ES2558780T3

ES2558780T3 - Imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt

Info

Publication number: ES2558780T3
Application number: ES12713963.2T
Authority: ES
Inventors: Lars BÄRFACKER; William Johnston Scott; Andrea HÄGEBARTH; Stuart Ince; Hartmut Rehwinkel; Oliver Politz; Roland Neuhaus; Hans Briem; Ulf Bömer
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-04-05
Publication date: 2016-02-08
Anticipated expiration: 2032-04-05
Also published as: BR112013025777A2; MX336865B; EP2694510A1; AP2013007215A0; MX2013011699A; DOP2013000226A; HUE026323T2; DK2694510T3; US20150368250A1; UY34006A; CN103596957B; CR20130515A; SI2694510T1; PE20141380A1; AU2012238589A1; EA024890B1; KR20140022057A; JP2014510127A; US9206185B2; TWI535719B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo de C3-7, arilo, R2 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo, R3 es hidrógeno, hidroxi, NR5R6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, NHC(O)(alquilo de C1-6), alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo, R4 es fenilo que está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera idéntica o diferente, con un átomo de halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, R9 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R11 es hidrógeno, alquilo de C1-6, X, Y es CH2; n es 0, 1, 2; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Description

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Imidazopiridazinas como inhibidores de la cinasa Akt Campo de aplicacion de la invencion

La invencion se refiere a imidazopiridazinas sustituidas, a un procedimiento para su produccion, y a su uso. Antecedentes tecnicos conocidos

El cancer es la segunda causa mas prevalente de muerte en los Estados Unidos de America, provocando 450.000 muertes por ano. Aunque se han realizado progresos sustanciales en la identificacion de algunas de las causas ambientales y hereditarias mas probables de cancer, existe la necesidad de modalidades terapeuticas adicionales dirigidas contra el cancer y enfermedades relacionadas. En particular, existe la necesidad de metodos terapeuticos para tratar enfermedades asociadas con el crecimiento/la proliferacion desregulada.

El cancer es una enfermedad compleja que surge tras un proceso de seleccion de celulas con capacidades funcionales adquiridas como supervivencia/resistencia potenciada frente a la apoptosis y un potencial de proliferacion ilimitado. De este modo, se prefiere desarrollar farmacos para la terapia contra el cancer abordando caracterfsticas distintas de tumores establecidos. Una ruta que se demostrado que media senales de supervivencia importantes para celulas de mamffero comprende tirosina cinasas receptoras como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento epidermico humano 2/3 (HER2/3) o el receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R). Tras la activacion de los mismos por ligando, estos receptores activan la ruta de fosfatidilinositol-3-cinasa (Pi3K)/Akt. La ruta de fosfatidilinositol-3-cinasa (Pi3K)/Akt protefna cinasa es fundamental para el control del crecimiento, proliferacion y supervivencia celulares, conduciendo la progresion de tumores. Por lo tanto, dentro de la clase de las cinasas de senalizacion especfficas de serina-treonina, Akt (protefna cinasa B; PKB) con las isoenzimas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKBp) y Akt3 (PKBy) es de gran interes para la intervencion terapeutica. Akt se activa principalmente de un modo dependiente de Pi3-cinasa, y la activacion se regula mediante el supresor tumoral PTEN (homologo de fosfatasa y tensina), que actua esencialmente como el antagonista funcional de Pi3K. La ruta de Pi3K/Akt regula funciones celulares fundamentales (por ejemplo, transcripcion, traduccion, crecimiento y supervivencia), y esta implicada en enfermedades humanas que incluyen la diabetes y el cancer. La ruta esta frecuentemente sobreactivada en un amplio intervalo de entidades tumorales como carcinomas de mama y de prostata. El aumento de regulacion puede ser debido a la sobreexpresion o activacion constitutiva de tirosina cinasas receptoras (por ejemplo, EGFR, HER2/3), que se encuentran en etapas anteriores de la ruta y que estan implicadas en su activacion directa, o mutantes de ganancia o de perdida de funcion de algunos de los componentes, como perdida de PTEN. La ruta es seleccionada como diana por alteraciones genomicas que incluyen mutacion, amplificacion y reordenamiento mas frecuentemente que cualquier otra ruta en el cancer humano, con la posible excepcion de las rutas de p53 y de retinoblastoma. Las alteraciones de la ruta de Pi3K/Akt desencadenan una cascada de sucesos biologicos, que conducen a la progresion, supervivencia, angiogenesis y metastasis tumoral.

La activacion de cinasas Akt promueve una mayor absorcion de nutrientes, convirtiendo a las celulas a un metabolismo dependiente de glucosa que redirige precursores de lfpidos y aminoacidos a procesos anabolicos que contribuyen al crecimiento y proliferacion celulares. Este fenotipo metabolico con Akt sobreactivada conduce a tumores malignos que presentan una conversion metabolica a glicolisis aerobica (el efecto Warburg). A ese respecto, se discute si la ruta Pi3K/Akt es fundamental para la supervivencia a pesar de condiciones de crecimiento desfavorables tales como agotamiento de glucosa o hipoxia.

Otro aspecto de la ruta de PI3K/Akt activada es proteger celulas de la muerte celular programada (“apoptosis”), y por lo tanto se considera que transduce una senal de supervivencia. Actuando como modulador de la senalizacion antiapoptotica en celulas tumorales, la ruta de Pi3K/Akt, la propia Akt en particular, es una diana para la terapia contra el cancer. La Akt activada fosforila y regula diversas dianas, por ejemplo BAD, GSK3 o FKHRL1, que afectan a diferentes rutas de senalizacion como supervivencia celular, sfntesis de protefnas o movimiento celular. Esta ruta de Pi3K/Akt tambien tiene un papel importante en la resistencia de celulas tumorales a terapias contra el cancer convencionales. El bloqueo de la ruta de Pi3K/Akt, por lo tanto, podrfa inhibir simultaneamente la proliferacion de celulas tumorales (por ejemplo, mediante la inhibicion del efecto metabolico) y sensibilizarlas frente a agentes proapoptoticos.

La inhibicion de Akt sensibilizo selectivamente celulas tumorales a estfmulos apoptoticos como Trail, camptotecina y doxorrubicina. Dependiendo de los antecedentes geneticos/factores moleculares de tumores, los inhibidores de Akt tambien pueden inducir la muerte celular apoptotica en monoterapia.

De este modo, Akt parece ser una diana adecuada para el tratamiento del cancer.

Existen diversas publicaciones relacionadas con los compuestos que inhiben Akt, tales como, por ejemplo, WO 2009/148887, WO 2009/148916, WO2010104933, WO2010114780, WO2011033265.

Ademas, en una descripcion reciente, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 y referencias citadas

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en la misma), detallan la dificultad para encontrar inhibidores optimos de Akt. La aplicacion potencial de inhibidores de Akt en multiples marcos de enfermedad, tales como, por ejemplo, cancer, hace muy deseable la provision de nuevos inhibidores de Akt a los actualmente disponibles.

Descripcion de la invencion

Una solucion al problema anterior consiste en proporcionar inhibidores de Akt mejorados. Se ha encontrado ahora que los nuevos compuestos de imidazopiridazinas, que se describen con detalle mas abajo, son inhibidores de Akt adecuados para el tratamiento del cancer.

Segun un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I)

imagen1

en la que

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de c3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)- arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O- heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1- 6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo de C3-7, arilo,

R2 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6),

NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)- arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O- heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1- 6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6),

NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5r6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)- heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1- 6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, NHC(O)(alquilo de C1- 6), alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

R4 es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un atomo de halogeno;

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R5: es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R6: es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R8: es hidrogeno, alquilo de C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

R9: es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R10: es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R11: es hidrogeno, alquilo de C1-6,

X, Y: es CH2;

n: es 0, 1, 2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.

Segun un segundo aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo,

NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)- arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O- heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1- 6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, - NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo,

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es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un atomo de halogeno;

es hidrogeno, alquilo de C1-6,

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n es 0, 1, 2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido,

tautomero o estereoisomero.

Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1- 3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo c3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, cicloalquilo de C3- 6, heterociclilo de C3-6, arilo,

R2 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHC(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1- 3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo c3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-6, arilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi C1-3-cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de c1-3)-heteroarilo, -O- (cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O- (alquilo de C1-3)-(heterociclilo c3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, NHC(O)(alquilo C1-3), alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

R4: es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un atomo de halogeno;

R5: es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R6: es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R8: es hidrogeno, alquilo de C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

R9: es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R10: es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R11: es hidrogeno, alquilo de C1-3,

X, Y: es CH2;

n: es 0, 1, 2;

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es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halogeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -C(O)OR10, cicloalquilo de C3- 6, heterociclilo de C3-6, arilo,

es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHC(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1- 3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo c3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, - NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-6, arilo,

es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi C1-3-cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de c1-3)-heteroarilo, -O- (cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O- (alquilo de C1-3)-(heterociclilo c3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, NHC(O)(alquilo C1-3), alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

es hidrogeno, alquilo de C1-3,

es hidrogeno, alquilo de C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

es hidrogeno, alquilo de C1-3,

es CH2;

es 0, 1, 2;

or un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.

Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 es OR7;

R2 es hidrogeno,

R3 es C(O)NR8R9, C(O)OR8, halogeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6,

R4 es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un

atomo de halogeno;

R5 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R6 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R7 es haloalquilo de C1-4,

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30

35

R9

es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

X, Y es CH2;

n es 0, 1, 2;

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que

R1 es hidrogeno, alcoxi de C1-4,

R2 es hidrogeno,

R3 es C(O)NH2, C(O)OR8, halogeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4,

atomo de halogeno;

R5 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R6 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R7 es haloalquilo de C1-4,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R9 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

X, Y es CH2

n es 0, 1, 2;

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) en la que

R1 es hidrogeno, metoxi, etoxi,

R2 es hidrogeno,

R3 es C(O)NH2, C(O)OR8, alquilo de C1-3, bromo, metoxi, etoxi,

atomo de halogeno;

R5 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R6 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R7 es haloalquilo de C1-4,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R9 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

5

10

15

20

25

30

35

X, Y es CH2

n es 0, 1, 2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) en la que R1 es hidrogeno, alcoxi de C1-3,

R2 es hidrogeno,

R3 es alquilo de C1-3-alcoxi de C1-3, halogeno, trifluorometilo, C(O)NH2, COOR8,

R4 es fenilo,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

X, Y es CH2

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) en la que

R1 es hidrogeno, hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-3- ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -O-(CH2)-O-CH3, -O-CH2-fenilo, -O-CH2-ciclopropilo, -C(O)OCH3, -C(O)- NHCH3, -C(O)-NH2, 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(O)OCH3, ciclopropilo, -NH-C(O)CH3,

R2 es hidrogeno, metilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -O-CH2-C(O)OCH3, -S-CH3, -SO2-CH3, bromo, cloro, trifluorometilo, C(O)NH2, COOH,C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-fluoro-fenilo, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NH-SO2-CH3, C(O)CH3,

R4 es fenilo,

X, Y es CH2

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) en la que

R1 es hidrogeno, metoxi,

R2 es hidrogeno

R3 es metilo, etilo, metoxi, bromo, trifluorometilo, C(O)NH2, COOH, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3,

R4 es fenilo,

X, Y es CH2

En un aspecto de la invencion, los compuestos de formula (I) como se describen anteriormente se seleccionan del grupo que consiste en:

1-[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

1-[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

1- {4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxamida 1-[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1-[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxflico

1- [4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

1- [4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

sal de HCl de 1-{4-[6-metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1-[4-(6,8-Dietil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutanamina

1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutanamina

1- {4-[6-Etil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-{4-[6-Cloro-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1-{4-[6-Cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutanamina

1- [4-(3-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

1- {4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1- [4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-8-ol

1- {4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6,8-dicarboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-amina 1-{4-[6-(Metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-il}acetamida N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-il}-2,2,2-trifluoroacetamida

1-[4-(6-Bromo-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

1-{4-[6,8-Bis(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-il}etanona

1-{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-il}metanosulfonamida

1-[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1- [4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-8-amina N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-8-il}acetamida

1- [4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1- [4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo {1-[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(1H-imidazol-2-il)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-etil-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N,N-dimetil-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

3- {2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}propanoato de metilo 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1-{4-[6-Metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

5

10

15

20

25

30

1-[4-(6,8-Dietoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

1-[4-(8-Butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1- [4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-ol ({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo-[1,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo

Un aspecto de la presente invencion son los compuestos descritos en los ejemplos, asf como los intermedios, especialmente un compuesto de formula general (II) mostrado mas abajo en el esquema 1, usaods para su sfntesis.

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo,

halogeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -C(O)OR10, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3-6, arilo.

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo,

halogeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -C(O)OR10, cicloalquilo de C3-6, arilo.

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6,

R1 es hidrogeno, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado de alcoxi de C1-6, heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3.

R1 es alcoxi de C1-6, preferiblemente alcoxi de C1-4, especialmente metoxi.

R2 es hidrogeno.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5r6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-cicloalquilo de c3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)- heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1- 6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, NHC(O)(alquilo de C1- 6), alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo.

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-6, arilo.

R3 es hidrogeno, hidroxi, amino, bromo, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1-metil- pirazol-3-ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -O-(CH2)-O-CH3 -O-CH2-fenilo, -O-CH2-ciclopropilo, -C(O)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(O)OCH3, ciclopropilo, -NH-C(O)CH3,

R3 es alquilo de C1-4, COOR8, (CO)NH2, alcoxi de C1-4, halogeno, especialmente metilo, etilo, trifluorometilo, aminocarbonilo, metoxi,metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, COOH, bromo.

R3 es NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9.

En otra realizacion de los aspectos antes mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R4 es un resto de fenilo no sustituido.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R8 es hidrogeno, alquilo de C1-4, especialmente hidrogeno o alquilo de C1-2.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que n es 0 o 2.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 se selecciona de los siguientes grupos:

hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo,

halogeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -C(O)OR10, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3-6, arilo

y

R3 se selecciona de

hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi C1-3- cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

0- arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo C3- 6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, NHC(O)(alquilo C1-3), alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 se selecciona de los siguientes grupos: es hidrogeno, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado de alcoxi de C1- 6, heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 y R3 es -C(O)NR8R9.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 se selecciona de los siguientes grupos: es hidrogeno, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado de alcoxi de C1- 6, heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 y R3 es NR8R9.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 se selecciona de los siguientes grupos: es hidrogeno, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado de alcoxi de C1- 6, heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 y R3 es -C(O)OR10.

Otro aspecto de la invencion son los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1 se selecciona de los siguientes grupos: es hidrogeno, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2 o un grupo seleccionado de alcoxi de C1- 6, heteroarilo que esta opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 y R3 es alquilo de C1-4, COOR8, (CO)NH2, alcoxi de C1-4, halogeno, especialmente metilo, etilo, trifluorometilo, aminocarbonilo, metoxi,metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, COOH, bromo.

Definiciones

“Alquilo de C1-6” es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, hexilo, preferiblemente 1-4 atomos de carbono (alquilo de C1-4), mas preferiblemente 1-3 atomos de carbono (alquilo de 1-3). Otros constituyentes alquflicos mencionados aquf que tienen otro numero de atomos de carbono se definiran como se menciona anteriormente teniendo en cuenta la diferente longitud de su cadena. Siempre que “alquilo”es parte de un constituyente que consiste en “alquilo” junto con otro componente, tambien se aplica la definicion de “alquilo” dada anteriormente.

El termino “alquenilo de C1-6” se ha de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas dobles enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquenilo de C2-3”), entendiendose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga mas de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugados, entre si. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3- enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4- enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3- metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)- 2-metilbut-1 -enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1, 1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1-

propilvinilo, 1 -isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4- metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-

1- metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2- enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent- 1 -enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1- etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1 -etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1 -etilbut-1 -enilo, (Z)-1 -etilbut-1 - enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1- enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1 -propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1 -enilo, (Z)-2- isopropilprop-1-enilo, (E)-1 -isopropilprop-1 -enilo, (Z)-1-isopropilprop-1 -enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3- dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.

El termino “alquinilo de C2-6” se ha de entender que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquinilo de C2-3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3- inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1-

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metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1- metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3- metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2- dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1 -inio. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.

NR5R6 representan radicales “amino” asf como “mono- o di-alquilo de C1-6-amino” que contienen, ademas del atomo de nitrogeno, independientemente uno o dos de los radicales alquilo de C1-6 mencionados anteriormente. Los ejemplos son el radical metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino y diisopropilamino. Se pretende lo mismo para cualquier resto NRxRy mencionado en las reivindicaciones o descripcion.

“Arilo” representa un radical carbocfclico aromatico mono- o bicfclico que tiene, como regla, 6 a 10 atomos de carbono; a tftulo de ejemplo, fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo.

El termino “-(alquilo de C1-6)-arilo” representa un radical arilo como se define anteriormente, que esta conectado al resto de la molecula via una cadena de alquilo lineal o ramificada, preferiblemente -(CH2)-arilo, o -(ChhCl-y-arilo. Se prefiere particularmente bencilo.

El termino “ariloxi” o “-O-arilo” representa los mismos restos arilo como se definen para el termino arilo, en el que el anillo esta conectado via un atomo de oxfgeno al resto de la molecula.

El termino “-O-(alquilo de C1-6)-arilo” representa los mismos restos arilo como se definen para el termino arilo, en el que el anillo esta conectado via un espaciador de -O-(alquilo de C1-6) al resto de la molecula. Los espaciadores de - O-(alquilo de C1-6) preferidos, en este contexto, son -O-(CH2)-, o -O-(CH2CH2)-. Se prefiere particularmente benciloxi.

“Halogeno”, dentro del significado de la presente invencion, es yodo, bromo, cloro o fluor; preferiblemente, “halogeno” dentro del significado de la presente invencion es cloro o fluor; si el halogeno se usa como grupo saliente durante la sfntesis, se prefiere yodo o bromo.

“Haloalquilo de C1-4”, que tambien se puede definir como un resto alquilo que esta sustituido una o mas veces con halogeno, es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 atomos de carbono, en el que al menos un hidrogeno esta sustituido por un atomo de halogeno. Los ejemplos son clorometilo o 2-bromoetilo. Para un grupo alquilo de C1-C4 parcial o completamente fluorado, se consideran los siguientes grupos parcial o completamente fluorados, por ejemplo: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1- trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, y pentafluoroetilo, en el que se prefieren fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo, o 1,1,1 -trifluoroetilo. Se considera que los grupos alquilo de C1-C4 parcial o completamente fluorados estan englobados por el termino haloalquilo de C1-4.

“Alcoxi de C1-6” representa radicales que, ademas del atomo de oxfgeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hexoxi, pentoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi, se prefieren metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.

“Cicloalquilo de C3-7” representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente ciclopropilo.

“Cicloalquil C3-7-oxi” o “-O-(cicloalquilo de C3-7)” representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, preferiblemente ciclopropiloxi.

El termino “heteroarilo” representa un heterociclo aromatico de 5 o 6 miembros monocfclico, que comprende, sin estar restringido a ello, los radicales heteroarilo de 5 miembros furilo, tienilo, pirrolilo, oxa-zolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo o 1,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,4-tiadiazolilo) y oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo), asf como los radicales heteroarilo de 6 miembros piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, los radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros mas preferidos son furan-2-ilo, tien-2-ilo, pirrol-2-ilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo o piridazin-3-ilo.

El termino “-(alquilo de C1-6)-heteroarilo” representa un radical heteroarilo como se define anteriormente que esta conectado al resto de la molecula via una cadena de alquilo lineal o ramificada, preferiblemente -(CH2)-heteroarilo, o -(CH2CH2)-heteroarilo, en el que se prefiere particularmente -(CH2)-heteroarilo.

El termino “heteroariloxi” o “-O-heteroarilo” representa los mismos restos heteroarilo como se definen para el termino heteroarilo, en el que el anillo esta conectado via un atomo de oxfgeno al resto de la molecula.

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El termino “-O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo” representa los mismos restos heteroarilo como se definen para el termino heteroarilo, en el que el anillo esta conectado via un espaciador de -O-(alquilo de C1-6) al resto de la molecula.

La expresion “espaciador de -O-(alquileno de C1-6)” puede variar en el sentido de la invencion para que tenga una cadena de alquileno que tiene de 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 o 1 atomos de carbono, que puede ser lineal o ramificada cuando sea posible.

“Heterociclilo de C3-7”, o “heterociclilo” representa un radical heterocfclico no aromatico, mono- o policfclico, preferiblemente mono- o bicfclico, mas preferiblemente monocfclico, que contiene 4 a 10, preferiblemente 4 a 7, atomos anulares, y hasta 3, preferiblemente hasta 2, heteroatomos y/o hetero grupos de la serie que consiste en N, O, S, SO, SO2. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados y, excepto que se senale de otro modo, pueden estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, fluor, en el que el alquilo de C1-4 puede estar ademas opcionalmente sustituido con hidroxi. Radicales heterocfclicos particularmente preferidos son los radicales heterociclilo saturados monocflicos de 4 a 7 miembros que tienen hasta dos heteroatomos de la serie que consiste en O, N y S. Se pueden mencionar los siguientes a tftulo de ejemplo y de preferencia: oxetanilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, 3,3-difluoroazetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-fluoropiperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, N-(2-hidroxietil)- piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, homopiperazinilo, N-metil-homopiperazinilo.

El termino “heterocicliloxi o -O-heterociclilo” representa los mismos restos heterocfclicos como se definen para el termino heterociclilo, en el que un atomo de carbono en el anillo esta conectado via un atomo de oxfgeno al resto de la molecula. Los restos heterocfclicos preferidos no estan sustituidos, o pueden estar opcionalmente sustituidos en un atomo de nitrogeno anular con un sustituyente seleccionado de: alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4.

El termino “-O-(alquilo de C1-6)-heterociclilo” representa los mismos restos heterociclflicos como se definen para el termino heterociclilo en los que el anillo esta conectado via un espaciador de -O-(alquilo de C1-6) al resto de la molecula. En un aspecto de la invencion, los restos heterocfclicos que contienen uno o mas atomos de nitrogeno anulares estan conectados preferiblemente al espaciador de -O-(alquilo de C1-6) via uno de los atomos de nitrogeno anulares.

El termino “-(alquilo de C1-6)-heterociclilo” representa los mismos restos heterociclflicos como se definen para el termino heterociclilo en los que el anillo esta conectado via un espaciador de -(alquilo de C1-6) al resto de la molecula.

El grupo NH(CO)alquilo de C1-6 o grupo NH(CO)R11 incluyen, por ejemplo, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)CH(CH3)2.

El grupo NHS(O)2R11 incluye, por ejemplo, NHS(O)2CH3, NHS(O)2C2H5, NHS(O)2C3H7, NHS(O)2CH(CH3)2.

El grupo NH(CO)NHR11 incluye, por ejemplo, NHC(O)NHCH3, NHC(O)NHC2H5.

El grupo C(O)NR8R9 incluye, por ejemplo, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(H)CH2CH3, C(O)N(CH3)Ch2cH3 o C(O)N(CH2Ch3)2. En el caso de -NR8R9, cuando R8 y r9, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de C3-6, la expresion “anillo heterocfclico de C3-6” se define anteriormente.

El grupo C(O)OR8 incluye, por ejemplo, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, C(O)C3H7, C(O)CH(CH3)2, C(O)oC4H9, C(O)OC5H11, C(O)OC6H13; para C(O)O(alquilo de C1-6), la parte alquflica puede ser lineal o ramificada.

Los constituyentes que estan opcionalmente sustituidos como se senala aquf, pueden estar sustituidos, excepto que se senale de otro modo, una o mas veces, independientemente entre sf, en cualquier posicion. Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.

En el caso de R1, R2 o R3, se entiende que los grupos seleccionados de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O- (heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), - O-(alquilo de C1-6)-arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11. Preferiblemente, los grupos -(alquilo de C1- 6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), - O-(alquilo de C1-6)-arilo.

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Los grupos heteroarflicos o heterocfclicos mencionados aquf pueden estar sustituidos con sus sustituyentes dados o grupos moleculares precursores, excepto que se senale de otro modo, en cualquier posicion posible, tal como por ejemplo en cualquier atomo de carbono o de nitrogeno anular sustituible. De forma analoga, se entiende que es posible que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo se una al resto de la molecula via cualquier atomo adecuado si es qufmicamente adecuado. Excepto que se senale de otro modo, se supone que cualquier heteroatomo de un anillo heteroarflico con valencias insatisfechas mencionado aquf tiene el atomo o atomos de hidrogeno para satisfacer las valencias. Excepto que se senale de otro modo, los anillos que contienen atomos de nitrogeno anulares de tipo amino o imino (-N=) cuaternizables pueden no estar preferiblemente cuaternizados en estos atomos de nitrogeno anulares de tipo amino o imino por los sustituyentes o grupos moleculares precursores mencionados.

Las sales de los compuestos segun la invencion incluyen todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos y las sales con bases, especialmente todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos y las sales con bases farmaceuticamente aceptables, particularmente todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos y las sales con bases farmaceuticamente aceptables usadas habitualmente en farmacia.

Un aspecto de la invencion son sales de los compuestos segun la invencion, incluyendo todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos, especialmente todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables, particularmente todas las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables usadas habitualmente en farmacia. Otro aspecto de la invencion son las sales con acidos di- y tricarboxflicos.

Ejemplos de sales de adicion de acidos incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, nitratos, sulfates, sales de acido sulfamico, formiatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4- hidroxibenzoil)-benzoatos, butiratos, salicilatos, sulfosalicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartaratos, estearatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, bencenosulfonatos, naftalindisulfonatos y trifluoroacetatos.

Ejemplos de sales con bases incluyen, pero no se limitan a, litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, meglumina, amonio, sales opcionalmente derivadas de NH3 o aminas organicas que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procafna, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperindina y sales de guanidinio.

