MX2007013398A - Metodo mejorado para preparar extractos de ginkgo que tienen un contenido bajo de 4??-o-metil piridoxina y/o biflavonas. - Google Patents

Abstract

Metodo mejorado de pasos multiples para preparar un extracto de ginkgo biloba que tiene un contenido reducido 4??-O-metil piridoxina y/o biflavonas, donde la reduccion del contenido se efectua por filtracion a traves de una resina de adsorcion y/o un intercambiador de iones, y las sustancias a eliminar se retienen en la resina. Extracto de ginkgo biloba que tiene un contenido reducido de 4??-O-metil piridoxina y/o biflavonas que puede obtenerse con el metodo de conformidad con la invencion y su uso.

Description

MÉTODO MEJORADO PARA PREPARAR EXTRACTOS DE GINKGO QUE TIENEN UN CONTENIDO BAJO DE 4'-0-METIL PIRIDOXINA Y/O BIFLAVONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método mejorado de pasos múltiples para preparar un extracto de ginkgo biloba que tiene un contenido reducido de 4'-0-metil piridoxina y/o biflavonas, donde la reducción del contenido se efectúa por filtración a través de una resina de adsorción y/o un intercambiador de iones, y las sustancias a eliminar se retienen en la resina. Además, la invención se relaciona con un extracto de ginkgo biloba que tiene un contenido reducido de 4'-0-metil piridoxina y/o biflavonas que puede obtenerse con el método de acuerdo con la presente invención, así como con su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los extractos de hojas de ginkgo biloba se usan como medicamentos desde hace décadas. En la actualidad se los usa para el tratamiento de distintos tipos de demencia, y de los síntomas relacionados con esta enfermedad, así como trastornos de la circulación sanguínea cerebral y periférica. Los ingredientes con los cuales se asocia la eficacia son las lactonas de terpenos (ginkgólidos A, B, C y bilobalida) , así como los glicósidos de flavonas (quercetina, kaempferol e isoramnetina) . Las hojas de ginkgo biloba también contienen componentes que no contribuyen a la eficacia deseada, sino que pueden ser responsables de riesgos y efectos colaterales. Además de los ingredientes vegetales no polares, tales como los ácidos gínkgólicos, aquellos componentes son la 4'-0-metil piridoxina y las biflavonas. Por lo tanto, en un extracto de ginkgo, que al mismo tiempo es eficaz, es tan seguro como resulta posible y presenta la menor cantidad de efectos colaterales posibles, estos compuestos no deberían estar presentes en la mayor medida posible. La 4'-0-metil piridoxina puede provocar síntomas de envenenamiento, tales como ataques convulsivos e inconsciencia. Por consiguiente, este compuesto también se conoce como ginkgotoxina. Las biflavonas contenidas en el ginkgo presentan potencial inmunotóxico y pueden provocar alergias de contacto. Estas biflavonas contenidas en ginkgo son predominantemente los compuestos amentoflavona, bilobetina, ginkgetina, isoginkgetina y sciadopitisina . '-0-Metil piridoxina: Biflavonas : Amentoflavona: R R2 = R3 = H Bilobetina: R1 R3 = H, R¿ = OCH3 Ginkgetina: R3 = H, R1 = R2 = OCH3 Isoginkgetina: R1 = H, R2 = R3 = OCH, Sciadopitisina : R1 R2 = R3 = OCH3 Se han descripto métodos para reducir simultáneamente el contenido de 4'-0-metil piridoxina y biflavonas, así como los extractos obtenidos, en EP 1 037 646 Bl . En dicha publicación, se retiene la 4'-0-metil piridoxina usando un intercambiador de cationes ácidos, y las biflavonas se adsorben en carbón activado. Preferiblemente, estos pasos de reducción de contenido se realizan después del paso f) del método de acuerdo con EP 1 037 646 Bl (página 3) , es decir, después de "tratar la solución con un compuesto de plomo o una poliamida insoluble". El método de EP 1 037 646 Bl se basa en el método descripto originalmente en DE 39 40 091 C2. En EP 1 037 646 Bl, la reducción del contenido de biflavonas y 4'-0-metil piridoxina se realiza en una etapa del método (paso f) ) en la que hay contenidos relativamente elevados de sales de plomo y sales de amonio presentes, de modo que es necesario emplear una mayor cantidad de intercambiador de iones . Además, se describen y reivindican las reducciones en el contenido de biflavonas y 4'-0-metil piridoxina solamente en combinación. Sin embargo, dependiendo de los límites que posiblemente se establezcan en el futuro, y considerando el requerimiento de realizar una modificación tan pequeña de la composición del extracto como sea posible, puede ser deseable eliminar solamente las biflavonas o la 4'-0-metil piridoxina. Además, los contenidos de menos de 50 ppm de 4'-O-metil piridoxina y menos de 100 ppm de biflavonas indicados en EP 1 037 646 Bl aún son comparativamente elevados. Como en EP 1 037 646 Bl no se describe un ejemplo comparativo, tampoco resulta posible observar el grado de reducción real del contenido obtenido en los Ejemplos 2 y 3 a partir de