MX2009002279A

MX2009002279A - Sales de bencimidazolil-piridil-eteres y formulaciones de las mismas.

Info

Publication number: MX2009002279A
Application number: MX2009002279A
Authority: MX
Inventors: Eric M Loeser; Paul Allen Sutton; Rampurna Gullapalli; Piotr H Karpinski; Ahmad Hashash; Kangwen L Lin; Augustus O Okhamafe; Eduardo Sy
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-30
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2009-03-20
Also published as: DE602007013774D1; CN101516870A; RU2009111384A; US20100168060A1; NO20091236L; ZA200900664B; JO2702B1; HRP20110311T1; DK2059518T3; PE20080766A1; SI2059518T1; AU2007290388B2; NZ574620A; PL2059518T3; CO6150180A2; US20120308651A1; WO2008027523A3; PE20130814A1; CL2007002533A1; CY1112187T1

Abstract

Se proporcionan sales de bencimidazolil-piridil-éteres, en particular sales de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazo l-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-met il-fenil)-amina. Se proporcionan composiciones y formulaciones que incluyen estas sales y tensoactivos, así como métodos para la preparación de estas composiciones y formulaciones.

Description

SALES DE BENCIMIDAZOLIL-PIRIDIL-ÉTERES Y FORMULACIONES DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece en términos generales a sales de compuestos de bencimidazolil-piridil-éter y a las formulaciones de estas sales. De una manera más específica, la divulgación de la presente pertenece a sales y formulaciones de dosificación que comprenden sales de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, y mezclas de las mismas, y a métodos para la preparación y utilización de estas formulaciones.

ANTECEDENTES El involucramiento de las cinasas en el desarrollo de cáncer es bien conocido. Por ejemplo, las cinasas que se sabe que están asociadas con tumorigénesis incluyen las cinasas de serina/treonina Raf y las cinasas de tirosina receptoras (RTKs). Ambos tipos de cinasas son parte de una senda de transducción de señales que finalmente fosforila los factores de transcripción. Dentro de la senda, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de Ras/Cinasa de Proteína Activada por Mitógeno (MAPK) que tiene influencia sobre, y regula, muchas funciones celulares, tales como proliferación, diferenciación, sobrevivencia, transformación oncogénica y apoptosis.

Se ha descrito que varios inhibidores de cinasa Raf exhiben eficacia en la inhibición de la proliferación celular tumoral en ensayos in vitro y/o in vivo (véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de los inhibidores de la cinasa Raf para el tratamiento de leucemia (véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,268,391, y 6,204,467, y las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Publicadas Números 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para el tratamiento de cáncer de mama (véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,358,932; 5,717,100; 6,458,813; 6,268,391; y 6,204,467, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Publicada Número 20010014679). En los primeros estudios clínicos, los inhibidores de cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf se han mostrado prometedores como agentes terapéuticos en la terapia de cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248 (2002); Sebastien y colaboradores, Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).

Las cinasas de tirosina receptoras (RTKs), tales como los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular en desarrollo y la diferenciación, remodelación, y regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. y colaboradores, J. Cell Biology 129: 895-898 (1995); van der Geer, P. y colaboradores, Ann Rev. Cell Biol. 10: 251-337 (1994). El factor de crecimiento endotelial vascular y los miembros de la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular son capaces de inducir la permeabilidad vascular y la migración y proliferación de las células endoteliales, así como de inducir angiogénesis y vasculogénesis. Ferrara, N. y colaboradores, Endocrino!. Rev. 18: 4-25 (1997); Connolly, D. y colaboradores, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 (1989); Connolly, D. y colaboradores, J. Clin. Invest. 84: 1470-1478 (1989); Leung, D. y colaboradores, Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. y colaboradores, EMBO J 8: 3801-3806 (1989). La angiogénesis es el proceso en donde se forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítico para el crecimiento de las células de cáncer. En el cáncer, una vez que un nido de células de cáncer alcanza cierto tamaño, de aproximadamente 1 a 2 milímetros de diámetro, las células de cáncer deben desarrollar un suministro de sangre para que el tumor crezca más grande debido a que la difusión no es suficiente para suministrar suficiente oxígeno y nutrientes a las células de cáncer. Por consiguiente, se espera que la inhibición de la angiogénesis mediante la inhibición de las cinasas involucradas en la angiogénesis detenga el crecimiento de las células de cáncer. Una clase de compuestos que inhiben la angiogénesis, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer, modulan el paro del ciclo celular, y/o inhiben las cinasas, tales como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRB, CSF-1R, es la clase de compuestos conocidos como bencimidazolil-piridil-éteres. Los métodos para la síntesis y el uso de diferentes compuestos de bencimidazolil-piridil-éter se han dado a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 2003/082272 y WO 2005/032458, en las Solicitudes Provisionales de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números 60/712,539 presentada el 30 de Agosto de 2005; 60/731,591 presentada el 27 de Octubre de 2005; 60/774,684 presentada el 17 de Febrero de 2006; 60/713,108 presentada el 30 de Agosto de 2005, y 60/832,715, presentada el 21 de Julio de 2006, y en la Solicitud de Utilidad de los Estados Unidos de Norteamérica titulada como "Substituted Benzimidazoles And Methods of Their Use", presentada el 30 de Agosto de 2006 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 11/513,959), y la Solicitud de Utilidad de los Estados Unidos de Norteamérica titulada como "Substituted Benzimidazoles And Methods of Preparation", presentada el 30 de Agosto de 2006 (Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 11/513,745), las divulgaciones totales de las cuales se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos. A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los bencimidazolil-piridil-éteres, existen desafíos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos a un pH fisiológico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona sales de bencimidazolil-piridil-éteres, y métodos para la elaboración de estas sales. En algunas modalidades, las sales de la invención se seleccionan para tener una solubilidad en agua sustancialmente mejorada sobre la base libre, por ejemplo, de 2 veces o más. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones, formulaciones y medicamentos de las sales de bencimidazolil-piridil-éteres, y métodos para hacer y utilizar estas composiciones, formulaciones y medicamentos. Las formulaciones incluyen formulaciones sólidas y líquidas de sales de la {1 -metM-5-[2-(5-trif luoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2- i l}-(4-trifluoro-met¡l-f embarruna en forma de cápsula y de tableta, así como en formas parenterales, entre otras. Las formulaciones se pueden administrar oralmente o mediante otros métodos conocidos en este campo. Las formulaciones de la invención proporcionan una mejor solubilidad en agua, más rápidas velocidades de disolución, y mejor exposición in vivo I farmacocinética de los compuestos de bencimidazolil-piridil-éter comparándose con los compuestos no formulados, tales como la base libre y las sales de los mismos. En un aspecto, la presente invención proporciona sales de bencimidazolil-piridil-éteres, tales como {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina. El último compuesto tiene la estructura de la fórmula I: Las sales del compuesto de la fórmula I incluyen las sales de acetato, tosilato, succinato, lactato, malato, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etan-sulfonato y metan-sulfonato. En algunas modalidades, las sales se seleccionan para tener una solubilidad mínima en solución acuosa de cuando menos 0.058 miligramos/ mililitro. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de los bencimidazolil-piridil-éteres, tal como {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo. Aunque se pueden utilizar muchos ácidos farmacéuticamente aceptables como el ácido cognado en las sales de ácido de la invención, el ácido cognado de la sal de ácido típicamente tiene una pKa de aproximadamente 4.7 o menos de 4.7. Por ejemplo, el ácido cognado de la sal de ácido puede ser ácido acético, ácido toluen-sulfónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, y ácido metan-sulfónico.

Se puede utilizar cualquier tensoactivo adecuado en las composiciones y métodos de la invención, incluyendo, por ejemplo, los tensoactivos que tienen un valor de balance hidrof ílico/lipof ílico (HLB) de aproximadamente 8 o mayor que 8. Los tensoactivos de ejemplo incluyen compuestos de polioxietileno/aceite de ricino, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, mezclas de mono- y di-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de polioxietileno y mono-, di-, y tri-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de glicerilo, succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, copolímeros de polioxietileno - polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, dioctil-sulfosuccinato de sodio, lauril-sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de azúcar, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En otro aspecto, las formulaciones descritas en la presente pueden estar contenidas dentro de una cápsula o tableta. En algunas modalidades, la masa total del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 400 miligramos. En algunas modalidades, la cápsula o tableta se recubre con un polímero o gelatina, o se encapsula dentro de una vaina de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura y puede tener además una sección de cabeza y una sección de cuerpo selladas con banda. En otro aspecto, se proporcionan métodos para producir las formulaciones de la invención. Los métodos pueden incluir combinar una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo, para proporcionar una composición/formulación como se describe en la presente. De una manera alternativa, los métodos incluyen combinar un compuesto, la {1 - metil-5-[2-(5-trif luoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil) -amina, un ácido farmacéuticamente aceptable, y un tensoactivo, para proporcionar las composiciones como se describen en la presente. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula I, el ácido, y el tensoactivo se combinan mediante la mezcla del compuesto y el ácido juntos, para proporcionar una sal del compuesto, y subsiguientemente se mezcla la sal del compuesto con el tensoactivo, para proporcionar una composición como se describe en la presente. El compuesto de la fórmula I y el ácido se pueden mezclar solos para formar una pasta, o mediante la disolución del compuesto y el ácido en un solvente orgánico, para formar la sal del compuesto in situ. También se proporciona, en algunas modalidades, un recipiente de empaque farmacéutico, el cual comprende: un recipiente de almacenamiento que comprende una o más cápsulas o tabletas, comprendiendo la una o más cápsulas o tabletas una formulación como se incorpora en la presente. Las sales del compuesto de la Fórmula I y las formulaciones de las mismas son útiles en/como formulaciones farmacéuticas o medicamentos en el tratamiento de cáncer y/o en la inhibición de angiogénesis en un sujeto que lo necesite. Por consiguiente, en otro aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de cáncer y/o la inhibición de angiogénesis en un sujeto, los cuales comprenden administrar las formulaciones al sujeto. Se puede utilizar cualquiera de las sales descritas en la presente, incluyendo, pero no limitándose a, las sales de mesilato, esilato, y maleato. En algunas modalidades relacionadas con los métodos para el tratamiento de cáncer, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax, después de la administración de una sola dosis, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 1,000 nanogramos/ mililitro, de aproximadamente 0.1 a 500 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 1 a 150 nanogramos/mililitro, o de 1 a 10 nanogramos/mililitro del compuesto de la fórmula !, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. En otras modalidades relacionadas con los métodos para el tratamiento de cáncer, la sal o la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una C en estado continuo después de la administración, una, dos, tres, cuatro o más veces al día o a la semana, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 1,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 500 nanogramos/ mililitro, de aproximadamente 1 a 150 nanogramos/mililitro, o de 1 a 10 nanogramos/mililitro del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. En otras modalidades relacionadas con los métodos para el tratamiento de cáncer, la sal o la formulación se administra en una cantidad suficiente para mantener una Cmin en estado continuo después de la administración, una, dos, tres, cuatro o más veces al día o a la semana, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 1,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 500 nanogramos/ mililitro, de aproximadamente 1 a 150 nanogramos/mililitro, o de 1 a 10 nanogramos/mililitro del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. En otras modalidades del método para el tratamiento de cáncer, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito después de la administración de una sola dosis oral de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2,500 pg*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,500 pg*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,000 pg*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 pg*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 g*h/mL, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 pg*h/ml_ del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. En otras modalidades del método para el tratamiento de cáncer, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC durante un intervalo de dosificación en estado continuo después de la administración, una, dos, tres, cuatro veces al día o a la semana, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2,500 pg*h/ml_, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,500 g*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,000 pg*h/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 pg*h/ml_, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pg*h/ml_, de aproximadamente 1 a 10 pg*h/ml_, o de aproximadamente 0.1 a 1 pg*h/ml_ del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. En estos métodos de tratamiento, la formulación se administra una, dos, tres, cuatro, o más veces al día o a la semana. En otras modalidades relacionadas con los métodos para el tratamiento de cáncer, la sal o la formulación se administra en una cantidad suficiente para mantener una Cmin del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el plasma del sujeto, durante un intervalo de dosificación en estado continuo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 6,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 1,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 500 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 1 a 150 nanogramos/mililitro, o de 1 a 10 nanogramos/mililitro. Con el fin de permitir alcanzar rápidamente el nivel de concentración en plasma de estado continuo, se puede administrar una dosis de carga de la sal o de la formulación antes de la administración diaria de la sal o formulación. La proporción de la cantidad de la dosis de carga a la cantidad de la dosis diaria es de aproximadamente 3 a 20. En otras modalidades del método para el tratamiento de cáncer, los cánceres que se van a tratar incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, mama, cerebro, cabeza y cuello, hígado, tracto biliar, carcinomas, leucemias linfoides agudas y crónicas, leucemia mielógena aguda y crónica, leucemias mielomonocíticas crónicas, colo-rectal, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, linfomas, melanomas, mieloma múltiple, enfermedades mielo-proliferativas, neuroendocrino, pulmonar, pulmonar microcelular, pancreático, de próstata, de células renales, sarcomas, y de tiroides. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1A: Micrograf ía SEM de un compuesto de la fórmula I como la base libre. Figura 1B: Micrograf ía SEM del compuesto de la fórmula I como la sal de mesilato.

