MX2008011305A

MX2008011305A - Preparacion anti-disfunsion rectal con rifaximina.

Info

Publication number: MX2008011305A
Application number: MX2008011305A
Authority: MX
Inventors: Safdi Alan; David Taylor
Original assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-06
Publication date: 2009-02-10
Also published as: AU2007223881B2; JP2013166794A; CN101594885B; AU2007223881A1; BRPI0708561A2; EP1996710A2; CA2643364A1; ES2747259T3; KR101398648B1; CN103263668A; CA2643364C; US8987292B2; PT1996710T; WO2007103448A3; WO2007103448A2; JP5331487B2; EP1996710A4; DK1996710T3; JP2009531308A; CN101594885A

Abstract

La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos rectales.

Description

PREPARACIÓN ANTI -DISFUNCIÓN RECTAL CON RIFAXIMINA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos número de serie 60/781,144, "Rifaximin Anti-Rectal Dysfunction Preparation" , presentada el 9 de marzo de 2006 y la solicitud provisional de los Estados Unidos número de serie 60/791,236 titulada, "Rifaximin Anti-Rectal Dysfunction Preparation" , presentada el 11 de abril de 2006, ambas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, los trastornos anales incluyendo fisura anal, úlcera anal, y enfermedad hemorroidal aguda son condiciones benignas comunes, del canal anal, que afectan a sujetos de todas las edades, razas y sexos. Sin embargo, estas condiciones pueden ser problemáticas para tratar e inconvenientes si no hay dolor que perdure. Alguien con una fisura anal o úlcera con frecuencia experimenta dolor anal y sangrado, el dolor será más marcado durante y después de los movimientos del intestino.

Las hemorroides son áreas vasculares que se encuentran subyacentes a las mucosas anales . La enfermedad hemorroidal sintomática se manifiesta por sangrado, trombosis y/o prolapso de los tejidos hemorroidales. Comúnmente, el tejido hemorroidal interno se hincha en el canal anal durante la defecación provocando sangrado y dolor. A medida que el tejido aumenta, pueden sobrevenir sangrado adicional y dolor, prolapso y trombosis. La trombosis de las hemorroides es otra causa de sangrado y dolor. Las causas fundamentales de estos trastornos anales son poco entendidas, aunque estas condiciones se pueden asociar con agentes infecciosos e infecciones del tejido circundante, en donde el tejido se ha contaminado. El caso de una fisura/úlcera anal, una anormalidad que contribuye a la enfermedad parece ser un problema hasta ahora sin identificar del músculo del esfínter interno anal. El esfínter interno es un músculo especializado, involuntario que se presenta desde la capa muscular circular interior del recto. Las mediciones de presión intra-anal obtenidas de personas que padecen de una enfermedad por fisura/úlcera anal típica muestra una respuesta exagerada de presión a una variedad de estímulos. La presión intra-anal anormalmente alta se genera por el músculo interno del esfínter y es responsable de la falta de curación de la fisura o úlcera y el dolor asociado. Se han concebido diversas terapias para tratar estos trastornos anales. La terapia no quirúrgica típica incluye laxantes en su mayor parte y baños de asiento. Los baños de asiento son útiles debido a que inducen la relajación del mecanismo del esfínter anal. Véase por ejemplo, Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The thermosphinc teric ref lex" , J. Clin. Gas troenterol . , 16 : 304 -308 , 1993. La terapia anal tópica también se utiliza en un esfuerzo para estimular la curación, aliviar el dolor, y reducir la hinchazón e inflamación. Se han probado muchas preparaciones incluyendo aquellas que contienen anestésicos locales, cort icos teroides , astringentes, y otros agentes. Sin embargo, ninguna de estas preparaciones ha mostrado de forma concluyente reducir el tiempo de curación o mejorar confiablemente el dolor asociado y algunos de los tratamientos, tales como ungüento de Neosporina, son muy sensibilizantes. Además, no se han encontrado antibióticos útiles para tratar las enfermedades.