esta referencia. Por consiguiente, el objeto subyacente de la presente invención es proporcionar un método para preparar extractos de ginkgo que tienen un contenido bajo de 4'-0-metil piridoxina y/o un contenido bajo de bioflavonas, que no presente las desventajas indicadas previamente y, en particular, o en el que se empleen adsorbentes reciclables y/o de muy bajo costo, o que resulte en contenidos de 4'-0-metil piridoxina menores que 20 ppm, preferiblemente menores que 10 ppm, y en particular preferiblemente menores que 2 ppm, y/o contenidos de biflavonas menores que 20 ppm, preferiblemente menores que 10 ppm y en particular preferiblemente menores que 5 ppm, y o que resulte en extractos que tengan contenidos preferidos de flavonoides de entre 20 y 30% en peso (en particular preferiblemente, entre 22,0 y 27,0%), de lactonas de terpenos de entre 4,5 y 8,5% en peso (en particular preferiblemente, entre 5,0 y 7,0%, preferiblemente entre 2,8 y 3,4% de los ginkgólidos A, B y C, y entre 2,6 y 3,2% de bilobalida) , y de ácidos ginkgólicos (a lo sumo de 5 ppm) , donde dichos contenidos de flavonoides de entre 22,0 y 27,0%, de lactonas de terpenos de entre 5,0 y 7,0% (entre 2,8 y 3,4% de ginkgólidos A, B y C, y entre 2,6 y 3,2% de bilobalida) , y de ácidos ginkgólicos (a lo sumo de 5 ppm) satisfacen los requerimientos de la Farmacopea Alemana 2003 ("Deutsches Arzneibuch" ; DAB) . De acuerdo con la DAB, los flavonoides se determinan bajo la forma de quercetina, kaempferol e isoramnetina después de una hidrólisis acida, y se calculan como glicósidos flavonoides. Este objeto podría alcanzarse separando las biflavonas con resinas de adsorción, y/o separando la 4'-0-metil piridoxina con intercambiadores de iones ácidos. Con el fin de producir los extractos de acuerdo con la presente invención, preferiblemente se pone en práctica el siguiente método, donde los pasos a) a i), así como m) , son como se ha descripto esencialmente en DE 39 40 091 C2 , cuya descripción total, en particular respecto de los detalles del método, se incorporará en la presente solicitud a modo de referencia: a) extraer las hojas de ginkgo biloba (droga) a una temperatura de 20-100°C, preferiblemente 40-60°C, usando acetona con agua, con un contenido de 20-90% en peso, un alcanol que contiene agua con entre 1 y 3 átomos de carbono (metanol, etanol, n-propanol e isopropanol) , y un contenido de 20-90% en peso de metanol anhidro, donde la relación droga: solvente es de entre 1:4 y 1:20, preferiblemente entre 1:5 y 1:10, b) separar el solvente orgánico evaporando el solvente hasta un contenido de a lo sumo 10% en peso (preferiblemente a lo sumo 5% en peso) , donde puede agregarse agua durante los pasos de destilación finales, c) diluir la solución acuosa remanente con agua hasta obtener un contenido de sólidos de entre 5 y 25% en peso (preferiblemente entre 15 y 20% en peso) , enfriar la solución a una temperatura inferior a 25 °C (preferiblemente de entre aproximadamente 10 y 12 °C) , y permitir que la solución acuosa remanente repose hasta que se forme un precipitado, d) tratar la solución acuosa remanente con sulfato de amonio (preferiblemente hasta un contenido de hasta 40% en peso, en particular preferiblemente entre 25 y 35% en peso) , y luego extraer la solución al menos una vez usando metil etil cetona o una mezcla de metil etil cetona y acetona (preferiblemente en una relación de entre 9:1 y 4:6, en particular 6:4), e) concentrar el extracto obtenido (preferiblemente hasta obtener un contenido de sólidos de entre 50 y 70% en peso) y diluir el extracto con una mezcla de etanol y agua para obtener una solución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol, y que tiene un contenido de sólidos de 10% en peso, f) tratar la solución con un compuesto de plomo (preferiblemente con acetato de plomo, acetato de hidróxido de plomo, nitrato de plomo o una suspensión acuosa de hidróxido de plomo) hasta que se obtiene un cambio de color, de marrón a pardo, o una poliamida insoluble (preferiblemente poliamida 6, poliamida 6,6 o polivinilpirrolidona reticulada (polividona) ) , g) extraer la solución filtrada usando un solvente alifático o cicloalifático con un punto de fusión de entre 60 y 100 °C, h) concentrar la solución acuosa alcohólica remanente, luego tratar la solución con sulfato de amonio y extraer la solución con metil etil cetona y etanol, (preferiblemente se concentra la solución a presión reducida, hasta obtener un contenido de etanol de hasta aproximadamente 5%, agregado con sulfato de amonio hasta un contenido de 20% en peso y extraído con el solvente en una relación de entre 8:2 y 5:5, preferiblemente 6:4), i) concentrar la fase orgánica obtenida hasta obtener un contenido de sólidos de entre 50 y 70% en peso, k) disolver el concentrado en un alcanol acuoso que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono, y opcionalmente filtrar el producto, 1) filtrar sobre una resina de adsorción y/o un intercambiador de iones, donde las sustancias a eliminar se retienen en la resina, y m) secar el concentrado (preferiblemente a una temperatura máxima de entre 60 y 80 °C) a presión reducida para obtener un extracto seco que tiene un contenido de agua menor que 5%.