MX2009001268A

MX2009001268A - Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona para el tratamiento de linfomas de celulas del manto.

Info

Publication number: MX2009001268A
Application number: MX2009001268A
Authority: MX
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2006-08-03
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2009-03-06
Also published as: CL2007002218A1; TWI430797B; KR20090034404A; JP2013256514A; IL196885A; CA2659774A1; EP2046331A1; US20100068206A1; CA2659774C; EP2046331B1; SI2046331T1; WO2008019065A1; RU2009107535A; DK2046331T3; IL196885A0; CY1110989T1; PT2046331E; US20190374529A1; CN102908346A; ME01937B

Abstract

Se describe el tratamiento, prevención o manejo de linfomas de células del manto mediante la administración de un compuesto de la invención conocido como Revlimid o lenalidomida. Además, la invención se relaciona con el uso de este componente con quimioterapía, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia para el tratamiento que se reclama. También se describen las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de una sola unidad para su uso en la invención.

Description

USO DE 3- (4-AMINO-l-OXO-l,3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) -PIPERIDIN- 2,6-DIONA PARA EL TRATAMIENTO DE LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a métodos para tratar, prevenir o manejar ciertos tipos de linfornas con un compuesto inmunomodulador que tiene el nombre químico de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, el cual se conoce también como o lenalidomida, Revlimid® o Revimid®. En particular, esta invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar linfornas no Hodgkin, incluyendo, pero sin limitarse a linfoma de células del manto (MCL) , linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas difuso, DSCCL, y linfoma de la zona de la corteza cerebral, utilizando el compuesto completamente solo como un tratamiento terapéutico. La invención también abarca el uso de combinaciones o "cócteles" específicos de Revlimid® y otra terapia, por ejemplo, radiación u otros medicamentos quimioterapéuticos , incluyendo, pero sin limitarse a, agentes anti-cáncer, agentes inmunosupresores y anti-inflamatorios tales como esteroides. La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación con el compuesto completamente solo que es un tratamiento terapéutico. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o la transmisión linfática o por sangre de células malignas a los nodulos linfáticos regionales y a sitios remotos (metástasis) . Datos clínicos y estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios pre-neoplásicos menores, los cuales pueden bajo ciertas condiciones evolucionar como neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar en forma clonal y desarrollar una capacidad cada vez mayor para la invasión, el crecimiento, la metástasis y la heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en las cuales las células neoplásicas evaden la supervisión inmune del huésped. Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a. edición, Mosby, St. Louis, Mo. , 1993) . Existe una enorme variedad de cánceres los cuales se describen en detalle en la literatura médica. Los ejemplos incluyen cáncer de la sangre, de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. Las diversas formas de los cánceres tales como linfomas se describen en la solicitud provisional Norteamericana No. 60/380,842, presentada el 17 de mayo del 2002, la totalidad de las cuales se incorporan en la presente para referencia (véase por ejemplo, Sección 2.2. Tipos de Cánceres) . El linfoma es un grupo heterogéneo de neoplasmas que se originan en los sistemas retículoendotelial y linfático. The Merck Manual, 955 (17a. edición, 1999) . El linfoma No-Hodgkin (NHL) se refiere a una proliferación monoclonal maligna de células linfoides en el sistema inmune, incluyendo nodulos linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal (GI) . The Merck Manual en 958. El linfoma de células del manto (MCL) es una entidad distinta entre los linfomas no-Hodgkin. Drach J.; et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp.477-485. En el Proyecto Internacional de Clasificación de Linfomas, MCL representó 8% de todos los linfomas no-Hodgkin. El MCL se reconoce en las clasificaciones Europeo-Americana de Linfoma Revisada y de la Organización Mundial de la Salud cómo una entidad clínico-patológica distinta. El MCL no se reconoce por esquemas de clasificación de linfoma previos; y se categoriza frecuentemente como linfoma de células pequeñas hendidas difusas por la Formulación Internacional del Trabajo o linfoma centrocítico por la clasificación Kiel. The Merck Manual, en 958-959.