Las sales incluyen sales insolubles en agua y, en particular, solubles en agua.

Segun la persona experta en la tecnica, los compuestos de formula (I) segun esta invencion, asf como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se afslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Se incluyen dentro del alcance de la invencion por lo tanto todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de formula (I) segun esta invencion, asf como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de formula (I) segun esta invencion.

El termino “combinacion” en la presente invencion se usa como conocen los expertos en la tecnica, y puede estar como una combinacion fija, una combinacion no fija, o kit de partes.

Una “combinacion fija” en la presente invencion se usa como conocen los expertos en la tecnica, y se define como una combinacion en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes juntos en una dosis unitaria o en una entidad unica. Un ejemplo de una “combinacion fija” es una composicion farmaceutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes en mezcla para administracion simultanea, tal como en una formulacion. Otro ejemplo de una “combinacion fija” es una combinacion farmaceutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes en una unidad sin estar en mezcla.

Una combinacion no fija o “kit de partes” se usa en la presente invencion como conocen los expertos en la tecnica, y se define como una combinacion en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes en mas de una unidad. Un ejemplo de una combinacion no fija o kit de partes es una combinacion en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo estan presentes por separado. Los componentes de la combinacion no fija o kit de partes se pueden administrar por separado, de manera secuencial, de manera simultanea, al mismo tiempo o cronologicamente escalonados.

El termino “antineoplasicos (quimioterapeuticos)” incluye, pero no se limita a, (i) agentes alquilantes/carbamilantes tales como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Thiotepa Lederie®), Melfalan (Alkeran®) o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino como cis-platino (Platinex® BMS), oxaliplatino (Eloxatin®), satraplatino o carboplatino (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitoticos/inhibidores de tubulina, tales como alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorrelbina), taxanos tales como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) y analogos, asf como nuevas formulaciones y conjugados de los mismos (como la formulacion de nanopartfculas Abraxane® con paclitaxel unido a albumina), epotilonas tales como Epotilona B (Patupilone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) o Sagopilona; (iv) inhibidores de topoisomerasas, tales como antraciclinas

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(ejemplificados por Doxorrubicina / Adriblastin®), epipodofilotoxinas (ejemplificado por Etoposido / Etopophos®) y camptotecina y analogos de camptotecina (ejemplificados por Irinotecan / Camptosar® o Topotecan / Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina / Citarabina (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina, tales como 6-mercaptopurina (Puri- Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®); y (vii) antagonistas de acido folico, tales como metotrexato (Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®).

La expresion “antineoplasico especffico de la diana” incluye, pero no se limita a, (i) inhibidores de cinasas, tales como por ejemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839 / Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248 / Sunitinib (Sutent®), OSI-774 / Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), o, vease tambien a continuacion, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (ii) inhibidores del proteasoma, tales como PS-341 / Bortezumib (Velcade®); (iii) inhibidores de histona deacetilasa como SAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptido / FK228, NVP-LBH589, acido valproico (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 y butiratos; (iv) inhibidores de la protefna 90 de choque termico como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) o 17- dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de seleccion de dianas vasculares (VTAs) como fosfato de combretastina A4 o AVE8062 / AC7700 y farmacos anti-angiogenicos como los anticuerpos VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®) o inhibidores de tirosina cinasas KDR tales como PTK787 / ZK222584 (Vatalanib®) o Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales, tales como Trastuzumab (Herceptin®), Rituximab (MabThera / Rituxan®), Alemtuzumab (Campath®), Tositumomab (Bexxar®), C225/ Cetuximab (Erbitux®), Avastina (vease anteriormente) o Panitumumab (Vectibix®), asf como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) o Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), y fragmentos de anticuerpos; (vii) sustancias terapeuticas a base de oligonucleotidos como G-3139 / Oblimersen (Genasense®) o el inhibidor de DNMT1 MG98; (viii) agonistas del receptor de tipo Toll / TLR 9 como Promune®, agonistas de TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) o Isatoribina y analogos de los mismos, o agonistas de TLR 7/8 como Resiquimod, asf como ARN inmunoestimulador como los agonistas de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasas; (x) terapeutica hormonal tal como anti-estrogenos (por ejemplo, Tamoxifeno o Raloxifeno), anti-androgenos (por ejemplo, Flutamida o Casodex), analogos de LHRH (por ejemplo, Leuprolida, Goserelina o Triptorelina), e inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, Femara, Arimedex o Aromasin).

Otros “antineoplasicos especfficos de la diana” incluyen bleomicina, retinoides tales como acido todo-trans-retinoico (ATRA), inhibidores de ADN metiltransferasa tales como 5-Aza-2'-deoxicitidina (Decitabina, Dacogen®) y 5- azacitidina (Vidaza®), alanosina, citocinas tales como interleucina-2, interferones tales como interferon a2 o interferon-y, antagonistas de bcl2 (por ejemplo, ABT-737 o analogos), agonistas de receptores de muerte, tales como TRAIL, anticuerpos agonistas anti-DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL como mapatumumab o lexatumumab).

Ejemplos especfficos de antineoplasicos incluyen, pero no se limitan a, 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinofna, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecan, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato calcico, levofolinato calcico, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucin diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia genica p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, acido pamidronico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacarido-K, porfimer sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, cloruro de radio- 223, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, acido risedronico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, sodio glicididazol, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinofna, trilostano, triptorrelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib,

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vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalamero, acido zoledronico, zorrubicina.

Un aspecto especial de la invencion son combinaciones que comprenden al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y al menos uno de los farmacos antineoplasicos seleccionados de Ancestim, atrigel-leuprolida, axitinib, bacilo de Calmette-Guerin (BCG)-Tice, bosutinib, brentuximab vedotin, alaninato de brivanib, Cervarix, hidrocloruro de cinacalcet, crizotinib, ocfosfato de citarabina, dietilestilbestrol, perlas que eluyen doxorrubicina, hidrocloruro de enzastaurina, sal disodica de fosfato de etoposido, floxuridina, fludeoxiglucosa (18F), Gardasil, acetato de histrelina, hidrocloruro de icotinib, mebutato de ingenol, interferon alfa-2A, interferon alfa-2b , interferon alfa-n1, interferon alfa , interferon gamma-n1, ketoconazol, leucovorina/UFT, acetato de leuprolida depot, levotiroxina sodica, citarabina liposomica, daunorrubicina liposomica, doxorrubicina liposomica, M-Vax, MDV-3100, midostaurina, hidrocloruro de minociclina, difosfato de motesanib, muromonab-CD3, oblimersen sodico , acetato de octreotida, mepesuccinato de omacetaxina, hidrocloruro de ombrabulina, nanopartfculas de paclitaxel, paclitaxel poliglumex, hidrocloruro de doxorrubicina liposomico con PEG, hidrocloruro de pilocarpina, maleato de pixantrona, rapamicina, ridaforolimus, hidrato de mesilato de ruboxistaurina, fosfato de ruxolitinib, tirotropina alfa, glucuronato de trimetrexato, VAL-083, vesnarinona, vincristina TCS, Virulizin, zotarolimus, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, CAL-101, CC-223, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2636771, OSI-027, perifosina, PF-04691502, pictrelisib, PX-866, fosfato de triciribina, UCN-01, XL-147, XL-765, ARRY-162, AS-703026, E-6201, selumetinib, trametinib dimetilsulfoxido.

Los compuestos segun la invencion y sus sales pueden existir en forma de tautomeros que estan incluidos en las realizaciones de la invencion.

Los compuestos de la invencion pueden existir, dependiendo de su estructura, en diferentes formas estereoisomeras. Estas formas incluyen isomeros configuracionales u opcionalmente isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereoisomeros, incluyendo los de atropisomeros). La presente invencion incluye por lo tanto enantiomeros, diastereoisomeros, asf como mezclas de los mismos. De esas mezclas de enantiomeros y/o diastereoisomeros se pueden aislar formas estereoisomeras puras con metodos conocidos en la tecnica, preferiblemente metodos de cromatograffa, especialmente cromatograffa de lfquidos de alta presion (HPLC) usando fase aquiral o quiral. La invencion incluye ademas todas las mezclas de los estereoisomeros mencionados anteriormente independientes de la relacion, incluyendo los racematos.

Algunos de los compuestos y sales segun la invencion pueden existir en diferentes formas cristalinas (polimorfos) que estan dentro del alcance de la invencion.

Ademas, se describen derivados de los compuestos de formula (I) y sus sales que se convierten en un compuesto de formula (I) o una sal del mismo en un sistema biologico (bioprecursores o profarmacos).

Dicho sistema biologico es, por ejemplo, un organismo mamffero, particularmente un sujeto humano. El bioprecursor se convierte, por ejemplo, en el compuesto de formula (I) o una sal de mismo mediante procesos metabolicos.

Se describen Los intermedios usados para la sfntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 como se describe mas abajo, asf como su uso para la sfntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5.

Los intermedios preferidos son los Ejemplos Intermedios como se describen mas abajo.

Los compuestos segun la invencion se pueden preparar segun lo siguiente. Los compuestos segun la invencion se pueden preparar segun el siguiente esquema,

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en el que X, Y, R1, R2, R3 y R4 tienen el significados definidos anteriormente, en el que Rx Ry es R6, o un grupo protector; Hal es halogeno, preferiblemente M es Mg-Hal, Zn-Hal, o Li.

Los compuestos de formula general (I) se pueden preparar a partir de compuestos de formula general (Il). Rx puede ser opcionalmente R6, o un grupo protector, u otro precursor que requiera manipulacion posterior.

El uso de grupos protectores amfnicos en sfntesis organica es bien conocido por las personas expertas en la tecnica. Los grupos protectores amfnicos incluyen, pero no se limitan a:

• grupos protectores carbamato, incluyendo, pero sin limitarse a, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de terc-butilo (BOC), carbamato de alilo, y carbamato de bencilo (CBZ) incluyendo carbamatos de bencilo sustituidos en el anillo fenflico,

• grupos protectores amida, incluyendo, pero sin limitarse a, N-formilamida y N-acetilamida,

• grupos protectores N-bencilamina, incluyendo N-bencilaminas sustituidas en el anillo fenflico.

Cuando Rx y Ry del compuesto de formula (I) son ambos hidrogeno, Rx del compuesto de formula (II) puede ser un grupo protector y Ry del compuesto de formula (II) puede ser hidrogeno, el mismo grupo protector que Rx, o un grupo protector diferente, o Rx y Ry se pueden combinar para obtener un grupo protector imida cfclica, tal como un grupo protector N-ftaloflo.

Un grupo protector amfnico se puede reaccionar con un reactivo adecuado para eliminar el grupo protector y sustituirlo por un hidrogeno. Tales reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a:

• reactivos acidos, incluyendo, pero sin limitarse a, acido clorhfdrico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido sulfurico, tribromuro de boro; los reactivos acidos se pueden usar para eliminar grupos protectores carbamato de terc-butilo, N-formilamida, o N- acetilamida.

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• reactivos basicos, incluyendo, pero sin limitarse a, hidroxido de litio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, carbonato de cesio, hidroxido de amonio; los reactivos basicos se pueden usar para eliminar los grupos protectores carbamato de metilo, carbamato de N-fluorenilo, carbamato de etilo, N-formilamida, o N-acetilamida.

• reactivos nucleofilos, incluyendo, pero sin limitarse a, yoduro de litio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de trimetilsililo, hidrazina; los reactivos nucleofilos se pueden usar para eliminar grupos protectores carbamato de bencilo, N-formilamida, N-acetilamida, o N-ftaloflo.

• reactivos mediados por metales, incluyendo, pero sin limitarse a, reactivos de nfquel, reactivos de paladio, reactivos de platino que se pueden usar para eliminar los grupos protectores carbamato de alilo.

• reactivos de reduccion, incluyendo, pero sin limitarse a, sodio en amonfaco, o la combinacion de una fuente de hidrogeno, tal como, pero sin limitarse a, hidrogeno gaseoso, acido formico, o una sal de acido formico y un reactivo metalico, incluyendo, pero sin limitarse a, un reactivo de nfquel, reactivo de paladio, reactivo de platino; los reactivos de reduccion se pueden usar para eliminar los grupos protectores carbamato de 9-fluorenilmetilo, carbamato de bencilo, o N-bencilamina.

15 Por ejemplo, Rx en compuestos de formula general (II) puede ser un grupo protector tal como el grupo Boc, - CO(OtBu). La preparacion de compuestos de formula general (I) se puede llevar a cabo asf mediante el uso de una reaccion de desproteccion adecuada, tal como en el caso de un grupo Boc, condiciones de reaccion acidas, por ejemplo con una disolucion de acido clorhfdrico 4M en dioxano o acido trifluorometanosulfonico, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DCM y metanol, a temperatura ambiente. Condiciones adicionales para desproteger 20 el grupo Boc, o grupos protectores adicionales que pueden ser adecuados para uso en el bloqueo de la funcionalidad amino en compuestos de formula general (II), incluyendo su sfntesis y desproteccion, se encuentran, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. De manera similar, cuando Ry no es H, entonces Ry es un grupo protector, tal como por ejemplo cuando Rx y Ry forman juntos un grupo protector cfclico tal como por 25 ejemplo una ftalamida.

Ademas, los compuestos de formula general (II) pueden contener funcionalidad que se puede modificar, permitiendo asf la introduccion de la funcionalidad deseada en los grupos R1, R2 o r3. Tales transformaciones incluyen oxidaciones, reducciones, sustituciones nucleofilas, sustituciones electrofilas, reacciones con radicales, o reacciones promovidas por metales, tales como reacciones de acoplamiento cruzado asistidas por metales, tales como por 30 ejemplo reacciones de Suzuki, Stille, o Heck, o similares. De forma similar, los compuestos de formula general (I) tambien se pueden modificar de esta manera para proporcionar compuestos adicionales segun la invencion, con tal de que las transformaciones no provoquen reacciones secundarias indeseadas en el grupo -NHR6.

De este modo, un aspecto adicional de la invencion es un procedimiento para la fabricacion de compuestos de formula general (I) segun la reivindicacion 1 haciendo reaccionar un compuesto de formula general (II)

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en la que

R1-R4 tienen el significado como se senala en la reivindicacion 1, y

Rx, Ry son R6, o un grupo protector,

en el que la transformacion a un compuesto de formula general (I) se logra mediante el uso de una reaccion de 40 desproteccion apropiada, por lo que se pueden usar los grupos protectores como se explican anteriormente.

Otro aspecto de la invencion es un procedimiento como se describe anteriormente en el que, antes o despues de la etapa de desproteccion, se pueden realizar modificaciones adicionales que permiten la introduccion de la funcionalidad deseada en los grupos R1, R2 o R3.

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Los compuestos de formula general (II) se pueden preparar a partir de una cetona intermedia de formula general (III) y una amina heterodclica de formula general (IV), mediante el uso de una reaccion de ciclacion apropiada. Por ejemplo, los compuestos de formula general (II) se pueden preparar haciendo reaccionar (III) y (IV) en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF o etanol, a temperaturas elevadas de 50°C a 150°C. El uso de aditivos basicos tales como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o diisopropilamina, puede ser beneficioso.

Los compuestos de formula general (IV) estan comercialmente disponibles, se pueden preparar usando los metodos descritos en los ejemplos, se pueden preparar usando metodos conocidos, o se pueden preparar mediante metodos analogos a los conocidos por la persona experta en la tecnica.

Los compuestos de formula general (III) se pueden preparar a partir de una cetona de formula general (V) mediante uso de una reaccion de halogenacion apropiada. Por ejemplo, en el caso de que el halogeno sea Br, una reaccion de bromacion adecuada, tal como por ejemplo haciendo reaccionar una cetona de formula general (V) con perbromuro de hidrobromuro de piridinio en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas adecuadas, tales como por ejemplo de 0°C a la temperatura ambiente.

Los compuestos de formula general (V) se pueden preparar a partir de un compuesto de formula general (VI) usando metodos conocidos, tal como mediante adicion de un reactivo organometalico adecuado (VII), en un disolvente adecuado, tal como disolventes etereos, por ejemplo THF, a temperaturas bajas, por ejemplo de -78°C a -10°C, preferiblemente de -30°C a -10°C. Los reactivos organometalicos preferidos son por ejemplo reactivos de organomagnesio en los que M es -MgCl o -MgBr, mas preferiblemente -MgCl.

Los compuestos de formula general (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de formula general (VIII) usando metodos conocidos, tal como mediante una reaccion de cianacion catalizada por paladio, usando un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3)4 una fuente de ciano adecuada, tal como dicianuro de cinc, un disolvente adecuado, tal como DMF, con lo que DMF seca puede ser beneficiosa, y temperaturas elevadas, tal como hasta el punto de ebullicion del disolvente, preferiblemente a 80°C.

Los compuestos de formula general (VIII) y (IX) estan comercialmente disponibles, se pueden preparar usando los metodos descritos mas abajo, se pueden preparar usando metodos conocidos, o se pueden preparar por metodos analogos a los conocidos por el experto en la tecnica.

Se describen compuestos de formula (II), especialmente en la que Rx es el grupo Boc, -CO(OtBu), y Ry es hidrogeno.

Otro aspecto de la invencion es el procedimiento para la fabricacion de compuestos de formula general (I), caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de formula (II)

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en la que R1-R4, X e Y tienen el significado segun la reivindicacion 1, y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrogeno o un grupo protector, o Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector dclico, Hal es halogeno,

con una disolucion de acido clorfudrico 4M en dioxano o acido trifluorometanosulfonico, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DCM y metanol, a temperatura ambiente, formando un compuesto de formula (I)

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De este modo, otro aspecto de la invencion es el uso del intermedio de formula (II) para la preparacion de compuestos de formula (I).

Un aspecto preferido de la invencion es el procedimiento para la preparacion de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 segun los Ejemplos.

Es conocido para la persona experta en la tecnica que, si hay un numero de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o mas centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores para permitir que tenga lugar una reaccion especfficamente en el centro de reaccion deseado. Una descripcion detallada para el uso de un gran numero de grupos protectores demostrados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a Ed., o en P. Kocienski, Groups Protecting, Thieme Medical Publishers, 2000.

Los compuestos segun la invencion se afslan y se purifican de una manera conocida per se, por ejemplo separando por destilacion el disolvente a vacfo y recristalizando el residuo obtenido de un disolvente adecuado o sometiendolo a uno de los metodos de purificacion habituales, tales como cromatograffa sobre un material de soporte adecuado. Ademas, la HPLC preparativa de fase inversa de compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida puede dar como resultado la formacion de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente basico, una sal de trifluoroacetato o de formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente acido, una sal de amonio por ejemplo. Las sales de este tipo se pueden transformar en su forma basica libre o acida libre, respectivamente, por diversos metodos conocidos para la persona experta en la tecnica, o se pueden usar como sales en ensayos biologicos posteriores. Adicionalmente, el procedimiento de secado durante el aislamiento de los compuestos de la presente invencion puede no eliminar completamente trazas de codisolventes, especialmente tales como acido formico o acido trifluoroacetico, para proporcionar solvatos o complejos de inclusion. La persona experta en la tecnica reconocera que son aceptables solvatos o complejos de inclusion para uso en ensayos biologicos posteriores. Se ha de entender que la forma especffica (por ejemplo, sal, base libre, solvato, complejo de inclusion) de un complejo de la presente invencion segun se afsla como se describe aquf no es necesariamente la unica forma en la que se puede aplicar dicho compuesto a un ensayo biologico para cuantificar la actividad biologica especffica.

Las sales de los compuestos de formula (I) segun la invencion se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifatico de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o isopropanol) que contenga el acido o base deseado, o al que se anada despues el acido o base deseado. El acido o base se puede emplear en la preparacion de la sal, dependiendo de si esta implicado un acido o una base mono- o polibasicos, y dependiendo de que sal se desee, en una relacion cuantitativa equimolar o una que difiera de la misma. Las sales se obtienen por filtracion, reprecipitacion, precipitacion con un no disolvente para la sal, o por evaporacion del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmaceuticamente no aceptables, que se puedan obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento en la fabricacion a escala industrial, se pueden convertir en sales farmaceuticamente aceptables por procedimientos conocidos por la persona experta en la tecnica.

Los diastereomeros puros y enantiomeros puros de los compuestos y las sales segun la invencion se pueden obtener, por ejemplo, por sfntesis asimetrica, usando compuestos de partida quirales en sfntesis y separando mezclas de enantiomeros y diastereomeros obtenidas en la sfntesis.

Las mezclas de enantiomeros y diastereomeros se pueden separar en los enantiomeros puros y los diastereomeros puros por metodos conocidos para una persona experta en la tecnica. Preferiblemente, las mezclas de diastereomeros se separan por cristalizacion, en particular cristalizacion fraccionada, o cromatograffa. Las mezclas enantiomericas se pueden separar, por ejemplo, formando diastereomeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereomeros obtenidos y eliminado el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, se pueden usar acidos quirales para separar bases enantiomericas tales como por ejemplo acido mandelico, y se

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pueden usar bases quirales para separar acidos enantiomericos via formacion de sales diastereomericas. Ademas, los derivados diastereomericos tales como esteres diastereomericos se pueden formar a partir de mezclas enantiomericas de alcoholes o mezclas enantiomericas de acidos, respectivamente, usando acidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Adicionalmente, se pueden usar complejos diastereomericos o clatratos diastereomericos para separar mezclas enantiomericas. Como alternativa, las mezclas enantiomericas se pueden separar usando columnas de separacion quirales en cromatograffa. Otro metodo adecuado para el aislamiento de los enantiomeros es la separacion enzimatica.

Opcionalmente, los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en sus sales, u opcionalmente, las sales de los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son habituales para el experto.

Opcionalmente, los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en sus N-oxidos. El N-oxido tambien se puede introducir mediante un intermedio. Los N-oxidos se pueden preparar tratando un precursor apropiado con un agente oxidante, tal como acido metacloroperbenzoico, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas adecuadas, tales como de 0°C a 40°C, por lo cual se prefiere en general temperatura ambiente. Los procedimientos correspondientes adicionales para formar N-oxidos son habituales para la persona experta.

Utilidad comercial

Los compuestos de formula (I) y los estereoisomeros de los compuestos de formula (I) segun la invencion se denominan en lo sucesivo como los compuestos de la invencion. En particular, los compuestos de la invencion son farmaceuticamente aceptables. Los compuestos segun la invencion presentan propiedades farmaceuticas valiosas, que los hace comercialmente utilizables. En particular, inhiben la ruta de Pi3K/Akt y presentan actividad celular. Se espera que sean comercialmente aplicables en la terapia de enfermedades (por ejemplo, enfermedades dependientes de Pi3K/Akt sobreactivada). Se entiende que una activacion anormal de la ruta de PI3K/AKT es una etapa esencial hacia el inicio y mantenimiento de tumores humanos, y asf, su inhibicion, por ejemplo con inhibidores de AKT, es un enfoque valido para el tratamiento de tumores humanos. Para una revision reciente, vease Garcia- Echeverria et al (Oncogene, 2.008, 27, 551-5526).

La actividad celular y terminos analogos en la presente invencion se usan como se conocen por las personas expertas en la tecnica, como un ejemplo, inhibicion de fosforilacion, inhibicion de proliferacion celular, induccion de apoptosis o quimiosensibilizacion.

Quimiosensibilizacion y terminos analogos, en la presente invencion, se usan como se conocen por las personas expertas en la tecnica. Estos estfmulos incluyen, por ejemplo, efectores de receptor de muerte y rutas de supervivencia, asf como agentes citotoxicos/quimioterapeuticos y dirigidos a dianas, y finalmente terapia de radiacion. Induccion de apoptosis y terminos analogos segun la presente invencion se usan para identificar un compuesto que ejecuta la muerte celular programada en celulas puestas en contacto con ese compuesto o en combinacion con otros compuestos usados de manera habitual para terapia.

Apoptosis en la presente invencion se usa como se conoce por las personas expertas en la tecnica. La induccion de apoptosis en celulas puestas en contacto con el compuesto de esta invencion puede no acoplarse necesariamente con la inhibicion de la proliferacion celular. Preferiblemente, la inhibicion de la proliferacion y/o la induccion de la apoptosis son especfficas para celulas con crecimiento celular aberrante.

Ademas, los compuestos segun la presente invencion inhiben la actividad de protefna cinasas en celulas y tejidos, causando un desplazamiento hacia protefnas sustrato desfosforiladas y, como consecuencia funcional, por ejemplo, la induccion de apoptosis, la detencion del ciclo celular y/o la sensibilizacion frente a farmacos contra el cancer quimioterapeuticos y especfficos de la diana. En una realizacion preferida, la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt induce efectos celulares como se menciona aquf, sola o en combinacion con farmacos estandar citotoxicos o antineoplasicos dirigidos.

Los compuestos segun la presente invencion presentan propiedades anti-proliferativas y/o proapoptoticas y/o quimiosensibilizantes. En consecuencia, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, en particular cancer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion son utiles para inducir un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptotico y/o quimiosensibilizante en mamfferos, tales como seres humanos, que padecen trastornos hiperproliferativos, como cancer.

La invencion se refiere ademas a un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o profilaxis, preferiblemente tratamiento de enfermedades y/o trastornos (hiper)proliferativos responsables de la induccion de apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, especialmente neoplasia maligna, incluyendo cancer y los tipos de tumor como se describen mas abajo.

Los compuestos segun la presente invencion presentan propiedades anti-proliferativas y/o pro-apoptoticas en

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mamfferos, tales como seres humanos, debido a la inhibicion de la actividad metabolica de celulas cancerosas que son capaces de sobrevivir a pesar de condiciones de crecimiento desfavorables tales como agotamiento de glucosa, hipoxia u otro estres qufmico.