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El método de acuerdo con la presente invención tiene la ventaja de que el paso de reducción de contenido se realiza al final del método. Por consiguiente, es necesario emplear una menor cantidad de intercambiador de iones, y se obtienen contenidos particularmente bajos de 4'-0-metil piridoxina y/o biflavonas. Las resinas de adsorción preferidas en el paso 1) son resinas basadas en estirenos/divinilbencenos opcionalmente sustituidos, tales como Diaion HP-20, HP-21 o Sepabeads SP-207 y SP-850. Los intercambiadores de iones preferidos son intercambiadores de iones fuertemente ácidos, tales como Merck I o Amberlite IR-120. La filtración incluye opcionalmente el lavado usual usando solvente adicional. El alcanol acuoso en el paso k) es metanol, etanol, n-propanol o isopropanol acuoso, preferiblemente con un contenido de 20-90% en peso, respectivamente, de etanol acuoso, donde se prefiere en particular una concentración de entre 40 y 60% en peso. Un sujeto de la presente invención lo constituyen los extractos, en particular los extractos secos, que pueden obtenerse con el método de acuerdo con la presente invención, y que presentan los siguientes contenidos: o menos de 20 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm y en particular menos de 2 ppm de 4'-0-metil piridoxina, y/o o menos de 20 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm y en particular menos de 5 ppm de biflavonas. Además, un sujeto de la presente invención lo constituyen los extractos, en particular los extractos secos, que pueden obtenerse con el método de acuerdo con la presente invención, y que presentan los siguientes contenidos adicionales: o entre 20 y 30% en peso, preferiblemente entre 22,0 y 27,0% en peso de flavonoides, o entre 4,5 y 8,5% en peso, preferiblemente entre 5,0 y 7,0% en peso de lactonas de terpenos, y o menos de 10 ppm, preferiblemente no más de 5 ppm de ácidos ginkgólicos. Otro sujeto de la presente invención lo constituyen los extractos, en particular los extractos secos, que pueden obtenerse con el método de acuerdo con la presente invención, y que presentan los siguientes contenidos : o entre 20 y 30% en peso, preferiblemente entre 22,0 y 27,0% en peso flavonoides, o entre 2,5 y 4,5% en peso de ginkgólidos A, B y C en total, preferiblemente entre 2,8 y 3,4% en peso de ginkgólidos A, B y C en total, o entre 2,0 y 4,0% en peso, preferiblemente entre 2,6 y 3,2% en peso de bilobalida, ß menos de 10 ppm, preferiblemente no más de 5 ppm de ácidos ginkgólicos, y o menos de 20 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm, en particular preferiblemente menos de 2 ppm de 4'-0- metil piridoxina, y/o o menos de 20 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm y en particular preferiblemente menos de 5 ppm de biflavonas, De acuerdo con la Farmacopea Europea, los extractos secos generalmente tienen un residuo seco de al menos 95% en peso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los extractos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse bajo la forma de polvos, granulos, tabletas, grageas (tabletas recubiertas) o cápsulas, preferiblemente por vía oral. Con el fin de preparar tabletas, el extracto se mezcla con coadyuvantes apropiados aceptables para el uso farmacéutico, tales como lactosa, celulosa, dióxido de silicio, croscarmellose y estearato de magnesio, y se comprime en tabletas, sobre que las opcionalmente se aplica un recubrimiento apropiado, por ejemplo, hecho de hidroximetilcelulosa, polietilenglicol, pigmentos (tales como dióxido de titanio, óxido de hierro) y talco. El extracto de acuerdo con la presente invención también puede colocarse en cápsulas, opcionalmente con la adición de coadyuvantes, tales como estabilizadores, rellenos y semejantes. La dosificación es tal que se administran entre 10 y 2000 mg, preferiblemente entre 50 y 1000 mg, y en particular preferiblemente entre 100 y 500 mg de extracto por día. Otro sujeto de la presente invención lo constituyen los medicamentos, los productos alimenticios y otras preparaciones que contienen estos extractos, opcionalmente en combinación con otras sustancias, tales como ingredientes activos y/o coadyuvantes aceptables para el uso farmacéutico. El término "producto alimenticio", tal como se lo usa en la presente documentación, particularmente hace referencia a productos alimenticios dietéticos, suplementos para productos dietéticos, y también suplementos para alimentos médicos y dietéticos.

EJEMPLOS Preparación de la solución de extracto usada en los ejemplos 1 y 2, y también en los ejemplos comparativos 1 y 2 Se extrajeron hojas secas de ginkgo biloba (droga) a una temperatura de aproximadamente 50 °C usando siete veces su peso (p/p) (es decir, la relación de droga-solvente es de 1:7) de acetona/agua 60/40 (p/p) (paso a)). El solvente orgánico se separó en gran medida del extracto (paso b) ) , y la solución acuosa concentrada remanente se diluyó con agua hasta obtener un contenido de sólidos de aproximadamente 10% en peso. La solución se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 12 °C con agitación, y se eliminó el precipitado resultante (paso O) . Se agregó aproximadamente 30% en peso de sulfato de amonio a la solución acuosa remanente, y se extrajo la solución formada usando una mezcla de metil etil cetona y acetona en una relación de 6:4 (paso d) ) . El extracto obtenido se concentró en gran medida, y el concentrado obtenido de este modo se diluyó con agua y etanol, de modo que se obtuvo una solución que contenía 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol, con un contenido de sólidos de aproximadamente 10% en peso (paso e) ) . Se filtró la solución y se agregó el filtrado con una solución acuosa de acetato de hidróxido de plomo (paso f) ) . Después de una filtración adicional, se extrajo la solución acuosa alcohólica remanente con heptano (paso g)) • Luego se concentró la solución acuosa remanente a presión reducida hasta obtener un contenido de etanol de aproximadamente 5%, y se agregó sulfato de amonio hasta obtener un contenido de aproximadamente 20% en peso, sobre la base del contenido de agua. La solución obtenida se extrajo usando una mezcla de metil etil cetona y etanol en una relación de 6:4 (paso h)) . La fase orgánica resultante se extrajo en gran medida (con un contenido de sólidos de aproximadamente 55% en peso) (paso i) ) . Luego se diluyó el producto con etanol y agua, de modo que se obtuvo una solución con un contenido de etanol de aproximadamente 75% y un contenido de sólidos de aproximadamente 15% (paso k) ) .