Existe una necesidad en la técnica por proporcionar composiciones útiles para reducir los tiempos de curación, aliviar el dolor y estimular la curación de los tejidos rectales y anales afectados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una composición y un método para tratar trastornos anales y enfermedades tales como fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo elevador, enfermedad de Crohn, peri y dermatitis, fisuras rectales o anales, e inflamación de la piel, mediante la aplicación tópica de la composición al área afectada o próxima a la misma. En la presente se describen preparaciones novedosas anti -disfunción rectal con rifaximina y los usos de las mismas. En un aspecto, en la presente se proporcionan preparaciones farmacéuticas que comprenden un agente anti -disfunción rectal y rifaximina. En una modalidad, el agente anti -disfunción rectal es un agente modulador con óxido nítrico. En otra modalidad, el agente anti-disfunción rectal es uno o más de un b-bloqueador , nitrato, agente esclerosante, acebutolol, alprenolol, amlodipina , arot inolol , atenolol , barnidipina , bepridi 1 , bevantolol , bucumolol , bufetolol , bufuralol , bunitrolol , bupranolol , carazolol , carteolol , celiprolol , maleato de cinepazet , di 1tazem , elgodipina , epanolol , felodipina , gallopamil , imolamina , indenolol, dinitrato de isosorbida , isradipina , 1 imaprost , mepindolol , metoprolol , molsidomina, nadolol , nicardipina , nicorandil , nifedipina , nifenalol , nilvadipina , nipradi lol , nitroglicerina , oxprenolol, oxi fedrina , ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol , pronetalol , propranolol , ranolaz ina , semotiadil , sotalol, terodilina, timolol, tol iprolol , fosfato de troini trato , verapamil , zatebradina , metilés ter de nomega-nitro-L-arginina (L-NAME) , N-monometil-L-arginina (L-NMMA), antagonista del receptor 5 -hidroxitriptamina (HT o serotonina) , alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, o tetranitrato de pentaeritritol. En una modalidad, el agente modulador con óxido nítrico libera óxido nítrico bajo las condiciones de tratamiento de la enfermedad anal.

En otra modalidad, el agente anti-disfunción rectal comprende entre aproximadamente 0.1% y 10% de la preparación en peso. En una modalidad, el agente anti -disfunción rectal comprende entre aproximadamente 10% y 50% de la preparación en peso. En una modalidad, la rifaximina comprende entre aproximadamente 10% y 99% de la preparación en peso . En una modalidad, la rifaximina comprende entre aproximadamente 25 mg y 800 mg . En otra modalidad, la rifaximina comprende entre aproximadamente 100 mg y 200 mg . En una modalidad, la composición puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales . En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden agentes anti - inflamatorios , botox, antibióticos, compuestos antivirales, compuestos ant ineoplásicos , anestésicos, o agentes ant ifúngicos . En un aspecto, en la presente se proporcionan preparaciones farmacéuticas que comprenden entre aproximadamente 100 y 200 mg de rifaximina y entre aproximadamente 0.1% y 2% de hidrocort isona .

