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CN101137350A - 包含利福昔明的胃稳定药物制剂 - Google Patents

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CN101137350A CNA2006800075957A CN200680007595A CN101137350A CN 101137350 A CN101137350 A CN 101137350A CN A2006800075957 A CNA2006800075957 A CN A2006800075957A CN 200680007595 A CN200680007595 A CN 200680007595A CN 101137350 A CN101137350 A CN 101137350A
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Abstract

本发明的目的包括微粒形式的包含利福昔明的药物制剂，通过在pH值为1.5至4.0时不溶而在pH值为5.0至7.5时可溶的聚合物而制成胃稳定的微粒，它们的制备以及它们在制备用于治疗炎性肠病(IBD)和主要是克隆病的药物制剂中的用途。

Description

包含利福昔明的胃稳定药物制剂
本发明的目的包括微粒形式的包含利福昔明的药物制剂，通过在pH值为1.5至4.0时不溶而在pH值为5.0至7.5时可溶的聚合物而制成胃稳定的微粒，它们的制备以及它们在制备用于治疗炎性肠病(IBD)和主要是克隆病的药物制剂中的用途。
发明背景
肠道器官会受到许多炎性疾病的影响，通常为炎性肠病。特别是，克隆病是严重的慢性炎性疾病，该疾病影响消化道(从口至肛门)的多种水平，特别是在小肠的后部分、回肠、结肠或回肠和结肠均能观察到该疾病的存在并且有时在结肠的粘膜和肛门区域也能观察到该疾病的存在。在关注的肠部分，炎症、肿胀和溃疡会出现在整个肠壁，导致狭窄、出血性溃疡和疼痛，而未受影响的部分呈现正常。克隆病出现不同严重程度的炎性症状的交替周期，所述的症状例如：腹泻、腹痛、体重减轻，经常伴有皲裂或直肠周围的瘘。患有克隆病的2/3至3/4的患者在其一生的某个时刻需要手术。手术用于减轻对医学治疗没有响应的症状或消除并发症，所述的并发症例如肠梗阻、肠穿孔、肠脓肿或肠出血。
肠菌落在炎性肠病、特别是克隆病中的作用由以下证明，例如：高细菌浓度区域出现的频率，参见Jannowitz，H.D.，Inflamm.Bowel Dis.，1998，44，29-39；排泄物排出的偏差确定内窥镜检查损伤的减轻程度，这种损伤会在造管术恢复时再次出现，参见Rutgeerts，P.，Lancet，1991，338，771-774；实验模型，例如IL-10基因或其它基因敲除的小鼠，显示出如果维持“无菌条件”，那么自发性结肠炎不会发生，参见Blumberg R.S.，Curr.Opin.Immunol.，1999，11(6)，648-56；与排泄物接触后会发生肠粘膜的炎症，参见Harper P.H.，Gut 1985，26(3)，279-84；在包括回肠结肠吻合术的外科“治愈的”疗法后，抗生素治疗延缓了内窥镜检查和临床复发的发生，参见Cameron J.L.Ann.Surg.，1992，215，546-52；以及瘘或脓肿囊的存在进一步指出细菌对疾病发生是有作用的。
以前用能够降低或控制炎症的药物治疗克隆病，所述的药物例如可的松、salazopirine、美沙拉秦、免疫抑制剂、特别的化疗、抗生素和肿瘤坏死因子(THF)的作用的蛋白质抑制剂。在治疗炎性肠病的急性期的过程中，经常需要更强的治疗以确保肠外营养，重建丢失的蛋白、体液和盐，使肠休整以有利于溃疡的愈合。治疗的目的是减少症状再出现的频率以及当出现时降低急性发作的严重程度。但是，用目前的治疗，约50-70％的病例出现急性发作，但是80％的患者出现复发。
抗生素通常用来减少腔内细菌的生长；降低由于细菌生长引起的持续的炎性状态；减少疾病急性期的症状，所述的疾病例如腹泻、肠痛和鼓胀；以及预防和治愈脓毒性并发症，例如脓肿、瘘和中毒状态。
最常用的抗生素是全身吸收的，例如甲硝唑(具有对抗与许多厌氧菌共同存在的寄生物的活性)和环丙沙星(具有对抗例如大肠杆菌和需氧肠道细菌的活性)。甲硝唑的使用剂量为10-20mg/kg/天，施用4个月(Sunterland，L.Gut，1991，32，1071-5)，而环丙沙星的使用剂量为1000mg/天，施用6周(Colombel J.F.Am J.Gastoenterol.，1999，94，674-8)，而Prantera在Am.J.Gastoenterol.，1996，91，328-32中采用了两种抗生素的组合，应用甲硝唑的剂量为1000mg/天并且环丙沙星的剂量为1000mg/天，施用12周。这些抗生素的高全身生物利用度是长期治疗中记录的副作用的高发生率的根源，这对其使用产生不利影响。使用甲硝唑的副作用的发生率为10％至20％，该发生率取决于剂量和治疗持续时间。最常见的副作用包括金属味、胃不耐受、恶心、舌炎、头痛、眩晕、共济失调、惊厥和神经毒性。在50-85％的长期治疗患者中已经记录了周围神经病，只有在治疗中止几个月后才可能恢复。环丙沙星的研究中描述的副作用的百分比是不同的并且部分取决于剂量和治疗持续时间。最常见的副作用是胃肠起端，但是转氨酶的升高和皮肤反应也是常见的。因此，在本领域需要对于消化道的炎性疾病(例如胃肠道病理学)的长期治疗选择。
