MX2013011699A - Imidazopiridazinas como inhibidores de quinasa akt. - Google Patents

Abstract

Imidazopiridazinas de fórmula (I), (Ver Formula) un proceso para su producción y el uso las mismas.

Description

IMIDAZOPIRIDAZINAS COMO INHIBIDORES DE QUINASA AKT CAMPO DE LA INVENCIÓN ; I La invención se relaciona con imidazopiridazinas, con un proceéo para producirlas y con su uso. i I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN i El cáncer es la segunda causa de muerte más predominante en los EE.UU., ya que provoca 450.000 muertes por año. Si bien se ha hecho un progreso sustancial en la identificación de algunas causas probables ambientales y hereditarias, existe la necesidad de modalidades terapéuticas adicionales dirigidas al cáncer y enfermedades relacionadas. En particular, existe la necesidad de métodos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas con un crecimiento/proliferación desregulado. ' El cáncer es una enfermedad compleja que surge después de un i proceso de selección de células con capacidades funcionales adquiridas, tal como una resistencia/supervivencia mejorada con relación a la apoptosis, y un potencial proliferativo ilimitado. Por consiguiente, es preferible desarrollar i drogas para la terapia contra el cáncer haciendo énfasis en las distintas características de los tumores establecidos. ¡ Se ha demostrado que una de las vías que interviene en las señales de supervivencia que son importantes para la supervivencia de las célulaá de mamíferos comprende las tirosina quinasas de receptores, tales como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor 'de crecimiento epidérmico humano 2/3 (HER2/3) o el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1 R). Después de la activación de los receptores respectivos por el ligando, estos receptores activan la vía del fosfatidilinositol 3-quinasa (Pi3K)/Akt. La vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (Pi3K)/proteína quinasa Akt es clave para el control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular, y dirige la progresión de los tumores. Entonces, dentro de la clase de las quinasas de señalización específicas para serina-treonina, la proteína quinasa Akt (proteína quinasa B; PKB) con las isoenzmimas Akt1 (PKBcc), Akt2 (PKB?) y Akt3 (PKB ?) es de gran interés para la intervención terapéutica. Akt es activada principalmente de una manera dependiente de Pi3-qüinasa, y la activación es regulada por el supresor de tumores PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), que funciona esencialmente como un antagonista funcional de Pi3K.

La vía Pi3K/Akt regula las funciones celulares fundamentales (por ejemplo, la transcripción, la traducción, el crecimiento y la supervivencia) y participa en enfermedades humanas que incluyen diabetes y cáncer. Comúnmente la vía está sobreactivada en un amplio rango de entidades tumorales, tales como los carcinomas de mama y próstata. La regulación positiva puede deberse a la sobreexpresión o la activación constitutiva de tirosina quinasas de receptores (por ejemplo EGFR, HER2/3), que aparecen en una etapa anterior de la vía y participan en su activación directa, o mutantes de ganancia o pérdida de función de algunos de los componentes, tales como la pérdida de PTEN. La vía es atacada por alteraciones genómicas que incluyen mutaciones, amplificaciones y reordenamientos con mayor frecuencia que cualquier otra vía en el cáncer humano, con la posible excepción de las vías de p53 y el retinoblastoma. Las alteraciones de la vía Pi3K/Akt desencadenan una cascada de acontecimientos biológicos que dirigen ia progresión, la supervivencia, la angiogénesis y la metástasis tumoral.

La activación de las Akt quinasas promueve un incremento en la captación de nutrientes, la cual le confiere a las células un metabolismo dependiente de glucosa que redirige los precursores lipidíeos y los aminoácidos a procesos anabólicos que contribuyen al crecimiento y la proliferación celular. Este fenotipo metabólico con Akt sobreactivada puede producir tumores malignos que presentan una conversión metabólica hacia la glicólisis aeróbica (el efecto Warburg). En este sentido, se ha establecido que la vía Pi3K/Akt es clave para la supervivencia a pesar de la presencia de condiciones desfavorables para el desarrollo, tales como el agotamiento de la glucosa o la hipoxia.

Otro aspecto de la vía PI3K/Akt activada es la protección de las células de la muerte celular programada ("apoptosis"), por lo que se considera que transduce una señal de supervivencia. Al actuar corrió modulador de la señalización anti-apoptótica en las células tumorales, la vía P¡3K/Akt, en particular, la propia proteína quinasa Akt, es un blanco para la terapia contra el cáncer. La Akt activada fosforila y regula diversos blancos, por ejemplo, BAD, GSK3 o FKHRL1 , que afectan distintas vías de señalización que afectan procesos tales como la supervivencia de la célula, la síntesis de proteínas o el movimiento celular. Esta vía P¡3K/Akt también tiene una función importante en la resistencia de las células tumorales a las terapias anti-cáncer convencionales. Por ende, el bloqueo de la vía Pi3K/Ákt simultáneamente podría inhibir la proliferación de las células tumorales (por ejemplo, mediante la inhibición del efecto metabólico) y podría sensibilizarlas I ante los agentes pro-apoptóticos.

I La inhibición de Akt sensibilizó selectivamente las células tumorales a estímulos apoptóticos tales como Trail, Camptotecina y Doxorrubicipa. Según los antecedentes genéticos/los aspectos moleculares de los tumores, los inhibidores de Akt también podrían inducir la muerte de las células por apoptosis en una monoterapia. , Por lo tanto, Akt parece ser un objetivo apropiado para el tratamiento del cáncer. ¡ Existen diversas publicaciones con relación a los compuestos inhibidores de Akt, tales como por ejemplo WO 2009/148887, WÓ 2009/148916, WO2010104933, WO20101 14780, WO201 1033265.

En una divulgación reciente, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 y en las referencias citadas en la misma) se describe con detalle la dificultad de hallar inhibidores óptimos de Akt. La aplicación potencial de inhibidores de Akt en múltiples situaciones de enfermedad, tal como por ejemplo, cáncer, hace que sea muy deseable la provisión de nuevos inhibidores de Akt que los que se pueden obtener actualmente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una solución al problema mencionado es la obtención de inhibidores Akt alternativos. Recientemente se ha descubierto que los nuevos compuestos de imidazopiridazina, que se describen en detalle a continuación, son inhibidores Akt adecuados para tratar el cáncer.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-7-cicloalquilo, 3-7C-heterociclilo, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(O)2RH , NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloa|quilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroahlo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -O-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, - NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 , - S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-6C-alquilo), 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-6C-alquilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-6C-alqu¡lo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óx¡do, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -O-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma Idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: i hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(O)NHR1 í , -NHS(O)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHC(O)(1-6C-alquilo), NHS(O)2R11 , NHC(O)NHR11 ,-S(O)n-1-6C-alquilo, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alqu¡lo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3- 7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)- ¡ (3-7C-heterociclilo), -O-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, ! í donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: , hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(O)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, i R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-6C-alquilo), NHC(O)(1-6C-alquilo), NHS(O)2R11 , NHC(O)NHR11 , -S(O)n-1-6C-alquilo, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-c¡cloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-j3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)- (3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, ; donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: ; hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(O)NHR11 , -NHS(O)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, ¡ R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R9 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Otro aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11, NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-3C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -0-(1-3C-alquil)-arilo, 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcox¡, ! -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 j - NHS(0)2R11 , 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo, ! i R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), I C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHC(0)(1-3C-alquilo), NHS(0)2R1 , I NHC(0)NHR1 1 ,-S(0)n-1-3C-alqu¡lo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3- 6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -0-(1-3C-alquil)-arilo, 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, i donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: 1 hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, - NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R 1 , -NHC(0)NHR1 l NHS(O)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8Rp), C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR , - S(0)n-1 realquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alqu,i|)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo^ -0-(1-3C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-3C-alquilo), 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquiniloJ donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-3C-alquilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Otro aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-alquilo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C- alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHC(0)(1-3C-alquilo), NHS(0)2R11, NHC(0)NHR1 ,-S(0)n-1-3C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -0-(1-3C-alquil)-arilo, 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(O)NHR11 , -NHS(O)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-alquilo), NHS(O)2R11 , NHC(O)NHR11 , - S(O)n-1-3C-alquilo, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-ar¡lo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3-6C-heterociclilo), -Ó- heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterocicl¡lo); -0-(1-3C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-3C-alquilo), 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, ( donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, ¡ en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, ! -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 ,; - NHS(0)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, , R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres i veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-3C-alquilo que está opcionalmente sustituido i con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, | R11 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; i o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. ' Un aspecto adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es 0R7; R2 es hidrógeno, R3 es C(0)NR8R9, C(0)OR8, halógeno, 1-6C-alqu¡lo, 1-6C-alcoxl, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R7 es 1-4C-haloalquilo, R8 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R9 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, 1-4C-alcoxi, R2 es hidrógeno, , R3 es C(0)NH2, C(0)OR8, halógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, R4 es fenilo el cual está opclonalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R7 es 1-4C-haloalquilo, R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R9 es hidrógeno, 1-4C-alqu¡lo, R10 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, X, Y es CH2 n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidrógeno, metoxi, etoxi, R2 es hidrógeno, R3 es C(0)NH2, C(0)OR8, 1-3C-alquilo, bromo, metoxi, etoxi, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R7 es 1-4C-haloalquilo, ' R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R9 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, ' í R10 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, i R1 1 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, I X. Y es CH2 i n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I) donde I R1 es hidrógeno, 1-3C-alcoxi, I R2 es hidrógeno ; R3 es 1-3C-alquilo 1-3C-alcoxi, halógeno, trifluorometilo, C(0)NH2, COOR8, I R4 es fenilo ' R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, X, Y es CH2 o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. , Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) j donde ! R1 es hidrógeno, hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -0-(CH2)-0-CH3, -0-CH2-fenilo, -0-CH2-ciclopropilo, -C(0)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(0)-NH2, 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(0)OCH3, ciclopropilo, -NH-C(0)CH3, R2 es hidrógeno, metilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -0-CH2-C(0)OCH3, -S-CH3, -S02-CH3, bromo, cloro, trifluorometilo, C(0)NH2, COOH,C(0)OCH3, C(0)OCH2CH3, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-fluoro-fenilo, NHC(0)CH3, NHC(0)CF3, NH-S02-CH3, C(0)CH3, R4 es fenilo X, Y es CH2 o un N-óxido, una sal, un tautomero o un estereoisómero de dichos compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidrógeno, metoxi, R2 es hidrógeno R3 es metilo, etilo, metoxi, bromo, trifluorometilo, C(0)NH2, COOH, C(0)OCH3, C(0)OCH2CH3, R4 es fenilo X, Y es CH2 i 0 un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dichos I compuestos, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. ; I En un aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) como i se describe precedentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en: ¡ 1 -[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 1 -[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-c¡clobutanamina 1 -{4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]- feniljciclobutanamina 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6- carboxilato de etilo 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6- carboxamida 1 -[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutanamina ! 1 -[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2- j il)fenil]ciclobutanamina ' I ácido 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridaziri-6- carboxílico 1 -[4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutanamina 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡ri-6- carboxamida 1 -[4-(8-Metox¡-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-¡l)-fenil]-ciclobutanamina 2-[4-(1-aminoc¡clobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6 -carboxilato de metilo 1 -[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fen¡lim¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)-fenil]c¡clobutanamina 1 -{4-[6-Metox¡-3-fen¡l-8-(pir¡din-3-il)imidazo[1 ,2-b]-p¡r¡dazin-2-il]fen¡l}c¡clobutanamina sal de HCI de 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1 H-pirazol-4-¡l)im¡dazo[1 ,2-b]-p¡ridazin-2-¡l]fenil}c¡clobutanamina 1-[4-(6,8-Dietil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1-[4-(6-Cloro-3-fen¡l¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-2-¡l)fenil]-c¡clobutanam¡na 1-[4-(8-Metox¡-3-fenil-6-v¡nil¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il)-fenil]ciclobutanam¡na 1 -{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fen¡l}c¡clobutanam¡na 1 -{4-[3-Fenil-8-(1 H-p¡razol-3-il)-6-vinilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}c¡clobutanamina 1 -{4-[6-Etil-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-3-¡l)¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 1 -{4-[6-Cloro-8-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -{4-[6-Cloro-8-(1 H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1- [4-(3-Fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 2- [4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 1 -{4-[3-Fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-feniljciclobutanamina 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 1 -{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-8-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-8-ol 1 -{4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1 , 2-b] pi rid azi ?-2-il]-feniljciclobutanamina 1 2-[4-(1-Aminoc¡clobut¡l)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6,8-dicarboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-amina 1 -{4-[6-(Metilsulfanil)-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il]-feniljciclobutanamina N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6- ¡IJacetamida N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Met¡lsulfonil)-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]-pir¡daz¡n-2-il]fenil}ciclobutanamina Metilo 2-[4-(1 -aminociclobut¡l)fen¡l]-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]-pir¡daz¡n carboxilato de metilo N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-¡l}-2,2,2-trifluoroacetamida 1 -[4-(6-Bromo-3-fenilimídazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 1-{4-[6,8-B¡s(4-fluorofenil)-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1-{2-[4-(1-Aminoc¡clobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-il}etanona 1 -{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-feniljciclobutanamina N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-pir¡dazin-6- ¡IJmetansulfonamida I 1 -[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2- i il)fen¡l]ciclobutanamina ? 1- [4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina i 2- [4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]-piridazin-8-amina ^ N-{2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-8- i ¡IJacetamida ¡ 1 -[4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- ! il)fenil]ciclobutanamina 1 ¦ i 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridaziri-6-carboxilato de metilo j 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazi -6-carboxam¡da I 1 -[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2- | il)fenil]ciclobutanamina ! . 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2- ! Í il]fenil}ciclobutanamina 1- [4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- i il)fenil]ciclobutanamina 2- [4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2- , b]p¡ridaz¡n-6-carboxilato de metilo ¡ 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6;- carboxilato de metilo 2-[4-(1 -aminoc¡clobut¡l)fen¡l]-8-(1 H-im¡dazol-2-il)-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo {1 -[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-8-(1 H-imidazol-2-il)-N-metil-3- ' fenilimidazo[1 ,2-b]piridaziri-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-8-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-etil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida ácido 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-¡l)-imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6- carboxamida 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-N,N-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2- [4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 3- {2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-8-¡IJpropanoato de metilo 1 -{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -{4-[6-Metoxi-8-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina , 1 -{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(6,8-Dietoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1 -[4-(8-Butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1- [4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanannina 2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-ol ({2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo-[1 ,2-b]piridazin-6- ¡l}oxi)acetato de metilo Un aspecto de la presente invención son los compuestos provistos en los ejemplos así como también los intermediarios, especialmente un compuesto de fórmula general (II) mostrado más adelante en el esquema 1, usado para su síntesis.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alqu¡lo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-alcox¡, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alquilo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, heteroarilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquüo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alquilo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alquilo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, -C(0)NH(1-3C-alquilo), -C(0)NH2 o un grupo i seleccionado entre 1-6C-alcox¡, heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido con 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi. ! I Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de I acuerdo con la reivindicación 1 , donde { R1 es 1-6C-alcoxi, preferentemente 1-4-alquiloxi, especialmente metoxi.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde ! R2 es hidrógeno. ; Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de I acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R'9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 , - S(0)n-1-6C- I alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquíl)- i heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-7C-heterociclilo), O-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterocicl¡lo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-6C-alquilo), 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo¿ donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: | hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, - NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHRl!l, - i NHS(0)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 , - S(0)n-1-3C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alqu¡|)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -0-(1-3C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-3C-alquilo), 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, , donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, bromo, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -0-(CH2)-0-CH3, -0-CH2-fenilo, -0-CH2-ciclopropilo, - C(0)OCH3, -C(0)-NHCH3, -C(0)-NH2l 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(0)OCH3, ciclopropilo, -NH-C(0)CH3, Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3 es 1-4C-alquilo, COOR8, (CO)NH2, 1-4C-alcoxi, halógeno, especialmente metilo, etilo, trifluorometilo, aminocarbonilo, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, COOH, bromo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R3 es NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9.

En otra realización de los aspectos previamente mencionados, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R4 es una porción fenilo no sustituida.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R8 es hidrógeno, 1-4Calquilo, especialmente hidrógeno o 1 -Realquilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde n es 0 o 2.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre los siguientes grupos: hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alquilo), o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C- cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ? donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: j ' I halógeno, 1 -3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-6-cicloalquilo, 3- 6C-heterociclilo, arilo i R3 se selecciona entre i hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1 -3C-alquilo), NHS(0)2R1 1 , NHC(0)NHR1 , - SÍOJn-l -SC-alquilo, - S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1 -3C-alcoxi 3-6C- cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1 -3C-alquil)-arilo, -(1 -3C-alquil)-heteroarilo, - 0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1- 3C-alquil)-heteroarilo, -O-(1 -3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -O-(1-3C-alquil)- arilo, NHC(O)(1-3C-alquilo), 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, | donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: ¦ hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1 -3C-haloalquilo, 1 -3C-alcox¡, .¦ - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R1 1 , -NHC(0)NHR1 , - NHS(O)2R1 1 , 3-6C-heterociclilo, arilo.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de i acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre los siguientes grupos: ! es hidrógeno, -C(0)NH(1-3C-alquilo), -C(0)NH2 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alcoxi, heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido con 1-3C-alquilo, 1-3C-alcox¡ y R3 es -C(0)NR8R9.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre los siguientes grupos: es hidrógeno, -C(O)NH(1-3C-alquilo), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alcoxi, heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido con 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi y R3 es NR8R9.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre los siguientes grupos: es hidrógeno, -C(O)NH(1-3C-alquilo), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alcoxi, heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido con 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi y R3 es-C(O)OR10.

Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre los siguientes grupos: es hidrógeno, -C(O)NH(1-3C-alquilo), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alcoxi, heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido con 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi y R3 es 1-4C-alquilo, COOR8, (CO)NH2, 1-4C-alcoxi, halógeno, especialmente metilo, etilo, trifluorometilo, aminocarbonilo, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, COOH, bromo Definiciones "1-6C-alqu¡lo" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos abarcan los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. Preferiblemente, tienen 1-4 átomos de carbono (se trata de 1-4C-alquilos), y más preferiblemente tienen 1-3 átomos de carbono (se trata de 1-3C-alquilos). En la presente se mencionan otros constituyentes que son alquilos y que tienen una cantidad diferente de átomos de carbono. La definición de "alquilo" que se dio anteriormente también es válida siempre que "alquilo" sea parte de un constituyente que consiste en "alquilo" junto con otro componente.

Se debe entender que el término "1-6C-alquenilo" significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene una o más uniones dobles, y que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en particular 2 ó 3 átomos de carbono ("2-3C-alquenilo"), entendiéndose que, en el caso en que dicho grupo alquenilo contenga más de una unión doble, entonces dichas uniones dobles pueden estar aisladas entre sí, o pueden estar conjugadas. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-met¡lvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-l-enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-l-enilo, (Z)- pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-en¡lo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-l-enild, ¡sopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-en¡lo, 2-metilprop-1-enilo, (E)- i 1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-met¡lbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, l-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-en¡lo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbút- 1 - enilo, (Z)-3-metilbut-1 -enilo, (E)-2-metilbut-1 -enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilb, (E)-1-metilbut-1 -enilo, (Z)-1-metilbut-1 -enilo, 1 ,1-d¡metilprop-2-enilo, 1-etilprop-1 -enilo, 1-propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-eni(o, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)- -metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)^3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-en¡lo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-!l-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1 -enilo, (Z) 4-metilpent-1 -enilo, (E)-3-metilpent-1 -enilo, (Z)-3-metilpent-1 -enilo, (E)-j2-metilpent-1 -enilo, (Z)-2-metilpent-1 -enilo, (E)-1-metilpent-1 -enilo, (Z)-†1-metilpent-1 -enilo, 3-etilbut-3-en¡lo, 2-etilbut-3-enilo, 1-etilbut-3-enilo, (E) 3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, i (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut- -enilo, (Z)-3-etilbut -enilo, 2-etilbut-1 -enilo, (E)-1-etilbut-1 -enilo, (Z)-1-etilbut-1 -enilo, 2-propilprop- I 2- enilo, 1-prop¡lprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, l-isopropilprop-2-enílo, (E)-2-propilprop-1 -enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)- 1- propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1 -isopropilprop-1 -enilo, (Z)-1-isopropilprop-1 -enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1 -enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1 ,1-dimetiletil)etenilo, buta-1 ,3-dienilo, penta-1 ,4-díen¡lo, hexa-1 ,5-dienilo o metilhexadienil o. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.

Se debe entender que el término "2-6C-alquinilo" significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene una o más uniones triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en particular 2 ó 3 átomos de carbono ("2-3C-alquinilo"). Dicho grupo C2-C6-alquinilo es, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop:2-inilo, 2- metilbut-3-inilo, 1-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-met¡lpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-met¡lpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimet¡lbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-inilo o 3,3-dimetilbut-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1 -inilo o prop-2-inilo.

NR5R6 representa radicales "amino" así como "mono- o di-1-6C-alquilamino" que, además del átomo de nitrógeno, contienen, independientemente uno o dos de los radicales 1-6C-alquilo mencionados anteriormente. Algunos ejemplos son los radicales metilamino, etilaminó, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino y diisopropilamino. Lo mismo es válido para cualquier residuo NRxRy que se mencione dentro de las reivindicaciones o la descripción.

"Arilo" representa un radical aromático carbocíclico mono-, o bicíclico que tiene, por regla general, entre 6 y 10 átomos de carbono; por ejemplo, fenilo o naftilo. El fenilo es el preferido.

La expresión "-(1-6C-alquil)-arilo" representa un radical arilo según se lo definió anteriormente que está conectado al resto de la molécula a través de una cadena alquilo lineal o ramificada, preferiblemente -(CH2)-arilo, o -(CH2CH2)-arilo. El bencilo es particularmente preferido.

Lós términos "ariloxilo" y "-O-arilo" hacen referencia a una unidad idéntica a la que está definida por el término arilo, excepto que el anillo está conectado a través de un átomo de oxígeno al resto de la molécula.

El término "-0-(1-6C-alquil)-arilo" hace referencia a una unidad idéntica a la que está definida por el término arilo, excepto que el anillo está conectado a través de un separador de -0-(1-6Calquilo) al resto de la molécula. En este contexto, los separadores de -0-(1-6Calquilo) preferidos abarcan -0-(CH2)- u -0-(CH2CH2)-. En particular, se prefiere el benciloxilo.