Figura 1C: Micrografía SEM del compuesto de la fórmula I como la sal de esilato. Figura 1D: Micrografía SEM del compuesto de la fórmula I como la sal de maleato. Figura 2A: Resultados de absorción para el compuesto de la fórmula I como la base libre. Figura 2B: Resultados de TG/DTA para el compuesto de la fórmula I como la base libre. Figura 3A: Resultados de absorción para el compuesto de la fórmula I como la sal de mesilato. Figura 3B: Resultados de TG/DTA para el compuesto de la fórmula I como la sal de mesilato. Figura 4A: Resultados de absorción para el compuesto de la fórmula I como la sal de esilato. Figura 4B: Resultados de TG/DTA para el compuesto de la fórmula I como la sal de esilato. Figura 5A: Resultados de absorción para el compuesto de la fórmula I como la sal de maleato. Figura 5B: Resultados de TG/DTA para el compuesto de la fórmula I como la sal de maleato. Figura 6: Gráfica sobrepuesta de los resultados de absorción para la base libre y las sales del compuesto de la fórmula I: base libre; -·-, sal de maleato; esilato; -x-, mesilato. Figura 7: Concentraciones en plasma de la base libre, y de las sales de mesilato y esilato del compuesto de la fórmula I, después de una sola dosis oral de 100 miligramos. DESCRIPCIÓN DETALLADA Se proporcionan formulaciones de las sales de los compuestos de bencimidazolil-piridil-éter. Estas formulaciones se pueden utilizar para inhibir la cinasa RAF, una enzima de cinasa importante en la senda de MAPK. Las formulaciones son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de los pacientes con cáncer y/o con una necesidad de un inhibidor de cinasa RAF. Las siguientes abreviaturas y definiciones se utilizan a través de toda esta solicitud: "Vehículo adsorbente" se refiere a los materiales, usualmente sólidos, empleados para adsorber y/o absorber una formulación líquida. "API" es una abreviatura para ingrediente farmacéutico activo. Como se utiliza en la presente, a menos que se observe de otra manera, API se refiere al compuesto: { 1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina. "AUC" es una abreviatura para área debajo de la curva en una gráfica de la concentración de un compuesto en el plasma sanguíneo a través del tiempo. "Celulosa" incluye las diferentes formas de celulosa conocidas para utilizarse en formulaciones farmacéuticas, incluyendo, pero no limitándose a, etil-celulosa, acetato de celulosa, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, h id roxi-eti l-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, (por ejemplo, los Números 2208, 2906, 2910), ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas adecuadas de la celulosa microcristalina para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH- 105 (disponibles en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Salts, Marcus Hook, Pa.), y mezclas de los mismos. "Cmax" es una abreviatura que se refiere a la concentración máxima observada de un compuesto en el plasma, tejido, o sangre de un sujeto al que se tiene que administrar el compuesto. La Cmax típicamente se presenta dentro de varios minutos hasta varias horas después de la administración de un compuesto a un sujeto, y depende de las propiedades fisicoquímicas y biológicas intrínsecas del compuesto. "Cmin" es una abreviatura que se refiere a la concentración mínima observada de un compuesto en el plasma, tejido, o sangre de un sujeto durante un intervalo de tiempo entre las administraciones del compuesto. La Cmin típicamente se presenta al final del intervalo entre los tiempos de administración del compuesto. "Estado continuo", como se utiliza en la presente, se refiere al tiempo durante la administración repetida de un compuesto en un programa de dosificación fija cuando Cmax y Cmin en cada intervalo de dosificación llegan a ser constantes a través del tiempo. Cmax y Cmin en cada intervalo de dosificación pueden aumentar al principio de la administración repetida de un compuesto en un programa de dosificación fija. Eventualmente, después de algún período de tiempo, Cmax y Cm¡n en un intervalo de dosificación, ya no aumentarán y permanecerán constantes a través del tiempo, y se considera que están en estado continuo. El tiempo para llegar hasta el "estado continuo" después de la administración repetida de un compuesto en un programa de dosificación fija depende de la velocidad de eliminación del compuesto en la sangre del sujeto. "Croscarmelosa de sodio" es carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada. "Crospovidona" es un homopolímero reticulado ¡nsoluble en agua de 1 -vinil-2-pirrolidinona que típicamente tiene un peso molecular promedio empíricamente determinado de más de 1,000,000. "Ciclodextrina" se refiere a una familia de oligosacáridos cíclicos que contienen cuando menos seis unidades de D-( + )-glucopiranosa. "DMSO" es una abreviatura para sulfóxido de dimetilo. "EtOAc" es una abreviatura para acetato de etilo. "EtOH" es una abreviatura para etanol. "Ácido graso", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de los miembros de un gran grupo de ácidos monobásicos, en especial aquéllos que se encuentran en las grasas y aceites animales y vegetales. En algunas modalidades el ácido graso es un grupo alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 6 a 22 átomos de carbono, en donde el ácido carboxílico está en un término de la cadena de carbono. "Glicéridos", como se utiliza en la presente, se refiere a los ésteres formados entre uno o más ácidos y glicerol. En algunas modalidades, los ácidos son ácidos grasos. Los glicéridos de cadena mediana son los glicerol-ésteres de ácidos grasos de cadena mediana que contienen de 6 a 12 átomos de carbono, o, en algunas modalidades, de 6 a 10 átomos de carbono. Los ácidos grasos de cadena mediana incluyen: ácido caproico (C6); ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), y ácido láurico (C12). Los glicéridos de cadena larga son los glicerol-ésteres de ácidos grasos de cadena larga que contienen de 12 a 22 átomos de carbono, o en algunas modalidades, de 12 a 18 átomos de carbono. "HDPE" es una abreviatura para polietileno de alta densidad. "HGC" es una abreviatura para cápsula de gelatina dura. "HLB" es una abreviatura para balance hidrof ílico-lipof ílico. Es la proporción de la porción soluble en agua a la porción soluble en aceite de una molécula y se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: HLB = % hidrófilo en peso de molécula / 5.

(Griffin WC, Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949) 311; Griffin WC, Calculation of HLB Valúes of Non-lonic Surfactants; Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954) 259). "HPLC" es una abreviatura para cromatografía de líquidos de alto rendimiento. "HPMC" es una abreviatura para hidroxi-propil-metil-celulosa. "Hr" es una abreviatura para hora(s). "Hidrof ílico", como se utiliza en la presente, se refiere a un material que se disuelve fácilmente en agua o que disuelve el agua. "Solventes hidrof Micos" son los solventes que disuelven o dispersan un soluto, y que ellos mismos también se disuelven en agua o disuelven el agua. "LAH" es una abreviatura para hidruro de litio y aluminio. "Lípido", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos, incluyendo, pero no limitándose a, las grasas, aceites, ceras, esteróles, y triglicéridos, que son insolubles en agua pero solubles en solventes orgánicos no polares, y son aceitosos al tacto. "Lipof ílico" , como se utiliza en la presente, se refiere a un material que se disuelve fácilmente en lípidos o disuelve los lípidos. "Solventes lipofílicos" son los solventes que disuelven o dispersan un soluto, y que ellos mismos se disuelven en lípidos o disuelven los lípidos. "LCMS" es una abreviatura para cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas. "MeOH" es una abreviatura para metanol. "MPEG" es una abreviatura para metoxi-polietilenglicol , un poliéter que tiene la fórmula general CH30[CH2CH20]nH, y que tiene un amplio intervalo de peso molecular promedio. Como se utiliza en la presente y excepto como sea indicado de otra manera, el MPEG puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 100 a aproximadamente 20,000 gramos/mol, o más alto. "MTBE" es una abreviatura para metil-terbutil-éter. "RMN" es una abreviatura para resonancia magnética nuclear.

"PEG" es una abreviatura para polietilenglicol , un polímero de poliéter de etilenglicol que tiene la fórmula general HO[CH2CH20]nH , y que tiene un amplio intervalo de peso molecular promedio. En algunas modalidades de la presente invención, el PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1,000 gramos/mol a aproximadamente 20,000 gramos/mol. En otras modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1,000 gramos/mol a aproximadamente 10,000 gramos/mol, y en otras modalidades, de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 4,000 gramos/mol. "Fosfolípido" , como se utiliza en la presente, se refiere a los lípidos que contienen fósforo que están compuestos principalmente de ácidos grasos, un grupo fosfato, y una molécula orgánica simple, por ejemplo, glicerol. Los fosfolípidos también pueden ser referidos como fosfátidos. "PEO" es una abreviatura para poli-óxido de etileno. Como se utiliza en la presente, y excepto como sea indicado de otra manera, poli-óxido de etileno es un polímero de poliéter de etilenglicol que tiene un peso molecular promedio de más de 20,000 gramos/mol. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del poli-óxido de etileno es desde más de 20,000 hasta 300,000 gramos/mol. El poli-óxido de etileno se puede utilizar en la forma de copolímeros con otros polímeros. La pKa aparente del compuesto de la fórmula I se refiere a la constante de ionización aparente del compuesto de la fórmula I como se determina mediante un estudio de solubilidad en un perfil de pH. Por consiguiente, la pKa aparente del compuesto de la fórmula I es un término complejo que consiste en tres constantes de ionización traslapadas de los nitrógenos básicos en la fórmula I. Povidona, como se utiliza en la presente, es un polímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, y que tiene un amplio intervalo de peso molecular promedio. En algunas modalidades, la povidona tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 gramos/mol a aproximadamente 300,000 gramos/mol, o mayor. "RH" es una abreviatura para humedad relativa. "rt" es una abreviatura para temperatura ambiente. "SEDDS" es una abreviatura para sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionantes. Fluido gástrico simulado, como se utiliza en la presente, se refiere al fluido gástrico simulado USP/NF. "SMEDDS" es una abreviatura para sistemas de suministro de fármacos auto-micro emulsionantes. "Sorbitán", como se utiliza en la presente, se refiere a sorbitol deshidratado. "Almidón" se refiere a un carbohidrato complejo que consiste en amilasa y amilopectina. "Almidón pregelatinizado" es almidón que se ha procesado químicamente y/o mecánicamente para romper todos o parte de los gránulos en la presencia de agua, y subsiguientemente se seca. Algunos tipos de almidón pregelatinizado se pueden modificar para hacerlos de un carácter comprimible y fluible. "Ácido graso de azúcar", como se utiliza en la presente, se refiere a un ácido graso con una fracción de azúcar unida. "Tensoactivo", como se utiliza en la presente, representa "agente de actividad superficial", y es una sustancia que disminuye la tensión superficial del medio en donde se disuelve, y/o disminuye la tensión interfacial con otras fases, y, de conformidad con lo anterior, es positivamente adsorbido en la interfase de líquido/vapor y/o en otras interfases. El término tensoactivo incluye además las sustancias escasamente solubles que disminuyen la tensión superficial de un líquido al extenderse espontáneamente sobre la superficie del líquido. "TBACI" es una abreviatura para cloruro de terbutil-amonio. "TFAA" es una abreviatura para anhídrido trifluoro-acético. "THF" es una abreviatura para tetrahidrofurano. "TLC" es una abreviatura para cromatografía de capa delgada.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, o un aminoácido básico o ácido. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos, tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoníaco. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trimetil-amina, trietil-amina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metan-sulfónico, ácido bencen-sulfónico, y ácido p-toluen-sulfónico. Las sales de aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de las formulaciones y métodos incorporados en la presente. Por consiguiente, un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o las mezclas de cualesquiera dos o más de los mismos, se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos del compuesto de acuerdo con los métodos para el tratamiento de cáncer proporcionados en la presente. De preferencia, el animal es un mamífero, y en particular es un ser humano, aunque no se pretende limitarlo de esta manera. Los ejemplos de otros animales adecuados incluyen, pero no se limitan a, ratas, ratones, monos, perros, gatos, reses, caballos, cerdos, ovejas, y similares. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere a un alivio de los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad, o la detención o el alentamiento del progreso adicional o del empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o la profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del cáncer, el tratamiento de éxito puede incluir un alivio de los síntomas, o la detención o el alentamiento del progreso de la enfermedad, medido por una reducción en la velocidad de crecimiento de un tumor, una detención en el crecimiento del tumor, una reducción en el tamaño de un tumor, una remisión parcial o completa del cáncer, o un mayor índice de sobrevivencia o mejor efecto clínico. "Solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a una asociación de un solvente con un compuesto, en la forma cristalina. La asociación del solvente típicamente se debe al uso del solvente en la síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto "Hidrato", como se utiliza en la presente, se refiere a una asociación de agua con un compuesto, en la forma cristalina. La asociación de agua típicamente se debe al uso del agua en la síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto, y también puede ser un resultado de la naturaleza higroscópica del compuesto. "Aproximadamente", como se utiliza en la presente en conjunto con un valor numérico mencionado, se refiere a un valor dentro del ±10 por ciento del valor numérico mencionado. Como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, "un" o "uno" se refiere a "uno o más". Será fácilmente entendido por los expertos en este campo que algunos materiales identificados más adelante como pertenecientes a una categoría, tal como un tensoactivo, un vehículo polimérico, o como un material de recubrimiento, pueden caer en una o más de esas categorías, aunque no se enlisten como parte de las otras categorías. Por ejemplo, la hidroxi-propil-celulosa es un vehículo polimérico en algunas modalidades, y/o se puede utilizar como un recubrimiento para una cápsula o tableta en otras modalidades. Otros de estos materiales pertenecientes a más de una categoría, pero enlistados solamente en una categoría, serán fácilmente identificados por un experto en la materia. Las sales y composiciones, y las formulaciones de las sales de los compuestos de bencimidazolil-piridil-éter, se proporcionan de acuerdo con un aspecto de la presente invención. De una manera más específica, la invención de la presente pertenece a sales y formulaciones que comprenden sales de un compuesto de la fórmula I, y a métodos para la preparación y utilización de estas formulaciones. Como se utiliza a través de toda esta divulgación, la fórmula I se refiere a {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, un compuesto que tiene la estructura: Será entendido por los expertos en este campo, que un compuesto de la fórmula I, también puede existir en la forma de solvatos y/o hidratos y que todos estos solvatos e hidratos están abarcados por el compuesto y la estructura de la fórmula I. También se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que los dibujos de una estructura química solamente pueden representar una sola forma tautomérica posible a la vez, se debe entender que el compuesto de la fórmula I abarca cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo, un posible tautómero del compuesto de la fórmula I se muestra en seguida como el Tautómero la: Los expertos en este campo reconocerán y entenderán que el compuesto de la fórmula I, y los tautómeros del mismo, también pueden existir en formas de solvato y/o hidrato, y también están abarcados por el compuesto y/o la estructura de la fórmula I. De la misma manera, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I también abarcan los solvatos y/o hidratos correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I. Sales y Formulaciones de Sales En un aspecto, la presente invención proporciona sales de bencimidazolil-piridil-éteres, tales como {1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina. Las sales del compuesto de la fórmula I incluyen las sales de acetato, tosilato, succinato, lactato, malato, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etan-sulfonato, y metan-sulfonato. En algunas modalidades, las sales se seleccionan a partir del clorhidrato de {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-¡l}-(4-tr¡fluoro-metil-f encamina, etan-sulfonato de {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, metan-sulfonato de {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-met¡l-fenil)-amina, o maleato de {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trif luoro-metil-f enil)-amina. En algunas modalidades, las sales del compuesto de la fórmula I se seleccionan para tener una solubilidad en agua mínima de cuando menos 2, 5, o 10 veces o más de la base libre. Por ejemplo, estas sales pueden tener una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.058 miligramos/mililitro en agua destilada. En otro aspecto, la invención proporciona una composición o formulación que comprende una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo. Las composiciones y formulaciones descritas en la presente pueden ser sólidas o líquidas y, en términos generales tienen mejores solubilidades y velocidades de disolución sobre la base libre o las sales no formuladas del compuesto de la fórmula I..