Ejemplo 1: Extracto de ginkgo que tiene un contenido reducido de 4'-0-metil piridoxina Se ajustaron con agua 1249 g de la solución de extracto, obtenida de acuerdo con el método de preparación descripto previamente, hasta alcanzar un contenido de etanol de aproximadamente 40% (p/p) , y se la aplicó a 50 ml (que corresponden a 0,28 ml/g del extracto seco) de Amberlite IR- 120 (intercambiador de iones fuertemente ácido) (columna: de aproximadamente 2 x 16,5 cm; flujo: aproximadamente 8 ml/minuto) (paso 1) ) , a lo que siguió un lavado con 200 ml de etanol al 50% (p/p) . La solución resultante se concentró en un evaporador rotativo y se secó al vacío a 50°C (paso m) ) : 179,4 g. Como puede apreciarse en la siguiente tabla, se obtuvo un contenido de 4'-0-metil piridoxina de 0,4 ppm, sin modificar esencialmente los contenidos de los ingredientes con relevancia en la eficacia.

Ejemplo comparativo ls Extracto de ginkgo sin reducción de contenido de acuerdo con el paso 1) de la presente invención Se concentraron por evaporación 98,4 g de la solución de extracto empleada en el ejemplo 1, se secó al vacío a 50°C: 14,7 g.

Ejemplo 2a) : Extracto de ginkgo que tiene un contenido reducido de biflavonas Se ajustaron con agua 500 g de la solución de extracto obtenida de acuerdo con el método de preparación descripto previamente, hasta alcanzar un contenido de etanol de aproximadamente 40% (p/p) , y se los aplicó a 400 ml (que corresponden a 5,7 ml/g del extracto seco) de Sepabeads SP-850 (resina de adsorción) (columna: de aproximadamente 4 x 32 cm; flujo: aproximadamente 8 ml/minuto) (paso 1) ) , a lo que siguió un lavado con aproximadamente 2 1 de 40% de etanol (p/p) en total. Se concentró 10% de la solución resultante (259,3 g) en un evaporador rotativo y se secó por congelamiento (paso m) ) : 6,92 g. El 90% restante de la solución se empleó en el ejemplo 2b) . Como puede apreciarse en la siguiente tabla, se obtuvieron contenidos de biflavona menores que 1 ppm, respectivamente, sin modificar esencialmente los contenidos de los ingredientes con relevancia en la eficacia.

Ejemplo 2b) : Extracto de ginkgo que tiene un contenido reducido de 4'-0-metil piridoxina y biflavonas Se aplicó 90% de la solución obtenida en el ejemplo 2a) (2334,1 g) a 25 ml (que corresponde a 0,40 ml/g del extracto seco) de Amberlite IR-120 (intercambiador de iones fuertemente ácido) (columna: de aproximadamente 1,5 x 11 cm; flujo: aproximadamente 10 ml/minuto) (paso 1)), a lo que siguió un lavado con 100 ml de etanol al 40% (p/p) . La solución resultante se concentró en un evaporador rotativo y se secó por congelamiento (paso m) ) : 61,67 g. Como puede apreciarse en la siguiente tabla, se obtuvo un contenido de 4'-0-metil piridoxina de 0,4 ppm y contenidos de biflavonas menores que 1 ppm, respectivamente, sin modificar esencialmente los contenidos de los ingredientes con relevancia en la eficacia.

Ejemplo comparativo 2; Extracto de ginkgo sin reducción de contenido de acuerdo con el paso 1) de la presente invención Se concentraron por evaporación 50 g de la solución de extracto empleada en el ejemplo 2a) , y se secó por congelamiento: 7,05 g.