En una modalidad, la composición puede comprender además entre aproximadamente 0.01% y 1% de nitroglicerina . En una modalidad, la preparación comprende un enema, una espuma, un ungüento, una pasta, o un supositorio . En un aspecto, en la presente se proporcionan los métodos para tratar a alguien que padece de un trastorno anal que comprenden administrar una cantidad eficaz de una preparación anti-disfunción rectal cerca de la zona afectada del sujeto o a la mi sma . En otra modalidad, la preparación anti-disfunción rectal comprende rifaximina y un agente ant i -disfunción rectal. En una modalidad, la zona afectada comprende uno o más del ano externo o del canal anal distal del suj eto . En una modalidad, el trastorno anal se selecciona de una o más de fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal aguda, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad hemorroidal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea de los viajeros, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad pos -quirúrgica . En otra modalidad, el agente ant i -disfunción rectal es un agente modulador con óxido nítrico. En otra modalidad, el agente anti-disfunción rectal es uno o más de un b-bloqueador , nitrato, agente esclerosante, acebutolol, alprenolol, amlodipina , arot inolol , atenolol , barnidipina , bepridi 1 , bevantolol , bucumolol , bufetolol , bufuralol , buni trolol , bupranolol , carazolol ,' carteolol , celiprolol , maleato de cinepazet , dil tazem , elgodipina , epanolol , felodipina , gallopamil , imolamina , indenolol , dinitrato de isosorbida , isradipina , limaprost , mepindolol , metoprolol , molsidomina , nadolol , nicardipina , nicorandil , ni fedipina , nifenalol , ni lvadipina , nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, metiléster de nomega-nitro-L-arginina (L-NAME) , N-monomet i 1 - L - arginina (L-NMMA), antagonista del receptor de 5 -hidroxitriptamina (HT o serotonina) , alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, o tetranitrato de pentaeri tritol . En una modalidad, el agente modulador con óxido nítrico es capaz de liberar óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas. En otra modalidad, el agente modulador con óxido nítrico es capaz de liberar óxido nítrico bajo condiciones de tratamiento en una enfermedad anal. En una modalidad, la administración es tópica . En una modalidad, la administración es vía un supositorio . En otra modalidad, la preparación se aplica cerca o a la zona afectada del ano externo o el canal anal distal del sujeto. En una modalidad, el agente anti -disfunción rectal comprende entre aproximadamente 0.01% y 10% en peso de la preparación. En una modalidad, la rifaximina comprende entre aproximadamente 0.01% y 10% en peso de la preparac ión . En una modalidad, la preparación comprende además un portador. En otra modalidad, el portador se selecciona de uno o más de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina, agua destilada, acetona, y manteca de cacao . En una modalidad, método puede comprender además un cort icos teroide . En una modalidad, método puede comprender además un anestésico local. En una modalidad, la composición se formula como un ungüento, una crema, un gel, o una loción. En una modalidad, la composición se formula como un líquido o semisólido. En otra modalidad, la composición se formula como un supositorio. En un aspecto, en la presente se proporcionan los métodos para evaluar la eficacia de un tratamiento para un trastorno anal en un sujeto, supervisar el progreso de un sujeto que será tratado por un trastorno anal, o un método para seleccionar a un sujeto para el tratamiento de un trastorno anal, que comprende: determinar un nivel de pre - tratamiento de una enfermedad anal; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de una preparación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones _ al sujeto; y determinar un nivel de pos - tratamiento de una enfermedad anal después de un período inicial de tratamiento con la preparación. En otra modalidad, la modulación del nivel de la enfermedad anal indica la eficacia del tratamiento . En otra modalidad, una disminución en la enfermedad anal indica que el tratamiento es eficaz. En una modalidad, la modulación de la enfermedad anal es una indicación de que el sujeto probablemente tendrá una respuesta clínica favorable al tratamiento. En una modalidad, la composición se formula para uso tópico. De acuerdo con un aspecto, en la presente se muestran los métodos de tratamiento, prevención, o alivio de un trastorno anal que comprenden administrar a un sujeto que necesita de los mismos una cantidad eficaz de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina. De acuerdo con otra modalidad, el trastorno anal es o será provocado por uno o más de fisura anal, úlcera anal, y enfermedad hemorroidal aguda, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, (por ejemplo, de Crohn y colitis), diarrea de los viajeros, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad pos -quirúrgica (por ejemplo, pouchtis) . De acuerdo con un aspecto, en la presente se muestran los métodos para evaluar la eficacia de un tratamiento para trastorno anal en un sujeto, supervisar el progreso de un sujeto que será tratado para un trastorno anal, o un método para seleccionar a un sujeto para el tratamiento de un trastorno anal, que comprende: determinar un nivel de pre - tratamiento de la enfermedad anal; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina al sujeto; y determinar un nivel de pos - tratamiento de una enfermedad anal después de un período inicial del tratamiento con la preparación anti-disfunción rectal con rifaximina. En una modalidad, la modulación del nivel de la enfermedad anal indica la eficacia del tratamiento. En una modalidad, la mejora del síntoma es la medición de la eficacia del tratamiento, por ejemplo, una disminución en el dolor, una disminución en la irritación, una disminución en los síntomas con examen físico, por ejemplo, una disminución en la hinchazón, y un cambio en el color del tejido. En otra modalidad, una disminución en el tamaño y/o número de fisuras indica que el tratamiento es eficaz. En otra modalidad, la modulación de los síntomas de la enfermedad anal es una indicación de que el sujeto probablemente tendrá una respuesta clínica favorable al tratamiento. De acuerdo con un aspecto, en la presente se muestran los equipos para el tratamiento de un trastorno anal en un sujeto, que comprenden una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina y las instrucciones para utilizarse. En la presente también se presentan, de acuerdo con un aspecto, las composiciones envasadas que comprenden, una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina, en donde la preparación se formula para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, y envasadas con las instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal. Otras modalidades se exponen infra.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención relaciona con preparaciones de ungüento con rifaximina y los usos de las mismas en la elaboración de las preparaciones medicinales para el tratamiento tópico de trastornos de la piel . En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "anal" incluye tejido mucoso muscular y vascular de cerca del ano y/o el intestino inferior. El término "enfermedad anal" o "trastorno anal" se refiere a enfermedades o trastornos del tejido que pueden incluir mucosas, musculatura y/o vasculatura de o próximas al ano y/o intestino inferior . En el sentido en que se utiliza en la presente, un "agente anti-disfunción rectal" incluye "donadores de óxido nítrico", por ejemplo, los compuestos o una mezcla de compuestos con al menos uno de este o estos compuestos que pueden liberar óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas de o de tratamiento para una enfermedad anal . Una "preparación anti-disfunción rectal con rifaximina" , en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye ungüentos, geles, lociones, gel, sol, suspensión, rocío, espuma, loción, crema, ungüento, pasta, suspensión, macropartículas , micropart í culas , microes feras , películas, tabletas, envolturas, barreras, implantes, supositorio rectal, crema rectal, ungüento rectal, gel rectal, o enema. La composición farmacéutica se puede formular en una solución, un gel, una espuma, un ungüento, una crema, una pasta, un rocío, o lo semejante; o se puede formular como un componente de un supositorio, una película, una esponja, un condón, un polímero bioadhesivo, un diafragma, o lo semejante. Para administración rectal, la composición farmacéutica se puede incluir en un supositorio, ungüento, enema, tableta o crema para la liberación de un compuesto terapéutico en los intestinos, flexura sigmoidea y/o recto. Rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de antibióticos de rifamicina, por ejemplo, una pirido- imidazo rifamicina. Rifaximina ejerce su amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que provocan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn, y/o insuficiencia pancreática. Se ha reportado que rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debida a sus características químicas y físicas {Descombe J.J. e t al . Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers . Int J Clin Pharmacol Res, 14_ (2), 51-56, (1994)) . Rifaximina se describe en la patente italiana 1154655, EP 0161534, U.S.S.N. 11/135,651 y EP 15227, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad para todos los fines. En la práctica terapéutica, los antibióticos pueden provocar resistencia bacteriana a los mismos u otros antibióticos similares. Esto es particularmente relevante para rifaximina debido a que pertenece a la familia de rifamicina junto con rifampicina, que es el criterio de cuidado para el tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento a corto plazo actual para la tuberculosis es una terapia de combinación que implica cuatro ingredientes farmacéuticos activos: rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida , con rifampicin que desempeña una función central. Por lo tanto, cualquier fármaco que comprometa la eficacia de la terapia mediante la selección para resistencia a rifampicina podría ser perjudicial. (Kremer L . et al . "J?e - emergence of tuberculosis : strategies and treatment " , Expert Opin. Investig. Drugs, 11_ (2), 153-157, (2002)) . Rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I : En el sentido en que se utiliza en la presente, lo que se utiliza para elaborar la preparación o en la preparación puede estar en una forma polimórfica o en una forma amorfa. Los ejemplos de formas polimórficas de rifaximina incluyen, por ejemplo, polimorfo a, polimorfo ß, polimorfo ?, polimorfo d, y polimorfo e de rifaximina, como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de Ser. 10/728,090, la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de Ser. 11/135,651, la solicitud de patente europea No. 04005541, la solicitud de patente italiana No., y la solicitud de patente europea No. 15227. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" cuando se utiliza en referencia a cantidades en la formulación, pH, dosificaciones, se refiere a la variabilidad inherente en la medición y diseño de la formulación clínica y las dosificaciones. Alguien con experiencia en la técnica, teniendo el beneficio de esta exposición podría comprender el uso de "aproximadamente" en estos contextos. Polimorfismo, en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a la presencia de diferentes formas cristalinas de un compuesto único en estado distinto de hidratación, por ejemplo, una propiedad de algunos compuestos y complejos. De esta forma, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, incluso cada polimorfo puede tener propiedades físicas distintas. Por lo tanto, un compuesto único puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas diferentes y distintas, tales como perfiles de la solubilidad, temperaturas para punto de fusión, higroscopicidad, forma de la partícula, densidad, capacidad de flujo, capacidad de compactación y/o picos de difracción de rayos X. La solubilidad de cada polimorfo puede variar, identificando así que la existencia de polimorfos farmacéuticos es esencial para proporcionar los productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad predecibles. Es conveniente investigar todas las formas en estado sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórf icas , y determinar las propiedades de estabilidad, disolución y flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio mediante espectroscopia por difracción de rayos X y mediante otros métodos tales como, espectrometría infrarroja. Para una revisión general de polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de los polimorfos véase G. . Wall, Pharm Manuf . 3, 33 (1986); J. K. Haleblian y W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969) ; y J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), todos se incorporan en la presente como referencia . En el sentido en que se utiliza en la presente, "sujeto" incluye organismos que sean capaces de padecer de un trastorno anal u otro trastorno que se pueda tratar mediante rifaximina o quienes de otra manera se podrían beneficiar de la administración de un compuesto polimórfico de la invención, tales como animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen pacientes humanos. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc. Susceptible a un trastorno anal significa que incluye sujetos en riesgo de desarrollar una infección por trastorno anal, es decir, sujetos que padecen de supresión inmunológica , sujetos que se han expuesto a otros con una infección bacteriana, médicos, enfermero ( a) s , sujetos que viajan a zonas distantes conocidas que albergan bacterias lo cual provoca diarrea de los viajeros, etc . La frase "una cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de la fórmula (i) o de otra manera descrita en la presente que sea eficaz, con la administración de una dosis única o varias dosis al paciente, para prevenir o tratar una enfermedad anal.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad de un agente que sea eficaz, con la administración de una dosis única o varias dosis al paciente, para inhibir al virus, o para prolongar la supervivencia del paciente con una enfermedad anal más allá de lo que se espera en ausencia de este tratamiento . En el sentido en que se utiliza en la presente, "una infección" incluye todas las lesiones de la piel e infecciones dérmicas y de la membrana mucosa . Rifaximina ejerce una amplia actividad antibacteriana tópicamente, así como también en el tracto gastrointestinal, contra bacterias gastrointestinales localizadas que provocan diarrea infecciosa, incluyendo las cepas anaeróbicas . Se ha reportado que rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus características químicas y físicas {Descombe J.J. e_t al . Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers . Int J Clin Pharmacol Res, 13_ (2), 51-56, (1994)) . En el sentido en que se utiliza en la presente, agentes anti -disfunción rectal (por ejemplo, agentes moduladores con óxido nítrico) incluyen, por ejemplo, b-bloqueadores , nitratos, agentes esclerosante, incluyendo, acebutolol, alprenolol, amlodipina, arotinolol, atenolol, barnidipina, bepridil, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol, felodipina, gallopamil, imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbida, isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, metiléster de nomega-nitro-L-arginina ( L- ÑAME ) , N-monometil-L-arginina (L-NMMA) , o un antagonista del receptor de 5 -hidroxi triptaminas (HT o serotonina) , tal como ondansetron (24 mg cada 4-8 horas I . V . ; pediátrico 0.1 mg/kg/día) o alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, o tetranitrato de pentaeritritol.