Aunque se pueden utilizar muchos ácidos farmacéuticamente aceptables como el ácido cognado en las sales de ácido de la invención, son particularmente útiles los ácidos que tengan una pKa de aproximadamente 4.7 o menos de 4.7. Aunque no se pretende limitarlo de esta manera, debido a que se cree que la pKa aparente del compuesto de la fórmula I es de aproximadamente 4.7, los ácidos con pKas en o debajo de este nivelo, pueden mejorar la solubilidad del compuesto. Por consiguiente, en algunas modalidades de las composiciones o formulaciones de la invención, el ácido cognado de la sal de ácido tiene una pKa de aproximadamente 4.7 a aproximadamente -6. En otras modalidades, el ácido cognado de la sal de ácido tiene una pKa de aproximadamente 4 a aproximadamente -6, de aproximadamente 3 a aproximadamente -6, de aproximadamente 2 a aproximadamente -6, de aproximadamente 4.7 a aproximadamente -5, de aproximadamente 4.7 a aproximadamente -4, de aproximadamente 4.7 a aproximadamente -3, de aproximadamente 4 a aproximadamente -5, de aproximadamente 4 a aproximadamente -4, de aproximadamente 4 a aproximadamente -3, de aproximadamente 3 a aproximadamente -6, de aproximadamente 3 a aproximadamente -5, de aproximadamente 3 a aproximadamente -3, y de aproximadamente 2.5 a aproximadamente -3. Los ácidos cognados adecuados de las sales de ácido de la invención incluyen un ácido carboxílico, ácido carbónico, sal de ácido de un aminoácido, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, aminoácido, poliaminoácido, ácido alcan-sulfónico, ácido inorgánico, ácido polimérico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Por ejemplo, el ácido cognado de la sal de ácido puede ser ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido láctico, ácido maleico, ácidos itálicos, clorhidrato de creatinina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de tiamina, clorhidrato de cisteína, clorhidrato de glicina, diclorhidrato de cisteína, péptidos, ácido toluen-sulfónico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido fosfórico, ácido fosfónico, ácido orto-fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, meta-bisulfito de sodio, fosfato de potasio mono-básico, ácido poli-fosfórico, ácido poli-vinil-sulfúrico, ácido poli-vinil- sulfónico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el ácido cognado de la sal de ácido se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido acético, ácido toluen-sulfónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido clorhídrico y ácido metan-sulfónico. Las composiciones y formulaciones de la invención pueden incluir un intervalo de cantidades de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -met¡l-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina. Por ejemplo, la cantidad de esta sal puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso, de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso o de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. La cantidad de ingrediente farmacéutico activo en las composiciones y formulaciones de la invención varía con la aplicación pretendida, y está bien dentro de la experiencia de la técnica la determinación de la cantidad apropiada para cualquier aplicación particular, basándose en la divulgación de la presente. Se puede utilizar cualquier tensoactivo adecuado en las composiciones y formulaciones de la invención. El tensoactivo típicamente se utiliza para mejorar la humectación del ingrediente farmacéutico activo y los excipientes, para evitar que las sales de ácido de la invención, en especial las sales del compuesto de la fórmula I existentes en equilibrio de ionización con su base libre en medios acuosos, a partir de la precipitación después de la dilución en una solución acuosa, aunque no se pretende limitar la invención de esta manera. Por consiguiente, en algunas modalidades, el tensoactivo tiene un valor de balance hidrof ílico/lipof ílico (HLB) de aproximadamente 8 o mayor que 8. Por ejemplo el tensoactivo puede tener un valor de balance hidrof ílico/lipof ílico (HLB) de aproximadamente 8 a aproximadamente 40 o más alto, de aproximadamente 8 a aproximadamente 40, 18, 16, 14, 12, o 10. En otras modalidades, el tensoactivo puede tener un valor de balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de aproximadamente 9, 10, 11, o 12 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 9 a aproximadamente 18, de aproximadamente 9 a aproximadamente 15, de aproximadamente 9 a aproximadamente 16, de aproximadamente 10 a aproximadamente 18, de aproximadamente 10 a aproximadamente 16, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15. Los tensoactivos que se pueden utilizar en las composiciones o formulaciones de la invención incluyen los compuestos de polioxietileno/aceite de ricino, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, las mezclas de mono- y di-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de polioxietileno, y mono-, di-, y tri-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de glicerilo (por ejemplo, vendidos bajo los nombres comerciales de Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Gelucire 53/10 de Gattefosse), succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, copolímeros de polioxietileno -polioxipropi!eno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, dioctil-sulfosuccinato de sodio, lauril-sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de azúcar, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el tensoactivo puede ser aceite de ricino-polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado-polioxilo 40, aceite de ricino hidrogenado-polioxilo 60, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, estearato de polioxilo 150, diestearato de polioxilo 150, succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 407, monolauril-éster de sorbitán, monopalmitil-éster de sorbitán, monoestearil-éster de sorbitán, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En todavía otras modalidades, el tensoactivo puede ser succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, poloxámero 188, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Gelucire 53/10 o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Las composiciones y formulaciones de la invención pueden incluir un intervalo de cantidades del tensoactivo. Por ejemplo, la cantidad del tensoactivo puede estar en el intervalo de aproximadamente el 0.01 por ciento en peso a aproximadamente el 60 por ciento en peso, de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso o de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. La cantidad de tensoactivo en las composiciones y formulaciones de la invención varía con la aplicación pretendida, y está bien dentro de la experiencia de la técnica la determinación de la cantidad apropiada para cualquier aplicación particular, basándose en la divulgación de la presente. Las composiciones y formulaciones de la invención se caracterizan por tener una mejor solubilidad y mejores velocidades de disolución en soluciones acuosas sobre la base libre o una sal del compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición o formulación que incluye un tensoactivo tiene una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.058 miligramos/ mililitro en agua destilada o fluido gástrico simulado. En otras modalidades, la composición o formulación que incluye un tensoactivo tiene una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.092, 0.096, 0.46 o 0.78 miligramos/mililitro en agua destilada o en fluido gástrico simulado. En todavía otras modalidades, la composición o formulación tiene una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, o 2.3 miligramos/mililitro en agua destilada o fluido gástrico simulado. En algunas modalidades, cuando menos el 90 por ciento en peso de una muestra de una composición o formulación de la invención que contenga el equivalente a aproximadamente 100 miligramos de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo- im¡dazol-2-¡l}-(4-tr¡fluoro-metil-fenil)-amina, se disuelve en 900 mililitros de fluido gástrico simulado a 37 ± 0.5°C en aproximadamente 90 minutos o menos de 90 minutos. En otras modalidades, cuando menos el 90 por ciento en peso de la muestra se disuelve en aproximadamente 60 minutos o menos de 60 minutos, o en aproximadamente 30 minutos o menos de 30 minutos. En otras modalidades, cuando menos el 95, 98 o 99 por ciento en peso de la muestra se disuelve en aproximadamente 90, 60 ó 30 minutos o en menos de 90, 60 ó 30 minutos. Las composiciones y formulaciones de la invención pueden incluir además excipientes adicionales, tales como un vehículo, por ejemplo, un vehículo polimérico o un vehículo no polimérico. Los vehículos de la invención son polímeros u otros materiales adecuados para utilizarse como un medio para suministrar una sustancia de fármaco. Por consiguiente, por ejemplo, un vehículo puede ser un vehículo adsorbente, desintegrante, aglutinante, lubricante, derrapante, o diluyente que facilite el suministro de una sustancia de fármaco a un sujeto. Los vehículos poliméricos adecuados incluyen povidona reticulada; carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada; polímero de ß-ciclodextrina reticulada; dextrano reticulado; carbómero reticulado; hidroxi-etil-celulosa; hidroxi-propil-metil-celulosa; hidroxi-propil-celulosa; succinato de acetato hidroxi-propil-metil-celulosa; acetato de ftalato de celulosa; a-, ß-, o ?-ciclodextrina; ß-ciclodextrinas polianiónicas, sulfo-butil-éter-7-ß-ciclodextrina; resinas acrílicas seleccionadas a partir de homopolímeros de ácido acrílico, homopolímeros de derivados de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico y derivados de ácido acrílico; copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de p o I i -metacrilato, poli-(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), poli-(ácido metacrílico-acrilato de etilo), copolímero de metacrilato de amonio, poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de etil-metacrilato de trimetil-amonio), poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo), poli-alcohol vindico con un peso molecular promedio de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 200,000 gramos/mol, polivinil-pirrolidina/acetato de vinilo, povidona con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 a aproximadamente 300,000 gramos/mol, polietilenglicol; almidón; glicolato de almidón de sodio; celulosa microcristalina; celulosa microcristalina silicificada; polietilenglicol; o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los vehículos no poliméricos adecuados incluyen lactosa; sorbitol; manitol; carbonato de calcio; difosfato de calcio; silicato de aluminio y magnesio; talco; silicato de aluminio; bentonita; dióxido de silicio; o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Las composiciones y formulaciones de la invención pueden estar contenidas dentro de una cápsula o tableta. En las cápsulas o tabletas, la masa total de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, por ejemplo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos., de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos, o de 1 a aproximadamente 5 miligramos. En otras modalidades, la masa total del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 10 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 10 miligramos, de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 5 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos. En todavía otras modalidades, la masa total del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 25 miligramos, o de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 25 miligramos.

Las composiciones y formulaciones incorporadas en la presente también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los antioxidantes adecuados para utilizarse en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido etilen-diamina-tetra-acético, sales de acido etilen-diamina-tetra-acético, galato de propilo, meta-bisulfito de sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los conservadores adecuados para utilizarse en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, butil-parabeno, sorbato de calcio, etil-parabeno, metil-parabeno, mono-tioglicerol , sorbato de potasio, propil-parabeno, benzoato de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los edulcorantes adecuados para utilizarse en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, aspartame, sales de glicirrizina, glicirrinato de mono-amonio, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, azúcar, sucralosa, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados para utilizarse en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de hierbabuena, citrato de sodio, vainillina, vainillina de etilo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los agentes colorantes adecuados para utilizarse en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, FD&C azul #1, FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C rojo #3, FD&C rojo #4, FD&C amarillo #5, FD&C amarillo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C naranja #4, D&C naranja #5, óxidos de hierro, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, las formulaciones de la presente divulgación son soluciones sólidas, o dispersiones. En algunas de estas modalidades, las formulaciones están contenidas dentro de una cápsula o de una tableta. En algunas modalidades, la cápsula es una cápsula de cubierta dura, una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda, una cápsula de pululano natural, o una cápsula de cubierta de hidroxi-propil-metil-celulosa. En algunas modalidades, la masa total de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I, en la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 400 miligramos. En algunas modalidades, la cápsula o tableta se recubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de una vaina de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura, y puede tener además una sección de cabeza y una sección de cuerpo selladas con banda. Las cápsulas o tabletas se pueden encapsular dentro de una vaina de gelatina, y la vaina de gelatina puede incluir además un agente colorante farmacéuticamente aceptable, un edulcorante, un opacificante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Opcionalmente, las cápsulas o tabletas se pueden recubrir con un edulcorante, un polímero de celulosa, un polímero de poli-metacrilato, poli-ftalato de acetato de vinilo, una gelatina, o una mezcla de cualesquiera dos o más. En las modalidades en donde se utilizan polímeros de celulosa para recubrir una cápsula o tableta, el polímero de celulosa se puede seleccionar a partir de metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-etil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, etil-celulosa, ftalato de acetato de celulosa, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En las modalidades en donde se utiliza un polímero de poli-metacrilato para recubrir una cápsula o tableta, el polímero de poli-metacrilato se puede seleccionar a partir de copolímeros de ácido metacrílico, poli-(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), poli-(ácido metacrílico-acrilato de etilo), copolímero de metacrilato de amonio, poli-(acr¡lato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de etil-metacrilato de trimetil-amonio), poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo), o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Métodos En otro aspecto, se proporcionan métodos para producir las composiciones y formulaciones descritas en la presente. Por consiguiente, en algunas modalidades, los métodos comprenden combinar una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo, para proporcionar una composición o formulación como se describe en la presente. En otras modalidades, los métodos incluyen combinar un compuesto, la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, un ácido farmacéuticamente aceptable, y un tensoactivo, para proporcionar las composiciones y formulaciones de la invención descritas en la presente. Por ejemplo, el compuesto, el ácido, y el tensoactivo se pueden combinar mediante la mezcla del compuesto y el ácido juntos, para proporcionar una sal del compuesto, y subsiguientemente se mezcla la sal del compuesto con el tensoactivo, para proporcionar una composición o formulación como se describe en la presente. La sal puede estar en la forma de una pasta, la cual se puede secar y/o se puede procesar adicionalmente antes de mezclarse con el tensoactivo. De una manera alternativa, el compuesto y el ácido se pueden mezclar mediante la disolución del compuesto y el ácido en un auxiliar de formulación, tal como un solvente orgánico, para formar la sal del compuesto. La sal se puede aislar a partir del solvente orgánico mediante, por ejemplo, precipitación o remoción del solvente orgánico a través de la evaporación o bajo presión reducida, o mediante cualquier técnica adecuada conocida por los expertos en este campo, incluyendo combinaciones de dos o más de estas técnicas. Los solventes orgánicos adecuados para utilizarse como auxiliar de formulación incluyen cetonas, alcoholes, éteres, ésteres o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Los solventes orgánicos de ejemplo incluyen acetona, metanol, etanol, ¡sopropanol y las mezclas de cualesquiera dos o más. En algunas modalidades, el auxiliar de formulación se remueve mediante secado por aspersión, y/o recubrimiento por aspersión de la formulación sobre un vehículo farmacéuticamente aceptable, para formar una dispersión sólida, y/o se muele la dispersión sólida para formar gránulos. En algunas modalidades, los gránulos formados mediante estos métodos tienen un tamaño de menos de 250 mieras. En algunas modalidades, los gránulos se tamizan (es decir, se pasan a través de un tamiz), para proporcionar una distribución de tamaños uniforme para rellenar una cápsula con los gránulos. En las modalidades en donde se preparan tabletas en lugar de cápsulas, los gránulos se mezclan con excipientes(s) , como se describe más adelante, para formar una segunda mezcla, la cual entonces se comprime para formar la tableta. En algunas modalidades de los métodos de la invención, la cantidad de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 - metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trif luoro-metil-fenil)-amina está en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso, de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso, de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso o de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición.