对于用于治疗炎性肠病(例如胃肠道病理学)的药物制剂，基于抗生素是有利的，其具有一种或多种下列特征：肠水平活性、低吸收、肠腔细菌水平控制、抗微生物(例如肠革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧组分)的广谱作用、无副作用的长期治疗的可能性、减少施用以促进顺应性(即使对潜在的高剂量的需要，例如长期剂量和/或每天多剂量)。
具有这些特征中的多个特征的抗生素是利福昔明(INN；参见TheMerck Index，XIII版，8304)，其特征在于对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、包括需氧菌和厌氧菌具有广谱作用。在健康志愿者中进行的生物利用度研究显示，口服施用时，低于1％的利福昔明被吸收并且其集中在肠腔和本文描述的排泄物中(Descombe J.J.等人.Pharmacokinetic study ofrifaximin after oral administration in healthy volunteers.Int J Clin.Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。利福昔明吸收的缺乏已在感染慢性肠病的患者中得到确定(参见Rizzello，Eur.J.Clin.Pharmacol.(1998)54，91-93)。另外，利福昔明的低吸收性质降低了副作用的发生率和不希望的药理学相互作用的风险。因此，利福昔明可以被考虑用于治疗慢性炎性肠病并且特别是用于治疗克隆病。利福昔明对慢性炎性肠病的潜在功效已经确定，参见Gionchetti，P.，Dig.Dis.Sci.，1999，44，1220-1，其假设了利福昔明在对类固醇治疗无效的中度或严重的溃疡性结肠炎患者中的用途。
利福昔明已经在意大利专利IT1154655(1980)和EP0161534(1985)中描述，二者均以全部内容并入本文作为参考并用于所有目的。EP 016153公开了用利福霉素O作为原料(The Merck Index，XIII版，8301)制备利福昔明的方法。
利福昔明的结晶和干燥的指导在意大利专利申请No.MI2003A002144(2003)、欧洲专利申请No.EP1557421(2003)、美国专利申请No.10/728,090(2003)、PCT专利申请No.WO2005/044823中描述，以上所有申请以全部内容并入本文作为参考并用于所有目的。这些专利中描述的试验条件产生了利福昔明的多晶型形式，分别命名为形式α、形式β、形式γ、形式δ和形式ε。
利福昔明在某些国家被批准用于治疗病理学，其病因学部分或全部是由于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌持续的肠急性和慢性感染，伴有腹泻综合征、改变的肠微生物菌群、夏天腹泻样事件、旅行者腹泻和小肠结肠炎；在胃肠道手术中预防术前和术后的感染性并发症；以及作为协助治疗高氨血症。目前上市的利福昔明作为片剂或胶囊剂的剂量为100mg和200mg，准备用于儿童的制剂或者作为用于治疗局部感染的软膏剂。
对于可商购的样品(特别是200mg片剂)的研究已经显示利福昔明在预防克隆病在内窥镜切除术后的复发具有潜在的用途。但是，在临床试验中缺乏安慰剂组而不能得出可信的结论，参见Rizzello，Gut.，2000，47，Supp.3，A12。但是，提议的剂量学中使用利福昔明200mg片剂被考虑为次最佳，这是因为需要每天至多六片施用3个月，这会导致较差的患者顺应性。利福昔明的200mg片剂也已用于治疗克隆病，剂量为600mg/天，施用16周，如Shafran，I.，Am.J.Gastroenterol.，2003，98(Suppl.)S-250所述。
因此，本领域中需要用于治疗感染、特别是位于肠道的感染的利福昔明药物制剂。先前的制剂在施用后在胃和肠之间释放和扩散。因此，当利福昔明最终到达肠道时，其浓度太低而需要增加剂量。为了使利福昔明在治疗肠病中的治疗效果最大化，本文提供了新的药物制剂并且包括例如用胃稳定薄膜包衣的利福昔明微粒，其只在肠道内溶解释放抗生素。新制剂使得活性成分与肠粘液的接触最大化，这部分是由于微粒的大表面积。新制剂也方便了高剂量和低剂量施用，例如在儿科应用。
新胃稳定的利福昔明制剂利用了在胃环境(例如，pH值为约1.5至约4.0，其取决于禁食状态或膳食存在状态)和肠腔(例如，pH值为5.0至约7.5，其取决于考虑的管道)之间pH差异的形式。
新形式也应用了利福昔明的多晶型形式。
用胃稳定薄膜包衣的药物微粒是药学领域熟知多年的技术。它通常分两步进行：制粒和包衣。然而，许多活性物质、包括利福昔明的特征在于非常细的粒径，例如在利福昔明的情况中，约50％的颗粒的粒径为10μm至40μm。在这种情况下，很难应用常规体系例如流化床包衣或锅包衣技术。极易发生结块或者通常获得随机混合的包衣和未包衣颗粒。