"Agente modulador con óxido nítrico," en el sentido en que se utiliza en la presente se refiere a los compuestos y/o composiciones que son capaces o se adaptan para provocar o conducir a las liberaciones de óxido nítrico, por ejemplo, bajo condiciones de tratamiento para una enfermedad anal. Se pueden incluir agentes terapéuticos adicionales en el agente anti-disfunción rectal con rifaximina. Por ejemplo, agentes anti-inf lamatorios , esteroides, antibióticos adicionales, agentes anti fúngicos , analgésicos, o agentes ant ineoplásicos . También pueden ser convenientes en la formulación antibióticos adicionales, por ejemplo, dapsona, cloranfenicol , neomicina, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefradina, eritromicina , c 1 indamic ina , lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina , carbenicilina , dicloxacilina, ciclacilina, picioxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina, tetraciclina, anfotericina-b, candicidina, dermos tat ina , filipina, fungicromina , hachimicina, hamicina, lucensomicina , mepartricina , natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina , ol igomic inas , undecilenato de neomicina, pirroini trina , siccanina, tubercidina, viridina, picioxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina, o tetraciclina . Los donadores orgánicos de óxido nítrico incluyen, por ejemplo, al menos un nitrato orgánico, que incluye ásteres de ácido nítrico y puede ser un compuesto acíclico o cíclico, tal como se representa por la siguiente fórmula general: R ( -CR' R" -O-NO2) x en donde : R es una porción orgánica o de H (hidro) o un enlace covalente, de preferencia 2 un hidrocarburo de 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o un hidrocarburo oxígeno sustituido, en especial uno que tenga 2 hasta 6 átomos de carbono y de 0 hasta 2 átomos de oxígeno; R es una porción orgánica o hidro, o un enlace covalente, y de preferencia metilo; alquilo inferior, para incluir etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo; metoxi; alcoxi inferior; o hidro; R" es una porción orgánica o hidro o un enlace covalente, de preferencia metilo, alquilo inferior, metoxi, alcoxi inferior, o hidro, y en especial hidro; y x es un número entero de 1 hasta aproximadamente 12, y de preferencia de 2 hasta 6.

