[go: up one dir, main page]

ME01937B - Upotreba 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona za lečenje limfoma mantle ćelija - Google Patents

Upotreba 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona za lečenje limfoma mantle ćelija

Info

Publication number
ME01937B
ME01937B MEP-2010-541A MEP54110A ME01937B ME 01937 B ME01937 B ME 01937B ME P54110 A MEP54110 A ME P54110A ME 01937 B ME01937 B ME 01937B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
amino
oxo
dione
dihydro
isoindol
Prior art date
Application number
MEP-2010-541A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jerome B Zeldis
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38691762&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01937(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of ME01937B publication Critical patent/ME01937B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
Predemtni pronalazak se odnosi na imunomodulatorno jedinjenje koje ima hemijsku formulu 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)- piperidin-2, 6-dion, koji je takođe poznat kao lenalidomid, Revlimid® ili Revimid®, za upotrebu u lečenju limofoma mantle ćelija (MCL), upotrebom samog jedinjenja kao terapeutskog sredstva.
Pronalazak takođe obuhvata upotrebu specifičnih kombinacija ili “koktela" Revlimid®-a i drugih terapija, npr., zračenja ili drugih hemoterapeutika, uključujući sredstva protiv kancera, imunosupresivna sredstva, i antiinflamatorna sredstva kao što su steroidi, za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije i dozne režime sa samim navedenim jedinjenjem kao terpeutskim sredstvima, za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija.
Kancer se prevenstveno karakteriše povećanjem broja abnormalnih ćelija koje su izvedene od datog normalnog tkiva, invazijom susednih tkiva ovim abnormalinm ćelijama, ili širenjem malignih ćelija limfnim ili krvnim putem do regionalnih limfnih čvorova i udaljenjih mesta (metastaza). Klinički podaci i molekularna biološka ispitivanja ukazuju da je kancer proces u više koraka sa manjim preneoplastičnim promenama, koje mogu pod određenim uslovima da prerastu u neoplaziju. Neoplastične lezije mogu da klonalno evolviraju i razviju povećani kapacitet za invaziju, rast, metastazu, i heterogenost, naročito pod uslovima u kojima se neoplastične ćelije oslobađaju nadzora imunog sistema domaćina. Roitt, I.,
Brostoff, J. and Kale, D., lmmunology, 17. 1 - 17. 12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Postoji enormna raznolikost kancera koji su detaljno opisani u medicinskoj literaturi. Primeri uključuju kancer krvi, pluća, debelog creva, rektuma, prostate, grudi,
mozga i creva. Razni oblici kancera kao što su limfomi su opisani u S. A. D. privremenoj prijavi br. 60/380, 842, predate 17. maja 2002 (videti, npr., Sekciju 2. 2. Types of Cancers).
Limfom je heterogena grupa neoplazmi koja se javlja u retikuloendotelijalnim i limfnim sistemima. The Merck Manual, 955 (17th ed. 1999). Ne-Hodgkin -ov limfom (NHL) se odnosi na malignu monoklonalnu proliferaciju limfoidnih ćelija u imuni sistam, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni (Gl) trakt. The Merck Manual, at 958.
Limfom mantle ćelija (MCL) je posebni entitet među ne-Hodžkinovim limfomima, Drach J.; et al., Expert Revievv of Antikancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477 - 485. U International Limfom Classification Project, MCL čini 8% svihl ne-Hodžkinovih limfoma. U Revised European-American Limfom and World Health Organization classifications, MCL je priznat kao posebni kliničkopatološki entitet. U ranijm šemama klasifikacije limfoma, MCL nije bio priznat; i često je kategorisan kao difuzni limfom malih ćelija sa usečenim jedrima u International Working Formulation ili kao centrocitični limfom u Kiel classification. The Merck Manual, 958 - 959.
MCL je limfoproliferativni poremećaj izveden od podgrupe naivnih preembrionalnih centralnih ćelija koje su lokalizovane u primarnim folikulama ili u mantle regionu sekundarnih folikula. MCL se karakteriše specifičnom hromozomalnom translokacijom, t(11; 14)(q13; q32). Drach J.; et al., Expert Review of Antikancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477 - 485. Ova translokacija uključuje imunoglobulin gena teškog lanca na hromozomu 14 i BCL1 položaj na hromozomu 11. Drach J.; et al., p 477. Molekularna konsekvenca translokacije je preterana ekspresija proteina ciklin D1 (kodiranog sa PRAD1 genom lociranom blizu tačke prekida. Id. Ciklin D1 igra ključnu ulogu u regilaciji cijklusa ćelija i progresiji ćelija iz G1 faze u S fazu aktivacijom ciklin-zavisnih kinaza. Id.
NHL je povezan sa virusnom infekcijom (Ebstein-Barr virus, HIV, humani T-limfotropični virus tip 1, humani herpes virus 6), faktorima okruženja (pesticidi, boje za kosu), i primamim i sekundarnim nedostatkom imuniteta. Faktori uzroka nisu identifikovani za MCL ili većinu pacijenata sa NHL drugih tipova.
MCL ima loš klinički rezultat i on je neizlečivi limfom sa ograničenim terpautskim mogućnostima za pacijente sa povratnom ili bolesti otpotnom na lačenje. Drach J.; et al., p. 477. Prema tome, postoji velika potreba za novim metodama I kompozicijama kje se mogu upotrebiti za lečenje pacijenata sa MCL.
Crane E., et al., Kancer Investigation, 2005, 23(7), str. 625 - 634 opisuju CC-5013 (lenalidomid, Revlimid) i CC-4047 (Actimid) kao moćne regulatore ćelijskog imunog odgovora i citokinskog odgovora.
Predmetni pronalazak obuhvata upotrebe za lečenje određenih tipova limfoma, uključujući primami I metastatični kancer, kao i na kancere koji se vraćaju, otporni su na lečenje ili rezistentni na konvencionalnu hemoterapiju kako je naznačeno u zahtevima. Posebno, upotrebe predmentog pronalaska odnose se na upotrebe za razne oblike limfoma mantle ćelija (MCL), uključujući limfome koji su se vraćaju, otporni su na lečenje ili rezistentni.
Ovde su takođe opisane farmaceutski prihvatljive soli, solvati (npr., hidrat), stereoizomeri, klafrati ili prolekovi imunomodulatornog jedinjenja pronalaska. U prioritetnoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje je upotrebljeno samo, to jest, bez drugih hemoterapeutskih sredstava.
U drugoj realiozaciji, imunomodulatorno jedinjenje je upotrebljeno u kombinaciji sa terapijom koja se konvencionalno upotrebljava za lečenje, prevenciju ili kontrolu limfoma. Primeri takvih konvencionalnih terapija uključuju operaciju, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju, imunoterapiju I njihove kombinacije.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata upotrebu farmaceutskih kompozicija,
oblike jediničnih doza, i dozne režime koji sadrže imunomodulatorno jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat (npr., hidrat), stereoizomer, ili klatrat, i drugo, ili dodatno sredstvo ili sastojak za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija. Drugo aktivno sredstvo ili sastojak uključuje specifične kombinacije, ili "koktele, " lekuva ili terapija, ili I jednog I drugog.
The imunomodulatorno jedinjenje koje će se upotrebiti u pronalasku je 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion (Revlimid®).
Prva realizacija pronalaska obuhvata imunomodulatorno jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat (npr., hidrat), stereoizomer, ili klatrat, za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija, MCL i bilo koga tipa limfoma mantle ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom mantle zone). U jednoj realizaciji, limfom je povratni, otporan je na tečenje ili rezistenta na hemoterapiju koja nije imunomodulatorno jedinjenje pronalaska.
U odvojenoj I različitoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti primenjeno u komibnaciji sa drugim lekom ("drugo aktivno sredstvo ili sastojak") ili drugom terapijom za lečenje, kontrolu ili prevenciju kancera, za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija, Drugo aktvino sredstvo uključuje male molekule i velike molekule (npr, proteine i antitela), čiji su primeri dati ovde, kao i matičnie ćelije ili vrpčanu krv. Metode, ili terapije, koje se mogu koristiti u kombinaciji sa primenom imunomodulatornog jedinjenja uključuju operaciju, transfuziju krvi, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju, ii druge terapije bez lekova koje se sada koriste za lečenje, prevenciju ili kontrolu kancera.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije (npr., oblike jedinične doze) za ovde opisane upotrebe. Posebne farmaceutske kompozicije sadrže imunomodulatorno jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat (npr., hidrat), stereoizomer, ili klatrat, i drugo ktivno sredstvo ili sastojak.
IMUNOMODULATORNA JEDINJENJA
Jedinjenja koja su upotrebljena u pronalasku uključuju jedinjenja koja su racemska, stereomerno obogaćena ili stereomerno čista. U nekim realizacijama, uključene su njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati (npr., hidrat) i klatrati. Prioritetna jedinjenja koja su upotrebljena u pronalasku su mali organski molekuli koji imaju molekulsku težinu manju od oko 1, 000 g/mol, il nisu proteini, peptidi, oligonukleotidi, oligosaharidi ili drugi makromolekuli.
Kako je ovde korišćeno i ukoliko nije drugačije naznačeno, izrazi "imunomodulatorna jedinjenja" i "IMiDs®" (Celgene Corporation) obihvataju male organske molekule koji značajno inhibiraju TNF-a, LPS indukovani monocit IL1P i IL12, i delimično inhibiraju proizvodnju IL6. Specifična imunomodulatorna jedinjenja pronalaska su diskutovana u tekstu koji sledi.