Todos los métodos para la preparación de las composiciones y formulaciones de la invención pueden incluir además la combinación de un vehículo polimérico o no polimérico con la sal de ácido y el tensoactivo. Cualquiera de los métodos puede incluir además la combinación de un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos con la sal de ácido y el tensoactivo. Los ácidos, tensoactivos, vehículos poliméricos y no poliméricos, antioxidantes, agentes colorantes, ciclodextrinas, agentes saborizantes, conservadores, edulcorantes, y otros excipientes adecuados, son como se describen a través de toda esta divulgación. En algunas modalidades de los métodos de la invención, la cantidad de tensoactivo está en el intervalo de aproximadamente el 0.01 por ciento en peso a aproximadamente el 60 por ciento en peso, de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso a aproximadamente el 50 por ciento en peso o de aproximadamente el 1 por ciento en peso a aproximadamente el 25 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. En algunas modalidades, el antioxidante está presente en hasta aproximadamente el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el edulcorante está presente en hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el agente saborizante está presente en hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.

En algunas modalidades, los métodos incluyen además formar cuando menos una cápsula o tableta con la formulación. En estas cápsulas o tabletas, la masa total de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos., de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 miligramos, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos o de 1 a aproximadamente 5 miligramos. En otras modalidades, la masa total del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 10 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 10 miligramos, de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 5 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos. En todavía otras modalidades, la masa total del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o tableta, está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 25 miligramos, o de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 25 miligramos. En algunos de estos métodos en donde se forma una cápsula, la cápsula puede ser, pero no se limita a, las cápsulas descritas anteriormente. El sellado de las cápsulas se puede llevar a cabo mediante muchos métodos conocidos por los expertos en la materia. En algunas modalidades, los métodos de sellado incluyen rociar una niebla de una solución de alcohol y agua sobre un labio interno de la sección de cabeza, para hacer que la cápsula de cubierta dura forme un gel adhesivo, colocar la sección de cabeza en su posición sobre la sección de cuerpo para formar la cápsula, exponer la cápsula a una temperatura elevada de aproximadamente 35°C a aproximadamente 55°C, y permitir que se fragüe el adhesivo. En otras modalidades, las cápsulas se sellan con banda. Las tabletas formadas mediante los métodos dados a conocer, en algunas modalidades, se forman utilizando una prensa de tabletas convencional o una calandria de moldeo con un par de rodillos de moldeo helados contra-giratorios. Por consiguiente, los métodos para la preparación de formulaciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, los métodos de fusión caliente como se describen anteriormente y más adelante en los ejemplos, y los métodos de disolución de solvente/evaporación como se describen anteriormente y más adelante en los ejemplos. Empaque Los empaques farmacéuticos son ubicuitos a través de toda la industria, y la mayoría son muy adecuados para las formulaciones que se dan a conocer. Los empaques farmacéuticos y/o los recipientes para las formulaciones de la invención pueden incluir un recipiente de almacenamiento para una o más cápsulas, tabletas, pastillas, o grageas de las formulaciones incorporadas en la presente. Estas modalidades de los recipientes de almacenamiento incluyen aquéllos hechos de cualquiera de un número de polímeros farmacéuticamente compatibles, vidrios y metales, incluyendo, por ejemplo, polietileno de alta densidad. Los empaques farmacéuticos dados a conocer incluyen el empaque de burbuja, con cuando menos una cápsula, tableta, pastilla, o gragea de las formulaciones que se dan a conocer en la presente. Además, estos recipientes de almacenamiento pueden incluir un rollo de algodón o rayón y/o un sello de inducción de calor. El empaque adecuado es ampliamente conocido por los expertos en este campo, y no es limitante de los aspectos más amplios de esta divulgación. Métodos de Tratamiento En otro aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de cáncer, la inhibición de angiogénesis, y/o la inhibición de la cinasa RAF en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto que necesite un tratamiento de cáncer, una composición o formulación como se describe en la presente. En algunas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto que necesite un inhibidor de angiogénesis, una formulación incorporada en la presente. En otras modalidades, los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesite un inhibidor de cinasa RAF, una formulación incorporada en la presente. Las formulaciones típicamente se administran en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 1,000 nanogramos/mililitro, de aproximadamente 0.1 a 500 nanogramos/mililitro, o de aproximadamente 1 a 150 nanogramos/ mililitro, y/o una AUC0-,~, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5,000 pg*min/mL, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5,000 pg*m¡n/ml_, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,000 pg*min/ml_, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 pg*min/mL del compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, en el pasma del sujeto. Sin embargo, aunque se utilizaron los índices de dosificación ejemplificados en estudios controlados, las dosificaciones administradas del ingrediente farmacéutico activo en un sujeto pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo de masa corporal del sujeto, incluyendo de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 25 miligramos/kilogramo, de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 10 miligramos/ kilogramo, o de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 miligramos/kilogramo. Se proporcionan regímenes de tratamiento y los métodos para el tratamiento de un sujeto con un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, los métodos para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de angiogénesis en un sujeto incluyen administrar una formulación de un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, una, dos, tres, cuatro o más veces al día. En algunas modalidades, la administración de estas formulaciones incluye ciclos de tratamiento de administración de estas formulaciones diariamente durante 7, 14, 21, o 28 días, seguidos por 7 o 14 días sin la administración de la formulación. En otras modalidades, el ciclo de tratamiento incluye la administración de la formulación diariamente durante 7 días, seguidos por 7 días sin la administración del compuesto. En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento se repite una o más veces. Como se observa anteriormente, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I se puede utilizar para el tratamiento de diferentes cánceres en un sujeto. En algunas modalidades, el cáncer que se va a tratar incluye, pero no se limita a, cánceres de vejiga, mama, cerebro, carcinoma, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, colo-rectal, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, linfoma, melanoma, mieloma múltiple, enfermedad mielo-proliferativa, neuroendocrina, pulmonar no microcelular, pulmonar microcelular, pancreático, de próstata, de células renales, leucemia mielógena microcelular aguda, sarcomas, y de tiroides. En cualquier formulación, método, o empaque de la presente invención, se contempla que, en donde se proporcionen cápsulas de esta manera, también se pueden proporcionar tabletas, y en donde se proporcionen tabletas de esa manera, también se pueden proporcionar cápsulas. Cuando se proporcionen tabletas y/o cápsulas de esta manera, también se pueden proporcionar pastillas y/o grageas. Un experto en la materia se dará cuenta fácilmente de que todos los intervalos discutidos pueden describir, y necesariamente también describen, todos los sub-intervalos en los mismos para todos los propósitos, y que todos estos sub-intervalos también forman parte de esta invención. Se puede reconocer fácilmente que cualquier intervalo enlistado describe suficientemente y hace posible que el mismo intervalo sea descompuesto en cuando menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc., iguales. Como un ejemplo no limitante, cada intervalo discutido en la presente se puede descomponer fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio, y un tercio superior, etc. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes expedidas, y otros documentos referidos en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente como referencia, como si cada publicación, solicitud de patente, patente expedida, u otro documento individual fuera específicamente e individualmente indicado como incorporado por referencia en su totalidad. Las definiciones que están contenidas en el texto incorporado como referencia se excluyen hasta el grado en que contradigan a las definiciones de esta divulgación. Las presentes modalidades, descritas así en términos generales, se entenderán más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención. Experimental La nomenclatura para los compuestos se proporcionó utilizando el software ACD Ñame versión 5.07 (Noviembre 14, 2001) disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., el software marca Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorMR disponible en Chemlnnovation Software, Inc., y el AutoNom versión 2.2 disponible en el paquete de software ChemOffice® Ultra versión 7.0 disponible en CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Algunos de los compuestos y materiales de partida se nombraron utilizando la nomenclatura estándar de IUPAC. Diferentes materiales de partida se pueden obtener en las fuentes comerciales, y se pueden preparar mediante los métodos conocidos por un experto en este campo.

EJEMPLO 1 Síntesis de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H- imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-im¡dazol- 2-¡l}-(4-trifluoro-metil-fen¡l)-amina (Fórmula I).

Paso 1 Un matraz de tres cuellos, de 500 mililitros, se adaptó con un agitador mecánico, y se cargó con K2C03 (4.15 gramos, 30 milimoles). El recipiente se selló, se evacuó, y se secó con flama. El aparato se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se purgó con argón. Al matraz de la reacción se le agregó el 4-amino-3-nitro-f enol 1a (3.08 gramos, 20 milimoles), 4-cloro-piridin-2-carboxilato de terbutilo 1b (5.2 gramos, 24 milimoles), y sulfóxido de dimetilo seco (30 mililitros). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 100°C durante aproximadamente 14 horas. La reacción se vertió sobre un regulador de fosfato helado (pH = 7) y el matraz de la reacción se enjuagó bien con metil-terbutil-éter y agua. La mezcla bifásica combinada se filtró a través de Celite (cojín de >2 centímetros). Las capas se dividieron y se separaron, y la fase acuosa se extrajo con metil-terbutil-éter (100 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mililitros, 5 veces), se secaron (MgS0 ), y se evaporaron. El residuo crudo se adsorbió sobre Si02, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (4:1, 2:1, 1:1 de hexanos/EtOAc) , para proporcionar 4.92 gramos (14.9 milimoles, rendimiento del 74 por ciento) del 1c como un sólido color amarillo-café. 1H MN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.15 (br s, 2 H), 1.62 (s, 9 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4; p.f. 163-166°C. Paso 2 A una solución del 1c (5.62 gramos, 17 milimoles) en CH2CI2 (85 mililitros) a 0°C se le agregó TFAA (2.4 mililitros, 3.6 gramos, 17 milimoles). Entonces se removió el baño de enfriamiento y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron TBACI (2.5 gramos, 8.5 milimoles), Me2S0 (3.2 mililitros, 4.3 gramos, 34 milimoles), y NaOH al 10 por ciento (34 mililitros). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua, y las capas resultantes se dividieron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secaron (MgS0 ), y se evaporaron. El residuo crudo se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 de hexanos/EtOAc) , para dar 4.5 gramos (13.0 milimoles, 76 por ciento) del 1 d como un sólido color amarillo-naranja. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (app dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.59 (s, 9 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9, 82.9, 30.4, 28.5; p.f. 187-189°C. Paso 3 Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 500 mililitros, secado con flama, y purgado con N2 se cargó con LAH (3.0 gramos, 75 milimoles) y tetrahidrof urano seco (240 mililitros). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente el 1d (20.7 gramos, 60 milimoles), mientras que se mantenía la temperatura interna de la reacción debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaBH4 (2.27 gramos, 60 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. Después de que se juzgó que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con la adición por goteo sucesiva de agua (3 mililitros), NaOH al 15 por ciento (3 mililitros), y agua (9 mililitros). La mezcla resultante se filtró a través de Celite, y los sólidos restantes se lavaron con EtOAc y MeOH. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron, y el residuo crudo resultante se adsorbió sobre Si02 y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (97:3 de CH2CI2/MeOH) , para proporcionar 7.63 gramos (27.7 miíimoles, 46 por ciento) de un sólido color rojo-naranja como el 1e. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3 H). Paso 4 ,e lf Un matraz de fondo redondo, de 100 mililitros, se cargó con el "le (1.38 gramos, 5.0 miíimoles), Mn02 (6.52 gramos, 75 miíimoles), y CHCI3 (20 mililitros). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y los sólidos restantes se lavaron sucesivamente con CHCI3 y EtOH. Las porciones orgánicas combinadas se evaporaron, se absorbieron sobre gel de sílice, y se purificaron mediante cromatografía por evaporación instantánea (98:2 de CH2CI2/MeOH) , para dar 790 miligramos (2.89 milimoles, 58 por ciento) de un sólido color naranja como el 1f. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H). Paso 5 lf Se agregó 1 gramo de cetona (Lancaster, 25.75 mililitros, 136.5 milimoles) a una solución de acetato de sodio (NaOAc) (22.4 gramos, 273 milimoles) en H20 (60 mililitros), y la solución resultante se calentó a 100°C durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución del 1h se agregó a una suspensión del 1f (25 gramos, 91 milimoles) en NH OH (150 mililitros) y MeOH (450 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (95:5 de CH2CI2/MeOH) mostró el consumo completo del 1f. El producto crudo se concentró hasta obtener una pasta acuosa, y se dividió con Na2C03 saturado y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2, y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, y se concentraron, para dar 31.6 gramos del 1i (83 milimoles) como un sólido color naranja (rendimiento del 91 por ciento). No se requirió mayor purificación. Paso 6 Una pasta del 1i (45.76 gramos, 120 milimoles) en MeOH (220 mililitros) y EtOAc (200 mililitros), se salpicó con N2 durante 20 minutos, y entonces se cargó con una suspensión de Pd/C al 10 por ciento (12.77 gramos, 120 milimoles) en MeOH (60 mililitros). La reacción se purgó con H2 y se mantuvo bajo una atmósfera de H2 durante 2 días. La reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y los sólidos recolectados se lavaron sucesivamente con MeOH y EtOAc. Los filtrados orgánicos combinados se evaporaron, y el sólido resultante se destiló azeotrópicamente con CH2CI2 y se secó durante la noche, al vacío, para dar 40.17 gramos (115 milimoles) del 1j como un polvo bronceado (rendimiento del 96 por ciento). LCMS m/z 336.1 (MH + ), tfí = 1.81 minutos.

