcla de agua purificada y alcohol isopropilico. Después de una mezcla completa, se agrega lentamente el Opadry Clear, y se continúa la mezcla hasta que se disperse completamente el Opadry. La suspensión se rocía sobre los núcleos de tabletas en una bandeja de recubrimiento convencional, hasta que se deposite la cantidad apropiada de omeprazol sobre las tabletas. Ejemplo 7: Cápsula de Liberación Demorada de Naproxeno-Sodio y Liberación Inmediata de Omeprazol . Se puede utilizar una dosificación de suministro coordinado para proporcionar la liberación rápida de un inhibidor de ácido, un inhibidor de la bomba de protones, omeprazol que eleva el pH del tracto gastrointestinal hasta arriba de 4, y la liberación demorada de un fármaco anti-inflamatorio no esteroi-dal, naproxeno-sodio . Los granulos de omeprazol modifican el pH del estómago, de tal manera que el fármaco se disuelve fácilmente y es absorbido en el estómago sin una degradación significativa. La cantidad efectiva típica de omeprazol en la forma de dosificación puede variar desde 5 mg hasta 50 mg. La liberación de naproxeno-sodio se demora mediante el recubrimiento entérico. Los gránulos de omeprazol contienen un excipiente alcalizante tal como bicarbonato de sodio. También se pueden utilizar otros agentes alcalizantes solubles tales como bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o sus combinaciones. El agente alcalizante ayuda a solubilizar y proteger el omeprazol de la degradación antes de su absorción. El laurilsulfato de sodio ayuda en el humedecimiento del omeprazol. Se pueden utilizar otros tensoactivos para llevar a cabo la misma función. En el presente ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa ayuda en la formación de los gránulos; el glicolato de almidón de sodio es un desintegrante; y el estearato de magnesio es un lubricante. También se pueden utilizar otros excipientes para llevar a cabo estas funciones. Los nodulos de naproxeno-sodio, como se muestran en la Figura 3, se preparan mediante la técnica de amasado húmedo, y el proceso convencional de extrusión y esferonización. Los excipientes utilizados en la formulación son celulosa microcristalina y povidona. Los nodulos, después de secarse y clasificarse, se recubren con un sub-recubrimiento protector que contiene povidona. También se pueden utilizar otros ingredientes de recubrimiento, tales como Opaspray K-1-4210A u Opadry YS-1-7006 (marcas comerciales registradas de Colorcon, West Point, Pennsylvania, Estad) . Los ingredientes de recubrimiento de película polimérica, tales como hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y polietilenglicol 8000 en una suspensión de sub-recubrimiento, también son alternativas. Otros ingredientes son plastificantes tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo, agentes anti-adherentes tales como talco, ingredientes lubricantes tales como estearato de magnesio, opacificantes tales como dióxido de titanio . Los nodulos sub-recubiertos se recubren entéricamente utilizando polímeros de recubrimiento entérico. En este ejemplo, el polímero de recubrimiento entérico es copolímero de ácido metacrílico, y el plastificante es ftalato de dibutilo, que se disuelven en una mezcla de acetona y alcohol. La película entérica no se disuelve en el pH ácido, pero se disuelve cuando el pH en el intestino es mayor de aproximadamente un pH de 6, y libera el naproxeno-sodio. hidroxipropilmetilcelulosa se disuelve en agua luego se agrega lauril sulfato de sodio, y se mezcla la solución. El omeprazol, la celulosa micro-cristalina, y el bicarbonato de sodio se mezclan entre si en seco, y se granulan con la solución granuladora. La granulación se mezcla hasta que se alcance una formación apropiada de gránulos. Luego la granulación se seca, se muele, y se mezcla con el estearato de magnesio.

La povidona se disuelve en agua. Se mezclan en seco el naproxeno-sodio y la celulosa micro-cristalina, y se granulan con la solución de povidona. La masa húmeda se mezcla hasta que se alcance una consistencia apropiada. Luego la masa húmeda se comprime a través de una extrusora, y se esferoniza para formar nodulos. Luego los nodulos se secan y se clasifican en un rango de tamaños de partículas adecuado.

Los núcleos de los nodulos se recubren utilizando la solución de povidona mediante un método convencional de bandeja de recubrimiento, hasta una ganancia de peso del 1 al 2 por ciento .