"Imunomodulatorno jedinjenje pronalaska” odnosi se na 3-(4-amino- 1-okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion (lenalidomid, takođe poznat kao Revtimid® ili Revimid®). Jedinjenje 3-(4-amino-1-okso-1, 3- dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion ima sledeću hemijsku strukturu:
Ovde su takođe opisana imunomodulatorna jedinjenja, koja uključuju cijano i karboksi derivate supstituisanih stirena kao što su oni opisani u S. A. D. patentu br. 5, 929, 117; 1-okso-2 -(2, 6-diokso-3-fluoropiperidin-3-il) izoindolini i 1, 3-diokso-2 -(2, 6-diokso-3-fluoropiperidin-3-il) izoindolini kao što su oni opisani u SAD. patentu br. 5, 874, 448; tetra supstituisani 2-(2, 6- dioksopiperdin-3-il)-1-oksoizoindolini opsani u S. A. D. patentu br. 5, 798, 368; 1- okso i 1, 3-diokso-2 -(2, 6-dioksopiperidin-3-i! ) izoindolini, uključujući, bez ograničenja, one opisane u S. A. D. patentu br. 5, 635, 517;
supstituisane 2 -(2, 6- dioksopiperidin-3-il)fthalimide i supstituisane 2- (2, 6-dioksopiperidin-3-il)-1- oksoizoindole kao što su oni opisani u SAD. patentima br. 6, 281, 230 i 6, 316, 471; klasa ne-polipeptidnih cikličnih amida opisanih u S. A. D. patentima br. 5, 698, 579 i 5, 877, 200; analozi talidomida, uključujući produkte hidrolize, metabolite, i prekursore talidomida, kao što su oni opisani u S. A. D. patentima br. 5, 593, 990, 5, 629, 327, i 6, 071, 948 u D’Amato; i izoindol-imid jedinjenja kao što su ona opisana u S. A. D. patentnoj publikaciji br. 2003/0096841, i međunarodnoj prijavi br. PCT/US01/50401 (International Publication No. WO 02/059106). Imunomodulatoma jedinjenja pronalaska ne uključuju talidomid.
Imunomodulatoma jedinjenja pronalaska mogu biti komercijalno kupljena ili dobijena prema postupcima koji su opisani u patentima ili patentnim publikacijama (videti, npr., United States Patent No. 5, 635, 517). Dalje, optički čista jedinjenja se mogu asimetrično sintetizovati ili razdvojiti korišćenjem sredstava za razdvajanje ili hiralnih kolona kao i drugih standardnih tehnika sntetičke organske hernije.
Kako je ovde korišćeno i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so” obuhvata netoksične adicione soli kiselina i baza jedinjenja na koje se izraz odnosi. Prihvatljive netoksične adcione soli kiselina uključuju one izveden od organskih I neorganskih kiselina ili baza poznatih u tehnici, koje uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, metanesulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinud, mlečnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, limunsku kiselinu, malnu kiselinu, maleinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu, akonitičnu kiselinu, salicilnu kiselinu, ftalnu kiselinu, emboličnu kiselinu, i heptankarboksilnu kiselinu.
Jedinjenja koja su kisela po prirodi mogu da stvaraju soli sa raznim farmaceutski prihvatljivim bazama. Baze koje se mogu upotrebiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli baza takvih kiselih jedinjenja su one koje grade netoksične adicione soli baza, tj., soli koje sadrže faramakološki prihvatljive katjine kao što su soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala i naročito soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma ili kalijuma. Pogodne baze uključuju N, N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin), lizin, i prokain.
Imunomodulatorna jedinjenja pronalaska sadrže hiralni centar, i stoga mogu da postoje kao racemske smeše R i S enantiomera. Predmetni pronalazak obuhvata uptrebu stereomerno čistih oblika ovog jedinjenja, kao i upotrebu smeša ovih oblika. Na primer, u pronalasku se mogu upotrebiti smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera. Ovi izomeri se mogu asimetričmo sintetizovati ili razdvojiti korišćenjem standardnih tehnika kao što su hiralne kolone ili sredstva za hiralno razdvajanje. Videti, npr., J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L, Stereochemistry ofCarbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i VVilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Kako je ovde korišćeno i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "stereizomerno čist" označava jedinjenje koje sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i u suštini je bez drugih stereoizomera toga jedinjenja, Na primer, stereoizomemo čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar biće u suštini bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereoizomemo čista kompozicija jedinjenja koje ima dva hiralna centra biće u suštini bez drugog diastereoizomera jedinjenja. Tipično stereoizomemo čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 težinskih % drugih stereoizomera jedinjenja, bolje više od oko 90 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 težinskih % drugih stereoizomera jedinjenja, još bolje više od oko 95 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 težinskih % drugih stereoizomera jedinjenja, i najbolje više od oko 97 težinskih % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 težinska % drugih stereoizomera jedinjenja,. Kako je ovde korišćeno i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "stereizomerno obogaćen" označava kompoziciju koja sadrži više od oko 60 težinskih % jednog izomera jedinjenja, bolje više od oko 70 težinskih %, još bolje više od oko 80 težinskih % jednog izomera jedinjenja. Kako je ovde korišćeno i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čist" označava stereoizomemo čistu kompoziciju jedinjenja koje ima jedan hiralni centar. Slično, izraz "stereizomerno obogaćen" označava stereoizomemo obogaćenu kompoziciju jedinjenja koje ima jedan hiralni centar. Drugim rečima, pronalazak obuhvata upotrebu R ili S enantiomera imunomodulatornog jedinjenja.
[0028] Treba naznačiti da ukoliko postoji nepodudaranje između prikazane struktute i naziva datog toj strukturi, prikazanoj strukturi treba dati veću težinu. Osim toga ukoliko stereohemija strukture ili dela strukture nije naznačena sa, na primer, bold ili isprekidanim linijama, struktura ili deo strukture treba da se interpretira kao da obuhvata sve njene stereoizomere.
DRUGA AKTIVNA SREDSTVA
immunomodulatorno jedinjenje pronalaska se može koristiti sa, ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima ("druga aktivna sredstva ili sastojci") u pronalasku. Veruje se da neke kombinacije deluju sinergistično u lečenju posebnih tipova limfoma. Imunomodulatorna jedinjenja pronalaska mogu takođe da deluju da ublaže štetne efekte koji su povezani sa određenim drugim aktivnim sredstvima I neka druga aktivna sredstva se mogu upotrebiti da se ublaže nepovoljni efekti povezani sa imunomodulatornim jedinjenjima pronalaska.
Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili sredstava se može upotrebiti u pronalasku zajedno sa imunomodulatornim jedinjenjem pronalaska. Drugo aktivno sredstvo mogu biti veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli).
Primeri velikih molekula aktivnih sredstava uključuju hematopoezne faktore rasta, citokine, i monoklonalna i poliklonalna antitela. Tipična aktivna sredstva velikih molekula su biološki molekuli, kao što su proteini koji se nalaze u prirodi ili veštački napravljeni proteini. Proteini koji su posebno korisni u ovom pronalasku uključuju proteine koji stimulišu preživljavanje i/ili proliferaciju hematopoeznih prekursora ćelija i immunologški aktivnih važnih ćelija in vitro ili in vivo. Druga stimulišu podelu i razlikovanje izvršenih eritroidnih progenitora u ćelijama in vitro ili in vivo. Posebni proteini uključuju: interleukine kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rlL2") i canarypox IL-2), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-l a, i interferon gamma-l b; GM-CF i GM-CSF; i EPO.
Posebni proteini koni se mogu upotrebiti u pronalasku uključuju: filgrastim, koiji se prodaje u S. A. D. pod trgovačkim imenom Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, koiji se prodaje u S. A. D. pod trgovačkim imenom Leukine® (lmmunex, Seattle, WA); i rekombinantni EPO, koiji se prodaje u S. A. D. pod trgovačkim imenom Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Rekombinantni i mutirani oblici GM-CSF se mogu dobiti kao što je opisano u SAD. patentima br. 5, 391, 485; 5, 393, 870; i 5, 229, 496. Rekombinantni i mutirani oblici G-CSF se mogu dobiti kao što je opisano u SAD. patentima br.. 4, 810, 643;
4, 999, 291; 5, 528, 823; i 5, 580, 755.
Predmetni pronalazak obuhvata upotrebu proteina koji se javljaju u prirodi, kao i rekombinantnih proteina. Pronalzak dalje obuhvata mutante i derivate (na pr. modifikovane oblike) proteina koji se javljaju u prirodi, a koji ispoljavaju, in vivo, bar nešto od farmakološke aktivnosti proteina na kojima su bazirani. Mutanti uključuju proteine koji imaju jedan ili više ostataka aminokiselina koji se razlikuju od odgovarajućih ostataka kod oblika proteina koji se javljaju u prirodi. Izrazom "mutanti" takođe su obuhvaćeni proteini kojima nedostaje ugljovodonična grupa koja je normallno prisutna u njihovim oblicima koji se javljaju u prirodi (npr., nenglikozilirani oblici). Derivati uključuju pegilovane derivate i fuzione proteine, kao što su proteini izgrađeni fuzijom lgG1 ili lgG3 sa proteinom ili aktivnim delom proteina od interesa.
Videti, npr., Penichet, M. L. and Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248: 91 - 101 (2001).
Antitela koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska uključuju monoklonalna i poliklonalna antitela. Primeri anttela uključuju trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitare™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®), and G250.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu kombinovati sa, ili upotrebiti u kombinaciji sa, anti-TNF-a antitelima.
Aktivna sredstva velikih molekula mogu se primeniti u obliku anti-kancernih vakcina. Na primer, vakcine koje izlučuju, ili izazivaju izlučivanje, ctokina kao što je IL-2, G-CSF, i GM-CSF mogu se upotrebiti u pronalasku. Videti, npr., Emens, L. A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77 - 84 (2001).
U jednoj realizaciji pronalaska, aktivna sredstva velikih molekula smanjuju, uklanjaju ili sprečavaju štetne efekte povezane sa primenom imunomodulatornog jedinjenja pronalaska. U zavisnosti od posebnog imunomodulatornog jedinjenja pronalaska i oboljenja ili poremećaja koje se leči, štetni efekti mogu da uključuju ošamućenost i pospanost, vrtoglavicu i ortostatičnu hipotenziju, neutropeniju, infekcije koje potiču od neutropenije, pivećani naboj HIV virusa, bradikardiju, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, i iznenadne napade (npr., konvulzije epileptičnpg napada). Specifični štetni efekat je neutropenija.
Druga aktivna sredstva koja su mali molekuli mogu se takođe upotrebiti da se ublaže štetni efekti povezani sa primenom imunomodulatornog jedinjenja. Međutim, slično nekim velikim molekulima, veruje se da su mnoga sposobna da izazovu sinergistični efekat kad se primenjuju sa (npr., pre, posle ili istovremeno) imunomodulatornim jedinjenjem pronalaska. Primeri drugih aktivnih sredstava malih molekula uključuju anti-kancerna sredstva, antibiotike, imunosupresivna sredstva i steroide.
