MX2007010889A - Formulaciones farmaceuticas gastrorresistentes que contienen rifaximina. - Google Patents

Abstract

El objetivo de la invencion consiste en formulaciones farmaceuticas que contiene rifaximina en la forma de microgranulos hechos gastrorresistentes por medio de un polimero insoluble en valores de pH entre 1.5 y 4.0 y solubles en valores de pH entre 5.0 y 7.5, por medio de su preparacion y su uso en la elaboracion de preparaciones medicinales utiles en el tratamiento de enfermedades del intestino irritable (EII) y principalmente la enfermedad de Crohn.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS GASTRORRESISTENTES QUE CONTIENEN RIFAXIMINA El objeto de la invención consiste en formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina en forma de microgránulos hechos gastrorresistentes por un polímero insoluole con valor de pH de entre 1.5 y 4.0 y solubles con valores de pH de entre 5.0 y 7.5, por su preparación y por su uso en la fabricación de preparaciones medicínales útiles en el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) y principalmente enfermedad de Crohn.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El aparato intestinal es afectado por muchas enfermedades inflamatorias conocidas generalmente como enfermedades intestinales inflamatorias. En particular, la enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica severa que afecta varios niveles del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano, se la puede observar particularmente en la última porción del intestino delgado, ya sea el íleon, el colon o ambos y alguna veces en la membrana mucosa del colon y en la región anal también. En la parte intestinal interesada ocurren inflamación, hinchazón y ulceración en toda la pared intestinal, causando estenosis, úlceras sangrientas y dolor, mientras que las porciones de tejido no afectadas parecen normales. La enfermedad de Crohn exhibe períodos alternos de síntomas inflamatorios de gravedad variable con síntomas tales como: diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, acompañados a menudo por rágades o fístulas perirrectales. De dos tercios a tres cuartos de los pacientes con enfermedad de Crohn requieren cirugía en algún momento en sus vidas. Se usa la cirugía ya sea para aliviar los síntomas que no responden a la terapia médica o para corregir complicaciones tales como bloqueo, perforación, absceso o sangrado en el intestino. La función de la flora bacterial intestinal en la etiopatogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales y en particular en la enfermedad de Crohn está evidenciada, por ejemplo, por la frecuencia de localización en áreas con altas concentraciones de bacterias, véase Jannowitz, H. D., en Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44, 29-39; la desviación del flujo fetal determina la remisión de los daños endoscópicos que aparecen de nuevo en la restauración de la canalización, véase Rutgeerts, P., en Lancet, 1991 , 338, 771 -774; ciertos modelos experimentales, por ejemplo ratón con expresión bloqueada para el gen IL-10 u otros, muestran que la colitis espontánea no se desarrolla si se mantiene una condición "libre de gérmenes", véase Blumberg R. S., en Curr. Opin. Immunol., 1999, 11 (6), 648-56; la inflamación de la membrana mucosa intestinal se desarrolla después del contacto con la materia fecal, véase Harper P. H., en Gut 1985, 26(3), 279-84; después de la terapia "curativa" quirúrgica que consiste en la anastomosis ileocólica, el tratamiento antibiótico demora el desarrollo de recaídas tanto endoscópícas como clínicas, véase Cameron J. L. en Ann. Surg., 1992, 215, 546-52; y la presencia de fístulas o sacos de absceso indica además la contribución bacteriana al desarrollo de la enfermedad. Se ha tratado previamente la enfermedad de Crohn con fármacos que son capaces de disminuir o controlar la inflamación, por ejemplo cortisonas, salazopirína, mesalazina, inmunosupresores, agentes quimioterapeúticos específicos, antibióticos e inhibidores de proteínas de las acciones del factor de necrosis de tumor (TNF). Durante el tratamiento de la fase aguda de la enfermedad intestinal inflamatoria, son necesarios a menudo tratamientos más fuertes para asegurar la alimentación parenteral, para reconstituir la pérdida de proteínas, líquidos y sales, para permitir que el intestino repose para facilitar la cicatrización de las úlceras. El propósito de la terapia es disminuir la frecuencia de la reaparición de los síntomas y para reducir los episodios agudos de seriedad cuando aparezcan. Sin embargo, con las terapias actuales, los episodios agudos responden en aproximadamente 50-70% de los casos, ocurren en las recaídas en 80% de los pacientes. Se usan usualmente antibióticos para disminuir el crecimiento de las bacteria lumínales; para disminuir el estado inflamatorio sufrido como resultado del crecimiento bacteriano; para reducir los síntomas de la fase aguda de la enfermedad, por ejemplo diarrea, dolor intestinal y meteorismo; y para prevenir y curar las complicaciones sépticas, por ejemplo abscesos, fístulas y estado tóxico.