Por ejemplo, el nitrato orgánico puede ser dinitrato de etilenglicol ; nitrato de isopropilo; glyceryl - 1 -mononi trato ; glyceryl-l,2-dinitrato; gliceril-1 , 3 -dinitrato; nitroglicerina (GTN); butan-1 , 2 , 4 - triol - trini trato ; tetranitrato de eritritilo (ETN) ; tetranitrato de pentaeritritilo (PETN) ; mononitrato de isosorbida (ISMN), que pueden incluir isosorbida-2 -mononitrato (IS2N) y/o isosorbida- 5 -mononitrato (IS5N); y/o dinitrato de isosorbida (ISDN), etc. y lo semejante. Un nitrato orgánico ventajoso es GTN, y otros nitratos orgánicos ventajosos incluyen ISDN, ETN, PETN, etc., que pudieran haber obtenido la aprobación reglamentaria para utilizarse en tratamientos en otros campos de la medicina en sujetos humanos. En general el donador de óxido nítrico orgánico, para incluir el nitrato orgánico, está presente en cualquier cantidad que sea eficaz en la práctica del tratamiento de una enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el donador de óxido nítrico orgánico puede estar presente en una concentración entre aproximadamente 0.01 y 10 prociento en peso. Todos los porcentajes en peso en la presente se basan en el peso total de la composición. Si la GTN es el nitrato orgánico, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 0.01 y 5 por ciento en peso. La siguiente tabla lista algunas variaciones generales particulares para otros nitratos orgánicos en las composiciones de la invención: Porcentajes en peso aproximados del compuesto ISDN 0.01 a 7.5, para incluir 0.3 a 3 ETN 0.01 a 4, para incluir 0.1 a 1.5 PETN 0.01 a 4, para incluir 0.1 a 1.5 Opcionalmente , puede estar presente un cort icos teroide en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, el cort icos teroide puede incluir hidrocort isona , es decir, 11-17-21 trihidroxipregn- 4 - en- 3 , 20 - diona o cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona , hidrocortisona 21-succinato de sodio, tebutato de hidrocortisona, cort icos terona , acetato de cort icosterona , cortisona, acetato de cortisona, 21B-ciclopentanpropionato de cortisona, fosfato de cortisona, triamcinolona hexacetonida , fosfato de dexametasona , desonida, dipropionato de betaraetasona , furato de mometasona, etc. y lo semejante. En general, el cort icosteroide puede estar presente en cualquier cantidad que sea eficaz en la práctica para el tratamiento de una enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el cort icos teroide puede estar presente en una concentración entre aproximadamente 0.001 y 10 por ciento en peso y de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso. Si cortisol es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 0.5 y 2.5 por ciento en peso. Si hidrocort isona es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 0.5 y 5 por ciento en peso. Si fosfato de dexametasona es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 0.005 y 0.03 por ciento en peso . El corticosteroide y el anestésico tópico se pueden emplear conjuntamente en las formulaciones junto con rifaximina y un agente anti -disfunción rectal . Los agentes terapéuticos adicionales también pueden incluir agentes ant i fúngicos , por ejemplo, alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoina , clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fent iconazol , flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol , sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol , terconazol, y otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparaf inato , diamtazol, diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, Iof lucarbano , nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenoni trozol , triacetina, ujothion, ácido undecilénico . Los agentes antifúngicos también pueden incluir, por ejemplo, polienos tales como anfotericina-b, candicidina, dermostat ina , filipina, fungicromina , haqhimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina , natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvin , ol igomic inas , undecilenato de neomicina, pirroini trina , siccanina, tubercidina, viridina, alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoina , clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fent iconazol , flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol , sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol , terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparaf inato , diamtazol, diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenoni trozol , triacetina, ujotion, o ácido undecilénico . El otro agente terapéutico puede incluir un agente anti - inflamatorio esteroidal o no esteroidal . Los agentes anti - inflamatorios no esteroidales útiles, incluyen de manera enunciativa: aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno , f lurbiprofeno , fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno , muroprofeno, trioxaprofeno , suprofeno, aminoprofeno , ácido tiaprofénico , fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina , sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico , ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisal ic i lato de colina-magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicí lico , sul fasalaz ina , y olsalazina; derivados de para-aminofennol incluyendo acetaminofén y fenacetina; ácidos indol e inden acéticos, incluyendo indometac ina , sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico, y ácido mee lofenámico ; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam) , y pirazol idindionas ( feni lbutazona , oxi fentartazona ) ; y alcanonas, incluyendo nabumetona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Para una descripción más detallada de los NSAID, véase Paul A. Insel, Analgesic -Ant ipyret ic and Antiinf lammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. olinhoff and Raymond W. Ruddon eds . , 9a. ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inf lammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a. ed. 1995) que se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades.