Primeri antikancernih agenasa uključuju acivicin; aclarubicin; acodazole hidrohlorid; acronine; adozelesin; aldesleukin; altretamine; ambomycin; ametantrone acetat; amsacrine; anastrozole; anthramycin; asparaginase; asperlin; azacitidine; azetepa; azotomydn; batimastat; benzodepa; bicalutamide; bisantrene hidrohlorid; bisnafide dimesilat; bizelesin; bleomycin sulfat; bortezomib (Velcade®); brequinar natrijum; bropirimine; busulfan; cactinomycin; calusterone; caracemide; carbetimer; carboplatin; carmustine; carubicin hidrohlorid; carzelesin; cedefingol; celecoxib (COX-2 inhibitor); hlorambucil; cirolemycin; cisplatin; cladribine; crisnatol mesylate; cyclophosphamide; cytarabine; dacarbazine; dactinomycin; daunorubicin hidrohlorid; decitabine; dexormaplatin; dezaguanine; dezaguanine mesilat; diaziquone; docetaxel; doxorubicin; doxorubicin hidrohlorid; droloxifene; droloxifene citrat; dromostanolone propionat; duazomycin; edatrexate; eflornithine hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromate; epipropidine; epirubicin hidrohlorid; erbulozole; esorubicin hidrohlorid; estramustine; estramustine natrijum fosfat; etanidazole; etoposide; etoposide fosfat; etoprine; fadrozole hidrohlorid; fazarabine; fenretinide; floxuridine; fludarabine fosfat; fluorouracil; flurocitabine; fosquidone; fostriecin natrijum; gemcitabine; gemcitabine hidrochlorid; hidroxyurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamide; ilmofosine; iproplatin; irinotecan; irinotecan hidrohlorid; lanreotide acetat; letrozole; leuprolide acetat; liarozole hidrohlorid; lometrexol natrijum; lomustine; losoxantrone hidrohlorid; masoprocol; maytansine; mechlorethamine hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melphalan; menogaril; mercaptopurine; methotrexate; methotrexate natrijum; metoprine; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromin; mitogillin; mitomalcin; mitomycin; mitosper; mitotane; mitoxantrone hidrohlorid; mycophenolic acid; nocodazole; nogalamycin; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomycin; pentamustine; peplomycin sulfat; perfosfamide; pipobroman; piposulfan; piroxantrone hidrohlorid; plicamycin; plomestane; porfimer sodium; porfiromycin; prednimustine; procarbazine hidrohlorid; puromycin; puromycin hidrohlorid; pyrazofurin; riboprine; safingol; safmgol hidrohlorid; semustine; simtrazene; sparfosate natrijum; sparsomycin; spirogermanium hidrohlorid; spiromustine; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomycin; tecogalan natrijum; taxotere; tegafur; teloxantrone hidrohlorid; temoporfin; teniposide; teroxirone; testolactone; thiamiprine; thioguanine; thiotepa; tiazofurin; tirapazamine; toremifene citrat; trestolone acetat; triciribine phosphate; trimetrexate; trimetrexate glukuronat; triptorelin; tubulozole hidrohlorid; uradi mustard; uredepa; vapreotide; verteporfin; vinblastine sulfat; vincristine sulfat; vindesine; vindesine sulfat; vinepidine sulfat; vinglycinate sulfat; vinleurosine sulfat; vinorelbine tartrat; vinrosidine sulfat; vinzolidine sulfat; vorozole; zeniplatin; zinostatin; and zorubidn hidrohlorid.
Drugi lekovi protiv kancera uključuju: 20-epi-1, 25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluradl; abiraterone; aclarubidn; acylfulvene; adecypenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamine; ambamustine; amidox; amifostine; aminolevuliničnu kiselinu; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrographolide; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antarelix; anti-dorsalizing morfogenetični protein-1; antiandrogen, prostatic carcinoma; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonudeotide; aphidicolin glicinat; modulator apoptoze gena; regulatora apoptoze; apuriničnu kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulacrine; atamestane; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatyrosine; baccatin III derivate; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorine; benzoilstaurosporin; beta laktam derivate; beta-alethine; betaclamydn B; betuliničnu kiselinu; bFGF inhibitor; bicalutamide; bisantrene; bisaziridinylspermine; bisnafide; bistratene A; bizelesin; breflate; bropirimine; budotitane; buthionine sulfoximine; calcipotriol; calphostin C; camptothecin derivate; capedtabine; carboksamid-aminotriazol; carboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor izveden iz hrskavice,; carzelesin; inhibitore azein kinaze (ICOS); castanospermin; cecropin B; cetrorelix; hlorlne; hlorohinoksalin sulfonamid; dcaprost; cis-porfirin; cladribine; clomifene analoge; clotrimazole; collismycin A; collismycin B; combretastatin A4; combretastatin analog; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; cryptophycin 8; cryptophydn A derivat; curacin A; ciklopentantrahinone; cycloplatam; cypemycin; cytarabine ocfosfate; citolitični fator; cytostatin; dacliximab; decitabine; dehidrodidemnin B; deslorelin; dexamethasone; dexifosfamide; dexrazoxane; dexverapamil; diaziguone; didemnin B; didox; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin;
dihidrotaxol, 9-; dioxamycin; diphenyl spiromustine; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridine; doxorubicin; droloxifene; dronabinol; duocarmycin SA; ebselen; ecomustine; edelfosine; edrecolomab; eflomithine; elemene; emitefur; epirubicin; epristeride; estramustine analog; agoniste estrogena; antagoniste estrogen; etanidazole; etoposide fosfat; exemestane; fadrozole; fazarabine; fenretinide; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastine; fluasterone; fludarabine; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimex; formestane; fostriecin; fotemustine; gadolinjium teksafirin; galijum nitrat; galocitabine; ganirelix; inhibitor gelatinaze; gemcitabine; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hypericin; ibandroničnu kiselinu; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosine; ilomastat; imatinib (nprGleevec®); imiquimod; imunostimulantne peptide; inhibitor receptora faktora rasta sličnog insulinu-1, agoniste interferona; interferon; interleukine; iobenguane; iododoxorubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladine; isobengazole; isohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; lamellarin-N triacetate; lanreotide; leinamycin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozole; faktor koji inhibira leukemiju; leukoct alpha interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisole; liarozole; analog inearnog poliamina; lipofilni disaharid peptid; lipofilna jedinjenja platine; lissoclinamide 7; lobaplatin; lombricine; lometrexol; lonidamine, losoxantrone; loxoribine; lurtotecan; lutecijum teksafirin; lysofylline; litične peptide; maitansine; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; matrilysin inhibitore; inhibitor matriks metaloproteinaze; menogaril; merbarone; meterelin; methioninase; metoclopramide; MIF inhibitor; mifepristone; miltefosine; mirimostim; mitoguazone; mitolactol; analoge mitomycina; mitonafide; mitotoksin fibroblast faktor rasta-saporin; mitoxantrone; mofarotene; molgramostim; Erbitux, humani horionični gonadotrofin; monofosforil lipid A+skelet mikobakterjskih ćelijskih zidova; mopidamol; mustard antikancerni agens; mycaperoxide B; ekstrak mikobakterijskih ćelijskih zidova; myriaporone; N-acetildinalin; N-supstituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; naloxone+pentazocine; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronična kiselina; nilutamide; nisamycin; modulatori azotnog oksida; nitroksid antioksidant; nitrullyn; oblimersen (Genasense®); 06-benzylguanine; octreotide; okicenone; oiigonukleotide;
onapristone; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni izazivač citokina; ormaplatin; osaterone; oksaliplatin; oxaunomycin; paclitaxel; analogues paclitaxela; derivative paclitaxel; a palauamine; palmitoylrhizoxin; pamidroničnu kiselinu; panaxytriol; panomifene; parabactin; pazelliptine; pegaspargase; peldesine; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamide; perillyl alkohol; phenazinomycin; phenylacetate; inhibitore fosfataze; picibanil; pilocarpine hidrohlorid; pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plasminogena platina kompleks; jedinjenja platine; kompleks platina-triamin; porfimer natrijum, porfiromycin; prednisone; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteasoma, imunomodulatore na bazi proteina-A; nhibitorprotein kinaze C, microalgal; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazoloakridin; piridoksilovane hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagoniste; raltitrexed; ramosetron; inhibitors ras farnezil protein transferaze; ras inhibitore; ras-GAP inhibitor; demetilovani retelliptin; renijum Re 186 etidronate rhizoxin; ribozymes; Rll retinamide; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginone B1; ruboxyl; safingol; saintopin; SarCNU; sarcophytol A; sargramostim; Sdi 1 mimetici; semustine; senescence izveden inhibitor 1; sense oligonukleotide; inhibitore transdukcije signala; sizofiran; sobuzoxane; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosičnu kiselinu; spicamycin D; spiromustine; splenopentin; spongistatin 1; squalamine; stipiamide; stromelysin inhibitore; sulfinosine; antagoniste superaktivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradista; suramin; svvainsonine; tallimustine; tamoxifen methiodide; tauromustine; tazarotene; tecogalan natrijum; tegafur; telurapirilium; inhibitore telomeraze; temoporfin; teniposide; tetrahlorodekaokside; tetrazomine; thaliblastine; thiocoraline; trombopoietin; mimetični trombopoietin; thymalfasin; agonist timopoietin receptora; thymotrinan; hormon koji stimuliše tiroidu; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamine; titanocene bihlorid; topsentin; toremifene; inhibitore translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribine; trimetrexate; triptorelin; tropisetron; turosteride; inhibitore tirozin kinaze; tyrphostins; UBC inhibitore; ubenimex; urogenitalni sinus-izvedeni faktor inhibicije rasta; antagoniste receptora urokinaze; vapreotide; variolin B; velaresol; veramine; verdins; verteporfin; vinorelbine; vinxaltine; vitaxin; vorozole; zanoterone; zeniplatin;
zilascorb; i zinostatin stimalamer.