El significado de "halógeno" dentro de la presente invención es yodo, bromo, cloro o flúor, preferiblemente el significado de "halógeno" dentro de la presente invención es cloro o flúor, si la palabra halógeno se utiliza para denotar un grupo saliente durante la síntesis los preferidos son bromo o yodo. "1-4C-Haloalquilo", que también se puede definir como una unidad alquilo que está sustituida una o más veces con halógeno, es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono en el cual por lo menos un hidrógeno ha sido sustituido por un átomo de halógeno. Algunos ejemplos son clorometilo o 2-bromoetilo. Para un grupo C1-C4-alquilo fluorado parcial o completamente, se consideran los siguientes grupos fluorados parcial o completamente, por ejemplo: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,1-trifluoroetiio, tetrafluoroetilo, y penta-fluoroetilo, de los cuales los preferidos son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, o 1 ,1 ,1-trifluoroetilo. Los grupos C1-C4-alquilo parcial o completamente fluorados se consideran abarcados por el término 1-4C-haloalquilo. "1-6C-Alcoxi" representa a radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hexoxi, pentoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pro-poxi, isopropoxi, etoxi y metoxi, de los cuales los preferidos son metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. "3-7C-Cicloalquilo" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente ciclopropilo. i "3-7C-Cicloalquiloxi" u "-0-(3-7C-cicloalquil)" significa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, preferiblemente ! ciclopropiloxi.

El término "heteroarilo" hace referencia a una unidad que es heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende, sin limitaciones, los siguientes radicales heteroarílicos de 5 miembros: furilo, tienilo, pirrolilo, i . oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazólil (1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo o 1 ,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (1 ,3,4-tiadiazoliío, i 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo o 1 ,2,4-tiadiazolilo) y oxadiazolilo (1 ,3¡4- oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo), \ s I siguientes radicales heteroarílicos de 6 miembros: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; los radicales de 5 ó 6 miembros preferidos abarcanj el furanilo, el tienilo, el pirrolilo, el tiazolilo, el oxazolilo, el tiadiazolilo, 1 él oxadiazolilo, el piridinilo, el pirimidinilo, el pirazinilo o el piridazinilo. Los radicales de 5 ó 6 miembros más preferidos abarcan el furan-2-ilo, el tienj-2- ilo, el pirrol-2-ilo, el tiazolilo, el oxazolilo, el 1 ,3,4-tiadiazolilo, el 1 ,3,4- oxadiazolilo, el piridin-2-ilo, el piridin-4-ilo, el pirimidin-2-ilo, el pirimidin-4-ilo, el pirazin-2-ilo o el piridazin-3-ilo.

El término "-(1-6C-alquil)-heteroarilo" hace referencia a un radical i¦ I heteroarílico, según se lo definió con anterioridad, que está conectado al resto de la molécula a través de una cadena de alquilo lineal o ramificada, preferiblemente -(CHy-heteroarilo o -(ChkCh^-heteroarilo, de los cuales se prefiere en particular el -(ChbJ-heteroarilo.

Los términos "heteroariloxilo" y "-O-heteroarilo" hacen referencia a una unidad idéntica a la que está definida por el término heteroarilo, excepto que el anillo está conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.

El término "-0-(1-6C-alquil)-heteroarilo" hace referencia a una unidad heteroarílica idéntica a la que está definida por el término heteroarilo, excepto que el anillo está conectado al resto de la molécula a través de un separador de-0-(1-6Calquilo).

En la invención, el sentido de la expresión "separador -0-(1-6C-alquilo)" puede variar, significando que el mismo tiene una cadena alquileno con entre 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 ó 1 átomos de carbono que puede ser lineal o ramificada donde sea posible. "3-7C-Heterociclilo", o "heterociclilo" representa un radical heterocíclico mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, más preferiblemente monocíclico, no aromático que contiene, entre 4 y 10, preferiblemente entre 4 y 7, átomos en el anillo, y hasta 3, preferiblemente hasta 2, hetera átomos y/o hetera grupos de la serie que consiste en N, O, S, SO, S02. Los radicales heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados y, a no ser que se especifique otra cosa, opcionalmente pueden estar sustituidos, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente que se selecciona entre: 1-4C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-4C-alcoxi, hidroxi, flúor, de los cuales el 1-4C-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi. Los radicales heterocíclicos particularmente preferidos son los radicales heterociclilo monocíclicos saturados de entre 4 y 7 miembros con hasta dos hetera átomos de la serie que consiste en O, N y S. Lo siguiente se puede mencionar como ejemplo y en orden de preferencia: oxetanilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 3,3-difluoroazetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidiniio, pirrolinilo, piperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-fluoropiperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, N-(2-hidroxietil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, homopiperazinilo, N-metil-homopiperazinilo.

La expresión "heterocicliloxi" u -O-heterociclilo" representa a las mismas unidades heterocíclicas que se definieron para el término heterociclilo donde un átomo de C en el anillo está conectado a través de un átomo de oxígeno al resto de la molécula. Las unidades heterocíclicas preferidas o bien no son sustituidas, o si no opcionalmente pueden estar sustituidas sobre un átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente que se selecciona entre: 1-4C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-4C-alcoxi.

La expresión "-0-(1-6C-alquil)-heterociclilo" representa a las mismas unidades heterociclilo que se definieron para el término heterociclilo en las cuales el anillo está conectado al resto de la molécula a través de un separador -0-(1-6C-alquilo). En un aspecto de la invención, las unidades heterocíclicas que contienen uno o más átomos de nitrógeno en el anillo i preferiblemente están conectadas al separador -0-(1-6C-alquilo) a través de uno de los átomos del anillo de nitrógeno. ? La expresión -(1-6C-alquil)-heterocicl¡lo representa a las mismas unidades heterociclilo que se definieron para el término heterociclilo (ver lo anterior) donde el anillo está conectado a través de un separador -(1-6C- alquilo) con el resto de la molécula. I i El NH(CO)1-6C-alquilo o el grupo NH(CO)R1 1 incluyen por ejemplo I NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)CH(CH3)2.

El grupo NHS(0)2R1 1 incluye por ejemplo NHS(0)2CH3, NHS(0)2C2H5, NHS(0)2C3H7, NHS(0)2CH(CH3)2.

El grupo NH(CO)NHR1 1 incluye por ejemplo NHC(0)NHCH3, NHC(0)NHC2H5. i El grupo C(0)NR8R9 incluye, por. ejemplo, C(0)NH2, C(0)N(H)CI†I3, C(0)N(CH3)2, C(0)N(H)CH2CH3, C(0)N(CH3)CH2CH3 '' o C(0)N(CH2CH3)2. En el caso de -NR8R9, cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo 3-6C-heterocícli;co, i donde el término "anillo 3-6C-heterocíclico" se definió anteriormente. i El grupo C(0)OR8 incluye por ejemplo C(0)OH, C(0)OCH3, C(0)OC2H5, C(0)C3H7, C(0)CH(CH3)2, C(0)OC4H9, C(0)OC5H1 1 , C(O)OC6H13; donde, para el C(O)O(1-6Calqu¡lo) la parte del alquilo puede ser lineal o ramificada.

Los constituyentes que están sustituidos opcionalmente según se especifica aquí, pueden estar sustituidos, a no ser que se especifique otra cosa, una o más veces, independientemente entre sí, en cualquier posición posible. Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

En el caso de R1 , R2 o R3 se entiende que los grupos que se seleccionan entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3- I 7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, opcionalmente pueden estar sustituidos, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente que se selecciona entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcox¡, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHS(O)2R11. Preferiblemente los grupos -(1-6C-alquil)-arilo, -(1 -6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1 -6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1 -6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo.

Los grupos heteroarílicos o heterocíclicos mencionados en la presente pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados o grupos moleculares de origen, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posición posible, tal como por ejemplo, en cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo que sea sustituible. De manera análoga, ha de comprenderse que es posible que cualquier grupo heteroarHo o heterocíclico esté unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo apropiado, de ser apropiado desde el punto de vista químico. A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo de un anillo heteroarílico con valencias libres que se mencione en la presente tiene el/los átomo/s de hidrógeno para corresponderse con las valencias. A menos que se indique lo contrario, los anillos que contienen átomos de nitrógeno en el anillo amino o tipo ¡mino cuaternizables (-N=) preferiblemente no se cuaternizan en estos átomos de nitrógeno del anillo amino o tipo ¡mino por los sustituyentes mencionados o grupos moleculares de origen.

Las sales de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen todas las sales de adición acida inorgánicas y orgánicas, y las sales con bases, especialmente todas las sales de adición ácida inorgánicas y orgánicas, y las sales con bases farmacéuticamente aceptables, en particular todas las sales de adición ácida inorgánicas y orgánicas, y las sales con bases farmacéuticamente aceptables que son de uso común en farmacia.

Un aspecto de la invención son sales de los compuestos de la invención que incluyen todas las sales de adición inorgánicas u orgánicas, en especial todas las sales de adición inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, en particular todas las sales de adición inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables usadas habitualmente en farmacia. Otro aspecto de la invención son las sales con ácidos di y tricarboxílicos. ¡ Los ejemplos de sales de adición ácida incluyen, en un sentido no limitativo, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, sales de ácido sulfámico, formatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconátos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, salicitatos, sulfosalicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartaratos, estearatos, toluensulfonatos, metansulfonatos, trifluorometansulfonatos, 3-hidrox"h2- I naftoatos, bencensulfonatos, naftalindisulfonatos y trifluoroacetatos. i Los ejemplos de sales con bases incluyen, en un sentido no taxativo, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, meglumira, amonio, sales opcionalmente derivadas NH3 o aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono tales como por ejemplo sales de etilamiha, i dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoeaanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lasine, etilendiamina, ,N-metilpiperindina y y guanidinio. j Las sales incluyen sales insolubles en agua, y en particular, sales solubles en agua. ¡ De acuerdo con aquellos versados en la técnica, los compuestos! de la fórmula (I) de acuerdo con esta invención, así como sales de éstos, ! pueden contener, por ejemplo, cuando se los aisla en forma cristalina, cantidades variables de solventes. Por consiguiente, el alcance de la invención incluye todos los solvatos, y en particular, todos los hidratos de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con esta invención, y también todos los solvatos, y en particular, todos los hidratos de las sales de los i compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con esta invención.

En la presente invención, el término "combinación" se usa de uña manera conocida por aquellos versados en la técnica, y puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un conjunto de partes.

En la presente invención, una "combinación fija" se usa de upa manera conocida por aquellos versados en la técnica, y se define como una combinación donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosificación individual o una i sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica donde están presentes dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo combinados para una administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad, pero no i combinados.

En la presente invención, una combinación no fija o un "conjuntó de partes" se usa de una manera conocida por aquellos versados en la técnica, y se define como una combinación donde dicho primer ingrediente activo; y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Ün i ejemplo de una combinación no fija o un conjunto de partes es una combinación donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes separados. Los componentes de la combinación no fija o el conjunto de partes pueden administrarse de manera separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente.

El término "agentes (quimioterapéuticos) contra el cáncer" incluye, en un sentido no limitativo, (i) agentes alquilantes/carbamilantes, tales como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Tiotepa i Lederle®), Melfalán (Alqueran®) o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino, tales como cis-platina (Platinex® BMS), oxaliplatina (Eloxatin^), satraplatina o carboplatina (Cabroplat® BMS); (iii) antimitóticos/inhibidores de la tubulina, tales como vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos, tales cómo Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®), y anñalogos, y también nuevas formulaciones y conjugados de éstos (tales como la formulación nanoparticulada Abraxané®, con paclitaxel unido a albúmina), epotilonas, tales como Epotilona B (Patupilone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) o Sagopilona; (iv) inhibidores de la topoisomerasa, tales como antraciclinas (por Doxorrubicina/Adriblastina®), epipodofilotoxinas (por ejemplo, Etopósido/Etopophos®) y camptotecina y análogos de camptotecina (por ejemplo, Irinotecano/Camptosar® o Topotecano/Hicamtina®); (v) antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexan®) o Gemcitabiha (Gemzar®); (vi) antagonistas de purinas, tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®), y (vii) antagonistas de ácido fólico, tales como metotrexato (Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®).

El término "agente contra el cáncer con especificidad por el blanco" incluye, en un sentido no limitativo, (i) inhibidores de quinasa, tales como, por ejemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248/Sunit¡nib (Sutent®), OSI-774/Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), o véase también más adelante, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (ii) inhibidores de proteasomas, tales como PS-341/Bortezumib (Velcade®); (iii) inhibidores de histone desacetilasa, tales como SAHA (Zolinza®), PXD101 , MS275, MGCD0103, Depsipeptide/FK228, NVP-LBH589, ácido valproico (VPA), CRA/PCI 24781 , ITF2357, SB939 y butiratos, (iv) inhibidores de la proteína de shock calórico 90, tales como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) o 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de direccionamiento vascular (VTAs), tales como fosfato de combretastina A4 o AVE8062/AC7700, y drogas anti-angiogénicas, tales como anticuerpos contra el VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®), o inhibidores de la KDR tirosina quinasa, tales como PTK787/ZK222584 (Vatalanib®) o Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales, tales como Trastuzumab (Herceptina®), Rituximab (MabThera/Rituxan®), Alemtuzumab (Campath®), Tositumomab (Bexxar®), C225/Cetuximab (Erbitux®), Avastina (véase la descripción anterior) o Panitumumab (Vectibix®), y también mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) o Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), y fragmentos de anticuerpos; (vii) agentes terapéuticos basados en oligonucleótidos, tales como G-3139/Oblimersen (Genasense®) o el inhibidor de DNMT1 MG98; (viii) agonistas del receptor activable/TLR 9, tales como Promune®, agonistas de TLR 7, tales como Imiquimod (Aldara®) o Isatoribine, y análogos de éstos, o agonistas de TLR 7/8, tales como Resiquimod, y también ARN inmunoestimulador usado como agonista de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasas; (x) agentes terapéuticos hormonales, tales como anti-estrógenos (por ejemplo Tamoxifeno o Raloxifeno), ahti-andrógenos (por ejemplo, Flutamida o Casodex), análogos de LHRH (por ejemplo, Leuprolida, Goserelina o Triptorelina), e inhibidores de aromatasa (por ejemplo, Femara, Arimedex o Aromasina).

Otros "agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco" incluyen bleomicina, retinoides, tales como el ácido retinoico completamente trans (ATRA), inhibidores de la ADN metiltransferasa, tales como la 5-Aza-2'-deoxicitidina (Decitabina, Dacogen®) y la 5-azacitidina (Vidaza®), alanosina, citoquinas, tales como la interleuquina 2, interferones, tales como el interferón a2 o el interferón ?, antagonistas de bcl2 (por ejemplo, ABT-737 o análogos), agonistas del receptor de muerte, tales como TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL, tales como mapatumumab o lexatumumab).

Los ejemplos específicos de agentes anticáncer incluyen, pero de manera no taxativa 1311-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, amrrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabin, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecan, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelin, busulfan, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, diftitoxina denileuquina, denosumab, deslorelin, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de elliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatino, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelin, diclorhidrato de histamina, histrelin, hidroxicarbamida, semillas de 1-125, ácido ibandronico, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, ¡matinib, imiquimod, improsulfan, interferón alfa, ¡nterferón beta, interferón gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelin, levamisol, lisuride, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mepitiostan, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, Metil aminolevulinato, metiltestosterona, mifamurtide, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia génica basada en la proteína p53, paclitaxel, palifermin, semilla de paladio-103, ácido pamidronico, panitumumab, pazopanib, PEGaspargasa, PEG-epoetin beta (metoxi PEG-epoetin beta), PEGfilgrastim, PEGinterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocinaa, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfimer sódico, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolide, cloruro de radio-223, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedronico, rituximab, romidepsin, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, glicididazol sódico, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfin, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermin, teceleuquina, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracilo, temoporfin, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmin, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrrubicina, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio con itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalamer, ácido zoledronicó, zorrubicina.

Un aspecto especial de la invención son las combinaciones que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y por lo menos una de las drogas anticáncer que se seleccionan entre Ancestim, atrigel-leuprolide, axitinib, bacilo de Calmette-Guerin (BCG)-TICE®, bosutinib, brentuximab vedotin, alaninato de brivanib, Cervarix, clorhidrato de cinacalcet, crizotinib, ocfosfato de citarabina, dietilstilbestrol, esferas que eluyen doxorrubicina, clorhidrato de enzastaurina, sal fosfato disódico de etoposido, floxuridina, fludeoxiglucosa (18F), Gardasil, acetato de histrelina, clorhidrato de icotinib, mebutato de ingenol, interferón alfa-2A, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1 , interferón alfa, interferón gamma-n1, ketoconazol, leucovorina / UFT, depósito de acetato de leuprolide, levotiroxina sódica, citarabina liposómica, daunorrubicina liposómica, doxorrubicina liposómica, M-Vax, MDV-3100, midostaurina, clorhidrato de minociclina, difosfato de motesanib, muromonab-CD3, oblimersen sodio, acetato de octreotide, mepesuccinato de omacetaxina, clorhidrato de ombrabulina, nanopartículas de paclitaxel, paclitaxel poliglumex, clorhidrato de doxorrubicina PEG-liposómica, clorhidrato de pilocarpina, maleato de pixantrona, rapamicina, ridaforolimus, hidrato del mesilato de ruboxistaurina, fosfato de ruxolitinib, tirotropina alfa, trimetrexato glucuronato, VAL-0$3, vesnarinona, vincristina TCS, Virulizin, zotarolimus, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, CAL-101 , CC-223, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2636771 , OSI-027, perifosina, PF-04691502, pictrelisib, PX-866, fosfato de triciribina, UCN-01 , XL-147, XL-765, ARRY-162, AS-703026, E-6201, selumetinib, trametinib dimetil sulfóxido.

Los compuestos de acuerdo con la invención y las sales de éstos pueden existir en la forma de tautómeros que están incluidos en las formas de realización de la invención.

Dependiendo de su estructura, los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. Estas formas incluyen j i 53 í los isómeros de configuración, u opcionalmente los isómeros de conformación (los enantiómeros y/o los diastereoisómeros, lo que abarca los atropisómeros). Por lo tanto, la presente invención abarca los enantiómeros, i los diastereoisómeros y las mezclas de éstos. A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, pueden aislarse formas estereoisoméricas puras de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, preferiblemente con métodos de cromatografía, especialmente de cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), usando una fase aquiral o quiral. Además, la invención incluye todas las mezclas de Ips estereoisómeros mencionados previamente, independientemente de ! la I relación, incluyendo los racematos. j Algunos de los compuestos y las sales de acuerdo con la invención pueden existir en distintas formas cristalinas (formas polimórficas) que se I hallan dentro del alcance de la invención. ¡ Además, la invención abarca los derivados de los compuestos de la fórmula (I) que son convertidos en un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en un sistema biológico (bioprecursores o pro-drogas), o las sajes de éstos. Dicho sistema biológico es, por ejemplo, un organismo mamífero, en particular un sujeto humano. El bioprecursor, por ejemplo, es convertido en el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en procesos metabólicos. ¡ i Los intermediarios usados para la síntesis de los compuestos de' las i I i reivindicaciones 1-5 que se describen a continuación así como su uso para la síntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 son un aspecto adicional de la présente invención. Los intermediarios preferidos son lós ejemplos de intermediarios, divulgados más adelante. i i Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse como sé indica a continuación.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema Esquema 1 : donde X, Y, R1 , R2, R3 y R4 tienen los significados que se definieron anteriormente, donde Rx Ry es R6, o un grupo protector,; Hal es halógeno, preferiblemente M es Mg-Hal, Zn-Hal, o Li.

Los compuestos con la fórmula general (I) se pueden preparar a partir de compuestos con la fórmula general (II). Rx puede ser opcionalménte R6, o un grupo protector, u otro de dichos precursores que requiera manipulación adicional. | El uso de grupos protectores de amina en síntesis orgánica es bien i conocido por las personas con expariencia en el arte. Los grupos protectores de amina incluyen, pero de manera no taxativa: , •grupos protectores carbamato, que incluyen, pero de manera ho taxativa carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo, (Fmoc), carbamato de tert-butilo (BOC), carbamato de alilo, y carbamato de bencilo (CBZ) incluyendo carbamatos de bencilo sustituidos sobre el anillo fenilo, •grupos protectores amida, que incluyen, pero de manera no taxativa N-formil amida, y N-acetil amida, J •grupos protectores N-bencil amina, que incluyen N-bencil amibas sustituidas sobre el anillo fenilo. j I Cuando Rx y Ry del compuesto de fórmula (I) son ambos hidrógeno, Rx del compuesto de fórmula (II) puede ser un grupo protector y Ry del compuesto de fórmula (II) puede ser hidrógeno, el mismo grupo protector que Rx, o un grupo protector diferente, o Rx y Ry pueden combinarse para hacer un grupo protector ¡mida cíclica, como por ejemplo un grupo protector N-ftaloílo.

Un grupo protector de aminas se puede hacer reaccionar con un reactivo apropiado para eliminar el grupo protector y reemplazarlo con un hidrógeno. Dichos reactivos apropiados incluyen, pero de manera no taxativa: ! ! •los reactivos ácidos incluyen, pero de manera no taxativa: ácido i clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido I trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico, tribromuro de boro; los reactivos ácidos se pueden utilizar para la eliminación de grupos protectores carbamato de tert-butilo, N-formil amida, o N-acetil amida. •los reactivos básicos incluyen, pero de manera no taxativa: hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de cesío, I hidróxido de amonio; los reactivos básicos se pueden utilizar para ¡ la i eliminación de grupos protectores carbamato de metilo, carbamato de |9- fluorenilo, carbamato de etilo, N-formil amida, o N-acetil amida. j •los reactivos nucleofílicos incluyen, pero de manera no taxativa: yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de trimetilsililo, hidrazina, los reactivos nucleofílicos se puede utilizar para la eliminación ;de grupos protectores carbamato de bencilo, N-formil amida, N-acetil amida, o N-ftaloil. ; •Los reactivos mediados por metal, incluyen pero de manera no taxativa: reactivos de níquel, reactivos de paladio, reactivos de platino qué se pueden utilizar para la eliminación de grupos protectores carbamato de alilo. i ¦ •Los reactivos reductores incluyen, pero de manera no taxativa: sodio en amoníaco, o la combinación de una fuente de hidrógeno, tal como, pero de manera no taxativa: gas hidrógeno, ácido fórmico, o una sal de ácido fórmico y un reactivo de metal, incluyendo, pero de manera no taxativa: reactivo de níquel, reactivo de paladio, reactivo de platino; los reactivos reductores se pueden utilizar para la eliminación de los grupos protectores de amina: carbamato de 9-fluorenilmetilo, carbamato de bencilo, o N-bencilo.