我们已经发现(这也是本发明的目的)通过应用流化床技术可能获得利福昔明的肠溶衣微粒，令人惊讶的是只需一个步骤并且将粉末的湿法制粒和用在胃环境中稳定的聚合物(通常称为肠溶衣)对形成的微粒包衣同时进行。通过本方法将湿法制粒和微粒包衣(这是分开的步骤，特别是在大规模生产中同时需要时间和劳动来完成整个操作)的主要不利降至最低。该结果来自利福昔明的性质以及利福昔明、肠溶衣聚合物、增塑剂的量和方法参数之间的适当平衡的组合。
本技术在在利福昔明周围提供完整的包衣层方面的功效是通过SEM显微镜法证明的，如图1a(利福昔明胃稳定微粒的扫描电子显微镜图)和图1b(利福昔明胃稳定微粒的单个颗粒的扫描电子显微镜图)所示，图中清楚地显示出利福昔明被肠溶衣聚合物完全包衣。粒径非常均匀，没有大的结块或极细粉末。如果存在以上一个或两个方面会对任何进一步的药物制剂产生不利影响。
当确定包衣完全，利福昔明胃稳定微粒的溶出度图显示利福昔明在低pH时完全保留并且在pH高于5.0时释放，如图2所示(溶出图)。
为了使活性成分在肠粘膜附近的释放最大化，利用了在胃环境(pH值为1.5至4.0，取决于禁食状态或膳食存在状态)和肠腔(pH值为5.0至7.5，取决于考虑的管道)之间的高pH差异。为了该目的，使用了在pH值为5.0至7.5时具有可溶性质的肠溶衣聚合物材料，包括：甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物，例如甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基醋酞纤维素和醋酞纤维素，可商购的产品例如商标
Figure A20068000759500091
Figure A20068000759500092
Figure A20068000759500093
Figure A20068000759500094
将这些胃稳定薄膜应用于利福昔明粉末或颗粒是用常规的用于流化床包衣技术的仪器进行的。在流化床系统中，溶于有机溶剂或悬浮于水中的薄膜包衣是通过喷雾于用空气保持悬浮的粉末或颗粒上而应用的。最常用的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇、异丙醇、丙酮、醋酸三乙酯和乙醇。或者，将聚合的胃稳定材料悬浮于水中应用。这种技术是优选的，因为其不需要使用溶剂并且因此避免了毒理学和与安全相关的问题。
其它赋形剂可以与聚合物材料一起加入，所述的赋形剂具有抗凝聚性(例如滑石粉)、可塑性(例如乙酰化的(acetilated)甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇和聚乙二醇)、表面活性剂(例如聚山梨酯和聚氧乙烯酯(polyoxyethylenate esther))、消泡剂和抗粘剂。
将上述技术成功应用于利福昔明粉末的包衣是值得注意的，因为它不是流化床技术的现有技术水平，它将肠溶衣聚合物直接喷雾于活性成分上，而无需例如制粒或将活性成分压到惰性粒子上的预处理。事实上，不经任何粉末预处理存在多个缺点，例如大结块的形成、大范围的颗粒直径、不均匀的微粒组合物、不均质的包衣层。对于利福昔明通常也会出现这些缺点中的一些，利福昔明的粉末包含细小的颗粒并且其极疏水、带静电、吸湿并且难以以粉末与普通赋形剂混合。另外，其倾向于分离不易形成均匀混合物。由于这些不利的特征，获得包衣的利福昔明将需要使用多于一个步骤和大量赋形剂，而这将限制了人剂量的药物强度。
作为本发明的另一个优点，基于本发明描述的技术制备的利福昔明胃稳定微粒可以直接填充胶囊或可以与赋形剂和甜味增强剂混合以获得水混悬剂施用的可能。
另外，更值得关注的是通过加入常规的赋形剂或载体利用直接压片技术将利福昔明胃稳定微粒直接用于片剂制备。作为另外的优点，片剂可以刻痕以调节剂量强度或压碎以易于摄取而不丢失微粒的胃稳定性质。
所有这些机会赋予了本发明描述的技术显著价值，该技术用于制备利福昔明胃稳定微粒，使其适合于剂量的大范围调节和不同药物形式。
总之，考虑到其它上市的利福昔明制剂，本发明显示出显著的改进，这些改进概括而言实现了仅一步制备利福昔明胃稳定微粒的可能，该微粒在胃中保持不溶(例如在pH范围为约1.5至约4.0时)而在肠中可溶(例如在更高pH时，例如在约5.5至约7.5时)；高剂量施用；在肠中活性成分的靶向最大释放以及同时由于微粒大的表面积而使得活性成分与肠粘液的接触最大化。
发明描述
本发明的目的包括包含用胃稳定聚合物包衣的利福昔明微粒的药物制剂，其在pH值范围为1.5至4.0时不溶并且在pH值范围为5.0至7.5时可溶，以及它们的制备和它们在肠道的炎性肠病和特别是克隆病中的用途。
微粒的直径可以是约1微米至约900微米，或者更优选直径是约10微米至约500微米。
胃稳定可以应用任何在pH值范围为约1至约4.9、约1.4至约4.2、或者约1.5至约4.0时不溶的物质获得。适合的聚合物在pH值范围为约5.0至约7.0、5.0至约7.5或者5.0至约7.7和上述为可溶。
