RS20070365A - Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin - Google Patents

Abstract

Cilj pedmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin u obliku mikrogranula koje su učinjene gastrorezistentnim pomoću polimera koji je nerastvoran pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, a koji se rastvara pri pH vrednosti između 5,0 i 7,5; da obezbedi pripremanje i upotrebu ovih formulacija u proizvodnji medicinskih preparata koji su korisni u tretmanu inflamatorne bolesti creva (IBC), posebno Hronove bolesti.

Description

Gastrorezistentne farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže rifaksimin u obliku mikrogranula koje su učinjene "gastrorezistentnim primenom polimera koji je nerastvoran u opsegu pH vredosti između 1,5 i 4,0, a rastvoran je u opsegu pH vredosti između 5,0 i 7,5, a takođe se odnosi i na njihovo dobijanje i upotrebu pri proizvodnji medicinskih preparata koji su korisni u tretmanu inflamatorne bolesti creva (IBC), pre svega Hronove bolesti.

Pozadina pronalaska

Intestinalni trakt može biti zahvaćen brojnim inflamatornim bolestima, koje se uopšteno označavaju kao inflamatorne bolesti creva. Konkretno, Hronova bolest je ozbiljno hronično inflamatorno oboljenje koje zahvata različite nivoe digestivnog trakta, od usta do anusa, a posebno se često sreće u završnom delu tankog creva - u ileumu, takođe u debelom crevu, ili u oba navedena segmenta, a ponekad se može sresti na sluzokoži debelog creva i u analnoj regiji. U zahvaćenom delu creva se u čitavoj debljini crevnog zida javljaju inflamacija, edem i ulceracije, što dovodi do pojave stenoze, krvarećih ulceracija i bola, dok su nezahvaćeni delovi tkiva naizgled normalni. Za Hronovu bolest je karakteristično postojanje perioda sa inflamatornim simptomima različite izraženosti: dijareja, abdominalni bol i gubitak težine, pri čemu su ove tegobe obično praćene pojavom ragada ili peri-rektalnih fistula. Dve trećine do tri četvrtine pacijenata sa Hronovom bolešću zahteva hirurško lečenje u nekom trenutku trajanja bolesti. Hirurško lečenje se koristi ili za otklanjanje simptoma koji ne reaguju na medikamentnu terapiju ili za otklanjanje komplikacija kao što su blokada, perforacija, apsces ili krvarenje iz creva.

Uloga crevne bakterijske flore u etiopatogenezi inflamatornih bolesti creva, a posebno u Hronovoj bolesti, se ogleda, na primer, u čestoj lokalizovanosti u oblastima sa visokom koncentracijom bakterija (Jannowitz, H.D., Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44: 29-39); skretanje fekalnog toka određuje remisiju endoskopski primećenih oštećenja, koja se ponovo pojavljuju nakon ponovnog uspostavljanja protoka fekalnih materija (Rutgeerts, P., Lancet, 1991, 338: 771 - 774); eksperimentalni modeli, npr., model knock-out miša za gen za IL-10 ili ta druge gene, pokazuje da se spontani kolitis ne razvija ukoliko se "stanje bez bakterija" održava (Blumberg, R.S., Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6): 648 - 56); inflamacija intestinalne sluzokože se razvija nakon kontakta sa fekalnim materijalom (Harper, P.H., Gut^1985, 26(3): 279-84); nakon hirurške "kurativne" terapije koja podrazumeva uspostavljanje ileokolične anastomoze, antibiotski tretman odlaže razvoj i endoskopski i klinički definisanih relapsa (Cameron, J.L., Ann. Surg., 1992, 215: 546-52); prisustvo fistula ili apscesnih vreća dalje ukazuje na bakterijski doprinos razvoju oboljenja.

Hronova bolest je ranije bila lečena lekovima koji nisu mogli da umanje ili da kontrolišu inflamaciju, npr., kortizonskim preparatima, salazopirinom, mesalazinom, imunosupresivima, specifičnim hemioterapeuticima, antibioticima i proteinskim inhibitorima dej stava faktora nekroze tumora (TNF). Tokom tretmana akutne faze inflamatorne bolesti creva, obično su potrebni jači tretmani, kako bi se osiguralo parenteralno raspoređivanje, kako bi se nadoknadio gubitak proteina, tečnosti i elektrolita, kako bi se omogućio miran period za crevno tkivo u cilju pospešivanja stvaranja ožiljaka na mestu ulceracija. Cilj terapije je da se umanji učestalost ponovnog pojavljivanja simptoma i da se umanji ozbiljnost akutnih epizoda, onda kada se one pojave. Međutim, sa trenutno postojećim terapijama, akutne epizode odgovaraju na tretman u oko 50 - 70% slučajeva, ali se relapsi javljaju kod 80% pacijenata.

Antibiotici se obično koriste da umanje rast bakterija u lumenu creva; da umanje inflamatorno stanje koje se održava kao rezultat bakterijskog rasta; da se ublaže simptomi u akutnoj fazi oboljenja, npr., dijareja, intestinalni bol i meteorizam; kao i da se spreči nastanak i da se leče septične komplikacije, npr., pojava apscesa, fistula i stanja intoksikacije.

Najčešće korišćeni antibiotici se sistemski apsorbuju, na primer, metronidazol (aktivan protiv nekih parazita, kao i protiv mnogih anaerobnih bakterija) i ciprofloksacin (aktivan protiv bakterija kao što su E. coli i aerobne enterobakterije). Metronidazol se koristi u dozi od 10 - 20 mg/kg na dan tokom 4 meseca (Sunterland, L., Gut, 1991, 32: 1071 - 5), dok se ciprofloksacin koristi u dozi od 1000 mg na dan tokom 6 nedelja (Colombel, J.F., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94: 674 - 8), dok je Prantera (Prantera, Am. J. Gastroenterol., 1996, 91: 328 - 32) usvojio kombinaciju ova dva antibiotika i koristi metronidazol u dozi od 1000 mg na dan, a ciprofloksacin u dozi od 100 mg na dan tokom 12 nedelja. Izražena sistemska bioraspoloživost ovih antibiotika je osnovni uzrok visoke incidence njihovih sporednih dejstava koja se javljaju tokom dugotrajnih terapija, što ima negativan uticaj na njihovu upotrebu. Incidenca sporednih dejstava pri upotrebi metronidazola je u rasponu od 10 do 20%, u zavisnosti od doze i trajanja tretmana. Najčešća sporedna dejstva su metalni ukus u ustima, želudačna intolerancija, mučnina, glositis, glavobolja, vrtoglavica, ataksija, konvulzije i neurotoksičnost. Periferna neuropatija je zabeležena kod 50 - 85% pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji, i ona se povlači tek nakon nekoliko meseci po prekidu terapije. Procenat sporednih dejstava koji su opisani u ispitivanju ciprofloksacina varira i delimično zavisi od doze i trajanja tretmana. Najčešća sporedna dejstva su gastrointestinalnog porekla, ali su takođe često opisivani i porast transaminaza i kožne reakcije. Stoga, postoji potreba za alternativnim dugotrajnim tretmanom inflamatornih oboljenja creva, tj., za gastroenterološka patološka stanja.