Se absorben sistemáticamente los antibióticos usados muy frecuentemente, por ejemplo metronidazol (activo contra muchos parásitos junto con muchas bacterias anaeróbicas) y ciprofloxacino (activo contra bacterias tales como E. Coli y enterobacteriáceas aeróbicas). Se ha usado metronidazol a una dosis de 10-20 mg/kg/día durante 4 meses (Sunterland, L. Gunt, 1991 32, 1071-5), mientras que se ha usado ciprofloxacino a una dosis de 1000 mg/día durante 6 semanas (Colombel J. F. en Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 674-8), mientras que Prantera en Am. J. Gstroenterol., 1996, 91 , 328-32, adoptó la combinación de los dos antibióticos usando metronidazol a la dosis de 1000/día y ciprofloxacino a la dosis de 1000 mg/día durante 12 semanas. La alta biodísponibilidad sistémica de estos antibióticos está en la raíz de su alta incidencia de efectos secundarios registrados en terapias a largo plazo, lo cual hace impacto negativo en su uso. La incidencia de los efectos secundarios en el uso de metronidazol, varía de 10% a 20% dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen sabor metálico, intolerancia gástrica, náusea, glositis, cefalea, vértigo, ataxia, convulsión y neurotoxicidad. Se ha registrado la neuropatía periférica del 50-85% de los pacientes tratados a largo plazo, los cuales pueden regresar solamente después de varios meses de interrupción terapéutica. El porcentaje de efectos secundarios descritos en estudios sobre el ciprofloxacino es variable y depende en parte de la dosificación y la duración del tratamiento. Los más frecuentes de los efectos secundarios son de origen gastrointestinal, pero se han descrito también frecuentemente un aumento de la transaminasa y reacciones de la piel. Así, hay necesidad en la técnica de una opción de tratamiento a largo plazo para enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, por ejemplo patologías gastroentéricas. Es ventajoso para la preparación farmacéutica usada para tratar enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo patologías gastroentéricas) a base de antibióticos que tenga un además de las siguientes características: actividad a nivel intestinal, baja absorción, control del nivel de bacterias en el lumen intestinal, espectro amplio de acciones contra los microbios (por ejemplo componentes intestinales |Gram-positivos, Gram-negativos, aeróbicos y anaeróbicos), posibilidad de terapia a largo plazo sin efectos secundarios, facilidad de administración para facilitar la satisfacción incluso del potencial de la necesidad de dosificación alta, por ejemplo dosificación a largo plazo y/o dosificación múltiple por día. Un antibiótico que posee varias de estas características es la rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII Ed., 8304), la cual está caracterizada por un espectro amplio de acción contra muchas bacterias Gram-positivas y Gram-negatívas, incluyendo bacterias aeróbícas y anaeróbicas. Ciertos estudios sobre biodisponibilidad en voluntarios sanos han demostrado que, cuando se suministra oralmente, menos del 1% de la rifaximina es absorbida y se concentra en el lumen intestinal y en las heces, como se describe en la presente (Descombe J. J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin alter oral admínistration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)). Se ha confirmado la ausencia de la absorción de rifaximina en pacientes afectados por enfermedad intestinal crónica (véase Rizzello, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93). Además, el bajo perfil de absorción de la rífaximina reduce la incidencia de los efectos secundarios y el riesgo no deseado de interacciones farmacológicas. Así, se puede considerar útil la rifaximina en la terapia de enfermedad intestinal inflamatoria crónica y particularmente la enfermedad de Crohn. Se ha confirmado la eficacia potencial de la rifaximina en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, véase Gionchetti, P., Díg. Dis. Scí., 1999, 44, 1220-1 , quien concluye por hipótesis el uso de rifaximina en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa resistente al tratamiento con esteroides. Se ha descrito la rifaximina en la patente italiana IT 11 54655 (1980) y EP 0161534 (1985), ambas incorporadas en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos. El documento EP 016153 expone un procedimiento para la producción de rifaximina que usa hfamicina O como el material de partida (The Merck Index, XIII Ed., 8301 ). Se describe la guía para la cristalización y el secado de rifaximina en la solicitud de patente italiana No. MI2003A002144 (2003), en la solicitud de patente europea No. EP 1557421 (2003); en la solicitud de patente de E.U.A No. 10/728,090 (2003), en la solicitud de patente de PCT No. WO2005/044823; todas las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Las condiciones experimentales descritas en estas patentes permiten producir formas polímórficas de rifaximina llamadas forma a, forma ß, forma ?, forma d y forma e, respectivamente. La rifaximina está aprobada en ciertos países para el tratamiento de patologías cuya etiología se debe en parte o por completo a infecciones intestinales, sostenidas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, con síndromes de diarrea, flora microbiana intestinal alterada, episodios del tipo de la diarrea estival, diarrea del viajero y enterocolitis; profilaxis pre- y posquirúrgica y las complicaciones infeccionas de la cirugía gastrointestinal; y la terapia de hiperamonemia como adyuvante. Se comercializa actualmente la rifaximina como tabletas o cápsulas en la dosificación de 100 mg y 200 mg, en una preparación fácil de usar para niños o como ungüento para el tratamiento de infecciones tópicas. Ciertos estudios sobre muestras obtenibles comercialmente, particularmente tabletas de 200 mg, han exhibido una utilidad potencial de la rifaximina en la protección de la recaída de la enfermedad de Crohn después de la resección endoscópica. Sin embargo, la ausencia de un grupo de placebo en el experimento clínico no permite sacar conclusiones confiables, véase Rizzello, Gut., 2000, 47, Supp. 3, A 12. Sin embargo, se debe considerar subóptima la patología sugerida para el uso de tabletas de 200 mg de rifaximina, debido a la necesidad hasta de seis tabletas al día durante tres meses, dando por resultado una satisfacción insuficiente para el paciente. Se han usado también las tabletas de 200 mg de rifaximina en el tratamiento de la enfermedad de Crohn con dosificaciones de 600 mg/día durante 16 semanas, como describe Shafran, I., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl.) S-250.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Así, hay necesidad en la técnica de una formulación farmacéutica de rifaximina para el tratamiento de infecciones localizadas específicamente en el tracto intestinal. Las formulaciones previas, después de su administración, se liberan y extienden entre el estómago y el intestino. Así, cuando la rifaximina llega finalmente al tracto intestinal, la concentración es demasiado baja dando por resultado la necesidad de dosificaciones crecientes. Para aumentar al máximo la eficacia terapéutica de la rifaximina en el tratamiento de enfermedades intestinales, se proveen formulaciones farmacéuticas en la presente y éstas incluyen, por ejemplo, microgránulos de rifaximina recubíertos con película gastrorresístente que se disuelve liberando el antibiótico solamente en el tracto intestinal. Esta novedosa formulación aumenta al máximo el contacto entre el ingrediente activo y el moco intestinal, debido en parte a la extensa área superficial de los microgránulos. Las novedosas formulaciones tienen en cuenta también la facilidad de la administración a altas o bajas dosis, por ejemplo en el uso pediátrico. Las novedosas formulaciones gastrorresistentes de rifaximina aprovechan la diferencia de pH entre el medio ambiente gástrico (por ejemplo valores de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.0, dependiendo del estado de ayuno o en presencia de alimento) y el lumen intestinal (por ejemplo valores de 5.0 a aproximadamente 7.5, dependiendo de los tractos considerados). Las novedosas formas utilizan también las formas polimórficas de la rifaximina. El recubrimiento de los microgránulos farmacéuticos con película gastrorresístente es una técnica conocida durante muchos años en el campo farmacéutico. Se realiza generalmente en dos pasos: granulación y recubrimiento. No obstante, muchas sustancias activas, incluyendo la rifaximina, están caracterizadas por un tamaño de partícula muy fino, por ejemplo en el caso de la rifaxímina aproximadamente 50% de las partículas tiene un diámetro de partícula entre 10 µm y 40 µm. En tal condición es muy difícil usar sistemas convencionales como recubrimiento de lecho fluido o tecnología de bandeja. Muy a menudo ocurre la aglomeración o se obtiene comúnmente la mezcla aleatoria de partículas recubíertas y no recubiertas. Se ha hallado, y este es un objeto de la invención, que es posible obtener microgránulos de rifaximina con recubrimiento entérico, mediante la aplicación de tecnología de lecho fluido, lo cual permite sorprendentemente en un paso y al mismo tiempo realizar la granulación en húmedo del polvo y el recubrimiento de los microgránulos formados con un polímero resistente al medio ambiente gástrico, llamada comúnmente recubrimiento entérico. Con este enfoque, se reducen al mínimo las desventajas principales de la granulación en húmedo y el recubrimiento de mícrogránulos, los cuales están implicados en pasos separados, así como el tiempo y el trabajo necesarios para llevar a cabo el procedimiento entero, especialmente a gran escala. Este resultado derivado de una combinación entre las propiedades de la rifaximina y un balanceo apropiado de la cantidad de rifaximina, del polímero entérico, del plastificador y los parámetros del procedimiento. La eficiencia de esta tecnología para proveer una capa de completa de recubrimiento alrededor de la rifaximina estando ajustada por la microscopia SEM, como se evidencia en las figuras 1a (Microscopía electrónica de exploración de los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina) y 1 b (Microscopia electrónica de exploración de un granulo aislado de los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina), en donde está mostrado claramente que la rifaximina está recubierta completamente por el polímero entérico. Los tamaños de partícula son bastantes homogéneos sin grumos grandes o polvo muy fino. Si están presentes, uno o estos dos aspectos tendrían impacto negativo en preparación medicinal adicional. Como confirmación de lo completo del recubrimiento, el perfil de disolución de los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina muestra que la rifaximina se retiene completamente a un pH bajo y se libera a un pH más alto que 5.0, como se evidencia en la figura 2 (perfiles de disolución). A fin de aumentar al máximo la liberación del ingrediente activo cerca de la membrana mucosa intestinal, se ha utilizado una alta diferencia de pH entre el medio ambiente gástrico, valores de 1.5 a 4.0, dependiendo del estado de ayuno o en presencia de alimento y el lumen intestinal, valores de 5.0 a 7.5, dependiendo de los tractos considerados. Para este propósito, se han usado materiales poliméricos entéricos que tienen la propiedad de solubilizarse con valores de pH entre 5.0 y 7.5, incluyendo: copolímeros de ácido metacrílico con un éster acrílico o metacrílico como copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1 :1 ) y copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1 :2), acetato-ftalato de polivinilo, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa y acetato-ftalato de celulosa, productos obtenibles en el mercado por ejemplo con las marcas comerciales KOLLICOAT®, EUDRAGIT®, AQUATERIC®, AQOAT®. Se realiza la aplicación de esta película gastrorresistentes a polvo o granulos de rifaximina con aparatos convencionales para la tecnología de lecho fluido. Se aplica el recubrimiento de película, dísuelto en solventes orgánico o suspendido en agua, roseando sobre polvos o granulos mantenidos en suspensión con aire en sistemas de lecho fluido. Los solventes orgánicos más usados son: cloruro de metileno, alcohol metílico, alcohol isopropílico, acetona, acetato de trietilo y alcohol etílico. Alternativamente, el material gastrorresistente polímérico se puede aplicar suspendido en agua. Está técnica es preferible porque no necesita el uso de solventes y evita así los problemas tóxico lógicos y relacionados con la seguridad. Se puede añadir otros excipientes con propiedades antiaglomerativas, como talco; propiedades plastificantes, como glicéricos acetílados, ftalato de dietilo, propilenglicol y polietilenglicol; agentes tensioactivos como esteres de polisorbato y polioxietilenato, agentes antiespumantes así como agentes antíadhesivos, junto con el material poliméríco. La aplicación satisfactoria de la tecnología mencionada anteriormente al recubrimiento de polvo de rifaximina es notable, porque no está en la técnica anterior de la tecnología de lecho fluido rosear el polímero entérico directamente sobre el ingrediente activo son algún tratamiento preliminar como granulación o estratificación del ingrediente activo sobre partículas inertes. En realidad, podrían ocurrir varios inconvenientes sin algún tratamiento previo con polvo, tales como formación de grandes masas, gran gama de diámetros de partícula, composición no homogénea de los microgránulos, ninguna capa uniforme de recubrimiento. Es común la ocurrencia de algunos de estos inconvenientes con la rifaximina, cuyo polvo está compuesto por partículas finas y es extremadamente hidrófobo, electrostático, higroscópico y difícil de mezclarse con excipientes comunes en polvo. Tiene además una predisposición a segregarse, no permitiendo la mezcla homogénea. En presencia de tales características desfavorables, para recubrirse la rifaximina requeriría el uso de más de un vaso y una gran cantidad de excipientes que limitaría las concentraciones farmacéuticas de la dosificación humana. Como ventaja adicional de la presente invención, se pueden usar directamente los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, preparado sobre la base de la tecnología descrita de la presente invención, para llenar cápsulas o se pueden mezclar con excipientes y mejoradores edulcorantes dando la posibilidad de una administración en suspensión acuosa. De manera adicional y más notable, se pueden usar también directamente los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina para la preparación de tabletas mediante la tecnología de compresión directa, añadiendo vehículos o portadores convencionales. Como ventaja adicional se pueden ranurar las tabletas a fin de modular la concentración de dosis o triturar para facilitar la ingestión sin perder la propiedad gastrorresistente de los microgránulos. Todas estas oportunidades confieren valor significante a la tecnología descrita en la presente invención, para preparar microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, haciéndola adecuada para amplia modulación de dosificaciones y formar farmacéuticas. En conclusión, la presente invención muestra, con respeto a otras preparaciones comercializadas de rifaximina, mejoramientos notables que se pueden resumir en la posibilidad de fabricar en solamente un paso microgramos gastrorresistentes de rifaximina, los cuales permanecen insolubles en el estómago (por ejemplo un intervalo de pH entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 4.0) e ¡nsoluble en el intestino (por ejemplo a un pH más alto, por ejemplo entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 7.5), para administrar una alta dosis, direccionar la liberación máxima del ingrediente activo en el intestino y al mismo tiempo aumentar al máximo su contacto con la membrana o con su intestinal, en virtud de la extensa área superficial de los microgránulos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención consiste en formulaciones farmacéuticas que contengan microgránulos de rifaximina recubiertos con un polímero gastrorresistente que sea ¡nsoluble con valores de pH que varíen entre 1.5 y 4.0 y soluble con valores de pH que varían entre 5.0 y 7.5, en su preparación y su uso en enfermedades intestinales inflamatorias y en particular en la enfermedad de Crohn. Los microgránulos pueden ser de entre aproximadamente 1 miera y entre aproximadamente 900 mieras de diámetro, o más preferiblemente de entre aproximadamente 10 mieras y aproximadamente 50 mieras de diámetro. Se consigue la gastrorresistencia usando cualquier material insoluole con valores de pH que varían entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4.9, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.2, o de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.0. Los polímeros adecuados pueden ser solubles también con valores de pH y que varían de entre 5.0 y aproximadamente 7.0, de 5.0 a aproximadamente 7.5, o de 5.0 a aproximadamente 7.7 y mayores.

Los materiales poliméricos utilizados de las formulaciones gastrorresistentes de rifaximina se solubilizan, como se discute anteriormente, con valores de pH consistentes con lumen intestinal, por ejemplo entre aproximadamente 4.9 y aproximadamente 7.7 y se pueden usar como recubrimientos gastrorresistentes, entero-solubles, para la liberación del fármaco en el intestino, cuando se desee. Ejemplos de materiales poliméricos adecuados incluyen, por ejemplo polímeros acrílicos, copolímeros de ácido metacrílico con un éster acrílíco o metacrílico (por ejemplo copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1 :1 ) y copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1 :2), acetato-ftalato de polivinilo, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa y acetato-ftalato de celulosa), así como acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo. Los producto obtenibles comercialmente incluyen, por ejemplo, KILLIKOAT®, EDRAGIT® (por ejemplo, EUDRAGIT 40), AQUATERI®, AQOAT®. Se usan frecuentemente los materiales entéricos, que son solubles con valores de pH más altos, para sistemas de suministro específicos para el colón y se pueden emplear en las formulaciones gastrorresistentes de rifaximina descritas en la presente. Se pueden modificar también los polímeros entéricos usados, mezclando con otros productos de recubrimiento que no sean sensibles en cuanto a un pH. Los ejemplos de tales productos de recubrimiento incluyen, por ejemplo, los esteres neutros de ácido metacrílíco con una pequeña porción de metacrílato-cloruro de trimetilamonioetilo, vendido actualmente con los nombres comerciales EUDRAGIT® y EUDRAGIT® RL; una dispersión de éster neutro sin grupos funcionales, vendido con los nombres comerciales EUDRAGIT® NE30D y EUDRAGIT® NE30, EUDRAGIT® 40; polisacáridos, como amilasa, quitosán, sulfato de condroitina, dextrán, goma guar, inulina y pectina; y otros productos de recubrimiento independientes del pH. El polímero es entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% del peso del microgránulo. En otras modalidades, el polímero es de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 60%, 20% y aproximadamente 55%, de aproximadamente 30% aproximadamente 80%, ó 25% y aproximadamente 50% del peso del mícrogránulo. El porcentaje en peso del polímero al peso del microgránulo puede depender, en parte, del polímero usado, la temperatura del polímero, la formulación (por ejemplo bolsa, cápsula, etc.) y el pH al cual es soluble el polímero. Los microgramos gastrorresistentes de rifaximina pueden comprender además uno o más de un diluyente, plastificante, antiaglomerativo, antiadhesivo, deslizantes, agentes tensíoactivos antiespumantes o sustancias colorantes. Estos, junto con otros polímeros y recubrimientos (por ejemplo recubrimientos protectores, sobre-recubrimientos y películas) se describen a continuación. Se pueden incorporar ingredientes adecuados a la formula de recubrimiento, tales como plastifícantes, los cuales incluyen, por ejemplo, adipatos, aZelaTos, benzoatos, cítratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetílados, glicolato de butilftalilbutilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetílo, glicolato de etílftalalíletilo, glicerina, etilenglicol, propílenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoína, diacetina, ftalato de dibutilo, acetilmonoglicérido, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, esteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de díbencilo, ftalato de diexilo, ftalato de octalbutilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidizado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-1-octilo, ftalato de dí-1-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etílhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, y monocaprato de glicerilo. Se puede contemplar también otras varias capas, como reconocería un experto en la técnica. La cantidad de plastificante usado en el material polimérico varía típicamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, por ejemplo de aproximadamente 10, 20, 30, 40 ó 50%, con base en el peso del polímero seco. Los componentes modificadores opcionales de una capa protectora que se pueden usar sobre los recubrimientos entéricos u otros incluyen una capa de barrera contra la penetración de agua (polímero semipermeable), la cual se puede aplicar sucesivamente después del recubrimiento entérico u otro para reducir el régimen de penetración de agua a través de la capa entérica de recubrimiento aumentan así el tiempo de retardo de la liberación de fármaco. Se pueden usar recubrimientos conocidos comúnmente por un experto en la técnica para este propósito mediante técnicas de recubrimiento, tales como recubrimiento de lecho fluido, usando soluciones de polímeros en agua o solventes orgánicos adecuados o usando dispersiones poliméricas acuosas. Por ejemplo, los materiales útiles incluyen acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y sus esteres, ceras, zeína, y dispersiones poliméricas acuosas, tales como EUDRAGIT® RS y RL 30D,, EUDRAGIT® NE 30D, EUDRAGIT® 40, AQUACOAT®, SURELEASE®, látex de acetato de celulosa. Se pueden usar también combinaciones de los polímeros y polímeros hidrófilos, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropílcelulosa (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxípropilmetilcelulosa (METHOCEL®' Dow Chemical Corp.), polivínilpirrolidona. Se pueden incluir también agentes antiespumantes en las formulaciones gastrorresistentes de rifaximina. En una modalidad, el agente antiespumante es simetícona. La cantidad de agente antiespumante que se usa típicamente comprende 0% a 0.5% de la formulación final. Se pueden añadir otros agentes para mejorar la capacidad de procesamiento de un sellador o una capa de barrera. Tales agentes incluyen, por ejemplo, talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronízada, sílice ahumada, monoestearato de glicerol, trísilícato de magnesio, y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos.

La cantidad de polímero a usar en las formulaciones Igastrorresistentes se ajusta típicamente para lograr las propiedades deseadas de suministro de fármaco, incluyendo la cantidad de fármaco a suministrar, la velocidad y la ubicación del suministro de fármaco, la demora de tiempo de la liberación de fármaco y el tamaño de los materiales multipartículados en la formulación. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo copolímeros, llenadores, plastíficadotes excipientes opcionales y materiales auxiliares de procesamiento, provee típicamente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso del núcleo. Los microgránulos gastrorresistentes de rífaximína comprenden rifaximina en forma polimorfa y/o forma no elaborada. Las formas en cualquier microgránulo pueden ser una mezcla o puede ser una forma pura. La forma de la rífaximina puede depender, en parte, la forma de rifaxímina que se recubra, de la composición de los excipientes y del procedimiento usado para formar los microgránulos. Se seleccionan las formas polimorfas de rifaximina entre forma a, forma ß, forma ?, forma d, o forma e de rifaximina, mencionadas anteriormente. La mezcla que contiene el material gastrorresistente se prepara suspendiendo los componentes en agua desmineralizada y homogenizando la suspensión con un sistema de mezclado de alta velocidad, preferiblemente un homogenizador Ultra Turax, a fin de obtener una suspensión homogénea que contenga entre 15% y 30% de partículas sólidas. Se puede aplicar la suspensión homogénea que contenga el material gastrorresistente, por medio del sistema de recubrimiento o un aparato de lecho de fluido. En la presente invención, se ha usado tecnología de lecho fluido. La mezcla que contiene el ingrediente activo se mantiene en suspensión mediante un flujo de aire caliente, al mismo tiempo la suspensión gastrorresistente se rocía por medio de un chorro aplicado en una parte superior (rociado superior) o en una parte inferior (rociado inferior-sistema Wurster) del aparato. Por ejemplo, se ha usado un aparato de lecho fluido del tipo de Glatt GPG 30 con un sistema Wurster de 45.72 cm con un chorro de rocío de 1.8 mm. Se controlan específicamente los parámetros de procedimiento, incluyendo la temperatura de entrada de aire, la temperatura del producto y la velocidad de aplicación de película. Se equilibra la velocidad de aplicación de película la temperatura de aire para evitar el sobrecalentamiento del producto que resulte en una formación no homogénea de microgránulos gastrorresistentes (secado demasiado rápido del producto) o una aglomeración de la mezcla a recubrir (secado demasiado lento del producto). En la formulación, por ejemplo un lote de 25 kg de rifaximina gastrorresistente, se puede usar un chorro de aerosol de entre 150 y 300 g/min. se puede usar también un chorro de aerosol de 150 y 250 g/min y presiones de entre 1.0 y 1.5 bar. Se pueden manipular independientemente la velocidad y la presión. Durante el rociado, se mantiene la temperatura del producto a una temperatura constante de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C. Se puede asegurar también la temperatura del aire en la entrada entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 75°C, preferiblemente entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C. Los microgránulos gastrorresístentes obtenidos se formulan para preparaciones médicas a fin de obtener, después de añadir agua, una suspensión con sabor agradable para los pacientes. Se pueden añadir agentes edulcorantes como sacarosa, sorbitol, manitol, sacarina, acesulfamo, neohesperedina; agentes de suspensión como polivinilpirrolidona (PVP), carboxímetilcelulosa de sodio, pectina, goma de xantano, agar y deslizantes como gel de sílice, a los microgránulos gastrorresistentes para este fin. Se mezclan los microgránulos gastrorresistentes con los excipientes mencionados anteriormente en un aparato adecuado como una mezcladora bícónica o mezcladora V durante el tiempo necesario para obtener la homogeneidad de los mícrogránulos gastrorresistentes dentro de la mezcla. La relación entre los microgránulos gastrorresistentes y los excipientes es entre 1 :0.1 y 1 :10, preferiblemente entre 1 :0.5 y 1 :5. Se puede dividir la mezcla obtenida en bolsas que contengan una cantidad de rifaximína de entre 1 mg y 3000 mg, preferiblemente de entre 50 mg y 800 mg. Se pueden comprimir directamente los microgránulos gastrorresistentes obtenidos de rifaximina en tableta, después de haber mezclado con los excipientes apropiados, tales como díluyentes tales como fosfato dicálcíco, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalína (AVICEL®), hidroxípropilmetilcelulosa, almidón de maíz, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco; aglutinantes tales como almidón, gelatina, azucares como sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa, goma sintética, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpírrolidona, polietilenglicol, etilcelulosa, agua, ceras, alcohol; lubricantes como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, vegetales hidrogenados, aceites, polietilenglicol; deslizantes como dióxido de silicio coloidal, talco; desintegrantes como almidón de maíz y papa, croscaramelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, agentes colorantes, edulcorantes como sacarosa, sorbitol, manitol, sacarina, acesulfamo, neohesperidina. Puede aplicarse la tecnología convencional en los aparatos conocidos en la técnica de la preparación de tabletas. Los microgránulos gastrorresistentes están mezclados con los excipientes anteriormente mencionados en un aparato adecuado como una mezcladora bicóníca o mezcladora V por el tiempo necesario para obtener la homogeneidad de los microgránulos gastrorresistentes dentro de la mezcla. Los granulos gastrorresistentes de rifaximina tienen buenas propiedades con respecto a la capacidad de fluir libremente, su cohesividad y lubricación y por ende la relación entre los granulos gastrorresistentes y los excipientes es entre 1 :0.2 y 1 :0.05, preferiblemente entre 1 :0.15 y 1 :0.1. La mezcla obtenida puede presionarse para obtener, utilizando un perforador adecuado, tabletas que contienen una cantidad de rifaxímina entre 50 mg y 600 mg, preferiblemente 100 mg y 500 mg. Como se describió anteriormente, las propiedades favorables de microgránulos gastrorresistentes de rifaxímina permiten alcanzar una mezcla adecuada para la compresión directa con la adición de cantidades mínimas de excipientes. La posibilidad para obtener tabletas utilizando una mezcla que contiene arriba del 93% de microgránulos gastrorresistentes presenta una ventaja adicional: también permite mantener la dosis de 400 mg en un tamaño adecuado para mantener un buen cumplimiento para el paciente. Las tabletas pueden estar sucesivamente cubiertas con una película hídrofílíca convencional para alcanzar las propiedades para ocultar el sabor y mejorar la apariencia. Los materiales adecuados pueden ser: hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), polívinilpirrolidona. La tableta que contiene microgránulos gastrorresistentes de rifaximina puede estar recubíerta con una película siguiendo el procedimiento convencional conocido por los expertos en la técnica seleccionando como polímero uno o más de celulosa y sus sustituyentes como hidropropilcelulosa hidrometilcelulosa, hidropropil-metilcelulosa. Las alternativas para los esteres de celulosa son ciertos acrílícos, como metacrilato y copolímeros de metilmetacrilato. Los polímeros pueden emplearse como soluciones tanto acuosas como sistemas basados en solventes orgánicos. Al incorporar un plastificante la flexibilidad del recubrimiento de películas se mejora; al agregar los plastrficantes se reduce el riesgo de quebrantamiento de la película y se mejora la adhesión de la película al sustrato. Los ejemplos de plastificantes típicos incluyen glicerina, propilenglicol, políetilenglicoles, triacetina, monoglicéridos acetilados, esteres de cítrato y esteres de ftalato. Los colorantes generalmente se utilizan para mejorar la apariencia del producto.

Los colorantes solubles en agua y/o solubles en solventes orgánicos pueden utilizarse como laca de albúmina, dióxido de titanio, óxido de hierro.

Finalmente, los estabilizadores como EDTA pueden agregarse al recubrimiento. La fotografía mostrada en la figura 3 (microscopia electrónica de barrido de microgránulos gastrorresistentes de rífaximína comprimidos en tabletas) y los datos de la figura 2 muestran que la compresión no altera la integridad de la capa gastrorresistente de los microgránulos comprimidos en las tabletas. Además, los microgránulos gastrorresistentes obtenidos de rifaxímina tienen tales propiedades favorables en cuanto a tamaño de partícula y la capacidad del flujo libre para usarse directamente, con la adición de diluyentes inertes y deslizantes para llenar en cápsulas de gelatina dura.

Los ejemplos de los diluyentes típicos incluyen fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, lactosa, caolína, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, desde entre aproximadamente 1 a aproximadamente 225 mg. En este caso la densidad de los microgránulos gastrorresistentes, entre 0.25 y 0.45 mg/ml permite llenar aproximadamente 140 a 250 mg de rifaximina en cápsulas de gelatina dura convencionales 000 de acuerdo con el contenido de rifaximina en microgránulos gastrorresistentes. Toda la preparación de medicina, principalmente las bolsas selladas térmicamente, tabletas y cápsulas pueden usarse útilmente en la terapia de la enfermedad del intestino irritable para incluir la enfermedad de Crohn. Los siguientes ejemplos han sido considerados como una ilustración adicional del objetivo de la invención y no como una limitación.

EJEMPL0 1 Preparación de rifaximina en microgránulos gastrorresistentes En un aparato de lecho fluido, Glatt GPC 30, con un sistema Wurster de 45.72 cm con un chorro de aerosol de 1.8 mm, están cargados 25000 g de polvo de rifaximina y 125 g de Aerosil como fluidificador. Simultáneamente en una mezcladora bajo la agitación se prepara una suspensión utilizando 48107 g de agua desmineralizada, 9281 g de copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo marcado bajo la marca KOLLICOAT® MAE 100 P, 1392 g propílglicol, 2475 g de talco, 557 g de dióxido de titanio FU y 62 g de óxido de hierro E 172. Los componentes sólidos de la suspensión están mezclados homogéneamente en agua desmineralizada con un homogenizador de alta velocidad (Ultra Turrax). La suspensión preparada alimenta el sistema de aerosol del aparato de lecho fluido y nebulizado, a una presión de entre 1.0 y 1.5 barias, a través de una boquilla de 1.8 mm en la mezcla de polvo de rifaximina y Aerosil 200 mantenido en suspensión en el lecho fluido por un flujo de aire caliente. Las condiciones aplicadas se describen en el cuadro 1 : CUADRO 1 Los microgránulos obtenidos están sometidos a un análisis granulométrico por medio de una tecnología de difusión luminosa utilizando el aparato Malvern Mastersizer 2000 obteniendo los siguientes resultados: 100% < 200 mieras 99.17% < 150 mieras 90.03% < 100 mieras 48.37% < 50 mieras 6.20% < 10 mieras La rifamixina en la preparación de microgránulos gastrorresistentes corresponde a 61.4% del peso total de la partícula.

EJEMPLO 2 Microscopia electrónica de barrido (SEM) de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina Un instrumento SEM Philips 515 se utiliza para las observaciones. Los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina son erosionados con oro por medio de un flujo de corriente de 30mA, obteniendo una capa de oro de aproximadamente 100nm. Se aplica un voltaje de aceleración de 15kV. Las imágenes están grabadas digitalmente con una cámara CCD. Una imagen de mícrogránulos de rifaxímina se muestra en la figura 1A, mientras en la figura 1 B se muestra un detalle de un solo microgránulo.