Por ejemplo, Rx en los compuestos de la fórmula general (II) puede ser un grupo protector, tal como los grupos Boc o CO(OtBu). De esta manera, los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse usando una reacción de desprotección apropiada, tal como, para un grupo Boc, una reacción bajo condiciones acidas, por ejemplo, con una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano oácido trifluormetansulfónico, en un solvente apropiado, tal como DC o metanol, a temperatura ambiente. Pueden hallarse otras condiciones para desproteger el grupo Boc u otro grupo protector que sea apropiado para usar en el bloqueo de la funcionalidad de amina en los compuestos de la fórmula general (II), incluyendo su síntesis y su desprotección, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a edición, o en P. Kocienski, Protective Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. De manera similar, cuando Ry no es H, es un grupo protector. Por ejemplo, es posible que Rx y Ry formen juntos un grupo protector cíclico, por ejemplo, una ftalamida.

Además, los compuestos de la fórmula general (II) pueden contener una funcionalidad que puede ser sometida a una modificación adicional para poder introducir una funcionalidad deseada en los grupos R1 , R2 o R3. Estas transformaciones incluyen las oxidaciones, las reducciones, las sustituciones nucleofílicas, las sustituciones electrofílicas, las reacciones con radicales o las reacciones que son promovidas con metales, tales como las reacciones de unión transversal asistidas con metales, por ejemplo las reacciones de Suzuki, de Stille o de Heck, o semejantes. De manera similar, los compuestos de la fórmula general (I) también podrán ser sometidos a esta modificación con el propósito de proveer otros compuestos de acuerdo con la invención, con la condición de que las transformaciones no provoquen reacciones colaterales indeseables en el grupo -NHR6.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención es un proceso para la fabricación de compuestos con la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II) donde R1-R4 tiene el significado que se especifica en la reivindicación 1 y Rx, Ry son R6, o un grupo protector, donde la transformación a un compuesto de fórmula general (I) se realiza mediante el uso de una reacción de desprotección apropiada, donde se pueden utilizar los grupos protectores que se expusieron anteriormente.

Otro aspecto de la invención es un proceso según se divulgó anteriormente donde subsiguientemente al paso de desprotección o antes del mismo, se pueden llevar a cabo modificaciones adicionales que permiten introducir la funcionalidad que se desea en los grupos R1 , R2 o R3.

Los compuestos de la fórmula general (II) pueden prepararse a partir de una cetona intermedia de la fórmula general (III) y una amina heterocíclica de la fórmula general (IV), mediante el uso de una reacción de ciclado apropiada. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (lia) pueden prepararse haciendo reaccionar (III) y (IV) en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo DMF o etanol, a temperaturas elevadas, de entre 50°G y 150°C. Puede resultar beneficioso usar aditivos básicos, por ejemplo, una amina terciaria, tal como la.

Los compuestos de la fórmula general (IV) se hallan disponibles comercialmente, pueden prepararse usando los métodos que se describen en los ejemplos, pueden prepararse usando métodos conocidos o pueden prepararse con métodos análogos a métodos conocidos por aquellos versados en la técnica.

Los compuestos de la fórmula general (III) pueden prepararse a partir de una cetona de la fórmula general (V) usando una reacción de halogenación apropiada. Por ejemplo, en el caso en que el halógeno sea Br, podrá emplearse una reacción de bromación apropiada, que abarcará, por ejemplo, la reacción de una cetona de la fórmula general (V) con perbromuro de bromhidrato de piridinio en un solvente apropiado, por ejemplo, THF, a una temperatura apropiada, tal como entre 0°C y la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula general (V) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula general (VI) usando métodos conocidos, tales como la adición de un reactivo organometálico apropiado (VII) en un solvente apropiado, tal como un solvente etérico, por ejemplo, THF, a una temperatura baja, por ejemplo, de entre -78°C y -10°C, preferiblemente entre -30°C y -10°C. Los reactivos organometálicos apropiados abarcan, por ejemplo, los reactivos de organomagnesio, donde M es -MgCI o -MgBr, más preferiblemente -MgCI.

Los compuestos de la fórmula general (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula general (VIII), de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, usando una reacción catalizada por paladio con un catalizador apropiado, tal como el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3)4], una fuente apropiada de grupos ciano, tal como el dicianuro de cinc, un solvente apropiado, tal como la DMF, donde la DMF puede ser beneficiosa, y una temperatura elevada, tal como el punto de ebullición del solvente, preferiblemente 80°C.

Los compuestos de la fórmula general (VIII) y (IX) se hallan disponibles comercialmente, pueden prepararse usando los métodos que se describen en los ejemplos, pueden prepararse usando métodos conocidos o pueden prepararse con métodos análogos a métodos conocidos por aquellos versados en la técnica.

Un aspecto de la invención son los compuestos de fórmula (II), especialmente donde Rx es el grupo Boc, -CO(OtBu) y Ry es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es el proceso para la fabricación de compuestos con la fórmula general (I), caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) donde R1-R4, X e Y tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1 y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry juntos, o Y y Rx juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con una solución de ácido clorhídrico 4M en I dioxano o ácido trifluorometansulfónico, en un solvente apropiado, tal como por ejemplo DCM y metanol, a la temperatura ambiente, para formar compuesto de fórmula (I) Por lo tanto, otro aspecto de la invención es el uso de un intermediario de fórmula (II) para la preparación de compuestos de fórmula (I)· ' Un aspecto preferido de la invención es el proceso para jla preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo cbh los ejemplos. í Aquellos versados en la técnica han de saber que, si hay una cantidad de centros reactivos en un compuesto de partida o intermediario, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos de manera temporal para permitir que la reacción tenga lugar específicamente en el centro de reacción deseado. Por una descripción detallada del uso de una gran cantidad de grupos protectores efectivos véase, por ejemplo, T. yv.

Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, í 3a edición, o en P. Kocienski, Grupo protectors, Thieme Medical Publishers, 2000.

Los compuestos de acuerdo con la invención se aislan y se purifican de una manera conocida per se, por ejemplo, eliminando el solvente por destilación al vacío y cristalizando el residuo obtenido a partir de un solvente apropiado, o sometiéndolo a un método de purificación convencional conocido, tal como una cromatografía en un material de soporte apropiado. Además, la realización de una HPLC preparativa en una fase inversa con aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente ácida o básica puede dar como resultado la formación de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de trifluoroacetato o de formato, o en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de amonio. Las sales de este tipo se pueden transformar en la forma de su base libre o de su ácido libre, respectivamente, utilizando diversos métodos conocidos por el especialista en la técnica o se pueden usar como sales en los subsiguientes ensayos biológicos. Adicionalmente, el proceso de secado que se emplea durante el aislamiento de los compuestos de la presente invención puede dar como resultado una eliminación incompleta de las trazas de los cosolventes, especialmente en el caso del ácido fórmico o del ácido trifluoroacético, de manera tal que pueden obtenerse solvatos o complejos de inclusión. Aquellos versados en la técnica han de reconocer que los solvatos o los complejos de inclusión también pueden usarse en los ensayos biológicos subsiguientes. Ha de comprenderse que la forma específica (por ejemplo, la sal, la base libre, solvato, complejo de inclusión) de un compuesto de la presente invención aislado como se describe en la presente no s necesariamente la única forma en la cual se puede emplear dicho compuesto en un ensayo biológico con el fin de cuantificar la actividad biológica específica.

Las sales de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un solvente apropiado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como metanol, etanol o isopropanol) que contiene el ácido o la base deseada, o al cual se le agrega posteriormente el ácido o la base deseada. El ácido o la base se pueden emplear en la preparación de la sal, dependiendo de si se usa un ácido o una base mono o polibásica, y dependiendo de qué sal se desea, en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de ésta. Las sales se obtienen realizando una filtración, una nueva precipitación o una precipitación con una sustancia que no sirve como solvente para la sal, o evaporando el solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, que á su vez, se pueden convertir en las sales. De este modo, las sales no farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo, como productos de un proceso de fabricación a escala industrial, se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables en procesos conocidos pór aquellos versados en la técnica.

Los diastereómeros puros y los enantiómeros puros de los compuestos y las sales de acuerdo con la invención se pueden obtener, pór ejemplo, por síntesis asimétrica, usando compuestos de partida quirales en la síntesis, y separando las mezclas enantioméricas y diasterioméricás obtenidas en la síntesis.

Las mezclas enantioméricas y diasterioméricás se pueden separar en los enantiómeros puros y los diastereómeros puros de acuerdo cón métodos conocidos por aquellos versados en la técnica. Preferiblemente, las mezclas diastereoméricas se separan por cristalización, en particular, cristalización fraccionada, o cromatografía. Las mezclas enantioméricas se pueden separar, por ejemplo, formando diastereómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereómeros obtenidos y eliminando el agente auxiliar quiral. Por ejemplo, como agentes auxiliares quirales se pueden usar ácidos quirales tal como por ejemplo ácido mandélico, para separar las bases enantioméricas, y se pueden usar bases quirales para separar los ácidos enantioméricos, por medio de la formación de sales diastereoméricas. Además, se pueden formar derivados diastereoméricos, tales como ésteres diastereoméricos, a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, usando ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Además, se pueden usar complejos diastereoméricos o clatratos diastereoméricos para separar las mezclas enantioméricas. Corrió alternativa, las mezclas enantioméricas se pueden separar usando columnas de separación quiral en cromatografía. Otro método apropiado para aislar enantiómeros es la separación enzimática.

Un aspecto preferido de la invención es el proceso para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo con los ejemplos.

Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus sales, u opcionalmente, las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procesos correspondientes son conocidos por aquellos versados en la técnica.

Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus N-óxidos. El N-óxido también se puede introducir por medio de un intermediario. Los N-óxidos pueden prepararse por tratamiento de un precursor apropiado con un agente oxidante, tal como ácido meta-cloroperbenzoico, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas apropiadas, tal como entre 0°C y 40°C, en general se prefiere temperatura ambiente. Otros procesos correspondientes para formar N-óxidos son conocidos por el especialista. ¡ Utilidad comercial Los compuestos de la fórmula (I) y los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se mencionarán de aquí en adelante como compuestos de la invención. En particular, los compuestos de la invención son farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacéuticas valiosas que favorecen su uso comercial. En particular, inhiben la vía Pi3K/Akt y presentan actividad en las células. Se espera que tengan aplicación comercial en la terapia de enfermedades (por ejemplo, enfermedades dependientes de la sobreactivación de Pi3K/Akt). Se considera que una activación anormal de la vía PI3K/AKT es un paso esencial para el comienzo y el mantenimiento de tumores humanos y por ende su inhibición, por ejemplo con inhibidores de AKT, constituye un enfoque válido para el tratamiento de tumores humanos. Por una revisión reciente, véase Garcia-Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551-5526).

La actividad celular y términos análogos en la presente invención se usan como es conocido por aquellos versados en la técnica, como un ejemplo, la inhibición de la fosforilación, la inhibición de la proliferación celular, la inducción de apoptosis o la quimiosensibilización.

La quimiosensibilización y los términos análogos en la presente invención se usan de una manera conocida por aquellos versados en la técnica. Estos estímulos incluyen, por ejemplo, efectores del receptor de muerte y las vías de supervivencia, y también agentes citotóxicos/quimioterapéuticos y dirigidos, y finalmente radiación. La inducción de la apoptosis y los términos análogos en la presente invención se usan para identificar un compuesto que ejecuta una muerte celular programada en las células en contacto con dicho compuesto, o en combinación con otros compuestos de uso rutinario en terapia.

En la presente invención, la apoptosis se usa de una manera conocida por aquellos versados en la técnica. La inducción de la apoptosis en las células en contacto con el compuesto de esta invención puede no estar ligada necesariamente a la inhibición de la proliferación celular. Preferiblemente, la inhibición de la proliferación y/o la inducción de la apoptosis son específicas para las células con crecimiento celular aberrante.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben la actividad de la proteína quinasa en las células y los tejidos, ya que provocan una desviación hacia las proteínas sustrato desfosforiladas, y como consecuencia funcional, por ejemplo, causan la inducción de la apoptosis, la detención del ciclo celular y/o la sensibilización por drogas quimioterapéuticas o drogas contra el cáncer con especificidad por el blanco. En una realización preferida, la inhibición de la vía Pi3K/Akt induce efectos celulares como los mencionados en la presente, sola o en combinación con drogas citotóxicas o drogas contra el cáncer dirigidas convencionales.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan propiedades anti-proliferativas, pro-apoptóticas y/o de quimiosensibilización. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, en particular, el cáncer. Entonces, los compuestos de la presente invención son útiles para inducir un efecto anti-proliferativo, pro-apoptótico y/o de quimiosensibilización en mamíferos, tales como seres humanos, que sufren trastornos hiperproliferativos tal como el cáncer.

La invención también se relaciona con un compuesto de acuerdo con la invención o con una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis, preferiblemente en el tratamiento de aquellas enfermedades (hiper)proliferativas y/o aquellos trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, que incluyen las neoplasias benignas y las neoplasias malignas, especialmente de las neoplasias malignas, que incluyen los cánceres y los tipos de tumores que se describirán más adelante.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan propiedades anti-proliferativas y/o pro-apoptóticas en mamíferos, tales como seres humanos, debido a la inhibición metabólica de las células cancerosas que pueden sobrevivir a pesar de condiciones desfavorables para el desarrollo, tales como el agotamiento de la glucosa, la hipoxia, u otras, tal como el estrés.

Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para tratar, mejorar o prevenir enfermedades de comportamiento benigno o maligno como se describe en la presente, tal como, por ejemplo, para inhibir la neoplasia celular.

En la presente invención, el término neoplasia se usa de una manera conocida por aquellos versados en la técnica. Una neoplasia benigna se describe como la hiperproliferación de células incapaces de formar un tumor metastásico agresivo in-vivo. Por el contrario, una neoplasia maligna se describe como células con múltiples anormalidades celulares y bioquímicas, capaces de formar una enfermedad sistémica, por ejemplo, capaces de formar metástasis tumorales en órganos distantes.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar preferiblemente para el tratamiento de las neoplasias malignas. Los ejemplos de neoplasias malignas que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen tumores sólidos y hematológicos. Los tumores sólidos pueden ser, por ejemplo, tumores de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colón, glándulas endocrinas (por ejemplo, la tiroides y la corteza adrenal), esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesoteliomas, tumores de ovario, páncreas, próstata, recto, tumores renales, tumores de intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, uréter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen los tipos de cáncer hereditarios, por ejemplo, el retinoblastoma y el tumor de Wilms. Además, las neoplasias malignas incluyen los tumores primarios en dichos órganos y los tumores secundarios correspondientes en órganos distantes ("metástasis tumorales"). Los tumores hematológicos pueden ser, por ejemplo, formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, a saber enfermedad no Hodgkins, leucemia mieloide crónica y aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T. También está incluido el síndrome mielodisplásico, la neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos y distintos tipos de cáncer de sitio primario desconocido, así como formas malignas relacionadas con SIDA.

En otro aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar preferiblemente para el tratamiento del cáncer de mamas.

Cabe destacar que una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formación de metástasis en órganos distantes. Determinados tumores ejercen efectos devastadores sobre el órgano mismo debido a sus propiedades de crecimiento agresivas. Esto puede provocar la destrucción del tejido y la estructura del órgano, lo que finalmente resulta en la falla de la función de dicho órgano y la muerte.

La resistencia a drogas es particularmente importante con relación a la falla frecuente de las terapias convencionales contra el cáncer. Esta resistencia a drogas es causada por diversos mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a drogas es provocado por la activación constitutiva de señales de supervivencia anti-apoptóticas con PKB/Akt como quinasa de señalización clave. La inhibición de la vía Pi3K/Ákt resulta en una resensibilización por agentes quimioterapéuticos convencionales o agentes terapéuticos contra el cáncer específicos. Como consecuencia, la aplicación comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invención no se limita al tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer. En una realización preferida, los pacientes con cáncer con resistencia a agentes quimioterapéuticos contra el cáncer o drogas contra el cáncer con especificidad por el blanco también pueden someterse a un tratamiento con estos compuestos, por ejemplo, ciclos de tratamiento de segunda o tercera línea. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar en combinación con drogas quimioterapéuticas o dirigidas convencionales para resensibilizar los tumores a estos agentes.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención son apropiados para el tratamiento, la prevención o la mejora de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno descriptas previamente, tales como, por ejemplo, la neoplasia benigna o maligna, particularmente el cáncer, en especial un cáncer que es sensible a la inhibición de la vía Pi3K/Akt.

Además, la presente invención incluye un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las condiciones, alteraciones, trastornos o enfermedades mencionadas previamente. El método se caracteriza porque comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención al sujeto que necesita el tratamiento.

La presente invención también abarca un método para tratar, prevenir o mejorar aquellas enfermedades que responden a la inhibición de la vía Pi3K/Akt en un mamífero, lo que incluye un ser humano, preferiblemente para tratar aquellas enfermedades que responden a la inhibición de la vía Pi3K/Akt en un mamífero, lo que incluye un ser humano, que comprende administrarle a dicho mamífero una cantidad que se caracteriza por presentar actividad farmacológica, que es eficaz para el uso terapéutico y que resulta tolerable de uno o más de los compuestos que se describen en la presente invención.

Además, la presente invención incluye un método para inhibir la actividad de la proteína quinasa en células, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a un paciente que necesita dicha terapia.

Además, la presente invención incluye un método para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo cáncer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas descriptas previamente, en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a dicho mamífero.

Además, la presente invención incluye un método para inhibir la hiperproliferación celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a dicho mamífero.

Además, la presente invención incluye un método para inducir la apoptosis en la terapia de neoplasias benignas o malignas, en particular cáncer, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a un sujeto que necesita dicha terapia.

Además, la presente invención incluye un método para sensibilizar un mamífero ante los agentes quimioterapéuticos o los agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a dicho mamífero.

Además, la presente invención incluye un método para tratar una neoplasia benigna y/o maligna, especialmente neoplasia maligna, particularmente un cáncer, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacológica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención a dicho mamífero.

La presente invención además incluye un método para tratar tumores sólidos y hematológicos en donde los tumores sólidos pueden ser, por ejemplo, tumores de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas (por ejemplo, la tiroides y la corteza adrenal), esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñon, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesoteliomas, tumores de ovario, páncreas, próstata, recto, tumores renales, tumores de intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, uréter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen los tipos de cáncer hereditarios, por ejemplo; el retinoblastoma y el tumor de Wilms. Adicionalmente, las neoplasias malignas incluyen los tumores primarios en los órganos mencionados, así como los tumores secundarios correspondientes en órganos distantes ("las metástasis tumorales"). Los tumores hematológicos pueden incluir, por ejemplo, las formas agresivas e indolentes de las leucemias y de los linfomas, a saber, la enfermedad no Hodgkin, la leucemia mieloide crónica y aguda (CML/AML), la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la enfermedad de Hodgkin, el mielorna múltiple y el linfoma de las células T. También está incluido el síndrome mielodisplásico, la neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos y distintos tipos de cáncer de sitio primario desconocido, así como formas malignas relacionadas con SIDA.

Un aspecto preferido de la invención incluye un método para tratar el cáncer de mamas.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento, la profilaxis y/o mejora de una o más de las enfermedades mencionadas, preferiblemente para el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la prevención o la mejora, preferiblemente el tratamiento, de enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasias benignas o malignas, especialmente neoplasia maligna, en particular, cáncer, especialmente las enfermedades cancerosas y los tipos de tumores mencionados anteriormente.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con esta invención en la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la prevención o la mejora, preferiblemente el tratamiento de una neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, particularmente un cáncer, tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerosas y tipos de tumores descriptas previamente.

Además, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento y/o la profilaxis, preferiblemente el tratamiento, de enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cáncer.

La invención se relaciona además con el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad mediada por una función desregulada de una sola proteína quinasa o múltiples proteína quinasas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis.

Además, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o la profilaxis, preferiblemente el tratamiento de enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cáncer.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar para provocar sensibilización a agentes quimioterapéuticos y/o agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de compuestos de acuerdo con la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar para provocar sensibilización a la terapia con radiación de aquellas enfermedades mencionadas en la presente, en particular cáncer.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia de inhibición de la proteína quinasa y distintas de la neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, en un sentido no limitativo, hiperplasia prostética benigna, neurofibromatosis, dermatosis y síndromes mielodisplásicos.

Métodos para tratar trastornos anqioqénicos La presente invención también provee métodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con una angiogénesis excesiva y/o anormal. ¡ La expresión inapropiada y ectópica de la angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Existen varias condiciones patológicas asociadas con el desarrollo de vasos sanguíneos extraños. Las mismas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión venosa retiniana isquémica, y retinopatía del prematuro (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneración macular relacionada con la edad (AMD; see, López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, re-oclusión de stent, restenosis de injerto vascular, etc. además, el mayor suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplástico, estimula I el crecimiento, llevando a un rápido aumento de tamaño del tumor y metástasis. Además, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un turpor provee una ruta de escape para las células disfuncionales, estimulando las metástasis y la consecuente dispersión del cáncer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o impedir cualquiera de los trastornos de angiogénesis mencionados anteriormente, por ejemplo, por inhibición y/o reducción de la formación de vasos sanguíneos; por inhibición, bloqueo, reducción, disminución, etc. de la proliferación de las células endoteliales u otros tipos relacionados con la angiogénesis, y también causando la muerte celular o la apoptosis de dichos tipos de células.

Además, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con esta invención y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con esta invención y auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En el sentido de la invención, auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, vehículos o coadyuvantes, significan todos aditivos que se pueden agregar al compuesto para obtener una composición farmacéuticamente aceptable, apropiada para la administración.

Por lo tanto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención se preparan con procesos conocidos per se y familiares para aquellos versados en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean solos o preferiblemente en combinación con aditivos farmacéuticos apropiados, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, pildoras, pastillas, granulos, cápsulas, cápsulas oblongas, supositorios, parches (por ejemplo, TTS), emulsiones (tales como, por ejemplo, micro-emulsiones o emulsiones lipídicas), suspensiones (tales como, por ejemplo, nano suspensiones), geles, solubilizados o soluciones (por ejemplo, soluciones estériles), o se encapsulan en liposomas o se preparan como complejos de inclusión de beta-ciclodextrina o derivados de beta-ciclodextrina, o semejantes, donde el contenido de compuesto activo ventajosamente es de entre 0,1 y 95%, y donde, mediante la selección apropiada de aditivos, es posible obtener una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación demorada o una forma entérica) adaptada exactamente al compuesto activo y/o al inicio de la acción deseado.

Aquellos versados en la técnica han de conocer los auxiliares, los vehículos, los excipientes, los diluyentes, los transportes o los coadyuvantes que son apropiados para las formulaciones, las preparaciones o las composiciones farmacéuticas deseadas, sobre la base de su conocimiento especializado. Además de los solventes, se pueden usar formadores de gel, bases de ungüentos y otros aditivos para compuestos activos, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, preservantes, solubilizarites (tales como, por ejemplo, triricinoleato de polioxietilenglicerol 35, PEG 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15, o semejantes), colorantes, agentes formadores de complejos, promotores de la permeabilidad, estabilizadores, rellenos, aglutinantes, espesantes, agentes desintegradores, amortiguadores, reguladores del pH (por ejemplo, para obtener formulaciones neutras, alcalinas o ácidas), polímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propelentes, agentes para ajustar la tonicidad, agentes tensioactivos, saborizantes, edulcorantes o colorantes.