El MLC es un trastorno linfoproliferativo derivado de un subconjunto de células del centro pregerminal vírgenes localizadas en folículos primarios o en la región del manto de los folículos secundarios. El MCL se caracteriza por un desplazamiento cromosomal específico de t(ll; 14) (ql3 ;q32) . Drach J. ; et al, Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp.477-485. Este desplazamiento implica el gen de cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 14 y el locus BCL1 en el cromosoma 11. Drach J. ; et al., p 477. La consecuencia molecular de desplazamiento es la sobre-expresión de la proteína ciclina DI (codificada por el gen PRAD1 ubicado cerca del punto de ruptura) . Id. La ciclina DI juega un papel principal en la regulación del ciclo celular y la progresión de células a partir de la fase Gl a la fase S por la activación de quinasas dependientes de ciclina. Id. El NHL ha sido asociado con infección viral (virus de Ebstein-Barr, VIH, virus linfotrópico T humano tipo 1, virus de herpes humano 6) , factores ambientales (pesticidas, tintes para el cabello) e inmunodeficiencia primaria y secundaria. No ha sido identificado el factor causativo para MCL o para la mayoría de los pacientes con NHL de otros tipos . El MCL tiene un deficiente resultado clínico y es un linfoma incurable con opciones terapéuticas limitadas para pacientes con enfermedad reincidente o refractaria. Drach J. ; et al., p. 477. Por lo tanto, existe una tremenda demanda para nuevos métodos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes con MCL. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar, prevenir o manejar ciertos tipos de linfornas, incluyendo cáncer primario y metastático, así como cánceres que son reincidentes, refractarios o resistentes a quimioterapia convencional. En particular, métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar varias formas de linfornas tales como linforna de células del manto, MCL, linforna linfocítico de diferenciación intermedia, linforna linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas difuso, DSCCL, linfoma folicular y linfoma de la zona de la corteza cerebral, incluyendo linfornas que son reincidentes, refractarios o resistentes. Los métodos comprenden administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, la prevención o el manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato), estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo. En una modalidad preferida, el compuesto inmunomodulador se utiliza solo, es decir, sin otros medicamentos quimioterapéuticos .

En otros métodos de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra en combinación con una terapia convencionalmente utilizada para tratar, prevenir o manejar linfornas. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia y combinaciones de las mismas . Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación de una sola unidad, y regímenes de dosificación los cuales comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, y un segundo o adicional agente o ingrediente activo. Segundos agentes o ingredientes activos incluyen combinaciones específicas o "cócteles" de fármacos o terapia, o ambos. El compuesto preferido que se utiliza en los métodos y la composición es 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) . 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o evitar ciertos tipos de linfornas, la cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, el manejo o la prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo. En particular, los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar varias formas de linfornas, incluyendo pero sin limitarse a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado, difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas, difuso, DSCCL, linfoma folicular, y cualquier tipo de los linfomas de células del manto que pueden observarse bajo el microscopio (nodular, difuso, blástico y linfoma de la zona de la corteza cerebral) . En una modalidad, el linfoma es refractario, reincidente o es resistente a quimioterapia · aparte de un compuesto inmunomodulador de la invención. En una modalidad separada y distinta de la invención, el compuesto inmunomodulador de la invención se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente o ingrediente activo") u otra terapia para tratar, manejar o prevenir cáncer. Segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos) , ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente, así como células madre o sangre del cordón umbilical. Métodos o terapias, que pueden utilizarse en combinación con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención incluyen, pero no se limitan a, cirugía, transfusión de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación y otras terapias no basadas en fármaco actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar cáncer. La invención también abarca composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación de una sola unidad) que pueden utilizarse en métodos descritos en la presente. Composiciones farmacéuticas particulares comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato), estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, y un segundo agente o ingrediente activo. 4.1. COMPUESTOS I MUNOMODÜLADORES Los compuestos utilizados en la invención incluyen compuestos que son racémicos, estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros. En algunas modalidades, se incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (por ejemplo, hidrato), clatratos y profármacos de los mismos. Los compuestos preferidos utilizados en la invención son moléculas orgánicas pequeñas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos , oligosacáridos u otras macromoléculas . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "compuestos inmunomoduladores" e "IMIDs®" (Celgene Corporation) abarcan moléculas orgánicas pequeñas que inhiben marcadamente TNF-oc, ILlp e IL12 de monocitos inducidos por LPS, e inhiben parcialmente la producción de IL6. Los compuestos inmunomoduladores específicos de- la invención se discuten posteriormente . En la modalidad más preferida, "un compuesto inmunomodulador de la invención" se refiere a 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (lenalidomida, también conocida como Revlimid® o Revimid®) . El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona tiene la siguiente estructura química: Los ejemplos específicos d§, compuestos inmunomoduladores, incluyen, pero no se limitan a derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,929,117; 1-oxo- 2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquellas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,874,448; las 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368; 1-oxo y 1 , 3 -dioxo-2 - (2 , 6 -dioxopiperidin-3 -il) isoindolinas , incluyendo, pero sin limitarse a, aquellas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,635,517; 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos . 6,281,230 y 6,316,471; una clase de amidas cíclicas sin polipéptidos descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200; análogos de talidomida, incluyendo productos de hidrólisis, metabolitos y precursores de talidomida, tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,593,990, 5,629,327 y 6,071,948 para D'Amato; y compuestos de isoindol- imida tales como aquellos descritos en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2003/0096841, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) . Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patentes identificadas en la presente se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos inmunomoduladores de la invención no incluyen talidomida.

Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden adquirirse comercialmente o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes descritas en la presente (véase por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,635,517, incorporada en la presente para referencia) . Además, compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse o reducirse asimétricamente utilizando agentes de reducción conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética estándar. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y de base no tóxicas del compuesto al cual el término se refiere. Sales de adición de ácido no tóxicas, aceptables, incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, las cuales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico y similares. Los compuestos que son acídicos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos acídicos son aquellas que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero sin limitarse a sales de metal álcali o de metal alcalinotérreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a N, -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina y procaína. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o de otra manera reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizable . Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención que comprenden porciones -NO, -N02, -ONO o -ON02. Los profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178 , 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a edición, 1995) y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) . Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable" "éster biohidrolizable" , "carbamato biohidrolizable" , "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir sobre ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como aplicación, duración de acción o inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tales como ésteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminoarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina y ésteres de acilaminoalquilo (tales como ésteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilamidas inferiores, a-aminoácidos amidas, alcoxiacilamidas y alquilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas . El compuesto inmunomodulador de la invención contiene un centro quiral, y de este modo puede presentarse como una mezcla racémica de enantiomeros R y S. Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de este compuesto, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse o reducirse asimétricamente utilizando técnicas estándares tales como columnas quirales o agentes de reducción quirales. Véase por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, y de mayor preferencia más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . Similarmente , el término "estereoméricamente enriquecida" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral. En otras palabras, la invención abarca el uso del enantiómero R o S del compuesto inmunomodulador en los métodos . Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado a esa estructura, la estructura descrita va a conferir más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con por ejemplo, en líneas negras o discontinuas, la estructura o porción de la estructura va a interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ésta. 4.2. SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un compuesto inmunomodulador de la invención puede utilizarse con o combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes o ingredientes activos") en los métodos y composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones funcionan sinergisticamente en el tratamiento de tipos particulares de linfornas. Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden también funcionar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden utilizarse para aliviar efectos adversos asociados con los compuestos inmunomoduladores de la invención. Uno o más segundos ingredientes o agentes activos pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador de la invención. Segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas) . Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales . Agentes activos de moléculas grandes, típicos son moléculas biológicas, tales como proteínas que se presentan en forma natural o se hacen artificialmente. Las proteínas que son particularmente útiles en esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o la proliferación de células precursoras hematopoyéticas y las células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Las proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas , tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y viruela del canario IL-2) , IL-10, IL-12 e IL-18; interferones , tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la, e interferón gamma-Ib; GM-CF y GM-CSF; y EPO. Las proteínas particulares que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, el cual se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargramostim, el cual se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial Leukine® (Immunex, Seattle, A) ; y el EPO recombinante, el cual se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) . Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Esta invención abarca el uso de proteínas nativas y que se presentan en forma natural y recombinantes . La invención además abarca mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que se presentan en forma natural que exhiben, in vivo, por lo menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en las cuales se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a proteínas que tienen uno o más residuos aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que se presentan naturalmente de las proteínas . También abarcadas por el término "mutantes" son proteínas que carecen de porciones de carbohidratos normalmente presentes en sus formas, que se presentan naturalmente (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas fusionando IgGl o IgG3 a la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Véase por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248 : 91-101 (2001) . Los anticuerpos que pueden utilizarse en combinación con compuestos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a trastuzumab (Herceptin®) , rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) , y G250. Los compuestos de la invención pueden también combinarse con, o utilizarse en combinación con, anticuerpos anti-TNF-a. Pueden administrarse agentes de activos de moléculas grandes en la forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, las vacunas que secretan o causan la secreción de citocinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF pueden utilizarse en los métodos, las composiciones farmacéuticas y equipos de la invención. Véase por ejemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinión Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001). En una modalidad de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o previene un efecto adverso asociado con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención. Dependiendo del compuesto inmunomodulador particular de la invención y la enfermedad o el trastorno que se trata, los efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, adormecimiento y somnolencia, mareo e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de la neutropenia, carga viral incrementada por VIH, bradicardia, Síndrome de Steven-Johnson y necrólisis epidermal tóxica y ataques epilépticos (por ejemplo, convulsiones tónico-clónicas generalizadas) . Un efecto adverso es la neutropenia.