Poželjno je da farmaceutski preparat koji se koristi za tretiranje inflamatornih oboljenja creva (generalno, za gastroenterološka patološka stanja), a koji je po prirodi antibiotik, poseduje sledeće karakteristike: aktivnost na nivou creva, mali stepen apsorpcije, dobra kontrola količine bakterija u lumenu creva, širok spektar aktivnosti protiv mikroba (npr., protiv intestinalnih Gram-pozitivnih, Gram-negativnih, aerobnih i anaerobnih bakterija), mogućnost primene u dugotrajnoj terapiji bez ispoljavanja sporednih dejstava, lakoća primene, čime se pospešuje saradnja pacijenta, čak i u situacijama kada je potrebna česta primena doze, tj., prilikom dugotrajne terapije i višestruke primene doze tokom dana.

Antibiotik koji poseduje nekoliko od navedenih karakteristika je rifaksimin (INN, videti u: The Merck Index, 13. izdanje, 8304), koji poseduje širok spektar dejstva protiv mnogih Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, uključujući aerobne i anaerobne bakterije. Studije bioraspoloživosti na zdravim dobrovoljcima su pokazale da pri oralnoj primeni manje od 1% rifaksimina biva apsorbovano i da se on koncentruje u lumenu creva i u fecesu (Descombe, J.J., et al., Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthv volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14(2): 51-56, 1994). Odsustvo apsorpcije rifaksimina je potvrđeno kod pacijenata sa hroničnom bolešću creva (Rizzello, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54: 91-93). Štaviše, profil slabe apsorpcije rifaksimina umanjuje incidencu pojave sporednih dejstava i neželjeni.rizik farmakoloških interakcija. Stoga, rifaksimin može da se smatra korisnim u terapiji hronične inflamatorne bolesti creva, a posebno Hronove bolesti. Potencijalna efikasnost rifaksimina kod hronične inflamatorne bolesti creva je potvrđena (Gionchetti, P., Dig. Dis. Sci., 1999, 44: 1220-1), pri čemu su autori studije pretpostavili daje ovaj lek od koristi kod pacijenata sa umerenim do ozbiljno izraženim ulcerativnim kolitisom koji je refraktoran na terapiju steroidima.

Rifaksimin je opisan u Italijanskom patentu IT1154655 (1980) i EP0161534

(1985), koji su ovde u potpunosti inkorporirani po referenci u bilo koje svrhe da se koriste. EP0161153 opisuje postupak proizvodnje rifaksimina korišćenjem rifamicina 0 kao početnog materijala (The Merck Index, 13. izdanje, 8301).

Uputstvo za kristalizaciju i sušenje rifaksimina je opisano u Italijanskoj patentnoj prijavi br. MI2003A002144 (2003), u Evropskoj patentnoj prijavi br. EP1557421 (2001), u SAD patentnoj prijavi br. 10/728,090 (2003) i u PCT patentnoj prijavi br. WO2005/0044823, pri čemu su sve one ovde u potpunosti inkorporirane po referenci u bilo koje svrhe da se koriste. Eksperimentalni uslovi koji su opisani u ovim patentima omogućavaju dobijanje polimorfnih oblika rifaksimina, koji su označeni kao Oblik a, Oblik (3, Oblik y, Oblik 8 i Oblik s, respektivno.

Rifaksimin je u određenim državama odobren u tretiranju patoloških stanja, čija je etiologija delimično ili u potpunosti posledica akutnih i hroničnih infekcija Gram-pozitivnim i Gram-negativnim bakterijama, kod dijarealnih sindroma, kod izmene crevne flore, stanja koja podsećaju na letnju dijareju, kod putničke dijareje i enterokolitisa, u sklopu profilakse pre i nakon hirurških intervencija na gastrointestinalnom traktu, kao i u terapiji hiperamonijemije kao ko-adjuvans. Rifaksimin se trenutno prodaje na tržištu u obliku tableta ili kapsula u dozi od 100 mg i 200 mg, u obliku preparata za neposrednu primenu za decu ili u vidu masti za tretman topijskih infekcija.

Studije na komercijalno dostupnim uzorcima leka, posebno na tabletama od 200 mg, pokazale su potencijalnu korisnost rifaksimina u sprečavanju nastanka relapsa

Hronove bolesti nakon endoskopske resekcije. Međutim, odsustvo placebo grupe u kliničkoj studiji ne dozvoljava da se izvuku sigurni zaključci (Rizzelo, Gut, 2000, 47(Supp.3): A12). Ipak, pretpostavka je da upotreba tableta od 200 mg rifaksimina treba da se smetra suboptimalnom, jer je potrebno do 6 tableta na dan tokom 3 meseca, što predstavlja razlog za lošu saradnju pacijenata. Tablete rifaksimina od 200 mg su takođe korišćene i u tretmanu Hronove bolesti u dozama od 600 mg na dan tokom 16 nedelja (Shafran, I., am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl.): S250).

Stoga, postoji potreba u struci za farmaceutskom formulacijom rifaksimina za tretman infekcija, posebno onih koje su lokalizovane u intestinalnom traktu. Postojeće formulacije su nakon primene otpuštale aktivni sastojak u području između želuca i creva. Zbog toga su koncentracije rifaksimina, kada on konačno dopre do intestinalnog trakta, bile suviše male, što je dovelo do potrebe za povećanjem doze. U cilju maksimalnog povećanja terapijske efikasnosti rifaksimina u tretmanu bolesti creva, predmetni pronalazak obezbeđuje, na primer, rifaksiminske mikrogranule obložene gastrorezistentnim filmom, koji se rastvara i otpušta antibiotik samo u lumenu creva. Ova nova formulacija maksimizira kontakt između aktivnog sastojka i sluzokože creva delimično usled velike površine mikrogranula. Nove formulacije takođe omogućavaju lakšu primenu i niskih i visokih doza leka, npr., u pedijatrijskoj praksi.

Nove gastrorezistentne formulacije rifaksimina koriste pogodnost postojanja razlike u pH vrednosti između sredine u želucu (npr., pH vrednost od 1,5 do oko 4, u zavisnosti od stanja kada je želudac pun il prazan) i u lumenu creva (npr., pH vrednost između 5,0 i 7,5, u zavisnosti od dela creva).

Novi oblici rifaksimina takođe sadrže polimorfne oblike rifaksimina.