Paso 7 'i .

El ¡sotiocianato de 4-(trifluoro-metil)-fenilo (23.37 gramos, 115 milimoles) se agregó a una solución en agitación del 1j (40.17 gramos, 115 milimoles) en MeOH (460 mililitros) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se juzgó que la reacción estaba completa, se agregó una solución de FeCI3 (20.52 gramos, 126.5 milimoles) en MeOH (50 mililitros) a la reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se agregó a un embudo de separación de 3 litros conteniendo EtOAc (750 mililitros) y agua (750 mililitros). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (se guardó la fase acuosa). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2C03, agua, y salmuera, entonces se secaron (MgS04), y se concentraron. La fase acuosa guardada se hizo básica (pH = 10) mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2C03, y la pasta acuosa resultante se agregó a un embudo de separación de 3 litros conteniendo EtOAc (500 mililitros). La mezcla se agitó, y la emulsión resultante se filtró a través de un papel filtro, y las capas entonces se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, entonces se secaron (MgS04), se agregaron al material previamente extraído, y se concentraron. El producto combinado se trituró con CH2CI2 (500 mililitros), se adsorbió sobre Si02, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea. Una trituración final del material con CH2CI2 produjo el compuesto de la fórmula I como un sólido blanco puro. LCMS m/z 519.1 (MH + ); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519.0, íR = 2.57 minutos (MH+); Análisis calculado para C24H16F6N60: C 55.6, H 3.11, N 16.21; Encontrado: C 55.81, H 3.43, N 16.42; p.f.: 217 - 220°C (descomposición). EJEMPLO 2: Solubilidad en agua del ingrediente farmacéutico activo La solubilidad en agua del compuesto de la fórmula I se evaluó como una función del pH. La solubilidad del compuesto de la fórmula I se determinó utilizando el método de matraz de agitación. Se prepararon las siguientes soluciones acuosas de ácido clorhídrico (HCI): 100, 33.3, 11.1, 3.7, 1.2, 0.4, y 0 mM. Se prepararon las siguientes soluciones acuosas de hidróxido de sodio (NaOH): 1.2 y 0.4 mM. La concentración iónica de cada una de estas soluciones se ajustó a 0.15 utilizando cloruro de potasio. Se agregaron cantidades excesivas del compuesto de la fórmula I a una alícuota de 1 mililitro de cada una de las soluciones anteriores en tubos de polipropileno de 1.5 mililitros. Los tubos se agitaron a temperatura ambiente durante 5 días antes del análisis. En el día del análisis, los tubos se centrifugaron a 15,000 revoluciones por minuto (rpm) utilizando un microcentrífugo a 22°C durante 20 minutos. La concentración del compuesto de la fórmula I en el sobrenadante se midió mediante HPLC. El pH del sobrenadante se midió utilizando un medidor de pH Orion, el cual se calibró antes de usarse. La solubilidad en agua del compuesto a diferentes pHs se enlista en la siguiente Tabla 1. Como se muestra, la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina es prácticamente insoluble en agua.

Tabla 1 Solubilidad en agua del ingrediente farmacéutico activo como una función del pH PH Solubilidad (mg/mL) 1.36 0.7094 2.19 0.1253 3.75 0.0019 5.78 0.0004 PH Solubilidad (mg/mL) 10.13 0.0003 11.00 0.0003 EJEMPLO 3: Preparación de sales del compuesto de la fórmula I El compuesto de la tórmula I se preparó como se describe en el Ejemplo 1. El ácido clorhídrico (HCI), hidróxido de sodio (NaOH), ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido etan-sulfónico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido toluen-sultónico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico fueron todos de grado del Formulario Nacional de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP-NF) o de grado ACS. La conversión del compuesto de la fórmula I hasta diferentes formas de sal se llevó a cabo por medio de una reacción de ácido-base en un medio líquido orgánico, seguida por una evaporación lenta del solvente orgánico, excepto por las sales de mesilato, esilato, y maleato, las cuales se prepararon como se describe en el Ejemplo 6, más adelante. Se disolvió una cantidad exactamente medida del compuesto de la fórmula I (443.4 miligramos) en un total de 8.39 mililitros de una mezcla de solventes compuesta de 7.39 mililitros de acetona y 1 mililitro de metanol. Se colocaron alícuotas de 0.567 mililitros de esta solución en tubos de polipropileno de 1.5 mililitros, para proporcionar 30 miligramos del compuesto sólido de la fórmula I al secarse. Los tubos que contenían el compuesto de la fórmula I se dejaron durante la noche en la campana de vapor químico para secarse al aire. Se agregaron cantidades equimolares de los ácidos cognados respectivos a los frascos a partir de soluciones en acetonitrilo (ACN) de los ácidos (1 mililitro de soluciones de ácido 57.86 mM). Las suspensiones de sal convertidas resultantes se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, las suspensiones de sal se disolvieron mediante la adición de 0.5 mililitros de metanol, se agitaron durante 1 hora, y se dejaron secar al aire en la campana de vapor químico. Después de secarse, los materiales de sal sólidos se sometieron a examen microscópico y a la prueba de solubilidad en agua. El examen microscópico se llevó a cabo con un microscopio de luz polarizada para evaluar la naturaleza cristalina de los materiales. Los estudios de solubilidad de las sales se llevaron a cabo mediante la adición de un exceso de material de sal sólido a 1 mililitro de agua desionizada en tubos de polipropileno de 1.5 mililitros, y agitando durante 48 horas a temperatura ambiente. Los tubos entonces se centrifugaron a 15,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos a 22°C en un microcentríf ugo. Se midieron las concentraciones de las diferentes sales en el sobrenadante mediante HPLC, y se midió y se registró el pH de cada una. Luego se desechó el sobrenadante, y los gránulos se volvieron a suspender en agua desionizada para otra determinación de solubilidad.

Los análisis de HPLC se llevaron a cabo utilizando un Módulo de Separación Waters AllianceMR 2695 equipado con un Detector de Arreglo de Diodo Waters 2996. La separación se llevó a cabo utilizando una columna de HPLC en fase inversa Synergi Hidro-RP C 18 de 4.6 x 150 milímetros, a una temperatura de 35°C. Las condiciones de la fase móvil consistieron en ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento (TFA) en agua (Solvente A) y ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en ACN (Solvente B). El flujo se mantuvo a 1 mililitro/ minuto con la elución en gradiente lineal mostrada en la Tabla 2. Tabla 2 Gradiente de Solvente en HPLC Los análisis cuantitativos del compuesto de la fórmula I se llevaron a cabo a una longitud de onda de 254 nanómetros, utilizando una curva estándar externa. En un intento por aumentar la solubilidad en agua y la velocidad de disolución del compuesto de la fórmula I, se rastrearon diez ácidos para determinar su capacidad para formar sales con la base libre del compuesto de la fórmula I. Los ácidos incluyeron ácidos relativamente débiles, tales como los ácidos acético y láctico. También incluyeron ácidos fuertes, tales como los ácidos sulfúrico, clorhídrico, toluen-sulfónico, y metan-sulfónico, como se muestran en la Tabla 3. Se evaluó microscópicamente la naturaleza cristalina de cada una de las sales recolectadas utilizando un microscopio de luz polarizada. Como se muestra en la Tabla 3, el examen microscópico de las sales recolectadas indicó que algunas sales eran cristalinas, y que las otras eran mezclas de fases cristalina y amorfa. Cuando las sales se evaluaron para determinar su solubilidad en agua en equilibrio, exhibieron bajos niveles de solubilidad y un bajo pH de las soluciones saturadas. Dada la naturaleza muy débilmente básica del compuesto de la fórmula I, se asumió que las sales se disociaban en medios acuosos, y en su mayor parte se revertían hasta la base libre y a los contra-iones de ácido libre respectivos durante el proceso de equilibrio. Los sólidos residuales en estas suspensiones acuosas, por consiguiente, se recolectaron, y su solubilidad en agua se evaluó en agua desionizada recién agregada. Como se muestra en la Tabla 3, la solubilidad obtenida es consistente con aquélla de la base libre, confirmando que las sales se revirtieron de regreso hasta la base libre después de su contacto con agua. El comportamiento observado de las sales del compuesto de la fórmula I no es inesperado, dada la débil basicidad y la baja solubilidad en agua intrínseca del compuesto. Una inspección más cercana del perfil de solubilidad en el pH del compuesto de la fórmula I de la Tabla 1, revela que el compuesto no alcanzó la máxima solubilidad, inclusive al pH más bajo probado, es decir, a un pH de 1.36. Esto indica que el pH de una solución saturada de una sal de la fórmula I es más bajo que 1.36. Se sabe que las sales que requieren de un pH bajo para obtener una solución saturada son inestables y que se revierten de regreso hasta la base libre cuando se ponen en contacto con medios acuosos (Serajuddin A.T.M. y Pudipeddi M. Salt Selection Strategies. En Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use. Stahl P.H. y Wernauth C.G. (Editores). 2002, Wiley-VCH) . Tabla 3 Sales del Compuesto de la Fórmula I Solubilidad del Solubilidad2 Sólido Sal Cristalinidad1 pH3 (mg/mL) Residual4 (mg/mL) Base Libre Cristalino 0.004 5.235 0.009 Acetato Cristalino 0.006 3.892 0.002 Tosilato Mezcla 0.011 2.91 0.0Ó6 Succinato Cristalino 0.018 2.552 0.003 Solubilidad del Solubilidad2 Sólido Sal Cristalinidad1 pH3 (mg/mL) Residual4 (mg/mL) Lactato Cristalino 0.058 2.668 0.004 Malato Mezcla 0.092 2.918 0.001 Sulfato Mezcla 0.096 2.517 0.021 Maleato Mezcla 0.096 2.415 0.017 Citrato Mezcla 0.155 2.405 0.006 Clorhidrato Cristalino 0.457 2.079 0.010 Metan- Cristalino 0.774 1.992 0.004 sulfonato La cristalinidad se evaluó mediante el microscopio de luz polarizada; 2 Solubilidad en agua de las sales recolectadas a partir del solvente orgánico; 3 pH de las soluciones acuosas saturadas; Solubilidad en agua de los sólidos residuales recolectados a partir de las soluciones acuosas saturadas.

EJEMPLO 4: Formulaciones de dosificación sólida en cápsula El ingrediente farmacéutico activo, una base débil, exhibe una mayor solubilidad en agua a medida que se disminuye el pH del medio. Por consiguiente, se puede mejorar la solubilidad en agua del ingrediente farmacéutico activo a través de su conversión hasta una forma de sal ácida. Se seleccionaron dos ácidos, es decir, ácido clorhídrico y ácido metan-sulfónico, como los ácidos prototípicos para convertir la base libre del ingrediente farmacéutico activo hasta sus formas de sal. El compuesto de la fórmula I se preparó como se describe en el Ejemplo 1. Se seleccionaron el succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS; Eastman Chemicals), Gelucire 44/14 (Gattefosse) , Poloxámero 188 (Pluronic F-68; Sigma Chemicals), y estearato de Polioxilo 40 (Myrj 52-S, Uniqema) como los tensoactivos para auxiliar como agentes humectantes y mejoradores de la solubilidad en agua para la base libre del ingrediente farmacéutico activo. Estos tensoactivos se seleccionaron debido a que tienen valores de balance hidrof ílico-lipof ílico más altos, y son sólidos a las temperaturas ambientales. Se seleccionaron crospovidona (BASF), glicolato de almidón de sodio, y Almidón 1500 (Colorcon) como los desintegrantes potenciales. Se utilizaron Avicel PH 101 (FMC), Povidona K30 (BASF), y sílice vaporizado (Degussa Corporation) como un agente de volumen, un aglutinante, y un derrapante, respectivamente. El PEG 8000, el ácido oleico, el ácido metan-sulfónico, el ácido clorhídrico, y la acetona se utilizaron tal como fueron recibidos. Preparación de la Formulación Las formulaciones se prepararon utilizando tres planteamientos: (1) mediante el empleo directo de una forma de sal cosechada de la fórmula, (2) utilizando mejoradores de solubilidad acoplados con la formación de sal in situ, y (3) utilizando solamente mejoradores de solubilidad. Las formulaciones preparadas empleando estos planteamientos se resumen en las Tablas 4 y 5, respectivamente. 1. Uso de la formación de sal cosechada e in situ para preparar diferentes formulaciones.

Tabla 4 Formulaciones Empleando Diferentes Procesos de Formación de Sales Composición, %, peso/peso Ingredientes #1 #2 #3 #4 #5 API (base libre) 27.15 27.14 23.48 22.99 23.89 Acetona1 250 250 0 0 0 HCI al 37% 9.10 0 0 24.45 5.43 Ácido metan- 0 9.05 23.53 0 0 sulfónico 1 Auxiliar farmacéutico, se remueve después de la preparación.