Ejemplo comparativo 3s Extracto de ginkgo con reducción del contenido de biflavona y reducción del contenido de 4'-0-metil piridoxina después de un tratamiento con un compuesto de plomo (paso f) ) de acuerdo con EP 1 037 646 Bl Se extrajeron hojas secas de ginkgo biloba (drug) a una temperatura de aproximadamente 50 °C usando siete veces su peso (p/p) (es decir, la relación de droga-solvente es de 1:7) de acetona/agua 60/40 (p/p) (paso a)). El solvente orgánico se separó en gran medida del extracto y la solución acuosa concentrada remanente se diluyó con agua hasta obtener un contenido de sólidos de aproximadamente 10% en peso, se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 12 °C con agitación, y se eliminó el precipitado resultante. Se agregó aproximadamente 30% en peso de sulfato de amonio a la solución acuosa remanente, y se extrajo la solución formada usando una mezcla de metil etil cetona y acetona en una relación de 6:4. El extracto obtenido se concentró en gran medida, y el concentrado obtenido de este modo se diluyó con agua y etanol, de modo que se obtuvo una solución que contenía 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol, con un contenido de sólidos de aproximadamente 10% en peso. Se filtró la solución y se agregó el filtrado con una solución acuosa de acetato de hidróxido de plomo (paso f) ) . Se agitaron 150 ml de la solución obtenida de este modo (porción de extracto seco: 7,1%; contenido de etanol: aproximadamente 50%) con 2,5 g (que corresponden a 0,17 g/g de producto final) de carbón activado por 30 minutos a temperatura ambiente. El filtrado se aplicó a una columna con 4,2 ml (que corresponden a 0,28 ml/g de producto final) de un intercambiador de cationes fuertemente ácido (Merck I) . La columna intercambiadora de iones se lavó 4 veces con 5 ml de EtOH (al 50%) . Las porciones eluidas combinadas se extrajeron con agitación usando 3 x 70 ml de n-hexano. La fase de etanol/agua se concentró en un evaporador rotativo y se diluyó con agua hasta 100 g. La solución de extracto obtenida de este modo se extrajo una vez con 40 ml, 2 veces con 30 ml y una vez con 20 ml de una mezcla de metil etil cetona ¡etanol en una relación de 3:2, donde se agregaron 15 g de sulfato de amonio para efectuar la separación de fases . La fase orgánica se agitó por 1 hora a temperatura ambiente después de agregar 25 g de sulfato de amonio. Se separó el sulfato de amonio no disuelto, así como la fase acuosa formada. La solución de extracto se concentró en un evaporador rotativo a 50 °C y se secó al vacío a 60°C: 14 , 8 g. Como puede observarse en la siguiente tabla, se obtuvo un contenido de 4'-0-metil piridoxina de 52 ppm y un contenido de biflavona de 31,3 ppm, lo que representa contenidos significativamente mayores y resultados de reducción de contenido inferiores respecto del ejemplo 2b) de acuerdo con la presente invención. La determinación de los contenidos de flavonoides, lactonas de terpenos y ácidos ginkgólicos indicados en la Tabla 1 se realizó de acuerdo con la DAB. La determinación cuantitativa de la 4'-0-metil piridoxina se realizó por medio de una detección con HPLC y fluorescencia, después de efectuar un enriquecimiento con cartuchos Sep Pak Plus C18, a lo que siguió un enriquecimiento con cartuchos Bond Elut LRC-SCX, donde se empleó una columna Fenomenex Prodigy 0DS-3 de HPLC de 5 µ y un gradiente de ácido trifluoroacético (pH 2) : metanol = 9:1 (v/v) - metanol. Se realizó la determinación de los contenidos de las biflavonas indicadas en la Tabla 1 por medio de una detección con HPLC y UV a 340 nm, empleando una columna Waters Nova Pak C18 con un gradiente de agua: acetonitrilo de 9:1 (v/v) + 0,3% en volumen de ácido fosfórico (85%) -acetonitrilo + 0,3% en volumen de ácido fosfórico. En cada caso, se realizó la calibración usando sustancias de referencia con un grado elevado de pureza definida.