Pueden utilizarse también segundos agentes activos que son moléculas pequeñas para aliviar efectos adversos asociados con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchos son capaces de proporcionar un efecto sinergístico cuando se administran con (por ejemplo, antes, después o simultáneamente) un compuesto inmunomodulador de la invención. Ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides . Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina,- batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; bortezomib (Velcade®) ; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemid; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celexocib (inhibidor COX-2) ; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina,- decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; raesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo ,· flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarosol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de meeloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromoina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; sanfingol; clorhidrato de sanfingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotero tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; vinglicinato-sulfato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidos; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante" , antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3 ; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína-quinasa (ICOS) ; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de - criptoficina A; curacina A; ciclopentatraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; Didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; iraatinib (por ejemplo, Gleevec®) ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor receptor del factor-1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor que inhibe leucemia; leucocito alfa interferón; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo lineal de poliaminas; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutetio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocolo; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbaron; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor-saporina de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux; gonadotrofina coriónica humana; sk de pared celular de miobacteria A+ de lípido monofosforilo; mopidamol; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; peflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfato; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor activador de plasminógeno; complejo de platino; compuesto de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina,- prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C; microalga; inhibidores de proteínas tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexado; ramosetrón; inhibidores de proteínas farnesil transferasa ras; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; imitadores Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de envejecimiento orgánico; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión de sometomedin; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; es iromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; imitador de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimuladora de tiroides; etiletiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolin B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb y estimulador de zinostatina . Segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, topotecán, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, alfa interferón pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato de estramustina sódica (Emcyt®) , sulindac, y etoposida. 4.3. MÉTODOS DE TRATAMIENTOS Y PREVENCIÓN Los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar varios tipos de linfornas. En una modalidad preferida, los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar varios tipos de linfornas, incluyendo pero sin limitarse a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado, difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas difuso, DSCCL, linfoma folicular y cualquier tipo de linfornas de células del manto que puedan observarse bajo el microscopio (nodular, difuso, blástico y linfoma de la zona de la corteza cerebral) . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "tratar" se refiere a la administración de un compuesto de la invención, u otro agente activo adicional, después del inicio de los síntomas del cáncer particular. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "prevenir" se refiere a la administración antes del inicio de síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de cáncer, y en particular linfoma. El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma del cáncer particular. Los pacientes con historial familiar de cáncer o linfoma en particular son candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar" abarca prevenir la recurrencia del cáncer particular en un paciente quien ha sufrido de éste, prolongar el tiempo en un paciente quien ha sufrido del cáncer que continúa inactivo y/o reducir los índices de mortalidad de los pacientes. Como se utiliza en la presente, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transmitidos por sangre. El término "cáncer" se refiere a una enfermedad de tejidos cutáneos, órganos, sangre y vasos sanguíneos, incluyendo pero sin limitarse a, cánceres de la vejiga, hueso o sangre, cerebro, mama, cerviz, pecho, colon, endometrio, esófago, ojos, cabeza, riñon, hígado, nodulos linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasmas que se originan en los sistemas retículoendotelial y linfático. El linfoma No-Hodgkin (NHL) se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmune, incluyendo nodulos linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. El NHL incluye, pero no se limita a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado, difuso PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas, difuso, DSCCL, linfoma folicular y cualquier tipo de linfomas de células del manto que pueden observarse bajo el microscopio (nodular, difuso, blástico y linfoma de la zona de la corteza cerebral) . El término "reincidencia" se refiere a una situación en donde los pacientes quienes han tenido una suspensión de cáncer después de la terapia tienen un retorno de células linfoides en los sistemas inmunes . El término "refractario o resistente" se refiere a circunstancias en donde los pacientes, incluso después del tratamiento intensivo, tienen células linfoides residuales en los sistemas inmunes . Esta invención abarca métodos para tratar pacientes quienes han sido previamente tratados para cáncer, pero no responden a terapias estándares, así como aquellos quienes no han sido previamente tratados. La invención también abarca métodos para tratar pacientes independientemente de la edad del paciente, aunque algunos cánceres son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención además abarca métodos para tratar pacientes quienes han experimentado cirugía en un intento por tratar el cáncer en cuestión, así como aquellos quienes no. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar sin base en fármacos que puedan utilizarse efectivamente para tratar un paciente en particular con cáncer . Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar uno o más compuestos inmunomoduladores de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, a un paciente (por ejemplo, un ser humano) , que sufre, o probablemente sufre de cáncer, particularmente linfoma de células del manto. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención puede administrarse oralmente y en dosis diarias sencillas o divididas en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad preferida, puede administrarse 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) en una cantidad de aproximadamente 0.10 a 150 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg por día. Dosis específicas pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50 mg por día. En una modalidad preferida, puede administrarse 3-(4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (Revlimid®) en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg por día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg por día a pacientes con varios tipos de linfomas no-Hodgkin tales como linfomas de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas, difuso, DSCCL, linfoma de células grandes difuso, linfoma folicular y linfoma de la zona de la corteza cerebral. En particular, puede administrarse 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Rivlimid®) a pacientes con linfoma de células del manto en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 mg por día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg por día. En una modalidad específica, puede administrarse 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3 -dihidro- isoindol-2 -il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) a pacientes con linfoma de células del manto en una cantidad de aproximadamente 10, 15, 20, 25 ó 50 mg por día. En una modalidad específica, puede administrarse Revlimid® en una cantidad de aproximadamente 25 mg por día a pacientes con linfoma de células del manto. En una modalidad, la dosis de partida recomendada de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro- isoindol-2 -il) -piperidin-2, 6-diona (Revlimid®) es 10 mg por día. La dosis puede incrementarse cada semana a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg por día. Los pacientes quienes son dosificados inicialmente con 10 mg y quienes experimentan trombocitopenia o neutropenia que se desarrolla en el lapso o después de las primeras cuatro semanas de terapia de partida con Revlimid® pueden tener sus dosis ajustadas de acuerdo con un conteo plaquetario o un conteo absoluto de neutrófilos (ANC) . 4.3.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO Los métodos específicos de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, en combinación con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con terapia de radiación, transfusiones sanguíneas o cirugía. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores de la invención se describen en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.1) . Ejemplos de segundos agentes activos se describen también en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.2). La administración de un compuesto inmunomodulador de la invención y los segundos agentes activos a un paciente pueden tener lugar simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La aplicabilidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del mismo agente activo (por ejemplo, si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar al torrente sanguíneo) y la enfermedad que se trata. Una ruta preferida de administración para un compuesto inmunomodulador de la invención es oralmente. Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención se conocen por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Véase por ejemplo, Physician's Desk Reference, (2006) . En una modalidad de la invención, el segundo agente activo se administra intravenosa o subcutáneamente y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 375 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que se trata o maneja, la severidad y la etapa de la enfermedad, y la o las cantidades de compuestos inmunomoduladores de la invención y cualesquier agentes activos adicionales, opcionales al mismo tiempo administrados al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®) , GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotero, irinotecan, dacarbazina, ácido trans-retinoico, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacino, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina o una combinación de los mismos. En una modalidad específica, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra en combinación con rituximab a pacientes con linfornas de células del manto. En una modalidad específica, se administra Revlimid® a pacientes con linfoma de células del manto en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg por día en combinación con rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 por infusión intravenosa semanalmente . En una modalidad preferida, se administra Revlimid® solo o en combinación con rituximab a pacientes con varios tipos de linfomas no Hodgkin, incluyendo, pero sin limitarse a linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítico poco diferenciado, difuso, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de células pequeñas hendidas, difuso, DSCCL, linfoma de células grandes difuso, linfoma folicular y linfoma de la zona de la corteza cerebral. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra solo o en combinación con un segundo ingrediente activo tal como vinblastina o fludarabina a pacientes con varios tipos de linfomas, incluyendo, pero sin limitarse a, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma de células B grandes, difuso, linfoma folicular de baja calidad reincidente o refractario. En otra modalidad, GM-CSF, G-CSF o EPO se administra subcutáneamente durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/m2/día, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m2/día, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m2/día, y de mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día. En una cierta modalidad, puede administrarse GM-CSF en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 intravenosamente durante 2 horas, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día subcutáneamente. En una modalidad específica, puede administrarse G-CSF subcutáneamente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/día inicialmente y puede ajustarse dependiendo del incremento de conteos totales de granulocitos . La dosis de mantenimiento de G-CSF puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg subcutáneamente. En una cierta modalidad, puede administrarse EPO subcutáneamente en una cantidad de 10,000 Unidades 3 veces por semana. Esta invención también abarca un método para incrementar la dosis de un fármaco o agente anti-cáncer que puede administrarse en forma segura y efectiva a un paciente, la cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o profármaco del mismo. Los pacientes que pueden beneficiarse por este método son aquellos que sufren probablemente de un efecto adverso asociado con fármacos anti-cáncer para tratar un cáncer específico de la sangre, la piel, tejido subcutáneo, nodulos linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, hueso, intestino, colon, corazón, páncreas, adrenal, riñon, próstata, mama, colo-rectal o combinaciones de los mismos. La administración de un compuesto inmunomodulador de la invención alivia o reduce efectos adversos los cuales son de tal severidad que podrían limitar de otra manera la cantidad del fármaco anti-cáncer. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención puede administrarse oralmente a diario en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg y de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg antes de, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anti-cáncer a un paciente. En una modalidad particular, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, coumadina o G-CSF para evitar efectos adversos que se asocian con fármacos anti-cáncer tales como, pero sin limitarse a neutropenia o trombocitopenia . En otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar linfoma, el cual comprende administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, junto con (por ejemplo, antes, durante o después) la terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación u otra terapia sin base en fármacos actualmente utilizada para tratar, prevenir o manejar cáncer. El uso combinado de los compuestos inmunomoduladores de la invención y la terapia convencional pueden proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin limitarse por teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se dan al mismo tiempo con la terapia convencional. Como se discute en otra parte en la presente, la invención abarca un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Un compuesto inmunomodulador de la invención y otro ingrediente activo pueden administrarse a un paciente antes de, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con terapia convencional. En una modalidad, puede administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg, y de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg oralmente, a diario solo, o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.2), antes de, durante o después del uso de terapia convencional . 4.3.2 USO CON TERAPIA DE TRANSPLANTE Pueden utilizarse los compuestos de la invención para reducir el riesgo de Enfermedad de Injerto Contra Huésped (GVHD) . Por lo tanto, la invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar cáncer, el cual comprende administrar el compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, junto con la terapia de transplante. Como están conscientes aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, el tratamiento de cáncer es a menudo basado en las etapas y mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, ya que la transformación leucémica inevitable se desarrolla en ciertas etapas de cáncer, pueden necesitarse el transplante de células madre sanguíneas periféricas, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la invención y la terapia de transplante proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, un compuesto inmunomodulador de la invención exhibe actividad inmunomoduladora que pueda proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se da al mismo tiempo con la terapia de transplante en pacientes con cáncer. Un compuesto inmunomodulador de la invención puede funcionar en combinación con terapia de transplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del transplante y el riesgo de GVHD. Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar cáncer el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, antes, durante o después del transplante de la sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, células madre sanguíneas periféricas, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. Ejemplos de células madre adecuadas para su uso en los métodos de la invención se describen en las publicaciones de Patente Norteamericana Nos. 2002/0123141, 2003/0235909 y 2003/0032179 por R. Hariri et al., las totalidades de las cuales se incorporan en la presente para referencia. En una modalidad de este método, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra a pacientes con linfornas antes, durante o después del transplante de la célula progenitora sanguínea periférica, autóloga. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra a pacientes con linfoma reincidente después del transplante de células madre. 4.3.3 TERAPIA POR CICLOS En ciertas modalidades, los agentes profiláctico o terapéutico de la invención se administran por ciclos a un paciente. La terapia por ciclos implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguida por un descanso durante un periodo de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial. La terapia por ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. Por consiguiente, en una modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra diariamente en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención además permite la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación que se incrementan. De este modo, otra modalidad específica de la invención abarca la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención para más ciclos que son típicos cuando se administra solo. En aún otra modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra para un número mayor de ciclos que podrían causar típicamente toxicidad limitante de dosis en un paciente a quien un segundo ingrediente activo tampoco va a administrarse. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas en una dosis de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/d seguida por un receso de una o dos semanas. En una modalidad particular, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día durante tres a cuatro semanas, seguida por una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas . En una modalidad preferida, se administra 3- (4- araino-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) a pacientes con varios tipos de linfomas tales como linfoma de células del manto, linfoma folicular y linfoma de células grandes difuso, en una cantidad de aproximadamente 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 30 mg por día durante 21 días seguida por siete días de descanso en un ciclo de 28 días. En la modalidad más preferida, se administra 3- (4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) a pacientes con linfoma de células del manto refractario o reincidente en una cantidad de aproximadamente 25 mg por día durante 21 días seguida por siete días de descanso en un ciclo de 28 días. En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo agente o ingrediente activo se administran oralmente, con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención que tiene lugar 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra oralmente y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa . En una modalidad específica, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día de Revlimid® y de aproximadamente 50 a aproximadamente 750 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de descanso . En una modalidad, puede administrarse rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 como un agente activo adicional a pacientes con varios tipos de linfomas tales como linfoma de células del manto, linfoma folicular y linfoma de células grandes difuso. En una modalidad preferida, puede administrarse rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 como un agente activo adicional a pacientes con linfoma de célula del manto refractario o reincidente. En una modalidad preferida, un ciclo comprende la administración de Revlimid® dado oralmente a diario durante 21 días seguida por 7 días de descanso y 375 mg/m2 de rituximab por infusión intravenosa semanalmente durante cuatro semanas . Típicamente, el número de ciclos durante el cual el tratamiento combinatorio se administra a un paciente será de aproximadamente uno a 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, e incluso más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Pueden utilizarse composiciones en la preparación de formas de dosificación de una sola unidad, individual. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden además comprender uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden también comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo agente activo) . Ejemplos de segundos ingredientes activos, opcionales o adicionales se describen en la presente (véase por ejemplo, la sección 5.2) . Las formas de dosificación de una sola unidad de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas, comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; trociscos; grageas; dispersiones; suspensiones; polvos; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elíxires; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento intensivo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán entre sí serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a. edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de farmacia, y se proporcionan en la presente ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o una forma de dosificación, depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a la manera en la cual la forma de dosificación será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para su uso en formas de dosificación parenterales . La aplicabilidad de un excipiente particular puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen pocos, si hay mono o disacáridos distintos de lactosa. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente el índice de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables . Las formas de dosificación libres de lactosa, preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención además abarca composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es aceptada ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Véase por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor importancia ya que la hidratación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, el manejo, el empacado, el almacenamiento, el envío y el uso de formulaciones. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando hidratación anhidra o baja que contiene ingredientes y condiciones de hidratación baja o humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera el contacto sustancial con la hidratación y/o humedad durante la fabricación, el empacado y/o el almacenamiento. Una composición anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que puedan incluirse en kits de fórmulas. Ejemplos de empacado adecuado incluyen, pero no se limitan a hojas de aluminio herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), envasados blister y envasado en tiras. La invención además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuesto que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores" , incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tamponadores de pH o tamponadores salinos. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato (por ejemplo, hidrato) , estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg . En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) en una cantidad de aproximadamente 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del fármaco anti-cáncer dependerá del agente específico utilizado, el tipo de cáncer que se trata o se maneja, y la o las cantidades de un compuesto inmunomodulador de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales, opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORALES Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . En una modalidad, una forma de dosificación preferida es una cápsula o una tableta que comprende 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) en una cantidad de aproximadamente 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg . En una modalidad específica, una forma de dosificación en cápsula o tableta preferida comprende 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) en una cantidad de aproximadamente 5 ó 10 mg. Las formas de dosificación orales típicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales . Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en formas de dosis líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en forma de dosificaciones orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y comprimidos) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes . Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto en la presentación deseada, si es necesario. Por ejemplo, puede prepararse una tableta por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosificación orales de la invención incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes . Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas natural y sintética tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos . Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Mercus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o con hidratación baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM. Ejemplos de rellenos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbítol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los desintegrantes se utilizan en la composición de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso . Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras aquellas que contienen muy poco no se desintegran a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que ni es demasiado ni muy poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos deben utilizarse para formar formas de dosificación orales sólidas de la invención. La cantidad de desintegrantes utilizada varía con base en el tipo de formulación, y es fácilmente perceptible por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante . Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, almidón-glicolato de sodio, almidón de papa o de tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co., de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co., de Plano, TX) , CAB-0-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co., de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan en absoluto, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidro coloidal y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Pueden administrarse ingredientes activos de la invención por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de dosificación de una sola unidad adecuadas para administración oral tal como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un propósito común para mejorar la terapia de fármacos sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, la frecuencia reducida de la dosis y la obediencia incrementada del paciente. Además, pueden utilizarse formulaciones de liberación controlada para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tal como niveles sanguíneos del fármaco y puede de este modo afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y que se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero sin limitarse a pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERALES Pueden administrarse formas de dosificación parenterales a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a, subcutáneas, intravenosas (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración evitan típicamente las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y de Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes descritos en la presente pueden incorporarse también en las formas de dosificación parenterales de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia.