Las Formulaciones #1 y #2 de la Tabla 4, las cuales emplearon las formas de sal cosechadas (es decir, previamente aisladas), se prepararon como sigue: 3 gramos del ingrediente farmacéutico activo se disolvieron en 25 gramos de acetona, y se mezclaron con ya sea 1 gramo de HCI al 37 por ciento, o bien 1 gramo de ácido metan-sulfónico (aproximadamente el doble de la proporción equimolar al ingrediente farmacéutico activo). La solución amarilla transparente así formada se apartó sin alterarse durante varias horas, hasta que se precipitó completamente la forma de sal del ingrediente farmacéutico activo a partir de la solución. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó. La forma de sal se mezcló con el resto de los excipientes (excepto la sílice vaporizada), y se granuló húmeda con aproximadamente 1.5 mililitros de agua en una moledora. Entonces la granulación se secó en una campana de flujo laminar a temperatura ambiente durante más de 24 horas. La granulación seca se mezcló con la sílice vaporizada en la moledora. La granulación resultante se almacenó en un frasco de vidrio de cintilación de 10 mililitros hasta que fue necesaria para su uso adicional. Se rellenaron aproximadamente 368 miligramos de la granulación (es decir, equivalentes a una dosis de 100 miligramos de la base libre del ingrediente farmacéutico activo) en cápsulas de gelatina dura tamaño 00. Las Formulaciones #3 y #4 de la Tabla 4, las cuales son formas de sal preparadas in situ, se prepararon como sigue: 3 gramos del ingrediente farmacéutico activo se mezclaron completamente ya sea con aproximadamente 3 gramos de HCI al 37 por ciento, o bien con aproximadamente 3 gramos de ácido metan-sulfónico (aproximadamente seis veces la proporción equimolar al ingrediente farmacéutico activo), utilizando una espátula para formar una pasta homogénea. La pasta se apartó durante la noche. La pasta se mezcló con los otros excipientes, y se granuló con aproximadamente 1.5 mililitros de agua en una moledora. La granulación resultante se secó y se almacenó en un frasco de vidrio de cintilación de 10 mililitros hasta que fue necesaria para su uso adicional. Se rellenaron aproximadamente 435 miligramos de la granulación (es decir, equivalentes a una dosis de 100 miligramos de la base libre del ingrediente farmacéutico activo) en cápsulas de gelatina dura tamaño 00. La Formulación #5 de la Tabla 4 se preparó con la sal de clorhidrato in situ como sigue: El ingrediente farmacéutico activo se mezcló con el PEG 8000 a aproximadamente 60°C para formar una pasta. La pasta se mezcló con una solución de HCI al 37 por ciento. Se agregaron el Poloxámero 188 y TPGS a la fusión caliente, y se mezclaron completamente hasta que se formó una masa fundida homogénea. La masa fundida se extendió sobre una lámina de aluminio como hojas delgadas, y se dejó enfriar. Las hojas se cortaron, se molieron en una moledora, y se mezclaron con sílice vaporizada para formar gránulos. Se rellenaron aproximadamente 420 miligramos de los gránulos (es decir, equivalentes a una dosis de 100 miligramos de la base libre del ingrediente farmacéutico activo) en cápsulas de gelatina dura tamaño 00. 2. Ejemplos Comparativos: Granulación húmeda con tensoactivos como mejoradores de la solubilidad.

Tabla 5 Formulaciones Utilizando Mejoradores de Solubilidad Los Prototipos de Formulación #6, #7, y #8 de la Tabla 5 se prepararon como sigue: Todos los ingredientes designados para cada prototipo de formulación se mezclaron y se granularon en una moledora utilizando de 2 a 2.5 mililitros de agua. La granulación se secó y se rellenó en cápsulas de gelatina dura tamaño 00, e tal manera que cada cápsula contuvo 100 miligramos de la base libre del ingrediente farmacéutico activo.

Metodología de Disolución La prueba de disolución se llevó a cabo en 900 mililitros de fluido gástrico simulado (SGF) a 37 ± 0.5°C, utilizando un aparato de disolución USP tipo 2. La prueba de disolución se llevó a cabo a una velocidad de rotación de la paleta de 100 revoluciones por minuto. Se utilizaron hundidores para impedir que flotaran las cápsulas. Se retiraron muestras de aproximadamente 2.5 mililitros a través de un filtro grueso en línea a intervalos de 15, 30, 45, 60, 90, y 120 minutos. Las muestras se filtraron adicionalmente a través de filtros de disco de 0.45 mieras, y se ensayaron empleando un procedimiento de HPLC. Los perfiles de disolución de las formulaciones preparadas empleando los tres planteamientos se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6 Perfiles de Disolución del Ingrediente Farmacéutico Activo a partir de las Formulaciones de Cápsula en el Medio SGF Las Formulaciones #1 a 5 se prepararon utilizando mejoradores de solubilidad y el planteamiento de formación de sal in situ. Las Formulaciones #6 a 8 se prepararon empleando el planteamiento de mejoradores de solubilidad solamente. En un planteamiento que acopla los mejoradores de solubilidad con el planteamiento de formación de sal in situ, se logró la formación de sal ya sea mediante la disolución de tanto el ingrediente farmacéutico activo como un ácido en un solvente adecuado, por ejemplo acetona o PEG 8000 fundido (por ejemplo, #1, #2, y #5), y cosechando la sal que se precipita hacia fuera de la solución para un procesamiento adicional, o bien mediante la mezcla directa de ambos componentes juntos en el ácido, y granulando en húmedo la mezcla con un fluido de granulación (por ejemplo, #3 y #4). Los resultados sugieren que los perfiles de disolución no fueron influenciados por el tipo o por la proporción equimolar de ácido utilizada (ácido clorhídrico contra ácido metan-sulfónico), o bien por el método o el proceso empleado en la generación de la sal in situ (precipitación de solvente contra granulación directa en la presencia de un ácido), para preparar los gránulos. La cápsula resultante proporcionó una disolución muy rápida, es decir, se liberó > 90 por ciento de ingrediente farmacéutico activo a partir de las cápsulas en <.30 minutos. En contraste, las formulaciones preparadas empleando el planteamiento de los mejoradores de solubilidad solos (por ejemplo, #6, #7, y #8) proporcionaron una disolución menos que óptima a partir de las cápsulas. Ejemplo 5: Formulaciones de Dosificación Sólidas en Tabletas y Cápsulas Método 1: Granulación Húmeda En los métodos de granulación húmeda, se mezclan el ingrediente farmacéutico activo y un ácido en una proporción molar de 1:1 a 1:6, con o sin agua desionizada, en una mezcladora, para formar el fluido de granulación. Entonces los otros ingredientes inactivos se granularon en húmedo utilizando el fluido de granulación. La mezcla húmeda resultante se seca y se muele para dar gránulos uniformes. Se pueden agregar excipientes adicionales a los gránulos para producir una mezcla final. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina o de HPMC de dos piezas. La mezcla final se puede comprimir opcionalmente en tabletas. La tableta o cápsula se puede recubrir adicionalmente para modificar su perfil de liberación, para mejorar su apariencia/sabor, y/o para proteger al producto del medio ambiente de almacenamiento. Formulación 9 El glicolato de almidón de sodio, el poloxámero 188, y la celulosa microcristalina se mezclan en seco en un granulador Key International KG5. El ingrediente farmacéutico activo se disuelve en ácido clorhídrico al 5 por ciento en un vaso de precipitados de vidrio, y se transfiere al KG5 como el fluido de granulación. La granulación se mezcla a una velocidad de la hélice de 400 revoluciones por minuto y a una velocidad de la picadora de 2,000 revoluciones por minuto durante 1 minuto. Los gránulos resultantes se secan en un horno a 40°C hasta que el contenido de humedad de la granulación es menor del 10 por ciento. Los gránulos formados se tamizan entonces a través de un tamiz de malla #20. Los gránulos tamizados se mezclan con celulosa microcristalina adicional y glicolato de almidón de sodio en una mezcladora en V durante 5 minutos. Se agregan dióxido de silicio y ácido esteárico a la mezcla, y se mezclan durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se descarga entonces desde la mezcladora en V, y se comprime en tabletas utilizando una prensa Carver con una herramienta cóncava estándar redonda de media pulgada (1.27 cm).

Formulación de Gránulos Ingrediente Cantidad por Tableta, mg Formulación de 400 miligramos (Equivalentes a 50 gránulos miligramos de API) Celulosa 158 mg microcristalina Glicolato de almidón 20 mg de sodio Ingrediente Cantidad por Tableta, mg Dióxido de silicio 10 mg Ácido esteárico 12 mg Peso total de la 600 mg tableta Método 2: Granulación Húmeda El ingrediente farmacéutico activo y los vehículos se mezclan en una mezcladora de alto esfuerzo cortante o en una mezcladora planetaria. Luego se agrega una solución ácida a la mezcla seca como el fluido de granulación. La mezcla húmeda resultante se puede secar entonces adicionalmente, y se muele para dar gránulos uniformes. Se pueden agregar excipientes adicionales a los gránulos para producir una mezcla final. Luego la mezcla final se rellena en una cápsula de gelatina o de HPMC de dos piezas. La mezcla final se puede comprimir alternativamente en una tableta. La tableta o cápsula se puede recubrir adicionalmente para modificar su perfil de liberación, para mejorar su apariencia/sabor, o para proteger al producto del medio ambiente de almacenamiento. Formulación 10 El ingrediente farmacéutico activo, la crospovidona, el poloxámero 188, y la celulosa microcristalina se mezclan en seco en un granulador PMS de alta velocidad. Se agrega ácido metan- sulfónico diluido a la mezcla seca para formar gránulos húmedos. Los gránulos húmedos resultantes se secan en una secadora de lecho fluido GPCG, y se muelen mediante un Comill, para alcanzar un intervalo de tamaños de partículas deseable. Los gránulos molidos se mezclan con glicolato de almidón de sodio en una mezcladora en V durante 5 minutos. Se agregan dióxido de silicio y estearato de magnesio a la mezcla, y se mezclan durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se descarga desde la mezcladora en V, y los gránulos se rellenan en cápsulas de gelatina dura tamaño 00 utilizando una máquina de encapsulación MG2.

Formulación de Gránulos % en Ingrediente peso/peso API 12.5 Ácido metan-sulfónico 9.5 Crospovidona 20.0 Poloxámero 188 10.0 Celulosa microcristalina 48 Total 100 Formulación de Cápsula Método 3: Granulación húmeda El ingrediente farmacéutico activo y un tensoactivo se disuelven en un solvente orgánico volátil para formar una solución. Se agrega un ácido a la solución para formar un fluido de granulación. Entonces se granulan en húmedo los vehículos farmacéuticos y otros ingredientes activos utilizando el fluido de granulación. Los gránulos resultantes se secan y se muelen para dar gránulos de tamaño uniforme. Se pueden agregar excipientes adicionales a los gránulos para producir una mezcla final. La mezcla final se puede rellenar en una cápsula de gelatina o de HPMC de dos piezas. La mezcla final también se puede comprimir en una tableta. La tableta o cápsula se puede recubrir adicionalmente para modificar su perfil de liberación, para mejorar su apariencia/sabor, y/o para proteger al producto del medio ambiente de almacenamiento. Formulación 11 El ingrediente farmacéutico activo y el poloxámero 188 se disuelven en acetona, y se agrega ácido sulfúrico para formar un fluido de granulación. Se mezclan en seco crospovidona y celulosa microcristalina en un procesador de un solo recipiente LB Bohle, y entonces se granulan en húmedo utilizando el fluido de granulación. La granulación se seca en el procesador de un solo recipiente utilizando vacío y calor. Los gránulos resultantes se muelen utilizando un Comill para alcanzar el intervalo de tamaños de partículas deseable. Los gránulos molidos se mezclan entonces con croscarmelosa de sodio en una mezcladora en V durante 5 minutos. Se agregan dióxido de silicio y estearato de magnesio a la mezcla, y se mezclan durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se descarga de la mezcladora en V y se rellena en cápsulas de gelatina dura tamaño 00 utilizando una máquina de encapsulación MG2. Formulación de Gránulos % en Ingrediente peso/peso API 12.5 % en Ingrediente peso/peso Ácido sulfúrico 7.23 Crospovidona 20.0 Poloxámero 188 10.0 Celulosa microcristalina 50.27 Total 100 Formulación de Cápsula Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Formulación de 400 miligramos (Equivalentes a 50 gránulos miligramos de API) Croscarmelosa de 20 mg sodio Dióxido de silicio 10 mg Estearato de 10 mg magnesio Peso total de relleno 440 mg de cápsula Método 4: Secado por aspersión El ingrediente farmacéutico activo y un tensoactivo se disuelven en un solvente orgánico volátil. Se agrega un vehículo sólido a la solución para formar una suspensión, seguido por la adición de un ácido para formar una suspensión final para el secado por aspersión. Se pueden agregar excipientes adicionales a los gránulos secados por aspersión para producir una mezcla final. La mezcla final se puede rellenar en una cápsula de gelatina o de HPMC de dos piezas. La mezcla final también se puede comprimir en una tableta. La tableta o cápsula se puede recubrir adicionalmente para modificar su perfil de liberación, para mejorar su apariencia/sabor, y/o para proteger al producto del medio ambiente de almacenamiento. Formulación 12 El ingrediente farmacéutico activo y el poloxámero 188 se disuelven en acetona para formar una solución. Se agregan crospovidona y celulosa microcristalina a la solución para formar una suspensión. Se agrega ácido sulfúrico a la suspensión, y la mezcla resultante se somete a una secadora por aspersión Niro. Los gránulos secados por aspersión resultantes se mezclan con Croscarmelosa de sodio en una mezcladora en V durante 5 minutos. Se agrega estearato de magnesio a la mezcla, y se mezcla durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se descarga de la mezcladora en V y se rellena en una cápsula de gelatina dura tamaño 00 utilizando una máquina de encapsulación MG2.