Asf, los compuestos segun la presente invencion son utiles para tratar, mejorar o prevenir enfermedades de comportamiento benigno o maligno como se describe aquf, tales como, por ejemplo, para inhibir neoplasia celular.

Neoplasia en la presente invencion se usa como se conoce por las personas expertas en la tecnica. Una neoplasia benigna se describe por hiperproliferacion de celulas, incapaces de formar un tumor metastatizante agresivo in vivo. Por el contrario, una neoplasia maligna se describe por celulas con multiples anormalidades celulares y bioqufmicas, capaces de formar una enfermedad sistemica, por ejemplo formar metastasis de tumores en organos distantes.

Los compuestos segun la presente invencion se pueden usar preferiblemente para el tratamiento de neoplasia maligna. Ejemplos de neoplasia maligna tratables con los compuestos segun la presente invencion incluyen tumores solidos y hematologicos. Los tumores solidos se pueden ejemplificar por tumores de la mama, vejiga, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periferico, colon, glandulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza suprarrenal), esofago, endometrio, celulas germinativas, cabeza y cuello, rinon, hfgado, pulmon, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, pancreas, prostata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testfculo, estomago, piel, ureter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen canceres heredados ejemplificados por retinoblastoma y tumor de Wilms. Ademas, las neoplasias malignas incluyen tumores primarios en dichos organos, y tumores secundarios correspondientes en organos distantes (“metastasis tumorales”). Los tumores hematologicos puede ser ejemplificados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, concretamente, enfermedad no de Hodgkins, leucemia mieloide cronica y aguda (CML / AML), leucemia linfoblastica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma multiple y linfoma de celulas T. Tambien se incluyen sfndrome mielodisplasico, neoplasia de celulas plasmaticas, sfndromes paraneoplasicos, y canceres de sitio primario desconocido, asf como tumores malignos relacionados con SIDA.

En otr aspecto de la invencion, los compuestos segun la presente invencion se pueden usar preferiblemente para el tratamiento de cancer de mama.

Se observa que una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formacion de metastasis en organos distantes. Algunos tumores ejercen efectos devastadores sobre el propio organo primario por sus propiedades de crecimiento agresivas. Estas pueden conducir a la destruccion del tejido y la estructura del organo, dando como resultado finalmente el fallo de la funcion del organo asignada y la muerte.

La resistencia a los farmacos es de particular importancia para el fallo frecuente de los tratamientos contra el cancer estandar. Esta resistencia a los farmacos esta ocasionada por diversos mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a los farmacos esta ocasionado por la activacion constitutiva de senales de supervivencia anti-apoptoticas, con PKB/Akt como una cinasa senalizadora clave. La inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt conduce a una resensibilizacion frente a sustancias quimioterapeuticas estandar o sustancias terapeuticas del cancer especfficas de la diana. Como consecuencia, la aplicabilidad comercial de los compuestos segun la presente invencion no esta limitada a tratamiento de 1a lfnea de los pacientes con cancer. En una realizacion preferida, los pacientes con cancer con resistencia a sustancias quimioterapeuticas o a sustancias terapeuticas contra el cancer especfficas de la diana tambien son susceptibles de tratamiento con estos compuestos para, por ejemplo, ciclos de tratamiento de 2a o 3a lfnea. En particular, los compuestos segun la presente invencion se pueden usar junto con farmacos quimioterapeuticos o dirigidos estandar para resensibilizar los tumores frente a estos agentes.

Los compuestos segun la presente invencion son adecuados para el tratamiento, prevencion o mejora de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno como se describio anteriormente, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, en particular cancer, especialmente un cancer que es sensible a la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para tratar, prevenir o mejorar enfermedades, preferiblemente tratar mamfferos, incluyendo seres humanos, que padecen una de las afecciones, dolencias, trastornos o enfermedades mencionadas anteriormente. El metodo se caracteriza por que se administra una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion al individuo con necesidad de dicho tratamiento.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para tratar, prevenir o aliviar enfermedades sensibles a la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt, en un mamffero, incluyendo un ser humano, preferiblemente tratar enfermedades sensibles a la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt, en un mamffero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a dicho mamffero.

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La presente descripcion incluye ademas un metodo para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cancer, en particular cualquiera de esas enfermedades cancerfgenas descritas anteriormente, en un mamffero, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a dicho mamffero.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para inhibir la hiperproliferacion celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamffero, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a dicho mamffero.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para inducir apoptosis en la terapia de neoplasia benigna o maligna, en particular cancer, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a un individuo con necesidad de dicha terapia.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para sensibilizar frente a sustancias quimioterapeuticas o agentes anticancerfgenos especfficos de la diana en un mamffero, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a dicho mamffero.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para tratar neoplasia benigna y/o maligna, especialmente neoplasia maligna, en particular cancer, en un mamffero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacologicamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos segun la presente invencion a dicho mamffero.

La presente descripcion incluye ademas un metodo para tratar tumores solidos y hematologicos, en el que los tumores solidos puede ser ejemplificados por tumores de la mama, vejiga, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periferico, colon, glandulas endocrinas (por ejemplo, tiroides y corteza suprarrenal), esofago, endometrio, celulas germinativas, cabeza y cuello, rinon, hfgado, pulmon, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, pancreas, prostata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testfculo, estomago, piel, ureter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen canceres heredados ejemplificados por retinoblastoma y tumor de Wilms. Ademas, las neoplasias malignas incluyen tumores primarios en dichos organos y los correspondientes tumores secundarios en organos distantes (“metastasis tumorales”), y los tumores hematologicos puede ser ejemplificados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, concretamente, enfermedad no de Hodgkin, leucemia mieloide cronica y aguda (CML / AML), leucemia linfoblastica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma multiple y linfoma de celulas T. Tambien se incluyen sfndrome mielodisplasico, neoplasia de celulas del plasma, sfndromes paraneoplasticos, y cancerres de sitio primario desconocido, asf como tumores malignos relacionados con el SIDA.

Un aspecto preferido de la descripcion incluye un metodo para tratar cancer de mama.

La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos para la produccion de composiciones farmaceuticas, que se emplean para el tratamiento, profilaxis y/o mejora de una o mas de las enfermedades mencionadas, preferiblemente para el tratamiento de una o mas de las enfermedades mencionadas.

La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para tratar, prevenir o mejorar, preferiblemente tratar enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, en particular cancer, especialmente las enfermedades cancerfgenas y tipos de tumores mencionados anteriormente.

La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos segun esta invencion para la produccion de composiciones farmaceuticas para tratar, prevenir o mejorar, preferiblemente tratar neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, en particular cancer, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerfgenas y tipos de tumores mencionados anteriormente.

La invencion se refiere ademas a un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o la profilaxis, preferiblemente el tratamiento de enfermedades y/o trastornos (hiper)proliferativos que responden a la induccion de apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cancer.

La invencion se refiere ademas al uso de un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento, prevencion o mejora de una enfermedad mediada por una funcion desregulada de una unica protefna cinasa o multiples protefna cinasas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis.

La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o profilaxis, preferiblemente el tratamiento de enfermedades y/o trastornos (hiper)proliferativos que responden a la induccion de apoptosis, que incluyen

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neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cancer.

La presente invencion se refiere ademas al uso de compuestos y sales farmaceuticamente aceptables segun la presente invencion para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, que se pueden usar para sensibilizar frente a sustancias quimioterapeuticas y/o antineoplasicos especfficos de la diana.

La presente invencion se refiere ademas al uso de compuestos segun la presente invencion para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, que se pueden usar para sensibilizar frente a terapia con radiacion de aquellas enfermedades mencionadas aquf, en particular cancer.

La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos segun la presente invencion para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia con inhibidores de protefna cinasas y diferentes de neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia de prostata benigna, neurofibromatosis, dermatosis, y sfndromes mielodisplasicos.

Metodos para tratar trastornos angiogenicos

La presente descripcion tamiben proporciona metodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogenesis excesiva y/o anormal. La expresion inapropiada y ectopica de angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Un numero de patologfas esta asociado con el crecimiento de vasos sangufneos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion isquemica de la vena retiniana, y retinopatfa de la premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneracion macular relacionada con la edad (AMD; vease, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprotesis, restenosis de injerto vascular, etc. Ademas, el incremento del suministro sangufneo asociado con tejido canceroso y neoplasico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rapido del tumor y a metastasis. Ademas, el crecimiento de nuevos vasos sangufneos y linfaticos en un tumor proporciona una ruta de escape para celulas renegadas, favoreciendo la metastasis y la diseminacion consiguiente del cancer. De este modo, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogenicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formacion de vasos sangufneos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferacion de celulas endoteliales u otros tipos implicados en angiogenesis, asf como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.

La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos segun esta invencion y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos segun esta invencion y auxiliares y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.

En el sentido de la invencion, auxiliares, vehfculos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes significan todos ellos aditivos que se pueden anadir al compuesto para obtener una composicion farmaceuticamente aceptable adecuada para administracion.

De este modo, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos segun esta invencion y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables.

La composiciones farmaceuticas segun esta invencion se preparan mediante procedimientos, que son conocidos de per se y son familiares para la persona experta en la tecnica. Como composiciones farmaceuticas, los compuestos de la invencion (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinacion con auxiliares farmaceuticos aceptables, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pfldoras, obleas, granulos, capsulas, comprimidos ovalados, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones (tales como, por ejemplo, micro-emulsiones o emulsiones de lfpidos), suspensiones (tales como, por ejemplo, nanosuspensiones), geles, solubilizados o disoluciones (por ejemplo, disoluciones esteriles), o encapsuladas en liposomas o como complejos de inclusion de beta-ciclodextrina o de derivados de beta-ciclodextrina o similares, estando el contenido de compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en los que, mediante la eleccion apropiada de los aditivos, se puede lograr una forma de administracion farmaceutica (por ejemplo, una forma de liberacion retrasada o una forma enterica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo deseado de accion.

La persona experta en la tecnica esta familiarizada con auxiliares, vehfculos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmaceuticas deseadas, debido a su conocimiento experto. Ademas de disolventes, se pueden usar formadores de gel, bases de unguento y otros aditivos de compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes (tales como, por ejemplo, polioxietilengliceroltriricinoleato 35, PEG 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15 o similares), colorantes, agentes complejantes, promotores de la permeacion, estabilizantes, cargas, aglutinantes, espesantes, agentes disgregantes, tampones, reguladores del pH (por ejemplo, para obtener formulaciones neutras, alcalinas o acidas), polfmeros, lubricantes, agentes de revestimiento, propelentes, agentes de ajuste de la tonicidad, tensioactivos, saborizantes, edulcorantes o colorantes.

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En particular, se usan aditivos de un tipo apropiado para la formulacion deseada y el modo de administracion deseado.

La administracion de los compuestos, composiciones farmaceuticas o combinaciones segun la invencion se puede realizar en cualquiera de los modos de administracion generalmente aceptados disponibles en la tecnica. Ejemplos ilustrativos de modos de administracion adecuados incluyen suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, topico, transdermico y rectal. Se prefieren los suministros oral e intravenoso.

En general, las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden administrar de manera que la dosis del compuesto activo este en el intervalo habitual para inhibidores de la ruta de Pi3K/Akt. En particular, se prefiere una dosis en el intervalo de 0,01 a 4000 mg del compuesto activo por dfa para un paciente adulto promedio con un peso corporal de 70 kg. A este respecto, se ha de observar que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto especffico usado, de las especies tratadas, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo tratado, del modo y tiempo de administracion, la velocidad de excrecion, la gravedad de la enfermedad que se tiene que tratar y de la combinacion de farmacos.

La composicion farmaceutica se puede administrar en una sola dosis al dfa o en multiples subdosis, por ejemplo 2 a 4 dosis al dfa. Una sola dosis unitaria de la composicion farmaceutica puede contener, por ejemplo, de 0,01 mg a 4000 mg, preferiblemente 0,1 mg a 2000 mg, mas preferiblemente 0,5 a 1500 mg, lo mas preferible 1 a 500 mg, del compuesto activo. Ademas, la composicion farmaceutica se puede adaptar a semanalmente, mensualmente o incluso administracion mas infrecuente, por ejemplo usando un implante, por ejemplo un implante subcutaneo o intramuscular, usando el compuesto activo en forma de una sal poco soluble o usando el compuesto activo acoplado a un polfmero.

La presente invencion se refiere ademas a combinaciones que comprenden uno o mas primeros ingredientes activos seleccionados de los compuestos de la invencion y uno o mas segundos ingredientes activos seleccionados de antineoplasicos quimioterapeuticos y antineoplasicos especfficos de la diana, por ejemplo, para tratar, prevenir o mejorar enfermedades que responden o son sensibles a la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt, tales como enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis,mas especfficamente hiperplasia benigna o maligna, en particular cancer, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerfgenas descritas anteriormente, especialmente cancer de mama.

La invencion se refiere ademas al uso de una composicion farmaceutica que comprende uno o mas de los compuestos segun esta invencion como unico o unicos ingredientes activos y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de productos farmaceuticos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invencion se refiere ademas al uso de una composicion farmaceutica que comprende uno o mas de los compuestos segun esta invencion como unico o unicos ingredientes activos y aditivos farmaceuticamente aceptables, en la fabricacion de productos farmaceuticos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Dependiendo de la enfermedad particular a tratar o prevenir, se pueden coadministrar opcionalmente con los compuestos segun esta invencion agentes activos terapeuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad. Como se usa aquf, los agentes terapeuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como apropiados para la enfermedad que se esta tratando.

Los antineoplasicos mencionados aquf anteriormente como parejas de combinacion de los compuestos segun esta invencion incluyen derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, tales como, por ejemplo, sus sales farmaceuticamente aceptables.

La persona experta en la tecnica es conocedora de la dosis o las dosis diarias totales y la forma o las formas de administracion del agente o de los agentes terapeuticos adicionales coadministrados. Dicha dosis o dichas dosis diarias totales pueden variar dentro de un amplio intervalo, dependiendo del agente combinado.

En la practica de la presente invencion, los compuestos segun esta invencion se pueden administrar en terapia de combinacion por separado, de manera secuencial, de manera simultanea, al mismo tiempo o cronologicamente escalonados (tales como, por ejemplo, como formas farmaceuticas unitarias combinadas, como formas farmaceuticas unitarias separadas, como formas farmaceuticas unitarias discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como kit de partes o como mezclas) con una o mas sustancias terapeuticas estandar (agentes quimioterapeuticos y/o antineoplasicos especfficos de la diana), en particular antineoplasicos conocidos en la tecnica, tales como cualquiera de, por ejemplo, los mencionados anteriormente.

En este contexto, la presente invencion se refiere ademas a una combinacion que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto segun esta invencion, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un antineoplasico conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados aquf anteriormente, para uso separado, secuencial, simultaneo, concurrente o cronologicamente escalonado en terapia, tal como por

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La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto segun esta invencion, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un antineoplasico conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados aquf anteriormente, y, opcionalmente, un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, para uso separado, secuencial, simultaneo, concurrente o cronologicamente escalonado en terapia.

La presente invencion se refiere ademas a un producto de combinacion que comprende:

a. ) al menos un compuesto segun esta invencion formulado con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, y

b. ) al menos un antineoplasico conocido en la tecnica, tal como por ejemplo uno o mas de los mencionados aquf anteriormente, formulado con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion se refiere ademas a un kit de partes que comprende una preparacion de un primer ingrediente activo, que es un compuesto segun esta invencion, y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable; una preparacion de un segundo ingrediente activo, que es un antineoplasico conocido en la tecnica, tal como uno de los mencionados anteriormente, y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable; para uso simultaneo, concurrente, secuencial, separado o cronologicamente escalonado en terapia. Opcionalmente, dicho kit comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo para tratar enfermedades hiperproliferativas y enfermedades que responden a o son sensibles a la inhibicion de la ruta de Pi3K/Akt, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, en particular cancer, mas precisamente, cualquiera de las enfermedades cancerfgenas descritas anteriormente.

La presente invencion se refiere ademas a una preparacion combinada que comprende al menos un compuesto segun esta invencion y al menos un antineoplasico conocido en la tecnica para administracion simultanea, concurrente, secuencial o separada.

La presente invencion se refiere ademas a combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o kits segun la presente invencion con actividad inhibidora de la ruta de Pi3K/Akt.

Ademas, la presente descripcion se refiere ademas a un metodo para tratar con terapia de combinacion enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, cancer, en un paciente, que comprende administrar una combinacion, composicion, formulacion, preparacion o kit como se describe aquf a dicho paciente con necesidad del mismo.

Ademas, la presente descripcion se refiere ademas a un metodo para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, cancer, en un paciente, que comprende administrar en terapia de combinacion, por separado, de manera simultanea, concurrentemente, de manera secuencial o cronologicamente escalonado, una cantidad farmaceuticamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto segun esta invencion y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, y una cantidad farmaceuticamente activa y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas antineoplasicos conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados aquf, a dicho paciente con necesidad de los mismos.

Aun mas, la presente descripcion se refiere a un metodo para tratar, prevenir o aliviar enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, por ejemplo cancer, en particular cualquiera de las enfermedades cancerfgenas mencionadas aquf, en un paciente, que comprende administrar por separado, de manera simultanea, concurrentemente, de manera secuencial o cronologicamente escalonado a dicho paciente con necesidad del mismo una cantidad de un primer compuesto activo, que es un compuesto segun la presente invencion, y una cantidad de al menos un segundo compuesto activo, siendo al menos dicho segundo compuesto activo un agente terapeutico estandar, en particular al menos un antineoplasico conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los agentes quimioterapeuticos y antineoplasicos especfficos de la diana mencionados aquf, en el que las cantidades del primer compuesto activo y de dicho segundo compuesto activo dan como resultado un efecto terapeutico.

Incluso aun mas, la presente descripcion se refiere a un metodo para tratar, prevenir o mejorar, especialmente tratar enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo cancer, en particular cualquiera de las enfermedades cancerfgenas y tipos de tumores mencionados aquf, en un paciente, que comprende administrar una combinacion segun la presente invencion.

Ademas, la presente descripcion se refiere ademas al uso de una composicion, combinacion, formulacion, preparacion o kit segun esta invencion en la fabricacion de un producto farmaceutico, tal como, por ejemplo, un envase comercial o un medicamento, para tratar, prevenir o mejorar, especialmente tratar enfermedades

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hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente neoplasia maligna, tal como, por ejemplo, cancer, en particular las enfermedades y tipos de tumores mencionados aquf.

La presente invencion se refiere ademas a un envase comercial que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion junto con instrucciones para uso simultaneo, concurrente, secuencial o separado con uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o antineoplasicos especfficos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquf.

La presente invencion se refiere ademas a un envase comercial que consiste esencialmente en uno o mas compuestos de la presente invencion como unico ingrediente activo junto con instrucciones para uso simultaneo, concurrente, secuencial o separado con uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o antineoplasicos especfficos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquf.

La presente invencion se refiere ademas a un envase comercial que comprende uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o antineoplasicos especfficos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquf, junto con instrucciones para uso simultaneo, concurrente, secuencial o separado con uno o mas compuestos segun la presente invencion.

Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, kits o envases mencionados en el contexto de la terapia de combinacion segun esta invencion tambien pueden incluir mas de uno de los compuestos segun esta invencion y/o mas de uno de los antineoplasicos conocidos en la tecnica mencionados.

El primer y segundo ingrediente activo de una combinacion o kit de partes segun esta invencion se pueden proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sf), que se juntan subsiguientemente para uso simultaneo, concurrente, secuencial, separado o cronologicamente escalonado en terapia de combinacion; o envasados y presentados juntos como componentes separados de un paquete de combinacion para uso simultaneo, concurrente, secuencial, separado o cronologicamente escalonado en terapia de combinacion.

El tipo de formulacion farmaceutica del primer y segundo ingrediente activo de una combinacion o kit de partes segun esta invencion puede ser coincidente, es decir, los dos ingredientes se formulan en comprimidos o capsulas separados, o pueden ser diferentes, es decir, adecuados para diferentes formas de administracion, tales como, por ejemplo, un ingrediente activo se formula como comprimido o capsula y el otro se formula para, por ejemplo, administracion intravenosa.

La cantidades del primer y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o kits segun esta invencion pueden comprender juntos una cantidad terapeuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o mejora de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la induccion de apoptosis, en particular una de esas enfermedades mencionadas aquf, tales como, por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo cancer, como cualquiera de las enfermedades cancerfgenas y tipos de tumores mencionados aquf.

Ademas, se pueden usar compuestos segun la presente invencion en el tratamiento pre- o post-quirurgico de cancer.

Aun mas, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en combinacion con terapia de radiacion.

Como apreciaran las personas expertas en la tecnica, la invencion no se limita a las realizaciones particulares descritas aquf, sino que cubre todas las modificaciones de esas realizaciones que estan dentro del alcance de la invencion como se define por las reivindicaciones anejas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mayor detalle, sin restringirla. Compuestos adicionales segun la invencion, de los cuales no se describe de manera explfcita la preparacion, se pueden preparar de una manera analoga.

Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos, y las sales de los mismos, representan realizaciones preferidas de la invencion asf como una reivindicacion que cubre todas las subcombinaciones de los restos del compuesto de formula (I) como se describe por los ejemplos especfficos.

El termino “segun”, dentro de la seccion experimental, se usa en el sentido de que el procedimiento referido se tiene que usar “de manera analoga a”.

Parte experimental

La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este parrafo y en la seccion de Ejemplos de Intermedios y Ejemplos en tanto que no se explican dentro del cuerpo del texto. Las formas de los picos de RMN se senalan tal como aparecen en los espectros; no se han considerado posibles efectos de orden superior. Los nombres qufmicos se generaron usando ACD/NAme Batch version 12.01, o usando AutoNom2000 como se implementa en ISIS Draw

de MDL. En algunos casos se usaron nombres generalmente aceptados de reactivos comercialmente disponibles, en vez de nombres generados por AutoNom2000.

Abreviatura: Significado

anh: anhidro

Boc: t-Butoxicarbonilo

br: ancho

CI: ionizacion quimica

d: doblete

dd: doblete de doblete

DAD: detector de conjunto de diodos

DCM: diclorometano

DMF: N,N-dimetilformamida

EtOAc: acetato de etilo

Eq.: equivalente

ESI: ionizacion por electropulverizacion (ES)

HPLC: cromatograffa de lfquidos de alta resolucion

LC-MS: cromatograffa de lfquidos - espectrometrfa de masas

m: multiplete

MeOH: metanol

MPLC: cromatograffa de lfquidos de resolucion media

MS: espectrometrfa de masas

n-BuLi: n-Butil litio

RMN: espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qufmicos (8) se dan en ppm. Los desplazamientos qufmicos se corrigieron ajustando la senal de DMSO a 2,50 ppm usando excepto que se senale de otro modo.

PIBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio

q: cuartete

r.t. o rt: temperatura ambiente

RT: tiempo de retencion (segun se mide con HPLC o UPLC) en minutos

s: singlete

t: triplete

THF: tetrahidrofurano

UPLC: cromatograffa de lfquidos de ultra resolucion

Otras abreviaturas tienen los significados habituales per se para el experto. Los diversos aspectos de la invencion 5 descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no estan destinados a limitar la invencion de ningun modo.

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplos

Procedimientos clasicos de UPLC-MS

La UPLC-MS analftica se llevo a cabo usando el Metodo 1 de UPLC-MS, excepto que se senale de otro modo. Las masas (m/z) se dan a partir de la ionizacion de electropulverizacion de modo positivo, a menos que se indique el modo negativo (ES-).

Metodo 1

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + 0,1% de acido formico, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; caudal 0,8 ml/min.; temperatura: 60°C; inyeccion: 2 pl; barrido DAD 210-400 nm; ELSD.

Metodo 2

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + 0,2% de amomaco, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; caudal 0,8 ml/min.; temperatura: 60°C; inyeccion: 2 pl; barrido DAD 210-400 nm; ELSD.

Metodo 3

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + 0,1% de amomaco, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; caudal 0,8 ml/min.; temperatura: 60°C; inyeccion: 2 pl; barrido DAD 210-400 nm; ELSD.

Metodo 4

Ejemplos Intermedios

Ejemplo Intermedio Int-1:

{1-[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen6

Etapa 1: [1-(4-Bromofenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo

La base libre de hidrocloruro de 1-(4-bromofenil)ciclobutanamina comercialmente disponible [CAS 1193389-40-0] (8,99 g, 34,24 mmoles, 1,0 eq.) se preparo como sigue: (8,99 g, 34,24 mmoles, 1,0 eq.) de la sal de hidrocloruro se recogieron en DCM, y se lavaron secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso y con agua, y la porcion organica se trato y se concentro.

La amina bruta se recogio en THF seco (120 ml) y diisopropiletilamina (17,62 ml, 102,7 mmoles, 3,0 eq.) en nitrogeno, y se anadio una disolucion de dicarbonato de di-terc-butilo (8,22 g, 37,6 mmoles, 1,1 eq.) en THF (20 ml). La reaccion se agito a rt toda la noche. La mezcla se repartio entre EtOAc y agua, y la fase organica extrafda se lavo con salmuera y se concentro a vacfo, para dar el compuesto del tftulo.

Como alternativa, el compuesto del tftulo se puede preparar mediante metodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir de (4-bromofenil)acetonitrilo comercialmente disponible.

Etapa 2: [1-(4-Cianofenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo

El compuesto del tftulo se puede preparar mediante metodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir de [1-(4-bromofenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo.

Como alternativa, el [1-(4-cianofenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (CAS 1032349-97-5) se puede obtener comercialmente.

Etapa 3: {1-[4-(Fenilacetil)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

El compuesto del tftulo se puede preparar mediante metodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir de [1-(4-cianofenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo.