. EJEMPLOS Ciertas Modalidades de la invención se ilustran por el siguiente ejemplo no limitante. .1. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES 5.1.1 TRATAMIENTO DE LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO Se condujo un estudio de fase I/II de etiqueta abierta, unicéntrico para determinar la máxima dosis tolerada (MTD) y para evaluar la eficacia de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona ( lenalidomida o Revlimid®) en combinación con rituximab para linfoma de célula del manto (MCL) reincidente o refractario. Los pacientes con una a cuatro líneas de la terapia anterior fueron elegibles. Los pacientes con tratamiento anterior utilizando talidomida o rituximab, independientemente de la resistencia, fueron elegibles. Cada ciclo (28 días) de tratamiento comprende la administración de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid®) dada oralmente a diario durante 21 días seguida por 7 días de descanso y 375 mg/m2 de rituximab por infusión intravenosa semanalmente durante cuatro semanas. Se utilizó un incremento de dosis de fase I estándar para determinar MTD con niveles de dosis a 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg de Revlimid®. La toxicidad limitante de dosis (DLT) se definió como toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 o hematológica de grado 4 durante el primer ciclo. Se enlistaron diez pacientes con siete evaluables . La media de edad fue 73, el intervalo 56-84; las líneas anteriores medianas de terapia fueron 3, el intervalo 1-4. Cada grupo tuvo 3 pacientes. No se encontró DLT y la dosis máxima de Revlimid® fue hasta 20 mg. El número de ciclos dados varío de uno a cinco ciclos. No hubo toxicidades de grado 3 ó 4 durante el ciclo. Eventos tóxicos no hematológicos de grado 1 incluyeron fatiga en 4, estomatitis en 3, pruritos en 3 y mialgias en 2. Eventos tóxicos no hematológicos de grado 2 incluyeron salpullido en 2 y mialgias en 2. Eventos hematológicos de grado 1 incluyeron leucopenia en 3, trombocitopenia en 2 y anemia en 1. Hubo un episodio de anemia de grado 2. Más allá del primer ciclo, hubo sólo 1 toxicidad de grado 3 (trombocitopenia) durante el ciclo 2. Por lo tanto, el MTD no se ha alcanzado. Dos pacientes tuvieron enfermedad estable en el ciclo 3 y el ciclo 5, respectivamente. Cuatro pacientes tuvieron enfermedad progresiva y fueron eliminados del estudio. Un paciente progresó en el primer ciclo. El resultado del estudio muestra que el Revlimid® es efectivo para tratar linfoma de células del manto, particularmente linfoma de células del manto reincidente o refractario . .1.2. TRATAMIENTO DE NHL AGRESIVO Se condujo un estudio de Fase II, de etiqueta abierta, multicéntrico en pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo, reincidente y refractario. La prueba se diseñó para evaluar el potencial terapéutico y la seguridad de la monoterapia oral con 3 - ( -amino- 1-oxo- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revlimid® o lenalidomida) en 40 pacientes con NHL agresivo reincidente y refractario después de uno o más regímenes de tratamiento anterior con la enfermedad estimable. Los pacientes en el estudio recibieron lenalidomida en una cantidad de 25 mg oralmente una vez al día para los días uno a 21 en un ciclo de 28 días y terapia continuada durante 52 semanas como tolerada o hasta la progresión de la enfermedad. Veinticinco pacientes con edades de 45 a 80 años (media de edad 63) con NHL agresivo reincidente y refractario, y quienes habían recibido una media de 2.5 tratamientos anteriores (intervalo: 1-6 tratamientos anteriores) , se administraron con lenalidomida en una cantidad de 25 mg oralmente una vez al día durante 21 días en el ciclo de tratamiento. Dieciséis pacientes con NHL agresivo fueron evaluables para evaluación de tumores. De los 16 pacientes, ocho tuvieron linfoma de células grandes difuso, tres tuvieron linfoma de células del manto, dos pacientes tuvieron linfoma folicular, uno tuvo linfoma transformado, y dos tuvieron linfoma agresivo de histología desconocida. Hubieron cinco (31 por ciento) pacientes quienes experimentaron respuestas objetivas a monoterapia de lenalidomida. Un paciente logró la respuesta completa y cuatro pacientes lograron respuestas parciales. Un paciente con linfoma de células grandes difuso logró respuesta completa con supervivencia libre de progresión de más de 180 días . Un paciente con linfoma de células grandes difuso logró respuesta parcial con supervivencia libre de progresión durante 135 días. Un paciente con linfoma de células grandes difuso logró una respuesta parcial con supervivencia libre de progresión durante 242 días. Un paciente con linfoma folicular logró una respuesta parcial con supervivencia libre de progresión durante más de 55 días. Un paciente con linfoma de células del manto logró una respuesta parcial con supervivencia libre de progresión durante más de 57 días.

Cuatro pacientes exhibieron enfermedad estable. Siete pacientes tuvieron progresión de la enfermedad después de una mediana de seguimiento de dos meses (intervalo de uno a siete meses) . Eventos adversos de grado 3 y 4 tuvieron lugar en diez de 22 pacientes. Éstos fueron predominantemente hematológicos y la reacción adversa de Grado 3, con únicamente tres pacientes experimentó una reacción adversa de Grado 4. Las modalidades de la invención descritas anteriormente se pretenden para ser simplemente ejemplares, y aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de confirmar utilizando no más de una experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos específicos, materiales y procedimientos. Todos de tales equivalentes se consideran que están dentro del alcance de la invención y están abarcados por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar linforna de células del manto en un ser humano, el cual comprende administrar a un ser humano con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (4 -amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el linforna de células del manto es reincidente, refractario o resistente a terapia convencional.
3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde la cantidad de 3- (4-amino-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona administrada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día.
4. El método de la reivindicación 3, en donde la cantidad de 3- (4-amino-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona administrada es aproximadamente 10, 15, 20 ó 25 mg por día.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la cantidad de 3- (4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6 -diona administrada es aproximadamente 25 mg por día .
6. El método de la reivindicación 3, en donde 3- (4-amino-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona administrada es enantioméricamente pura.
7. El método de la reivindicación 6, en donde 3- (4- amino-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona administrada es el enantiómero S.
8. El método de la reivindicación 6, en donde 3-(4-amino-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona administrada es el enantiómero R.
9. El método de la reivindicación 3, en donde 3- (4-amino-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra oralmente.
10. El método de la reivindicación 9, en donde 3-(4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se administra en la forma de una cápsula o tableta.
11. El método de la reivindicación 3, en donde 3-(4 -amino-oxo- 1 , 3 -dihidro- isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona se administra durante 21 días seguidos por siete días de descanso en un ciclo de 28 días.
12. El método de la reivindicación 11, en donde 3-(4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se administra en una cantidad de aproximadamente 25 mg por día durante 21 días seguidos por siete días de descanso en un ciclo de 28 días.
13. El método de la reivindicación 12, que comprende además la administración de rutiximab en una cantidad de 375 mg/m2 por infusión intravenosa semanalmente .
14. Un método para tratar linforna de células del manto, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3- (4-amino-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo .
15. El método de la reivindicación 14, en donde el segundo activo es un anticuerpo, un factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente anti-cáncer, antibiótico, inhibidor cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticoesteroide o un mutante farmacológicamente activo o derivado de los mismos .
16. El método de la reivindicación 14, en donde el segundo agente activo es rituximab.