En particular, se usan aditivos de un tipo apropiado para la formulación deseada y el modo de administración deseado.

La administración de los compuestos, las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de acuerdo con la invención puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración incluyen la administración intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefiere la administración oral e intravenosa.

En general, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse de modo que la dosis de compuesto activo se halle en el rango usual para los inhibidores de la vía Pi3K/Akt. En particular, se prefiere una dosis en el rango de entre 0,01 y 4000 mg de compuesto activo por día, para un paciente adulto que tiene un peso corporal de 70 kg. Con relación a esto, vale destacar que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto específico usado, las especies a tratar, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto a tratar, el modo y el cronograma de administración, la velocidad de excreción, la severidad de la enfermedad a tratar, y la combinación de drogas.

La composición farmacéutica puede administrarse en una sola dosis por día o en varias subdosis, por ejemplo, entre 2 y 4 dosis por día. Una sola dosis individual de la composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, entre 0,01 mg y 4000 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 2000 mg, más preferiblemente entre 0,5 y 1500 mg, más preferiblemente entre 1 y 500 mg de compuesto activo. Además, la composición farmacéutica puede adaptarse para una administración semanal, mensual o con una frecuencia aún menor, por ejemplo, usando un implante, por ejemplo, un implante subcutáneo o intramuscular, usando el compuesto activo en la forma de una sal apenas soluble, o usando el compuesto activo unido a un polímero.

Además, la presente invención se relaciona con combinaciones que comprenden uno o más primeros ingredientes activos seleccionados entre los compuestos de la invención, y uno o más segundos ingredientes activos seleccionados entre agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco, por ejemplo, para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de la vía Pi3K/Akt, tales como las enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o los trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, más específicamente la hiperplasia bigna o maligna, en particular cáncer, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerosas descriptas previamente, especialmente el cáncer de mama.

Además, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con esta invención como único(s) ingrediente(s) activo(s) y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable en la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas previamente.

La invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención como único(s) ingrediente(s) activo(s) y aditivos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se mencionaron anteriormente.

Según la enfermedad particular a tratar o prevenir, opcionalmente se pueden coadminsitrar agentes adicionales con actividad terapéutica que normalmente se administran para tratar o prevenir dicha enfermedad, con los compuestos de acuerdo con esta invención. Según se usan en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como apropiados para la enfermedad a tratar.

Los agentes contra el cáncer mencionados previamente como asociados de combinación de los compuestos de acuerdo con esta invención han de incluir los derivados farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables.

Aquellos versados en la técnica han de conocer la o las dosificaciones diarias totales y la o las formas de administración de los uno o más agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dichas dosificaciones diarias totales pueden variar dentro de un rango amplio, dependiendo del agente combinado.

Al practicar la presente invención, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden administrarse en combinación con otra terapia, de manera separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente (tal como, por ejemplo, como formas de dosificación individuales combinadas, formas de dosificación individuales separadas, formas de dosificación individuales discretas adyacentes, combinaciones fijas o no fijas, conjuntos de partes, o mezclas), con uno o más agentes terapéuticos convencionales (agentes quimioterapéuticos y/o agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco), en particular, agentes contra el cáncer conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados previamente.

En este contexto, la presente invención se relaciona también con una combinación que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto de acuerdo con esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un contra el cáncer conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, uno o más de los agentes mencionados previamente, para una administración separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente en una terapia, tal como, por ejemplo, la terapia de cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente.

Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto de acuerdo con esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un agente contra el cáncer conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, uno o más de los mencionados previamente, y opcionalmente, un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable, para una administración separada, consecutiva, simultánea, concurrente o escalonada cronológicamente en una terapia.

Además, la presente invención se relaciona con un producto de combinación que comprende a) al menos un compuesto de acuerdo con esta invención formulado con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agente contra el cáncer conocido en la técnica,; tal como, por ejemplo, uno o más de los mencionados previamente, formulados con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención se relaciona con un conjunto de partes que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, que es un compuesto de acuerdo con esta invención, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable, y una preparación de un segundo ingrediente activo, que es un agente contra el cáncer conocido en la técnica, tal como uno de los mencionados previamente, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable; para un uso separado, consecutivo, simultáneo, concurrente o escalonado cronológicamente en una terapia. Opcionalmente, dicho conjunto de partes comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo, para tratar enfermedades hiperproliferativas y enfermedades que responden o son sensibles a la inhibición de la vía Pi3K/Akt, tales como, por ejemplo, neoplasias benignas o malignas, en particular cáncer, más precisamente, cualquiera de las enfermedades cancerosas descriptas previamente.

Además, la presente invención se relaciona con una preparación combinada que comprende al menos un compuesto de acuerdo con esta invención y al menos un agente contra el cáncer conocido en la técnica, para una administración simultánea, concurrente, consecutiva o separada.

Además, la presente invención se relaciona con combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o conjuntos de partes ; de acuerdo con la presente invención que tienen actividad de inhibición de la vía Pi3K/Akt.

Además, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento en una terapia de combinación enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cáncer, en un paciente, que comprende administrarle una combinación, una composición, una formulación, una preparación o un conjunto de partes como se describe en la presente a dicho paciente que lo necesita.

Además, la presente invención se relaciona con un método para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cáncer, en un paciente, que comprende administrarle en una terapia de combinación de manera separada, simultánea, concurrente, consecutiva o escalonada cronológicamente una cantidad con actividad farmacéutica, terapéuticamente eficaz y tolerable de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con esta invención y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad con actividad farmacéutica, terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más agentes contra el cáncer conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, uno o más de los mencionados en la presente, a dicho paciente que lo necesita.

Además, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, una neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, un cáncer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas mencionadas en la presente, en un paciente, que comprende administrar de manera separada, simultánea, concurrente, consecutiva o escalonada cronológicamente una cantidad con actividad farmacéutica, terapéuticamente eficaz y tolerable de un primer compuesto activo que es un compuesto de acuerdo con la presente invención, y una cantidad de al menos un segundo compuesto activo, donde dicho al menos un segundo compuesto activo es un agente terapéutico convencional, particularmente al menos un agente contra el cáncer conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, uno o más de los agentes quimioterapéuticos y los agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco mencionados en la presente, donde las cantidades del primer compuesto activo y dicho segundo activo dan como resultado un efecto terapéutico.

Además, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento, la prevención o la mejora, preferiblemente el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, una neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo, un cáncer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas y tipos de tumores mencionadas en la presente, en un paciente, que comprende administrar una combinación de acuerdo con la presente invención.

Además, la presente invención también se relaciona con el uso de una composición, una combinación, una formulación, una preparación o un conjunto de elementos de acuerdo con esta invención en la manufactura de un producto farmacéutico, por ejemplo, de un conjunto comercial o un medicamento, para tratar, prevenir o mejorar, especialmente para tratar aquellas enfermedades y/o aquellos trastornos hiperproliferativos que responden a la inducción de la apoptosis, tales como las neoplasias malignas o benignas, especialmente las neoplasias malignas, por ejemplo, el cáncer, particularmente las enfermedades y los tipos de tumores que se mencionan en la presente.

Además, la presente invención se relaciona con un conjunto de elementos comercial que comprende uno o más compuestos de la presente invención, junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o I agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente.

Además, la presente invención se relaciona con un conjunto de elementos comercial que consiste esencialmente en uno o más compuestos de la presente invención como único ingrediente activo, junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente.

Además, la presente invención se relaciona con un conjunto de elementos comercial que comprende uno o más agentes quimioterapéuticos y/o agentes contra el cáncer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente, junto con junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones, las combinaciones, las preparaciones, las formulaciones, los conjuntos de partes o los conjuntos de elementos mencionados en el contexto de la terapia de combinación de acuerdo con esta invención también pueden incluir más de uno de los compuestos de acuerdo con esta invención y/o más de uno de los agentes contra el cáncer conocidos en la técnica que han sido mencionados.

El primer y el segundo ingrediente activo de una combinación o un conjunto de partes de acuerdo con esta invención pueden proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, una independientemente de la otra) que se combinan para un uso simultáneo, concurrente, consecutivo, separado o escalonado cronológicamente en una terapia de combinación; o se envasan y se presentan juntos como componentes separados de una envase de combinación, para un uso simultáneo, concurrente, consecutivo, separado o escalonado cronológicamente en una terapia de combinación.

El tipo de formulación farmacéutica del primer y el segundo ingrediente activo de una combinación o un conjunto de partes de acuerdo con esta invención puede ser concordante, es decir, ambos ingredientes están formulados en tabletas o cápsulas separadas, o puede tratarse de tipos de formulaciones diferentes, es decir, apropiados para distintas formas de administración, tales como, por ejemplo, un Ingrediente activo formulado como una tableta o una cápsula, y otro formulado, por ejemplo, para una administración intravenosa.

Las cantidades del primer y el segundo ingrediente activo de las combinaciones, las composiciones o los conjuntos de partes de acuerdo con esta invención pueden constituir juntas una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, la profilaxis o la mejora de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la inducción de la apoptosis, particularmente una de las enfermedades mencionadas en la presente, tales como, por ejemplo, una neoplasia maligna o benigha, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo un cáncer, tal corno cualquiera de las enfermedades cancerosas y tipos de tumores mencionadas en la presente.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar en el tratamiento pre o post-quirúrgico del cáncer.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con una terapia con radiación.

Como podrán apreciar aquellos versados en la técnica, la invención no se limita a las realizaciones particulares descriptas en la presente, sino que abarca todas las modificaciones de dichas realizaciones que están dentro del espíritu y el alcance de la invención, tal como se lo define en las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los siguientes ejemplos se ilustra la invención con mayor detalle sin restringirla. De manera análoga, es posible preparar otros compuestos de acuerdo con la invención, cuya preparación no se describe de manera explícita.

Los compuestos que se mencionan en los ejemplos y sus sales representan realizaciones preferidas de la invención así como la reivindicación que abarca todas las subcombinaciones de los residuos del compuesto de la fórmula (I) según se divulga en los ejemplos específicos. ! El término "de acuerdo con" dentro de la sección experimental; se . utiliza en el sentido de que el procedimiento en cuestión se utilizará ¡ en "forma análoga".

Parte experimental En la siguiente tabla se detallan las abreviaturas que se emplean en este párrafo y en las secciones de ejemplos intermedios y de ejemplos en general. Puede haber explicaciones adicionales en el cuerpo del texto. Se indican las formas de los picos de NMR como aparecen en los espectros; no se han considerado los posibles efectos de un orden superior. Los nombres químicos se generaron usando ACD/Name Batch versión 12.01 o usando AutoNom2000, tal como está implementado en MDL ISIS Draw. En algunos casos se usaron los nombres aceptados en general de reactivos disponibles comercialmente en lugar de los nombres generados con AutoNom2000.

Otras abreviaturas tienen los significados conocidos per se por el especialista.

Los diversos aspectos de la invención que se describen en esta solicitud se ¡lustran con los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invención en modo alguno.

Ejemplos Procedimientos estándar UPLC-MS La UPLC-MS analítica se puso en práctica usando el método de UPLC-MS 1 , a menos que se indique lo contrario. Las masas (m/z) se informan por ionización por electroatomización en modalidad positiva a menos que se indique la modalidad negativa (ES-) Método 1 : Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1 ,7 50x2,1 mm; eluyente A: agua + ácido fórmico 0,1%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min 1-99% B, 1 ,6-2,0 min 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210^00 nm; ELSD Método 2: Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente A: agua + amoníaco 0,2%, Eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min 1-99% B, 1 ,6-2,0 min 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD Método 3: Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; eluyente A: agua + amoníaco 0,1%, eluyente b: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min 1-99% B, 1 ,6-2,0 min 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD Método 4: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente A: agua + amoníaco 0,2%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min 1-99% B, 1 ,6-2,0 min 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD Ejemplos Intermediarios Ejemplo Intermediario lnt-1 : {1 -[4-(6-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de tert-butilo Paso 1 : [1 -(4-bromofenil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo La base libre de clorhidrato de 1-(4-bromofenil)ciclobutanamina disponible comercialmente [CAS 1193389-40-0] (8,99 g, 34,24 mmol, 1 ,0 eq) se preparó de la siguiente manera: se colocó (8,99 g, 34,24 mmol, 1 ,0 eq) de la sal clorhidrato en DCM y se lavó en forma secuencial con bicarbonato de sodio acuoso y agua y la porción orgánica se trató y se concentró.

La amina cruda se colocó en THF seco (120 mL) y diisopropiletilamina (17,62 mL, 102,7 mmol, 3,0 eq) bajo nitrógeno y se agregó una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (8,22 g, 37,6 mmol, 1 ,1 eq) en THF (20 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se particionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica extraída se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar el compuesto del título.

De manera alternativa, el compuesto del título puede prepararse por métodos conocidos, como los descritos en WO2008/70041 , en particular a partir de (4-bromofenil)acetonitrilo disponible comercialmente.

Paso 2: [1 -(4-cianofenil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo El compuesto del título puede prepararse por métodos conocidos, como los descritos en WO2008/70041, en particular a partir de [1-(4-bromofenil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo.

De manera alternativa, [1-(4-cianofenil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo (CAS 1032349-97-5) puede obtenerse comercialmente.

Paso 3: {1-[4-(fenilacetil)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo El compuesto del título puede prepararse por métodos conocidos, como los descritos en WO2008 70041 , en particular a partir de [1-(4-cianofenil)ciclobutil]carbamato de tert-butilo.

Paso 4: (1 -{4-[bromo(fenil)acet¡l]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo [lnt-1A] Una mezcla de {1-[4-(fenilacetil)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (5,0 g, 13,68 mmol, 1 ,0 eq) y bromhidrato de perbromuro de piridinio (4,38 g, 13,68 mmol, 1 ,0 eq) en THF (78 ml_) se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se particionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó respectivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó, se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona y se concentró al vacío para dar el compuesto del título crudo (5,44 g, 93% de pureza sgún UPLC-MS) que se usó sin purificación adicional.

UPLC-MS (Método 4): Rt = 1 ,49 min; m/z = 442,21 (ES-, M-H, M = C23H2679BrN03).

Paso 5: {1-[4-(6-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo [lnt-1] Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acet¡l]fenil}c¡clobutil)carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-? (1 ,00 g, -80% de pureza, 1 ,87 mmol, 1 ,0 eq), 6-metilpiridazin-3-amina (Nro. CAS 18591-82-7. 0,245 g, 2,24 mmol, 1 ,2 eq), N,N-diisopropiletilamina (0,33 mL, 1 ,87 mmol, 1 ,0 eq) y filtros moleculares activados de 3Á en isopropanol (5,7 mL) se calentó durante 7 horas bajo reflujo. Al enfriarse, la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacio. El análisis UPLC del producto crudo indicó una pureza de >90%. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

UPLC-MS (Método 1 ): Rt = 1 ,41 min; m/z = 455,89 (M+H).

Ejemplo Intermediario lnt-2: {1 -[4-(6-etil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}c¡clobut¡l)-carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-? (1 ,85 g, -80% de pureza, 3,45 mmol, 1 ,0 éq), cloruro de 6-etilpiridaz¡n-3-amonio (Nro. CAS 1178585-42-6. 0,660 g, 4,14 mmol, 1 ,2 eq), N,N-d¡isopropiletilamina (1,20 ml_, 6,89 mmol, 2,0 eq) y filtros moleculares activados de 3Á en isopropanol (10,5 ml_) se calentó durante 12 horas bajo reflujo. Al enfriarse, la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: hexano -> hexano/acetatp de etilo 2/1) para dar 700 mg (43% de rendimiento) del compuesto del título con 69% de pureza (UPLC).

UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,53 min; m/z = 469,34 (M+H).

Ejemplo Intermediario lnt-3: (1 -{4-[3-fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fen¡l)acetil]fenil}ciclobut¡l)carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-? (1 ,85 g, ~80% de pureza, 3,45 mmol, 1 ,0 eq), 6-(trifluorometil)piridazin-3-am¡na (Nro. CAS 935777-24-5. 0,674 g, 4,14 mmol, 1 ,2 eq), N.N-diisopropiletilamina (0,60 mL, 6,89 mmol, 1 ,0 eq) y filtros moleculares activados de 3Á en isopropanol (10,5 mL) se calentó durante 7 horas bajo reflujo. Al enfriarse, la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: hexano -> hexano/acetato de etilo 2/1 ) para dar 680 mg (34% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,56 min; m/z = 509,29 (M+H).

Ejemplo Intermediario lnt-4: 2-(4-{1 -[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}clclobut¡l)carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediarlo lnt-1-? (3,3 g, ~80% de pureza, 5,79 mmol), 6-aminopiridazin-3-carboxilato de etilo (Nro. CAS 98548-01-7, 1 g, 5,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,97 mL, 5,57 mmol) y filtros moleculares activados de 3Á en isopropanol (30,4 mL) se calentó durante 20 horas bajo reflujo. Al enfriarse la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacío, se recogió en DCM y se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido (1N) y salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo del título. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente de elución: Hexano:EtOAc 9:1 a Hexano:EtOAc 1 :1 ) para dar el compuesto del título (2,80 g, 92% de pureza, 90% de rendimiento).

UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,51 min; m/z = 513,41 (M+H). 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d = 8,29 (d, 1 H), 7,74 (d, 1H), 7,50 -7,56 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,28 - 2,39 (m, 4H), 1 ,88 - 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,80 (m, H), 1 ,26 - 1 ,29 (m, 9H), 1 ,08 (s ancho, 3H).

Ejemplo Intermediario lnt-5: (1 -{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acet¡l]fenil}c¡clobut¡l)carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-? (0,67 g, 1 ,50 mmol), 3-amin0-6-metoxipiridazina (Nro. de Registro CAS 7252-84-8, 0,23 g, 1 ,80 mmol, 1 ,2 eq), N,N-diisopropiletilamina (0,74 ml_, 1 ,50 mmol, 1 ,0 eq) y filtros moleculares activados de 3Á en polvo (10 g) en isopropanol (78 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h. Al enfriarse, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con DCM, y los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar (1-{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,55 g, 78% de rendimiento).

UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,52 min; m/z (intensidad reí) 471 (95, (M+H)+), 943 (100, 2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 469 (20, (M-H) ). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,20 (s ancho, 3H), 1 ,20-1 ,37 (s ancho, 6H), 1 ,65-1 ,81 s ancho, 1 H), 1 ,85-2,00 (m, 1 H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6 H, 1 H).

Ejemplo Intermediario lnt-6: (1 - 4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetll]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo crudo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-? (5,80 g, 13,1 mmol), 3-amino-÷4,6-dibromopiridazina (Nro. de Registro CAS 1206487-35-5, 3,96 g, 15,7 mmol, 1 ,2 eq), N,N-diisopropiletilamina (2,3 ml_, 13,0 mmol, 1 ,0 eq) y filtros moleculares activados de 3Á en polvo (10 g) en isopropanol (70 ml_) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 h. Al enfriarse, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con DCM, y los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El material restante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: 100% hexano 2,0 min., gradiente hasta 75% hexano /25% EtOAc 2,5 min., 75% hexano /25% EtOAc 4,5 min., gradiente hasta 50% hexano /50% EtOAc 2 min., 50% hexano /50% EtOAc 4,5 min., gradiente hasta 100% EtOAc 2,5 min., 100% EtOAc 5,7 min.) para dar (1-{4-[3-fenil-6,8-d¡bromoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo parcialmente purificado (2,65 g, -82% de pureza, 28% de rendimiento): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,67 min; m/z (intensidad reí) 597 (50, (M+H)+). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,20 (s ancho, 3H), 1 ,20-1 ,37 (s ancho, 6H), 1 ,65-1 ,81 (m, 1H), 1 ,85-2,00 (m, 1 H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6 Hz, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-6 haciendo reaccionar la amina apropiada con (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo [preparado, de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1 A] Ejemplo Intermediario lnt-7: (1 -{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il] fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una solución de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6 (0,10 g, 0,17 mmol en MeOH (3 mL) se enfrió con un baño de hielo y se trató por goteo con metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 0,40 mL, 0,20 mmol, 1 ,2 eq). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se agregó más metóxido de sodio (0,5 Mi en metanol, 0,40 mL, 0,20 mmol, 1 ,2 eq). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se agregó más metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 0,40 mL, 0,20 mmol, 1 ,2 eq). La solución resultante se agregó sobre agua helada, y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.) y se concentró bajo presión reducida para dar (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxi¡midazo[1 ,2-b]pir¡daziri-2-¡l]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo impuro (102 mg, ~78% de pureza). Este material se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,67 min; m/z (intensidad reí) 549 (90, (M+H)+). 1H-RMN (d6-DMSO): d 1,00-1,20 (s ancho, 3H), 1,20-1,37 (s ancho, 6H), 1,65-1,81 (s ancho, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6H, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-7 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con metóxido de sodio en metanol Ejemplo Intermediario lnt-8: (1 -{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]- fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una solución de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-2-il]fen¡l}ciclobut¡l)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6 (0,66 g, 1 ,10 mmol) en MeOH (10 ml_) se trató por goteo con metóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 11 ,0 ml_, 5,51 mmol, 5,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución resultante se irradió a 120 °C en un aparato de microondas durante 90 minutos. La solución resultante se agregó sobre agua helada, y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isoíera; cartucho SNAP de 10g: 100% hexano 2,0 min., gradiente hasta 70% hexano /30% DCM 3 min., 70% hexano /30% DCM 3 min., gradiente hasta 50% hexano /50% DCM 4 min., 50% hexano /50% DCM 3,5 min., gradiente hasta 95% hexano /5% DCM 5,5 min., 95% hexano /5% DCM 5,5 min.) para dar (1-{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-¡l]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,19 g, 34%) seguido por (1-{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de metilo (0,029 g, 5,4%). (1 -{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-ll]fenil}-c¡clobutil)carbamato de tert-butilo: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,53 min; m/z (intensidad reí) 501 (50, (M+H)+). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,18 (s ancho, 3H), 1 ,22-1 ,35 (s ancho, 6H), 1 ,67-1 ,79 (s ancho, 1H), 1 ,87-1,98 (s ancho, 1 H), 2,27-2,37 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,41 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H). (1-{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}-ciclobutil)carbamato de metilo: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,36 min; m/z (intensidad reí) 459 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 457 (10, (M-H)'). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,66-1 ,81 (m, 1H), 1 ,86-2,02 (s ancho, 1 ?), 2,35 (br t, J=7,3 Hz, 4H), 3,41 (s ancho, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,41 (s, H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,51 (m, 5H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,87 (s ancho, 1 H).