Formulación Secada por Aspersión Formulación de Cápsula Ingrediente Cantidad por cápsula, mg 400 miligramos (Equivalentes a 50 Formulación de gránulos miligramos de API) Croscarmelosa de sodio 20 mg Estearato de magnesio 10 mg Peso total de relleno de 430 mg cápsula Método 5: Co-Precipitación En los métodos de co-precipitación, El ingrediente farmacéutico activo y un tensoactivo se disuelven en un solvente orgánico volátil adecuado. Entonces se agregan a la solución un vehículo sólido insoluble y un ácido para inducir la co-precipitación in situ de una sal del ingrediente farmacéutico activo con el tensoactivo y el vehículo. Entonces se puede remover el solvente por evaporación o mediante otros métodos apropiados. El co-precipitado resultante se puede recolectar y se seca. Las partículas así obtenidas se muelen, se tamizan, y se rellenan en cápsulas duras de dos piezas. De una manera alternativa, estas formulaciones se pueden procesar adicionalmente a través de molienda, tamización, mezcla con otros excipientes, y compresión en una formulación de dosificación de tableta. Formulación 13 El ingrediente farmacéutico activo y el poloxámero 188 se disuelven en acetona. Se agregan crospovidona y dióxido de silicio a la solución para formar una suspensión. Se agrega clorhidrato de cisteína a la suspensión, y la mezcla resultante se somete a un evaporador al vacío para remover el solvente. Entonces las partículas sólidas resultantes se muelen y se mezclan con la croscarmelosa de sodio en una mezcladora en V durante 5 minutos. Se agrega estearato de magnesio a la mezcla, y se mezcla durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se descarga de la mezcladora en V y se rellena en una cápsula de HPMC utilizando un sistema llenador de cápsulas Torpac Profill. Formulación de Co-Precipitación Formulación de Cápsula Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Formulación de 400 miligramos (Equivalentes a 50 gránulos miligramos de API) Croscarmelosa de 20 mg sodio Estearato de 10 mg magnesio Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Peso total de relleno 430 mg de cápsula Hay cualquiera de un número de aparatos apropiados disponibles para asistir en la mezcla, extrusión, dimensionamiento, encapsulación, sellado, llenado, compresión, y otros procesos en la preparación de las formulaciones farmacéuticas. Diferentes tipos de cápsulas duras de dos piezas incluyen, pero no se limitan a, HGCs de dos piezas, cápsulas de hidroxi-propil-metil-celulosa (HPMC), y cápsulas de pululano natural. Todas estas cubiertas de cápsula pueden contener opacificantes, tales como talco y dióxido de titanio, y colorantes. En la presente se enlistan numerosos aparatos que se utilizaron en los procesos experimentales, pero no pretenden ser limitantes de ninguna manera, debido a que existen muchas marcas, modelos, y fabricantes diferentes en el establecimiento industrial. Por ejemplo, el equipo de mezcla puede incluir Mezcladoras en V PK, mezcladoras de volteo de cono, granuladores de lecho fluido disponibles en Glatt Air Techniques y Niro Pharma System, mezcladoras planetarias, y mezcladoras de listón. El equipo de extrusión de fusión caliente puede incluir las extrusoras de doble tornillo co-giratorias y contra-giratorias ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; Micro 18; y Micro 27 disponibles en American Leistritz Extruder Corporation; 19/20 DN de un solo tornillo, y las extrusoras de doble tornillo co-giratorias y contra-giratorias DSE 25 y DSE 35 de Brabender Measurement & Control Systems; y las Extrusoras Caleva Modelos 20, 40, y 100 disponibles en Caleva Process Solutions Ltd. El equipo de dimensionamiento puede incluir los dimensionadores Comill disponibles en Quadro; los dimensionadores Hammermill disponibles en Fitzpatrick; los dimensionadores Oscillator disponibles con un número de vendedores. Máquinas llenadoras de cápsulas duras para rellenar una masa fundida, tales como QUALICAPS F-40-LIQFILsuper40, QUALICAPS F-80-LIQFILsuper80, QUALICAPS F-120-LIQFILsuper120, QUALICAPS F-150-LIQFI Lsuperl 50, y la Máquina Llenadora y Selladora de Cápsulas Capsugel CFS 1000. Máquinas selladoras de cápsulas duras, tales como la QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y la QUALICAPS S-100 HICAPSEAL. Las máquinas llenadoras de cápsulas duras para rellenar polvos sólidos incluyen la MG de MG2, la GKF de Bosch, y la Zanasi de IMA. El equipo de prensa de tabletas disponible en Manesty, Fette, y Courtoy. El equipo de recubrimiento de tabletas disponible en Niro Pharma Systems, tal como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®; MP-MICRO®; STREA-1®; y MP-1 MULTI-PROCESSOR®, y Glatt tal como su granulador/secador/recubridor de lecho fluido. Modificaciones Adicionales de las Formulaciones de Dosificación de Tabletas Las formas de dosificación de tabletas también se pueden recubrir para mejorar la apariencia, la elegancia, y/o el sabor. En algunos casos, la tableta se recubre con un azúcar, polímero de celulosa, y/o polímero de poli-metacrilato. Algunos ejemplos de materiales de recubrimiento disponibles comercialmente están bajo los nombres comerciales OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT®, y EUDRAGIT®. El material de recubrimiento puede contener además un agente colorante farmacéuticamente aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitándose a, opacif ¡cantes tales como dióxido de titanio o talco. De una manera alternativa, la formulación de tableta se puede recubrir con gelatina, o se puede encapsular dentro de una vaina de gelatina. El material de vaina de gelatina puede contener además un agente colorante farmacéuticamente aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente aceptable. Ejemplo 6: Estabilidad, Caracterización, y Estudios Mórficos de las Sales Se rastrearon además veinte ácidos para determinar su capacidad para formar sales con el ingrediente farmacéutico activo bajo condiciones diferentes de aquéllas descritas en el Ejemplo 3 anterior. Además se investigaron tres sales del ingrediente farmacéutico activo para determinar su estabilidad, propiedades químicas y fisicoquímicas, y morfología: mesilato, esilato, y maleato. La proporción del ácido a la base (ingrediente farmacéutico activo) en estas sales fue de 2:1 para las sales de mesilato y esilato, y de 1:1 para la sal de maleato. Las sales para estos estudios se prepararon como sigue.

Mesilato: Se agregaron lentamente dos equivalentes del ácido metan-sulfónico a 3 gramos del ingrediente farmacéutico activo en 20 mililitros de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión resultante se equilibró durante dos horas antes de recolectar los sólidos mediante filtración. Los sólidos se secaron al vacío a 50°C. Esilato: Se agregaron lentamente dos equivalentes del ácido etan-sulfónico a 3 gramos del ingrediente farmacéutico activo en 20 mililitros de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión resultante se equilibró durante dos horas antes de recolectar los sólidos mediante filtración. Los sólidos se secaron al vacío a 50°C. Maleato: Se agregó lentamente un equivalente del ácido maleico a 3 gramos del ingrediente farmacéutico activo en 20 mililitros de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión resultante se equilibró durante dos horas antes de recolectar los sólidos mediante filtración. Los sólidos se secaron al vacío a 50°C. Los instrumentos y las metodologías empleadas en estos estudios fueron como sigue. Determinación de solubilidad El exceso de sólidos se equilibró en cada solvente durante 24 horas a 25°C ± 0.1°C. La concentración en el sobrenadante acuoso se midió mediante UV y HPLC, y las concentraciones en solventes orgánicos se midieron mediante gravimetría.

Disolución Las mediciones de la velocidad de disolución intrínseca se llevaron a cabo en ensambles de dado VanKel de 0.5 centímetros cuadrados, y a una presión del gránulo de 1 tonelada. La disolución se midió utilizando un espectrofotómetro Cary 50 con una velocidad de agitación de 200 revoluciones por minuto. El medio de la solución se mantuvo a 37°C, y las mediciones se hicieron a 276 nanometros. Higroscopicidad Las isotermas de sorción/desorción se midieron utilizando un dispositivo de sorción de vapor VTI (DVS-I). Las mediciones se llevaron a cabo a 25°C. Comportamiento de polimorfismo Se prepara una suspensión de 6 miligramos de sustancia de fármaco en 300 microlitros de solvente. Las muestras se agitan durante > 24 horas a 22°C + 2°C. Los sólidos se recolectan y se investigan para determinar los cambios. Método de HPLC Columna: Symetry C18 (Waters), 3.5 mieras, 3 x 150 milímetros. Fase móvil: A = Acido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua; B = acetonitrilo. Gradiente: Del 20 al 100 por ciento de B en 10 minutos.

Velocidad de flujo 0.6 mililitros/minuto. Temperatura de la columna: 40°C Cantidad inyectada: Aproximadamente 1 microgramo de ingrediente farmacéutico activo. Detección: UV 254 nanómetros. Se evaluó la estabilidad de las tres sales con respecto al color y a los productos de degradación bajo diferentes condiciones. Los resultados se muestran en la Tabla 7 que se encuentra en seguida. Se midieron las características químicas y fisicoquímicas para las tres sales, y se muestran en la Tabla 8. Los resultados de los estudios de morfología se muestran en la Tabla 9 más adelante. Tabla 7 Productos de Degradación (DP) (o Ensayo) y Apariencia (Color, CL) de las Sales del Ingrediente Farmacéutico Activo Condiciones Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Condiciones de Base Libre Mesilato Esilato Maleato Prueba DP CL DP CL DP CL DP CL [%] [%] [%] [%] No estresadas 0.6 0.5 0.5 0.3 Soluciones o suspensiones al 0.1 por ciento, 1 semana a 80°C (# ó a 50°C o menos para las sustancias inestables) pH 1 1.3 A X X X pH 3 0.9 Al X X X pH 5 0.6 Al X X X Condiciones Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Condiciones de Base Libre Mesilato Esilato Maleato Prueba DP CL DP CL DP CL DP CL [%] [%] [%] [%] pH 7 0.9 A| X X X pH 9 27.0 A| X X X pH 1 1 >99 Al X X X Agua 0.6 A| 0.5 A| 0.4 A| 0.3 A| Metanol 0.6 A 2.7 A 2.5 A 0.4 A Estado sólido, 1 semana a 80°C, recipiente hermético Volumen (HPLC) 0.6 A 0.5 A 0.5 A 0.7 A 1 -2 semanas a 50°C, recipiente hermético 1 % en mezcla 1 0.7 A 0.5 A 0.5 A 0.4 A 1 % en mezcla 2 0.6 A 0.6 A 0.6 A 0.4 A Estado sólido, 1 semana a 80°C / 75% RH Volumen (HPLC) 0.6 A 0.8 A 0.6 A 0.4 A 1 -2 semanas a 50°C / 75% RH 1 % en mezcla 1 0.8 A 2 A 1 .8 A 1 .1 A Condiciones Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Condiciones de Base Libre Mesilato Esilato Maleato Prueba DP CL DP CL DP CL DP CL [%] [%] [%] [%] 1 % en mezcla 2 0.5 A 1.2 A 0.8 A 0.5 A Luz de xenón (aproximadamente 1200 kLux/h) Volumen (HPLC) 0.6 A 0.6 A 0.7 A 0.3 A Corrosividad en volumen 2 días a 80% RH con cupón de X X X X acero I Suspensión. + Solución transparente después de la prueba de estrés. Sin cambios. A Ningún cambio de color. B Decoloración ligera. C Decoloración media. D Decoloración fuerte, x No se realizó la prueba. Los productos de degradación se analizan mediante HPLC (el método se encuentra en el Apéndice 2). Se calculan como porcentaje de área de los productos o contra un estándar externo al 1 por ciento) . DSC: Pureza: 100% - (Suma de subproductos y productos de degradación) . Composiciones de las mezclas de excipientes (%-masa) Mezcla 1: Lactosa, malla 200 / almidón de maíz modificado 1500 LM / Aerosil 200 / Estearato de magnesio, 78.520:0.5:1 (mas a/mas a/masa/ masa). Mezcla 2: Manitol / Avicel PH 102 / Cutina HR (57:38:5) (masa/ masa/masa). Tabla 8 Propiedades Químicas y Fisicoquímicas de las Sales del Ingrediente Farmacéutico Activo Parámetro Forma de Sal Base EnMesi- EnEs¡- EnMa- En¬ Análisis libre conlato conlato conleato conElemental Cale. trado Cale. trado Cale. trado Cale. trado % C 55.6 53.86 43.95 42.82 45.54 44.0 53.00 52.84 % H 3.11 3.33 3.4 3.08 3.82 3.63 13.25 2.92 % N 16.21 15.82 11.83 11.43 11.38 10.78 13.25 13.22 %o 3.09 15.76 15.16 16.17 % F 21.99 20.68 16.04 14.85 15.43 13.85 17.97 16.89 Parámetro Forma de Sal Base EnMesi- EnEsi- EnMa- En¬ Análisis libre conlato conlato conleato conElemental Cale. trado Cale. trado Cale. trado Cale. trado % S 9.02 9.18 8.68 8.77 Estequiometría RMN NA 2: 1 2: 1 1 : 1 (ác¡do:base) DSC - Pureza Velocidad de calentamiento No aplicable No aplicable No aplicable No aplicable de 2°C/min (%) HPLC - Pureza 0.6 0.5 0.5 0.3 (p.ej. %-área) Punto de fusión 162.1 °C 177.7°C 238.2°C 175.5°C (DTA) Entalpia de Se Se Se No aplicable fusión (J/g) descompone descompone descompone pH de solución o suspensión al 1 por ciento En agua 5.5 2.0 2.2 2.7 Parámetro Forma de Sal Base EnMesi- EnEsi- EnMa- En¬ Análisis libre conlato conlato conleato conElemental Cale. trado Cale. trado Cale. trado Cale. trado Solubilidad (aproximadamente a 25°C, mg/ml) (HPLC) HCI 0.1 N 0.20 5.7 3.7 2.3 pH medido 1 .3 1.4 1 .4 pH 3 0.00006 0.0005 0.0023 0.00015 pH medido 3.6 3.4 ph 4.5 0.00009 0.0001 0.0037 0.00003 Agua 0.024 0.07 0.06 0.01 Sólido Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios Metanol 1 1 .4 > 50 > 50 > 50 Acetonitrilo 5.2 4.0 2.1 4.7 Termogravimetría (pérdida de peso en %) Velocidad de calentamiento 3.3 1 .3 2.1 0.1 1 de 20°K/min (%) Parámetro Forma de Sal Base EnMesi- EnEs¡- EnMa- En¬ Análisis libre conlato conlato conleato conElemental Cale. trado Cale. trado Cale. trado Cale. trado Velocidad de disolución intrínseca (mg-min'1-cm"2) HCI 0.1N 0 0.056 0.06 0.03 Agua 0 0.0024 0.0036 0.0076 Tabla 9 Propiedades Mórficas de las Sales del Ingrediente Farmacéutico Activo Parámetro Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Base libre Mesilato Esilato Maleato Propiedades térmicas Como está - DSC 162.1°C 177.7°C 250°C 175.7°C - XRPD Cristalina Cristalina Cristalina Cristalina (cristalinidad) Después de calentamiento y enfriamiento - DSC No medida Se Se Se Parámetro Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Base libre Mesilato Esilato Maleato descompone descompone descompone - XRPD No medida No medida No medida No medida Higroscopicidad Como está - Pérdida al secarse 3.3 1 .3 2.1 0.1 1 mediante TG (%) Después de 1 0.1 13.0 14.9 1.1 día a 95% RH - Pérdida al secarse No medida No medida No medida No medida mediante TG (%) - DSC/XRPD Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios Después de 1 0 4.0 5.3 0.8 día a 80% RH Parámetro Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Base libre Mesilato Esilato Maleato - DSC/XRPD, No medida No medida No medida No medida TG (%) Modificación del cristal después de 24 horas de equilibrio DSC/XRPD/TG DSC XRPDHO DSC/XRPDH"G DSC/XRPDHO Agua Cambia Cambia Sin cambios Sin cambios Etanol Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios 2-propanol Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios Acetato de etilo Sin cambios Sin cambios Sin cambios Cambia Acetona Sin cambios Sin cambios Sin cambios Cambia PEG400 Sin cambios Sin cambios Sin cambios Cambia Acetonitrilo Cambia Sin cambios Sin cambios Cambia Metanol Sin cambios Sin cambios Sin cambios Cambia Microscopio de tamaños de 10-20 µ?? < 10 µp? < 10 µ?? < 10 µp? partículas (µ ?) Morfología Agujas Agujas Agujas Agujas Parámetro Forma de Sal de Ingrediente Farmacéutico Activo Base libre Mesilato Esilato Maleato Efecto de Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios molienda Formación de las Sales. El ingrediente farmacéutico activo tiene una baja solubilidad en la mayoría de los solventes orgánicos. La acetona y el tetrahidrof urano proporcionaron los mejores resultados para la cristalización de la sal. La formación de sal con ácido etan-sulfónico y ácido metan-sulfónico produce una rápida precipitación, haciendo que la solución se espese, y haciendo que el procesamiento sea un desafío. La formación de sal con ácido maleico proporcionó un mejor control del proceso de cristalización.