Etapa 4: (1-{4-[Bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo [Int-1A]

imagen7

Una mezcla de {1-[4-(fenilacetil)fenil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo (5,0 g, 13,68 mmoles, 1,0 eq.) y perbromuro de hidrobromuro de piridinio (4,38 g, 13,68 mmoles, 1,0 eq.) en THF (78 ml) se agito a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se repartio entre EtOAc y agua, y la fase organica se lavo con disolucion acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera respectivamente, se seco, se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona, y se concentro a 10 vado, para dar el compuesto del tftulo bruto (5,44 g, 93% de pureza mediante UPLC-MS), que se uso sin

purificacion adicional.

UPLC-MS (Metodo 4): RT = 1,49 min.; m/z = 442,21 (ES-, M-H,

M = C23H2679BrNOa).

Etapa 5: {1-[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo [Int-1]

15

imagen8

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (1,00 g, ~80% de pureza, 1,87 mmoles, 1,0 eq.), 6- metilpiridazin-3-amina (n° CAS 18591-82-7, 0,245 g, 2,24 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,87 mmoles, 1,0 eq.) y tamices moleculares 3A activados en isopropanol (5,7 ml) se calento durante 7 horas a reflujo. 20 Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. El filtrado se concentro a vado. El analisis mediante UPLC del producto bruto indico una pureza de >90%. El producto bruto se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

UPLC-MS (Metodo 1): RT = 1,41 min.; m/z = 455,89 (M+H).

Ejemplo Intermedio Int-2:

25 {1-[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen9

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)-carbamato de terc-butilo bruto, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (1,85 g, ~80% de pureza, 3,45 mmoles, 1,0 eq.), cloruro de 6-etilpiridazin-3-amonio (n° CAS 1178585-42-6, 0,660 g, 4,14 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (1,20 ml, 30 6,89 mmoles, 2,0 eq.) y tamices moleculares 3A activados en isopropanol (10,5 ml) se calento durante 12 horas a

reflujo. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. El filtrado se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico via MPLC

5

10

15

20

25

(Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: hexano ^ hexano/acetato de etilo 2/1) para dar 700 mg (43% de rendimiento) del compuesto del tftulo con 69% de pureza (UPLC).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,53 min.; m/z = 469,34 (M+H).

Ejemplo Intermedio Int-3:

(1-{4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen10

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (1,85 g, ~80% de pureza, 3,45 mmoles, 1,0 eq.), 6- (trifluorometil)piridazin-3-amina (n° cAs 935777-24-5, 0,674 g, 4,14 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml, 6,89 mmoles, 1,0 eq.) y tamices moleculares 3A activados en isopropanol (10,5 ml) se calento durante 7 horas a reflujo. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. El filtrado se concentro en vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: hexano ^ hexano/acetato de etilo 2/1) para dar 680 mg (34% de rendimiento) del compuesto del tftulo. UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,56 min.; m/z = 509,29 (M+H).

Ejemplo Intermedio Int-4:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo

imagen11

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (3,3 g, ~80% de pureza, 5,79 mmoles), 6-aminopiridazin-3- carboxilato de etilo (n° CAS 98548-01-7, 1 g, 5,57 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,97 ml, 5,57 mmoles) y tamices moleculares 3A activados en isopropanol (30,4 ml) se calento durante 20 horas a reflujo. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. El filtrado se concentro a vacfo, se recogio en DCM, y se lavo con acido clortndrico acuoso diluido (1 N) y con salmuera, se seco, y se concentro a vacfo para dar el compuesto del tftulo bruto. La purificacion se logro mediante cromatograffa sobre sflice (gradiente de elucion: hexano:EtOAc 9:1 hasta hexano:EtOAc 1:1) para dar el compuesto del tftulo (2,80 g, 92% de pureza, 90% de rendimiento).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,51 min.; m/z = 513,41 (M+H).

1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 = 8,29 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,28 - 2,39 (m, 4H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 1,26 - 1,29 (m, 9H), 1,08 (br s, 3H).

Ejemplo Intermedio Int-5:

(1-{4-[3-Fenil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen12

5

10

15

20

25

30

Una mezcla de bruto (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (0,67 g, 1,50 mmoles), 3-amino-6-metoxipiridazina (n° de Registro CAS 7252-84-8, 0,23 g, 1,80 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0,74 ml, 1,50 mmoles, 1,0 eq.) y tamices moleculares 3A activados en polvo (10 g) en isopropanol (78 ml) se calento a la temperatura de reflujo durante 8 h. Despues de enfriar, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La Celite se lavo con DCM, y los organicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron a presion reducida para dar (1-{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo (0,55 g, 78% de rendimiento).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,52 min.; m/z (intensidad rel.) 471 (95, (M+H)+), 943 (100, 2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 469 (20, (M-H)').

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,20 (br s, 3H), 1,20-1,37 (br s, 6H), 1,65-1,81 br s, 1H), 1,85-2,00 (m, 1 H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6 H, 1 H).

Ejemplo Intermedio Int-6:

(1-{4-[3-Fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen13

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A (5,80 g, 13,1 mmoles), 3-amino-4,6-dibromopiridazina (n° de Registro CAS 1206487-35-5, 3,96 g, 15,7 mmoles, 1,2 eq.), N,N-diisopropiletilamina (2,3 ml, 13,0 mmoles, 1,0 eq.) y tamices moleculares 3A activados en polvo (10 g) en isopropanol (70 ml) se calento a la temperatura de reflujo durante 8 h. Despues de enfriar, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La Celite se lavo con DCM, y los organicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron a presion reducida. El material restante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 75% de hexano/25% de EtOAc 2,5 min., 75% de hexano/25% de EtOAc 4,5 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 2 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 2,5 min., 100% de EtOAc 5,7 min.) para dar (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo parcialmente purificado (2,65 g, ~82% puro, 28% de rendimiento):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,67 min.; m/z (intensidad rel.) 597 (50, (M+H)+).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,20 (br s, 3H), 1,20-1,37 (br s, 6H), 1,65-1,81 (m, 1 H), 1,85-2,00 (m, 1 H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6 Hz, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-6. haciendo reaccionar la amina apropiada con (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo [preparado de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1A]

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-6.1: Br N-w ✓Tv, y-<f {1-[4-(8-Bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,65 min.; m/z (intensidad rel.) 553 (90, (M+H)+).

Ejemplo Intermedio

Estructura/Nombre

Caracterizacion

Int-6.2

ci

imagen14

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,54 min.; m/z (intensidad rel.) 475 (100, (M+H)+), 949 (50, (2M+H)+).

Int-6.3

{1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen15

1H-RMN (d6-DMSO): 6 0,99-1,35 (br m, 9H),

l, 65-1,80 (m, 1H), 1,86-2,01 (m, 1H), 2,26-2,39

m, 4H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9,4, 1H), 7,45-7,60 (m, 7H), 8,25 (d, J=9,4 Hz, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,32 min.; m/z (intensidad rel.) 456 (100, (M+H)+), 911 (50, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 454 (100, (M- H)'), 911 (10, (2M-H)-).

Int-6.4

{1-[4-(6-Amino-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen16

1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,35 (br m, 9H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,86-1,88 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 4H), 6,27 (s, 2H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,37-7,50 (m, 7H), 7,74 (d, J=9,4 Hz, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,60 min.; m/z (intensidad rel.) 487 (100, (M+H)+), 973 (30, (2M+H)+).

Int-6.5

(1-{4-[6-(Metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,37 (br m, 9H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,27-2,38 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 7,18 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,57 (dm; J=7,6 Hz, 2H), 7,98 (9,6 Hz, 1H).

imagen17

imagen18

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,55 min.; m/z (intensidad rel.) 519 (90, (M+H)+).

Int-6.6

{1-[4-(6-Bromo-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen19

1H-RMN (d6-DMSO): 6 0,98-1,32 (m, 9H), 1,651,79 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,26-2,39 (m, 4H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 7H), 8,14 (9,4 Hz, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 456 (100, (M+H)+), 911 (20, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 454 (90, (M-H)‘ ).

{1-[4-(8-Amino-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

: de terc-butilo

Ejemplo Intermedio Int-7:

(1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen20

5 Una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6 (0,10 g, 0,17 mmoles en MeOH (3 ml) se enfrio con un bano de hielo, y se trato gota a gota con metoxido de sodio (0,5 M en MeOH, 0,40 ml, 0,20 mmoles, 1,2 eq.). La disolucion resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 2 h, despues de lo cual se anadio metoxido de sodio adicional (0,5 M en metanol, 0,40 ml, 0,20 mmoles, 1,2

10 eq.). La disolucion resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente

durante 2 h, despues de lo cual se anadio metoxido de sodio adicional (0,5 M en MeOH, 0,40 ml, 0,20 mmoles, 1,2 eq.). La disolucion resultante se anadio a agua con hielo, y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida para dar (1-{4-[3-fenil- 6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo impuro (102 mg, ~78% puro).

15 Este material se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,67 min.; m/z (intensidad rel.) 549 (90, (M+H)+).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,20 (br s, 3H), 1,20-1,37 (br s, 6H), 1,65-1,81 (br s, 1 H), 1,85-2,00 (m, 1 H), 2,25-2,38 m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,59 (m, 8H), 8,50 (d, J=9,6 H, 1 H).

20 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-7 haciendo reaccionar el carbamato apropiado con metoxido de sodio en metanol

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-7.1: O jfjfl x \-V/NV^ H,C 1 CH, CH, H3C-0 (1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,62 min.; m/z (intensidad rel.) 548 (100, (M+H)+).

Int-7.2: i <£ x O (Th i Vv/'yV h.c-T'ch, rf Jl - ch, H,C-0 \sss< (1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,60 min.; m/z (intensidad rel.) 537 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 535 (100, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-7.3: y\ o ch3 CH3 A H CH, HXZ cl {1-[4-(6-Cloro-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,53 min.; m/z (intensidad rel.) 505 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 503 (10, (M-H)-). 1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,34 (br m, 9H), 1,66-1,79 (br s, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,262,38 m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,45-7,54 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-7. haciendo reaccionar el carbamato apropiado con etoxido de sodio en etanol.

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-7.4: h3c . O’ U > nY? {1-[4-(6-Bromo-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,61 min.; m/z (intensidad rel.) 563 (90, (M+H)+) ES- m/z (intensidad rel.) 561 (5, (M-H)-).

5 Ejemplo Intermedio Int-8:

(1-{4-[3-Fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen21

Una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6 (0,66 g, 1,10 mmoles), en MeOH 10 (10 ml), se trato gota a gota con metoxido de sodio (0,5 M en MeOH, 11,0 ml, 5,51 mmoles, 5,0 eq.), y la mezcla

resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La disolucion resultante se irradio a 120°C en un aparato de microondas durante 90 minutos. La disolucion resultante se anadio a agua con hielo, y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de 15 hexano 2,0 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de DcM 3 min., 70% de hexano/30% de DCM 3 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de DCM 4 min., 50% de hexano/50% de DCM 3,5 min., gradiente hasta 95% de hexano/5% de DCM 5,5 min., 95% de hexano/5% de DCM 5,5 min.) para dar (1-{4-[3-fenil-6,8- dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo (0,19 g, 34%) seguido de (1-{4-[3-fenil- 6,8-dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de metilo (0,029 g, 5,4%).

20 (1-{4-[3-Fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}-ciclobutil)carbamato de terc-butilo:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,53 min.; m/z (intensidad rel.) 501 (50, (M+H)+).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,18 (br s, 3H), 1,22-1,35 (br s, 6H), 1,67-1,79 (br s, 1 H), 1,87-1,98 (br s, 1 H), 2,27-2,37 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,41 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H).

(1-{4-[3-Fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}-ciclobutil)carbamato de metilo:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,36 min.; m/z (intensidad rel.) 459 (70, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 457 (10, (M-H)-).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,66-1,81 (m, 1 H), 1,86-2,02 (br s, 1 H), 2,35 (br t, J=7,3 Hz, 4H), 3,41 (br s, 3H), 5 3,76 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 6,41 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,51 (m, 5H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,87

(br s, 1 H).

Ejemplo Intermedio Int-9:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen22

10 A una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7 (0,41 g, 0,75 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (1 ml) en un autoclave, se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,12 g, 0,15 mmoles, 0,20 equiv.) y trietilamina (0,11 ml, 0,82 mmoles, 1,1 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 15 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con

CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 110°C, y se agito a esta temperatura durante 22 h. La disolucion resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se cristalizo en MeOH para dar 2-(4-{1-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,34 g, 85%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 529 (70, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 527 20 (5, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio Int-10:

25 {1-[4-(6-Carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (Enfoque 1)

imagen23

Una mezcla de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-9 (0,20 g, 0,38 mmoles) en una disolucion de amonfaco en MeOH (7 N, 15 ml) y THF (1 ml), se irradio en un aparato de microondas 30 a 130°C durante 90 min. Los solidos se recogieron mediante filtracion para dar {1-[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,12 g, 63%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,30 min.; m/z (intensidad rel.) 514 (70, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 512 (90, (M-H)-).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,20 (br s, 3H), 1,20-1,39 (br s, 6H), 1,65-1,81 (br s, 1 H), 1,86-2,02 (br m, 1 35 H), 2,28-2,39 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,41-7,55 (m, 7H),

7,56-7,62 (m, 2H), 7,82 (br s, 1 H).

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-10.1: O-CH, - X X (_ fYn ? °w/N'r^ h,cH^ch, _)=N P? O (1-{4-[6-Carbamoil-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,29 min.; m/z (intensidad rel.) 558 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 556 (100, (M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-10, haciendo reaccionar el carbamato apropiado con una disolucion de metilamina en MeOH:

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-10.2: Ox hv ns ? UyV h^ch, f>£_ “• ' ^ r" Tl K—A \=^ (1-{4-[8-Etoxi-6-(metilcarbamoil)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,42 min.; m/z (intensidad rel.) 542 (70, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 540 (30, (M-H)-).

Int-10.3: nO? H,C-Q M. Av/ P \_//Ar^ h,c pch, MX J W Yi (1-{4-[8-Metoxi-6-(metilcarbamoil)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,35 min.; m/z (intensidad rel.) 527 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 525 (20, (M-H)-).

5 Ejemplo Intermedio Int-11:

{1-[4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen24

A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7 (0,075 g, 0,14 mmoles) y 10 paladio al 5% sobre carbono (0,007 g) en DMF (1 ml), se anadio una disolucion de formiato de sodio (0,074 g, 1,09 mmoles, 8,0 eq.) en agua (0,2 ml). La mezcla resultante se agito a 80°C durante 3 h, se diluyo con MeOH (10 ml), y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La disolucion resultante se filtro a traves de un filtro de membrana, y los solidos se lavaron con MeOH (1 ml). La disolucion resultante se diluyo con EtOAc (25 ml), se lavo con agua (2 x

25 ml), se seco (Na2SO4 anh.), y se concentro a presion reducida para dar {1-[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo con aproximadamente 75% de pureza (0,058 g, 90%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,44 min.; m/z (intensidad rel.) 471 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 512 (90, (M-H)').

5 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-11, haciendo reaccionar el carbamato apropiado con formiato de sodio y un catalizador de paladio

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-11.1: OX __h.c'T'ch, I ■ “• ■ W f% {1-[4-(3-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,33 min.; m/z (intensidad rel.) 441 (100, (M+H)+), 881 (50, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 439 (100, (M-H)‘), 879 (10, (2M-H)-).

Int-11.2: X X ^ \ h,c't'ch, CH» ‘ (1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,49 min.; m/z (intensidad rel.) 507 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 505 (100, (M-H)‘).

Int-11.3: ho H0\_hc'T'ch, fs {1-[4-(8-Hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,83 min.; m/z (intensidad rel.) 457 (100, (M+H)+), 913 (70, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 455 (100, (M-H)- ).

Int-11.4: Q n H2C^CHa (1-{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,49 min.; m/z (intensidad rel.) 535 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 533 (100, (M-H)‘).

Ejemplo Intermedio Int-12:

{1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen25

5

10

15

20

25

Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7 (0,30 g, 0,54 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,006 g, 0,005 mmoles, 10% en moles) en 1,2-dimetoxietano (4 ml), se agito en una atmosfera de argon durante 10 min., despues se trato secuencialmente con K2CO3 (0,075 g, 0,54 mmoles, 1,0 eq.), agua (1,5 ml) y complejo de piridina con anhfdrido de acido vinilboronico (preparado como se describe en J. Org. Chem. 2002, 67, 4968; 0,13 g, 0,54 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla resultante se calento a la temperatura de reflujo durante 16 h, y despues se anadio a agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 1,5 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 3,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 4,5 min., 100% de EtOAc 7,7 min.), para dar {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,25 g, 92%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,55 min.; m/z (intensidad rel.) 497 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 495 (10, (M-H)').

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 0,80-1,37 (br m, 9H), 1,65-1,80 (br s, 1 H), 1,85-2,01 (br m, 1 H), 2,27-2,37 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 5,63 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 6,27 (d, J=17,7 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J=10,0, 17,7 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,55 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-12, haciendo reaccionar el carbamato apropiado con complejo de piridina con anhfdrido de acido vinilboronico

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-12.1: * rfQ / 1 H I \_hcTch, CHs ' {1-[4-(3-Fenil-6,8-divinilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,71 min.; m/z (intensidad rel.) 493 (100, (M+H)+), 985 (80, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 491 (10, (M-H)- ).

Int-12.2: H O fl ^ \ h,c^T'ch, ch= (1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-6-vinilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,59 min.; m/z (intensidad rel.) 533 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 531 (100, (M-H)‘).

Ejemplo Intermedio Int-13:

{1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen26

Una disolucion de {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-12 (0,20 g, 0,40 mmoles) en metanol (8 ml), se hidrogeno usando un reactor de flujo H-Cube (cartucho de Pd/C). La disolucion resultante se concentro a presion reducida para dar {1-[4-(6-etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,20 g, 100%):

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,08-1,35 (br m, 9H), 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,66-1,83 (br s, 1 H), 1,85-2,03 (br m, 1 H), 2,26-2,37 (m, 4H), 2,68 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 6,70 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 8H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-13, mediante 5 hidrogenacion del carbamato apropiado usando un reactor de flujo H-Cube

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-13.1: ch OAl hhc+ch kT ! Wr) {1-[4-(6,8-Dietil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,77 min.; m/z (intensidad rel.) 497 (100, (M+H)+).

Int-13.2: A f> fY» ? h,c'T'ch, HSC— (1-{4-[6-Etil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,62 min.; m/z (intensidad rel.) 535 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 533 (50, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio Int-14:

(1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen27

10 Una mezcla de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7.1 (0,15 g, 0,27 mmoles), acido 3- piridinboronico (0,040 g, 0,33 mmoles, 1,2 equiv.), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,022 g, 0,03 mmoles, 0,1 equiv.), Na2CO3 (0,086 g, 0,81 mmoles, 3,0 equiv.), en dioxano (2,9 ml) y agua (0,4 ml), se burbujeo con Ar, despues se coloco en una atmosfera de argon, y se irradio en un aparato de microondas a 105°C 15 durante 90 min. La mezcla de reaccion se anadio entonces a una mezcla de agua (10 ml), una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y CH2Ch (20 ml). La mezcla resultante se agito energicamente durante 30 minutos. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4 anh.), y se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de 20 EtOAc 2,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 3,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 3,0 min., 100% de EtOAc 4,8 min.), para dar (1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo (0,046 g, 31%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,62 min.; m/z (intensidad rel.) 552 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 550 (10, (M-H)-).

25 1 H-RMN (d6-DMSO): 6 0,98-1,37 (br m, 9H), 1,66-1,81 (br s, 1 H), 1,85-2,00 (br m, 1 H), 2,27-2,38 (m, 4H),

7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,49-7,58 (m, 7H), 7,64 (ddd, J=7,0, 4,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,75 (ddd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,81 (dt aparente, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 9,56 (dd, J= 2,3, 0,6 Hz, 1 H).

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-14.1: H O fl O fp ? HaC (1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,55 min.; m/z (intensidad rel.) 541 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 539 (80, (M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-14. haciendo reaccionar el carbamato apropiado con acido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-5-il]bor6nico

Ejemplo

Intermedio

Estructura/Nombre

Caracterizacion

Int-14.2

imagen28

(1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,59 min.; m/z (intensidad rel.) 541 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 539 (50, (M-H)-).

1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,37 (br m, 9H), 1,68-1,80 (br s, 1H), 1,88-2,00 (br m, 1H), 2,30-2,38 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,497,56 (m, 5H), 7,61 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,20-7,70 (m, 2H), 7,98 (br s, 1H).

5 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-14. haciendo reaccionar el carbamato apropiado con acido (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)boronico

Ejemplo

Intermedio

Estructura/Nombre

Caracterizacion

Int-14.3

imagen29

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,59 min.; m/z (intensidad rel.) 555 (80, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 553 (20, (M-H)-).

(1-{4-[6-Cloro-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

1H-RMN 6 (d6-DMSO): 1,00-1,37 (br m, 9H), 1,65-1,80 (br s, 1H), 1,85-1,89 (br m, 1H), 2,26-2,38 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 6,92 (br s, 0,7 H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,49-7,57 (m, 8H), 7,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,207,70 (m, 2H), 7,96 (s, 0,3H).

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-14.4: /yv hc-T'ch, ch? F (1-{4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,64 min.; m/z (intensidad rel.) 535 (100, (M+H)+); Es- m/z (intensidad rel.) 533 (10, (M-H)-).

Int-14.5: f y\ o Q n f H3C^CH3 ci (1-{4-[6-Cloro-8-(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,77 min.; m/z (intensidad rel.) 569 (100, (M+H)+).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-14. haciendo reaccionar el carbamato apropiado con acido ciclopropilboronico

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-14.6: Avl <3 N jTj H ? H3C^CH; y-O {1-[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,70 min.; m/z (intensidad rel.) 515 (100, (M+H)+).

5 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-14. haciendo reaccionar el carbamato apropiado con acido piridin-4-ilboronico

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-14.7: O fFl y-fNry UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,63 min.; m/z (intensidad rel.) 596 (100, (M+H)+).

: (1-{4-[6-Bromo-3-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo 1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,001,38 (m, 9H), 1,66-1,80 (br s, 1H), 1,85-2,00 (br m, 1H), 2,28-2,38 (m, 4H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,477,58 (m, 8H), 7,94 (s, 1H), 8,39 (dm, J=6,2 Hz, 2H), 8,81 (dm, J=6,0 Hz,

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion


: 2H).

Ejemplo Intermedio Int-15:

Trifluorometanosulfonato de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilo

imagen30

5 A una disolucion de {1-[4-(8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-11.3 (0,34 g, 0,75 mmoles) y trietilamina (0,25 ml, 1,73 mmoles, 2,3 equiv.) en DCM (3 ml) a -20°C en argon, se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,15 ml, 0,90 mmoles, 1,2 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, se agito durante 1 h, y se enfrio hasta -10°C. Se anadio trietilamina adicional (0,25 ml, 1,73 10 mmoles, 2,3 equiv.) y anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,15 ml, 0,90 mmoles, 1,2 equiv.). La mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente, y se agito durante 3 h. La mezcla se trato con una disolucion de agua al 50%/NaHCO3 saturado al 50% (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se seco (Na2SO4 anh.), y se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de 15 EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 3,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 3,5 min., 100% de EtOAc 4,5 min.), para dar trifluorometanosulfonato de 2-(4-{1- [(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilo (0,15 mg, 34%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,63 min.; m/z (intensidad rel.) 588 (40, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 587 (20, (M-H)-).

20 1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,36 (br m, 9H), 1,68-1,80 (br s, 1 H), 1,88-2,00 (br m, 1 H), 2,30-2,38 (m, 4H),

7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 7H), 7,62, (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=5,3 Hz, 1 H).

Ejemplo Intermedio Int-16:

{1-[4-(6-Cloro-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

imagen31

25 A una disolucion de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6.1 (2,49 g, 4,50 mmoles) en DMF (63 ml), se anadio acetato de potasio (2,21 g, 22,5 mmoles, 5,0 equiv.), y la mezcla resultante se irradio en un aparato de microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (4 x 50 ml). Las fases organicas combinadas 30 se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida para dar un aceite marron (2,6 g). El aceite se trituro con MeOH para dar {1-[4-(6-cloro-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc- butilo como un polvo amarillo (0,60 g, 27%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,93 min.; m/z (intensidad rel.) 491 (100, (M+H)+), 981 (80 (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 489 (100, (M-H)').

35 1H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,35 (br m, 9H), 1,65-1,80 (br s, 1H), 1,86-1,99 (br m, 1H), 2,25-2,39 (m, 5H),

6,45 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 8H).

Ejemplo Intermedio Int-17:

(1-{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

10

15

20

25

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A una disolucion de {1-[4-(6-cloro-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo que se de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-16 (1,90 g, 3,87 mmoles) en DMF (50 ml), se anadio carbonato de cesio (6,88 g, 11,6 mmoles, 3,0 equiv.) y bromuro de bencilo (0,58 ml, 4,84 mmoles, 1,25 equiv.), y la mezcla resultante se irradio en un aparato de microondas a 140°C durante 90 min. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (100 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se trituro con etanol para dar (1-{4-[8-(benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo como un polvo (0,93 g, 41%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,51 min.; m/z (intensidad rel.) 581 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 579 (90, (M-H)').

1H-RMN (d6-DMSO): 6 0,98-1,35 (br m, 9H), 1,64-1,78 (br s, 1H), 1,84-2,00 (br m, 1H), 2,25-2,37 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37-7,57 (m, 13H).