Ejemplo Intermediario lnt-9: 2-(4- 1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo A una solución de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7 (0,41 g, 0,75 mmol) en MeOH (10 mL) y THF (1 mL) en un autoclave se agregó dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosf¡no)ferrocenpaladio(ll) (0,12 g, 0,15 mmol, 0,20 equiv) y trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol, 1 ,1 equiv.). El autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luego volvió a presurizarse con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 110 °C, y se agitó a esta temperatura durante 22 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se cristalizó a partir de MeOH para dar 2-(4-{1-[(tert-butox¡carbonH)am¡no]ciclobutil}fenil)-8-metoxi-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,34 g, 85%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,46 min; m/z (intensidad reí) 529 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 527 (5, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,18 (s ancho, 3H), 1 ,22-1 ,35 (s ancho, 6H), 1 ,67-1 ,79 (s ancho, 1H), 1 ,87-1 ,98 (s ancho, 1 H), 2,27-2,37 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,41 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H).

Ejemplo Intermediario lnt-10: {1-[4-(6-carbamoil^-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (Variante 1) Una mezcla de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)am¡no]c¡clobutil}fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-9 (0,20 g, 0,38 mmol) en una solución de amoníaco en MeOH (7 N, 15 mL) y THF (1 mL) se irradió en un aparato de microondas a 130 °C durante 90 min. Los sólidos se recogieron mediante filtración para dar {1-[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,12 g, 63%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,30 min; m/z (intensidad reí) 514 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 512 (90, (M-H)'). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,20 (s ancho, 3H), 1 ,20-1 ,39 (s ancho, 6H), 1 ,65-1 ,81 (s ancho, 1H), 1 ,86-2,02 (m ancho, 1 H), 2,28-2,39 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,41-7,55 (m, 7H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,82 (s ancho, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-10 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con una solución de amoníaco en MeOH: Ejemplo Intermediario lnt-11 : {1 -[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7 (0,075 g, 0,14 mmol) y paladio sobre carbono 5% (0,007 g) en DMF (1 mL) se agregó una solución de formiato de sodio (0,074 g, 1 ,09 mmol, 8,0 eq) en agua (0,2 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h, se diluyó con MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se filtró a través de un filtro de membrana, y los sólidos se lavaron con MeOH (1 mL). La solución resultante se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó (Na2SO4 anh.) y se concentró bajo presión reducida para dar {1-[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo aproximadamente 75% de pureza (0,058 g, 90%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,44 min; m/z (intensidad reí) 471 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 512 (90, (M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-11 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con formiato de sodio y un catalizador de paladio Ejemplo Intermediario lnt-12: {1 -[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[ ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7 (0,30 g, Ó, 54 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0,006 g, 0,005 mmol, 10 mol%) en 1 ,2-dimetoxietano (4 mL) se agitó bajo una atmósfera de argón durante 10 min, luego se trató en forma secuencial con K2CO3 (0,075 g, 0,54 mmol, 1 ,0 eq), agua (1 ,5 mL) y complejo anhídrido de ácido vinilborónico piridina (preparado como se describe en J. Org. Chem. 2002, 67, 4968; 0,13 g, 0,54 mmol, 1 ,0 eq). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h, luego se agregó sobre agua (15 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 1 ,5 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 2,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 3,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 4,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 4,5 min, 100% EtOAc 7,7 min) para dar {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-bütilo (0,25 g, 92%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,55 min; m/z (intensidad reí) 497 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 495 (10, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 0,80-1 ,37 (m ancho, 9H), 1 ,65-1 ,80 (s ancho, 1 H), 1 ,85-2,01 (m ancho, 1 H), 2,27-2,37 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 5,63 (d, J=1 1 ,3 Hz, 1 H), 6,27 (d, J=17,7 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J=10,0, 17,7 Hz, 1 H),7,04 (s, 1 H), 7,27 (d,J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,55 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-12 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con complejo anhídrido de ácido vinilborónico piridina Ejemplo Intermediario lnt- 3: {1 -[4-(6-etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo I Una solución de {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vin¡limidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-12 (0,20 g, 0,40 mmol) en metanol (8 mL) se hidrogenó usando un reactor de flujo H-Cube (cartucho de Pd/C). La solución resultante se concentró bajo presión reducida para dar {1- [4-(6-et¡l-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,20 g, 100%): 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,08-1 ,35 (m ancho, 9H), 1 ,19 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1 ,66-1 ,83 (s ancho, 1 H), 1 ,85-2,03 (m ancho, 1 H), 2,26-2,37 (m, 4H), 2,68 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 6,70 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-13 por hidrogenación del carbamato apropiado usando un reactor de flujo H-Cube Ejemplo Intermediario lnt-14: (1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]- fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin- 2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7.1 (0,15 g, 0,27 mmol), ácido 3- piridinborónico (0,040 g, 0,33 mmol, 1 ,2 equiv.), dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) (0,022 g, 0,03 mmol, 0,1 equiv.), Na2C03 (0,086 g, 0,81 mmol, 3,0 equiv.), en dioxano (2,9 ml_) y agua (0,4 ml_) se burbujeó con Ar, luego se colocó bajo una atmósfera de argón y se irradió en un aparato de microondas a 105 °C durante 90 min. La mezcla de reacción luego se agregó a una mezcla de agua (10 mL), una solución acuosa saturada de NH#4CI (10 mL) y CH2CI2 (20 mL). La mezcla resultante se agitó fuertemente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04 anh), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 2,5 min, 50% hexano / 50% EtOAc 3,5 min, gradiente hasta 100% EtOAc 3,0 min, 100% EtOAc 4,8 min) para dar (1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(piridin-3-il)¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,046 g, 31 %): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,62 min; m/z (intensidad reí) 552 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 550 (10, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 0,98-1 ,37 (m ancho, 9H), 1 ,66-1 ,81 (s ancho, 1 H), 1 ,85-2,00 (m ancho, 1 H), 2,27-2,38 (m, 4H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2M), 7,49-7,58 (m, 7H), 7,64 (ddd, J=7,0, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,75 (ddd, J=4,9, 1 ,5 Hz, 1 H), 8,81 (app dt, J=8,1 , 1 ,9 Hz, 1 H), 9,56 (dd, J= 2,3, 0,6 Hz, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido [1 -(tert-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-4-il]borónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido [1-(tert-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-5-il]borónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido (1-metil-1 H-p¡razol-5-il)borónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido (4-fluorofenil)borónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido ciclopropilborónico Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-14 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con ácido piridin-4-ilborónico Ejemplo Intermediario lnt-15: trifluorometansulfonato de 2-(4-{1 -[(íert- butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilo A una solución de {1-[4-(8-hidroxi-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2- ¡l)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt- 1.3 (0,34 g, 0,75 mmol) y trietilamina (0,25 mL, 1 ,73 mmol, 2,3 equiv.) en DCM (3 mL) a -20 °C bajo argón se agregó por goteo anhídrido trifluorometansulfónico (0,15 mL, 0,90 mmol, 1 ,2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h,y se enfrió a -10 °C. Se agregó más trietilamina (0,25 mL, 1 ,73 mmol, 2,3 equiv.) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,15 mL, 0,90 mmol, 1 ,2 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se trató con una solución saturada de 50% agua / 50% NaHCO#3 (10 mL). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL), se secó (Na2SO4 anh.), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 3,5 min, 50% hexario / 50% EtOAc 4,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 3,5 min, 100% EtOAc 4,5 min) para dar trifluorometansulfonato de 2-(4-{1 -[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-8-ilo (0,15 mg, 34%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,63 min; m/z (intensidad reí) 588 (40, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 587 (20, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,36 (m ancho, 9H), 1 ,68-1 ,80 (s ancho, 1 H), 1 ,88-2,00 (m ancho, 1 H), 2,30-2,38 (m, 4H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 7H), 7,62, (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J=5,3 Hz, 1H).

Ejemplo Intermediario lnt-16: {1 -[4-(6-cloro-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo A una solución de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6.1 (2,49 g, 4,50 mmol) en DMF (63 mL) se agregó acetato de potasio (2,21 g, 22,5 mmol, 5,0 equiv.), y la mezcla resultante se irradió en un aparato de microondas a 140 °C durante 90 min. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada (200 mL). La mezcla acuosa se extrajo con una solución de DCM / isopropanol 4:1 (4 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.), y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite marrón (2,6 g). El aceite se trituró con MeOH para dar {1-[4-(6-cloro-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo como un polvo amarillo (0,60 g, 27%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,93 min; m/z (intensidad reí) 491 (100, (M+H)+), 981 (80 (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 489 (100, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1 ,35 (m ancho, 9H), 1 ,65-1 ,80 (s ancho, 1 H), 1 ,86-1 ,99 (m ancho, 1 H), 2,25-2,39 (m, 5H), 6,45 (s, 1 H), 7,29 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 8H).

Ejemplo Intermediario lnt-17: (1^4-[8-(benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo A una solución de {1-[4-(6-doro-8-hidroxi-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-16 (1 ,90 g, 3,87 mmol) en DMF (50 mL) se agregó carbonato de cesio (6,88 g, 11 ,6 mmol, 3,0 equiv.) y bromuro de bencilo (0,58 mL, 4,84 mmol, 1 ,25 equivi), y la mezcla resultante se irradió en un aparato de microondas a 140 °C durante 90 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada 100 mL). La mezcla acuosa se extrajo con una solución de DCM / ¡sopropanol 4:1 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.), y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se trituró con etanol para dar (1-{4-[8-(benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo como un polvo (0,93 g, 41 %): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,51 min; m/z (intensidad reí) 581 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 579 (90, (M-H) ). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 0,98-1 ,35 (m ancho, 9H), 1 ,64-1 ,78 (s ancho, 1H), 1 ,84-2,00 (m ancho, 1 H), 2,25-2,37 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,08 (s, 1 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,57 (m, 13H).

Ejemplo Intermediario lnt-18: 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato demetilo t A una solución de (1-{4-[8-(benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-17 (0,91 g, 1 ,48 mmol) en MeOH (20 mL) y THF (2 mL) en un autoclave se agregó dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpalad¡o(ll) (0,24 g, 0,30 mmol, 0,20 equiv) y trietilamina (0,23 mL, 1 ,63 mmol, 1 ,1 equiv.). El autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luego volvió a presurizarse con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 100 °C, y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAq 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 6,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 6,5 min, gradiente hasta 10% hexano / 90% EtOAc 6,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 2,7 min, 100% EtOAc 26,7 min) para dar 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,34 g, 44%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,89 min; m/z (intensidad reí) 515 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 5 3 (100, (M-H)").

Ejemplo Intermediario lnt-19: 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbon¡l)amino]ciclobutil}fen¡l)-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-18 (0,16 g, 0,32 mmol), ioduro de etilo (0,50 mL, 0,63 mmol, 2,0 equiv.) y carbonato de cesio (0,31 g, 0,94 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (6 mL) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, seguida por 3 h a 50 °C. La mezcla de reacción luego se agregó sobre agua helada (20 mL). La mezcla acuosa se extrajo con una solución de DCM / ¡sopropanol 4:1 (2 x 25 ml_). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SC"4 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 55% hexano / 45% EtOAc 2,0 min, 55% / 45% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 4% hexano / 96% EtOAc 5,5 min, gradiente hasta 100% EtOAc 0,5 min, 100% EtOAc 7,2 min) para dar 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)'-8- etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,072 g, 42%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,50 min; m/z (intensidad reí) 543 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 541 (10, (M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-19 haciendo reaccionar el fenol apropiado con bromuro de 2-metoxietilo.

Ejemplo Intermediario lnt-20: (1 -{4-[6-cloro-8-(1 H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazín -il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-2-¡l)fen¡l]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7.1 (0,78 g, 1 ,42 mmol), á¿ido 1 H-imidazol-2-ilborónico (0,024 g, 2,13 mmol, 1 ,5 equiv.), complejo dicloruro de 1 ,1 '- bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) CDM (0,12 g, 0,14 mmol, 0,1 equiv.) y fluoruro de cesio (0,65 g, 4,25 mmol, 3,0 equiv.) en dimetoximetano (12 ml_) se burbujeó con Ar, luego se colocó bajo una atmósfera de argón en un vial sellado, y se calentó a 100 °C durante 3 días. La mezcla de reacción luego se agregó sobre agua helada (50 ml_). La mezcla acuosa se extrajo con una solución de DCM / isopropanol 4:1 (4 x 50 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 20% EtOAc 3,5 min, 50% hexano / 50% EtOAc 4,5 min, gradiente hasta 100% EtOAc 5,0 min, 100% EtOAc 8,7 min) para dar (1-{4-[6-cloro-8,(1 H- imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,28 g, 37%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,54 min; m/z (intensidad rel) 541 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel) 539 (30, (?-?)'). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1,37 (m ancho, 9H), 1 ,68-1 ,80 (s ancho, 1 H), 1 ,88-2,00 (m ancho, 1 H), 2,27-2,39 (m, 4H), 7,27 (app q, J=0,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,50-7,55 (m, 5H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,81 (app t, J=1 ,4 Hz, 1 H), 9,28-9,29 (m, 1 H).

Ejemplo Intermediario lnt-21 : {1 -[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (Variante 2) A una solución de {1-[4-(6-cloro-8-metoxi-3-fenilimidazo|1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7.3 (0,54 g, 1 ,00 mmol) en una solución de amoníaco en MeOH (7 N; 5,7 ml_, 40 mmol, 40 equiv.) en un autoclave se agregó complejo dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) DCM (0,16 g, 0,20 mmol, 0,20 equiv). El I 137 autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luégo volvió a presurizarse con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 100 °C, y se agitó a esta temperatura durante 18 h. El material resultante se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar {1-[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazofl ,2-b]piridaz¡n-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,29 g, 57%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,29 min; m/z (intensidad reí) 514 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 512 (100, (M-H)").

Ejemplo Intermediario lnt-22: 2-(4-{1 -[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo A una solución de trifluorometansulfonato de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-8-ilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-15 (0,15 g, 0,25 mmol) en MeOH (0,4 mL) y THF (0,04 mL) en un autoclave se agregó dicloruro de 1 ,1'- b¡s(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) (0,040 g, 0,050 mmol, 0,20 equiv) y trietilamina (0,040 mL, 0,27 mmol, 1 ,1 equiv.). El autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luego volvió a presurizarse con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 100 °C, y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 2,5 min, gradiente hasta 70% hexano / 30% EtOAc 3,0 min, 70% hexano / 30% EtOAc 2,5 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 3,5 min, 50% hexano / 50% EtOAc 4,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 1 ,0 min, 100% EtOAc 5,8 min) para dar 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo (0,081 g, 63%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,46 min; m/z (intensidad reí) 499 (100, (M+H)+), 997 (70, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 497 (20, (M-H)"). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1 ,00-1,36 (m ancho, 9H), 1 ,65-1 ,81 (s ancho, 1H), 1 ,86-2,02 (m ancho, 1 H), 2,26-2,38 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46-7,58 (m, 8H), 7,64 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=4,7 Hz, 1H).

Ejemplo Intermediario lnt-23: 2-(4-{1 -[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fen¡l)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxilato de dimetilo A una solución de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6 (0,51 g, 0,80 mmol) en MeOH (1 ,3 mL) y THF (0,13 mL) en un autoclave se agregó dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) (0,13 g, 0,16 mmol, 0,20 equiv) y trietilamina (0,12 mL, 0,88 mmol, 1 ,1 equiv.). El autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luego volvió a presurizarse con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 100 °C, y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar: 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridaa 6,8-dicarboxilato de dimetilo (0,45 g, 100%), que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,46 min; m/z (intensidad reí) 557 (100, (M+H)+).

Ejemplo Intermediario lnt-24: {1 -[4-(6,8-dicarbamoil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (1) y 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2^]piridazin-6,8-dicarboxamida (2, Variante 1) Una solución de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6,8-dicarboxilato de dimetilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-23 (0,45 g, 0,81 mmol) en una solución de amoníaco en MeOH (7 N, 11 ,5 ml_) se irradió en un aparato de microondas a 130 °C durante 90 min. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25g, 100% DCM 4,5 min, gradiente hasta 95% DCM / 5% MeOH 1 ,0 min, 95% DCM / 5% MeOH 5,0 min, gradiente hasta 90% DCM / 10% MeOH 1 ,0 min, 90% DCM / 10% MeOH 8,1 min, gradiente hasta 80% DCM / 20% MeOH 2,0 min, 80% DCM / 20% MeOH 8,2 min) para dar {1-[4-(6,8-dicarbamoil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,34 g, 8%) seguido por 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida (0,63 g, 18%). {1 -[4-(6,8-d¡carbamoil-3-fen¡l¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fen¡l]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (1 ): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,28 min; m/z (intensidad reí) 527 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 525 (60, (M-H) ). 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6,8-dicarboxamida UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,02 min; m/z (intensidad reí) 410 (100 (M+H-17)+), 427 (70, (M+H)+), 853 (20, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 425 (100, (M-H)'), 851 (10, (M-H)").

Ejemplo Intermediario lnt-25: {1 -[4-(6-acetamido-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo A una solución de {1-[4-(6-amino-3-fenilim¡dazo[1,2-b]piridazin^2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6.3 (0,10 g, 0,22 mmol) en DGM (4 mL) se agregó piridina (0,036 mL, 0,44 mmol, 2 equiv) y anhídrido acético (0,027 mL, 0,29 mmol, 1 ,3 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se agregó más anhídrido acético (0,042 mL, 0,44 mmol, 2,0 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar {1-[4-(6-acetamido-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclo- butil}carbamato de tert-butilo (0,11 g, 100%) que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,34 min; m/z (intensidad reí) 498 (100, (M+H)+), 995 (60, (M+Hf); ES- m/z (intensidad reí) 496 (50, (M-H)"), 993 (10, (2M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo Intermediario lnt-25 haciendo reaccionar {1-[4-(6-amino-3- fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (Ejemplo Intermediario lnt-6.3) o {1-[4-(8-amino-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin- 2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (Ejemplo Intermediario lnt-6.6) con el anhídrido apropiado Ejemplo Intermediario lnt-26: (1 -{4-[6-(metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]- fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo A una solución de (1-{4-[6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6.4 (0,10 g, 0,21 mmol) en cloroformo (4 mL) se agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico (70% de pureza, 0,10 g, 0,42 mmol, 2,0 equiv) por porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego se diluyó con DCM (10 mL). La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de NaOH (2 N, 10 mL), se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida para dar (1-{4-[6-(metilsulfon¡l)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,12 g, 100%) que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,38 min; m/z (intensidad reí) 519 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 5 7 (10, (M-H)').

Ejemplo Intermediario lnt-27: ácido 2-(4-{1-[(tert-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico A una solución de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)aminojciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-4 (2,00 g, 3,90 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó una solución acuosa de NaOH (10%, 10 mL).

La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, luego se diluyó con agua (100 mL). La mezcla resultante se ajustó a pH 4 usando una solución acuosa de HCI (2 N). Los cristales resultantes se recogieron, se lavó con agua, y se secó a 40 °C para dar ácido 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-carboxílico (1 ,50 g, 79%) que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,77 min; m/z (intensidad reí) 485 (100. (M+H)+), 969 (40, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 439 (60 (M-C02H)'), 483 (100, (M-H)-), 967 (20, (M-H)').

Ejemplo Intermediario lnt-28: 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilímidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo Una mezcla de ácido 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-27 (0,075 g, 0,16 mmol), carbonato de cesio (0,15 g, 0,46 mmol, 3,0 equiv) y ioduro de metilo (0,020 mL, 0,31 mmol, 2,0 equiv) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después de lo cual se agregó más ioduro de metilo (0,020 mL, 0,31 mmol, 2,0 equiv) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla resultante se trató con agua (25 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2S04 anh) y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,087 g, 1 13%) que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,46 min; m/z (intensidad reí) 499 (100, (M+H)+), 997 (60, (2M+H)+).

Ejemplo Intermediario lnt-29: (1 -{4-[6,8-bis(4-fluorofenil)-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6 (0,25 g, 0,42 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (0,12 g, 0,84 mmol, 2,0 equiv.), dicloruro de 1 1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) (0,034 g, 0,042 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (0,13 g, 1 ,25 mmol, 3,0 equiv) en una mezcla de agua (0,6 mL) y dioxano (4,5 mL) se irradió en un aparato de microondas a 110 °C durante 60 min. La mezcla de reacción resultante se agregó sobre agua (25 mL). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaOH (2 N), se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida para dar (1-{4-[6,8-bis(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo impuro (0,39 g) que se usó sin purificación adicional: UPLC-MS (Método 3): Rt = 1,84 min; m/z (intensidad reí) 629 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 673 (100, (M-H+HC02H)-).

Ejemplo Intermediario lnt-30: {1-[4-(6-{4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil}-3-fenilimidazo[1,2-b]piridaz¡n-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo Una mezcla de ácido 2-(4-{1-[(tert-butox¡carbonil)am¡no]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-27 (0.40 g, 0,82 mmol), clorhidrato de O.N-dimetilhidroxilamina (0,12 g, 1 ,24 mmol, 1 ,5 equiv), PYBOP (0,54 g, 1 ,03 mmol, 1 ,25 equiv) y N,N-diisoprop¡letilamina (0,9 mL, 4,95 mmol, 6,0 equiv) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada (50 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron en forma secuencial con agua (25 mL) y una solución acuosa saturada de NaCI (25 mL), se secó (Na2SO4 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El aceite marrón resultante (1 ,48 g) se purificó usando MPLC (Biotáge Isolera; cartucho Snap de 25g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 6,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 6,5 min, gradiente hasta 10% hexano / 90% EtOAc 6,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 2,7 min, 100% EtOAc 4,5 min) para dar {1-[4-(6.{4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil}-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,25 g, 57%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,40 min; m/z (intensidad reí) 528 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 526 (10, (M-H+HCO2H)-).

Ejemplo Intermediario lnt-31 : (1 -{4-[6-(4-acetilfenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo A una solución de {1-[4-(6-{4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil}-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-30 (0,25 g, 0,47 mmol) en THF (10 ml_) a 0 °C bajo una atmósfera de argón se agregó cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,40 ml_, 1 ,19 mmol, 2,5 equiv) por porciones a través de un septum. La mezcla resultante se agitó a 0 °C y a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó más cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,16 mL, 0,48 mmol, 1 ,0 equiv) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. La mezcla resultante se agregó a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOÁc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante (0,23 g) se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 2,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 2,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 5,0 min, 100% EtOAc 21 ,0 min) para dar (1-{4-[6-(4-acetilfenil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo (0,053 g, 23%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,51 min; m/z (intensidad reí) 483 (100, (M+H)+), 965 (80, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 481 (10, (M-H)").