Specifična druga aktivna sredstva uključuju rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melphalan, dexamethasone (Decadron®), steroide, gemcitabine, cisplatinu, temozolomide, etoposide, ciklofosfamid, temodar, carboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoxifen, topotecan, methotrexate, Ariša®, taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorin, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferon alpha, pegilovani interferon alpha (npr., PEG INTRON-A), capecitabine, cisplatin, thiotepa, fludarabine, carboplatin, liposomal daunorubicin, cytarabine, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastine, IL-2, GM-CSF, dacarbazine, vinorelbine, zoledroničnu kiseline, palmitronat, biaxin, busulphan, prednisone, bisfosfonate, arsen trioksid, vincristine, doxorubicin (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamycin, estramustine natrijum fosfat (Emcyt®), sulindac, i etoposide.
UPOTREBE ZA LEČENJA
Ovaj pronalazak obuhvata upotrebe za lečenje limfoma mantle ćelija, MCL, i bilo koga limfoma mantle ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom mantle zone).
Kako je ovde korišćeno, i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "lečenje" odnosi se na primenu jedinjenja pronalaska, ili drugih dodatnih aktivnih sredstava, posle pojave simptoma posebnog kancera.
Kako je ovde korišćeno, izraz "kancer" uključuje čvrste tumore i tumore koji se prenose krvlju. Izraz "kancer" odnosi se na oboljenje tkiva kože, organa, krvi, i krvnih sudova, uključujući kancere bešike, kostiju ili krvi, mozga, grudi, cerviksa, grudnog koša, debelog creva, endrometrjiuma, jednjaka, oka, glave, bubrega, jetre, limfnih čvorova, pluća, usta, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, želudca, testisa, grla, i materice.
Izraz "limfom" odnosi se na heterogenu grupu neoplazmi koje se javljaju u
retikuloendotelijalnim i limfnim sistemima. Ne-Hodžkinov limfom (NHL) se odnosi na malignu monoklonalnu proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima imunog sistema, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. NHL uključuje limfom mantle ćelija, MCL, limfocitični limfom intermedijerne diferenijacije, intermedijerni limfoctični limfom, ILL, difuzni loše diferenciran limfocitični limfom, PDL, centrocitični limfom, difuzni limfom malih ćelija sa usečenim jedrom, DSCCL, folikulami limfom, i bilo koji tipl limfoma mantle ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzmi, blastični i limfom mantle zone).
Izraz "povratni" odnosi se na situaciju gde su se pacijentima koji su imali remisiju kancera posle terpije vratile limfoidne ćelije u imune sisteme. Izraz "otporni ili rezistentni" odnosi se na okolnosti gde pacijenti, čak I posle intenzivnog lečenja, imaju zaostale limfoidne ćelije u imunim sistemima.
Ovaj pronalazak obuhvata upotrebu za lečenje pacijenata kod kojih je ranije lečen kancer, ali nemaju odgovor na standardne terapije, kao i onih koji ranije nisu lečeni. Pronalazak takođe obuhvata upotrebu za lečenje pacijenata bez obzira na starost pacijenta, mada se neki kanceri češće javljaju u nekim starosnim grupama. Pronalazak dalje obuhvata upotrebe za lečenje pacijenata koji su pretrpeli operaciju u pokušaju lečenja kancera na tkivu, kao i kod onih to koji nisu. Pošto pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestaticije i razne kliničke rezultate, lečenje koje će se primeniti na pacijentu može da varira u zavisnosti od njegove/njene prognoze. Prosečni stručnjak će biti u stanju da lako odredi, bez nepotrebnih eksperimenata, specifično sekundarno sredstvo, tipove operacije, i tipove standardne terapije koja nije zasnovana na lekovima, a koje se mogu efikasno upotrebiti kod pojedinačnog pacijenta sa kancerom.
Upotrebe koje su obuhvaćene predmetnim pronalaskom sadrže primenu jednog ili više imunomodulatornih jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata (npr., hidrata), stereoizomera ili klatrata kod pacijenta (npr., čoveka) koji pati, ili je moguće da pati, od limfoma mantle ćelija.
U jednoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska može se primeniti oralno i u jednoj ili podeljenim dnevnim dozama u količini od 0. 10 do 150 mg/dan. U poželjnoj realizaciji, 3-(4-amino- 1-okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il-piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) može se primeniti u količini od 0. 10 do 150 mg na dan, od 1 do 50 mg na dan, ili od 5 do 25 mg na dan. Specifične doze na dan uključuju 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg na dan.
U poželjnoj realizaciji, 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il- piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) može se primeniti u količini od 1 do 50 mg na dan, ili od 5 do oko 25 mg na dan kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija (MCL).
Posebno, 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il-piperidin-2, 6- dion (Revlimid®) se može primeniti kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija u količini od 1 do 50 mg na dan, ili od 5 do 25 mg na dan. U specifičnoj ralizaciji 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il -piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) se može primeniti kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija u količini od oko 10, 15, 20, 25 or 50 mg na dan. U specifičnoj realizaciji, Revlimid® se može primeniti u količini od oko 25 mg na dan kod pacijenta sa limfomom mantle ćelija.
U jednoj realizaciji, preporučena početna doza 3-(4-amino-1-okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-diona (Revlimid®) je 10 mg na dan. Doza može biti povećana svake nedelje do 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 i 50 mg na dan. Pacijenti čija je doza u početku bila 10 mg i kod kojih se pojavila trombocitopenija ili neutropenija tokom ili posle prve četiri nedelje posle početka terapije sa Revlimid® -om mogu da svoju dozu podese prema broju krvnih pločica ili apsolutnom broju neutrofila (ANC).
KOMBINOVANA TERAPIJA SA DRUGIM AKTIVNIM SREDSTVOM
Specifična upotreba pronalaska sadrži primenu imunomodulatornog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata (npr., hidrata), stereoizomera ili klatrata, u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava, i/ili u kombinaciji sa radijacionom terapijom, transfuzijama krvi, ili operacijom. Ovde su opisani primeri imunomodulatornih jedinjenja pronalaska. Ovde su takođe opisani primeri drugih aktivnih sredstava.
Primena imunomodulatornog jedinjenja i drugog akmivnog sredstva kod pacijenta može biti istovremena ili jedna za drugom, istim ili različitim načinima primene. Pogodnost posebnog načina primene posebnog aktivnog sredstva zavisiće od samog aktivnog sredstva koje će se upotrebiti (npr., da li će biti primenjeno oralno bez razgradnje pre ulaska u krvni tok)il bolesti koja će se lečiti. Poželjni način primene imunomodulatornog jedinjenja pronalaska je oralni. Poželjni načini primene drugog aktivnog sredstva ili sastojka pronalaska su poznati prosečnom stručnjaku. Videti, npr., Physicians' Desk Reference, (2006).
U jednoj realizaciji pronalaska, drugo aktivno sredstvo će biti primenjeno intravenozno ili supkutano i jedanput ili dva puta na dan u količini od 1 do 1, 000 mg, od 5 do 500 mg, od 10 do 375 mg, ili od 50 do 200 mg. Specifična količina drugog aktvnog sredstva će zavisiti od specifičnog sredstva koje će se koristiti, tipa oboljenja koje će se lečiti ili kontrolisati, težine i faze oboljenja, I količine (količina) imunomodulatornih jedinjenja pronalaska i bilo koga mogućeg dodatnog aktivnog sredstva koje se trenutno primenjuje kod pacijenta. U posebnoj realizaciji, drugo aktivno sredstvo je rituximab, bortezomib, oblimersen (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazine, trans-retinoična kiselina, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, vincristine, doxorubicin, COX-2 inhibitor, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbine, ili njihova kombinacija.
U specifičnoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti
primenjeno u kombinaciji sa rituximabom kod pacijenata sa limfomima mantle ćelija. U specifičnoj realizaciji, Revlimid® će biti primenjen kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija u količini od 5 do 25 mg na dan u kombinaciji sa rituximabom u količini od 375 mg/m2 nedeljno intravenoznom infuzijom.
U poželjnoj realizaciji, Revlimid® će biti primenjen sam ili u kombinaciji sa rituximabom kod pacijenata sa limfomom mantle ćelija (MCL).
U drugoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će se primeniti samo ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom kao što je vinblastine ili fludarabine.
U drugoj realizaciji, GM-CSF, G-CSF ili EPO će biti primenjen supkutano tokom oko pet dana u ciklusu od četiri ili šest nedelja u količini od 1 do 750 mg/m2/dan, poželjno u količini od 25 do 500 mg/m2/dan, poželjnije u količini od 50 do 250 mg/m2/dan, i napoželjnije u količini od 50 do 200 mg/m2/dan. U nekim realizacijama, GM-CSF može biti primenjen u količini od 60 do 500 mcg/m2 intravenozno tokom 2 sata, ili od 5 do 12 mcg/m2/dan supkutano. U specifičnoj realizaciji, G-CSF se može u početku primeniti supkutano u količini od 1 mcg/kg/dan i može se podesiti u zavisnosti od porasta broja ukupnih granulocita. Održavanje doze G-CSF može biti izvedeno u količini od 300 (kod manjih pacijenata) ili 480 mcg supkutano. U nekim realizacijama, EPO se može primeniti supkutano u količini od 10, 000 jedinica 3 puta nedeljno.
Takođe je opisana upotreba povećanja doze antikancernog leka ili sredstva koja se može bezbedno i efektivno primeniti kod pacijenta, a koja sadrži primenu kod pacijenta (npr., čoveka) imunomodulatornog jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljivog derivata, soli ili solvata (npr., hidrata). Pacijenti koji će imati koristi od ove upotrebe su oni koji verovatno pate od štetnih efekata povezanih sa antikancernim lekovima za lečenje specifičnog kancera krvi, kože, supkutanog tkiva, limfnih čvorova, mozga, pluća, kostiju, tankih creva, debelog creva, srca, pankreasa, nadbubrežne žlezde, bubrega, prostate, grudi, kolorektalnog, ili njihove kombinacije. Primena imunomodulatornog jedinjenja ublažava ili smanjuje štetne efekte koji su tako teški da bi ograničili količinu antikancernog leka.
Takođe je opisano da imunomodulatorno jedinjenje pronalaska može se primenjivati oralno i dnevno u količini od 0. 10 do 150 mg, i poželjno od 1 do 50 mg, poželjnije od 5 do 25 mg pre, za vreme ili posle pojave neželjenih efekata povezanih sa primenom antikancernog leka kod pacijenta.. U posebnoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska se primenjuje u kombinaciji! sa specifičnim sredstvima kao što su heparin, aspirin, kumadin, ili G-CSF da bi se izbegli štetni efekti koji su povezani sa antikancernim lekovima, kao što je neutropenija ili trombocitopenija.