Ejemplo Intermedio Int-18:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen33

A una disolucion de (1-{4-[8-(benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-17 (0,91 g, 1,48 mmoles) en MeOH (20 ml) y THF (2 ml) en un autoclave, se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,24 g, 0,30 mmoles, 0,20 equiv.) y trietilamina (0,23 ml, 1,63 mmoles, 1,1 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 100°C, y se agito a esta temperatura durante 18 h. La disolucion resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 6,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 6,5 min., gradiente hasta 10% de hexano/90% de EtOAc 6,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 2,7 min., 100% de EtOAc 26,7 min.) para dar 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxilato de metilo (0,34 g, 44%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,89 min.; m/z (intensidad rel.) 515 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 513 (100, (M-H)‘).

Ejemplo Intermedio Int-19:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen34

Una mezcla de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-8-hidroxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo que se de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-18 (0,16 g, 0,32 mmoles),

yoduro de etilo (0,50 ml, 0,63 mmoles, 2,0 equiv.) y carbonato de cesio (0,31 g, 0,94 mmoles, 3,0 equiv.) en DMF (6 ml), se agito durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de 3 h a 50°C. La mezcla de reaccion se anadio entonces a agua con hielo (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante 5 se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 80% de hexano/20% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 55% de hexano/45% de EtOAc 2,0 min., 55%/45% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 4% de hexano/96% de EtOAc 5,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 0,5 min., 100% de EtOAc 7,2 min.) para dar 2-(4- {1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,072 g, 42%):

10 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,50 min.; m/z (intensidad rel.) 543 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 541

(10, (M-H)-).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-19, haciendo reaccionar el fenol apropiado con bromuro de 2-metoxietilo

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-19.1: .o-ch3 >/ 1 (_ fYlH ? KL CH* ^ )=N T y °X0 ^ 2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-8-(2- metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,48 min.; m/z (intensidad rel.) 573 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 571 (20, (M-H)-).

15 Ejemplo Intermedio Int-20:

(1-{4-[6-Cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

imagen35

Una mezcla de {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7.1 (0,78 g, 1,42 mmoles), acido 1H- 20 imidazol-2-Nboronico (0,024 g, 2,13 mmoles, 1,5 equiv.), complejo de dicloruro de 1,1'-

bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) CDM (0,12 g, 0,14 mmoles, 0,1 equiv.) y fluoruro de cesio (0,65 g, 4,25 mmoles, 3,0 equiv.) en dimetoximetano (12 ml), se burbujeo con Ar, despues se coloco en una atmosfera de argon en un vial hermeticamente cerrado, y se calento a 100°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se anadio entonces a agua con hielo (50 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (4 x 50 ml). Los 25 organicos combinados se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/20% de EtOAc 3,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 5,0 min., 100% de EtOAc 8,7 min.) para dar (1-{4-[6-cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-

il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo (0,28 g, 37%):

30 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,54 min.; m/z (intensidad rel.) 541 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 539

(30, (M-H)-).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,37 (br m, 9H), 1,68-1,80 (br s, 1 H), 1,88-2,00 (br m, 1 H), 2,27-2,39 (m, 4H), 7,27 (q aparente, J=0,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,50-7,55 (m, 5H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,81 (t aparente, J=1,4 Hz, 1 H), 9,28-9,29 (m, 1 H).

35 Ejemplo Intermedio Int-21:

{1-[4-(6-Carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (Enfoque 2)

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imagen36

A una disolucion de {1-[4-(6-cloro-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7.3 (0,54 g, 1,00 mmol) en una disolucion de amonfaco en MeOH (7 N; 5,7 ml, 40 mmoles, 40 equiv.) en un autoclave, se anadio complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) DCM (0,16 g, 0,20 mmoles, 0,20 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 100°C, y se agito a esta temperatura durante 18 h. El material resultante se filtro y se concentro a presion reducida, para dar {1-[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenii]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,29 g, 57%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,29 min.; m/z (intensidad rel.) 514 (70, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 512 (100, (M-H)‘).

Ejemplo Intermedio Int-22:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo

imagen37

A una disolucion de trifluorometanosulfonato de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-8-ilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-15 (0,15 g, 0,25 mmoles) en MeOH (0,4 ml) y THF (0,04 ml) en un autoclave, se anadio dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,040 g, 0,050 mmoles, 0,20 equiv.) y trietilamina (0,040 ml, 0,27 mmoles, 1,1 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 100°C, y se agito a esta temperatura durante 18 h. La disolucion resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 2,5 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de EtOAc 3,0 min., 70% de hexano/30% de EtOAc 2,5 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 3,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 1,0 min., 100% de EtOAc 5,8 min.) para dar 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo (0,081 g, 63%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 499 (100, (M+H)+), 997 (70, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 497 (20, (M-H)‘). 1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,00-1,36 (br m, 9H), 1,65-1,81 (br s, 1 H), 1,86-2,02 (br m, 1 H), 2,26-2,38 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46-7,58 (m, 8H), 7,64 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=4,7 Hz, 1 H).

Ejemplo Intermedio Int-23:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxilato de dimetilo

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0,16 mmoles, 0,20 equiv.) y trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmoles, 1,1 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 100°C, y se agito a esta temperatura durante 18 h. La disolucion resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se filtro y se concentro a presion reducida, para dar 2-(4-{1- [(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxilato de dimetilo (0,45 g, 100%), que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 557 (100, (M+H)+).

Ejemplo Intermedio Int-24:

{1-[4-(6,8-Dicarbamoil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (1) y 2-[4-(1- aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida (2, Enfoque 1)

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Una disolucion de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxilato de dimetilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-23 (0,45 g, 0,81 mmoles) en una disolucion de amonfaco en MeOH (7 N, 11,5 ml), se irradio en un aparato de microondas a 130°C durante 90 min. La mezcla resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25 g, 100% de DCM 4,5 min., gradiente hasta 95% de DcM/5% de MeOH 1,0 min., 95% de DCM/5% de MeOH 5,0 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1,0 min., 90% de DCM/10% de MeOH 8,1 min., gradiente hasta 80% de DCM/20% de MeOH 2,0 min., 80% de DCM/20% de MeOH 8,2 min.) para dar {1-[4-(6,8-dicarbamoil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,34 g, 8%) seguido de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida (0,63 g, 18%).

{1-[4-(6,8-Dicarbamoil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (1):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,28 min.; m/z (intensidad rel.) 527 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 525 (60, (M-H)-).

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,02 min.; m/z (intensidad rel.) 410 (100 (M+H-17)+), 427 (70, (M+H)+), 853 (20, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 425 (100, (M-H)'), 851 (10, (M-H)').

Ejemplo Intermedio Int-25:

{1-[4-(6-Acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

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A una disolucion de {1-[4-(6-amino-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6.3 (0,10 g, 0,22 mmoles) en DCM (4 ml), se anadio piridina (0,036 ml, 0,44 mmoles, 2 equiv.) y anhfdrido acetico (0,027 ml, 0,29 mmoles, 1,3 equiv.). La mezcla de reaccion se agito durante 24 h a temperatura ambiente, se anadio anhfdrido acetico adicional (0,042 ml, 0,44 mmoles, 2,0 equiv.), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante otras 24 h. La mezcla resultante se concentro a presion reducida para dar {1-[4-(6-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,11 g, 100%), que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,34 min.; m/z (intensidad rel.) 498 (100, (M+H)+), 995 (60, (M+H)+); ES- m/z

(intensidad rel.) 496 (50, (M-H)‘), 993 (10, (2M-H)‘).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo Intermedio Int-25. haciendo reaccionar {1- [4-(6-amino-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo Intermedio Int-6.3) o {1-[4-(8-amino-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo Intermedio Int-6.6) con el anhfdrido apropiado

Ejemplo Intermedio: Estructura/Nombre Caracterizacion

Int-25.1: _ o x ,___h.c'T'ch, /F \ II - ch3 - h—N r h [1-(4-{3-Fenil-6-[(trifluoroacetil)amino]imidazo[1,2 -b]piridazin- 2-il}fenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo Este material se uso sin caracterizacion.

Int-25.2: Ol WVy HsC CHaCHa h»cn r" r) ° A H 0 [1-(4-{6-[(Metilsulfonil)amino]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il}fenil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo Este material se uso sin caracterizacion.

Int-25.3: o ^ <> II )“CH» ? ^ o {1-[4-(8-Acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,47 min.; m/z (intensidad rel.) 498 (90, (M+H)+), 995 (20, (M+h)+); ES- m/z (intensidad rel.) 496 (90, (M-H)‘).

5

Ejemplo Intermedio Int-26:

(1-{4-[6-(Metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

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A una disolucion de (1-{4-[6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutil)carbamato de terc-butilo, 10 que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6.4 (0,10 g, 0,21 mmoles) en cloroformo (4 ml), se anadio acido meta-cloroperoxibenzoico (70% puro, 0,10 g, 0,42 mmoles, 2,0 equiv.) en porciones. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h, y despues se diluyo con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavo con una disolucion acuosa de NaOH (2 N, 10 ml), se seco (Na2SO4 anh.) y se concentro a presion reducida, para dar (1-{4-[6-(metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- 15 il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo (0,12 g, 100%) que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,38 min.; m/z (intensidad rel.) 519 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 517 (10, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio Int-27:

Acido 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carbox[lico

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A una disolucion de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de 5 etilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-4 (2,00 g, 3,90 mmoles) en MeOH (50 ml), se anadio una disolucion acuosa de NaOH (10%, 10 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 h, y despues se diluyo con agua (100 ml). La mezcla resultante se ajusto a pH 4 usando una disolucion acuosa de HCl (2 N). Los cristales resultantes se recogieron, se lavaron con agua, y se secaron a 40°C para dar acido 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico (1,50 g, 10 79%), que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,77 min.; m/z (intensidad rel.) 485 (100, (M+H)+), 969 (40, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 439 (60 (M-CO2H)-), 483 (100, (M-H)-), 967 (20, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio Int-28:

2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

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Una mezcla de acido 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-27 (0,075 g, 0,16 mmoles), carbonato de cesio (0,15 g, 0,46 mmoles, 3,0 equiv.) y yoduro de metilo (0,020 ml, 0,31 mmoles, 2,0 equiv.) en DMF (2 ml), se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas, despues de lo cual se anadio yoduro de metilo adicional 20 (0,020 ml, 0,31 mmoles, 2,0 equiv.), y la mezcla se calento a 50°C durante 3 h. La mezcla resultante se trato con

agua (25 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los organicos combinados se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida para dar 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,087 g, 113%), que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 499 (100, (M+H)+), 997 (60, (2M+H)+).

25 Ejemplo Intermedio Int-29:

(1-{4-[6,8-Bis(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

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Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6 (0,25 g, 0,42 mmoles), acido (430 fluorofenil)boromco (0,12 g, 0,84 mmoles, 2,0 equiv.), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,034 g, 0,042 mmoles, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (0,13 g, 1,25 mmoles, 3,0 equiv.) en una mezcla de agua (0,6 ml) y dioxano (4,5 ml), se irradio en un aparato de microondas a 110°C durante 60 min. La mezcla de reaccion resultante se anadio a agua (25 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con una disolucion acuosa de NaOH (2 N), se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida

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para dar (1-{4-[6,8-bis(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo impuro (0,39 g), que se uso sin purificacion adicional:

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,84 min.; m/z (intensidad rel.) 629 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 673 (100, (M-H+HCO2H)').

Ejemplo Intermedio Int-30:

{1-[4-(6-{4-[Metoxi(metil)carbamoil]fenil}-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

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Una mezcla de acido 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-27 (0,40 g, 0,82 mmoles), hidrocloruro de O,N-dimetilhidroxilamina (0,12 g, 1,24 mmoles, 1,5 equiv.), PYBOP (0,54 g, 1,03 mmoles, 1,25 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (0,9 ml, 4,95 mmoles, 6,0 equiv.) en dMf (15 ml), se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (50 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (25 ml) y con una disolucion acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El aceite marron resultante (1,48 g) se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 6,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 6,5 min., gradiente hasta 10% de hexano/90% de EtOAc 6,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 2,7 min., 100% de EtOAc 4,5 min.) para dar {1-[4- (6-{4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil}-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,25 g, 57%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,40 min.; m/z (intensidad rel.) 528 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 526 (10, (M-H+HCO2H)').

Ejemplo Intermedio Int-31:

(1-{4-[6-(4-Acetilfenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo

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A una disolucion de {1-[4-(6-{4-[metoxi(metil)carbamoil]fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-30 (0,25 g, 0,47 mmoles) en THF (10 ml) a 0°C en una atmosfera de argon, se anadio cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,40 ml, 1,19 mmoles, 2,5 equiv.) en porciones a traves de un tabique. La mezcla resultante se agito a 0°C y a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadio cloruro de metilmagnesio adicional (3 M en THF, 0,16 ml, 0,48 mmoles, 1,0 equiv.), y la mezcla resultante se agito durante 12 h. La mezcla resultante se anadio a una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El aceite amarillo resultante (0,23 g) se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 2,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 2,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 5,0 min., 100% de EtOAc 21,0 min.) para dar (1-{4-[6-(4-acetilfenil)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo (0,053 g, 23%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,51 min.; m/z (intensidad rel.) 483 (100, (M+H)+), 965 (80, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 481 (10, (M-H)-).

Ejemplo Intermedio Int-32:

{1-[4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de terc-butilo

5

A una mezcla de {1-[4-(6-cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-14.6 (0,136 g, 0,26 mmoles) y paladio al 5% sobre carbono (0,026 g) en DMF (1 ml), se anadio una disolucion de formiato de sodio (0,18 g, 2,6 mmoles, 10,0 eq.) en agua (0,4 ml). La mezcla resultante se agito a 80°C durante 3 h, se diluyo con MeOH (10 ml), y 10 se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La disolucion resultante se filtro a traves de un filtro de membrana, y se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtoAc 4,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 2,5 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de EtOAc 2,5 min., 70% de hexano/30% de EtOAc 9,6 min.) para dar {1-[4-(3-fenil-8-propilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,12 g, 93%):

15 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,65 min.; m/z (intensidad rel.) 483 (100, (M+H)+), 965 (60, (M+H)+) ; ES- m/z

(intensidad rel.) 481 (10, (M-H)').

Ejemplo Intermedio Int-32:

{1-[4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferc-butilo

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20 Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A] (237 mg, ~80% de pureza, 0,430 mmoles, 1,0 eq.), 6-cloro- 4,5-dimetilpiridazin-3-amina (n° CAS 76593-36-7, 67,2 mg, 0,430 mmoles, 1,0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (70 |il, 0,430 mmoles, 1,0 eq.) en butironitrilo (2,6 ml) se calento durante 17 horas a 125°C. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. 25 El filtrado se concentro a vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: hexano/EtOAc 9/1 ^ hexano/EtOAc 3/2) para dar 185 mg (78% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,68 min.; m/z = 504 (M+H)+.

Ejemplo Intermedio Int-33:

6-Amino-4,5-dimetilpiridazin-3-carboxilato de metilo

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Una mezcla de 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (n° CAS 76593-36-7, 1,00 g, 6,35 mmoles, 1,0 eq.), dicloruro de [1,1,-bis-(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) (1,04 g, 1,27 mmoles, 0,2 eq.) y trietilamina (973 |il, 6,98 mmoles, 1,1 eq.) se coloco en un autoclave de 90 ml, y se disolvio en 11,3 ml de MeOH/THF (10/1). El autoclave se inundo con monoxido de carbono (3x), y despues se presurizo con monoxido de carbono hasta 9 bares. La mezcla de reaccion 35 se agito durante 30 min. a RT. El monoxido de carbono se libero, y el autoclave se desgasifico entonces mediante el uso de alto vacfo. El autoclave se presurizo de nuevo a 9 bares con monoxido de carbono, y subsiguientemente se

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calento hasta 100°C. Durante el transcurso de la reaccion, se observo el consumo del monoxido de carbono (disminucion de la presion de CO). El autoclave se enfrio hasta rt, y tras liberar el monoxido de carbono, se inundo con gas inerte. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla pequena de Celite. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: DCM ^ DCM/etanol 95/5) para dar 1,28 g (95% de rendimiento) del compuesto del tftulo con 85% de pureza (UPLC, % de area).

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 0,62 min.; m/z = 182 (M+H)+.

Ejemplo Intermedio Int-34:

{1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferc-butilo

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Etapa 1: 6-Metoxi-4,5-dimetilpiridazin-3-amina

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Se calento durante 1 h a 130°C en un horno de microondas de modo unico 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (n° CAS 76593-36-7, 500 mg, 3,17 mmoles, 1,0 eq.) en 14,51 ml de una disolucion al 25% (p/p) de metilato de sodio en MeOH. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera y se seco (Na2SO4 anh.). Los componentes volatiles se eliminaron mediante el uso de un evaporador giratorio, y la mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP NH2 de 25 g: hexano ^ hexano/EtOAc 1/1) para dar 250 mg (49% de rendimiento) del compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 [ppm] = 1,98 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 5,49 (s, 3H), NH no asignado.

Etapa 2: {1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferc-butilo

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Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A] (391 mg, ~80% de pureza, 0,710 mmoles, 1,0 eq.), 6- metoxi-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-34, Etapa 1, 108 mg, 0,710 mmoles, 1,0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (140 |il, 0,780 mmoles, 1,1 eq.) en butironitrilo (4,9 ml) se calento durante 3 horas a 120°C. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: hexano/EtOAc 9/1 ^ hexano/EtOAc 2/3) para dar 105 mg (28% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,68 min.; m/z = 499 (M+H)+.

Ejemplo Intermedio Int-35:

(1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de ferc-butilo

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Etapa 1: 4,5-Dimetil-6-(metilsulfanil)piridazin-3-amina

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Se calentaron durante 1 h a 130°C en un horno de microondas de modo unico 6-Cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina 5 (n° CAS 76593-36-7, 400 mg, 2,54 mmoles, 1,0 eq.) y metanotiolato de sodio (196 mg, 2,79 mmoles, 1,1 eq.) en

10,4 ml etanol. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco con sulfato de sodio. La mezcla resultante se filtro a traves de un filtro Whatman, y los componentes volatiles se eliminaron en vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: DCM/etanol 95/5 ^ DCM/etanol 4/1) para dar 182 mg (21% de rendimiento) del compuesto del tftulo con 50% de pureza (UPLC, 10 % de area). UPLC-MS (Metodo 2): RT = 0,76 min.; m/z = 170 (M+H)+.

Etapa 2: (1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de ferc-butilo

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Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A] (540 mg, ~80% de pureza, 0,970 mmoles, 1,0 eq.), 4,515 dimetil-6-(metilsulfanil)-piridazin-3-amina (que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-35, Etapa 1, 181 mg, ~50% de pureza, 1,07 mmoles, 1,1 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (170 pl, 0,970 mmoles, 1,1 eq.) en butironitrilo (4,7 ml) se calento durante 4 horas a 125°C. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo. La mezcla bruta se purifico via HPLC preparativa de fase inversa para dar 105 mg (19% de rendimiento) del compuesto del tftulo. UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,74 min.; m/z = 516 (M+H)+.

20 Ejemplo Intermedio Int-36:

{1-[4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferc-butilo

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Etapa 1: 6-Etoxi-4,5-dimetilpiridazin-3-amina

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Se calentaron durante 2 h a 130°C en un horno de microondas de modo unico 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-amina (n° CAS 76593-36-7, 500 mg, 3,17 mmoles, 1,0 eq.) y etanolato de sodio en etanol (16 ml, 21% p/p, 53,9 mmoles, 17 eq.). La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco con 5 sulfato de sodio. La mezcla resultante se filtro a traves de un filtro Whatman, y los componentes volatiles se eliminaron a vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho NH2 de 28 g: hexano ^ hexano/EtOAc 1/1) para dar 267 mg (50% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 0,78 min.; m/z = 168 (M+H)+.

Etapa 2: {1-[4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo

10

Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A] (300 mg, ~80% de pureza, 0,540 mmoles, 1,0 eq.), 6-etoxi- 4,5-dimetilpiridazin-3-amina (que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-36, Etapa 1, 124 mg, ~80% de pureza, 0,590 mmoles, 1,1 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (100 pl, 0,590 mmoles, 1,1 eq.) 15 en butironitrilo (3,3 ml) se calento durante 3,5 horas a 125°C. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC preparativa (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 50 g: hexano/EtOAc 9/1 ^ hexano/EtOAc 1/1) para dar 220 mg (70% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,74 min.; m/z = 514 (M+H)+.

Ejemplo 1:

20 1-[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutan-amina

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A una mezcla de {1-[4-(6-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil]carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1 (200 mg, 0,440 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (2,2 ml) y metanol (1,8 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (2,2 ml, 8,80 25 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito durante toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacfo. La purificacion se logro mediante cristalizacion en eter diisopropflico. El solido resultante se filtro, y se seco a alto vacfo toda la noche para dar 130 mg (83% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

30 UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,20 min.; m/z = 355,68 (M+H). 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): 6 [ppm] = 1,96 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 2H), 7,49 - 7,65 (m, 7H), 7,66 - 7,71 (m, 2H), 7,80 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), NH2 no asignado.

Ejemplo 2:

1-[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

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A una mezcla de {1-[4-(6-etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-2 (300 mg, 0,608 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (3,9 ml) y MeOH (2,5 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (3,0 ml, 12,2 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito durante toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacfo. La purificacion se logro mediante cristalizacion en eter diisopropflico. El solido resultante se filtro, y se seco a alto vacfo toda la noche para dar 119 mg (52% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 4): RT = 1,37 min.; m/z = 369,29 (M+H). 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,18 (t, 3H), 1,59 (m, 1 H), 1,82-2,20 (m, 5H), 2,25-2,39 (m, 2H), 2,73 (q, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,39 - 7,56 (m, 7H), 8,06 (d, 1 H).

Ejemplo 3:

1-{4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}-ciclobutanamina

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A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-3 (680 mg, 1,177 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (7,6 ml) y metanol (4,8 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (5,9 ml, 23,5 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito durante toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacfo. La purificacion se logro mediante cristalizacion en eter diisopropflico. El solido resultante se filtro, y se seco a alto vacfo toda la noche para dar 440 mg (92% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 4): RT = 1,40 min.; m/z = 393,58 (M-NH2)+. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,60 (m, 1 H), 1,85-2,25 (m, 5H), 2,27-2,39 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,45 - 7,61 (m, 7H), 7,67 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).

Ejemplo 4:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo

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A una mezcla de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-4 (0,96 g, 1,87 mmoles) en DCM (12,0 ml) y metanol (7,6 ml), se anadio una disolucion de acido clorhfdrico 4 M en dioxano (9,4 ml), y la mezcla se agito durante 2 horas a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacfo.

La reaccion se repitio usando 2,5 g del carbamato, y se combino el producto bruto de ambas reacciones. La purificacion se logro mediante cromatograffa sobre sflice (gradiente de elucion: DCM:etanol 95:5 hasta DCM:etanol 8:2) para dar dos fracciones del compuesto del tftulo (0,8 g, 88% de pureza y 1,6 g, 93% de pureza).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,97 min.; m/z = 413,44 (M+H).

5 Ejemplo 5:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

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Una mezcla de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 4 (1,00 g, 93% de pureza) y amomaco (17,3 ml de una disolucion 10 7M en metanol), se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 5 horas. Los componentes volatiles se eliminaron mediante destilacion a presion reducida. La cristalizacion en metanol/eter diisopropflico dio el compuesto del tftulo (672 mg, 72% de rendimiento) como un solido amarillo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 0,99 min.; m/z = 366,59 (M-NH2). 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 8,26 (d, 1 H), 7,87 (br s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,61 - 7,63 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 2,29 - 15 2,36 (m, 2H), 1,89 - 2,06 (m, 5H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H).

Ejemplo 6:

1-[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

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A una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se 20 preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-5 (550 mg, 1,17 mmoles) en DCM (7,5 ml) y MeOH (0,8 ml), se anadio una disolucion 4 M de cloruro de hidrogeno en dioxano (5,8 ml, 23,4 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron, se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material 25 resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: 100% de DCM 3,5 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1 min., 95% de DCM/5% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1 min., 90% de DCM/10% de MeOH 4,5 min.) para dar 1-[4-(6-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutanamina (379 mg, 83% de rendimiento):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,28 min.; m/z (intensidad rel.) 371 (95, (M+H)+).

30 1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,52-1,66 (m, 1 H), 1,87-2,08 (m, 3H), 2,05-2,28 (br m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2

H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,57 (ddm, J=8,3, 1,5 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9,6 Hz).

Ejemplo 7:

1-[4-(6-Bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

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A una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6-bromo-8-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc- butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7 (100 mg, 0,18 mmoles) en dioxano (4 ml) se anadio acido trifluorometanosulfonico (0,61 ml, 1,8 mmoles, 10,0 eq.), y la mezcla resultante se 5 agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron, se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1 min., 95% de DCM/5% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1 min., 90% de DCM/10% 10 de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 80% de DCM/20% de MeOH 6 min., 80% de DCM/20% de MeOH 4,7 min.) para dar material (40 mg) que se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa (Waters Autopurification System equipado con una bomba 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424 y SQD 3001 usando una columna Xselect CSH C18 5 uM 100 x 30 mm; 60% de agua con 1% de HCO2H/40% de metanol 1 min., gradiente hasta 10% de agua con 1% de HCO2H/90% de metanol 7 min.) para dar 1-[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2- 15 b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (15 mg, 18%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,32 min.; m/z (intensidad rel.) 432 (95, (M+H-17)+), 449 (60, (M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,90-2,00 (m, 1 H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H),

4,10 (s, 3H), 7,03 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,45-7,54 (m, 7H).

Ejemplo 8:

20 Acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico

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A una disolucion de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 4 (260 mg, 0,63 mmoles) en metanol (1,5 ml), se anadio hidroxido de sodio acuoso (3N, 0,63 ml, 1,89 mmoles, 3,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a 50°C durante 1 h. La 25 mezcla resultante se anadio a agua con hielo, se hizo ligeramente acida con acido cftrico acuoso (10%), y se lavo con DCM (3 x 25 ml). La fase acuosa se hizo alcalina y se ajusto a pH 4 usando acido clorhfdrico (1 N). El precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a alto vacfo toda la noche para producir 218 mg (88% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 1): RT = 0,71 min.; m/z (ESneg) = 383 (M-H)'.