Tabla 1: Composición de los extractos de acuerdo con los ejemplos proporcionados previamente n. d. = no detectable 15

Claims (14)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ; 1. Un método para producir un extracto de ginkgo biloba que tiene un contenido reducido de 4 '-O-metil piridoxina y/o biflavonas, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) extraer hojas de ginkgo biloba usando acetona con agua, un alcanol que contiene agua con entre 1 a 3 átomos de carbono, o metanol anhidro, b) separar el solvente orgánico concentrando el solvente hasta obtener un contenido de a lo sumo 10% en peso, donde puede agregarse agua durante los pasos de destilación finales, c) diluir la solución acuosa remanente con agua hasta obtener un contenido de sólidos de entre 5 a 25% en peso, enfriar a una temperatura inferior a 25 °C, y permitir el reposo hasta la formación de un precipitado, d) tratar la solución acuosa remanente con sulfato de amonio y luego realizar al menos una extracción usando metil etil cetona o una mezcla de metil etil cetona y acetona, e) concentrar el extracto obtenido y diluir con una mezcla de etanol y agua para obtener una solución que contiene 50% en peso de agua y 50% en peso de etanol, con un contenido de sólidos de 10% en peso, f) tratar la solución con un compuesto de plomo o una poliamida insoluble, g) extraer la solución filtrada usando un solvente alifático o cicloalifático con un punto de fusión de entre 60 a 100°C, h) concentrar la solución acuosa alcohólica remanente, luego realizar un tratamiento con sulfato de amonio y una extracción con metil etil cetona y etanol, i) concentrar la fase orgánica obtenida a un contenido de sólidos de entre 50 a 70% en peso, k) disolver el concentrado en un alcanol acuoso que tiene entre 1 a 3 átomos de carbono, y opcionalmente filtrar, 1) filtrar sobre una resina de adsorción para reducir el contenido de biflavonas y/o un intercambiador de iones para reducir el contenido de 4 '-O-metil piridoxina, donde las sustancias a eliminar se retienen en la resina, y ) secar el concentrado a presión reducida para obtener un extracto seco que tiene un contenido de agua de al menor que 5%.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alcanol acuoso en el paso k) es etanol acuoso.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el etanol acuoso es etanol con un contenido de entre 40 y 60% en peso.
4. 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la resina de adsorción del paso 1) es una resina basada en estirenos/divinilbencenos opcionalmente sustituidos.
5. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el intercambiador de iones del paso 1) es un intercambiador de iones fuertemente ácido.
6. 6. Un extracto de hojas de ginkgo biloba, caracterizado porque tiene los siguientes contenidos: o al menos de 20 ppm de 4 '-O-metil piridoxina y/o o al menos de 20 ppm de biflavonas seleccionadas del grupo que comprende amentoflavona, bilobetina, ginkgetina, isoginkgetina y sciadopitisina.
7. 7. El extracto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene un contenido de 4' -O-metil piridoxina de menos de 2 ppm.
8. 8. El extracto de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque tiene un contenido de biflavonas de menos de 10 ppm.
9. 9. El extracto de conformidad con la reivindicación 6 ó 8, caracterizado porque tiene un contenido de biflavonas de menos de 5 ppm.
10. 10. El extracto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque tiene los siguientes contenidos: o entre 20 a 30% en peso de flavonoides, seleccionados del grupo que comprende glicósidos de quercetina, kaempferol e isoramnetina. o entre 4.5 a 8.5% en peso de lactonas de terpenos, y o al menos 10 ppm de ácidos ginkgólicos.
11. 11. El extracto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque tiene los siguientes contenidos: o entre 22.0 a 27.0% en peso de flavonoides, seleccionados del grupo que comprende glicósidos de quercetina, kaempferol e isoramnetina. o entre 5.0 a 7.0% en peso de lactonas de terpenos, y o a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgólicos. 12. El extracto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque tiene los siguientes contenidos: o entre 22.0 a 27.0% en peso de flavonoides, seleccionados del grupo que comprende glicósidos de quercetina, kaempferol e isoramnetina. o entre 2.8 a 3.4% en peso de ginkgólidos A, B y C en total, o entre 2.6 y 3.2% en peso de bilobalida, y o a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgólicos. 13. El uso de un extracto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque es en la fabricación de un medicamento, un producto alimenticio u otra preparación para el tratamiento de la demencia y sus síntomas, y/o de trastornos de la circulación sanguínea cerebral o periférica. 14. Un medicamento, un producto alimenticio u otra preparación, caracterizado porque tiene un contenido de un extracto de ginkgo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a
12. 12.