U jednoj drugoj realizaciji, predmetni pronalazak obuhvata upotrebu za lečenje limfoma mantle ćelija, koja sadrži primenu imunomodulatornog jedinjenja pronalska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata (npr., hidrata), stereoizomera ili klatrata, zajedno sa (npr., pre, za vreme ili posle) konvencionalnom terapijom, uključujući operaciju, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju, ili drugu terapiju koja nije zasnovana na leku, a koja se koristi da bi se lečio, sprečio ili kontrolisao kancer. Kombinovana upotreba imunomodulatorog jedinjenja pronalaska ili konvencionalne terapije može da obezbedi jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod nekih pacijenata. Bez ograničavanjai teorijom, veruje se da imunomodulatorna jedinjenja pronalaska mogu da obezbede dodatne ili sinergistićke efekte kad se daju istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
Kako je ovde ranije diskutovano, takođe je opisana upotreba za smanjenje, lečenje ili prevenciju neželjenih ili štetnih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom uključujući operaciju, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonalnu terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Imunomodulatorno jedinjenje pronalaska i drugi aktivni sastojak se mogu primeniti kod pacijenta pre, tokom ili posle pojave štetnih efekata koji su povezani sa konvencionalnom terapijom.
U jednoj realizaciji, imunomodulatorno jedinenje pronalaska može biti primenjeno u količini od 0. 10 do 150 mg, i poželjno od 1 do 50 mg, poželjnije od 5 do 25 mg oralno i dnevno samo, ili u kombinaciji sa drugim ovde opisanim aktivnim sredstvom (vedeti, n pr, sekciju 4. 2), pre, tokom ili posle upotrebe konvencionalne terapije.
UPOTREBA SA TRANSPLANTACIONOM TERAPIJOM
Jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiiti da se smanji rizik od reakcije grafta protiv domaćina (GVHD od engl. Graft Versus Host Disease). Prema tome, takođe je opisana upotreba za tečenje, prevenciju i/ili kontrolu kancera, koja sadrži primenu imunomodulatornog jedinjenja pronalska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata (npr., hidrata), stereoizomera ili klatrata, zajedno sa transplantacionom terapijom.
Kao što je prosečnom stručnjaku poznato, lečenje kancera je često zasnovano na fazama i mehanizmu oboljenjja. Na primer, kako se neizbežna transformacija leukemije razvija u određenim fazama kancera, može biti potrebna transplantacija matičnih ćelija periferalne krvi, preparata hematopoeznih matičnih ćelija ili koštane srži. Kombinovana upotreba imunomodulatornog jedinjenja pronalaska i transplantacione terapije obezbeđuje jedinstveni i neočekivani sinergizam. Posebno, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska pokazuje imunomodulatorno delovanje koje može da obezbedi dodatne ili sinergistične efekte kad se daje paralelno sa transplantacionom terapijom pacijentima sa kancerom.
Imunomodulatorno jedinjenje pronalaska može da deluje u kombinaciji sa transplantacionom terapijom smanjujući komplikacije koje su povezane sa invazivnim procedurama transplantacije i rizika od GVHD. Opisana je upotreba za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu kancera koja sadrži primenu imunomodulatornog jedinjenja pronalaska kod pacijenta (npr., čoveka), koja sadrži primenu imunomodulatornog jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata (npr., hidrata), stereoizomera ili. klatrata, pre, tokom ili posle terapije transplantacijom krvi pupčane vrpce, placentalne krvi, matičnih ćelija periferne krvi, preparata hematopoeznih matičnih ćelija ili koštane srži. Primeri matičnih ćelija koje su pogodne za upotrebu u pronalasku su opisane u S. A. D. patentnim publikacijama br. 2002/0123141, 2003/0235909 i 2003/0032179, od R. Hariri et al.
U jednoj realizaciji ove upotrebe, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će se davati pacijentima sa limfomomima pre, za vreme ili posle autologne transplantacije matičnih ćelija periferne krvi.
U drugoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska je primenjeno kpd pacijenata sa povratkom limfoma posle transplantacije matičnih ćelija..
CIKLIČNA TERAPIJA
U nekim relizacijama, profilaktička ili terapeutska sredstva pronalaska se kod pacijenta primenjuju ciklično. Ciklična terapija uključuje primenu aktivnog sredstva tokom perioda vremena, pa zatim pauzom tokom perioda vremena, i ponavljanjem ove uzastopne primene. Ciklična terapija može da smanji razvoj rezistancije na jednu ili više terapija, ukloni ili smanji nuzpojave jedne od terapija, i/ili poboljša efkasnost lečenja.
Shodno tome, u jednoj speciifičnoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenja pronalaska će biti primenjeno dnevno u jednoj ili podeljenim dozama u ciklusu od četiri nedelje sa periodom odmora od jedne ili dve nedelje. Pronalazak takođe omogućava da se poveća učestanost, broj, i dužina doznih ciklusa. Prema tome, druga specifična realizacija pronalaska obuhvata primenu imunomodulatornog jedinjenja pronalaska za više ciklusa nego što je to tipično kad je ono primenjeno samo. U još jednoj specifičnoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti primenjeno u većem broju ciklusa nego što bi tipično izazvalo toksičnost koja ograničava dozu kod pacijenta kod koga drugi aktivni sastojak nije takođe primenjen.
U jednoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti primenjeno dnevno I kontinualno tokom tri ili četiri nedelje sa dozom od 0. 10 do 150 mg/d, pa zatim sa pauzom od jedne ili dve nedelje. U posebnoj realizaciji, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti primenjeno u količini od 1 do 50 mg/dan, poželjno u količini od 25 mg/dan tokom tri do četiri nedelje, sa pekidom od jedne nedelje ili dve nedelje u ciklusu od četiri ili šest nedelja.
U poželjnoj realizaciji, 3-(4-amino-okso- 1, 3-dihidro-izoindol-2-il)- piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) će bti primenjen u količini od oko 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ili 30 mg na dan tokom 21 dana, pa zatim sa pauzim od sedam dana u ciklusu od 28 dana. U najpoželjnijoj realizaciji, 3-(4-amino- okso-1, 3 -dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) se primenjuje kod pacijenata sa otpornim ili povratnim limfomom mantle ćelija u količini od oko 25 mg na dan tokom 21 dana pa zatim sa sedam dana pauze u ciklusu od 28 deana.
U jednoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska i drugo aktivno sredstvo će biti primenjeni oralno, sa davanjem imunomodulatornog jedinjenja pronalaska 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedellja. U drugoj realizaciji pronalaska, imunomodulatorno jedinjenje pronalaska će biti primenjeno oralno, a drugi aktivnni sastojak će se primeniti intravenoznom infuzijom..
U specifičnoj realizaciji, jedan ciklus sadrži primenu od 10 do 25 mg/dan Revlimid®-a i od 50 do 750 mg/m2/dan drugog aktivnog sastojka dnevno tokom tri do četiri nedelje zatim jedne do dve nedelje pauze.
I jednoj realizaciji, rituximab može biti primenjen u količini od 375 mg/m2 kao dodatni aktivni sastojak. U poželjnoj primeni, rituximab može biti primenjen u količini od 375 mg/m2 kao dodatni aktivni sastojak kod pacijenata sa otpornim ili povratnim limfomom mantle ćelija. U poželjnoj primeni, jedan ciklus sadrži primenu Revlimid®-a datog oralno dnevno tokom 21 dana, pa zatim 7 dana pauze i 375 mg/m2 rituximab-a intravenoznom infuzijom nedeljno tokom četiri nedelje.
Tipično, broj ciklusa tokom kojih se kombinaviono lečenje primenjuje kod pacijenata, biće od jednog do 24 ciklusa, tipičnije od dva do 16 ciklusa I još tipičlnije od četiri do tri ciklusa.
FARMACEUTSKIE KOMPOZICIJE I DOZNI OBUCI
Farmaceutske kompozicije se mogu upotrebiti u pripremi individualnih, pojedinačnih oblika doznih jedinica. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici pronalaska sadrže imunomodulatorno jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat (npr., hidrat), stereoizomer ili klatrat. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici pronalaska mogu dodatno da sadrže jedan ili više ekscipijenata.
Farmaceutsk kompozicije i dozni oblici pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Shodno tome, farmaceutske kompozicije i dozni oblici pronalaska sadrže ovde opisane aktvine sastojke (npr., imunomodulatorno jedinjenje pronalaska i drugi aktvini sastojakt). Ovde su opisani primeri, po izboru, drugih, ili dodarnih aktivnih sastojaka.
Individualni jedinični dozni oblici pronalaska su pogodni za oralnu, mukozalnu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu, ili rektalnu), parenteralnu (npr., supkutanu, intravenoznu, bolus injekciju, intramuskularnu, ili intraarterijsku), topikalnu (npr., kapi za oči ili drugi oftalmološki preparati), transdermalnu ili transkcutanu primenu kod pacijenata. Primeri doznih oblika uključuju: tablete; ovalne tablete (kaplete, caplets); kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; vrećice; okrugle pilule, pastile; disperzije; supozitorije; prahovi; aerosoli (npr., sprejovi za nos ili inhalaciju); gelovi; tečni dozni oblici pogodni za oralnu ili mukozalnu primenu kod pacijenata, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulja u vodi, ili tečne emuztije vode u ulju), rastvore, i eliksxire; tečne dozne oblike pogodne za parenteralnu primenu kod pacijenata; kapi za oči ili druge oftalmološke preparate pogodne za topikalnu primenu; i sterilne čvrste supstance (npr., kristalne ili amorfne čvrste supstance) koje se mogu rekonstituisati da bi se dobili tečni dozni oblici pogodni za parenteralnu primenu kod pacijenta.