30 1 H-RMN (DMSO-d6, + 1 gota TFA-d): 6 [ppm] 1,77 (m, 1 H), 1,10 (m, 1 H), 2,40-2,64 (m, 4H, parcialmente

oscurecido por la senal del disolvente), 7,40-7,60 (d, 7H), 7,68 (d, 2H), 7,78 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,50 (m, 1 H).

Ejemplo 9:

1-[4-(6,8-Dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

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A una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6,8-dimetoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil]ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-7 (0,18 g, 0,37 mmoles) en metanol (2,2 ml) y DCM (3,5 ml), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 1,8 ml, 7,3 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo, se hizo 5 alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de DCM 6,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 4 min., 95% de DCM/5% de MeOH 5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 3,5 min.) para dar 1-[4-(6,8-dimetiloxi-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,11 g, 79%):

10 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,31 min.; m/z (intensidad rel.) 384 (100, (M+H-17)+), 401 (70, (M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,88-2,07 (m, 5H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,40 (s, 1 H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,51-7,56 (m, 2H).

Ejemplo 10:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxamida

15

A una disolucion de 2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil]fenil)-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxilamida, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-10 (0,095 g, 0,18 mmoles) en MeOH (1 ml) y DCM (1,8 ml), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 0,9 ml, 3,7 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla resultante se anadio a agua 20 con hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando HPLC preparativa (Waters Autopurification System, equipado con una bomba 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, eLsD 2424 y SQD 3001 usando una columna Xselect CSH C18 5 uM 100 x 30 mm; 60% de agua con 1% de HCO2H/40% de MeOH 1 min., gradiente hasta 10% de agua con 1% de HCO2H/90% de MeOH 7 25 min.) para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida (0,020 g, 31%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,03 min.; m/z (intensidad rel.) 397 (100, (M+H-17)+), 414 (50, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 412 (70, (M-H)-).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,53-1,66 (m, 1 H), 1,89-2,07 (m, 5H), 2,12 (br s, 2H). 2,28-2,38 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,82 (br s, 1 H).

30 Ejemplo 11:

1-[4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

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A una disolucion de {1-[4-(8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-11 (0,055 g, 0,12 mmoles) en una 35 mezcla de MeOH (0,7 ml) y DCM (1,1 ml), se anadio una disolucion acuosa concentrada de HCl (aproximadamente 12 N, 0,6 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 60 h, y despues se vertio en hielo agua (15 ml). La mezcla resultante se hizo basica con una disolucion de NaOH 2 N, y despues se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante (34 mg) se purifico usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipada con 2 x Prep Pump, DLA, 40 MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm; gradiente desde 70% de agua con 0,2% de NH3/30% de CH3CN hasta 40% de agua con 0,2% de NH3/60% de CH3CN durante 17,5 min., gradiente desde 40% de agua con 0,2% de NH3/60% de CH3CN hasta 100% de CH3CN durante 2,5 min.) para dar 1-[4-(8-

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metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,021 g, 48% de rendimiento): UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,18 min.; m/z (intensidad rel.) 371 (30, (M+H)+). 1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,87-2,13 (m, 5H), 2,12 (br s, 2H). 2,28-2,37 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 6,73 (d, J=5,7 Hz 1 H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,43-7,50 (m, 5H), 7,53, (d, J=8,7 Hz, 2H).

5 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 11, haciendo reaccionar los intermedios de carbamato correspondientes con una disolucion acuosa concentrada de HCl

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

12: ^h, hxt )=n Ti UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,21 min.; m/z (intensidad rel.) 429 (70, (M+H)+).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de Metilo 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm]1,55-1,64 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, 4H), 2,12 (br s, 2H). 2,30-2,36 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,46-7,55 (m, 7H).

13: /GHa kxt w n H3C—' X-sJ UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,34 min.; m/z (intensidad rel.) 399 (50, (M+H)+).

: 1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,19 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,53-1,65 (m, 1H), 1,87-2,10 (m, 5H), 2,27-2,37 (m, 2H), 2,68 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,52 (m, 7H).

14: 0 h3c-o UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,41 min.; m/z (intensidad rel.) 431 (100, (M+H-17)+), 448 (70, (M+H)+).

: 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,65 (m, 1H), 1,87-2,20 (m, 5H), 2,29-2,39 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7,58-7,63 (m, 3H), 8,70-8,77 (m, 2H), 9,50 (dm, J=2,2 Hz, 1H).

15: HCI H3c—O UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,34 min.; m/z (intensidad rel.) 420 (100, (M+H-17)+), 437 (50, (M+H)+).

: Sal HCl de 1-{4-[6-metoxi-3-fenil-8-(1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,64 (m, 1H), 1,89-2,12 (m, 4H), 2,33-2,38 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 4H), 7,54-7,62 (m, 4H), 9,22 (s, 1H), 8,60-8,93 (br m, 2H).

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

16: y\ UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,52 min.; m/z (intensidad rel.)


: 380 (90, (M+H-17)+), 397 (100, (M+H)+).

: 1-[4-(6,8-Dietil-3-fenilimidazo[1,2- 1H-RMN (CD3OD): 6 [ppm] 1,33 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,47 (t,

: b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina J=7,6 Hz, 3H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,85 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,14 (qd, J=7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 5H), 7,55 (dd, J=7,9, 1,3 Hz), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2 H).

Ejemplo 17:

1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

imagen70

5 A una disolucion de {1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6.2 (0,075 g, 0,15 mmoles) en MeOH (0,65 ml) y DCM (1,0 ml), se anadio cloruro de hidrogeno (4 M en dioxano, 0,8 ml, 3,2 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (50 ml), se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases organicas 10 combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se recristalizo usando eter diisopropflico para dar 1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,040 g, 68%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,32 min.; m/z (intensidad rel.) 358 (100, (M+H-17)+), 375 (60, (M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,52-1,65 (m, 1 H), 1,87-2,07 (m, 3H), 2,16 (br s, 2H). 2,27-2,37 (m, 2H), 15 7,35-7,40 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 7H), 8,25 (d, J=9,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 18:

1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

imagen71

A una disolucion de {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, 20 que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-12 (40 mg, 0,081 mmoles) en dioxano (1,7 ml), se anadio acido trifluorometanosulfonico (0,61 ml, 1,8 mmoles, 10,0 eq.), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron, se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC 25 (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de DCM 3,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1 min., 95% de DCM/5% de MeOH 2,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 3 min., 90% de DCM/10% de MeOH 3,5 min.) para dar 1-[4-(8-metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,022 g, 70%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,32 min.; m/z (intensidad rel.) 380 (95, (M+H-17)+), 397 (70, (M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-da): 6 [ppm] 1,54-1,64 (m, 1 H), 1,89-2,10 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 5,63 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J=17,7 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J=17,7, 11,1 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 8H).

5 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 18, haciendo reaccionar los intermedios de carbamato correspondientes con acido trifluorometanosulfonico

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

19: H 1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 424 (90 (M+H-17)+), 441 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 438 (100, (M-H)‘).

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,97 (d, J=2 Hz, 1H).

20: h C /N f#!N''ir'NHz —( 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-6- vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 416 (90 (M+H-17)+), 433 (100, (M+H)+), 865 (10 (2M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 431 (100, (M-H)‘).

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,53-1,67 (m, 1H), 1,88-2,21 (m, 5H), 2,29-2,39 (m, 3H), 5,66 (d, J=11,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J=17,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=17,7, 11,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 5H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H).

21: '—( 1 -{4-[6-Etil-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,42 min.; m/z (intensidad rel.) 418 (90 (M+H-17)+), 435 (100, (M+H)+), 891 (10 (2M+Na)+); ES- m/z (intensidad rel.) 433 (100, (M-H)‘).

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,23 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 3H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,79 (q, J=7,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43-7,57 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 7,69 (br s, 1H)), 7,91 (br s, 1H).

22: hsc rpCT H=R )=N T 7 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,17 min.; m/z (intensidad rel.) 425 (100 (M+H-17)+), 442 (70, (M+H)+), 883 (30 (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 440 (60, (M-H)-).

: N—^ H O 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N- metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,89-2,06 (m, 6H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,77 (d, J=4,6 Hz, 3H), 4,45 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 6H), 7,55-7,59 (m, 2H), 8,09 (q, J=4,8 Hz, 1H).

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

23: ^N'n-CH3 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 438 (100 (M+H-17)+), 455 (40, (M+H)+).

: 1-{4-[6-Cloro-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- 3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,70-1,82 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H, parcialmente oscurecido por la senal del disolvente), 4,06 (s, 3H), 7,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 3H).

24: iK^XJ ' UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,33 min.; m/z (intensidad rel.) 424 (100 (M+H-17)+), 441 (70, (M+H)+), 881 (20, (M+H)+).

: 1-{4-[6-Cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,54-1,66 (m, 1H), 1,86-2,09 (m, 3H), 2,29-2,39 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,50-7,57 (m, 4H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,51 (t, J=1,4 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).

25: fiXr w UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,06 min.; m/z (intensidad rel.) 324 (100 (M+H-17)+), 341 (40, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 339 (100, (M-H)‘).

: 1-[4-(3-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,67 (m, 1H), 1,86-2,09 (m, 3H), 2,29-2,39 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 7,25 (dd, J=9,2, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,16 (dd, J=9,2, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=4,5, 1,7 Hz, 1H).

26: r^Y^NH2 h„c-q Yn T 7 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,15 min.; m/z (intensidad rel.) 411 (80 (M+H-17)+), 427 (60, (M+H)+), 853 (70, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 425 (40, (M-H)-).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-N- metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,65 (m, 1H), 1,89-2,10 (m, 5H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 4,34 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46-7,53 (m, 5H), 7,58 (dm, J=8,3 Hz, 2H), 8,10 (q, J=4,8 Hz, 1H).

27: h \y 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,25 min.; m/z (intensidad rel.) 390 (100 (M+H-17)+), 407 (80, (M+H)+), 813 (10, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 405 (100, (M-H)‘), 811 (10, (2M-H)').

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,54-1,67 (m, 1H), 1,87-2,17 (m, 5H), 2,29-2,38 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,46-7,57 (m, 5H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,93, br s, 1H),

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion


: 8,46 (d, J=4,7 Hz, 1H).

28: 0—CH3 \ \ II NIA ^—Q HXT Y> h,nH o 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(2- metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-6-carboxamida UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,07 min.; m/z (intensidad rel.) 441 (90 (M+H-17)+), 458 (100, (M+H)+), 915 (30, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 456 (100, (M-H)-), 913 (10, (2M-H)-). 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,68 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 4H), 2,29-2,39 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,514,56 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,61 (m, 9H), 7,82 (br s, 1H).

29: |^VY^V'NH. 1 -{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,52 min.; m/z (intensidad rel.) 464 (100 (M+H-17)+), 481 (80, (M+H)+), 961 (50, (2M+H)+). 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40-7,56 (m, 13H).

30: 1-[4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 402 (100 (M+H-17)+), 419 (80, (M+H)+), 837 (10, (2M+H)+). 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,87-2,07 (m, 5H), 2,27-2,36 (m, 2H), 4,43 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44-7,54 (m, 7H).

31: A .AJ H’c Hi 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,22 min.; m/z (intensidad rel.) 382 (80 (M+H-17)+), 399 (100, (M+H)+). 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,68 (m, 1H), 1,86-2,10 (m, 3H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,39 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,48-7,53 (m, 5H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,58 (d, J=4,5 Hz, 1H).

32: HO ^ D 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ol UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,69 min.; m/z (intensidad rel.) 340 (70 (M+H-17)+), 357 (100, (M+H)+), 713 (20, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 355 (80, (M-H)-). RMN 1H (DMSO-d6): 8 [ppm] 1,67-1,81 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 1H), pico oscurecido por la senal del disolvente, 5,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, 7H), 7,74 (d,

33

imagen72

J=5,8 Hz, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,05 min.; m/z (intensidad rel.) 418 (40 (M+H-17)+), 435 (20, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 479 (80, (M-H+HCO2H)").

F

1-{4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,69 (m, 1H), 1,86-2,12 (m, 3H), 2-31-2,41 (m, 2H), 5,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45-7,63 (m, 7H), 7,85 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=8,9, 5,5 Hz, 2H), 8,25 (d, 9,4 Hz, 1H).

34

imagen73

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,03 min.; m/z (intensidad rel.) 410 (90 (M+H-17)+), 427 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 425 (30, (M-H)'), 851 (10, (2M-H)').

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8- dicarboxamida (Enfoque 2)

35

imagen74

RMN 1H (DMSO-d6): 8 [ppm] 1,56-1,72 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H parcialmente oscurecido por la senal del disolvente), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,59-7,67 (m, 5H), 7,96 (br s, 1H), 8,20 (d, J=2,6 Hz, 2H), 8,47 (br s, 1H), 9,17 (br s, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,05 min.; m/z (intensidad rel.) 339 (70 (M+H-17)+), 356 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 337 (30, (M-H-17)’), 851 (10, (2M-H)‘).

36

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina

imagen75

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 7H), 7,75 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,27 (br s, 0,5 H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 370 (100 (M+H-17)+), 387 (80, (M+H)+).

1-{4-[6-(Metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,53-1,66 (m, 1H), 1,86-2,09 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 7,18 (d, J=9,4 Hz, 31H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,59 (m, 7H), 7,98 (d, J=9,4 Hz, 1H).

37

imagen76

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il}acetamida

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,08 min.; m/z (intensidad rel.) 381 (80 (M+H-17)+), 398 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 396 (100, (M-H)').

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,53-1,67 (m, 1H), 1,88-2,10 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,28-2,39 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,54 (m, 7H), 7,92 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9,8 Hz, 1H), 10,69 (br s, 1H).

38

imagen77

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,13 min.; m/z (intensidad rel.) 402 (100 (M+H-17)+), 419 (60, (M+H)+), 837 (10, (2M+H)+).

N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Metilsulfonil)-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-

il]fenil}ciclobutanamina

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,65-1,80 (m, 1H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 7,16 (br s, 2H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 5H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,4 Hz, 1H).

39

imagen78

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,22 min.: 382 (100 (M+H-17)+), 399 (50, (M+H)+).

m/z (intensidad rel.)

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

RMN 1H (DMSO-d6): 8 [ppm] 1,60-1,75 (m, 1H), 1,93-2,08 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 2H), pico oscurecido por la senal del disolvente, 3,86 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,50-7,56 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=9,4 Hz, 1H).

40

imagen79

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,70 min.; 435 (100 (M+H-17)+), 452 (70, (M+H)+); rel.) 450 (100, (M-H)‘).

m/z (intensidad rel.) ES- m/z (intensidad

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,2,2-

trifluoroacetamida

1H-RMN (CD3OD): 6 [ppm] 1,82-1,90 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 2H), 6,80 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,52 (dm, J=7,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,8 Hz, 1H).

41

imagen80

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,33 min.: 402 (100 (M+H-17)+), 419 (80, (M+H)+).

m/z (intensidad rel.)

1-[4-(6-Bromo-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,62-1,69 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 7H), 8,19 (d, J=9,4

42

imagen81

Hz, 1H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,74 min.; m/z (intensidad rel.) 512 (100 (M+H-17)+), 529 (90, (M+H)+).

F

43

1-{4-[6,8-Bis(4-fluorofenil)-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-

il]fenil}ciclobutanamina

imagen82

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,62-1,69 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,59 (t, J=7,53 Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,69 (2, J=7,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (dd, J=9,0, 5,7 Hz, 2H), 8,69 (dd, J=9,0, 5,7 Hz, 2H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,28 min.; m/z (intensidad rel.) 366 (100 (M+H-17)+), 383 (90, (M+H)+), 765 (5, (2M+H)+).

O

44

1-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}etanone

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,62-1,70 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,37-2,43 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,657,69 (m, 4H), 7,74 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9,4 Hz, 1H).

imagen83

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,53 min.; m/z (intensidad rel.) 418 (100 (M+H-17)+), 435 (80, (M+H)+).

45

1-{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

imagen84

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,69 min.; m/z (intensidad rel.) 417 (100 (M+H-17)+), 434 (80, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 432 (100, (M-H)').

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-

fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-

il}metanosulfonamida

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,64-1,81 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 2H), pico oscurecido por la senal del disolvente, 6,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 5H), 7,537,61 (m, 4H), 7,65-7,69 (m, 4H), 7,67 (d, J=9,6 Hz, 1H).

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

46: h' nXX )=» Q 1 -[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)fenil]ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,53 min.; m/z (intensidad rel.) 398 (100 (M+H-17)+). RMN 1H (DMSO-d6): 8 [ppm] 1,23-1,30 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 1,6H, parcialmente oscurecido por la senal del disolvente), 2,56-2,64 (m, 1,9H, parcialmente oscurecido por la senal del disolvente), 7,01 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2H).

47: Ha<\ ^S< nXX \=n Y% UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,44 min.; m/z (intensidad rel.) 366 (80 (M+H-17)+), 383 (100 (M+H-17)+).

: 1-[4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina RMN 1H (DMSO-d6): 6 [ppm] 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,52-1,66 (m, 1H), 1,84 (sext aparente, J=7,6 Hz, 2H), 1,90-2,09 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,99 (q, J=7,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,57 (m, 8H).

48: H2N KXT w Y% 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,13 min.; m/z (intensidad rel.) 339 (70 (M+H-17)+), 356 (100 (M+H-17)+); ES- m/z (intensidad rel.) 354 (20, (M-H)-).

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,54-1,65 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 3H), 2,28-2,38 (m, 2H), 6,13 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,39-7,49 (m, 5H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J=5,5 Hz, 1H).

49: )~ch3 kxt \=n YA N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8- il}acetamida UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,23 min.; m/z (intensidad rel.) 381 (100 (M+H-17)+), 398 (100 (M+H-17)+); ES- m/z (intensidad rel.) 396 (100, (M-H)-).

: 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,53-1,66 (m, 1H), 1,88-2,15 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=5,3 Hz, 1H).

Ejemplo 50:

1-[4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

imagen85

A una mezcla del {1-[4-(6-cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutilcarbamato de ferc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-32 (179 mg, 0,360 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (2,29 ml) y MeOH (1,44 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (1,78 ml, 5 7,12 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con

hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: DCM ^ DCM/etanol 95/5) para dar 64 mg (44% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,48 min.; m/z = 403 (M+H)+.

10 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,59 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 2,02 (m, 2H), 2,11 (br s, 2H), 2,31 (m, 2H),

2,35 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 5H), 7,54 (d, 2H).

Ejemplo 51:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen86

15 Una mezcla de (1-{4-[bromo(fenil)acetil]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo bruto, [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-1-A] (630 mg, ~90% de pureza, 1,28 mmoles, 1,0 eq.), 6-amino- 4,5-dimetilpiridazin-3-carboxilato de metilo, [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-34] (257 mg, 1,28 mmoles, 1,0 eq.), N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,28 mmoles, 1,0 eq.) en butironitrilo (2,6 ml), se calento durante 17 horas a 125°C. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre DCM y 20 agua, se agito vigorosamente, y se filtro a traves de un papel de filtro revestido con silicona. El filtrado se concentro a vacfo. La mezcla bruta se purifico via HPLC de fase inversa preparativa para dar 89 mg (16% de rendimiento) del compuesto del tftulo directamente como la amina libre.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,35 min.; m/z = 427 (M+H)+.

1 H-RMN (400 MHz, MeOD): 6 [ppm] = 1,75 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (s, 25 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 - 7,47 (m, 5H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,60 (d, 2H).

Ejemplo 52:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxamida

imagen87

Una disolucion de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, [que 30 se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 51] (80 mg, ~90% de pureza, 0,170 mmoles, 1,0 eq.) en 2,41 ml de amonfaco 7N en MeOH (~100 eq. de NH3), se calento durante 2 horas a 130°C mediante el uso de un horno de microondas de modo unico (Biotage). Despues de enfriar, los componentes volatiles se eliminaron a

vacfo. La mezcla bruta se purifico via MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP NH2 de 11 g: hexano/EtOAc 1:1 ^ EtOAc) para dar 54 mg (77% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,22 min.; m/z = 412 (M+H)+.

1 H-RMN (400 MHz, MeOD): 6 [ppm] = 1,74 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 5 3H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,60 (d, 2H).

Ejemplo 53:

1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

imagen88

A una disolucion de {1-[4-(6-metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc- 10 butilo, [que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-34] (80 mg, ~80% de pureza, 0,160 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (1,03 ml) y MeOH (0,65 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (0,80 ml, 3,21 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito durante toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina con hidroxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacfo. La mezcla bruta se purifico 15 via HPLC preparativa para dar 44 mg (62% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,48 min.; m/z = 399 (M+H)+.

1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,61 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,32 - 7,42 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), NH2 no asignado..

Ejemplo 54:

20 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina

imagen89

A una mezcla del (1-{4-[7,8-dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-35 (95 mg, 0,190 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (1,19 ml) y MeOH (0,75 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en 25 dioxano (0,92 ml, 3,69 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina, se trato con DCM, y se filtro a traves de un separador de fases. Los componentes volatiles de la fase organica se eliminaron a vacfo para dar 75 mg (94% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,55 min.; m/z = 415 (M+H)+.

1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,60 (m, 1 H), 1,87-2,09 (m, 3H), 2,12 (br s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 30 2H), 2,38 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,33 - 7,50 (m, 5H), 7,51-7,60 (m, 4H).

Ejemplo 55:

1-[4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

5

10

15

20

25

30

35

imagen90

A una mezcla del {1-[4-(6-etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de ferc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-36 (210 mg, 0,410 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (2,64 ml) y MeOH (1,66 ml), se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (2,05 ml, 8,19 mmoles, 20,0 eq.), y la mezcla se agito toda la noche a rt. La mezcla se vertio en hielo, se hizo alcalina, se trato con DCM, y se filtro a traves de un separador de fases. Los componentes volatiles de la fase organica se eliminaron en vacfo para dar 145 mg (82% de rendimiento) del compuesto del tftulo.

UPLC-MS (Metodo 2): RT = 1,56 min.; m/z = 414 (M+H)+.

1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 6 [ppm] = 1,30 (t, 3H), 1,59 (m, 1 H), 1,87-2,10 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 3H).

Ejemplo 56:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen91

A una disolucion de 1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 19 (0,59 g, 1,34 mmoles) en MeOH (2,2 ml) y THF (0,2 ml) en un autoclave, se anadio dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (0,22 g, 0,27 mmoles, 0,20 equiv.) y trietilamina (0,20 ml, 1,47 mmoles, 1,1 equiv.). El autoclave se inundo con CO (aproximadamente 5 bares) tres veces, despues se presurizo con CO (5,2 bares), se agito a temperatura ambiente 30 min., y se coloco brevemente en una atmosfera reducida (0,06 bares). El autoclave se presurizo entonces con CO (5,9 bares a 20°C), se calento hasta 110°C, y se agito a esta temperatura durante 22 h. La disolucion resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: 100% de DCM 2,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1,0 min., 95% de DCM/5% de MeOH 2,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1,5 min., 90% de DCM/10% de MeOH 4,5 min.) para dar un material impuro (0,45 g). Una porcion del material se purifico adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipada con 2 x Prep Pump, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5pm 100 x 30 mm; gradiente desde 70% de agua con 0,2% de NH3/30% de CH3CN hasta 40% de agua con 0,2% de NH3/60% de CH3CN durante 17,5 min., gradiente desde 40% de agua con 0,2% de NH3/60% de CH3CN hasta 100% de CH3CN durante 2,5 min.) para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo (0,013 g, 17% basado en una purificacion del 11%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,28 min.; m/z (intensidad rel.) 448 (100 (M+H-17)+), 465 (80, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 463 (40, (M-H)‘).

1 H-RMN (d6-DMSO): 6 1,56-1,67 (m, 1 H), 1,91-2,00 (m, 1 H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,51-7,58 (m, 5H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,98 (br s, 1 H), 8,28 (s, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 56, haciendo reaccionar el haluro correspondiente con MeOH y CO en presencia de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)

57

imagen92

imagen93

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,29 min.; m/z (intensidad rel.) 426 (100 (M+H-17)+), 443 (100, (M+H)+).

58

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo

imagen94

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,48 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,561,65 (m, 1H), 1,89-2,14 (m, 5H), 2,29-2,36 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47-7,54 (m, 7H).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,25 min.; m/z (intensidad rel.) 448 (100 (M+H-17)+), 465 (80, (M+H)+), 929 (20, (2M+H)+).

o

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(1H- imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-6-carboxilato de metilo

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,57-1,68 (m, 1H), 12,90-2,00 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,52-7,59 (m, 6H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).

Ejemplo 59:

{1-[4-(8-Acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbamato de terc-butilo

5

imagen95

Una disolucion de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 31 (0,040 g, 0,10 mmoles) en una disolucion de amonfaco en MeOH (7 N, 0,7 ml, 5,0 mmoles, 50 equiv.), se irradio en un aparato de microondas a 130°C durante 90 min. La mezcla resultante se concentro a presion reducida. El material resultante se trituro con eter diisopropflico para dar 10 {1-[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo (0,025 g, 60%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,17 min.; m/z (intensidad rel.) 367 (100, (M+H-17)+), 384 (70, (M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,54-1,69 (m, 1 H), 1,90-2,01 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48-7,56 (m, 5H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,75 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 8,63 (d, J=4,7 Hz, 1 H), 9,25 (br s, 1 H).