Ejemplo Intermediario lnt-32: {1 -[4-(3-fenil-8-propilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de tert-butilo A una mezcla de {1-[4-(6-cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)fen¡l]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-14.6 (0,136 g, 0,26 mmol) y paladio sobre carbono 5% (0,026 g) en DMF (1 ml_) se agregó una solución de formiato de sodio (0,18 g, 2,6 mmol, 10,0 eq) en agua (0,4 ml_). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h, se diluyó con MeOH (10 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se filtró a través de un filtro de membrana y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 4,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 2,5 min, gradiente hasta 70% hexano / 30% EtOAc 2,5 min, 70% hexano / 30% EtOAc 9,6 min) para dar {1-[4-(3-fenil-8-propilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclo-butil}carbamato de tert-butilo (0,12 g, 93%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,65 min; m/z (intensidad reí) 483 (100, (M+H)+), 965 (60, (M+Hf) ; ES- m/z (intensidad reí) 481 (10, (M-H)").

Ejemplo Intermediario lnt-32: {1 -[4-(6-cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de ferí-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamató de tert-butilo crudo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-?] (237 mg, -80% de pureza, 0,430 mmol, 1 ,0 eq), 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-am¡na (Nro. CAS 76593-36-7, 67,2 mg, 0,430 mmol, 1 ,0 eq) y N,N-diisopropiletilamina (70 µ?_, 0,430 mmol, 1 ,0 eq) en butironitrilo (2,6 ml_) se calentó durante 17 horas a 125 °C. Al enfriarse la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: hexano/EtOAc 9/1 -> hexano/EtOAc 3/2) para dar 185 mg (78% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,68 min; m/z = 504 (M+H)+.

Ejemplo Intermediario lnt-33: 6-amino-4,5-dimetilpiridazin-3-carboxilato de metilo Una mezcla de 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (CAS-Nr,76593-36-7, 1 ,00 g, 6,35 mmol, 1 ,0 eq), dicloruro de [1 ,1 ,-bis-(difenilfosfino)-ferrocen]-paladio(ll) (1 ,04 g, 1 ,27 mmol, 0,2 eq) y trietilamina (973 pL, 6,98 mmol, 1 ,1 eq) se colocó en un autoclave de 90 ml_ y se disolvió en 11,3 mL de MeOH/THF (10/1 ). El autoclave se purgó con monóxido de carbono (3x) y luego volvió a presurizarse con monóxido de carbono hasta 9 bar. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El monóxido de carbono se liberó y el autoclave luego se desgasificó usando alto vacío. El autoclave se presurizó nuevamente hasta 9 bar con monóxido de carbono y luego se calentó a 100°C. En el transcurso de la reacción, se observó consumo de monóxido de carbono (disminución de la presión de CO). El autoclave se enfrió a temperatura ambiente, y después de liberar el monóxido de carbono se purgó con gas inerte. La mezcla de reacción se filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: DCM-> DCM/etanol 95/5) para dar 1 ,28 g (95% de rendimiento) del compuesto del título con 85% de pureza (UPLC, área-%).

UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,62 min; m/z = 182 (M+H)+.

Ejemplo Intermediario lnt-34: {1 -[4-(6-metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo Paso 1 : 6-Metoxi-4,5-dimetilpiridazin-3-amina Se calentó 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (Nro. CAS 76593-36-7, 500 mg, 3,17 mmol, 1 ,0 eq) en 14,51 mL de una solución 25% (p/p) de metilato de sodio en MeOH durante 1 h a 130 °C en un horno de microondas de modo único. La mezcla de reacción se particionó entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SÜ4 anh.). Los componentes volátiles se eliminaron usando un evaporador rotativo y la mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho NH2 SNAP de 25 g: hexano-> hexano/EtOAc 1/1) para dar 250 mg (49% de rendimiento) del compuesto del título. 1 H-R N (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,98 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 5,49 (s, 3H), NH2 no asignado.

Paso 2: {1-[4-(6-metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de íerf-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo crudo [que se preparó de manera análoga a la descrita pará el Ejemplo Intermediario lnt-1-?] (391 mg, -80% de pureza, 0,710 mmol, 1 ,0 eq), 6-metoxi-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-34, Paso 1 , 108 mg, 0,710 mmol, 1 ,0 eq) y N.N-diisopropiletilamina (140 pL, 0,780 mmol, 1 ,1 eq) en butironitrilo (4,9 mL) se calentó durante 3 horas a 120 °C. Al enfriarse la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: hexano/EtOAc 9/1 -> hexano/EtOAc 2/3) para dar 105 mg (28% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,68 min; m/z = 499 (M+H)+.

Ejemplo Intermediario lnt-35: (1-{4-[7,8-dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo Paso 1 : 4,5-Dimetil-6-(metilsulfanil)piridazin-3-amina Se calentaron 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (Nro. CAS 76593-36-7, 400 mg, 2,54 mmol, 1 ,0 eq) y metantiolato de sodio (196 mg, 2,79 mmol, 1 ,1 eq) en 10,4 mL de etanol durante 1 h a 130 eC en un horno de microondas de modo único. La mezcla de reacción se particionó entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio.

La mezcla resultante se filtró a través de un filtro Whatman y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: DCM/etanol 95/5 ; -> DCM/etanol 4/1) para dar 182 mg (21% de rendimiento) del compuesto del I título con 50% de pureza (UPLC, área-%).

UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,76 min; m/z = 170 (M+H)+.

Paso 2: (1 - 4-[7,8-dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilim¡dazo[ ,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de ferf-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamátol de tert-butilo crudo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-?] (540 mg, -80% de pureza, 0,970 mmol, 1,0 eq), 4,5-d¡metll-6-(metilsulfanil)-piridazin-3-amina (que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-35, Paso 1 , 181 mg, -50% de pureza, 1 ,07 mmol, 1 ,1 eq) y ?,?-diisopropiletilamina (170 µ?, 0,970 mmol, 1 ,1 eq) en butironitrilo (4,7 mL) se calentó durante 4 horas a 1125 °C. Al enfriarse la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa en fase reversa para dar 105 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,74 min; m/z = 516 (M+H)\ Ejemplo Intermediario lnt-36: {1 -[4-(6-etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de ferf-butilo Paso 1 : 6-Etoxi-4,5-dimetilpiridaz¡n-3-amina Se calentaron 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (Nro. CAS 76593-36-7, 500 mg, 3,17 mmo|, 1,0 eq) y etanolato de sodio en etanol (16 mL, 21 p/p-%, 53,9 mmol, 17 eq) durante 2 h a 130 °C en un horno de microondas de modo único. La mezcla de reacción se particionó entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro Whatman y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage lsolera;cartucho NH2 de 28 g: hexano -> hexano/EtOAc 1/1 ) para dar 267 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,78 min; m/z = 168 (M+H)+.

Paso 2: {1 -[4-(6-etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[ ,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de íerí-butilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo crudo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-?] (300 mg, -80% de pureza, 0,540 mmol, 1 ,0 eq), 6-etoxi-4,5-d¡met¡lpiridazin-3-amina (que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-36, Paso 1 , 124 mg, -80% de pureza, 0,590 mmol, 1,1 eq) y N,N-diisopropiletilamina (100 µ?, 0,590 mnriol, 1 ,1 eq) en butironitrilo (3,3 mL) se calentó durante 3,5 horas a 125 °C. Al enfriarse la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC preparativa (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: hexano/EtOAc 9/1 -> hexano/EtOAc .1/1) para dar 220 mg (70%, de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,74 min; m/z = 514 (M+H)+.

Ejemplo 1: 1 -[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutan amina A una mezcla de {1-[4-(6-metil-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1 (200 mg, 0,440 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (2,2 ml_) y metanol (1 ,8 ml_) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (2,2 ml_, 8,80 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación se realizó mediante cristalización a partir de éter diisopropílico. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 130 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,20 min; m/z = 355,68 (M+H). 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d [ppm] = 1 ,96 (m, 1 H), 2,24 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 2H), 7,49 - 7,65 (m, 7H), 7,66 -7,71 (m, 2H), 7,80 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), NHz no asignado.

Ejemplo 2: 1 -[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina A una mezcla de {1-[4-(6-etil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazifi-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-2 (300 mg, 0,608 mmol, 1 ,0 éq) en DCM (3,9 ml_) y MeOH (2,5 ml_) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (3,0 mL, 12,2 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación se realizó mediante cristalización a partir de éter diisopropílico. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 119 mg (52% de rendimiento) del compuesto del título.

I UPLC-MS (Método 4): Rt = 1 ,37 min; m/z = 369,29 (M+H). 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,18 (t, 3H), 1,59 (m, 1H), 1 ,82-2,20 (m, 5H), 2,25-2,39 (m, 2H), 2,73 (q, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,39 - 7,56 (m, 7H), 8,06 (d, 1H).

Ejemplo 3: 1-{4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil - ciclobutan-amina A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-3 (680 mg, 1 ,177 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (7,6 ml_) y metanol (4,8 ml_) se agregó una solución de cloruró de hidrógeno en dioxano 4 M (5,9 mL, 23,5 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación se realizó mediante cristalización a partir de éter diisopropílico. El sólido resultante se filtró y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 440 mg (92% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 4): Rt = 1 ,40 min; m/z = 393,58 (M-NH2)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,60 (m, 1 H), 1,85-2,25 (m, 5H), 2,27-2,39 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,45 - 7,61 (m, 7H), 7,67 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).

Ejemplo 4: 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6- ; carboxilato de etilo A una mezcla de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)í-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-4 (0,96 g, 1 ,87 mmol) en DCM (12,0 mL) y metanol (7,6 mL) se agregó una solución de ácido clorhídrico en dioxano 4 M (9,4 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La reacción se repitió usando 2,5 g del carbamato y el producto crudo de ambas reacciones se combinó. La purificación se realizó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente de elución: 95:5 DCM:etanol hasta 8:2 DCM:etanol) para dar dos fracciones del compuesto del título (0,8 g, 88% de pureza & 1 ,6 g, 93% de pureza).

UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,97 min; m/z = 413,44 (M+H).

Ejemplo 5: 2-[4-(1 -Aminoc¡clobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida Una mezcla de 2-[4-(1-aminoc¡clobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 *2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 4, (1 ,00 g, 93% de pureza) y amoníaco (17,3 mL de una solución 7M en metanol) se calentó a 130 °C bajo irradiación de microondas durante 5 horas. Los componentes volátiles se eliminaron mediante destilación bajo presión reducida. La cristalización desde metanol/éter diisopropílico dio el compuesto del título (672 mg, 72% de rendimiento) como un sólido amarillo.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 0,99 min; m/z = 366,59 (M-NH2). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 8,26 (d, 1H), 7,87 (s ancho, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 - 7,63 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 2,29 - 2,36 (m, 2H), 1 ,89 - 2,06 (m, 5H), 1 ,55 - 1 ,65 (m, 1H).

Ejemplo 6: 1 -[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutan-amina A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-metox¡im¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-5 (550 mg, 1 ,17 mmol) en DCM (7,5 mL) y MeOH (0,8 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5,8 mL, 23,4 mmol, 20,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando PLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: 00% DCM 3,5 min., gradiente hasta 95% DCM 15% MeOH 1 min., 95% DCM /5% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 1 min., 90% DCM /10% MeOH 4,5 min.) para dar 1-[4-(6-metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)fenil]ciclobutanamina (379 mg, 83% de rendimiento): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,28 min; m/z (intensidad reí) 371 (95, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 1 ,52-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,87-2,08 (m, 3H), 2,05-2,28 (m ancho, 2H), 2,28-2,38 (m, 2 H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,57 (ddm, J=8,3, 1 ,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9,6 Hz).

Ejemplo 7: 1-[4-(6-Bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina solución de (1 -{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo 1 ,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7 (100 mg, 0,18 mmol) en dioxano (4 ml_) se agregó ácido trifluorometansulfónico (0,61 ml_, 1 ,8 mmol, 10,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml_). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g: 100% DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH 1 min., 95% DCM /5% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 1 min., 90% DCM /10% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 80% DCM /20% MeOH 6 min., 80% DCM /20% MepH 4,7 min.) para dar un material (40 mg) que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (sistema de autopurificación Waters equipado con bomba 254, administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424 y SQD 3001 usando una columna Xselect CSH C18 5 µ? 100x30 mm; 60% agua con 1 % HCO2H / 40% metanol 1 min., gradiente hasta 10% agua con 1 % HCO2H / 90% metanol 7 min) para dar 1-[4-(6-bromo-8-metilox¡-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (15 mg, 18%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,32 min; m/z (intensidad reí) 432 (95, (M+H-17)+), 449 (60, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,55-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,90-2,00 (m, 1?), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,03 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,45-7,54 (m, 7H).

Ejemplo 8: ácido 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilico A una solución de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 4 (260 mg, 0,63 mmol) en metanol (1 ,5 mL) se agregó hidróxido de sodio acuoso (3N, 0,63 mL, 1 ,89 mmol, 3,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se acidificó levemente con ácido cítrico acuoso (10%), y se lavó con DCM (3 x 25 mL). La fase acuosa se basificó y se ajustó el pH a 4 usando ácido clorhídrico (1 N). El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío durante la noche para dar 218 mg (88% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método ): Rt = 0,71 min; m/z (ESneg) = 383 (M-H)\ 1H-RMN (DMSO-d6, + 1 drop TFA-d): d [ppm] 1,77 (m, 1H), 1,10 (m, 1 H), 2,40-2,64 (m, 4H, parcialmente oscurecido por la señal del solvente), 7,40-7,60 (d, 7H), 7,68 (d, 2H), 7,78 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,50 (m, 1 H).

Ejemplo 9: 1-[4-(6,8-Dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina A una solución de (1-{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1 ,2-b]piridazi -2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-7 (0,18 g, 0,37 mmol) en metánol (2,2 ml_) y DCM (3,5 ml_) se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1,8 mL, 7,3 mmol, 20,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (NaaSO,») y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% DCM 6,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH 4 min., 95% DCM /5% MeOH 5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 3,5 min.) para dar 1-[4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]c¡clobutanamina (0,1 1 g, 79%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,31 min; m/z (intensidad reí) 384 (100, (M+H-17)+), 401 (70, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,52-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,88-2,07 (m, 5H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,40 (s, 1 H), 7,34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,51-7,56 (m, 2H).

Ejemplo 10: 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxamida A una solución de 2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilamida que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-10 (0,095 g, 0,18 mmol) en MeOH (1 mL) y DCM (1 ,8 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 0,9 mL, 3,7 mmol, 20,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando HPLC preparativa (sistema de autopurificación Waters equipado con bomba 254, administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424 y SQD 3001 usando una columna Xselect CSH C18 5 µ? 100x30 mm; 60% agua con 1% HC02H / 40% MeOH 1 min., gradiente hasta 10% agua con 1% HC02H / 90% MeOH 7 min) para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fen¡l]-8-metoxi-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida (0,020 g, 31%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,03 min; m/z (intensidad reí) 397 (100, (M+H-17)*), 414 (50, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 412 (70, (M-H)"). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1,53-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,89-2,07 (m, 5H), 2,12 (s ancho, 2H). 2,28-2,38 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,82 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 11 : 1-[4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-¡l)fenil]ciclo-butanamina A una solución de {1-[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-11 (0,055g, 0,12 mmol) en una mezcla de MeOH (0,7 mL) y DCM (1 ,1 mL) se agregó una solución acuosa concentrada de HCI (aproximadamente 12 N, 0,6 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 h, luego se volcó sobre agua helada (15 mL). La mezcla resultante se basificó con una soluciónde NaOH 2 N, luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante (34 mg) se purificó usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipado con 2 x bombas preparativas, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5pm 100x30 mm; gradiente desde 70% agua con 0,2% NH3 / 30% CH3CN hasta 40% agua con 0,2% NH3 / 60% CH3CN á lo largo de 17,5 min, gradiente desde 40% agua con 0,2% NH3 / 60% CH3CN hasta 100% CH3CN a lo largo de 2,5 min) para dar 1 -[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,021 g, 48% de rendimiento): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,18 min; m/z (intensidad reí) 371 (30, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 1 ,52-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,87-2,13 (m, 5H), 2,12 (s ancho, 2H). 2,28-2,37 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 6,73 (d, J=5,7 Hz 1 H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,43-7,50 (m, 5H), 7,53, (d, J=8,7 Hz, 2H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1 1 haciendo reaccionar los intermediarios carbamato correspondientes con una solución acuosa concentrada de HCI Ejemplo 17: 1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutao A una solución de {1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6.2 (0,075 g, 0,15 mmol) en MeOH (0,65 mL) y DC (1 ,0 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 0,8 mL, 3,2 mmol, 20,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada (50 mL), se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se recristalizó usando éter diisopropílico para dar 1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,040 g, 68%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,32 min; m/z (intensidad reí) 358 (100, (M+H-17)+), 375 (60, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 1 ,52-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,87-2,07 (m, 3H), 2,16 (s ancho, 2H). 2,27-2,37 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 7H), 8,25 (d, J=9,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 18: 1 -[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]° ciclobutanamina A una solución de {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vin¡limidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-12 (40 mg, 0,081 mmol) en dioxano (1 ,7 mL) se agregó ácido trifluorometansulfónico (0,61 mL, 1 ,8 mmol, 10,0 eq), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% DCM 3,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH 1 min., 95% DCM /5% MeOH 2,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 3 min., 90% DCM /10% MeOH ,3,5 min.) para dar 1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l)fenil]ciclobutanamina (0,022 g, 70%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,32 min; m/z (intensidad reí) 380 (95, (M+H-17)+), 397 (70, (M+H)+). ; H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1,54-1 ,64 (m, 1H), 1 ,89-2,10 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 5,63 (d, J=11 ,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J=17,7 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=17,7, 11 ,1 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 18 haciendo reaccionar los intermediarios carbamato correspondientes con ácido trifluorometansulfónico Ejemplo 50: 1 -[4-(6-Cloro-7,8-d¡metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)feni|]-cíclobutanamina A una mezcla de {1-[4-(6-cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de íerf-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-32 (179 mg, 0,360 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (2,29 mL) y MeOH (1 ,44 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (1 ,78 mL, 7,12 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: DCM-> DCM/etanol 95/5) para dar 64 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,48 min; m/z = 403 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,93 (m, 1 H), 2,02 (m, 2H), 2,11 (s ancho, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 5H), 7,54 (d, 2H).

Ejemplo 51 : 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxilato de metilo Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo crudo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-1-?] (630 mg, -90% de pureza, 1 ,28 mmol, 1 ,0 eq), 6-amino-4,5-dimetilpiridazin-3-carboxilato de metilo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-34] (257 mg, 1 ,28 mmol, 1 ,0 eq), N,N-diisopropiletilamina (220 µ?_, 1 ,28 mmol, 1 ,0 eq) en butironitrilo (2,6 ml_) se calentó durante 17 horas a 125 °C. Al enfriarse la mezcla se particionó entre DCM y agua, se agitó enérgicamente y se filtró a través de un filtro de papel recubierto en silicona. El material filtrado se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa en fase reversa para dar 89 mg (16% de rendimiento) del compuesto del título directamente como la amina libre.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,35 min; m/z = 427 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d [ppm] = 1 ,75 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 - 7,47 (m, 5H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,60 (d, 2H).

Ejemplo 52: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxamida Una solución de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 51] (80 mg, ~90% de pureza, 0,170 mmol, 1 ,0 eq) en 2,41 mi de amoníaco en MeOH 7N (-100 eq de NH3) se calentó durante 2 horas a 130 °C usando un horno de microondas de modo único (Biotage). Al enfriarse los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La mezcla cruda se purificó por MPLC (Biotage Isolera; cartuchi SNAP NH2 de 11 g: hexano/EtOAc 1 :1 -> EtOAc) para dar 54 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,22 min; m/z = 412 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): d [ppm] = 1 ,74 (m, 1 H), 2,06 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,60 (d, 2H). ! Ejemplo 53: 1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenil¡midazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina A una solución de {1-[4-(6-metoxi-7,8-dimetil-3-fen¡limidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fen¡l]ciclobutil}carbamato de metilo fe/ -butilo [que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-34] (80 mg, -80% de pureza, 0,160 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (1 ,03 mL) y MeOH (0,65 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (0,80 ml_, 3,21 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2 N) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para dar 44 mg (62% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,48 min; m/z = 399 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,94 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). 7,32 - 7.42 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), NH2 no asignado.

Ejemplo 54: 1- 4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina A una mezcla de (1-{4-[7,8-dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-35 (95 , mg, 0,190 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (1 ,19 mL) y MeOH (0,75 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (0,92 mL, 3,69 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó, se trató con DCM y se filtró a través de un separador de fases. Los componentes volátiles de la fase orgánica se eliminaron al vacío para dar 75 mg (94% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,55 min; m/z = 415 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,87-2,09 (m, 3H), 2,12 (s ancho, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,33 - 7,50 (m, 5H), 7,51 -7,60 (m, 4H).

Ejemplo 55: 1-[4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina A una mezcla de {1-[4-(6-etoxi-7,8-dimetil-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terf-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-36 (210 mg, 0,410 mmol, 1 ,0 eq) en DCM (2,64 mL) y MeOH (1 ,66 mL) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M (2,05 mL, 8,19 mmol, 20,0 eq) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se volcó sobre hielo, se basificó, se trató con DCM y se filtró a través de un separador de fases. Los componentes volátiles de la fase orgánica se eliminaron al vacío para dar 145 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título.

UPLC-MS (Método 2): Rt = 1 ,56 min; m/z = 414 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] = 1 ,30 (t, 3H), 1 ,59 (m, 1H), 1,87-2,10 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 3H).