Solubilidad en Agua. La base libre del ingrediente farmacéutico activo es casi insoluble en agua. La formación de sal mejora de una manera significativa la solubilidad en agua en todos los niveles de pH para el mesilato y el esilato. La solubilidad en agua para el maleato parece ser más alta a un bajo pH, y más baja en condiciones neutras (> pH 3). Los datos de disolución intrínseca muestran que la velocidad de disolución a un pH de 1 está en el siguiente orden: esilato = mesilato > maleato >> base libre. En agua, el orden cambia a: maleato > esilato = mesilato >> base libre.

Estabilidad. El pH óptimo para la estabilidad en agua del ingrediente farmacéutico activo es de 5. A un pH más bajo, hay un pequeño aumento en los productos de degradación, y a un pH más alto (9 y 11) el ingrediente farmacéutico activo se descompone. En metanol, la base libre y la sal de maleato son estables, mientras que el esilato y el mesilato muestran el 2.7 por ciento de impurezas.

Propiedades y Morfología de las Sales. A diferencia de los cristales bien formados de la base libre, los cristales de las tres sales tendieron a estar menos bien formados (véanse las Figuras 1A-D). Los datos termogravimétricos de la base libre y del maleato (Figuras 2A y 5A) muestran que el primero es un hidrato, y que el último está libre de solventes residuales (Pérdida al Secarse [LOD] del 0.1 por ciento). El patrón del maleato en el análisis térmico diferencial (DTA) es plano hasta su fusión; la endotermia muestra una fuerte transición homogénea (Figura 5B). En contraste, las sales de mesilato y esilato tienen una pérdida al secarse relativamente alta (Figuras 3A y 4A), sugiriendo que las muestras tienen solventes residuales o impurezas volátiles. En adición, sus patrones en el análisis térmico diferencial (DTA) muestran múltiples transiciones débiles que indican cambios de fase con el calentamiento. Los perfiles de absorción de humedad muestran que la base libre no es higroscópica, que el maleato es ligeramente higroscópico, y que tanto el mesilato como el esilato son higroscópicos. En la Figura 6 se muestra una sobrepuesta del perfil de absorción.

Ejemplo 7: Estudio de Biodisponibilidad del Ingrediente Farmacéutico Activo y las Sales del Ingrediente Farmacéutico Activo en Perros Se estudió la biodisponibilidad de la base libre y de las sales de maleato y mesilato del ingrediente farmacéutico activo en perros Beagle. Para una comparación, también se estudió una microemulsión de la base libre. El estudio se llevó a cabo con 4 perros, con un peso de 9 a 15 kilogramos cada uno. Se utilizó un diseño cruzado con un período de lavado de cuando menos 1 semana. A los perros se les dio una sola dosis oral de 100 miligramos del compuesto de prueba, administrado bajo condiciones en ayunas. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones en plasma del ingrediente farmacéutico activo durante hasta 48 horas después de la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentración del ingrediente farmacéutico activo mediante HPLC-espectrometría de masas. Se utilizaron los datos de un estudio anterior en perros para determinar la biodisponibilidad de la base libre y de las sales de maleato y mesilato en relación con la microemulsión de la base libre. Los resultados del estudio se muestran en la Figura 7. Como se puede ver en la Figura 7, el ingrediente farmacéutico activo como la base libre exhibió una adsorción oral baja y lenta. Las sales de mesilato y maleato tuvieron una adsorción oral muy mejorada con una Cmax más alta que la de la base libre. La Tabla 10 contiene un resumen de los parámetros farmacocinéticos medidos durante el estudio.

Tabla 10 Parámetros Farmacocinéticos del Ingrediente Farmacéutico Activo Después de una Sola Dosis Oral de 100 mg en Perros AUCc ?> F= Formulación horas horas ng/mL ng.h/mL horas Absoluta Relativa 1.0 15.0 Base Libre 52.9474.4 5310+4514 nd 2.32+1.97 11.4+9.7 (0.5-2.0) (2.0-24.0) 0.12 4.0 Maleato 1218+320 29646+5916 18.8+7.7 12.9+2.6 63.9+12.7 (0-025) (2.0-24.0) 0.13 5.0 54364+14184 21.4+13.0 Mesilato 1573+530 23.7+62 1 7+31 (00.5) (2.0-24.0) (n=3) (n=3) Micro- emulsión (normali6 3070 46416 10.8 20.3 zada a 10 mg/kg)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-met¡l-1 H-imidazol-2-¡l)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-¡l}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina seleccionada a partir del grupo que consiste en acetato, tosilato, succinato, lactato, malato, sulfato, maleato, citrato, clorhidrato, fosfato, etan-sulfonato, y metan-sulfonato.

2. La sal de la reivindicación 1, seleccionada a partir de metan-sulfonato de {1 - met i I -5- [2- (5-trif luoro-metil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, etan-sulfonato de {1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina, o maleato de {1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina.

3. Una composición que comprende una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilox¡]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trif luoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo.

4. La composición de la reivindicación 3, en donde el ácido cognado de la sal de ácido tiene una pKa de aproximadamente 4.7 o menos de 4.7.

5. La composición de la reivindicación 3, en donde el ácido cognado de la sal de ácido tiene una pKa de aproximadamente 4 a aproximadamente -6.

6. La composición de la reivindicación 3, en donde el ácido cognado de la sal de ácido es un ácido carboxílico, ácido carbónico, sal de ácido de un aminoácido, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, aminoácido, poli-aminoácido, ácido alcan-sulfónico, ácido inorgánico, ácido polimérico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

7. La composición de la reivindicación 3, en donde el ácido cognado de la sal de ácido es ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido láctico, ácido maleico, ácidos itálicos, clorhidrato de creatinina, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de tiamina, clorhidrato de cisteína, clorhidrato de glicina, diclorhidrato de cisteína, péptidos, ácido toluen-sulfónico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido fosfórico, ácido fosfónico, ácido orto-fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, meta-bisulfito de sodio, fosfato de potasio mono-básico, ácido poli-fosfórico, ácido poli-vinil-sulf úrico, ácido poli-vinil-sulfónico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

8. La composición de la reivindicación 3, en donde el ácido cognado de la sal de ácido se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido acético, ácido toluen-sulfónico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido etan-sulfónico, y ácido metan-sulfónico.

9. La composición de la reivindicación 3, en donde la cantidad de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-¡loxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina es de aproximadamente el 0.0025 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición.

10. La composición de la reivindicación 3, en donde el tensoactivo tiene un valor de balance hidrof ílico/lipof ílico (HLB) de aproximadamente 8 o mayor que 8.

11. La composición de la reivindicación 3, en donde el tensoactivo se selecciona a partir de compuestos de polioxietileno/ aceite de ricino, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, las mezclas de mono- y di-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de polioxietileno y mono-, di-, y tri-ésteres de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de carbono de glicerilo, succinato de a-tocoferil-polietilenglicol 1000, copolímeros de polioxietileno -polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, dioctil-sulfosuccinato de sodio, lauril-sulfato de sodio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de azúcar, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

12. La composición de la reivindicación 3, en donde el tensoactivo es polioxilo 35-aceite de ricino, polioxilo 40-aceite de ricino hidrogenado, polioxilo 60-aceite de ricino hidrogenado, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, estearato de polioxilo 150, diestearato de polioxilo 150, succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 407, monolauril-éster de sorbitán, monopalmitil-éster de sorbitán, monoestearil-éster de sorbitán, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

13. La composición de la reivindicación 3, en donde el tensoactivo es succinato de d-a-tocoferil-polietilenglicol 1000, poloxámero 188, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

14. La composición de la reivindicación 3, en donde la cantidad de tensoactivo es de aproximadamente el 0.01 por ciento en peso a aproximadamente el 60 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, la cual tiene una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.058 miligramos/mililitro en agua destilada.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, la cual tiene una solubilidad de cuando menos aproximadamente 0.058 miligramos/mililitro en fluido gástrico simulado.

17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde cuando menos el 90 por ciento en peso de una muestra de la composición que contiene el equivalente de aproximadamente 00 miligramos de la {1 -metil-5-[2-(5-trif luoro-metil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina se disuelve en 900 mililitros de fluido gástrico simulado a 37°C ± 0.5°C en aproximadamente 90 minutos o menos de 90 minutos.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde la composición es sólida.

19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, la cual comprende además un vehículo.

20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, la cual comprende además un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde la composición está contenida dentro de una cápsula o tableta.

22. La composición de la reivindicación 21, en donde la masa total de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro- metí 1-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 400 miligramos.

23. Un método que comprende combinar una sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina y un tensoactivo, para proporcionar la composición de la reivindicación 3.

24. El método de la reivindicación 23, el cual comprende además combinar un vehículo con la sal de ácido y el tensoactivo.

25. El método de la reivindicación 23, el cual comprende además combinar un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos con la sal de ácido y el tensoactivo.

26. Un método que comprende combinar un compuesto, un ácido farmacéuticamente aceptable, y un tensoactivo, para proporcionar la composición de la reivindicación 3, en donde el compuesto es la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina,.

27. El método de la reivindicación 26, en donde el compuesto, el ácido, y el tensoactivo se combinan mediante la mezcla del compuesto y el ácido juntos, para proporcionar una sal del compuesto, y subsiguientemente se mezcla la sal del compuesto con el tensoactivo, para proporcionar la composición de la reivindicación 3.

28. El método de la reivindicación 27, en donde el compuesto y el ácido se mezclan mediante la disolución del compuesto y el ácido en un solvente orgánico, para formar la sal del compuesto.

29. El método de la reivindicación 28, el cual comprende además aislar la sal a partir del solvente orgánico.

30. El método de la reivindicación 29, en donde la sal se aisla mediante precipitación a partir del solvente orgánico.

31. El método de la reivindicación 28, en donde el solvente orgánico es una cetona, alcohol, éter, éster, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.

32. El método de la reivindicación 28, en donde el solvente orgánico es acetona, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, o mezclas de cualesquiera dos o más de los mismos.

33. El método de la reivindicación 26, en donde el ácido farmacéuticamente aceptable es un ácido carboxílico, ácido carbónico, sal de ácido de un aminoácido, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, aminoácido, poli-aminoácido, ácido alcan-sulfónico, ácido inorgánico, ácido polimérico, o una mezcla de cualesquiera dos 0 más de los mismos.

34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, el cual comprende además combinar un vehículo con la sal de ácido y el tensoactivo.

35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, el cual comprende además combinar un antioxidante, un agente colorante, una ciclodextrina, un agente saborizante, un conservador, un edulcorante, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos, con la sal de ácido y el tensoactivo.

36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, el cual comprende además formar cuando menos una cápsula o tableta con la formulación.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, en donde la cantidad de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1-metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1H-imidazol-2-il)-p¡r¡din-4-iloxi]- 1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina es de aproximadamente el 0.0025 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición.

38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, en donde la cantidad de tensoactivo es de aproximadamente el 0.01 por ciento en peso a aproximadamente el 60 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición.

39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, en donde la masa total de la sal de ácido farmacéuticamente aceptable de la {1 -metil-5-[2-(5-trifluoro-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-(4-trifluoro-metil-fenil)-amina está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 400 miligramos.

40. Un método para el tratamiento de cáncer y/o para inhibir la angiogénesis, el cual comprende administrar la sal de las reivindicaciones 1 ó 2, o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 22, a un sujeto que lo necesite.

41. El método de la reivindicación 40, en donde el cáncer que se va a tratar es uno o más seleccionado a partir del grupo que consiste en cánceres de vejiga, mama, cerebro, cabeza y cuello, hígado, tracto biliar, carcinomas, leucemias linfoides agudas y crónicas, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemias mielomonocíticas crónicas, colo-rectal, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, linfomas, melanomas, mieloma múltiple, enfermedades mielo-proliferativas, neuroendocrino, pulmonar, pancreático, de próstata, de células renales, sarcomas, y de tiroides.

42. El método de las reivindicaciones 40 y 41, en donde la sal de las reivindicaciones 1 ó 2, o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 22, se va a administrar al sujeto que lo necesite como una dosis de una sola carga, y luego será seguida por una administración una, dos, tres, o cuatro veces al día, con la proporción de la dosis de carga a la dosis diaria de 3 a 20.