Sastav, oblik, i tip doznih oblika pronalaska će obično varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Na primer, dozni oblik koji se koristi u akutnom lečenju oboljenja može da sadrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego što ih sadrži dozni obliku za hronično lečenje istog oboljenja. Takođe, parenteralni dozni oblik može da sadrži manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego što ih sadrži u oralnom doznom obliku koji se koristi za lečenje istog oboljenja. Prosečnom stručnjaku su dobro poznati ovi i drugi načini kojima će se jedan od drugog razlikovatii specifični dozni oblici obuhvaćeni ovim pronalaskom. Videti, npr., Reminglon's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Tipične farmaceutske kompozicije i dozni oblici sadrže jedan ili više ekscipijenata. Pogodni ekscipijenti su dobro poznati prosečnom stručnjaku u farmaciji, i ovde su dati primeri pogodnih ekscipijenata. Da li je posebni ekscipijent pogodan za ugradnju u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik zavisi od raznih faktora koji se dobro poznati u tehnici, uključujući način na koji će dozni oblik biti primenjen kod pacijenta.. Na primer, oralni dozni oblici, kao što su tablete, mogu da sadrže ekscipijente koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim doznim oblicima. Pogodnost posebnog ekscipijenta može takođe da zavisi od specifičnih aktivnih sastojaka u doznom obliku. Na primer, razgradnja nekih aktivnih sastojaka može biti ubrzana nekim akscipijentima kao što je laktoza, ili kad su izloženi vodi. Aktivni sastojci koji sadrže primarne ili sekundarne amine su naročito podložni takvoj ubrzanoj razgradnji. Shodno tome, predmetni pronalazak oobuhvata farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže malo, ili ne sadrže laktozu ili druge mono- ili disaharide. Kako je ovde korišćeno, izraz "bez laktoze" znači da količina prisutne laktoze, ako je ima, nije dovoljna da suštinski poveća brzinu razgradnje aktivnog sastojka.
Kompozicije pronalaska bez iaktoze mogu da sadrže ekscipijente koji su dobro poznati u tehnici i navedeni, na primer, u U. S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). U opštem slučaju kompozicije bez Iaktoze sadrže aktivne sastojke, vezivo/punilo i sredstvo za podmazivanje u faramceutski kompatibilnim i, farmaceutski prihvatljivim količinama. Poželjni dozni oblici bez Iaktoze sadrže aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, pre-želtinizirani škrob i magnezijum stearat.
Predmetni pronalazak dodatno obuhvata anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji sadrže aktivne sastojke, pošto voda može da olakša razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, dodatak vode (npr., 5%) je široko prihvaćen u farmaceutskoj tehnici kao način za simuliranje dugotrajnog skladištenja da bi se odredile karakteristike kao što je vek trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379 - 80. U stvari, voda i toplota ubrzavaju razgradnju nekih jedinjenja. Tako, uticaj vode na formulaciju može biti od velikog značaja pošto vlaga i/ili vlažnost se obično javljaju tokom izrade, rukovanja, pakovanja, skladištenja, prevoza i upotrebe formulacija.
Anhidrovane farmaceutske kompozcije i dozni oblici pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem anhidrovanih sastojaka ili onih koji sadrže malo vlage, ili uslova niske vlažnosti. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji sadrži primarni ili sekundarni amin su poželjno anhidrovani, ukoliko se očekuje suštinski kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.
Anhidrovana farmaceutska kompozicija treba da pude pripremljena i skladištena tako da se očuva anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovane kompozicije su poželjno pakovane korišćenjem materijala za koji se zna da sprečava izlaganje vodi, tako da one mogu da budu uključene u pogodne propisane pribore. Primeri pogodnih pakovanja uključuju hermetički zatvorene folije, plastike, kontejnere jediničnih doza (npr., bočice), blister pakovanja, i strip pakovanja.
Pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije I dozne oblike koji sadrže jedno ili više jedinjenja koji smanjuju brzinu kojom će se aktivni sastojak raspasti. Takva jedinjenja, na koja se ovde pozivamo kao na “stabilizatore”, uključuju antioksidante kao što je askorbinska kiselina, pH pufere ili pufere soli.
Slično količinama i tipovima ekscipijenata, količine i specifični tipovi aktivnih sadtojaka u doznom obliku mogu se razlikovati u zavisnosti od faktora kao što su načini na koje će biti primenjeni. Međutim, tipični dozni oblici pronalaska sadrže imunomodulatorno jedinjenje pronalaska ili njegovu faarmaceutski prihvatljivu so, solvat (npr., hidrat), stereoizomer, ili klatrat u količini od 0. 10 do 150 mg. Tipični dozni oblici sadrže imunomodulatorno jedinjenje pronalaska ili njegovu faarmaceutski prihvatljivu so, solvat {npr., hidrat), stereoizomer, ili klatrat u količini od oko 0. 1, 1, 2. 5, 5, 7. 5, 10, 12. 5, 15, 17. 5, 20, 25, 50, 100, 150 ili 200 mg. U specifičnoj realizaciji, poželjni dozni oblik sadrži 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) u količini od oko 1, 2. 5, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg. Tipični dozni oblici sadrže drugo aktivno sredstvo u količini od 1 do 1000 mg, od 5 do 500 mg, od 10 do 350 mg, ili od 50 do 200 mg. Naravno, specifična količina antikancernog leka će zavisiti od specifičnog sredstva koj je upotrebljeno, tipa kancera koji se leči ili kontroliše, i količine (količina) imunomodulatornog jedinjenja pronalaska i bilo koga po izboru dodatnog aktivnog sredstva koje se primenjuje kod pacijenta.
ORALNI DOZNI OBLICI
Farmaceutske kompozicije pronalaska koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti prisutne kao odvojeni dozni oblici, kao što su tablete (npr., tablete za žvakanje), ovalne tablete (kaplete), kapsule, i tečnosti (npr., aromatizovani sirupi). Takvi dozni občici sadrže prethodno određene količine aktivnih sastojaka, i mogu se pripremiti farmaceutskim postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Videti generalno, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
U jednoj realizaciji, poželjni dozni oblik je kapsula ili tableta koja sadrži 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin -2, 6-dion (Revlimid®) u količini od oko 1, 2. 5, 5, 10, 15, 20, 25 or 50 mg. U specifičnoj realizaciji, poželjni dozni oblik kapsule ili tablete sadrži 3-(4-amino-1-okso- 1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-dion (Revlimid®) u količini od oko 5 ili 10 mg.
Tipični dozni oblici pronalaska su pripremljeni kombinovanjem aktivnih sastojaka koji su dobro pomešani sa najmanje jednim ekscipijentom prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama mešanja. Ekscipijenti mogu da imaju razne oblike u zavisnosti od željenog oblika za primenu. Na primer, ekscipijenti pogodni za upotrebu u oralnim tečnim ili aerosolnim doznim oblicima uključuju vodu, glikole, ulja, alkohole, aromate, konzervanse i boje. Primeri ekscipijenata pogodnih za upotrebu u čvrstim doznim oblicima (npr., prahovi, tablete, kapsule, i ovalne tablete) uključuju škrobove, šećere, mikro-krstallnu celulozu, razblaživače, sredstva za usitnjavanje, maziva, veziva i sredstva za dezintegrisanje.
Zbog njihove lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne jedinične dozne oblike, u kom slučaju se koriste čvrsti ekscipijenti. Ako se želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehikama. Takvi dozni oblici se mogu pripremiti bilo kojim od farmaceutskih postupaka. U opštem slučaju, farmaceutske kompozicije i dozni oblici su pripremljeni ravnomernim i intimnim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, sa fino podeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu prezentaciju
Na primer, tableta se može pripremiti sabijanjem ili oblikovanjem Sabijene tablete se mogu dobiti sabijenjem u pogodnoj mašini aktivnih sastojaka u tečljivom obliku kao što su prahovi ili granule, koji su po izboru pomešani sa nekim ekscipijentom. Oblikovane tablete se mogu dobiti oblikivanjem sprašenog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem u pogodnoj mašini
Primeri ekscipijenata koji se mogu upotrebiti u oralnim doznim oblicima pronalaska uključuju veziva, punila, dezintegratore i maziva. Veziva pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju kukuruzni škrob, krompimi škrob, ili druge škrobove, želatin, prirodne I sintetičke gume, kao što su akacija, natrijum alginat, alginična kiselina, drugi alginati, sprašeni tragakant, guar guma, celuloza i njeni derivati (npr., etil celuloza, acetat celuloze, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, preželatinizirani škrob, hidroksipropil metil celuloza, (npr, br. 2208, 2906, 2910), mikrocristalna celuloza I njihove smeše.
Pogodni ooblici mikrokristalne celuloze uključuju materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (mogu se kupiti od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), i njihove smeše. Jedno specifično vezivo je smeša mikrocristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Pogodni anhidrovani ekscipijenti ili aditivi ili oni male vlažnosti uključuju AVICEL-PH-103™ i Starch 1500 LM.
Primeri punila pogodnih za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, sprašenu celulozu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumovu kiselinu, sorbitol, škrob, pre-želatinizirani škrob i njihove smeše. Vezivo ili punilo u farmaceutskim kompozicijama pronalaska je tipično prisutno u od oko 50 do oko 99 težinskih procenata farmaceutske kompizicije ili doznog oblika.
Dezintegratori su upotrebljeni u kompozicijama pronalaska da obezbede tablete koje se dezintegrišu kad su izložene vodenom okruženju. Tablete koje sadrže suviše mnogo dezintegratora mogu se dezintegrisati pri skladištenju, dok oni koji sadrže suviše malo dezintegratora mogu da se ne dezimtegrišu željenom brzinom ili pod željenim okolnostima Prema tome, za stvaranje čvrstih oralnih doznih oblika pronalaska, treba da se upotrebi dovoljna količina dezintegratora koja nije ni suviše velika ni suviše mala da štetno promeni oslobađanje aktivne komponente. Količina upotrebljenog dezintegratora varira u zavisnosti od tipa formulacije, i prosečni stručnjak će je lako uočiti. Tipične farmaceutske kompozicije sadrže od oko 0. 5 do oko 15 težinskih procenata dezintegratora, poželjno od oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegratora.
Dezintegratori koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima pronalaska uključuju agar-agar, alginičnu kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, kalijum polakrilin, natrijum škrob glikolat, škrob krompira ili tapioke, druge škrobove, pre-želatinizirani škrob, gline, druge algine, druge celuloze, gume, i njiove smeše.