Oblaganje farmaceutskih mikrogranula gastrorezistentnim filmom predstavlja tehniku koja je dugo godina poznata u farmaceutskoj struci. Uopšteno, izvodi se u dva koraka: granulacija i oblaganje. U svakom slučaju, mnoge aktivne supstance, uključujući rifaksimin, karakterišu se mogućnošću da se usitne do čestica veoma male veličine, na primer, u slučaju rifaksimina, oko 50% čestica ima prečnik od 10 do 40 um. U takvim uslovima, veoma je teško koristiti konvencionalne sisteme, kao što su oblaganje u aparatu sa ležištem sa fluidom ili primenom pan tehnologije.Veoma često se javlja aglomeracija ili se dobij a mešavina obloženih i neobloženih čestica.

Otkrili smo, a to predstavlja i suštinu predmetnog pronalaska, da je moguće dobiti enterički obložene mikrogranule rifaksimina primenom tehnologije sa ležištem sa fluidom, koja na iznenađujući način omogućava da se u toku jednog koraka istovremeno izvede vlažna granulacija praha i oblaganje nastalih mikrogranula polimerom koji je rezistentan na želudačnu sredinu, što se uobičajeno naziva enterično oblaganje. Korišćenjem ovog pristupa na minimum se svode glavni nedostaci vlažne granulacije i oblaganja mikrogranula, koje se inače izvode u odvojenim koracima, što zahteva dodatno vreme i rad da bi se izveo čitav postupak, posebno u velikom obimu. Ovaj rezultat je posledica kombinacije svojstava rifaksimina i odgovarajućeg podešavanja količine rifaksimina, enteričkog polimera, sredstva za plastifikaciju i parametara postupka.

Efikasnost ove tehnologije u obezbeđivanju kompletnog oblažućeg sloja oko rifaksimina je potvrđena upotrebom SEM mikroskopije, što je prikazano na Slikama la (skening elektronska mikroskgrafija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina) i lb (skening elektronska mikroskografija jedne gastrorezistentne mikrogranule), na kojima se jasno vidi da je rifaksimin potpuno obložen enteričkim polimerom. Veličina čestica je veoma homogena, bez prisustva aglomeracija vrlo finog praha. Ukoliko postoje, nehomogenost i aglomeracije mogu da negativno utiču na dalju obradu preparata.

Kao potvrda kompletnosti oblaganja, profil rastvaranja gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina pokazuje daje rifaksimin u potpunosti zadržan u granulama pri nižoj pH vrednosti, a da se otpušta tek pri pH vrednosti od 5,0 i većoj, što je prikazano na Slici 2 (Profili rastvaranja).

Kako bi se maksimiziralo otpuštanje aktivnog sastojka u blizini sluzokože creva, iskorišćena je velika razlika u pH vrednosti između želudačne sredine (pH vrednost 1,5 do 4,0, u zavisnosti od želudačnog sadržaja) i crevne sredine (pH vrednost od 5,0 do 7,5, u zavisnosti od dela creva koji se posmatra). Zbog navedenog se koriste enterički polimerni materijali, koji poseduju osobinu da se rastvaraju pri pH vrednosti između 5,0 i 7,5, a u ovu grupu spadaju: kopolimeri metakrilne kiseline sa akrilnim ili metakrilnim estrima, kao što su kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata (1 : 1) i kopolimer metakrilne kiseline i metilakrilata (1 : 2), zatim polivinil acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat i celuloza acetat ftalat, proizvodi koji se mogu naći na tržištu sa žigom Kollicoat<®>, Eudragit<®>, Aquateric<®>, Aqoat<®>.

Postavljanje navedenih gastrorezistantnih obloga na prašak ili granule rifaksimina izvodi se upotrebom konvencionalne mašine za oblaganje u ležištu sa fluidom. Obloga u vidu filma, koja je rastvorena u neorganskim rastvaračima ili je suspendovana u vodi, nanosi se raspršivanjem na prašak ili na granule koji se u suspenziji održavaju uz pomoć vazduha u sistemima sa ležištem sa fluidom. Najčešće korišćeni organski rastvarači su: metilen hlorid, metil alkohol, izopropil alkohol, aceton, tri-etil acetat i etil alkohol. Alternativno, polimerni gastrorezistentni materijal može da se nanese i kada je suspendovan u vodi. Ova tehnika je poželjnija, zato što ne zahteva upotrebu rastvarača, čime se izbegavaju toksikološki i sigurnosni problemi.

Takođe, zajedno sa polimernim materijalom mogu da se dodaju i ekscipijenti sa anti-glomerativnim sposobnostima kao što je talk; supstance sa plastifikatorskim delovanjem, kao što su acetilirani gliceridi, dietilftalat, propilen glikol i polietilen glikol; surfaktanti kao što je polisorbat i polioksiletilenat estri, sredstva za sperčavanje nastanka pene, kao i sredstva koja sperečavaju slepljivanje čestica.

Uspešna primena gore navedene tehnologije u slučaju oblaganja praška rifaksimina je izuzetna, zato što se inače pri konvencionalnoj primeni tehnologije sa ležištem sa fluidom enterički polimer ne nanosi raspršivanjem direktno na aktivni sastojak bez nekog prethodnog tretmana, kao što je granulacija ili nanošenje aktivnog sastojka u vidu sloja na inertne čestice. Zaista, u slučaju izostavljanja prethodnog tretmana praška može nastati nekoliko neželjenih posledica: formiranje velikih aglomerata, čestice mogu imati širok spektar prečnika, sastav mikrogranula može biti nehomogen, oblažući sloj može biti neravnomerno nanet. Pojava nekih od navedenih neželjenih posledica je česta pojava kod rifaksimina, čiji je prašak sastavljen od finih čestica i koji je ekstremno hidrofoban, elektrostatičan, higroskopan i koji se teško meša sa uobičajenim ekscipijentima u prahu. Štaviše, on poseduje predispoziciju da se segregira i da ne dozvoljava stvaranje homogene smeše. Usled prisustva takvih nepoželjnih karakteristika, oblaganje rifaksimina zahtevalo je upotrebu više od jednog koraka u postupku i veliku količinu ekscipijenata, što ograničava farmaceutsku jačinu doza za humanu upotrebu.

Dalja prednost predmetnog pronalaska je ta što se gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina koje se dobijaju primenom tehnologije prema predmetnom pronalasku mogu koristiti za ispunjavanje kapsula ili mogu da se mešaju sa ekscipijentima i zaslađivačima, što omogućava primenu u obliku vodenih suspenzija.

Dodatno i takođe izuzetno, gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina takođe mogu direktno da se koriste za pripremanje tableta pomoću tehnologije direktne kompresije uz dodatak konvencionalnih vehikuluma ili nosilaca. Dodatnu prednost predstavlja činjenica da navedene tablete mogu da se lome kako bi se menjala jačina doze ili da se pretvore u prah u cilju olakšavanja gutanja, bez gubitka gastrorezistentnih svojstava mikrogranula.

Sva navedena svojstva čine tehnologiju opisanu u predmetnom pronalasku značajnom u postupku dobijanja gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina, što ga čini pogodnim za laku modulaciju doze i formulaciju u više farmaceutskih oblika.

U zaključku, predmetni pronalazak obezbeđuje, u poređenju sa drugim preparatima rifaksimina na tržištu, značajna poboljšanja koja mogu da se se sažeto prikažu kao sposobnost proizvodnje gastrorezistantnih mikrogranula rifaksimina u toku samo jednog koraka, pri čemu ovaj ostaje nerastvoran u želucu (npr., pri pH vrednosti od 1,5 do 4,0), a rastvara se u lumenu creva (pH vrednost od 5,5 do 7,5), može da se primenjuje u visokoj dozi, ciljano maksimalno otpušta aktivni sastojak u lumenu creva i u isto vreme maksimizira kontakt sa sluzokožom creva zbog velike površine mikrogranula.

Suština pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže mikrogranule rifaksimina obložene gastrorezistentnim polimerom koji je nerastvoran pri pH vrednosti od 1,5 do 4,0, a rastvorljiv je pri pH vrednosti od 5,0 do 7,5, pri čemu se ove formulacije upotrebljavaju za tretman inflamatornih bolesti creva, a posebno Hronove bolesti.

Detaljan opis pronalaska

Mikrogranule mogu imati prečnik od 1 um do oko 900 um, poželjnije od oko 10 um do oko 500 um.

Gastrorezistentnost može da se postigne korišćenjem materijala koji su nerastvorni pri pH vrednosti od oko 1 do oko 4,9, od oko 1,4 do oko 4,2 ili od oko 1,5 do oko 4,0. Istovremeno, navedeni materijali su rastvorni pri pH vrednosti od oko 5,0 do oko 7,0, od oko 5,0 do oko 7,5 ili od oko 5,0 do oko 7,7, kao i pri većim vrednostima.

Polimerni materijali koji se koriste u gastrorezistentnim formulacijama rifaksimina, kao što je ranije navedeno, rastvaraju se pri pH vrednostima koje postoje u crevnoj sredini, na primer, pri pH vrednostima od 4,9 do 7,7, i oni mogu da se koriste kao gastrorezistentne i enterosolubilne obloge koje omogućavaju otpuštanje leka u lumenu creva, onda kada je to poželjno. Primeri odgovarajućih polimernih materijala su, na primer, akrilni polimeri, kopolimeri metakrilne kiseline sa akrilnim ili metakrilnim estrima (npr., kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata (1 : 1) i metakrilne kiseline i metilakrilata (1 : 2), polivinil acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat i celuloza acetat ftalat), kao i celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, polivinil acetat ftalat. Proizvodi koji se mogu naći na tržištu su, na primer, Kollikoat<®>, Eudragit®

(npr., Eudragit 40), Aquatenc , Aqoat .

Enterički materijali, koji su rastvorni pri većim pH vrednostima, često se koriste pri dizajniranju sistema za dopremanje lekova do debelog creva i mogu se koristiti kod gastrorezistentnih formulacija rifaksimina koje su ovde opisane. Enterički polimeri koji se ovde koriste takođe mogu biti modifikovani mešanjem sa drugim proizvodima za oblaganje koji nisu osetljivi na pH vrednost. Primeri takvih obloga su, na primer, neutralni estri metaktrilne kiseline sa malim udelom trimetilamonioetil metakrilat hlorida, koji se trenutno prodaju sa žigom Eudragit<®>i Eudragit<®>RL; disperzija neutralnog estra bez funkcionalnih grupa, koji se trenutno prodaje sa žigom Eudragit<®>NE30D i Eudragit<®>NE30, Eudragit<®>40; polisaharidi, kao što je amiloza, hitosan, hondroitin sulfat, dekstran, guar guma, inulin i pektin; kao i druge obloge čija su svojstva nezavisna od pH vrednosti.

Polimer sačinjava od oko 5% do oko 75% mase mikrogranule. U drugim rešenjima, polimer sačinjava od oko 10% do oko 60%, ili od oko 20% do oko 55%, ili od oko 30% do oko 80% ili od oko 25% do oko 50% mase mikrogranule. Maseni procenat polimera u odnosu na masu mikrogranule zavisi delimično od polimera koji se koristi, od temp. polimera, formulacije (npr., vrećica, pilula, kapsula itd.), kao i od pH vrednosti pri kojoj je polimer rastvoran.

Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu dalje da sadrže jedan ili više diluenata, sredstava za plastifikaciju, sredstava protiv slepljivanja čestica, glidante, surfaktante koji sprečavaju stvaranje pene ili veštačke boje. Sve ove supstance, zajedno sa drugim polimerima i oblogama (npr., zaštitnim oblogama, pokrivnim oblogama i tankim oblogama (filmovima)) opisane su u tekstu koji sledi.

Odgovarajući sastojci koji mogu da se inkorporiraju u smešu za oblaganje su sredstva za plastifikaciju, u koja spadaju, na primer, adipati, azelati, benzoati, citrati, izoebukati, ftalati, sebakati, stearati i glikoli. Reprezentativna sredstva za plastifikaciju su acetilirani monogliceridi, butil ftalil butil glikolat, dibutil tartarat, dietil ftalat, dimetil ftalat, etil ftalil etil glikolat, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, triacetin citrat, triacetin, tripropinoin, diacetin, dibutil ftalat, acetil monoglicerid, polietilen glikoli, ricinusovo ulje, trietil citrat, polihidroksilni alkoholi, acetatni estri, glicerol triacetat, acetil trietil citrat, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, butil oktil ftalat, diizononil ftalat, butil oktil ftalat, dioktil azelat, epoksidizovani ftalat, triizooktil trimelitat, dietilheksil ftalat, di-n-oktil ftalat, di-1 -oktil ftalat, di-l-decil ftalat, di-n-undecil ftalat, di-n-tridecil ftalat, tri-2-etilheksil trimelitat, di-2-etilheksil adipat, di-2-etilheksil sebakat, di-2-etilheksil azelat, dibutil sebakat, gliceril monokaprilat, kao i gliceril monokaprat. Druge različite obloge su takođe obuhvaćene obimom zaštite prema predmetnom pronalasku, što je stručnjaku jasno. Količina sredstva za plastifikaciju koje se koristi u polimernom materijalu tipično sačinjava od oko 10% do oko 50%, na primer, od oko 10, 20 , 30, 40 ili 50% mase suvog polimera.

Opciono, modifikujuće komponente zaštitnog sloja koje mogu da se nanesu preko enteričke ili preko drugih obloga su sloj barijere za prodor vode (polupropusni polimer), koji može uspešno da se nanese na enteričku oblogu ili na drugu oblogu u cilju smanjivanja stepena penetracije vode kroz sloj enteričke obloge i tako da poveća vreme tokom koga se lek otpušta. U ovu svrhu mogu da sekoriste obloge koje stručnjaci već uobičajeno koriste, kao i tehnike oblaganja, kao što je oblaganje u ležištu sa fluidom korišćenjem rastvora polimera u vodi ili odgovarajućim organskim rastvaračima ili upotrebom vodenih disperzija polimera. Na primer, korisni materijali su celuloza acetat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat, etil celuloza, masne kiseline i njihovi estri, voskovi i vodene disperzije polimera, kao što su Eudragit<®>RS i RL 3OD, Eudragit® NE 3 OD, Eudragit<®>40, Aquacoat<®>, Surelease<®>, celuloza acetat lateks. Takođe mogu da se koriste i kombinacije polimera i hidrofilnih polimera, kao što su hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (Klucel<®>, Hercules Corp.), hidroksipropil metilceluloza (Methocel<®>, Dow Chemical Corp.), polivinilpirolidon.

Sredstva za sprečavanje formiranja pene takođe mogu da budu inkorporirana u fromulacije gastrorezistentnog rifaksimina. U jednom rešenju, sredstvo za sprečavanje nastanka pene je simetikon. Količina sredstva za sprečavanje nastanka pene tipično je prisutno u količini od 0% do 0,5% mase krajnje formulacije. Druga sredstva takođe mogu da se dodaju da bi se olakšao postupak pripremanja pokrivne obloge ili barijernog sloja. Ta sredstva su, na primer, talk, koloidni silikon, polivinil alkohol, titanijum dioksid, mikronizovani silikon, silikon u obliku pare, glicerol monostearat, magnezijum trisilikat i magnezijum stearat ili njihove smeše.

Količina polimera koji se koristi kod gastrorezistentnih formulacija se tipično podešava kako bi se postigla željena svojstva dopremanja leka, u koja ubrajamo količinu leka koji treba da se dopremi, brzinu i lokalizaciju dopremanja leka, vremenski period tokom koga lek treba da se otpusti, kao i veličinu mikropartikulata u formulaciji. Kombinacija svih čvrstih komponenti polimernih materijala, uključujući kopolimere, sredstva za ispunjavanje, sredstva za plastifikaciju i opcione ekscipijente i sredstva za potpomaganje proizvodnje, tipično sačinjavaju od oko 1% do oko 50% mase jezgra.

Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina sadrže rifaksimin u polimorfnom obliku i/ili u sirovom obliku. Rifaksimina u mikrogranulama može biti smeša polimorfnih oblika ili može biti u obliku jednog pečišćenog oblika. Oblik rifaksimina koji se koristi može delimično da zavisi toga od toga koji je oblik poželjniji za oblaganje, od sastava ekscipijenata, kao i od procesa koji se koristi za dobijanje mikrogranula. Polimorfni oblici rifaksimina su Oblik a, Oblik (3, Oblik y, Oblik 8 ili Oblik8rifaksimina, kao što je već pomenuto.

Smeša koja sadrži gastrorezistentni materijal se dobija suspendovanjem komponenti u demineralizovanoj vodi i homogenizacijom suspenzije pomoću sistema za mešanje velikom brzinom, poželjno pomoću Ultra Turax<®>homogenizatora, u cilju dobijanja homogene suspenzije koja sadrži između 15 i 30% čvrstih čestica. Homogena suspenzija koja sadrži gastrorezistentni materijal može da se nanese pomoću sistema za oblaganje ili aparata sa ležištem sa fluidom.

Prema predmetnom pronalasku, koristi se tehnologija sa ležištem sa fluidom. Smeša koja sadrži aktivni sastojak se održava u suspenziji pomoću toka vrućeg vazduha, pri čemu se istovremeno nanosi gastrorezistentna suspenzija u vidu spreja pomoću mlaza koji se primenjuje sa gornjeg dela (sprej na vrhu) ili u donjeg dela (sprej na dnu - Wurster sistem) aparata. Na primer, upotrebljava se aparat sa ležištem sa fluidom Glatt<®>GPG 30 sa Wurster sistemom od 18 inča i sa mlazom spreja od 1,8 -mm.

Parametri procesa, kao što su temperatura ulaznog vazduha, temperatura proizvoda i brzina nanošenja filma se specifično kontrolišu. Brzina nanošenja filma i temp. vazduha se podešavaju tako da se izbegne pregrevanje proizvoda koje dovodi do stvaranja nehomogenog gastrorezistentnog mikrogranulata (pri prebrzom sušenju proizvoda) ili da se izbegne aglomeracija smeše koja treba da se obloži (pri sporom sušenju proizvoda).

Tokom formulisanja, na primer, proizvodne serije od 25 kg gastrorezistentnog rifaksimina, može se koristiti mlaz spreja između 150 i 300 g/min. Mlaz spreja između 150 i 250 g/min, kao i pritisci između 1,0 i 1,5 bar takođe mogu da se koriste. Brzina i pritisak mogu nezavisno da se podešavaju. Tempreatura proizvoda tokom raspršivanja se održava konstantnom na vrednosti između 20 i 40 °C. Temp. vazduha na ulazu takođe može da se podesi na vrednosti između 40 i 75 °C, poželjno na vrednosti između 60 i 70 °C.

Dobijene gastrorezistentne mikrogranule se formulišu za medicinske preparate, sa ciljem da se nakon dodavanja vode dobije suspenzija sa ukusom koji je prijatan za pacijente. U ovom koraku se gastrorezistentnim mikrogranulama mogu dodati zaslađivači, kao što su sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam, neohesperidin; zatim sredstva za suspendovanje, npr., polivinil pirolidon (PVP), natrijum karboksimetil celuloza, pektin, ksantamska guma, agar i glidanti, kao što je silika gel.

Gastrorezistentne mikrogranule se mešaju sa gore navedenim ekscipijentima u odgovarajućem aparatu, kao što je bikonični mikser ili V mikser, tokom vremena koje je potrebno za postizanje homogenosti gastrorezistentnih mikrogranula u smeši. Odnos između gastrorezistantnih mikrogranula i ekscipijenata je između 1 : 0,1 i 1 : 10, poželjno između 1 : 0,5 i 1 : 5. Dobijena smeša može da se podeli u kesice koje sadrže količinu rifaksimina između 1 mg i 3000 mg, poželjno između 50 i 800 mg.

Dobijene mikrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu direktno da se komprimuju u tablete nakon mešanja sa odgovarajućim ekscipijentima, kao što su diluenti, npr., dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza (Avicel<®>), hidroksipropil metil celuloza, kukuruzni skorb, laktoza, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi škrob; sredstva za vezivanje, kao što su škrob, gelatin; šećeri, kao što su sukroza, glukoza, dekstroza, laktoza, sintetička guma, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, etilceluloza, voda, voskovi, alkohol; lubrikanti, kao što su talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, hidrogenisana biljna ulja, polietilenglikol, glidanti, kao što su koloidni silikon dioksid, talk; sredstva za dezintegraciju, kao što su kukuruzni i krompirov škrob, krosmeloza, krospovidon, natrijum škrob glikolat; veštačke boje; zaslađivači, kao što su sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam i neohesperidin.

Mogu se koristiti konvencionalna tehnologija i aparat koji se u struci inače koriste za pripremanje tableta. Pri tome se gastrorezistentne mikrogranule takođe mešaju sa gore navedenim ekscipijentima u odgovarajućem aparatu, kao što je bikonični mikser ili V mikser, tokom vremena koje je potrebno da se postigne homogenost gastrorezistentnih mikrogranula u smeši.

Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju pogodna svojstva u odnosu na sposobnost da slobodno plutaju, u odnosu na kohezivnost i lubrikaciju, pa je zato odnos između gastrorezistentnih mikrogranula i ekscipijenata 1 : 0,2 i 1 : 0,5, poželjno između 1 : 0,15 i 1 : 0,1. Dobijena smeša može da se komprimuje kako bi se uz upotrebu odgovarajuće sile dobile tablete koje sadrže količinu rifaksimina između 50 mg i 600 mg, poželjno između 100 mg i 500 mg. Kao što je već opisano, poželjna svojstva gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina omogućavaju postizanje optimalne smeše za direktnu kompresiju, bez dodavanja minimalnih količina ekscipijenata. Mogućnost dobijanja tableta korišćenjem smeše koja sadrži do 93% gastrorezistentnih mikrogranula predstavlja dalju prednost; to omogućava održavanje doze od 400 mg u pogodnoj veličini, čime se postiže dobra saradnja pacijenata na terapiji. Tablete mogu biti sukcesivno oblagane konvencionalnim hidrofilnim filmom, kako bi se postigla željena svojstva ukusa i kako bi se poboljšao izgled formulacije. Odgovarajući materijali koji se koriste u ovu svrhu su: hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, (Klucel<®>, Hercules Corp.), hidroksipropil metilceluloza (Methocel<®>, Dow Chemical Corps.) i polivinilpirolidon. Tablete koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina mogu biti obložene tankim slojem nakon konvencionalne procedure koja je poznata u struci, pri čemu se kao polimer bira jedna od celuloza i njenih supstituenata, kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil-metil celuloza. Alternativa celuloznim etrima su određeni akrilatnc supstance, kao što su metakrilatni i metilmetakrilatni kopolimeri. Polimeri mogu da se koriste kao rastvori, bilo u vodenom sistemu ili u sistemu organskog rastvarača. Inkorporiranjem sredstva za plastificiranje se poboljšava fleksibilnost oblažućeg sloja; dodavanjem sredstva za plastifikaciju smanjuje se rizik od pucanja obloge i poboljšava se adhezija sloja za supstrat. Primeri tipičnih sredstava za plastifikaciju su glicerin, propilen glikol, polietilen glikoli, triacetin, acetilirani monogliceridi, citratni estri i ftalatni estri. Sredstva za bojenje se obično koriste da bi se poboljšao izgled proizvoda. Mogu se koristiti u vodi rastvorljive i/ili u organskim rastvaračima rastvorljive boje, kao što su albuminski lak, titanijum dioksid, gvožđe oksid. Na kraju, u oblogu se mogu dodati i stabilizatori, kao što je

EDTA.

Slika 3 (Skening elektronska mikrografija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina komprimovanih u tablete), kao i podaci na Slici 2, pokazuju da kompresija ne menja integritet gastrorezistentnog sloja mikrogranula koje su komprimovane u

tablete.

Dalje, dobijene gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina poseduju takva poželjna svojstva u odnosu na veličinu čestica i kapacitet da slobodno plutaju, tako da mogu direktno da se koriste za ispunjavanje gelatinskih kapsula samo uz dodatak inertnih diluenata i glidanata. Primeri tipičnih diluenata obuhvataju dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, škrob kukuruza, laktozu, kaolin, manitol, natrijumhlorid, suvi škrob, a količina ovih supstanci se kreće od oko 1 do oko 225 mg. U ovom slučaju, gustina gastrorezistentnih mikrogranula, koja je između 0,25 i 0,45 mg/ml omogućava da se 140 - 250 mg rifaksimina ubaci u konvencionalnu 000 čvrstu gelatinsku kapsulu, što zavisi od sadržaja rifaksimina u gastrorezistentnim mikrogranulama.

U terapiji inflamatorne bolesti creva, uključujući Hronovu bolest, mogu da se upotrebe svi oblici medicinskih preparata, a posebno termički zapečaćne kesice, tablete i kapsule.

Primeri

Sledeći primeri treba da se posmatraju samo kao dodatna ilustracija opisa predmetnog pronalaska, a ne kao njegovo ograničavanje.

Primer 1: Dobij anje gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina

U aparat sa ležištem sa fluidom Glatt GPC 30 sa Wurster sistemom od 18 inča i mlazom spreja od 1,8 mm, uneto je 25000 g praška rifaksimina i 125 g Aerosil-a kao sredstva koje obezbeđuje fluidnu sredinu. Istovremeno je u mikseru uz mešanje pripremljena suspenzija dobijena upotrebom 48107 g demineralizovane vode, 9281 g kopolimera metakrilne kiseline i etilakrilata, koji se na tržištu prodaje pod imenom Kollicoat<®>MAE 100 P, 1392 g propilglikola, 2475 g talka, 557 g titanijum dioksida FU i 62 g gvožđe oksida E 172. Čvrste komponente suspenzije su mešane do postizanja homogenosti u demineralizovanoj vodi uz veliku brzinu rada homogenizatora (Ultra Turrax). Dobijena suspenzija je korišćena kao punjenje za sistem raspršivača aparata sa ležištem sa fluidom, pri vrednosti pritiska između 1,0 i 1,5 bar, pa je ova smeša u vidu mlaza ispuštanog kroz otvor veličine 1,8 mm raspršivana na prašak rifaksimina koji je pomoću Aerosil-a 200 održavan u suspenziji u ležištu sa fluidom pomoću toplog vazduha.

Uslovi procesa su opisani u Tabeli 1.

Dobijene mikrogranule su podvrgnute granulometrijskoj analizi korišćenjem tehnologije rasipanja svetlosti uz upotrebu aparata Malvern Mastersizer 2000, pri čemu su dobijeni sledeći rezultati: 100%<200 um

99,17% < 150 (im

90,03% < 100 um

48,37% < 50 um

6,20% <10 um

Rifaksimin u navedenom preparatu gastrorezistentnih mikrogranula se nalazi u količini od 61,4% u odnosu na ukupnu masu čestica.

Primer 2: SEM mikroskopija gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina

Za ovo ispitivanje je korišćen instrument SEM Philips 515.

Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina su obrađene strujom čestica zlata intenziteta 30 mA, pri čemu se dobio Au sloj od oko 100 nm. Primenjena je akceleratorska voltaža od 15 kV.

Slike su digitalno snimljene upotrebom CCD kamere.

Slika mikrogranula rifaksimina je prikazana na Slici 1A, dok je na Slici 1B prikazan detalj jedne mikrogranule.

Primer 3: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku

termički zaptivenih vrećica

Smeša od 9,12 kg gastrorezistentnih mikrogranula dobij enih na način opisan u Primeru 1, 19,58 kg sorbitola, 0,49 kg aspartama, 0,21 kg anhidrovane limunske kiseline, 2,10 kg pektina, 2,10 kg manitola, 0,21 kg neohesperidina DC, 1,12 kg veštačke arome višanja i 0,07 kg silika gela prosejana je kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm, a potom je mešana tokom 20 minuta u V mikseru. Dobijena smeša je podeljena u termički zaptivene kesice u količini od po 5 g u svakoj, što odgovara količini od 800 mg rifaksimina po kesici. U Tabeli 2 koja sledi naveden je sastav sadržaja u jednoj termički zaptivenoj vrećici.

Primer 4: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku

komprimovanih tableta

Smeša od 9,3 kg gastrorezistentnih mikrogranula dobijenih na način opisan u Primeru 1, 593 g natrijum škrob glikolata i 100 g magnezijum stearata prosejana je kroz sito sa veličinom pora od 0,5 mm, a potom je mešana tokom 20 minuta u V mikseru. Dobijena smeša je komprimovana korišćenjem rotatacione mašine za tabletiranje (Fette 1200) koja je opremljena romboidnim kalupom dimenzija 19 x 9 mm, pri čemu je konačna masa tablete 718 mg (što odgovara količini od 400 mg čistog rifaksimina).

Sastav tablete je naveden u Tabeli 3.

Tablete su potom obložene, korišćenjem konvencionalne pan tehnologije, uz upotrebu sloja hidroksipropilmetil celuloze u cilju poboljšanja izgleda i maskiranja ukusa. Sastav jednoslojne obloge je naveden u Tabeli 4.

Primer 5: Gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina pripremljene u obliku

čvrste kapsule

9,0 kg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina dobij enih na način opisan u Primeru 1 mešano je i propušteno kroz sito veličine pora 0,5 mm zajedno sa 110 g talka i sa 1,1 kg laktoze. Dobijenom smešom su napunjene čvrste gelatinske kapsule tipa 000 korišćenjem konvencionalne opreme kao što je aparat Zanasi LZ64 u konačnoj masi od 461,00, što odgovara masi od 270 mg čistog rifaksimina. Sastav kapsule je predstavljen u Tabeli 5.

Primer 6: Profil rastvaranja gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina u

medicinskim preparatima

Gastrorezistentcija farmaceutskog preparata je ocenjivana shodno opisu na strani 247 Farmakopeje SAD (USP), 28. izdanje.

Profil rastvaranja medicinskih preparata gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina, opisanih u Primerima 1, 3 i 4 (gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina, termički zaptivene vrećice koje sadrže gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina i

tablete sa gastrorezistentnim mikrogranulama rifaksimina, respektivno), occnjivan je u sledećim uslovima:

Oprema: Sotax AT7 Smart

Podloga: HC1 0,1 N, pH vrednost 1; nakon 2 časa dodat je fosfatni pufer sa 2% natrijum lauril sulfatom, kako bi se pH vrednost podesila na 6,8

Brzina mešanja: 100 obrtaja/min Temp.: 37 °C

Vreme uzorkovanja: 120, 135, 150 i 180 minuta.

Količina rastvorenog rifaksimina je merena HPLC postupkom.

Rezultati, koji su navedeni u Tabeli 6, predstavljaju srednju vrednost šest merenja i izraženi su kao procenat rastvaranja u odnosu na ukupnu količinu rifaksimina.

Nakon 12 meseci čuvanja na temp. 25 °C, mikrogranule, koje su pripremljene kao u Primeru 1, pokazuju sličan profil rastvaranja, konkretno rastvaranje od 2,2% nakon 120 minuta pri pH 1 u 0,1 N HC1 i 91,1% nakon 60 minuta u fosfatnom puferu pri pH vrednosti od 6,8.

Primer 7: Tretiranje Hronove bolesti

Preparat rifaksimina za medicinsku upotrebu koji sadrži gastrorezistentne mikrogranule opisane u Primeru 3 korišćen je u kliničkoj multicentričnoj randomiziranoj studiji nasuprot placebu kod pacijenata koji boluju od Hronove bolesti.

55 pacijenata sa Hronovom bolešću u akutnoj i blagoj do umerenoj fazi bolesti, koji imaju CDAI (indeks aktivnosti Hronove bolesti) između 200 i 300, regrutovano je za studiju. Primarni ishod je predstavljen procentom pacijenata u kliničkoj remisiji definisanoj kao CDAI manji od 150 na kraju studije. Pacijenti koji su randomizirani u 2 grupe (grupa A od 27 pacijenata i grupa B od 28 pacijenata), tretirani su tokom 12 nedelja prema sledećim terapijskim šemama: Grupa A: rifaksimin 800 mg, primenjen 2 puta dnevno, u ukupnoj dozi od po 1600 mg na dan

Grupa B: placebo, primenjen 2 puta dnevno u količini koja odgovara sadržaju doze aktivnog principa.

Primarni ishod, klinička remisija nakon 12 nedelja terapije, postignuta je kod 51,9% pacijenata koji su primali gastrorezistentnu formulaciju i kod 32,1% pacijenata tretiranih placebom. Takođe, samo je jedan od pacijenata tretiranih rifaksiminom morao ranije da napusti studiju zbog neuspeha terapije, dok je u grupi sa placebom devet pacijenata moralo da napusti studiju.

Rezultati su prikazani u Tabeli 7.

Primer8: Tretman pacijenata sa Hronovom bolešću i sa vrednostima za C reaktivni protein većim od normalnih

Na početku tretmana, 31 pacijent je imao vrednosti za C reaktivni protein (pokazatelj inflamacije koja je u toku) koja su veće od normale. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: jedna grupa od 16 je tretirana rifaksiminom, a drugi su tretirani placebom, kao što je opisano u Primeru 3.

Primarni ishod, klinička remisija, postignut je kod 52,5% pacijenata tretiranih novom formulacijom rifaksimina i kod 20,5% tretiranh placebom. Takođe, nijedan pacijent iz podgrupe tretiranih rifaksiminom nije isključen iz studije zbog terapijskog neuspeha, dok je 6 pacijenata iz podgrupe tretiranih placebom napustilo studiju zbog toga.

Tabela 8 prikazuje dobijene rezultate.

Incidenca pojave sporednih dejstava je bila slična u dve grupe, što potvrđuje odličnu toleranciju formulacije rifaksimina- kod kontinuirane i produžene upotrebe preparata.