15 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 59 haciendo reaccionar el ester correspondiente con amonfaco

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

60: H ^ /N fpl'NH2 ' o UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,11 min.; m/z (intensidad rel.) 433 (100 (M+H-17)+), 450 (80, (M+H)+), 921 (10, (2M+Na)+); ES- m/z (intensidad rel.) 448 (100, (M-H)-).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,68 (m, 1H), 1,89-2,10 (m, 3H), 2,31-2,41 (m, 3H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,477,56 (m, 4H), 7,62-7,68 (m, 4H), 7,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H).

61: HA >< ) o UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,11 min.; m/z (intensidad rel.) 411 (60 (M+H-17)+), 428 (70, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 446 (10, (M-H)-).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-6-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,571,65 (m, 1H), 1,89-2,14 (m, 5H), 2,28-2,37 (m, 2H), 4,45 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,437,55 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 6H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,82 (br s, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 59, haciendo reaccionar el ester correspondiente con metilamina

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

62: cXX )=n T i N—ft H u 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(1 H-imidazol-2- il)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida 1H-RMN (CD3OD): 6 [ppm] 1,70-1,82 (m, 1 H), 1,99-2,14 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 2H), 2,50-2,61 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,527,61 (m, 5H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

63: nh f'Y nh2 w y\ UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,25 min.; m/z (intensidad rel.) 381 (100 (M+H-17)+), 398 (50, (M+H)+).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxamida 1H-RMN 6 (DMSO-d6): [ppm] 1,60-1,70 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 2H), 2,352,43 (m, 2H), 3,05 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 5H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J=4,5 Hz, 1H), 9,75 (q, J=4,5 Hz, 1H).

64: HXZ )=n Tl N— H 0 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,27 min.; m/z (intensidad rel.) 451 (70 (M+H-17)+), 468 (100, (M+H)+), 935 (70, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 466 (100, (M-H)‘), 933 (10, (2M-H)-),

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8- (ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-6-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 0,41-0,46 (m, 2H), 0,62-0,68 (m, 2H), 1,33-1,41 (m, 1 H), 1,551,65 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 5H), 2,29-2,37 (m, 2H), 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 4,24 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,58 (d, J=6,8 Hz, 2H), 8,08 (q, J=4,6 Hz, 1H).

65: H 0 NHa —\ H,Ov UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,18 min.; m/z (intensidad rel.) 447 (100 (M+H-17)+), 464 (90, (M+H)+), 927 (5, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 462 (40, (M-H)‘), 925 (10, (2M-H)-),

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8- (1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,66 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,312,39 (m, 2H), 2,80 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H),7,61-7,65 (m, 4H), 7,75 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,95 (br d, J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (br q, J=4,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 59, haciendo reaccionar el ester correspondiente con etilamina

66

imagen96

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,17 min.; m/z (intensidad rel.) 395 (100 (M+H-17)+), 412 (50, (M+H)+).

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-

etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-

6-carboxamida

1H-NMR (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,07 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,72-1,84 (m, 1H), pico oscurecido por la senal del disolvente, 2,05-2,16 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,31-3,27 (q, J=7,3 HZ, 2H), 7,46-7,55 (m, 5H),7,61 (dd; J=7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,15 (br q, J=4,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H).

Ejemplo 67:

Acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxflico

5

A una disolucion de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 56 (0,19 g, 0,41 mmoles) en MeOH (5 ml), se anadio una disolucion acuosa de NaOH (10% 0,65 ml, 1,64 mmoles, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Se anadio agua (10 ml) a la mezcla resultante, y el pH se ajusto a pH 4 10 usando una disolucion acuosa 2N de HCl. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion, y se recristalizo en sulfoxido de dimetilo para dar acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxflico (0,012 g, 6%).

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,70 min.; m/z (intensidad rel.) 434 (40 (M+H-17)+), 451 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 449 (70, (M-H)'), 899 (50, (2M-H)'),

15 RMN 1H (DMSO-d6): 8 [ppm] 1,70-1,83 (m, 1 H), 2,04-2,17 (m, 1 H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,53-2,64 (m, 3,5H parcialmente oscurecido por la senal del disolvente), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 5H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,97 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H).

Ejemplo 68:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-6-carboxamida

imagen97

20

imagen98

A una disolucion de acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 8 (0,15 g, 0,39 mmoles) y metilamina (2 M en THF, 1,43 ml, 2,93 mmoles, 7,5 equiv.) en DMF (1 ml), se anadio PYBOP (0,22 g, 0,43 mmoles 1,10 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,56 mmoles, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 25 h, y despues se 25 trato con agua (10 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (4 x 15 ml). Las fases organicas

combinadas se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se trituro con MeOH para dar 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida (0,085 g, 55%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,09 min.; m/z (intensidad rel.) 381 (100 (M+H-17)+), 398 (70, (M+H)+), 795 (10, 5 (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 396 (40, (M-H)-).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1 H), 1,89-2,08 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,78 (d, J=4,7 Hz, 3H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 5H), 7,61 (dd, J=7,7, 1,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 8,16 (br q, J=4,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 68, mediante la reaccion mediada por 10 PYBOP del acido carboxflico apropiado con la amina apropiada

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

69: )=n Ti h3c 0 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,09 min.; m/z (intensidad rel.) 395 (100 (M+H-17)+), 412 (90, (M+H)+), 823 (10, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 426 (100, (M-H)'), 853 (10, (2M-H)').

: 2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N,N-dimetil- 3- fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6- carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,65 (m, 1H), 1,89-2,07 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,45-7,54 (m, 5H),7,57 (d; J=8,3 Hz, 2H), 8,24 (d, J=9,4 Hz, 1H).

70: o UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,99 min.; m/z (intensidad rel.) 411 (100 (M+H-17)+), 427 (80, (M+H)+), 855 (10, (2M+H)+).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2- hidroxietil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin- 6-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,58-1,66 (m, 1H), 1,90-2,08 (m, 5H), 2,29-2,37 (m, 2H), 3,33 (q, J=5,8 Hz, 2H), 3,47 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,75 (t, J=5,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,457,54 (m, 3H),7,56 (d; J=8,3 Hz, 2H), 7,61 (dm, J=8,3 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J=6,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J=9,60 Hz, 1H).

71: H \/ ) V N^\ - O UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,02 min.; m/z (intensidad rel.) 477 (60 (M+H-17)+), 494 (100, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 492 (20, (M-H)-).

: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2- hidroxietil)-3-fenil-8-(1 H-pirazol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,56-1,66 (m, 1H), 1,90-2,14 (m, 5H), 2,32-2,39 (m, 2H), 3,36 (q, J=5,8 Hz, 2H), 3,49 (q, J=5,6 Hz, 2H), 4,76 (t, J=5,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,477,55 (m, 3H), 7,62-7,67 (m, 4H),7,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 8,05 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).

Ejemplo 72:

3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il}propanoato de metilo

5

10

15

20

25

30

35

40

Etapa 1: (2E)-3-[6-Bromo-2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-butil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il]acrilato de metilo

imagen99

Una disolucion de (1-{4-[3-fenil-6,8-dibromoimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6 (0,50 g, 0,84 mmoles), acrilato de metilo (0,11 ml, 1,3 mmoles, 1,5 equiv.) y trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmoles, 1,1 equiv.) en acetonitrilo (6 ml), se coloco en una atmosfera de argon. A esto se anadio tri(2-tolil)fosfina (0,043 g, 0,14 mmoles, 0,17 equiv.) y acetato de paladio(II) (0,013 g, 0,059 mmoles, 0,07 equiv.). La mezcla resultante se irradio en un aparato de microondas a 150°C durante 60 min. La mezcla resultante se anadio entonces a agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 1,5 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 3,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 4,0 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 4,5 min., 100% de EtOAc 7,7 min.) para dar (2E)-3-[6-bromo-2-(4-{1-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il]acrilato de metilo (0,50 g, 99%), que se uso sin purificacion adicional.

Etapa 2: 3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]-piridazin-8-il}propanoato de metilo

imagen100

Una mezcla de (2E)-3-[6-bromo-2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8- il]acrilato de metilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 72, Etapa 1 (0,50 g, 0,83 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,26 g) en una mezcla de etanol (14 ml) y THF (5 ml), se coloco en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se trato con paladio al 10% sobre carbono adicional (0,26 g), y se coloco en una atmosfera de hidrogeno durante 1 h. Los solidos se eliminaron mediante filtracion, y se lavaron con etanol (20 ml). Las disoluciones organicas combinadas se trataron con paladio al 10% sobre carbono (0,26 g), y se colocaron en una atmosfera de hidrogeno durante 1 h. Los solidos se eliminaron mediante filtracion, y se lavaron con etanol (20 ml). Las disoluciones organicas combinadas se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 25 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,5 min., gradiente hasta 74% de hexano/26% de EtOAc 2,5 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de EtOAc 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 3,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 6,4 min., gradiente hasta 25% de hexano/75% de EtOAc 3,5 min., 25% de hexano/75% de EtOAc 5,3 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 5,3 min., 100% de EtOAc 21,2 min.). El material resultante se purifico adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipada con 2 x Prep Pump, DLA, MWD, ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5 pm 100 x 30 mm; gradiente desde 100% de agua con 0,1% de HCO2H hasta 70% de agua con 0,1% de HCO2H/30% de MeOH durante 1,0 min., gradiente hasta 30% de agua con 0,1% de HCO2H/70% de MeOH durante 7,0 min., gradiente hasta 100% de MeOH durante 0,1 min., 100% de MeOH 1,9 min.) para dar 3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8- il}propanoato de metilo (0,003 g, 1%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,97 min.; m/z (intensidad rel.) 410 (500 (M+H-17)+), 427 (60, (M+H)+).

1 H-RMN (CD3OD): 6 [ppm] 1,76-1,89 (m, 1 H), 2,04-2,18 (m, 1 H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 2H),

2,97 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,10 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 7,41-7,47 (m, 5H), 7,487,53 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,29 (d, J=4,7 Hz, 1 H).

Ejemplo 73:

1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina

imagen101

Una disolucion de 1-{4-[6-cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 19 (0,14 g, 0,32 mmoles) y metoxido de sodio (0,051 g, 0,95 mmoles, 3,0 equiv.) en MeOH (0,8 ml), se irradio en un aparato de microondas a 120°C durante 90 min. La 5 mezcla resultante se anadio a agua 10 ml. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se seco (Na2SO4 anh.), y se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho Snap de 10 g, 100% de hexano 2,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc 3,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc 2,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc 3,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc 3,0 min., 100% de EtOAc 4,8 min.) para dar un aceite que se trituro 10 con MeOH para dar 1-{4-[6-metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina (0,052 g, 36%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,37 min.; m/z (intensidad rel.) 420 (100 (M+H-17)+), 437 (60, (M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 435 (80, (M-H)').

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1 H), 1,87-2,13 (m, 5H), 2,29-2,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,32 15 (s, 1 H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,56-7,62 (m, 4H), 7,69 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1

H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 73, mediante la reaccion del metoxido de sodio con el haluro apropiado

Ejemplo: Estructura/Nombre Caracterizacion

74: H3C—O 1-{4-[6-Metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- 3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,38 min.; m/z (intensidad rel.) 434 (100 (M+H-17)+), 451 (80, (M+H)+), 901 (20, (2M+H)+). 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,51-1,65 (m, 1H), 1,85-2,15 (m, 5H), 2,27-2,37 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 5H),7,57-7,62 (m, 3H).

75: Hac—o 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazin-2- il]fenil}ciclobutanamina 1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,60-1,65 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,35-2,41 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48-7,59 (m, 5H),7,65 (dM, J=7,3 Hz, 2H), 8,41 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,83 (d, J=6,3 HZ, 2H).

20 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera analoga al Ejemplo 73, mediante la reaccion del etoxido de sodio con el haluro apropiado

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UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 412 (100 (M+H-17)+), 429 (90, (M+H)+), 857 (50, (2M+H)+).

1-[4-(6,8-Dietoxi-3-fenilimidazo[1,2-

b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,43 (t, J=7,1 HZ, 3H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,89-2,09 (m, 5H), 2,28-2,36 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,32 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 5H),7,52 (dm, J=8,1 Hz, 2H).

Ejemplo 77:

1-[4-(8-Butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]-ciclobutanamina

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Una mezcla de {1-[4-(6,8-dietoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de etilo (0,12 g, 0,24 mmoles) e hidroxido de potasio (polvo, 0,077 g, 1,17 mmoles, 5,0 equiv.) en n-butanol (2,5 ml) se calento a la temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla resultante se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se separo entre una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (50 ml) y agua (50 ml). La fase organica se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaCl (25 ml), se seco (Na2SO4 anh.), y se concentro a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1 min., 95% de DCM/5% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1 min., 90% de DCM/10% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 80% de DCM/20% de MeOH 6 min., 80% de DCM/20% de MeOH 4,7 min.) para dar 1-[4-(8-butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,013 g, 9%): 1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,49 (sext, J=7,5 Hz, 2H), 1,56-1,67 (m, 1 H), 1,83 aparente(pent, J=7,0 Hz, 2H), 1,91-2,24 (m, 5H), 2,31-2,39 (m, 2H), 4,17 (q, J=7,3 Hz, 2H), 4,30 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 5H), 7,53-7,56 (m, 2H).

Ejemplo 78:

1-[4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

imagen105

Una mezcla de {1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-6.2 (0,050 g, 0,11 mmoles) e hidroxido de potasio (polvo, 0,050 g, 0,89 mmoles, 8,5 equiv.) en etanol (0,8 ml), se irradio en un aparato de microondas a 120°C durante 120 min. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una disolucion 4:1 de DCM/isopropanol (4 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de DCM 4,0 min., gradiente hasta 95% de DCM/5% de MeOH 1 min., 95% de DCM/5% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 90% de DCM/10% de MeOH 1 min., 90% de DCM/10% de MeOH 3,5 min., gradiente hasta 80% de DCM/20% de MeOH 6 min., 80% de DCM/20% de MeOH 4,7 min.) para dar 1-[4-(6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina (0,017 g, 42%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,39 min.; m/z (intensidad rel.) 368 (100 (M+H-17)+), 385 (80, (M+H)+), 769 (10, (2M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,53-1,65 (m, 1 H), 1,87-2,08 (m, 5H), 2,27-2,33 (m, 2H), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J=9,6 Hz, 1 H), , 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41-7,56 (m, 7H), 8,03 5 (d, J=9,6 Hz, 1 H).

Ejemplo 79:

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol

imagen106

Una mezcla de (1-{4-[3-fenil-6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutil)carbamato de terc-butilo, que se 10 preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo Intermedio Int-5 (0,25 g, 0,53 mmoles) en N- metilpirrolidona (5 ml), se calento hasta 100°C, despues se anadio sulfuro de sodio (0,21 g, 2,66 mmoles, 5,0 equiv.), y la mezcla se calento hasta 160°C durante 10 minutos. La mezcla resultante se anadio a agua con hielo (15 ml). La mezcla acuosa se hizo acida con una disolucion acuosa 2 N de HCl, y despues se tampono con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se elimino mediante filtracion, se lavo con agua, 15 y se seco a 50°C, a vacfo, para dar 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol (0,10 g, 53%):

UPLC-MS (Metodo 3): RT = 0,61 min.; m/z (intensidad rel.) 340 (100 (M+H-17)+), 357 (90, (M+H)+), 713 (20, (2M+H)+); ES- m/z (intensidad rel.) 355 (100, (M-H)'), 711 (100, (2M-H)').

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,55-1,66 (m, 1 H), 1,86-1,99 (m, 1 H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 6,70 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38-7,49 (m, 7H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, 1 H).

20 Ejemplo 80:

({2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo

imagen107

A una disolucion de 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol, que se preparo de una manera analoga a la descrita para el Ejemplo 79 (0,093 g, 0,26 mmoles) en DMF (2,5 ml), se anadio carbonato de cesio 25 (0,26 g, 0,79 mmoles, 3,0 equiv.) y ester metflico del acido bromoacetico (0,03 ml, 0,31 mmoles, 1,20 equiv.). La

mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y despues se calento hasta 60°C durante 3 h. La mezcla resultante se diluyo con agua (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAC (3 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presion reducida. El material resultante se purifico adicionalmente usando HPLC preparativa (Agilent Prep 1200 equipada con 2 x Prep Pump, DLA, MWD, 30 ELSD y Prep FC usando una columna XBrigde C18 5 |im 100x30 mm; gradiente desde 100% de agua con 0,1% de HCO2H hasta 70% de agua con 0,1% de HCO2H/30% de MeOH durante 1,0 min., gradiente hasta 30% de agua con 0,1% de HCO2H/70% de MeOH durante 7,0 min., gradiente hasta 100% de MeOH durante 0,1 min., 100% de MeOH 1,9 min.) para dar ({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi)acetato de metilo (0,056 g, 49%):

35 UPLC-MS (Metodo 3): RT = 1,21 min.; m/z (intensidad rel.) 412 (100 (M+H-17)+), 429 (60, (M+H)+), 857 (10,

(2M+H)+).

1 H-RMN (DMSO-d6): 6 [ppm] 1,54-1,68 (m, 1 H), 1,86-2,11 (m, 3H), 2,30-2,39 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,03 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,41-7,47 (m, 5H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=9,6 Hz, 1 H).

40 Investigaciones Biologicas

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Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos segun la presente invencion.

Los ejemplos se ensayaron una o mas veces en ensayos biologicos seleccionados. Cuando se ensayan mas de una vez, los datos se indican como valores promedio o como valores de la mediana, en los que:

• el valor promedio, tambien denominado como el valor de la media aritmetica, representa la suma de los valores obtenidos dividido entre el numero de veces ensayado, y

• el valor de la mediana representa el numero central del grupo de los valores cuando se ordenan en orden ascendente o descendente. Si el numero de los valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor central. Si el numero de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores centrales.

Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos representan valores promedio o valores de la mediana calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos del ensayo de uno o mas lotes sinteticos.

Ensayo biologico 1.0: ensayo de cinasa Akt1

La actividad inhibidora de Akt1 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo de TR-FRET de Akt1 como se describe en los siguientes parrafos.

La Akt1 de longitud completa de cinasa recombinante humana etiquetada con His expresada en celulas de insecto se adquirio de Invitrogen (numero de parte PV 3599). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso la peptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (termino C en forma de amida), que se puede adquirir, por ejemplo, de la companfa Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania).

Para el ensayo, 50 nl de una disolucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO se pipetearon en una placa negra de microtitulacion de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una disolucion de Akt1 en tampon de ensayo [TRIS/HCI 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Triton X-100 al 0,02% (v/v) (Sigma)], y la mezcla se incubo durante 15 min a 22°C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues, la reaccion de cinasa se inicio mediante adicion de 3 pl de una disolucion de trifosfato de adenosina (ATP, 16,7 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y sustrato (1,67 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min a 22°C. La concentracion de Akt1 en el ensayo se ajusto dependiendo de la actividad del lote enzimatico, y se eligio apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima tfpicas estuvieron en el intervalo de alrededor de 0,05 ng/pl (conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl). La reaccion se detuvo mediante adicion de 5 pl de una disolucion de reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti- fosfo-Serina 1,5 nM [Millipore, n° de cat. 35-001] y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANcE Eu-W1024 0,75 nM [Perkin Elmer]) en una disolucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, seroalbumina bovina al 0,1 % (p/v) en HEPES 50 mM /NaOH pH 7,5). La mezcla resultante se incubo 1 h a 22°C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo por medicion de la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de anti-lgG de raton-Eu a la estreptavidina-XL665. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relacion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0% de inhibicion, todos los demas componentes de ensayo pero nada de enzima =100 % de inhibicion). Normalmente, el compuesto de ensayo se ensayo en la misma placa de microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de diluciones preparadas antes del ensayo al nivel de las disoluciones patron concentradas 100 veces mediante diluciones 1:3 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un programa informatico propio.

Ensayo biologico 2.0: ensayo de la cinasa Akt2

La actividad inhibidora de Akt2 de compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo de TR- FRET de Akt2 como se describe en los siguientes parrafos.

Akt2 de longitud completa de cinasa recombinante humana etiquetada con His expresada en celulas de insecto y activada por PDK1 se adquirio de Invitrogen (numero de parte PV 3975). Como sustrato para la reaccion de cinasa, se uso la peptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (termino C en forma de amida), que se puede adquirir por ejemplo de la companfa Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania). Para el ensayo, 50 nl de una disolucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO se pipetearon en una placa de microtitulacion de 384 pocillos de volumen bajo negra (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una disolucion de

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25

30

Akt2 en tampon de ensayo [TRIS/HCI 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Triton X-100 al 0,02% (v/v) (Sigma)], y la mezcla se incubo durante 15 min a 22°C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues, la reaccion de cinasa se empezo mediante adicion de 3 pl de una disolucion de trifosfato de adenosina (ATP, 16,7 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y sustrato (1,67 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min a 22°C. La concentracion de Akt2 en el ensayo se ajusto dependiendo de la actividad del lote enzimatico, y se eligio apropiada para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima tfpicas estuvieron en el intervalo de aproximadamente 0,2 ng/pl (conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl).

La reaccion se detuvo mediante adicion de 5 pl de una disolucion de reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti-fosfo-Serina 1,5 nM [Miliipore, n° de cat. 35-001] y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con LANCE Eu-W1024 0,75 nM [Perkin Elmer]) en una disolucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, seroalbumina bovina al 0,1% (p/v) en HEPES 50 mM/NaOH pH 7,5). La mezcla resultante se incubo 1 h a 22°C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de anti-lgG de raton-Eu a la estreptavidina-XL665. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET, por ejemplo un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relacion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes pero nada de enzima = 100 % de inhibicion). Normalmente, el compuesto de ensayo se ensayo en la misma placa de microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de diluciones preparadas antes del ensayo al nivel de las disoluciones patron concentradas 100 veces mediante diluciones 1:3 en serie) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un programa informatico propio.

Los compuestos preferidos de la presente invencion muestran en el ensayo de cinasa Akt1 o Akt2: IC50 de la mediana < 5 pM o mas de 50% de inhibicion a 5 pM; mas preferiblemente, IC50 de la mediana < 0,5 pM o mas de 50% de inhibicion a 0,5 pM; incluso mas preferiblemente, IC50 de la mediana < 0,1 pM o mas de 50% de inhibicion a 0,1 pM.

La siguiente Tabla da datos seleccionados para los Ejemplos seleccionados de la presente invencion.

Ejemplo: Akt1, IC50 de la mediana, nM Akt2, IC50 de la mediana, nM

1: 170,0 380,0

2: 65,0 97,0

3: 120,0 70,0

4: 85,0 190,0

5: 5,2 18,0

6: 4,2 80,0

7: 6,9 9,7

8: 450,0 400,0

9: 3,9 18,0

10: 2,6 4,1

11: 130,0 110,0

12: 21,0 38,0

13: 78,0 42,0

14: 9,8 65,0

15: 4,4 56,0

16: 160,0 160,0

Ejemplo: Akt1, IC50 de la mediana, nM Akt2, IC50 de la mediana, nM

17: 43,0 92,0

18: 86,0 53,0

19: 15,0 42,0

20: 120,0 170,0

21: 73,0 130,0

22: 8,0 18,0

23: 1200,0 190,0

24: 35,0 81,0

25: 190,0 160,0

26: 6,3 10,0

27: 15,0 29,0

28: 5,0 5,4

29: 56,0 78,0

30: 51,0 58,0

31: 48,0 140,0

32: 3700,0 3300,0

33: 690,0 No ensayado

34: 3,9 14,0

35: 350,0 1200,0

36: 17,0 54,0

37: 580,0 510,0

38: 370,0 140,0

39: 38,0 160,0

40: 1700,0 1400,0

41: 33,0 66,0

42: 20000,0 20000,0

43: 36,0 110,0

44: 190,0 310,0

45: 1200,0 6600,0

46: 110,0 85,0

47: 220,0 350,0

48: 180,0 610,0

49: 68,0 120,0

50: 44,0 27,0

51: 42,0 81,0

Ejemplo: Akt1, IC50 de la mediana, nM Akt2, IC50 de la mediana, nM

52: 26,0 15,0

53: 9,2 2,4

54: 12,0 35,0

55: 45,0 56,0

56: 6,6 16,0

57: 25,0 29,0

58: 110,0 280,0

59: 65,0 110,0

60: 7,2 24,0

61: 4,1 3,7

62: 16,0 62,0

63: 46,0 120,0

64: 4,8 12,0

65: 3,1 2,6

66: 51,0 180,0

67: 58,0 96,0

68: 21,0 66,0

69: 310,0 750,0

70: 130,0 110,0

71: 11,0 20,0

72: 310,0 580,0

73: 4,3 43,0

74: 96,0 120,0

75: 21,0 100,0

76: 11,0 23,0

77: 10,0 61,0

78: 32,0 230,0

79: 2000,0 2800,0

80: 96,0 610,0

Ensayos celulares 3.0: ensayos de p-AKT1/2/3-S473, -T308 y p-4E-BP1-T70

El mecanismo molecular de accion se investigo en una serie de experimentos para evaluar la inhibicion de la ruta de PI3K-AKT-mTOR en estirpes celulares respondedoras tales como la estirpe celular de tumor de mama KPL4

l-Mn47R O/P 1 1 1

5 (PIK3CA , HER2 e independiente de hormonas). Los fosfo-sustratos del eje de PI3K-AKT-mTOR se usaron como las lecturas para reflejar la inhibicion de la ruta. Se sembraron celulas a 60-80% de confluencia por pocillo en placas de cultivo celular de 96 pocillos. Despues de incubar durante toda la noche a 37°C, CO2 al 5%, las celulas se trataron con compuestos y vehfculo a 37°C durante 2 horas. Despues, las celulas se lisaron en 150 pl de tampon de lisis, y los niveles de fosfo-AKT a T308 y S473 y p-4E-BP1 en los sitios T70 se determinaron con los

correspondientes kits de ensayo AlfaScreen® SureFire® (Perkin Elmer: kit de ensayo 4E-BP1 n° de cat TRG4E2S10K; Akt 1/2/3 p-Ser 473 #TGRA4S500 y Akt 1/2/3 p-Thr 308 #TGRA3S500, asf como el kit de deteccion de IgG #6760617M) como se describe en los manuales. Todas las medidas se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron por repeticion independiente.