Maziva koja se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima pronalaska uključuju kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijumlauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr., ulje kikirikija, ulje pamukovog semena, sunkrocetovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), zink stearat, etil oleat, etil laureat, agar, i njihove smeše. Dodatna maziva uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizveden od W. R. Grace Co. of Baltimore, MD), koagulisani aerosol sintetičke silike (koji prodaje Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (pirogeni proizvod silicijum dioksida koji prodaje Cabot Co. of Boston, MA), i njihove smeše. Uopšte uzev, maziva se te tipično upotrebljavaju u količini od manje od oko 1 težinskog procenta u odnosu na farmaceutsku kompoziciju ili na dozne oblike u koje se ugrađuje.
Poželjni čvrsti oralni dozni oblik pronalaska sadrži imunomodulatorno jedinjenje pronalaska, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, stearinsku kiselinu, koloidnu anhidrovanu siliku i želatin.
DOZNI OBLICI SA ODLOŽENIM OSLOBAĐANJEM
Aktivni sastojcipronalaska mogu se primeniti kontrolisanim načinom oslobađanja ili sredstvima isporuke koji su dobro poznati prosečnom stručjaku.
Primeri uključuju one koji su opisani u S. A. D. patentnima br.: 3, 845, 770; 3, 916, 899; 3, 536, 809; 3, 598, 123; i 4, 008, 719, 5, 674, 533, 5, 059, 595, 5, 591, 767, 5, 120, 548, 5, 073, 543, 5, 639, 476, 5, 354, 556, i 5, 733, 566. Takvi dozni oblici se mogu upotrebiti da bi se obezbedilo sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka korišćenjem, na primer, hidropropilmetil celulozue, drugih polimernih matrica, gelova, permeabilnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera, ili njihovih kombinacija, da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja u promenljivim proporcijama. Pogodne formulacije za kontrolisano oslobađanje poznate prosečnom stručnjaku, uključujući one koje su ovde opisane, mogu se lako izabrati za upotrebu sa aktivnim sastojcima pronalaska. Pronalazak tako obuhvata jedinične dozne oblike pogodne za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, gel kapsule, i ovalne kapsule, koje su prilagođene za kontrolisano oslobađanje.
Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem, imaju zajednički cilj da poboljšaju terapiju lekom u odnosu na onu koja se inače postiže nekontrolisanim oslobađanjem. U idealnom slučaju, upotreba optimalno dizajniranog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu se karakteriše minimumom lekovite supstance koja se upotrebljava za lečenje ili kontrolu stanja, tokom minimalne količine vremena. Prednosti formulacija s kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu učestanost doziranja, i povećanu usklađenost sa pacijentom. Osim toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se upotrebiti da se utiče na početak vremena delovanja i na druge karakteristike, kao što je nivo leka u krvi, i mogu stoga da utiču na pojavu sporednih dejstava (npr., štetnih).
Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem je dizajnirana tako da u početku oslobodi količinu leka (aktivnog sastojka) koja odmah proizvodi željeni terapeutski efekat, i postepeno i kontinualno oslobađa ostale količine leka dovoljne da održe taj nivo terapeuskog ili profilaktičkog delovanja tokom produženog perioda vremena. Da bi se održao taj konstantni nivo leka u telu, lek mora biti oslobađan u doznom obliku brzinom koja će zameniti količinu leka koja je metabolizirana ili izlučena iz tela.. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka se može stimulisati raznim uslovima, kao što je pH, temperatura, enzimi, voda ili drugi fiziološki uslovi ili jedinjenja.
PARENTERALNI DOZNI OBLICI
Parenteralni dozni oblici se mogu primeniti kod pacijenta na različite načine, uključujući supkutani, intravenozni (uključujući bolus injekciju), intramuskularni i intraarterijalni. Pošto njihova primena obično mimoilazi pacijentovu prirodnu odbranu protiv zagađivanja, parenteralni dozni oblici su poželjno sterilni ili sposobni da se sterilišu pre primene. Primeri parenteralnih doznih oblika uključuju rastvore spremne za injekciju, suve proizvode spremne da budu rastvoreni ili suspendovani u farmaceutski prihvatljivom nosaču za injekcije, suspenzije spremne za injekciju i emulzije.
Pogodni nosači koji se mogu upotrebiti da se dobiju parenteralni dozni oblici su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Primeri uključuju: vodu za injekcije prema USP (United States Pharmacopeia); vodeni nosači kao što je injekcija sa natrium hloridom, injekcija sa Ringer-ovlm rastvorom, injekcija sa dekstrozom, injekcija sa dekstrozom I natrijum hloridom, i injekcija sa laktatnim Ringer-ovim rastvorom; nosači koji se mešaju sa vodom kao što je etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodeni nosači kao što je kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, kikiriki ulje, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat, i benzil benzoat.
Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više ovde opisanih aktivnih sastojaka mogu se takođe ugraditi u pronalazak. Na primer, da se poveća rastvorljivost imunomodulatornog jedinjenja pronalaska i njegovih derivata mogu se upotrebiti ciklodekstrin i njegovi derivati. Videti, npr.,. S. A. D. Patent br. 5, 134, 127.
PRIMERI
Neke realizacije pronalaska su ilustrovane sledećim primerima.
KLINIČKA ISPITIVANJA LEĆENJA PACIJENATA SA LIMFOMOM MANTLE ĆELIJA
Izvedena su “single-center”, “open label”, ispitivanja faza l/ll gde je određivana maksimalna terapijska doza (maksimalno tolerantna doza (MTD)) i ocenila efikasnost 3-(4-amino-1- okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-diona (lenalidomid ili Revlimid®) u kombinaciji sa rituximab-om za povratne ili otporne limfome mantle ćelija (MCL). Pacijenti sa jednom do četiri linije prethodnoh terapija su bili prihvatljivi, kao i pacijenti sa prethodnim lečenjem thalidomide-om ili rituximab-om, bez obzira na rezistenciju. Svaki ciklus lečenja (28 dana) sadrži primenu 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-diona (Revlimid®) datog oralno dnevno tokom 21 dana, pa zatim pauzom od 7 dana i 375 mg/m2 rituximab-a nedeljno intravenoznom infuzijum tokom četiri nedelje. Standardno povećanje doze za fazu I je upoptrebljeno da se odredi MTD sa nivoima doze od 10 mg, 15 mg, 20 mg, i 25 mg Revlimid®-a. Toksičnost koja ograničava dozu (DLT od engl. dose-limiting toxicity) je definisana kao nehematološka toksičnost stepena 3 ili 4 ili hematološka toksičnost stepena 4 tokom prvog ciklusa.
Izabrano je deset pacijentat od kojih je sedam bilo dostupno proceni. Srednja vrednost godina je bila 73, opseg 56 - 84; srednja vrednost prethodnih linija terapije je bila 3, opseg 1 - 4. U svakoj grupi je bilo 3 pacijenta. Nije primećena DLT i maksimalna doza Revlimid® -a je bila do 20 mg. Broj ciklusa je bio u opsegu od jedan do pet. Tokom ciklusa nije bilo toksičnosti stepena 3 ili 4. Nehematološke toksičnosti stepena 1 su se pojavile kao umor u 4, stomatitis u 3, pruritis u 3, i mijalgija u 2 slučaja. Nehematološke toksičnosti stepena 2 su se javile kao osip u 2 i mijalgija u 2 slučaja. Hematološke toksičnosti stepena 1 uključile su leukopeniju u 3, trombocitopeniju u 2 i anemiju u 1 slučaju. Pojavila se i jedna epizoda anemije stepena 2. Izvan prvog ciklusa, tokom ciklusa 2. pojavila se samo jedna toksičnost stepena 3 (trombocitopenija) Prema tome nije dostignuta MTD. Kod dva pacijenta je oboljenje bilo stabilno u ciklusu 3, odnosno u ciklusu 5. Kod četiri pacijenta je oboljenje bilo progresivno i oni su izuzeti iz ispitivanja. Jedan pacijent je napredovao već u prvom ciklusu.
Rezultati ispitivanja pokazuju daje Revlimid® efektivan u lečenju limfoma mantle ćelija, naročito povratnog ii upornog limfoma mantle ćelija.
LEĆENJE AGRESIVNOG NHL
Faza II multi-center, open-label ispitivanja, je izvedena kod pacijenata sa povratnim i upornim ne-Hodžkinovim limfomom (NHL). Proba je izvedena da bi se ocenili terapeutski potencijali! bezbednost oralne monoterapije sa 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6- dionom (Revlimid® ili lenalidomid) kod 40 pacijenata sa povratnim ili upornim agresivnim NHL, posle jednog ili više prethodnih režima lečenja merljivim bolestima. Pacijenti u ispiivanju su dobili lenalidomid u količini od 25 mg oralno jedanput dnevno od dana 1 do dana 21 u ciklusu od 28 dana
I nastavljenom terapijom tokom 52 nedelje dok je bilo podnošljivo ili do progresije bolesti.
Kod dvadeset pet pacijenata starosti od 45 do 80 godina (srednja vrednost 63 godine), sa povratnim ili upornim agresivnim NHL, i koji su dobili u prošeku 2. 5 prethodna lečenja (opseg: 1-6 prethodnih lečenja), primenjen je lenalidomid u količini od 25 mg orano jedanput dnevno tokom 21 dana u ciklusu lečenja. Šesnaest pacijenata sa agresivnim NHL je bilo dostupno za procenu tumora. Od 16 pacijenata, osam je imalo difuzni limfom velikih ćelija, tri su imala limfom mantle ćelija, dva pacijenta su imala folikularni limfom, jedan je imao transformisani limfom, i dva su imala agresivni limfom nepoznate histologije.
Bilo je pet (31 procenat) pacijenata kod kojih je postignut objektivni odgovor
na monoterapiju lenalidomidom. Kod jednog pacijenta je postignut potpuni odgovor, dok je kod četiri pacijenta je postignut deiimični odgovor. Kod jednog pacojena sa difuznim limfomom velikih ćelija postignut je potpuni odgovor sa preživljavnjem bez progresije tokom više od 180 dana. Kod jednog pacijenta sa difuznim limfomom velikih ćelija postignut je deiimični odgovor sa preživljavnjem bez progresije tokom 135 dana. Kod jednog pacijenta sa difuznim limfomom velikih ćelija postignut je deiimični odgovor sa preživljavnjem bez progresije tokom 242 dana. Kod jednog pacijenta sa folikulamim limfomom postignut je deiimični odgovor sa preživljavnjem bez progresije tokom više od 55 dana. Kod jednog pacijenta sa limfomom mantle ćelija postignut je deiimični odgovor sa preživljavnjem bez progresije tokom više od 57 dana. Kod četiri pacijenta se ispoljilo stabilno oboljenje. Sedam pacijenata je imalo progresiju oboljenja posle srednjeg nastavka od dva meseca (opseg jedan do sedam meseci).