Ejemplo 56: 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo A una solución de 1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 19 (0,59 g, 1 ,34 mmol) en MeOH (2,2 mL) y THF (0,2 mL) en un autoclave se agregó dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) (0,22 g, 0,27 mmol, 0,20 equiv) y trietilamina (0,20 mL, 1 ,47 mmol, 1 ,1 equiv.). El autoclave se purgó con CO (aproximadamente 5 bar) tres veces, luego se presurizó con CO (5,2 bar), se agitó a temperatura ambiente 30 min., y se colocó brevemente bajo atmósfera reducida (0,06 bar). El autoclave luego volvió a presurizarse. con CO (5,9 bar a 20 °C), se calentó a 110 °C, y se agitó a esta temperatura durante 22 h. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25g: 100% DCM 2,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH ,0 min., 95% DCM /5% MeOH 2,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 1 ,5 min., 90% DCM /10% MeOH 4,5 min.) para dar un material impuro (0,45 g). Una porción del material se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipado con 2 x bombas preparativas, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5pm 100x30 mm; gradiente desde 70% agua con 0,2% NH3 / 30% CH3CN hasta 40% agua con 0,2% NH3 / 60% CH3CN a lo largo de 17,5 min, gradiente desde 40% agua con 0,2% NH3 / 60% CH3CN hasta 100% CH3CN a lo largo de 2,5 min) para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,013 g, 17% basado en la purificación de 11%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,28 min; m/z (intensidad reí) 448 (1:00 (M+H-17)+), 465 (80, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 463 (40, (?-?)'). 1 H-RMN (d6-DMSO): d 1,56-1 ,67 (m, 1?), 1 ,91-2,00 (m, H), 2,02- 2,11 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,51- 7,58 (m, 5H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 8,28 (s, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 56 haciendo reaccionar el halogenuro correspondiente con MeOH y CO en presencia de dicloruro de 1 , -bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio(ll) Ejemplo 59: {1-[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil] ciclobutil}carbamato de tert-butilo Una solución de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 31 (0,040 g, 0,10 mmol) en una solución de amoníaco en MeOH (7 N, 0,7 mL, 5,0 mmol, 50 equiv) se irradió en un aparato de microondas a 130 °C durante 90 min. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El material resultante se trituró con éter diisopropílico para dar {1-[4-(8-acetamido-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo (0,025 g, 60%): ; UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,17 min; m/z (intensidad reí) 367 (100, (M+H-17)+), 384 (70, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,54-1 ,69 (m, 1 H), 1 ,90-2,01 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48-7,56 (m, 5H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 8,41 (s ancho, 1 H), 8,63 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 9,25 (s ancho, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 59 haciendo reaccionar el éster correspondiente con amoníaco Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 59 haciendo reaccionar el éster correspondiente con metllamina Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 59 haciendo reaccionar el éster correspondiente con etilamina Ejemplo 67: ácido 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3 l)imidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxílico A una solución de 2-[4-(1-aminociclobutil)fen¡l]-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-3-il)im¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-carbox¡lato de metilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 56 (0,19 g, 0,41 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó una solución acuosa de NaOH (10% 0,65 mL, 1 ,64 mmol, 4,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48h.

Se agregó agua (10 mL) a la mezcla resultante y el pH se ajustó a pH 4 usando una solución acuosa de HCI 2N. el precipitado resultante se recogió mediante filtración, y se recristalizó desde dimetilsulfóxido para dar ácido 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico (0,012 g, 6%).

UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,70 min; m/z (intensidad reí) 434 (40 (M+H-17)+), 451 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 449 (70, (M-H)"), 899 (50, (2M-H)-), 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,70-1 ,83 (m, 1 H), 2,04-2,17 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,53-2,64 (m, 3.5H parcialmente oscurecido por la señal del solvente), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 5H), 7,75-7,80 (m, 3H). 7,97 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H).

Ejemplo 68: 2-[4-(1 -Aminociclobut¡l)fen¡l]-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxamida A una solución de ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-carboxílico que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 8 (0,15 g, 0,39 mmol) y metilamina (2 M en THF, 1 ,43 mL, 2,93 mmol, 7,5 equiv) en DMF (1 mL) se agregó PYBOP (0,22 g, 0,43 mmol 1 ,10 equiv) y N,N-diisoprop¡letilamina (0,27 mL, 1 ,56 mmol, 4,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 h, luego se trató con agua (10 mL). La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 mL), se secó (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se trituró con MeOH para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida (0,085 g, 55%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,09 min; m/z (intensidad reí) 381 (100 (M+H-17)+), 398 (70, (M+H)+), 795 (10, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 396 (40, (M-H)'). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,55-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,89-2,08 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,78 (d, J=4,7 Hz, 3H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 5H), 7,61 (dd, J=7,7, 1 ,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,16 (br q, J=4,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 68 a través de la reacción mediada por PYBOP del ácido carboxílico apropiado con la amina apropiada UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,02 min; m/z (intensidad reí) 477 (60 (M+H-17)+), 494 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 492 (20, (M-H)"). 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 1 ,56- 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,90-2,14 (m, 5H), 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]- 2,32-2,39 (m, 2H), 3,36 (q, J=5,8 N-(2-hidroxietil)-3-fenil-8-(1 H- Hz, 2H), 3,49 (q, J=5,6 Hz, 2H), pirazol-3-il)im¡dazo[1 ,2- 4,76 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, b]pir¡dazin-6-carboxamida J=8,6 Hz, 2H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,62-7,67 (m, 4H),7,76 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,94 (s ancho, 1 H), 8,05 (br t, J=5,6 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H)> Ejemplo 72: 3- 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilim¡dazo[1,2-b]piridaz¡n-8-iljpropanoato de metilo Paso 1 : (2E)-3-[6-bromo-2-(4-{1 -[(tert-butoxicarbon¡l)amino]ciclo-butil}-fenil)-3-fenilimidazo[ ,2-b]piridazin-8-il]acrilato de metilo Una solución de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6 (0,50 g, 0,84 mmol), acrilato de metilo (0,1 1 mL, 1 ,3 mmol, 1 ,5 equiv) y trietilamina (0,13 mL, 0,96 mmol, 1 ,1 equiv) en acetonitrilo (6 mL) se colocó bajo una atmósfera de argón. A esto se agregó tri(2-tol¡l)fosf¡na (0,043 g, 0,14 mmol, 0,17 equiv) y acetato de paladio(ll) (0,013 g, 0,059 mmol, 0,07 equiv). La mezcla resultante se irradió en un aparato de microondas a 150 °C durante 60 min. La mezcla resultante luego se agregó sobre agua ( 5 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL), se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 1 ,5 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 2,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 3,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 4,0 min, gradiente hasta 100% EtOAc 4,5 min, 100% EtOAc 7,7 min) para dar (2E)-3-[6-bromo-2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-8-il]acrilato de metilo (0,50 g, 99%) que se usó sin purificación adicional.

Paso 2: 3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil¡m¡dazo[1,2-b]-piridazin-8-il}propanoato de metilo Una mezcla de (2E)-3-[6-bromo-2-(4-{1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fen¡l)-3-fem^ de metilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 72, Paso 1 (0,50 g, 0,83 mmol) y paladio sobre carbono 10% (0,26 g) en una mezcla de etanol (14 ml_) y THF (5 ml_) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se trató con más paladio sobre carbono 10% (0,26 g) y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavó con etanol (20 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se trataron con paladio sobre carbono 10% (0,26 g) y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y se lavó con etanol (20 mL). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,5 min, gradiente hasta 74% hexano / 26% EtOAc 2,5 min, gradiente hasta 70% hexano / 30% EtOAc 2,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 3,0 min, 50% hexano / 50% EtOAc 6,4 min, gradiente hasta 25% hexano / 75% EtOAc 3,5 min, 25% hexano / 75% EtOAc 5,3 min gradiente hasta 100% EtOAc 5,3 min, 100% EtOAc 21 ,2 min). El material resultante se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipado con 2 x bombas preparativas, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5pm 100x30 mm; gradiente desde 100% agua con 0,1 % HCO2H hasta 70% agua con 0,1% HCO2H / 30% MeOH a lo largo de 1 ,0 min, gradiente hasta 30% agua con 0,1 % HCO2H / 70% MeOH a lo largo de 7,0 min, gradiente hasta 100% MeOH a lo largo de 0,1 min, 100% MeOH 1 ,9 min) para dar 3-{2-[4-(1-aminociclobut¡l)fenil]-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-8-¡l}propanoato de metilo (0,003 g, 1%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,97 min; m/z (intensidad reí) 410 (500 (M+H-17)+), 427 (60, (M+H)+). 1 H-RMN (CD3OD): d [ppm] 1,76-1 ,89 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 2H), 2,97 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,10 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 7,41-7,47 (m, 5H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,29 (d, J=4,7 Hz, 1 H).

Ejemplo 73: 1 -{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina Una solución de 1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina que se preparó de manera análoga ai la descrita para el Ejemplo 19 (0,14 g, 0,32 mmol) y metóxido de sodio (0,051 g, 0,95 mmol, 3,0 equiv) en MeOH (0,8 mL) se irradió en un aparato de microondas a 120 °C durante 90 min. La mezcla resultante se agregó sobre agua (10 mL). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL), se secó ( a2SO4 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g, 100% hexano 2,0 min, gradiente hasta 80% hexano / 20% EtOAc 1 ,0 min, 80% hexano / 20% EtOAc 3,0 min, gradiente hasta 50% hexano / 50% EtOAc 2,5 min, 50% hexano / 50% EtOAc 3,5 min, gradiente hasta 100% EtOAc 3,0 min, 100% EtOAc 4,8 min) para dar un aceite que se trituró con MeOH para dar 1 -{4-[6-metoxi-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin^2-il]fenil}ciclobutanamina (0,052 g, 36%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,37 min; m/z (intensidad reí) 420 (100 (M+H-17)+), 437 (60, (M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 435 (80, (M-H) ). 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 1 ,55-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,87-2,13 (m, 5H), 2,29-2,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,56-7,62 (m, 4H), 7,69 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,91 (s ancho, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 73 por medio de la reacción de metóxido de sodio con el haluro apropiado Ejemplo 77: 1-[4-(8-Butox¡-6-etoxi-3-fenil¡midazo[1,2-b]piridaz¡n-2-¡l)fen¡l]-ciclobutanamina Una mezcla de {1-[4-(6,8-dietoxi-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-¡l)fenil]ciclobut¡l}carbamato de etilo (0,12 g, 0,24 mmol) e hidróxido de potasio (polvo, 0,077 g, 1 ,17 mmol, 5,0 equiv) en n-butanol (2,5 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre una solución de DCM / isopropanol 4:1 (50 mL) y. agua 50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (25 mL), se secó (Na2SÜ4 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g: 100% DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH 1 min., 95% DCM /5% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 1 min., 90% DCM /10% MeOH 3,5 mih., gradiente hasta 80% DCM /20% MeOH 6 min., 80% DCM /20% MeOH 4,7 min.) para dar 1-[4-(8-butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fen¡l]ciclobutanamina (0,013 g, 9%): 1 H-RMN (DMSO-de): d [ppm] 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1 ,30 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1 ,49 (sext, J=7,5 Hz, 2H), 1 ,56-1 ,67 (m, 1 H), 1 ,83 aparente (pent, J=7,0 Hz, 2H), 1 ,91-2,24 (m, 5H), 2,31-2,39 (m, 2H), 4,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,30 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 5H), 7,53-7,56 (m, 2H).

Ejemplo 78: 1-[4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]pir¡dazin-2-il)fenil]ciclo-butan-amina Una mezcla de {1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fen¡l]ciclobutil}carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-6.2 (0,050 g, 0,11 mmol) e hidróxido de potasio (polvo, 0,050 g, 0,89 mmol, 8,5 equiv) en etanol (0,8 niL) se irradió en un aparato de microondas a 120 °C durante 120 min. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada (10 mL). La mezcla acuosa se extrajo con una solución de DCM / isopropanol 4:1 (4 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10g: 100% DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% DCM /5% MeOH 1 min., 95% DCM /5% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% DCM /10% MeOH 1 min., 90% DCM /10% MeOH 3,5 min., gradiente hasta 80% DCM 120% MeOH 6 min., 80% DCM /20% MeOH 4,7 min.) para dar 1-[4-(6-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,017 g, 42%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,39 min; m/z (intensidad reí) 368 (100 (M+H-17)+), 385 (80, (M+H)+), 769 (10, (2M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,28 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1 ,53-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,87-2,08 (m, 5H), 2,27-2,33 (m, 2H), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J=9,6 Hz, 1 H), , 1 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41-7,56 (m, 7H), 8,03 (d, J=9,6 Hz, 1H).

Ejemplo 79: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fen¡l]-3-fenilimidazo[1,2-b]pirida2Ín-6-ol Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de tert-butilo que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo Intermediario lnt-5 (0,25 g, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidona (5 mL) se calentó a 100 °C, luego se agregó sulfuro de sodio (0,21 g, 2,66 mmol, 5,0 equiv) y la mezcla se calentó a 160 °C durante 10 minutos. La mezcla resultante se agregó sobre agua helada (15 mL). La mezcla acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCI 2 N, luego se reguló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a 50 °C bajo vacío para dar 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ol (0,10 g, 53%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 0,61 min; m/z (intensidad reí) 340 (100 (M+H-17)+), 357 (90, (M+H)+), 713 (20, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad reí) 355 (100, (M-H)-), 711 (100, (2M-H)'). 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,55-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,99 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 6,70 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,49 (m, 7H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, ? ?).

Ejemplo 80: ({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo A una solución de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ol que se preparó de manera análoga a la descrita para el Ejemplo 79 (0,093 g, 0,26 mmol) en DMF (2,5 mL) se agregó carbonato de cesio (0,26 g, 0,79 mmol, 3,0 equiv) y metiléster de ácido bromoacético (0,03 mL, 0,31 mmol, 1 ,20 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAC (3 x 0 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2$04 anh.) y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipado con 2 x bombas preparativas, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C 8 5µ?? 100x30 mm; gradiente desde 100% agua con 0,1 % HC02H hasta 70% agua con 0,1 % HC02H / 30% MeOH a lo largo de 1 ,0 min, gradiente hasta 30% agua con 0,1 % HC02H / 70% MeOH a lo largo de 7,0 min, gradiente hasta 100% MeOH a lo largo de 0,1 min, 100% MeOH 1 ,9 min) para dar ({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo (0,056 g, 49%): UPLC-MS (Método 3): Rt = 1 ,21 min; m/z (intensidad reí) 412 (100 (M+H-17)+), 429 (60, (M+H)+), 857 ( 0, (2M+H)+). I 1 H-RMN (DMSO-d6): d [ppm] 1 ,54-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,86-2,1 1 (m, 3H), 2,30-2,39 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,03 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41-7,47 (m, 5H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=9,6 Hz, 1 H).

Investigaciones biológicas Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invención.

Los compuestos de los ejemplos se evaluaron en ensayos biológicos seleccionados, en una o más ocasiones. Cuando se realizó más de una evaluación, los datos se informan como los valores promedio o como los valores de la mediana, donde los valores promedio, que también se conoce como la media aritmética, representan la suma de los valores dividida por la cantidad de veces que se realizó la evaluación, y los valores de la mediana representan el valor del medio del grupo de valores ordenados de manera ascendente o descendente; si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor del medio; si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la mediana es la media aritmética de los dos valores del medio, Los compuestos de los ejemplos fueron sintetizados en una o más ocasiones. Cuando se realizó más de una síntesis, los datos de los ensayos biológicos representan los valores promedio o los valores de la mediana, que se calcularon usando conjuntos de datos provenientes de la evaluación de uno o más lotes de síntesis.

Ensayo biológico 1.0. Ensayo con Akt1 quinasa La actividad inhibidora de Akt1 de los compuestos de la presente invención se cuantifícó empleando el ensayo Akt1 TR-FRET que se describe en los siguientes párrafos.

La quinasa recombinante humana Akt1 de longitud completa marcada con His, expresada en células de insecto se obtuvo de Invitrogén (N° parte PV 3599). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (extremo C en la forma de amida), que se puede adquirir, por ejemplo, en la compañía Biosynthan GmbH (Berlín-Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 ni de una solución concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación negra de poco volumen de 384 cavidades (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 µ? de una solución de Aktlen solución amortiguadora de ensayo [Tris/HCI 50 mM pH 7,5, MgCI2 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Tritón X-100 (Sigma) 0,02% (v/v)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22°C para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba a la enzima antes de comenzar la reacción quinasa. A continuación, se inició la reacción quinasa por la adición de 3 µ? de una solución de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 µ? => concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ? es de 10 µ?) y sustrato (1 ,67 µ? => concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ? es de 1 µ?) en solución amortiguadora de ensayo y la mezcla resultante se incubó por un tiempo de reacción de 60 min a 22°C. La concentración de Akt1 en el ensayo se ajustó según la actividad del lote de enzima y se consideró apropiado un ensayo en el rango lineal, con concentraciones típicas de enzima en el rango de 0,05 ng/µ? aproximadamente (concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ?).

La reacción se detuvo por la adición de 5 µ? de una solución de reactivos de detección HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti-fosfo-Serina [Millipore, N° cat. 35-001] 1 ,5 nM y anticuerpo anti-lgG de ratón marcado con Eu-W 1024 LANCE [Perkin Elmer] 0,75 riM) en una solución acuosa EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino 0,1 % (p/v) en 50 mM HEPES/NaOH pH 7,5).

La mezcla resultante se incubó por 1 hora a 22°C para permitir la unión del péptido biotinilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Después se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelato de Eu-anti-lgG de ratón hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitacióh a I 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la relación entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptídico fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango entre 20 µ? y 1 nM (20 µ?, 6,7 µ?, 2,2 µ?, 0,74 µ?, 0,25 µ?, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1 :3) con valores por duplicado para cada concentración y los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros usando un software propio de los autores.

Ensayo biológico 2.0. Ensayo con Akt2 quinasa La actividad Inhibidora de Akt2 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo Akt2 TR-FRET que se describe en los siguientes párrafos.

La quinasa recombinante humana Akt1. de longitud completa marcada con His, expresada en células de insecto y activada por PDK1 , se obtuvo de Invitrogen (N° parte PV 3975). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (extremo C en la forma de amida), que se puede adquirir, por ejemplo, en la compañía Biosynthan GmbH (Berlín-Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 ni de una solución concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulación negra de poco volumen de 384 cavidades (Greiner Bio-One, Frickenhausén, Alemania), se agregaron 2 µ? de una solución de Akt2 en solución amortiguadora de ensayo [Tris/HCI 50 mM pH 7,5, MgCI2 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Tritón X-100 (Sigma) 0,02% (v/v)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22°C para permitir la pre-unión de los compuestos de prueba a la enzima antes de comenzar la reacción quinasa. A continuación, se inició la reacción quinasa por la adición de 3 µ? de una solución de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 µ? => concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ? es de 10 µ?) y sustrato (1 ,67 µ? => concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ? es de 1 µ?) en solución amortiguadora de ensayo y la mezcla resultante se incubó por un tiempo de reacción de 60 min a 22°C. La concentración de Akt2 en el ensayo se ajustó según la actividad del lote de enzima y se consideró apropiado un ensayo en el rango lineal, con concentraciones típicas de enzima en el rango de 0,2 ng/µ? aproximadamente (concentración final en el volumen de ensayo de 5 µ?).

La reacción se detuvo por la adición de 5 µ? de una solución de reactivos de detección HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti-fosfo-Serina [Millipore, N° cat. 35-001] 1 ,5 nM y anticuerpo anti-lgG de ratón marcado con Eu-W 1024 LANCE [Perkin Elmer] 0,75 nM) en una solución acuosa EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino 0,1 % (p/v) en 50 mM HEPES/NaOH pH 7,5).

La mezcla resultante se incubó por 1 hora a 22°C para permitir la unión del péptido biotinilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Después se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el quelato de Eu-anti-lgG de ratón hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de una excitación a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomó la relación entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptídico fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de enzima sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango entre 20 µ? y 1 n (20 µ?, 6,7 µ?, 2,2 µ?, 0,74 µ?, 0,25 µ?, 82 ??, 27 ??, 9,2 ??, 3,1 ? y 1 nM, series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1 :3) con valores por duplicado para cada concentración y los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros usando un software propio de los autores.

Los compuestos preferidos de la presente invención presentan los siguientes valores en cualquiera de los ensayos con Akt1 o Akt2 quinasa: una mediana de la IC50 menor que 5 µ?, más preferiblemente una mediana de la IC50 menor que 0,5 µ?, aun más preferiblemente una mediana de la IC50 menor o igual que 0,1 µ?.

En la siguiente Tabla se muestran datos seleccionados de ejemplos selectos de la presente invención.

Ensayos celulares 3.0. Evaluación de P-AKT1/2/3-S473. T308 v p-4E-BP1-T70 Se investigó el mecanismo de acción molecular en un conjunto de experimentos para evaluar la inhibición de la vía PI3K-AKT-mTOR en líneas de células capaces de responder, tales como la línea de células de tumores de mama KPL4 (PIK3CAH 047R, HER20/E e independientes de hormonas). Se usaron los fosfo-sustratos de la vía PI3K-AKT-mTOR como objetivos para reflejar la inhibición de la vía. Las células se sembraron en una confluencia de 60-80% en cada cavidad de una placa para cultivar células de 96 cavidades. Después de incubar durante la noche a 37°C con 5% de C02, las células se trataron con los compuestos y con el vehículo, a 37°C durante 2 horas. Después, se lisaron las células en 150 µ? del amortiguador de lisis y se determinaron los niveles de fosfo-AKT en los sitios T308 y S473 y los niveles de p-4E-BP1 en el sitio T70 con los conjuntos de elementos correspondientes AlphaScreen® SureFire® (el conjunto de elementos de ensayo Perkin Elmer 4E-BP1 , cat. N° TRG4E2S10K; Akt 1/2/3 se evaluó en p-Ser 473 con el conjunto de elementos N° TGRA4S500; Akt 1/2/3 se evaluó en p-Thr 308 con el conjunto de elementos N° TGRA3S500; también se empleó el conjunto de elementos para detectar la IgG N° 6760617M), según se describe en los manuales. Todas las mediciones se efectuaron al menos por duplicado y se confirmaron con repeticiones independientes.

Como alternativa, se midió pAKT-S473 usando la evaluación "Akt Dúplex" del sistema de ensayo MULTI-SPOT® (Fa. Meso Scale Discovery, cat. N° N41100B-1 ), que se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En cada ensayo, se usaron 20 pg de un extracto de proteínas y se midió el contenido total de AKT y de p-AKT de manera simultánea en una cavidad. Todas las mediciones se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron con una repetición independiente. Los valores para P-AKT se expresan como un porcentaje del nivel de P-AKT, en comparación con el contenido total de AKT en los extractos.

En la siguiente Tabla se muestran datos seleccionados de ejemplos selectos de la presente invención.

Ensayo biológico 4.0. Ensayos de proliferación de células tumorales Los compuestos fueron evaluados en un ensayo basado en células que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferación de células tumorales después de 72 h de exposición a la droga. La viabilidad celular se determina usando un ensayo CelITiter-Glow® (CTG, Promega, cat. N° G7571/2/3). El ensayo para determinar la viabilidad celular por luminiscencia CelITiter-Glo® es un método con el que puede determinarse la cantidad de células viables en un cultivo. La detección se basa en el uso de una reacción con luciferasa para medir la cantidad de ATP en comparación con células viables. La cantidad de ATP in en las células está correlacionada con la viabilidad celular. Unos minutos después de que se pierde la integridad de las membranas, las células pierden la capacidad de sintetizar ATP y las ATPasas endógenas destruyen el ATP remanente. Por consiguiente, los niveles de ATP se reducen rápidamente.

Las células se sembraron a razón de 3000-5000 células/cavidad (dependiendo de las líneas celulares) en 90 µ? de un medio de cultivo en MTP (placas negras con fondos redondos planos Corning, N° 3603). Con cada línea celular evaluada, las células se sembraron en una placa separada para determinar la fluorescencia en los siguientes puntos de tiempo: t = 0 horas y t = 72 horas. Después de incubar durante la noche a 37°C, se determinaron los valores de la quimioluminescencia para las muestras en t = 0. Para ello, se agregaron 10 µ? del medio y 100 µ? de una solución CTG, de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las placas correspondientes al punto de tiempo t = 72 horas se trataron con los compuestos diluidos en el medio de cultivo, en una concentración que era diez veces la concentración final. Los compuestos se colocaron en la placa donde se cultivaban las células en un volumen de 10 µ?. Posteriormente, las células se incubaron durante 72 horas a 37°C. Se determinaron los valores de la quimioluminescencia para las muestras correspondientes a t = 72 horas. Con el fin de analizar los datos, se usaron los resultados de las placas que habían sido cultivadas durante 24 horas para representar una inhibición del crecimiento de 100% ("Ci") y los resultados de un control con DMSO para representar el crecimiento en ausencia de inhibición ("C0"). El análisis se realizó con el conjunto de software MTS y abarcó el cálculo de la IC5o y del coeficiente de Hill. Los experimentos se controlaron usando un compuesto de referencia.

Los compuestos preferidos de la presente invención muestran en este ensayo una inhibición del crecimiento celular de líneas celulares tales como la línea celular de cáncer de mamas KPL-4, la línea celular de tumor de mamas MCF-7 (PIK3CAE542K;E545K, dependiente de hormonas) y la línea celular LNCaP de tumor de próstata con una mediana de la IC50 < 10 µ?, más preferiblemente, mediana de la IC50= 1 µ?. ¡ En la siguiente Tabla se muestran datos seleccionados de ejemplos selectos de la presente invención.

Ejemplo 5.0. Evaluación de la permeabilidad en células Caco2 Se sembraron células Caco-2 (que habían sido adquiridas en DSMZ, Braunschweig, Alemania) en una densidad de 4,5 x 104 células por cavidgd, en placas con insertos de 24 cavidades, con poros con un tamaño de 0,4 µ?t?, y se las cultivó durante 15 días en un medio DMEM con la adición de 10% suero fetal bovino, 1 % de GlutaMAX (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO) y 1 % de aminoácidos no esenciales (100x). Las células se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO2. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de evaluar la permeabilidad, se reemplazó el medio de cultivo por un amortiguador ,de transporte de HEPES-carbonato libre de FCS (con un pH de 7,2). Para evaluar la integridad de la monocapa, se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se disolvieron con antelación en DMSO y se agregaron al compartimiento apical o basolateral, en una concentración final de 2 µ?. Antes y después de incubar durante 2 horas a 37°C, se tomaron muestras de ambos compartimientos. El análisis de LC/MS/MS del contenido del compuesto se efectuó después de realizar una precipitación con metanol. La permeabilidad (Papp) se calculó en la dirección apical a basolateral (A? B) y en la dirección basolateral a apical (B ? A). La permeabilidad aparente se calculó con la siguiente ecuación: Papp = (Vr/P0)(1/S)(P2/t), donde Vr es el volumen del medio en la recámara de recepción, P0 es el área medida de los picos de la droga de prueba en la recámara de donación en t = 0, S es el área superficial de la monocapa, P2 es el área medida de los picos de la droga de prueba en la recámara de recepción después de 2 horas de incubación y t es la duración de la incubación. La proporción entre el flujo basolateral (B) y el flujo apical (A) se calculó dividiendo Pa p B-A por Papp A-B. Además, se calculó la recuperación del compuesto. En paralelo, se evaluaron compuestos control como referencias.

Ejemplo 6.0. Farmacocinética in vivo en ratas Para llevar a cabo los experimentos faramcocinéticos in vivo, se administraron los compuestos de prueba en ratas Wistar macho por vía intravenosa, en dosis de entre 0,5 y 1 mg/kg, y por vía intragástrica, en dosis de entre 0,1 y 10 mg/kg, formulados soluciones que contenían solubilizantes como el PEG400, en cantidades que pudieran ser bien toleradas.

Para analizar la farmacocinética después de la administración intravenosa, los compuestos de prueba se administraron por vía i.v. en bolo. Se tomaron muestras de sangre 2 minutos, 8 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas después de la dosificación. Dependiendo de la vida media esperada, se tomaron más muestras en puntos de tiempo ulteriores (por ejemplo, 48 horas o 72 horas después de la dosificación). Para analizar la farmacocinética después de la administración intragástrica, los compuestos de prueba se administraron por vía intragástrica en ratas en ayunas. Se tomaron muestras 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas y 24 horas después de la dosificación. Dependiendo de la vida media esperada, se tomaron más muestras en puntos de tiempo ulteriores (por ejemplo, 48 horas o 72 horas después de la dosificación). Se recolectó sangre en tubos con litio y heparina (Monovetten®, Sarstedt), los cuales posteriormente se centrifugaron durante 15 minutos a 3000 rpm. Se tomó una alícuota de 100 µ? del sobrenadante (el plasma), se efectuó una precipitación agregando 400 µ? de acetonitrilo frío y se congeló a -20°C durante la noche. Luego se descongelaron las muestras y se las centrifugó a 3000 rpm, a 4°C durante 20 minutos. Se tomaron alícuotas de Ips sobrenadantes para realizar las evaluaciones analíticas. Para ello, se usó un sistema de HPLC Agilent 1200 con una detección por LCMS/MS. Los parámetros PK se calcularon con un análisis no compartimentalizado, usando un software apropiado.

Los parámetros PK derivados de los perfiles de la concentración n función del tiempo después de la administración i.v. incluyeron CLplasma, que es la eliminación total del compuesto de prueba del plasma (en l/kg/hora), y CLsangre, que es la eliminación total del compuesto de prueba de la sangre y se calcula como CLplasma*Cp/Cb (en l/kg/horas), donde Cp/Cb es la proporción entre las concentraciones en el plasma y en la sangre. Los parámetros PK que se calcularon a partir de los perfiles de la concentración en función del tiempo después de la administración i.g. incluyeron Cmax, que es la concentración máxima en el plasma (en mg/l), Cmaxnorm, que es la Cmax dividida por la dosis administrada (en kg/l), y Tmax, que es el punto de tiempo en el que se alcanzó la Cmax (en horas). Los parámetros que se calcularon a partir de los perfiles de la concentración en función del tiempo para las administraciones i.v. e i.g. incluyeron AUCnorm, que es el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo, desde t = 0 horas hasta el infinito (extrapolada), dividida por la dosis administrada (en kg*h/l), AUC(0-tlast)norm, que es el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo, desde t = 0 horas hasta el último punto de tiempo en el que fue posible determinar la concentración en el plasma, dividida por la dosis administrada (en kg*h/l), t1/2, que es la vida media terminal (en horas), y F, que es la biodisponibilidad oral y se calcula dividiendo AUCnorm después de la administración intragástrica por AUCnorm después de la administración intravenosa (en %).

Aquellos versados en la técnica han de conocer métodos para demostrar la eficacia in vivo de los compuestos anticancerígenos. A modo dé ilustración, en el siguiente ejemplo se describen métodos para cuantificar la eficacia ¡n vivo en un modelo con xenoinjertos en ratones. Aquellos versados en la técnica han de poder aplicar estos principios para obtener modelos a partir de otros tipos de materiales tumorales.

Ejemplo 7.0. Estudio del mecanismo de acción en un xenoínierto in vivo Para demostrar que los compuestos actúan en los tumores a través del mecanismo de acción anticipado, se evaluó la fosforilación de la proteína AKT en tumores de mama KPL-4 que fueron tratados una vez con 50 mg/kg del compuesto.

Con este objeto, se introdujeron tumores de mama humana KPL-4 como xenoinjertos en ratones atímicos desnudos. Las células tumorales KPL-4 se cultivaron de acuerdo con los protocolos de la ATCC, en un medio recomendado que contenía 10% de FCS. Posteriormente, se las cosechó para transplantarlas en un estado de subconfluencia (70%). Se implantaron 3 x 106 células tumorales suspendidas en Matrigel al 50% por vía subcutánea en la región inguinal de ratones hembra. Los tumores se desarrollaron hasta que alcanzaron un tamaño predeterminado, 60-80 mm2. Cuando los tumores hubieron alcanzado el tamaño aproximado deseado, se distribuyeron los animales al azar entre los grupos de tratamiento y control (cada uno de los cuales abarcaba 9 animales) y se comenzó con el tratamiento. Los animales fueron tratados una vez con 50 mg/kg del compuesto o del vehículo. La administración fue por vía oral (p.o.) y se efectuó a través de un tubo gástrico. El tratamiento de cada animal se basó en su peso corporal. 2, 5 y 24 horas después del tratamiento, se sacrificaron 3 animales y se extrajeron los tumores KPL-4. Se lisaron muestras de aproximadamente 5 x 5 x 5 mm de los tumores en hielo en el amortiguador de lisis MSD, en presencia de inhibidores de proteasas y de fosfatasas, usando un dispositivo para lisar tejidos de Qiagen, Alemania. Los niveles de p-AKT S473 en los extractos de tejido tumoral se analizaron con un ensayo basado en un ELISA. Este ensayo se basa en la evaluación "Akt Dúplex" del sistema de ensayo MULTI-SPOT® (Fa. Meso Scale Discovery, cat. N° N41100B-1) y se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En cada ensayo, se usaron 20 pg de un extracto de proteínas y se midió el contenido total de AKT y de p-AKT de manera simultánea en una cavidad. Todas las mediciones se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron con una repetición independiente.

Los valores para P-AKT se expresan como un porcentaje del nivel de P-AKT, con relación al contenido total de AKT en los extractos. Los tumores que fueron tratados con el vehículo se analizaron para determinar el nivel basal de P-AKT en este modelo y se usaron como control de normalización, con el fin de determinar el porcentaje de P-AKT con relación a los niveles del vehículo.

En este ensayo, con relación al vehículo, los compuestos preferidos de la presente invención dan como resultado niveles de P-AKT menores que 30% 2 horas después del tratamiento, más preferiblemente 5 horas después del tratamiento, aun más preferiblemente 24 horas después del tratamiento.

Ejemplo 7.1. Estudio de la eficacia in vivo en un xenoinjerto Para determinar la eficacia terapéutica y la tolerabilidad de los compuestos, se analizó el crecimiento de tumores de mama KPL-4 que habían sido introducidos como xenoinjertos en ratones desnudos. Los ratones fueron tratados con el vehículo o con los compuestos.

Con este fin, los xenoinjertos KPL-4 se establecieron como se describió con anterioridad. Los tumores se desarrollaron hasta el tamaño predeterminado, 25-35 mm2. Cuando los tumores hubieron alcanzado el tamaño aproximado deseado, se distribuyeron los animales al azar entre los grupos de tratamiento y control (cada uno de los cuales abarcaba 8 animales) y se comenzó con el tratamiento. El tratamiento de cada animal se basó en su peso corporal. La administración oral (p.o.) se efectuó con Un tubo gástrico. Para los ratones, los volúmenes que se emplearon en la aplicación oral fueron de 10 ml/kg; Los ratones fueron tratados una vez por día con 50 mg/kg de los compuestos.

Se evaluó la respuesta de los tumores determinando su área (el producto del diámetro más largo por su eje perpendicular) con un calibre. El peso corporal de los animales se monitoreó para establecer la toxicidad asociada al tratamiento. El área de los tumores y el peso corporal se determinaron 2-3 veces por semana. El análisis estadístico se llevó a cabo con el software SigmaStat. Se realizó un análisis de varianza de una sola vía. Las diferencias con relación al control se compararon por medio de un procedimiento de comparación entre pares (el método de Dunn). Se calcularon las proporciones T/C (tratamiento/control) cuando los tumores alcanzaron el peso final, hacia el final del estudio.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-ar¡lo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R1 1 , -NHC(0)NHR1 1 , -NHS(0)2R1 1 , 3-7-cicloalquilo, 3-7C-heterociclilo, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(O)(1-6C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 ,-S(0)n-1-6C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3-7C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-6C-alqu¡l)-(3-7C-heterociclilo), -0-(1-6C-alquil)-arilo, 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, ; donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(0)NHR11 j -NHS(O)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR11 , - S(O)n-1-6C-alquilo, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-6C-alquil)-arilo, -(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(3-7C-cicloalquilo), -O-arilo, -O-(3-7C-heterociclilo), -Ó-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-6C-alquil)-(3-7C-heterociclilo), -O-(1-6C-alquil)-arilo, NHC(O)(1-6C-alquilo), 2-6C-alquenilo, 2-6C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-6C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, 1-6C-alcoxi, - NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR1 1 , -NHS(0)2R11 , 3-7C-heterociclilo, arilo, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R6 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-6C-alquilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, X, Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-3C-alquilo), NHC(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , NHC(0)NHR ,-S(0)n-1-3C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3- 6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -O-(1-3C-alquil)-arilo, 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(O)2R11 , 3-6-cicloalquilo, 3-6C-heterociclilo, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-alquilo), NHC(O)(1-3C-alquilo), NHS(O)2R11 , NHC(O)NHR11 ,-S(O)n-1-3C-alquilo. -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C-alcoxi, 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3Q-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -O-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -O-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -O-(1-3C-alquil)- (3-6C-heterociclilo), -O-(1-3C-alquil)-arilo, 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11 , -NHC(O)NHR11 , - NHS(O)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3C-alquilo), NHS(O)2R11 , NHC(O)NHR11 , - S(O)n-1-3C-alquilo, -S(0)2NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-3C-alquilo, 1-3C- alcoxi 3-6C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(1-3C-alquil)-arilo, -(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(3-6C-cicloalquilo), -O-arilo, -0-(3-6C-heterociclilo), -0-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-heteroarilo, -0-(1-3C-alquil)-(3-6C-heterociclilo), -0-(1-3C-alquil)-arilo, NHC(0)(1-3C-alquilo), 2-3C-alquenilo, 2-3C-alquinilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: hidroxi, halógeno, 1-3C-alquilo, 1-3C-haloalquilo, 1-3C-alcoxi, -NR8R9, ciano, -C(0)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(0)R11 , -NHC(0)NHR11 , -NHS(0)2R11 , 3-6C-heterociclilo, arilo, R4 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, en forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, 1-3C-alqu¡lo, R6 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R8 es hidrógeno, 1-3C-alquilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R10 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, R11 es hidrógeno, 1-3C-alquilo, X. Y es CH2; n es 0, 1 , 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno, hidrógeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(0)OR8, NHC(0)(1-6C-alquilo), NR5R6 o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, 1-4C-alcoxi, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi, -C(O)OR10, 3-7-cicloalquilo, arilo, R2 es hidrógeno, 1-6C-alquilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ,CO(NR8R9), C(0)OR8, C(0)(1-6C-alquilo), NHS(0)2R11 , S(0)n-1-6C-alquilo, o un grupo seleccionado entre 1-6C-alquilo, 1-6C-alcoxi arilo, NHC(0)(1-6C-alquilo), 2-6C-alquenilo, donde dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre: halógeno, -C(O)OR10, R4 es fenilo , R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, R10 es, 1-4C-alquilo, R11 es 1-4C-alqu¡lo, X, Y es CH2 n es 0, 1 , 2; o un N-óx¡do, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-??, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -0-(CH2)-0-CH3, -0-CH2-fenilo, -0-CH2-ciclopropilo, -C(0)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(0)-NH2, 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(0)OCH3. ciclopropilo, -NH-C(0)CH3, R2 es hidrógeno, metilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -0-CH2-C(0)OCH3l -S-CH3, -S02-CH3, bromo, cloro, trifluorometilo, C(0)NH2l COOH,C(0)OCH3, C(0)OCH2CH3, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-fluoro-fenilo, NHC(0)CH3, NHC(0)CF3, NH-S02-CH3, C(0)CH3, R4 es fenilo X, Y es CH2 o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 1-[4-(6-Metil-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)fenil]-c¡clobutanamina 1-[4-(6-Etil-3 enilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 1- {4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2-il]-feniljciclobutanamina 2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxamida i 1 -[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1 -[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina | ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil'imidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-carboxílico 1- [4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 1 -[4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fen¡l]- ciclobutanamina 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 1 -[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)- fenil]ciclobutanamina 1- {4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina sal de HCI de 1-{4-[6-Metoxi-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-b]- I piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(6,8-D¡etil-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡daz¡n-2-il)-feniljciclobutanamina 1 -[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 1 -[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)- fen¡l]ciclobutanamina 1 -{4-[6-Cloro-3-fen¡l-8-(1 H-p¡razol-3-il)imidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-2- il]fen¡l}ciclobutanamina 1 -{4-[3-Fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)-6-vinilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -{4-[6-Etil-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-2- ¡l]fenil}ciclobutanamina 2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2- b]p¡ridazin-6-carboxamida 1- {4-[6-Cloro-8-(1-metil-1 H-pirazol-5-íl)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin 2-il]fenil}c¡clobutanamina 1 -{4-[6-Cloro-8-(1 H-imidazol-2-il)-3-fenirimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(3-Fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanam¡na 2- [4-(1 -Am¡nociclobut¡l)fénil]-8-metoxi-N-metil-3-fen¡l¡m¡dazo[1 ,2-b]p¡r¡dazin-6-carboxamida 1 -{4-[3-Fenil-8-(1 H-p¡razol-3-¡l)¡midazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il]-feniljciclobutanamina 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-carboxamida 1 -{4-[8-(Bencilox¡)-6-cloro-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]-pir¡dazin-2-¡l]fenil}ciclobutanamina 1- [4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)-fenil]ciclobutanamina 2- [4-(1-aminociclobutil)fen¡l]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-pir¡dazin-8-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobut¡l)fenil]-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-piridazin-8-ol 1- {4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-¡l]-feniljciclobutanamina 2- [4-(1-Am¡nociclobutil)fenil]-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]-piridazin-6,8-dicarboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-amina 1 -{4-[6-(Metilsulfanil)-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-¡l]-feniljciclobutanamina N-{2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-6-il}acetamida N-{2-[4-(1 -1 -{4-[6-(Metilsulfonil)-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-piridaz¡n-2-il]fenil}ciclobutanamina 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-p¡r¡daz¡n-6-carboxilato de metilo N-{2-[4-(1-Aminoc¡clobut¡l)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridaz¡n-6-il}-2,2,2-trifluoroacetamida 1 -[4-(6-Bromo-3-fen¡IÍmidazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-¡l)fen¡l]-ciclobutanamina 1-{4-[6,8-B¡s(4-fIuorofenil)-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-p¡r¡daz¡n-2-il]fenil}ciclobutanamina 1-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-p¡ridazin-6-iljetanona 1 -{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-2-il]-feniljciclobutanamina N-{2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fenil]-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]-piridaz¡n-6-il}metansulfonamida 1-[4-(6-Cloro-8-c¡cloprop¡l-3-fen¡lim¡dazo[1 ,2-b]-pir¡dazin-2- il)fenil]ciclobutanamina 1- [4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina 2- [4-(1-Aminociclobut¡l)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridaz¡n-8-am¡na N-{2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-pir¡daz¡n-8-iljacetamida 1 -[4-(6-Cloro-7,8-d¡met¡l-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 2-[4-(1-aminociclobut¡l)fenil]-7,8-d¡met¡l-3-fenil¡m¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimet¡l-3-fenilimidazo[1 ,2-b]pir¡dazih-6-carboxamida 1 -[4-(6-Metoxi-7,8-d¡met¡l-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-p¡ridazin-2-¡l)fen¡l]ciclobutanam¡na 1 -{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(6-Etoxi-7,8-d¡metil-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 2-[4-(1 -aminoc¡clobutil)fen¡l]-3-fen¡l-8-(1 H-p¡razol-3-¡l)im¡dazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-aminoc¡clobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-8-(1 H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1 ,2- b]piridazin-6-carbox¡lato de metilo {1 -[4-(8-acetamido-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de tert-butilo 2-[4-(1 -Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-p¡razol-3-il)imidazo[1 ,2-b]p¡ridaz¡n-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etox¡-3-fenil¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-6-carboxamida 2-[4-(1-Am¡nociclobut¡l)fenil]-8-(1 H-¡midazol-2-il)-N-met¡l-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]pir¡daz¡n-6-carboxamida 2-[4-(1-Am¡noc¡clobut¡l)fenil]-N-metil-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-8 carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetox¡)-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxam¡da 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1 H-p¡razol-3-il)imidazo[1 ,2-b]pir¡dazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fen¡l]-N-et¡l-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida ácido 2-[4-( -Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3-il)r ¡midazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxílico 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N,N-dimetil-3-fenilimidazo[1 ,2- b]pir¡dazin-6-carboxam¡da 2-[4-(1-Aminoc¡clobutil)fenil]-N-(2-h¡droxietil)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]p¡ridazin-6-carboxamida 2- [4-(1-Am¡noc¡clobutil)fen¡l]-N-(2-hidroxiet¡l)-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-3-il)imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-carboxairiida 3- {2-[4-(1 -aminociclobutil)fen¡l]-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-8-il}propanoato de metilo 1 -{4-[6-Metoxi-3-fen¡l-8-(1 H-pirazol-3-¡l)imidazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -{4-[6-Metox¡-8-(1 -metil-1 H-p¡razol-5-il)-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-¡l]fenil}ciclobutanamina 1-{4-[6-Metox¡-3-fenil-8-(p¡r¡din-4-¡l)¡midazo[1 ,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1 -[4-(6,8-D¡etoxi-3-fen¡l¡midazo[1 ,2-b]piridaz¡n-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1 -[4-(8-Butoxi-6-etox¡-3-fenilimidazo[1 ,2-b]piridazin-2-il)-fenÍI]c¡clobutanam¡na 1- [4-(6-Etox¡-3-fenilim¡dazo[1 ,2-b]pir¡dazin-2-¡l)-fen¡l]ciclobutanamina 2- [4-(1 -Am¡noc¡clobutil)fenil]-3-fen¡limidazo[1 ,2-b]-piridaz¡n-6-ol ({2-[4-(1-am¡noc¡clobut¡l)fenil]-3-fenil¡m¡dazo-[1 ,2-b]pir¡daz¡n-6-il}oxi)acetato de metilo

6. Un proceso para la fabricación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (II) donde R1-R4 tienen el significado especificado en la reivindicación 1 y Rx.Ry son R6, o un grupo protector, donde la transformación a un compuesto de fórmula general (I) se lleva a cabo por medio del uso de una reacción de desprotección apropiada

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para él tratamiento de enfermedades.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 donde la enfermedad es neoplasia benigna o neoplasia maligna.

9. Un compuesto acorde a la reivindicación 1-6 para utilizar para el tratamiento del cáncer de mamas.

10. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con por lo menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

1 1. Una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, que es por lo menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un segundo ingrediente activo, que es por lo menos un agente anticáncer adicional.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento del cáncer de mamas.