Claims (17)

1. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju prečnik između 1 (am i 900 um.

3. Farmaceutski preparat prema zahtevu 2, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina imaju prečnik između 10 um i 500 um.

4. Formulacije iz bilo kog od zahteva 1 do 3, naznačene time što se gastrorezistencija postiže upotrebom polimera koji su nerastvorni pri pH vrednostima između 1,5 i 4,0, a rastvorni su pri pH vrednostima između 5,0 i 7,7.

5. Formulacije prema zahtevu 4, naznačene time što su polimeri izabrani iz grupe koju čine celuloza acetat ftalat hidroksipropilceluloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat i kopolimeri metakrilne kiseline.

6. Formulacije prema bilo kom od zahteva 4 i 5, naznačene time što je količina gastrorezistentnih polimera između 5% i 75% u odnosu na ukupnu masu mikrogranule.

7. Formulacije prema bilo kom od zahteva 4 do 6, naznačene time što gastrorezistentna smeša takođe sadrži diluente, sredstva za plastifikaciju, sredstva koja sprečavaju aglomeraciju, sredstva protiv slepljivanja, glidante, sredstva protiv stvaranja pene i veštačke boje.

8. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što gastrorezistentne mikrogranule rifaksimina sadrže jedan ili više polimorfnih oblika rifaksimina ili rifaksimin u sirovom obliku.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što su polimorfni oblici rifaksimina izabrani iz grupe koju čine Oblik a, Oblik p\ Oblik y, Oblik 5 ili Oblik s.

10. Farmaceutski preparat u obliku termički zaptivene vrećice, naznačen time što sadrži između 1 i 3000 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina; između 0 i 450 mg zaslađivača izabranog iz grupe koju čine aspartam, šećer, ksilitol, laktitol, Splenda<®>, natrijum ciklamat, dekstroza, fruktoza, glukoza, laktoza i sukroza ili neohesperidin DC; između 0 i 50 mg organske kiseline izabrane iz grupe koju čine limunska kiselina, sirćetna kiselina, adipinska kiselina, fumarna kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, ćilibarna kiselina ili vinska kiselina; između 1 do 500 mg suspendujućeg sredstva izabranog iz grupe koju čine polivinil pirolidon (PVP), natrijum karboksimetil celuloza, pektin, ksantamska guma ili agar agar; između 0 i 500 mg manitola; između 0 i 4000 mg šećernog alkohola izabranog iz grupe koju čine laktitol, malitol, manitol, sorbitol i ksilitol, ksantamska guma, dekstrini ili maltodekstrini; između 0 i 300 mg veštačke arome izabrane iz grupe koju čine aroma voća ili povrća; kao i između 0 i 100 mg glidanta izabranog iz grupe koju čine silika gel, magnezijum stearat ili talk,

11. Farmaceutski preparat u obliku komprimovanih tableta, naznačen time što sadrži između 50 i 1000 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina; između 1 i 500 mg diluenta izabranog iz grupe koju čine dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza (Avicel<®>), hidroksipropil metil celuloza, škrob kukuruza, laktoza, kaolin, manitol natrijum hlorid, suvi škrob; između 1 i 500 mg vezujućeg sredstva izabranog iz grupe koju čine škrob, gelatin, šećeri kao što su sukroza, glukoza, dekstroza, laktoza, sintetička guma, natrijum alginat, karboksimetil cluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, etilceluloza, voda, voskovi, alkohol; između 0 i 20 mg lubrikanta izabranog iz grupe koju čine talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, starinska kiselina, hidrogenisana biljna ulja, polietilenglikol; između 0 i 20 mg glidanta izabranog iz grupe koju čine koloidni silikon dioksid ili talk; između 0 i 200 mg sredstva za dezintegraciju izabranog iz grupe koju čine natrijum karboksimetil celuloza, škrob kukuruza ili krompira, kroskarmeloza, krospovidon, natrijum škrob glikolat; između 0 i 10 mg sredstva za bojenje izabranog iz grupe koju čine titanijum dioksid, gvožđe oksid; između 0 i 500 mg zaslađivača izabranog iz grupe koju čine sukroza, sorbitol, manitol, saharin, acesulfam, neohesperidin.

12. Preparat u obliku tablete presvučene oblogom, naznačene time što sadrži između 0 i 50 mg polimera izabranih iz grupe koju čine celuloza i njeni supstituenti, kao što su hidroksipropilceluloza hidroksimetilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza, određena akrilna sredstva, kao što su kopolimeri metakrilata i metilmetakrilata; između 0 i 5 mg sredstva za plastifikaciju izabranog iz grupe koju čine glicerin, propilen glikol, polietilen glikolu, triacetin, acetilirani monogliceridi, citratni estri i ftalatni estri; između 0 i 1 mg sredstava za stabilizaciju, kao što je EDTA; između 0 i 10 mg sredstva za bojenje izabranog iz grupe koju čine albuminski lak, titanijum dioksid, gvožđe oksid.

13. Farmaceutski preparat u obliku čvrstih gelatinskih kapsula, naznačen time što sadrži između 50 i 450 mg gastrorezistentnih mikrogranula rifaksimina; između 0 i 25 mg lubrikanta izabranog iz grupe koju čine talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, hidrogenirano biljno ulje, polietilen glikol; između 1 i 225 mg diluenta izabranog iz grupe koju čine dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, celuloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, škrob kukuruza, laktoza, kaolin, manitol, natrijum hlorid, suvi škrob.

14. Upotreba gastrorezistentnih mikrogranula koje sadrže rifaksimin u proizvodnji medicinskih preparata, naznačena time što se navedeni preparati koriste u tretmanu inflamatornih bolesti creva.

15. Upotreba prema zahtevu 14, naznačena time što što je inflamatorna bolest creva Hronova bolest.

16. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time što je vrednost C-reaktivnog proteina kod pacijenata koji boluju od Hronove bolesti veća od standardne vrednosti.

17. Postupak proizvodnje farmaceutskih formulacija koje sadrže rifaksimin u obliku gastrorezistentnih mikrogranula veličine između 1 um i 900 fam, naznačen time što obuhvata raspršivanje u obliku spreja pod pritiskom između 1,0 i 1,5 bar i brzinom protoka između 150 i 300 g/min kroz otvor na raspršivaču vodene suspenzije koja sadrži gastrorezistentni polimer zajedno sa sredstvom za plastifikaciju, diluente, sredstva protiv slepljivanja, sredstva protiv aglomeracije, glidante, sredstva protiv stvaranja pene i sredstva za bojenje u aparatu sa ležištem sa fluidom u kome je struja vazduha zagrejana do temp. između 50 °C i 75 °C i koja zajedno sa protokom između 450 i 650 m<3>/h održava u suspenziji aktivni princip rifaksimin, koji je povezan sa sredstvom za povećanje fluidnosti.