Štetne pojave stepena 3 i 4 javile su se kod deset od 22 pacijenta. To su bile uglavnom hematološke štetne reakcije stepena 3, sa samo tri pacijenta kod kojih se javila štetna reakcija stepena 4.
Gore opisane realizacije pronalaska su date uglavnom kao primeri..

Claims (15)

1. 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija kod ljudi.
2.    3-{4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 1, gde je limfom mantle ćelija povratan, otporan ili rezistentan prema konvencionalnoj terapiji.
3.    3-{4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, koji je pripremljen da bi se primenio u količini od 1 do 50 mg na dan.
4.    3-{4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 3, koji je pripremljen da bi se primenio u količini od oko 10, 15, 20 ili 25 mg na dan.
5.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 4, koji je pripremljen da bi se primenio u količini od oko 25 mg na dan.
6.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 3, gde je 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-dion enantiomerno čist.
7. 3-{4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 6, gde je 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol-2- il)-piperidin-2, 6-dion S ili R enantiomer.
8. 3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 3, koji je pripremljen da bi se primenio oralno.
9.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 8, koji je pripremljen da bi se primenio u obliku kapsule ili tablete.
10.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 3, koji je pripremljen da bi se primenio tokom 21 dana, što je praćeno sa sedam dana pauze u ciklusu od 28 dana.
11.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 10, koji je pripremljen da bi se primenio u količini od oko 25 mg na dan tokom 21 dana, što je praćeno sa sedam dana pauze u ciklusu od 28 dana.
12.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion za upotrebu prema zahtevu 11, koji je pripremljen da bi se primenio u kombinaciji sa rituximab-om u količini od 375 mg/m2 nedeljno intravenoznom infuzijom.
13.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion i drugo aktivno sredstvo za upotrebu u lečenju limfoma mantle ćelija.
14.    3-{4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2)6-dion i drugo aktivno sredstvo za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je drugo aktivno sredstvo antitelo, hematopoezni faktor rasta, citokin, antikancerno sredstvo, antibiotik, cox-2 inhibitor, imunomodulatorno sredstvo, imunosupresivno sredstvo, kortikosteroid, ili njihov farmakološki aktivni mutant ili derivat, pri čemu se mutant razlikuje od oblika proteina koji se javlja u prirodi u jednom ili više ostataka aminokiselina i/ili u nedostatku ugljovodoničnih grupa, i pri čemu je derivat pegilovani derivat ili fuzioni protein proteina koji se javlja u prirodi.
15.    3-(4-amino-1 -okso-1, 3-dihidro-izoindol -2-il)-piperidin-2, 6-dion i drugo aktivno sredstvo za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je drugo aktvino sredstvo rituximab.
MEP-2010-541A 2006-08-03 2007-08-02 Upotreba 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona za lečenje limfoma mantle ćelija ME01937B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83575206P 2006-08-03 2006-08-03
EP07811048A EP2046331B1 (en) 2006-08-03 2007-08-02 Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas
PCT/US2007/017343 WO2008019065A1 (en) 2006-08-03 2007-08-02 Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01937B true ME01937B (me) 2011-03-02

Family

ID=38691762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-541A ME01937B (me) 2006-08-03 2007-08-02 Upotreba 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona za lečenje limfoma mantle ćelija

Country Status (26)

Country Link
US (7) US20080038263A1 (me)
EP (1) EP2046331B1 (me)
JP (2) JP5465005B2 (me)
KR (2) KR20140082859A (me)
CN (2) CN101583359B (me)
AR (1) AR062265A1 (me)
AT (1) ATE486601T1 (me)
AU (1) AU2007282027B2 (me)
CA (2) CA2836006A1 (me)
CL (1) CL2007002218A1 (me)
CY (1) CY1110989T1 (me)
DE (1) DE602007010303D1 (me)
DK (1) DK2046331T3 (me)
ES (1) ES2351069T3 (me)
HR (1) HRP20100664T1 (me)
IL (1) IL196885A (me)
ME (1) ME01937B (me)
MX (1) MX2009001268A (me)
PE (1) PE20081311A1 (me)
PL (1) PL2046331T3 (me)
PT (1) PT2046331E (me)
RS (1) RS51567B (me)
RU (1) RU2446804C2 (me)
SI (1) SI2046331T1 (me)
TW (1) TWI430797B (me)
WO (1) WO2008019065A1 (me)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2010014595A2 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for delivering therapeutic agents in the treatment of b-cell related disorders
MX2012010367A (es) * 2010-03-12 2012-11-23 Celgene Corp Metodos para el tratamiento de linfomas no hodgkin que usan lenalidomida y biomarcadores de genes y proteinas como un predictor.
RU2650636C2 (ru) 2012-05-03 2018-04-16 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Составы на основе полиинозиновой-полицитидиловой кислоты (poly(i:с)) для лечения инфекций верхних дыхательных путей
CN104031122B (zh) * 2014-06-23 2016-05-11 常州市肿瘤医院 有关Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用
CN104004060B (zh) * 2014-06-23 2016-04-13 重庆医科大学 Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用
CN104004056B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 王方杰 一种关于Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADATION AND DEGRADATION AGENTS FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN120698985A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
EP4470618A3 (en) 2019-03-06 2025-03-05 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
EA202192738A1 (ru) 2019-04-12 2022-03-17 С4 Терапьютикс, Инк. Трициклические соединения, обеспечивающие разрушение белка ikaros и белка aiolos
WO2022032026A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of ret

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5A (en) * 1836-08-10 Thomas Blanchard Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks
US2845770A (en) * 1956-09-26 1958-08-05 William F Fessler Baled hay rack and carrier
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3636809A (en) * 1969-07-10 1972-01-25 Nippon Musical Instruments Mfg Stringed musical instrument
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) * 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) * 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) * 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5731325A (en) * 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ATE530542T1 (de) 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
CA2262906C (en) * 1996-08-12 2006-10-31 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
DK1920773T3 (da) * 1996-11-05 2011-03-28 Childrens Medical Center Thalidomid og dexamethason til behandling af tumorer
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
BR9908811A (pt) * 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
ATE306469T1 (de) * 1999-03-18 2005-10-15 Celgene Corp Substituierte 1-oxo- und 1,3-dioxoisoindoline und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur senkung des spiegels inflammatorisch wirkender cytokine
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
CA2319872C (en) * 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
SI21172A (sl) 2000-03-17 2003-10-31 Cell Therapeutics, Inc. Konjugati poliglutaminska kislina-kamptotecin in postopki za pripravo
AU2001249755A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Celgene Corporation Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
NZ522767A (en) 2000-05-15 2004-07-30 Celgene Corp Thalidomide and a topoisomerase inhibitor for the treatment of cancer
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7812169B2 (en) 2000-11-30 2010-10-12 The Children's Medical Center Corporation Method of synthesis of 4-amino-thalidomide enantiomers
US20020128228A1 (en) * 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ATE450529T1 (de) * 2001-02-27 2009-12-15 Governement Of The United Stat Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren
ES2325916T3 (es) * 2001-08-06 2009-09-24 The Children's Medical Center Corporation Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
CA2481387A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP2915533B1 (en) * 2002-05-17 2017-09-13 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CL2004001004A1 (es) * 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2009020590A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009107535A (ru) 2010-09-10
HRP20100664T1 (hr) 2011-01-31
AU2007282027B2 (en) 2012-08-02
US20200276175A1 (en) 2020-09-03
EP2046331B1 (en) 2010-11-03
MX2009001268A (es) 2009-03-06
CN101583359A (zh) 2009-11-18
KR20140082859A (ko) 2014-07-02
PT2046331E (pt) 2011-02-10
TW200817004A (en) 2008-04-16
ES2351069T3 (es) 2011-01-31
RU2446804C2 (ru) 2012-04-10
CA2836006A1 (en) 2008-02-14
KR20090034404A (ko) 2009-04-07
US20180263968A1 (en) 2018-09-20
KR101483802B1 (ko) 2015-01-19
CY1110989T1 (el) 2015-06-11
US8741929B2 (en) 2014-06-03
US20080038263A1 (en) 2008-02-14
IL196885A (en) 2016-08-31
JP5465005B2 (ja) 2014-04-09
EP2046331A1 (en) 2009-04-15
PL2046331T3 (pl) 2011-04-29
CA2659774C (en) 2013-12-17
US20140271638A1 (en) 2014-09-18
DK2046331T3 (da) 2011-02-07
AU2007282027A1 (en) 2008-02-14
WO2008019065A1 (en) 2008-02-14
PE20081311A1 (es) 2008-09-17
IL196885A0 (en) 2009-11-18
CL2007002218A1 (es) 2008-03-14
CN102908346A (zh) 2013-02-06
DE602007010303D1 (de) 2010-12-16
JP2009545600A (ja) 2009-12-24
AR062265A1 (es) 2008-10-29
US20170027923A1 (en) 2017-02-02
ATE486601T1 (de) 2010-11-15
CN101583359B (zh) 2016-12-07
TWI430797B (zh) 2014-03-21
CA2659774A1 (en) 2008-02-14
SI2046331T1 (sl) 2011-01-31
RS51567B (sr) 2011-08-31
US20190374529A1 (en) 2019-12-12
JP2013256514A (ja) 2013-12-26
US20100068206A1 (en) 2010-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2046331B1 (en) Use of 3- (4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment of mantle cell lymphomas
US9056103B2 (en) Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CA2794060C (en) Methods and compositions using 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione for treatment and management of multiple myeloma
US9839632B2 (en) Methods and compositions using 4-amino-2-(2,6-dioxo-piperidine-3-yl)-isoindoline-1,3-dione for treatment and management of central nervous system cancers
AU2016204119B2 (en) Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
HK1179160A (en) Methods using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias