MX2007015423A - Proceso para la sintesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina. - Google Patents
Proceso para la sintesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona un nuevo metodo para hacer compuestos de la formula (I): en donde: R1 es arilo mono- o poli-sustituido; R2 es hidrogeno, alquilo inferior, o arilo; y R4 es hidrogeno, alquilo inferior, o halogeno. (ver formula (I)).
Description
PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE 5-ÍMETIL-1 H-.MIDAZOL-11-. -3- (TRIFLUOROMETIU-BENCEN AMINA
Antecedentes de Ba 0 GTI eracióm
La presente invención proporciona un nuevo método para hacer compuestos de la fórmula (I):
en donde: R1 es arilo mono- o poli-sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo; y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se han dado a conocer en W. Breitenstein y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 04/005281, la cual se publicó el 15 de enero de 2004, cuya divulgación se incorpora como referencia. Un compuesto preferido de la fórmula (I) es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida (la). Se ha demostrado que los compuestos de la fórmula (I) inhiben una o más quinasas de tirosina, tales como c-Abl, Bcr-Abl, las quinasas de tirosina receptoras PDGF-4, Flt3, VEGF-R, EGF-R, y c-Kit. Como tales, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, tales como leucemia. La síntesis previa de los compuestos de la fórmula (I), y específicamente (la), involucra una hidrólisis de un etil-éster hasta un ácido carboxílico, el cual luego se hace reaccionar con una anilina, y empleando cianofosfonato de dietilo como un agente de acoplamiento, como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 11
SillaS
ci M Este proceso da rendimientos bajos e inconsistentes. Además, el cianofosfonato de dietilo es un reactivo costoso. Por consiguiente, existe una necesidad de un proceso alternativo que sea más barato, consistente, eficiente, y que produzca los compuestos (I) en altos rendimientos. Es un objeto de esta invención proporcionar un proceso alternativo para hacer compuestos de la fórmula (I) de una manera eficiente y con rendimientos altos y consistentes. Es un objeto adicional de esta invención hacer compuestos de la fórmula (I) a partir de reactivos de costo más bajo. Es todavía un objeto adicional de esta invención proporcionar un proceso para hacer compuestos de la fórmula (I) utilizando reactivos más seguros. La presente invención supera los problemas encontrados en la síntesis previa descrita en el Esquema 1, y típicamente dio como resultado un mayor rendimiento global desde el 54 hasta el 86 por ciento.
Breve Descripción, de la lir.ver.cnei
La presente invención proporciona un nuevo método para hacer compuestos de la fórmula (I):
el cual comprende la siguiente reacción:
Esquema 2
(1)
en donde: R1 es arilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y R3 es alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, o fenilo sustituido. La condensación directa del éster (II) con anilina (IV) se cataliza mediante una base, tal como terbutóxido de potasio, para hacer los compuestos de la fórmula (I). El proceso se lleva a cabo a una temperatura de entre -50°C a 50°C, en un solvente orgánico de tetrahidrofurano, dimetil-formamida, tolueno, o N-metil-pirrolidinona.
Descripción Detallada de la Invención. El esquema de reacción general de la invención se puede ilustrar como sigue:
Esquema 2
(Dl) (I)
en donde: R1 es arilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y R3 es alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, o fenilo sustituido. La condensación directa del éster (II) con la anilina (IV) se puede catalizar mediante una base fuerte, tal como terbutóxido de potasio, para hacer los compuestos de la fórmula (I) en un buen rendimiento y en una alta pureza sin purificación por cromatografía o recristalización. También se pueden utilizar otras bases, tales como hidruro de metal, litio alquílico voluminoso, alcóxido de metal, bis-(trimetil-silil)-amida de metal, o dialquil-amida de litio. El metal puede ser litio, sodio, o potasio. El proceso se lleva a cabo a una temperatura de entre -50°C a 50°C, en un solvente orgánico de tetrahidrofurano, dimetil-formamida, tolueno, o N-metil-pirrolidinona. En una modalidad preferida, el proceso comprende la siguiente reacción:
Esquema 3
(DSb)
(la)
en donde R3 es alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, o fenilo sustituido. El compuesto de la fórmula (IVa) se puede preparar empleando los procesos dados a conocer en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Números SN 60/688,920 y SN 60/688,976, ambas tituladas como "Process for the Synthesis of Organic Compounds", las cuales se presentaron concurrentemente con la presente. Las divulgaciones de estas solicitudes se incorporan a la presente como referencia. En la modalidad más preferida, el proceso comprende la siguiente reacción:
Esquema 4
(lie)
(la) Como se utilizan en esta solicitud, excepto como se disponga expresamente de otra manera en la presente, cada uno de los siguientes términos tendrán el significado estipulado en seguida. Alquilo inferior comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; las fracciones preferidas de alquilo inferior son butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo o metilo. Las fracciones de alquilo inferior particularmente preferidas son metilo, etilo, propilo normal, o butilo terciario. Un grupo arilo es un radical aromático que se enlaza a la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo, o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, en donde los sustituyentes son grupos heterociclilo que comprenden uno, dos, tres átomos de nitrógeno del anillo, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; otros sustituyentes sobre arilo incluyen amino disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo eterificado, hidroxilo esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fen il-sulf inilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, feni l-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico o alquileno inferior-dioxilo enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilen-dioxilo. De acuerdo con una modalidad preferida, arilo es fenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, o por fenilo; alquileno inferior-dioxilo enlazado a dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilen-dioxilo, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo metoxi-metilo o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propi ni lo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, o iso-propoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, propilo normal, o isopropilo; di-alquilo inferior-amino, por ejemplo dimetil- amino o dietil-amino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetil-amino o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo; sulfamoílo; y fenil-sulfonilo. Halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Los siguientes ejemplos ilustran de una manera más particular la presente invención, pero no limitan la invención de ninguna manera.
Eiemplo 1 Síntesis del compuesto de la fórmula (la):
(ile) (IVa)
A un matraz de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, sensor de temperatura, condensador de reflujo, embudo de adición, y entrada-salida de nitrógeno, bajo una atmósfera de nitrógeno a 23°C, se le carga con los compuestos (lie) (16g), (IVa) (12g), y tetrahidrofurano (300 mililitros). La mezcla se agita durante 15 minutos a 23°C, y se enfría de -20°C a -15°C. Se agrega una solución de terbutóxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano (275 mililitros) de -20°C a -10°C. Después de la adición, la mezcla se calienta a 18-23°C. Cuando se termina la reacción de acuerdo con la HPLC, la mezcla se enfría a 5°C. Se agrega a la mezcla una solución de cloruro de sodio acuoso al 15 por ciento (500 mililitros), manteniendo la temperatura debajo de 15°C. El producto se extrae en acetato de isopropilo (500 mililitros), y se lava en secuencia con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 por ciento (500 mililitros) y agua (500 mililitros). La fase orgánica se destila bajo presión atmosférica a una temperatura interna de 75-85°C, hasta que el volumen residual sea de aproximadamente 200 mililitros. La suspensión resultante se enfría a 70 + 5°C, y se carga con etanol (250 mililitros) y agua (30 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo (78°C) durante 1 hora, y luego se enfría de -10°C a -15°C. La suspensión se agita durante 30 minutos adicionales de -10°C a -15°C. Cualquier sólido se recolecta mediante filtración, se enjuaga con etanol frío (5°C) (85 mili-litros), y se seca al vacío (10-20 torr) a 55-60°C con una purga de nitrógeno (de 8 a 16 horas), para obtener el AMN107 (17.4 gramos, rendimiento del 67 por ciento) como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), d 10.5 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
10
15
20 25
Claims (7)
- REIVINDICACIONES
- Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I): el cual comprende hacer reaccionar el compuesto: con R?-NH-R2, en donde: R1 es arilo sustituido o insustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y R3 es alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, o fenilo sustituido, y en donde el proceso se cataliza mediante una base en un solvente orgánico.
- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (la): el cual comprende hacer reaccionar el compuesto: en donde R3 es alquilo inferior, fenilo, fenil-alquilo inferior, o fenilo sustituido, con el compuesto de 5-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencenamina de la estructura (IVa): y en donde el proceso se cataliza mediante una base en un solvente orgánico. 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (la): el cual comprende hacer reaccionar el compuesto: con 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-bencen-amina
- (IVa), en donde el proceso se cataliza mediante una base en un solvente orgánico. 4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base se selecciona a partir del grupo que consiste en hidruro de metal, litio alquílico voluminoso, alcóxido de metal, bis-(trimetil-silil)-amida de metal, o dialquil-amida de litio.
- 5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el metal se selecciona a partir del grupo que consiste en litio, sodio, y potasio.
- 6. El proceso de la reivindicación 4, en donde la base es terbutóxido de potasio.
- 7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el solvente orgánico se selecciona a partir del grupo de tetrahidrofurano, dimetil-formamida, tolueno, y N-metil-pirrolidona.
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| US20100016590A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
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| JO3634B1 (ar) | 2009-11-17 | 2020-08-27 | Novartis Ag | طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r |
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| AR086913A1 (es) * | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
| WO2013120852A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Grindeks, A Joint Stock Company | Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors |
| US9920357B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-20 | The Procter & Gamble Company | Systems and methods for identifying cosmetic agents for hair/scalp care compositions |
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| CN103694176B (zh) | 2014-01-07 | 2015-02-18 | 苏州立新制药有限公司 | 尼洛替尼中间体的制备方法 |
| EP3095782A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-23 | Esteve Química, S.A. | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine |
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Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5136082A (en) * | 1990-08-03 | 1992-08-04 | Himont Incorporated | Process for preparing organic esters and amides and catalyst system therefor |
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| TW406020B (en) | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| US5597829A (en) | 1994-05-09 | 1997-01-28 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of camptothecin and methods for uses thereof |
| US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| US6323366B1 (en) | 1997-07-29 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Arylamine synthesis |
| AR013261A1 (es) | 1997-08-01 | 2000-12-13 | Smithkline Beecham Corp | Formulaciones farmaceuticas para analogos de camptotecina en capsula de gelatina |
| US20030059465A1 (en) | 1998-05-11 | 2003-03-27 | Unger Evan C. | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US6395916B1 (en) * | 1998-07-10 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
| EP1044977B1 (en) | 1999-03-09 | 2002-05-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Camptothecin derivatives having antitumor activity |
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| DE19926056B4 (de) | 1999-06-08 | 2004-03-25 | Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh | Einrichtung zur Analyse atomarer und/oder molekularer Elemente mittels wellenlängendispersiver, röntgenspektrometrischer Einrichtungen |
| GB9918885D0 (en) | 1999-08-10 | 1999-10-13 | Pharmacia & Upjohn Spa | Pharmaceutical formulations in hydroxypropymethycellulose capsules |
| GB9925127D0 (en) | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
| US20040009229A1 (en) | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
| US20020150615A1 (en) | 2001-02-12 | 2002-10-17 | Howard Sands | Injectable pharmaceutical composition comprising microdroplets of a camptothecin |
| US6629598B2 (en) | 2001-08-10 | 2003-10-07 | Vinod K. Narula | Flexible ribbed splint system |
| US6653319B1 (en) | 2001-08-10 | 2003-11-25 | University Of Kentucky Research Foundation | Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues |
| WO2003032906A2 (en) | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Crititech, Inc. | Delivery of poorly soluble drugs |
| AU2002353118A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-07-24 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
| JP2003267891A (ja) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Mitsubishi-Kagaku Foods Corp | Ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤 |
| FR2840303B1 (fr) * | 2002-05-31 | 2005-07-15 | Rhodia Chimie Sa | Procede d'arylation ou de vinylation ou d'alcylynation d'un compose nucleophile |
| CZ294371B6 (cs) | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
| EP1393719A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-03 | Munich Biotech AG | Camptothecin-carboxylate formulations |
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4426749B2 (ja) | 2002-07-11 | 2010-03-03 | 株式会社産学連携機構九州 | Ｏ／ｗ型エマルション製剤 |
| US20040171560A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-09-02 | Dabur Research Foundation | Stabilized pharmaceutical composition |
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| CA2543722C (en) | 2003-10-29 | 2011-01-04 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds |
| CA2548078C (en) | 2003-12-17 | 2009-05-12 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecins and process for making same |
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-
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