Se disuelve el Eudragit L-100 en isopropanol, y se disuelven acetona y ftalato de dietilo. La solución se rocía sobre los núcleos de los nodulos utilizando un equipo de recubrimiento de película apropiado. Se prueba una muestra de los nodulos para determinar la resistencia gástrica antes de detener el proceso de recubrimiento. Los gránulos de liberación rápida de omeprazol y los nodulos de liberación demorada de naproxeno-sodio se mezclan entre sí y se rellenan en cápsulas del tamaño apropiado para contener 250 mg de naproxeno-sodio y 20 mg de omeprazol por cápsula . Ejemplo 8: Cápsula de Liberación Demorada de Naproxeno y Liberación Inmediata de Omeprazol El presente ejemplo se refiere a una forma de dosificación de suministro coordinado que contiene omeprazol y naproxeno. La formulación contiene 10 mg de omeprazol, y utiliza metilcelu-losa como un aglutinante, y croscarmelosa de sodio como un desintegrante. Los nodulos de naproxeno, como se muestran en la Figura 3, no necesitan una capa de sub-recubrimiento, y se recubren entéricamente con una dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico. Opcionalmente, estos nodulos se podrían comprimir en un núcleo y recubrir con película, con un inhibidor de ácido, y de esta manera se forma una tableta en dos capas.

La metilcelulosa se disuelve en agua, luego se agrega laurilsulfato de sodio a la solución, y se mezcla. El omeprazol, la celulosa microcristalina, y el bicarbonato de sodio se mezclan en seco entre si, y se granulan con la solución granuladora. La granulación se mezcla hasta que se alcanza una formación apropiada de los granulos. Luego la granulación se seca, se muele, y se mezcla con el estearato de magnesio. povidona se disuelve en agua. El naproxeno celulosa micro-cristalina se mezclan en seco y se granulan con la solución de povidona. La masa húmeda se mezcla hasta que se alcanza una consistencia apropiada. Luego la masa húmeda se comprime a través de una extrusora, y se esferoniza para formar nodulos. Luego los nodulos se secan y se clasifican en un rango de tamaños de partículas adecuado.

Ingredientes de Recubrimiento Entérico % peso/peso Copolímero de ácido metacrilico, NF 15.60 (dispersión al 30% de Eudragit L30D) Talco, USP 7.60 Citrato de trietilo, NF 1.60 Emulsión de simeticona, USP 0.20 (Emulsión anti-espumante de silicón SE 2) Agua purificada, USP 74.80 Total 99.80 El Eudragit 30D se dispersa en la emulsión de agua purificada y simeticona. Luego se dispersan el talco y el citrato de trietilo. La suspensión se rocía sobre los núcleos de los nodulos utilizando un equipo de recubrimiento de película apropiado. Se prueba una muestra de los nodulos para determinar la resistencia gástrica antes de detener el proceso de recubrimiento. Los gránulos de liberación rápida de omeprazol y los nodulos de liberación demorada de naproxeno-sodio se mezclan entre sí, y se rellenan en cápsulas del tamaño apropiado para contener 250 mg de naproxeno y 10 mg de omeprazol por cápsula. Ejemplo 9: Estudio Clínico de la Relación del pH Gástrico con las Úlceras Gástricas Inducidas por Fármacos Anti-inflamatorios no Esteroidales Se inscribieron 62 sujetos en un estudio clínico, y se asignaron aleatoriamente a tres grupos. A los siguientes tres grupos se les administró el medicamento en estudio dos veces al día durante 5 días: (a) 550 mg de naproxeno-sodio (n=10) , (b) 40 mg de famotidina dados con 550 mg de naproxeno, o famotidina seguida 90 minutos después por 550 mg de naproxeno, (n=39) , o (c) 20 mg de omeprazol seguidos por 550 mg de naproxeno-sodio (n=13) . El pH gástrico se midió cada hora empezando en el momento de la dosificación de la dosis diaria final del medicamento en estudio, y durante 8 a 10 horas después. A los sujetos se les hizo una endoscopia gástrica al principio y en el dia 5 antes de la dosis de la mañana del medicamento en estudio, para identificar irritación gástrica y duodenal; no se admitieron sujetos al estudio si había irritación gástrica presente en el momento de la endoscopia inicial. Cinco pacientes, tres (33 por ciento) en el día de naproxeno solo, y dos (5 por ciento) en el grupo de famotidi-na/naproxeno, presentaron úlceras gastroduodenales al final del estudio. En el grupo de naproxeno solo, el pH fue mayor a 4 solamente el 4 por ciento del tiempo, y en el grupo de famotidi-na/naproxeno, el pH fue mayor a 4 el 49 por ciento del tiempo durante las 8 a 10 horas en seguida de la dosificación de naproxeno-sodio. Adicionalmente, estuvo presente un daño Lanza grado 3 o 4 en el 28 por ciento (n=ll) de los sujetos que recibieron famotidina/naproxeno-sodio, y estuvo presente en el 100 por ciento (n=10) en el grupo de tratamiento con naproxeno-sodio. El monitoreo de la acidez gástrica en el día 5 indicó que los pacientes con puntajes Lanza mayores a 2, tenían acidez gástrica integrada mayor a 100 mmol-hr/L. Solamente del 20 al 40 por ciento de los pacientes con acidez gástrica integrada de menos de 100 mmol-hr/L tuvieron patología gástrica, mientras que todos los pacientes con acidez gástrica integrada mayor a 100 mmol-hr/L tuvieron patología. Ejemplo 10: La Famotidina y el Naproxeno con Recubrimiento Entérico Reducen el Daño Gastro-Duodenal Debido a la Terapia con Fármacos Anti-inflamatorios no Esteroidales Cuarenta pacientes se clasifican aleatoriamente en dos grupos durante un estudio de una semana de dosificación dos veces al día de: 500 mg de naproxeno con recubrimiento entérico, y 500 mg de naproxeno con recubrimiento entérico precedidos por 40 mg de famotidina. Se conducen endoscopías en todos los pacientes antes de la primera dosificación y en el día final del estudio. Ningún sujeto tiene evidencia de daño gastro-duodenal al principio del estudio (en la primera endoscopía) . En la segunda endoscopía, se evalúan los puntajes Lanza para el daño gastro-duodenal para todos los sujetos. Los sujetos en el grupo de 500 mg de naproxeno con recubrimiento entérico tienen una incidencia más baja de daño gastro-duodenal grado 3-4 que los sujetos previamente tratados con 500 mg de naproxeno sin recubrimiento entérico. Es importante observar que los sujetos a los que se les administran 500 mg de naproxeno con recubrimiento entérico y 40 mg de famotidina, tienen una incidencia sustancial-mente más baja de daño gastro-duodenal grado 3-4 que los sujetos que previamente habían tomado naproxeno solo (ya sea desnudo o

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, adecuada para administración oral a un paciente, que comprende : (a) un inhibidor de ácido presente en una cantidad efectiva para elevar el pH gástrico de dicho paciente a al menos 3.5 al ocurrir la administración de una o mas de dichas formas de dosis unitaria; (b) un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) en una cantidad efectiva para reducir o eliminar dolor o inflamación en dicho paciente al ocurrir la administración de una o mas de dichas formas de dosis unitaria; y donde dicha forma de dosis unitaria provee la liberación coordinada de dicho inhibidor de ácido seguido por dicho NSAID.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho inhibidor de ácido es seleccionado de: un inhibidor de la bomba de protones y un bloqueador H2.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde dicho inhibidor de ácido es un bloqueador H2 seleccionado del grupo que consiste en: cimetidina; ranitidina; ebrotidina; pabutidina; lafutidina; loxitidina y famotidina.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, donde dicho bloqueador H2 es famotidina, presente en dicha forma de dosis unitaria en una cantidad de entre 5 y 100 mg.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho inhibidor de ácido es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado del grupo que consiste en: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde dicho inhibidor de la bomba de protones es pantoprazol, presente en dicha forma de dosis unitaria en una cantidad de entre 10 y 200 mg.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho NSAID es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2).
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde dicho inhibidor de COX-2 es seleccionado del grupo que consiste en celecoxib; rofecoxib; meloxicam; piroxicam; valdeco-xib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522; L-745,337; yNS398.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicho NSAID es seleccionado del grupo que consiste en: aspirina; acetaminofeno; ibuprofeno; flurbiprofeno; cetoprofeno; lornoxicam; naproxeno; oxaprozina; etodolac; indometacina; cetorolac; y nabumetona.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho NSAID es naproxeno presente en una cantidad de entre 50 y 1,500 mg.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde dicho naproxeno está presente en una cantidad de entre 200 y 600 mg.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta de capas múltiples .
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta de tres capas teniendo una capa externa de dicho inhibidor de ácido y un núcleo interno de dicho NSAID.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta de dos capas teniendo una capa externa de dicho inhibidor de ácido y un núcleo interno de dicho NSAID.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 3.5 o mayor .
16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 4 o mayor.
17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 5 o mayor.
18. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 3.5 o mayor .
19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que no se disuelve a menos que el pH del medio circundante sea de 4 o mayor .
20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha tableta tiene un núcleo interno de dicho NSAID rodeado por un revestimiento de barrera que se disuelve a una tasa tal que dicho NSAID no sea liberado hasta que el pH del medio circundante sea de 5 o mayor.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde dicha forma de dosis unitaria es una cápsula.
22. Un método de tratar un paciente de dolar o inflamación, que comprende administrar a dicho paciente la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
23. El método de la reivindicación 22, donde dicho paciente es tratado por osteoartritis o artritis reumatoide.
24. Un método de tratar un paciente de dolor o inflamación, que comprende: (a) administrar oralmente a dicho paciente un inhibidor de ácido a una dosis efectiva para elevar el pH gástrico de dicho paciente a al menos 3.5; y (b) administrar oralmente a dicho paciente un NSAID que está revestido en un polímero que solo se disuelve a un pH de 3.5 o mayor .
25. El método de la reivindicación 24, donde dicho inhibidor de ácido es un bloqueador H2.
26. El método de la reivindicación 25, donde dicho bloqueador H2 es seleccionado del grupo que consiste en: cimetidina; ranitidina; ebrotidina; pabutidina; lafutidina; loxitidina y famotidina.
27. El método de la reivindicación 26, donde dicho bloqueador H2 es famotidina administrada a una dosis de entre 5 y 100 mg.
28. El método de la reivindicación 24, donde dicho inhibidor de ácido es un inhibidor de la bomba de protones.
29. El método de la reivindicación 28, donde dicho inhibidor de la bomba de protones es seleccionado del grupo que consiste en: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol .
30. El método de la reivindicación 29, donde dicho inhibidor de la bomba de protones es pantoprazol administrado a una dosis de entre 10 y 200 mg.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 24-30, donde dicho NSAID es un inhibidor de COX-2 seleccionado del grupo que consiste en: celecoxib; rofecoxib; meloxicam; piroxicam; valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522; L-745,337; y NS398.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 24-30, donde dicho NSAID es seleccionado del grupo que consiste en: aspirina; acetaminofeno; ibuprofeno; flurbiprofeno; cetopro-feno; lornoxicam; naproxeno; oxaprozino; etodolac; indometacina; cetorolac; y nabumetona.
33. El método de la reivindicación 32, donde dicho NSAID es naproxeno administrado a una dosis de entre 50 y 1,500 mg .
34. El método de la reivindicación 33, donde dicho naproxeno es administrado a una dosis de entre 200 y 600 mg.
35. El método de la reivindicación 24, donde dicho inhibidor de ácido y dicho NSAID son entregados como parte de una forma de dosis sencilla que provee la liberación controlada de agentes terapéuticos.
36. El método de la reivindicación 35, donde dicha forma de dosis sencilla es una tableta de dos capas con una capa externa que comprende un bloqueador H2 y un núcleo interno que comprende un NSAID.
37. Un método de tratar un paciente de dolar o inflamación, que comprende : (a) administrar oralmente a dicho paciente un inhibidor ' de ácido a una dosis efectiva para elevar el pH gástrico de dicho paciente a al menos 3.5; y (b) administrar simultáneamente a dicho paciente un NSAID que está revestido en un polímero que se disuelve a una tasa tal que dicho NSAID no sea liberado hasta que dicho pH gástrico sea de 3.5 o mayor.
38. El método de la reivindicación 37, donde dicho inhibidor de ácido es un bloqueador H2.
39. El método de la reivindicación 38, donde dicho bloqueador H2 es seleccionado del grupo que consiste en: cimetidina; ranitidina; ebrotidina; pabutidina; lafutidina; loxitidina y famotidina.
40. El método de la reivindicación 39, donde dicho bloqueador H2 es famotidina administrada a una dosis de entre 5 y 100 mg.
41. El método de la reivindicación 37, donde dicho inhibidor de ácido es un inhibidor de la bomba de protones.
42. El método de la reivindicación 41, donde dicho inhibidor de la bomba de protones es seleccionado del grupo que consiste en: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol .
43. El método de la reivindicación 42, donde dicho inhibidor de la bomba de protones es pantoprazol administrado a una dosis de entre 10 y 200 mg.
44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 37-43, donde dicho NSAID es un inhibidor de COX-2 seleccionado del grupo que consiste en: celecoxib; rofecoxib; meloxicam; piroxicam; valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522; L-745,337; y NS398.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 37-43, donde dicho NSAID es seleccionado del grupo que consiste en: aspirina; acetaminofeno; ibuprofeno; flurbiprofeno; cetopro-feno; lornoxicam; naproxeno; oxaprozino; etodolac; indometacina; cetorolac; y nabumetona.
46. El método de la reivindicación 45, donde dicho NSAID es naproxeno administrado a una dosis de entre 50 y 1,500 mg .
47. El método de la reivindicación 46, donde dicho naproxeno es administrado a una dosis de entre 200 y 600 mg.
48. El método de la reivindicación 47, donde dicho inhibidor de ácido y dicho NSAID son entregados como parte de una forma de dosis sencilla que provee la liberación coordinada de agentes terapéuticos.
49. El método de la reivindicación 48, donde dicha forma de dosis sencilla es una tableta de dos capas con una capa externa que comprende un bloqueador H2 y un núcleo interno que comprende un NSAID.
50. Un método de mejorar el acatamiento en pacientes que requieren dosis diarias frecuentes de un inhibidor de ácido y un NSAID, que comprende administrar dichas dosis en una forma