在胃稳定利福昔明制剂中使用的聚合物材料(如上述讨论的)在肠腔的pH值(例如约4.9至约7.7)时可溶并且可用作胃稳定、肠溶包衣，当需要时该包衣用于肠内药物释放。适合的聚合物材料的实例包括例如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物(例如甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)和甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶2)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基醋酞纤维素和醋酞纤维素)以及醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。可商购的产品包括例如
Figure A20068000759500111
例如EUDRAGIT40)、
Figure A20068000759500112
Figure A20068000759500113
在更高pH值可溶的肠材料通常用于结肠特异性传递系统并且可用于本文描述的胃稳定利福昔明制剂。应用的肠聚合物也可以通过与其他pH不敏感的包衣产品混合而进行修饰。此类包衣产品的实例包括例如中性甲基丙烯酸酯(带有小部分三甲基铵乙基甲基丙烯酸氯化物)，目前以商品名
Figure A20068000759500114
和
Figure A20068000759500115
销售；无任何官能团的中性酯分散体，商品名
Figure A20068000759500116
和
Figure A20068000759500117
多糖，例如直链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、葡聚糖、瓜尔胶、菊糖和果胶；以及其他pH非依赖性包衣产品。
聚合物占微粒重量的约5％至约75％。在另外的实施方案中，聚合物占微粒重量的约10％至约60％、20％至约55％、约30％至约80％或者25％至约50％。聚合物占微粒重量的重量百分数部分取决于应用的聚合物、聚合物的温度、制剂(例如囊剂(bag)、丸剂、胶囊剂等)以及聚合物可溶的pH值。
胃稳定的利福昔明微粒还包括一种或多种稀释剂、增塑剂、抗凝聚剂、抗粘剂、助流剂、消泡表面活性剂或着色物质。这些连同其他聚合物和包衣(例如保护性包衣、over-coating和薄膜衣)在下面描述。
可以并入包衣配方中的适合的成分例如增塑剂，其包括例如己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸酯、isoebucate、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、硬脂酸酯和二元醇。代表性的增塑剂包括乙酰化单甘油酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯、甘油、乙二醇、丙二醇、柠檬酸甘油三乙酸酯(triacetin citrate)、甘油三乙酸酯、三丙酸甘油酯、甘油二乙酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰基单甘油酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多元醇、乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二-1-辛酯、邻苯二甲酸二-1-癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己酯、己二酸二-2-乙基己酯、癸二酸二-2-乙基己酯、壬二酸二-2-乙基己酯、癸二酸二丁酯、甘油单辛酸酯和甘油单癸酸酯。本领域技术人员可以意识到的其他多种层也可以想象。在聚合物材料中应用的增塑剂的量典型地占干燥的聚合物重量的约10％至约50％，例如约10、20、30、40或50％。
可以用于肠包衣或其它包衣之上的保护层的任选修饰的组分包括水渗透屏障层(半渗透聚合物)，其可以在肠包衣或其他包衣之后继续包衣以降低水通过肠包衣层的渗透速率并且因此增加了药物释放的延迟时间。本领域技术人员通常已知的包衣通过包衣技术可用于本目的，所述的包衣技术例如流化床包衣，该技术应用聚合物在水中或适宜的有机溶剂中的溶液或应用聚合物水分散体。例如，有用的材料包括醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、蜡、玉米蛋白和聚合物水分散体例如
Figure A20068000759500121
和RL 30D、
Figure A20068000759500122
醋酸纤维素胶乳。也可以应用聚合物和亲水聚合物(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素
Figure A20068000759500131
Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素
Figure A20068000759500132
DowChemical Corp.))的组合。
胃稳定的利福昔明制剂也可以包括消泡剂。在一个实施方案中，消泡剂是二甲硅油。应用的消泡剂的量典型地占最后制剂的0％至0.5％。可以加入其它试剂以改善密封层或屏障层的可加工性。这类试剂包括例如滑石粉、胶态二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粉二氧化硅、雾状二氧化硅、甘油单硬脂酸酯、三硅酸镁和硬脂酸镁，或者它们的混合物。
胃稳定制剂中应用的聚合物的量典型地调节至获得所需的药物传递性质，包括待传递药物的量、药物传递的速率和位置、药物释放的延迟时间和制剂中大部分颗粒的大小。所有聚合物材料的固体组分的组合(包括共聚物、填充剂、增塑剂和任选赋形剂和操作助剂)典型地占核心重量的约1％至约50％。
胃稳定的利福昔明微粒包含多晶型形式和/或原形的利福昔明。任何微粒中的形式可以是混合物或是纯形式。利福昔明的形式可以部分取决于包衣的利福昔明的形式、赋形剂的组合物和用于形成微粒的方法。利福昔明多晶型形式选自上述利福昔明的形式α、形式β、形式γ、形式δ或形式ε。
包含胃稳定材料的混合物通过以下方法制备：将组分悬浮于软化水中并且用高速混合系统(优选Ultra Turax均化器)将悬浮液均化，以获得包含15％至30％固体颗粒的均匀悬浮液。包含胃稳定材料的均匀悬浮液可以借助包衣系统或流化床装置而应用。
在本发明中，应用流化床技术。包含活性成分的混合物通过温空气的回流维持在悬浮液中，同时借助应用于装置顶部(顶喷)或底部(底喷-Wurster系统)的喷雾器将胃稳定悬浮液喷雾。例如，已经应用了GlattGPG30型流化床装置，其配有18英寸的带有1.8mm喷雾器的Wurster系统。
包括空气进入温度、产物温度和薄膜衣应用速度的方法参数是特别控制的。薄膜衣应用的速度和空气温度是平衡的以避免产物过热而导致不均匀胃稳定微粒形成(产物过快干)陶或待包衣的混合物结块而减慢了产物的干燥。
在配制时，例如对于25kg批次的胃稳定利福昔明可以应用喷雾器喷雾150至300g/分钟。也可应用喷射器喷雾150至250g/分钟、压力1.0至1.5bar。速度和压力可以独立地操作。在喷雾过程中，产物温度维持在约20℃至约40℃的恒温。在进口处的空气温度也可以调节为约40℃至约75℃，优选约60℃至约70℃。
将获得的胃稳定微粒配制成药物制剂以便在加入水后得到对于患者而言具有舒适口味的悬浮液。最后可以在胃稳定微粒中加入甜味剂(例如蔗糖、山梨醇、甘露醇、糖精、乙酰舒泛、新橙皮苷)、悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、羧甲基纤维素钠、果胶、黄原胶(xantan gum)、琼脂和助流剂(例如硅胶)。
胃稳定微粒与上述赋形剂在适当的装置(例如双锥形混合器或V形混合器)中混合获得混合物内部为均匀的胃稳定微粒所需的时间。胃稳定微粒与赋形剂的比例为1∶0.1至1∶10，优选1∶O.5至1∶5。获得的混合物可以分装为包含利福昔明的量为1mg至3000mg、优选50mg至800mg的囊剂。
获得的利福昔明的胃稳定微粒在与适当赋形剂混合后可以直接压制成片剂，所述的赋形剂例如稀释剂，例如磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素(
Figure A20068000759500141
羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉；粘合剂，例如淀粉、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖)、合成胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇；助流剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉；崩解剂，例如玉米和马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠；着色剂；甜味剂，例如蔗糖、山梨醇、甘露醇、糖精、乙酰舒泛、新橙皮苷。
可以应用片剂制备领域专家已知的常规技术和装置。胃稳定微粒与上述赋形剂在适当的装置(例如双锥形混合器或V形混合器)中混合获得混合物内部为均匀的胃稳定微粒所需的时间。
利福昔明的胃稳定颗粒在自由流动能力、粘结性和润滑性方面有很好的性质，因此胃稳定微粒与赋形剂的比例为1∶0.2至1∶0.05，优选1∶0.15至1∶0.10应用合适的冲将获得的混合物压制成片剂，所述的片剂包含利福昔明的量为50mg至600mg，优选100mg至500mg。如上所述，利福昔明的胃稳定微粒的有利性质使得利福昔明与最少量的赋形剂可以获得适合用于直接压片的混合。应用包含至多93％胃稳定微粒的混合来获得片剂的可能性存在另外的优点：它使得在适合大小的片剂中维持了400mg的剂量，这能维持患者良好的顺应性。
片剂可以继续用常规亲水薄膜包衣以获得掩味的性质并且改善外观。适合的材料可以是：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素HerculesCorp．)、羟丙基甲基纤维素
Figure A20068000759500152
聚乙烯吡咯烷酮。
包含利福昔明的胃稳定微粒的片剂可以按照本领域技术人员已知的常规方法进行薄膜包衣，选择一种或多种纤维素及其取代物作为聚合物，所述的取代物例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。替代纤维素醚的是某些丙烯酸类，例如甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物。聚合物可以用作基于水或有机溶剂体系的溶液。掺入增塑剂改善包衣薄膜的柔性，通过加入增塑剂降低了薄膜破裂的风险并且改善了薄膜与底物的粘附。典型的增塑剂的实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸酯和邻苯二甲酸酯。着色剂通常用于改善产物的外观。可以应用水溶性和/或有机溶剂可溶的染料，例如白蛋白色淀、二氧化钛、氧化铁。最后，可以向包衣中加入稳定剂，例如EDTA。
图3中显示的图片(压制在片剂中的利副昔明的胃稳定微粒的扫描电子显微镜图1和图2中的数据显示压片没有改变压制在片剂中的锨粒的胃稳定层的完整性。
另外，获得的利副昔明的胃稳定微粒具有如此有利的性质(关于颗粒大小和自由流动的能力)以直接用于(加入惰性稀释剂和助流剂)填充硬明胶胶囊。典型的稀释剂的实例包括磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉，约1至约225mg。在这种情况下，胃稳定微粒的密度为0.25至0.45 mg/mL，根据利福昔明在胃稳定微粒中的含量，在常规000硬明胶胶囊中填充约140至250mg利福昔明。
所有药物制剂(即热融合囊剂(thermo welded bag)、片剂和胶囊剂)可以有效地用于治疗炎性肠病，包括克隆病。
下列实施例被认为是进一步说明本发明的目的，而不作为限制。
实施例1
利福昔明的胃稳定微粒的制备
在配有18英寸的带有1.8mm喷雾器的Wurster系统的流化床装置Glatt GPC 30中装入25000g利福昔明粉末和作为流化剂的125g Aerosil。同时在搅拌的混合机中应用48107g软化水、9281g甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(上市的商标为1392g丙基乙二醇、2475g滑石粉、557g二氧化钛FU和62g氧化铁E172制备悬浮液。将悬浮液的固体组分在软化水中用高速均化器(ultra Turax)均匀混合。将制备好的悬浮液装入流化床装置的喷雾系统并且在压力为1.0至1.5bar下，通过1.8mm喷嘴喷雾于利福昔明粉末和Aerosil 200的混合物(通过温空气流维持在流化床中的悬浮液中)上。
表1描述了应用的条件：
表1
方法参数 预温相 包衣溶液的应用 干燥
入口空气流速(立方米/小时) 400±100 550±100 350±50
入口空气温度(℃) 60±2 60℃±10 50±2
产物温度(℃) 32 25-27 30±2
喷雾压力(bar)(起始相) 1-1.5±0.1
喷雾速度(g/分钟) 150-200
将获得的微粒通过光散射技术应用Malven Mastersizer 2000装置进行粒度分析，获得如下结果：
100％<200微米
99.17％<150微米
90.03％<100微米
48.37％<50微米
6.20％<10微米
在胃稳定微粒制剂中利福昔明占总颗粒重量的61.4％。
实施例2
利福昔明的胃稳定微粒的SEM显微镜检查
应用SEM Philips 515仪器进行观察。
利福昔明的胃稳定微粒与金一起喷射，电流为30mA，得到金层约100nm。应用加速电压为15kV。
图像用CCD照相机数字记录。
利福昔明的微粒的图像如图1A所示，而图1B显示了单个微粒的细节。
实施例3
利福昔明的胃稳定微粒的热融合囊剂的制备
将根据实施例1制备9.12kg胃稳定的利福昔明微粒、19.58kg山梨醇、0.49kg阿司帕坦、0.21kg无水柠檬酸、2.10kg果胶、2.10kg甘露醇、0.21kg新橙皮苷DC、1.12kg樱桃矫味剂和0.07kg硅胶用0.5mm目数的筛子筛分，然后在V形混合器中混合20分钟。将产生的混合物分装于热融合囊剂中，其中每个囊剂的含量为5克产物，相应含有800mg利福昔明。在下面的表2中列出了具有药物特性的热融合囊剂的组成：
表2
组分 量
(mg) ％
胃稳定的利福昔明微粒(相应于800mg利福昔明) 1303 26.06
阿司帕坦 70 1.40
无水柠檬酸 30 0.60
果胶 300 6.00
甘露醇 300 6.00
新橙皮苷DC 30 0.60
山梨醇 2797 55.94
樱桃矫味剂 160 3.20
    硅胶     10     0.20
实施例4
利福昔明的胃稳定微粒的压制片剂的制备
将根据实施例1制备的9.3kg胃稳定的利福昔明微粒、593g淀粉羟乙酸钠、100g硬脂酸镁用0.5mm目数的筛子筛分，然后在V形混合器中混合20分钟。将产生的混合物用安装有长方形、刻痕的19×9mm冲的旋转压片机(Fette 1200)进行压片，最终含量为718mg(相应含有400mg利福昔明)。
表3列出了片剂的组成：
表3
片剂组成 量
mg ％
利福昔明的胃稳定微粒(相应于400mg利福昔明) 650.00 90.53
羧甲基纤维素钠 34.95 4.87
Avicel PH 101 24.31 3.34
硬脂酸镁 8.74 1.21
718.00 100.00
然后，将片剂应用常规包衣锅用羟丙基甲基纤维素薄膜进行包衣以改善外观并且获得掩味的性质。表4列出了整体的薄膜组成：
表4
包衣组成 量(mg)
HPMC 14.07
二氧化钛 4.10
Na-EDTA 0.05
丙二醇 1.37
氧化铁E172 0.41
实施例5
利福昔明的胃稳定微粒的硬胶囊剂的制备
将根据实施例1制备的9.0kg胃稳定的利福昔明微粒与110g滑石粉和1.1kg乳糖混合并且用0.5mm目数的筛子筛分。将产生的混合物应用常规仪器(例如Zanasi LZ64)装入000型硬明胶胶囊中，最终含量为461.00mg(相应含有约270mg利福昔明)。表5列出了胶囊剂的组成：
表5
胶囊剂组成     量
    mg     ％
    利福昔明的胃稳定微粒(相应于270mg利福昔明) 406.00 88.01
    滑石粉     5.00     1.01
    乳糖     50.00     10.8
实施例6
利福昔明的胃稳定微粒药用制剂的溶出性质
根据美国药典(USP)，28a版所描述的方法评价药物制剂的胃稳定。
包含实施例1，3和4中描述的利福昔明的胃稳定微粒的药用制剂(分别包括利福昔明的胃稳定微粒、包含利福昔明的胃稳定微粒的热融合囊剂和包含利福昔明的胃稳定微粒的片剂)的溶出试验通过应用下列条件评价：
仪器：SOTAXAT7Smart
介质：HCl0.1 N，pH1；2小时后加入含2％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液以将pH升至6.8
搅拌速度：100rpm
温度：37℃
取样时间：120、135、150和180分钟。
溶出的利福昔明的含量通过HPLC方法测定。
表6列出的结果是6次测定的平均值并且以占利福昔明总量的溶出百分数表述。
表6
介质，pH   时间(分钟)   溶出(％)
  微粒   片剂   囊剂
  HCl 0.1N，pH1   120   2.41   1.07   2.57
  磷酸盐缓冲液，pH6.8   135   93.8   67.9   90.3
  磷酸盐缓冲液，pH6.8   150   95.4   81.6   95.1
  磷酸盐缓冲液，pH6.8   165   97.2   88.1   96.4
  磷酸盐缓冲液，pH6.8   180   97.4   93.1   96.2
在25℃下储存12个月后，在实施例1中制备的微粒表现出相似的溶出度图，精确地说在pH1的0.1N盐酸中120分钟后溶出为2.2％并且在pH6.8的磷酸缓冲液中60分钟后溶出为91.1％。
实施例7
克隆病的治疗
在临床多中心随机化试验中，将包含实施例3描述的胃稳定微粒的药用利福昔明制剂和安慰剂用于感染克隆病的患者。招募55名急性、轻度至中度时期、CDAI(克隆病活性指数)值为200至300的克隆病患者。在本研究结束时主要终点通过临床缓解患者的百分数表示，临床缓解被定义为CDAI低于150点。根据以下治疗方案对随机分为两组的患者(A组27名患者，B组28名患者)治疗12周：
A组：利福昔明800mg，每天施用2次，总剂量等于1600mg/天；
B组：安慰剂，以相应于活性成分剂量的量每天施用2次。
治疗12周后获得临床缓解的主要终点：用胃稳定制剂的患者为51.9％并且用安慰剂治疗的患者为32.1％。另外，用利福昔明治疗的组中仅有一名患者由于治疗失败而被迫提前离开临床试验，而用安慰剂治疗的9名患者中断了治疗。
表7概述了结果
表7
组 临床缓解人数 治疗失败人数
A(利福昔明)，27名患者 14(51.9％) 1(3.4％)
B(安慰剂)，28名患者 9(32.1％) 9(32.1％)
实施例8
以C反应蛋白值高于正常为特征的克隆病患者的治疗
在治疗开始时，31名患者的C反应蛋白值(期间的炎症指数)高于正常。将患者分为两组：一组为16名患者用利福昔明治疗，另一组患者用安慰剂治疗，如实施例3所述。
获得临床缓解的主要终点：用新的利福昔明制剂治疗的患者为62.5％并且用安慰剂治疗的患者仅为20.5％。另外，用利福昔明治疗的亚组中没有一个患者在本研究中中断而使治疗失败，而用安慰剂治疗的亚组中6名患者中断了治疗。
表8显示了获得的结果。
表8
蛋白C值高于正常值的亚组 临床缓解人数 治疗失败人数
用利福昔明治疗的16名患者 10(62.5％) 0(0％)
用安慰剂治疗的15名患者 3(20％) 6(40％)
两组具有相似的副作用发生率，这证实了利福昔明制剂在连续和长期应用中具有优秀的耐受性。

Claims (17)

1.药物组合物，该药物组合物包含胃稳定的利福昔明微粒。
2.权利要求1的药物组合物，其中胃稳定的利福昔明微粒的直径为约1微米至约900微米。
3.权利要求2的药物组合物，其中胃稳定的利福昔明微粒的直径为约10微米至约500微米。
4.权利要求1至3中每一项的制剂，其特征在于胃稳定是通过应用在pH值为1.5至4.0时不溶并且在pH值为5.0至7.7时可溶的聚合物获得的。
5.权利要求4的制剂，其特征在于聚合物选自醋酞纤维素、羟丙基醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸共聚物。
6.权利要求4和5中每一项的制剂，其特征在于胃稳定聚合物的量占微粒总重量的5％至75％。
7.权利要求4至6中每一项的制剂，其特征在于胃稳定混合物还包含稀释剂、增塑剂、抗凝聚剂、抗粘剂、助流剂、消泡剂和着色物质。
8.权利要求1的药物组合物，其中胃稳定的利福昔明微粒包含一种或多种多晶型形式的利福昔明或原形。
9.权利要求1的药物组合物，其中利福昔明多晶型形式选自形式α、形式β、形式γ、形式δ或形式ε。
10.热融合囊剂中的药物组合物，该药物组合物包含：
约1至约3000mg胃稳定的利福昔明微粒；0至约450mg甜味剂，所述的甜味剂选自以下物质的一种或多种：阿司帕坦、糖、木糖醇、拉克替醇、SPLENDA、环拉酸钠、右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖或新橙皮苷DC；0至约50mg有机酸，所述的有机酸选自以下物质中的一种或多种：柠檬酸、乙酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸或酒石酸；约1至约500mg助悬剂，所述的助悬剂选自以下物质中的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠、果胶、黄原胶或琼脂；0至约500mg甘露醇；0至约4000mg糖醇，所述的糖醇选自以下物质中的一种或多种：糖醇例如拉克替醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇、黄原胶、糊精或麦芽糖糊精合剂；0至约300mg矫味剂，所述的矫味剂选自以下物质中的一种或多种：水果或蔬菜矫味剂；以及0至约100mg助流剂，所述的助流剂选自以下物质中的一种或多种：硅胶、硬脂酸镁或滑石粉。
11.压制片剂中的药物组合物，该药物组合物包含：
约50至约1000mg胃稳定的利福昔明微粒；约1至约500mg稀释剂，所述的稀释剂选自以下物质中的一种或多种：磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素(Avicel)、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉；约1至约500mg粘合剂，所述的粘合剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇；约0至约20mg润滑剂，所述的润滑剂选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇；约0至约20mg助流剂，所述的助流剂选自以下物质中的一种或多种：胶态二氧化硅、滑石粉；约0至约200mg崩解剂，所述的崩解剂选自以下物质中的一种或多种：羧甲基纤维素钠、玉米和马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠；约0至约10mg着色剂，所述的着色剂选自以下物质中的一种或多种：二氧化钛、氧化铁；约0至约500mg甜味剂，所述的甜味剂选自以下物质中的一种或多种：蔗糖、山梨醇、甘露醇、糖精、乙酰舒泛、新橙皮苷。
12.片剂的薄膜包衣组合物，该组合物包含：
约0至约50mg聚合物，所述的聚合物选自以下物质中的一种或多种：纤维素及其取代物例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、某些丙烯酸类例如甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物；约0至约5mg增塑剂，所述的增塑剂选自以下物质中的一种或多种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、柠檬酸酯和邻苯二甲酸酯；约0至约1mg稳定剂，例如EDTA；约0至约10mg着色剂，所述的着色剂选自以下物质中的一种或多种：白蛋白色淀、二氧化钛、氧化铁。
13.硬明胶胶囊剂中的药物组合物，该药物组合物包含：
约50至约450mg胃稳定的利福昔明微粒；约0至约25mg润滑剂，所述的润滑剂选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇；约1至约225mg稀释剂，所述的稀释剂选自以下物质中的一种或多种：磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉。
14.包含利福昔明的胃稳定微粒在制备用于治疗炎性肠病的药物制剂中的用途。
15.权利要求14的用途，其特征在于炎性肠病是克隆病。
16.权利要求15的用途，其特征在于患有克隆病的患者的C反应蛋白值高于标准。
17.制备包含利福昔明的药物制剂的方法，利福昔明为大小为约1微米至约900微米的胃稳定微粒形式，该方法包括：在流化床装置中，在压力为1.0至1.5bar并且在流速为150至300g/分钟下通过喷嘴将包含胃稳定聚合物以及增塑剂、稀释剂、抗粘剂、抗凝聚剂、助流剂、消泡剂和着色物质的水悬浮液进行喷雾，其中空气流在50℃至75℃下温热并且输出量为450至650立方米/小时，保持活性成分利福昔明与流动性增强剂混合于悬浮液中。
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