EJEMPLO 3 Microgránulos gastrorresistentes de rifaximina preparados en bollsas selladas térmicamente 9.12 Kg de microgránulos gastrorresístentes de rifaximina preparados de acuerdo con el ejemplo 1 , 19.58 Kg de sorbitol, 0.49 Kg de aspartamo, 0.21 Kg de ácido cítrico anhidro, 2.10 Kg de pectina, 2.10 Kg de manitol, 0.21 Kg de neoesperidina DC, 1.12 Kg. de sabor cereza y 0.07 Kg de gel de sílice se tamizan en un tamiz con una maya de 0.5 mm y después se mezcla por 20 minutos en una mezcladora V. La mezcla resultante se divide en bolsas selladas térmicamente, que contiene 5 gramos del producto correspondiente a 800 mg de rifaxímina. En el siguiente cuadro 2 se reporta la composición de la especialidad medicinal, selladas en bolsa térmicas: CUADRO 2 EJEMPLO 4 Microgránulos gastrorresistentes de rifaximina preparados en tabletas comprimidas 9.3 kilogramos de microgránulos gastrorresistentes de rifaxímina preparados de acuerdo con el ejemplo 1 , 593 g de glicolato de almidón de sodio, 100 gramos de estearato de magnesio se tamizan en un tamiz, con una malla de 0.5 mm y después se mezclan durante 20 minutos en una mezcladora V. La mezcla resultante se comprime utilizando una máquina de tabletas giratoria (Fette 1200) equipada con punzones de 19 x 9 mm calculados oblongo en el peso final de 718 mg (correspondiente a un contenido de 400 mg de refaximida). La composición de la tableta se reporta en el cuadro 3.

CUADRO 3 Las tabletas entonces se cubren utilizando un equipo de bandejas convencionales, con una película de hidroxípropilmetílcelulosa para mejorar la apariencia y alcanzar las propiedades de cubrimiento de sabor. La composición de la película unitaria se reporta en el cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO 5 Microgránulos gastrorresistentes de rifaximina preparadas en cápsulas duras 9.0 Kg de microgránulos gastrorresístentes de rifaximina preparados de acuerdo con el ejemplo 1 , se mezclan y tamizan en 0.5 mm con 110 g de talco y 1.1 Kg de lactosa. La mezcla resultante se introduce en cápsulas de gelatina dura tipo 000 utilizando un equipo convencional similar al Zanasi LZ64 en un peso final de 461.00, correspondiente a un contenido de aproximadamente 270 mg de rifaximina. La composición de la cápsula se reporta en el cuado 5.

CUADRO 5 EJEMPLO 6 Disolución de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina de preparaciones medicinales La gastrorresistencia de la preparación farmacéutica se evalúa de acuerdo con lo que se describe en la página 247 de la farmacopea de Estados Unidos (USP), 28a Ed. La prueba de disolución de preparaciones medicinales que contienen microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, descritos en los ejemplos 1 , 3 y 4 y que consisten en microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, bolsas selladas térmicamente que contienen microgránulos gastrorresistentes de rifaximina y tabletas que contienen microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, respectivamente están evaluados al utilizar las siguientes condiciones: Equipo: SOTAX AT7 Smart Medio: HC1 0.1 N, pH 1 ; después de 2 horas un regulador de pH de fosfato con 2% de lauril sulfato sódico se agrega para obtener el pH a 6.8. Velocidad de agitación: 100 rpm Temperatura: 37°C. Tiempo de muestreo: 120, 135, 150, y 180 min. El contenido de rifaximína disuelta se mide por medio de un método HPLC. Los resultados, reportados en el cuadro 6, son el promedio de 6 medidas y se expresan en por ciento de la disolución sobre la cantidad total de rifaxímina.

CUADRO 6 Después de 12 meses de almacenamiento a 25°C, los microgránulos, preparados como en el ejemplo 1 , muestran un perfil de disolución similar, precisamente una disolución de 2.2% después de 120 min a un pH de 1 en 0.1 N de ácido hidroclórico y 91.1 % después de 60 min en un regulador de pH de fostato a un pH 6.8.

EJEMPLO 7 Tratamiento de la enfermedad de Crohn La preparación medicinal de rifaximina que contiene microgránulos gastrorresistentes descrita en el ejemplo 3 se ha utilizado en un ensayo aleatorio clínico multicentro contra placebo en pacientes que sufren la enfermedad de Crohn. Se han reclutado 55 pacientes que padecen enfermedad de Crohn en grado agudo, medio a moderado, que tienen un valor CDAI (Un índice activo de enfermedad de Crohn) entre 200 y 300. El punto final primario se representó por medio del porcentaje de los pacientes en remisión clínica definidas como CDAI menor a 150 puntos al final del estudio. Los pacientes, aleatoriamente en dos grupos: grupo A, de 27 pacientes y grupo B de 28 pacientes han sido tratados durante 12 semanas de acuerdo con los siguientes esquemas terapéuticos: Grupo A: rifaximina 800 mg, administrada 2 veces al día por una dosis total de igual a 1600 mg al día; Grupo B: placebo, administrado 2 veces al día en una cantidad que corresponde al contenido de la dosis de principio activo. El punto final primario, la remisión clínica después de 12 semanas de terapia, se alcanza por medio del 51.9% de los pacientes con una formulación gastrorresistente y por 32.1 % de los pacientes tratados con placebo. Además sólo unos pacientes del grupo tratado con rifaximina se han forzado últimamente a dejar el ensayo clínico debido a una falla terapéutica mientras que nueve pacientes tratados con placebo descontinuaron el tratamiento. Los resultados se resumen en el cuadro 7.

CUADRO 7 EJEMPLO 8 Tratamiento de los pacientes que padecen enfermedad de Crohn caracterizados por un valor reactivo de proteína C más alto gue el normal Al principio del tratamiento, 31 pacientes sufrieron un valor reactivo de proteína C, un índice de inflamación, más alto que el normal. Los pacientes se han divido en dos grupos: uno de 16 pacientes tratados con rifaximina y otro tratado con placebo, como se describe en el ejemplo 3.

El punto final primario, la remisión clínica, se obtienen en 62.5% de los pacientes tratados con la nueva formulación de rifaxímina y en 20.5% sólo en los pacientes tratados con placebo. Además, ninguno de los pacientes del subgrupo que fue tratado con rifaximina dejó el estudio por una falla terapéutica a diferencia de los pacientes del subgrupo tratado con placebo. El cuadro 8 muestra los resultados obtenidos.

CUADRO 8 La incidencia de los efectos secundarios ha sido similar en los dos grupos con lo cual confirma la excelente tolerancia de la formulación de rifaximina en uso continuo y prolongado.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende microgránulos gastrorresistentes de rifaximína.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los microgránulos gastrorresistentes de rifaxímina son de entre aproximadamente 1 miera a aproximadamente 900 mieras en diámetro.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina son entre aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 500 mieras en diámetro. 4.- Las formulaciones de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas además porque la gastrorresistencia se obtiene al utilizar polímeros insolubles en valores de pH entre 1.5 y

4.0 y solubles en valores de pH entre 5.0 y 7.7.

5.- Las formulaciones de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros están seleccionados de ftalato de acetato de celulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo y copólimeros de ácido metacrílico.

6.- Las formulaciones de conformidad con cada una de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizadas además porque la cantidad de polímeros gastrointestinales es entre 5% y 75% en peso con respecto al peso total del microgránulo.

7.- Las formulaciones de conformidad con cada una de las reivindicaciones 4 a 6. caracterizadas además porque la mezcla gastrorresistente contiene también diluyentes, plastificante, antiaglomerativo, antiadhesivo, deslizante, antiespumante y sustancias colorantes.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los microgránulos gastrorresistentes de rifaximina comprenden una o más de las formas polimorfas o rifaximina o una forma no elaborada.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las formas polimorfas de rifaximina son seleccionadas de grupos forma a, forma ß, forma ?, forma d y forma e.

10.- Una composición farmacéutica comprende: desde entre aproximadamente 1 a aproximadamente 3000 mg. de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, desde entre 0 a aproximadamente 450 mg. de un agente de edulcorante seleccionado de uno o más de aspartamo, azúcar, xilitol, SPLENDA ®, ciclamato de sodio, dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa o neohesperídina DC, de aproximadamente 0 a aproximadamente 50 mg de ácido orgánico seleccionado de uno o más entre ácido cítrico, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succíníco o ácido tartárico de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de un agente de suspensión seleccionado de uno o mas entre polivinil pirrolidona (PVP), celulosa de carboxímetilo de sodio, pectina, goma xantano o agar agar, de entre 0 a aproximadamente 500mg de manitol entre 0 a aproximadamente 4000 mg de alcohol de azúcar seleccionada de uno o más entre los alcoholes de azúcar como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantano, dextrinas o maltodextrínas de entre 0 a aproximadamente 300 mg de un agente saborizante seleccionado de uno o más entre sabor de fruta o vegetal y desde entre 0 a aproximadamentelOO mg de deslizante seleccionado de uno o más entre gel de silicio, estearato de magnesio o talco en una bolsa sellada térmicamente.

11.- Una composición farmacéutica comprende: entre aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. de un agente diluyente seleccionado de uno o más entre fosfato dicalcio, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalina (Avicel®), hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, lactosa, caolína, manitol, cloruro de sodio, almidón seco desde entre aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. de agentes aglutinantes seleccionados de uno o más entre almidón, gelatina, azúcares como sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa, goma sintética, alginato de sodio, celulosa de carboxi metilo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etilcelulosa, agua, ceras, alcohol; desde aproximadamente 0 a aproximadamente 20 mg de agentes lubricantes seleccionados de uno o más de entre talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, vegetales hidrogenados, aceites, polietilenglicol, desde aproximadamente 0 a aproximadamente 20 mg. de agentes deslizantes seleccionados de 1 o más entre dióxido de silicio coloidal, talco, desde entre aproximadamente 0 a aproximadamente 200 mg. de agentes desintegrantes seleccionados de uno o más entre carboximetilcelulosa de sodio, almidón de maíz y papa, croscaramelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, desde entre aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mg. de agentes colorantes seleccionados de uno o más entre dióxido de titanio, oxido de hierro, de entre aproximadamente 0 a aproximadamente 500 mg. de agentes edulcorantes seleccionados de uno o más entre sacarosa, sorbitol, manitol, sacarina, acesulfamo, neohesperídína en tabletas comprimidas.

12.- Una composición farmacéutica preparada utilizando una composición de recubrimiento de película para una tableta comprende desde aproximadamente 0 a aproximadamente 50 mg. de polímetros seleccionados de uno o más entre celulosa y sus sustitutos, como hidropropilcelulosa, hidrometilcelulosa, hidropropil-metílcelulosa, ciertos acrílícos, como metacrilato y copolimeros de metilmetacrilato, de entre aproximadamente 0 a aproximadamente 5 mg. de agentes plastíficantes seleccionados de uno o más entre glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles, triacetina, monoglicéridos, acetilados, esteres de citrato y esteres de ftalato; desde aproximadamente 0 a aproximadamente 1 mg. de un agente estabilizador como EDTA; desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10 mg. de un agente colorante seleccionado de uno o más entre laca de albúmina, dióxido de titanio, oxido de hierro.

13.- Una composición farmacéutica comprende: de entre aproximadamente 50 a aproximadamente 450 mg. de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina; desde aproximadamente 0 a aproximadamente 25 mg. de agentes lubricantes seleccionados de uno o más entre talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, vegetales hidrogenados, aceites, polietilenglicol, de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 225 mg. de agentes diluyentes seleccionados de 1 o más fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxípropilmetilcelulosa, almidón de máiz, lactosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, en cápsulas de gelatina dura.

14.- El uso de microgránulos gastrorresistentes que contienen rifaximina en la elaboración de preparaciones medicinales útiles para el tratamiento de enfermedades del intestino irritable.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad del intestino irritable es enfermedad de Crohn.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el valor de la proteína C-reactiva de los pacientes que padecen las enfermedades de Crohn's es más alta que la estándar.

17.- Un procedimiento para la elaboración de formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina en la forma de microgránulos gastrorresistentes que tienen un tamaño entre aproximadamente 1 miera a aproximadamente 900 mieras que consiste en rocío bajo una presión entre 1.0 y 1.5 barias y a una velocidad de flujo entre 150 y 300 g/min. a través de una boquilla y la suspensión acuosa que contiene un polímero gastrorresistente junto con plastificantes, diluyentes, antiadhesivos, antiaglomerativos, deslizantes, antíespumantes y sustancias colorantes en un aparato de lecho fluido en el cual un flujo de aire se calienta a una temperatura entre 50°C y 75°C y con una salida entre 450 y 650 m3 por hora mantiene en suspensión el principio activo de rifaximina mezclada con un agente mejorador de fluidez.