5 Como alternativa, pAKT-S473 se midio usando el “Akt Duplex” del sistema de ensayo MULTI-SPOT® (Fa. Meso Scale Discovery, n° de cat. N41100B-1) siguiendo las instrucciones del fabricante. Cada ensayo uso 20 pg de extracto de protefna, y midio el contenido total de AKT y p-AKT de manera simultanea en un pocillo. Todas las medidas se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron por repeticion independiente. Los valores para P- AKT se expresan como porcentaje del nivel de P-AKT comparado con el contenido de AKT total de los extractos.

10 La siguiente Tabla da datos seleccionados para los Ejemplos seleccionados de la presente invencion.

Ejemplo: pAKT-S743, IC50 de la mediana, nM P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, nM

1: 160,0 No ensayado

2: 310,0 2100,0

3: 360,0 4500,0

4: 610,0 2400,0

5: 0,9 35,0

6: 210,0 1300,0

7: 27,0 1300,0

8: >10000,0 >10000,0

9: 36,0 690,0

10: 2,4 28,0

11: 14,0 160,0

12: 52,0 260,0

13: 82,0 660,0

14: 220,0 320,0

15: 590,0 1700,0

16: 520,0 2500,0

17: 12,0 430,0

18: 180,0 710,0

19: 390,0 5100,0

20: 520,0 1500,0

21: 420,0 1700,0

22: 0,3 23,0

23: 1400,0 2900,0

24: 200,0 500,0

25: 90,0 550,0

26: 0,9 90,0

27: 36,0 480,0

28: 1,0 6,2

29: 210,0 1300,0

30: 400,0 2500,0

31: 1800,0 4300,0

32: 160,0 2200,0

33: 2900,0 No ensayado

34: 3,1 150,0

35: 190,0 1700,0

36: 26,0 1600,0

37: 81,0 2500,0

38: 20,0 530,0

39: 280,0 7500,0

40: 2000,0 6100,0

41: >10000,0 >10000,0

42: 120,0 2600,0

43: 96,0 1600,0

44: 800,0 380,0

45: >10000,0 >10000,0

46: 430,0 300,0

47: 140,0 96,0

48: 42,0 29,0

49: 8,0 41,0

50: 450,0 2000,0

51: 590,0 1200,0

52: 2,1 9,9

53: 200,0 1000,0

54: 690,0 1600,0

55: 680,0 1800,0

56: 570,0 360,0

57: 250,0 1800,0

58: 1000,0 10000,0

59: 11,0 100,0

60: 1,0 8100,0

61: 0,5 2,0

62: 0,4 35,0

63: 3,8 0,3

5

10

15

20

25

64: 0,9 84,0

65: 1,4 22,0

66: 17,0 180,0

67: >10000,0 >10000,0

68: 3,7 5300,0

69: 250,0 4400,0

70: 5,7 2400,0

71: 92,0 10000,0

72: 1000,0 590,0

73: 230,0 1700,0

74: 450,0 1200,0

75: 230,0 1500,0

76: 120,0 940,0

77: 460,0 1400,0

78: 92,0 580,0

79: 210,0 910,0

80: 190,0 9800,0

Ensayo biologico 4.0: Ensayos de proliferacion de celulas tumorales

Los compuestos se ensayaron en un ensayo a base de celulas que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferacion de celulas tumorales tras una exposicion a farmacos de 72 horas. La viabilidad celular se determino usando CellTiter-Glow® (CTG, Promega, n° de cat. G7571/2/3). El Ensayo de Viabilidad Celular Luminescente CellTiter-Glo® es un metodo homogeneo para determinar el numero de celulas viables en cultivo. La deteccion se basa en el uso de la reaccion de la luciferasa para medir la cantidad de ATP de las celulas viables. La cantidad de ATP en las celulas se correlaciona con la viabilidad celular. En minutos despues de una perdida de integridad de la membrana, las celulas pierden la capacidad para sintetizar ATP, y las ATPasas endogenas destruyen todo ATP restante; de este modo, los niveles de ATP caen precipitadamente.

Las celulas se colocaron en placas a 3000-5000 celulas/pocillo (dependiendo de las estirpes celulares) en 90 pl de medio de cultivo en MTPs (Corning; #3603, placa negra, fondo liso transparente). Para cada estirpe celular ensayada, las celulas se colocaron en una placa separada para la determinacion de la fluorescencia en los instantes de tiempo t = 0 horas y t = 72 horas. Despues de incubar durante toda la noche a 37°C, los valores de quimioluminiscencia para las muestras a t = 0 se determinaron tras anadir 10 pl de medio y 100 pl de disolucion de CTG segun el protocolo del fabricante. Las placas para los instantes de tiempo t = 72 horas se trataron con compuestos diluidos en medio de crecimiento a concentracion final de diez veces anadida en 10 pl a la placa de cultivo celular. Las celulas se incubaron entonces durante 72 horas a 37°C. Se determinaron los valores de quimioluminiscencia para las muestras a t = 72 horas. Para el analisis de los datos, de forma breve, se usaron los datos de placas de 24 h para reflejar la inhibicion del crecimiento del 100% (“Ci”), y control de DMSO para crecimiento no inhibido (“C0”), y se analizo usando el paquete informatico de MTS para IC50 y coeficiente de Hill. Los experimentos se controlaron usando un compuesto de referencia como patron.

Los compuestos preferidos de la presente invencion muestran en este ensayo una inhibicion del crecimiento celular de estirpes celulares tales como la estirpe celular de cancer de mama KPL-4, la estirpe celular de tumor de mama

1 PA49K' 1 1

MCF-7 (PIK3CA ; , dependiente de hormonas) y la estirpe celular de tumor de prostata LNCaP, con una IC50

de la mediana de < 10 pM, mas preferiblemente, IC50 de la mediana < 1pM.

La siguiente Tabla da datos seleccionados para Ejemplos seleccionados de la presente invencion.

Ejemplo: KLP-4, IC50 de la mediana (nM) MCF-7, IC50 de la mediana (nM)

1: 1800,0 600,0

2: 1700,0 1700,0

3: 1700,0 1800,0

4: 2400,0 1800,0

5: 170,0 63,0

6: 1100,0 1200,0

7: 250,0 410,0

8: >10000,0 >10000,0

9: 770,0 340,0

10: 49,0 39,0

11: 630,0 470,0

12: 2000,0 1800,0

13: 1500,0 1100,0

14: 1900,0 1800,0

15: 1800,0 1800,0

16: 2000,0 1800,0

17: No ensayado No ensayado

18: 1600,0 1100,0

19: 2000,0 1800,0

20: 2600,0 1800,0

21: 2000,0 1800,0

22: 190,0 240,0

23: 2200,0 2100,0

24: 1700,0 1800,0

25: 2000,0 1900,0

26: 1800,0 1800,0

27: 1800,0 1800,0

28: 1900,0 1800,0

29: 2000,0 1700,0

30: 6000,0 2600,0

31: 8400,0 1400,0

32: No ensayado No ensayado

33: No ensayado No ensayado

34: 1100,0 330,0

35: 6100,0 3000,0

Ejemplo: KLP-4, IC50 de la mediana (nM) MCF-7, IC50 de la mediana (nM)

36: 1800,0 1700,0

37: 3200,0 2000,0

38: 740,0 510,0

39: >10000,0 6100,0

40: >10000,0 8400,0

41: >10000,0 >10000,0

42: 2800,0 4200,0

43: 6200,0 6700,0

44: 2000,0 1900,0

45: >10000,0 >10000,0

46: 1900,0 1500,0

47: 1700,0 1100,0

48: 1100,0 1300,0

49: 140,0 610,0

50: 1700,0 1800,0

51: 7000,0 1400,0

52: 140,0 110,0

53: 1700,0 870,0

54: 740,0 1800,0

55: 2000,0 1900,0

56: 8200,0 1100,0

57: 9400,0 2100,0

58: >10000,0 >10000,0

59: No ensayado No ensayado

60: 1500,0 73,0

61: 33,0 56,0

62: No ensayado No ensayado

63: 1600,0 760,0

64: 360,0 150,0

65: 470,0 280,0

66: 2500,0 980,0

67: No ensayado No ensayado

68: 1500,0 680,0

69: 10000,0 1500,0

70: 2600,0 940,0

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo: KLP-4, IC50 de la mediana (nM) MCF-7, IC50 de la mediana (nM)

71: 2000,0 780,0

72: 2200,0 3000,0

73: 1800,0 2000,0

74: 2100,0 2000,0

75: 1800,0 1800,0

76: 1700,0 940,0

77: 1900,0 1700,0

78: No ensayado No ensayado

79: 10000,0 10000,0

80: 10000,0 10000,0

Ejemplo 5.0 - Ensayo de permeabilidad de Caco2

Se sembraron celulas Caco-2 (adquiridas de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 celulas por pocillo en placas de inserto de 24 pocillos, tamano de poros de 0,4 pm, y se hicieron crecer durante 15 dfas en medio DMEM suplementado con suero fetal bovino al 10%, GlutaMAX al 1% (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (GIBCO), y aminoacidos no esenciales al 1% (100x). Las celulas se mantuvieron a 37°C en una atmosfera humidificada de CO2 al 5%. El medio se cambio cada 2-3 dfas. Antes de realizar el ensayo de permeacion, el medio de cultivo se sustituyo por tampon de transporte de carbonato-hepes libre de FCS (pH 7,2). Para la evaluacion de la integridad de la monocapa, se midio la resistencia electrica transepitelial (TEER). Los compuestos de ensayo se disolvieron previamente en DMSO y se anadieron al compartimento apical o basolateral en una concentracion final de 2 pM. Antes y despues de 2 h de incubacion a 37°C, se tomaron muestras de los dos compartimentos. El analisis de contenido de compuesto se realizo despues de la precipitacion con metanol mediante analisis de LC/MS/MS. La permeabilidad (Papp) se calculo en las direcciones apical a basolateral (A -> B) y basolateral a apical (B -> A). La permeabilidad aparente se calculo usando la siguiente ecuacion:

Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)

en la que Vr es el volumen de medio en la camara receptora, Po es el area del pico medida del farmaco de ensayo en la camara dadora a t=0, S la superficie de la monocapa, P2 es el area del pico medida del farmaco de ensayo en la camara aceptora despues de 2 h de incubacion, y t es el tiempo de incubacion. La relacion de eflujo basolateral (B) a apical (A) se calculo dividiendo la Papp B-A entre la Papp A-B. Ademas, se calculo la recuperacion de compuesto. Como control de ensayo, se analizaron compuestos de referencia en paralelo.

Ejemplo 6.0 - farmacocinetica de rata in vivo

Para experimentos de farmacocinetica in vivo, se administraron compuestos de ensayo a ratas Wistar macho por via intravenosa a dosis de 0,5 a 1 mg/kg, e intragastrica a dosis de 1 a 10 mg/kg, formulados como disoluciones usando solubilizantes tales como PEG400 en cantidades bien toleradas.

Para la farmacocinetica despues de la administracion intravenosa, los compuestos de ensayo se administraron como bolo i.v., y se tomaron muestras de sangre a 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h despues de la dosificacion. Dependiendo de la semivida esperada, se tomaron muestras adicionales en instantes de tiempo posteriores (por ejemplo, 48 h, 72 h). Para la farmacocinetica despues de administracion intragastrica, los compuestos de ensayo se administraron intragastricamente a ratas en ayunas, y se tomaron muestras de sangre a 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h despues de la dosificacion. Dependiendo de la semivida esperada, se tomaron muestras adicionales en instantes de tiempo posteriores (por ejemplo, 48 h, 72 h). Se recogio sangre en tubos de heparina con litio (Monovetten®, Sarstedt) y se centrifugaron durante 15 min a 3000 rpm. Se tomo una alfcuota de 100 pl del sobrenadante (plasma) y se precipito por adicion de 400 pl de acetonitrilo frfo y se congelo a -20°C toda la noche. Las muestras se descongelaron subsiguientemente y se centrifugaron a 3000 rpm, 4°C durante 20 minutos. Se tomaron alfcuotas de los sobrenadantes para ensayo analftico usando un sistema de HPLC Agilent 1200 con deteccion de LCMS/MS. Los parametros PK se calcularon mediante analisis no compartimentado usando un programa informatico de calculo de PK.

Parametros de PK derivados de perfiles de concentracion-tiempo despues de i.v.: CLplasma: Eliminacion de plasma total de compuesto de ensayo (en l/kg/h); CLsangre: aclaramiento de sangre total del compuesto de ensayo:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CLplasma*Cp/Cb (en l/kg/h), siendo Cp/Cb la relacion de concentraciones en plasma y sangre. Parametros PK calculados a partir de los perfiles de concentracion - tiempo despues de i.g.: Cmax: Concentracion maxima en plasma (en mg/l); Cmaxnorm: Cmax dividido entre la dosis administrada (en kg/l); Tmax: instante de tiempo en el que se observo Cmax (en h). Parametros calculados a partir de los dos perfiles de concentracion-tiempo i.v. e i.g.: AUCnorm: Area bajo la curva de concentracion-tiempo de t=0 h al infinito (extrapolado) dividido entre la dosis administrada (en kg*h/l); AUC(0-tultimo)norm: Area bajo la curva de concentracion-tiempo de t=0 h al instante de tiempo ultimo para el que se pudieron medir las concentraciones plasmaticas dividido entre la dosis administrada (en kg*h/l); t1/2: semivida terminal (en h); F: biodisponibilidad oral: AUCnorm despues de administracion intragastrica dividida entre AUCnorm despues de administracion intravenosa (en %).

El experto en la tecnica conocera los metodos para demostrar la eficacia in vivo de compuestos antineoplasicos. A tftulo ilustrativo, el siguiente ejemplo describe metodos de cuantificacion de la eficacia in vivo en un modelo de xenoinjerto de raton. La persona experta podra aplicar tales principios para derivar modelos de material tumoral alternativo.

Ejemplo 7.0 Estudio de mecanismo de accion de xenoinjerto in vivo

Para demostrar que compuestos actuan en los tumores mediante el modo de accion anticipado, se investigo la fosforilacion de la protefna AKT en tumores de mama KPL-4 tratados una vez con 50 mg/kg de compuesto.

En este sentido, se realizaron xenoinjertos de tumores de mama humanos KPL-4 en ratones atfmicos. Se cultivaron celulas de tumores KPL-4 de acuerdo con protocolos ATCC en medios recomendados que contenfan FCS al 10%, y se cosecharon para trasplante en un estado subconfluente (70%). Se implantaron por via subcutanea 3 x 106 celulas tumoalres suspendidas en Matrigel al 50% en la region inguinal de ratones hembra. Se dejo que los tumores crecieran hasta el tamano predeterminado de 60-80 mm2. Cuando los tumores tuvieron aproximadamente el tamano, los animales se distribuyeron al azar en grupos de tratamiento y de control (tamano de los grupos: 9 animales), y se inicio el tratamiento. Los animales se trataron una vez con 50 mg/kg de compuesto o vehfculo por administracion oral (p.o.) llevada a cabo via un tubo gastrico. El tratamiento de cada animal se baso en el peso corporal individual. A las 2, 5 y 24 horas despues del tratamiento, se sacrificaron 3 animales de cada uno, y se cortaron los tumores KPL-4. Las muestras de tumores de aproximadamente 5x5x5 mm se lisaron en hielo en tampon de lisis MSD en presencia de inhibidores de proteasa y fosfatasa usando Tissue Lyzer (Qiagen, Alemania). Los niveles de p-AKT S473 en los extractos de tejido tumoral se analizaron en un ensayo a base de ELISA. Este ensayo estaba basado en el “Akt Duplex” del sistema de ensayo MULTI-SPOT® (Fa. Meso Scale Discovery, n° de cat. N41100B-1) siguiendo las instrucciones del fabricante. Cada ensayo uso 20 pg de extracto de protefna, y se midio el contenido de AKT y p- AKT total de manera simultanea en un pocillo. Todas las medidas se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron por repeticion independiente. Los valores para P-AKT se expresan como porcentaje del nivel de P-AKT comparado con el contenido de AKT total de los extractos. Los tumores tratados con vehfculo se analizaron para determinar el nivel basal de P-AKT en este modelo, y se usaron como un control de normalizacion para determinar el % de P-AKT con respecto a niveles de vehfculo.

Los compuestos preferidos de la presente invencion muestran en este ensayo: P-AKT con respecto a niveles de vehfculo < 30 % a las 2 horas post-tratamiento, mas preferiblemente a 5 horas post-tratamiento, incluso mas preferiblemente a 24 horas post-tratamiento.

Ejemplo 7.1 Estudio de la eficacia de xenoinjerto in vivo

Para determinar la eficacia terapeutica y la tolerabilidad de los compuestos, se puede observar el crecimiento tumoral de los tumores de de mama KPL-4 xenoinjertados en ratones atfmicos. Los ratones se trataron con vehfculo o compuestos.

En este sentido, se establecieron xenoinjertos KPL-4 como se describio anteriormente. Se dejo que los tumores crecieran al tamano predeterminado de 25 - 35 mm2. Cuando los tumores tuvieron aproximadamente el tamano, los animales se distribuyeron aleatoriamiente al azar en grupos de tratamiento y de control (tamano de los grupos: 8 animales) y se inicio el tratamiento. El tratamiento de cada animal se baso en el peso corporal individual, y la administracion oral (p.o.) se llevo a cabo via un tubo gastrico. Los volumenes de aplicacion oral fueron 10 mg/kg para los ratones. Los ratones se trataron una vez al dfa con 50 mg/kg de los compuestos.

La respuesta tumoral se evaluo por determinacion del area del tumor (producto del diametro mas largo y su perpendicular) usando un calibre. El peso corporal del animal se monitorizo como una medida para la toxicidad relacionada con el tratamiento. La medicion del area del tumor y del peso corporal se llevo a cabo 2-3 veces a la semana. El analisis estadfstico se evaluo usando el programa informatico SigmaStat. Se realizo un analisis de la varianza de una via, y las diferencias con el control se compararon mediante un procedimiento de comparacion por parejas (metodo de Dunn). Se calcularon las relaciones T/C (Tratamiento/Control) con los pesos finales del tumor al final del estudio.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

1. Un compuesto de formula (I)

imagen1

en la que

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6),

NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, - (alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O- (alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, cicloalquilo de C3-7, heterociclilo de C3-7, arilo,

R2 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6),

NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo

seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, - (alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O- (alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6),

NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-6, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1- 6, alcoxi de C1 -6-cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, - O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O- (alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo, NHC(O)(alquilo de C1-6), alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-7, arilo,

R4 es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un atomo de halogeno;

R5 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R6 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-6 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

R9 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

X, Y es CH2; n es 0, 1,2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1

en el que

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3),

NHC(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de c3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)- arilo, -(alquilo de c1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, - O-(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo C3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, cicloalquilo de C3- 6, heterociclilo de C3-6, arilo,

R2 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3),

NHC(O)(alquilo C1-3), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)- arilo, -(alquilo de c1-3)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, - O-(alquilo de C1-3)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo C3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3,

en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, - NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-6, arilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ciano, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo C1-3),

NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-alquilo de C1-3, -S(O)2NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-3)-arilo, -(alquilo de C1-3)- heteroarilo, -O-(cicloalquilo C3-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo C3-6), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)- heteroarilo, -O-(alquilo de C1-3)-(heterociclilo C3-6), -O-(alquilo de C1-3)-arilo, NHC(O)(alquilo C1-3), alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:

hidroxi, halogeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, heterociclilo de C3-6, arilo,

R4 es fenilo que esta opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera identica o diferente, con un atomo de halogeno;

R5 es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R6 es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-3 que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

R9 es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R10 es hidrogeno, alquilo de C1-3,

R11 es hidrogeno, alquilo de C1-3,

X, Y es CH2; n es 0, 1, 2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1

5

10

15

20

25

30

35

en el que

R1 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(alquilo de C1-6), o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, alcoxi de C1-4, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halogeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, -C(O)OR10, cicloalquilo de C3-7, arilo,

R2 es hidrogeno, alquilo de C1-6,

R3 es hidrogeno, hidroxi, NR5R6, halogeno, ,CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(alquilo de C1-6), NHS(O)2R11, S(O)n-alquilo de C1-6, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-arilo, NHC(O)(alquilo de C1-6), alquenilo de C2-6, en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halogeno, -C(O)OR10,

R4 es fenilo,

R5 es hidrogeno,

R6 es hidrogeno,

R8 es hidrogeno, alquilo de C1-4, que esta opcionalmente sustituido con hidroxi,

R9 es hidrogeno, alquilo de C1-4,

R10 es alquilo de C1-4,

R11 es alquilo de C1-4,

X, Y es CH2 n es 0, 1,2;

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
4. Un compuesto segun la reivindicacion 1

en el que

R1 es hidrogeno, hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, butoxi, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-3-ilo, 1-metil- pirazol-3-ilo, imidazol-2-ilo, metilo, propilo, -O-(CH2)-O-CH3, -O-CH2-fenilo, -O-CH2-ciclopropilo, -C(O)OCH3, -C(O)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-fluoro-fenilo, -(CH2)2-C(O)OCH3, ciclopropilo, -NH-C(O)CH3,

R2 es hidrogeno, metilo,

R3 es hidrogeno, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -O-CH2-C(O)OCH3, -S-CH3, -SO2-CH3, bromo, cloro, trifluorometilo, C(O)NH2, COOH,C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-fluoro-fenilo, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NH-SO2-CH3, C(O)CH3,

R4 es fenilo

X, Y es CH2

o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
5. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en

1-[4-(6-Metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1-[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

1- {4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 1-[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina,

1-[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina, acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carbox^lico,

1- [4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

1- [4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, 1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina, 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

Sal de HCl de 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1-[4-(6,8-Dietil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina,

1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1- {4-[6-Etil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 1-{4-[6-Cloro-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, 1-{4-[6-Cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1- [4-(3-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

1- {4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 1-{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1- [4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ol,

1- {4-[6-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina,

1- {4-[6-(Metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina, N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}acetamida, N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}-2,2,2-trifluoroacetamida, 1-[4-(6-Bromo-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina, 1-{4-[6,8-Bis(4-fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1-{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina,

N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}metanosulfonamida,

1-[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

1- [4-(3-Fenil-8-propilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina, N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il}acetamida,

1- [4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina, 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

1- [4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo, {1-[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(1H-imidazol-2-il)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

acido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxflico, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N,N-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

3- {2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il}propanoato de metilo, 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, 1-{4-[6-Metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, 1-[4-(6,8-Dietoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina, 1-[4-(8-Butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina, 1-[4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol, ({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo.
6. Un compuesto segun la reivindicacion 5, seleccionado del grupo que consiste en 1-[4-(6-Etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

1- {4-[3-Fenil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-[4-(6-Metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1-[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

1- [4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

Sal de HCl de 1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina 1-[4-(6-Cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina 1-{4-[6-Cloro-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1- {4-[6-Etil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

1- {4-[6-Cloro-8-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

1- {4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(2-metoxietoxi)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-{4-[8-(Benciloxi)-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1- [4-(6-Cloro-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6,8-dicarboxamida

1- {4-[6-(Metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]-fenil}ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 1-[4-(6-Bromo-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}etanona 1-[4-(6-Cloro-8-ciclopropil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il}acetamida 1-[4-(6-Cloro-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 1-[4-(6-Metoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1- [4-(6-Etoxi-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxilato de metilo {1-[4-(8-acetamido-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(1H-imidazol-2-il)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-etil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida Acid^ 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-(2-hidroxietil)-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida

1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1-{4-[6-Metoxi-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1-{4-[6-Metoxi-3-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina

1-[4-(6,8-Dietoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

1-[4-(8-Butoxi-6-etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina

1-[4-(6-Etoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina

({2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il}oxi)acetato de metilo.
7. Un compuesto segun la reivindicacion 5, seleccionado del grupo que consiste en

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

1-[4-(6-bromo-8-metiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

1- [4-(6,8-dimetiloxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)-fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

1- [4-(8-Metoxi-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)fenil]ciclobutanamina,

2- [4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-etoxi-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida, N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Metilsulfonil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina, N-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il}acetamida, 1-{4-[7,8-Dimetil-6-(metilsulfanil)-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-2-il]fenil}ciclobutanamina,

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-8-(ciclopropilmetoxi)-N-metil-3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida,

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-metil-3-fenil-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-carboxamida.
8. Procedimiento para la fabricacion de compuestos de formula general (I) segun la reivindicacion 1, haciendo reaccionar un compuesto de formula general (II)

imagen2

5 en la que

R1-R4 tienen el significado como se senala en la reivindicacion 1, y Rx,Ry son R6, o un grupo protector,

en el que la transformacion a un compuesto de formula general (I) se logra mediante el uso de una reaccion de desproteccion apropiada.

10 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento de enfermedades.
10. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 9, en el que la enfermedad es neoplasia benigna o neoplasia maligna.
11. Un compuesto segun la reivindicacion 1-7, para uso en el tratamiento de cancer de mama.
12. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) segun cualquiera 15 de las reivindicaciones 1 a 7, junto con al menos un aditivo farmaceuticamente aceptable.
13. Una composicion farmaceutica que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto de formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un antineoplasico adicional.
14. Una composicion segun la reivindicacion 12 o 13, para uso en el tratamiento de cancer de mama.

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