Para inflamación, los tratamientos preferidos para utilizarse en terapia de combinación con las composiciones de esta invención incluyen (sin limitación) naproxeno sódico (Anaprox® y Anaprox® DS, Roche), f lurbiprofeno (Ansaid®; Pharmacia), diclofenaco sódico + misoprostilo (Artrotec®, Searle) , valdecoxib (Bextra®, Pharmacia), diclofenaco potásico (Cataflam® y Voltaren®, Novartis), celecoxib (Celebrex®, Pfizer), sulindaco (Clinoril®, Merck), oxaprozina (Daypro®, Pharmacia) , salsalato (Disalcid®, 3M) , diflunisal (Dolobid®, Merck) , naproxeno sódico (EC Naprosyn®, Roche), piroxicam (Feldene®, Pfizer), indometacina (Indocin® e Indocin SR®, Merck) , etodolaco (Lodine® y Lodine XL® , Wyeth) , meloxicam (Mobic®, Boehringer Ingelheim) , ibuprofeno (Motrin®, Pharmacia), naproxeno (Naprelan®, Elan) , naproxeno (Naprosyn®, Roche), ketoprofeno (Orudis® y Oruvail®, Wyeth), nabumetona (Relafen®, SmithKline), tolmetina sódica (Tolectin®, McNeil) , trisalicilato de colina-magnesio (Trilisate®, Purdue Fredrick) , y rofecoxib (Vioxx®, Merck) . En los agentes anti -disfunción rectal también se pueden incluir agentes ant inaoplásicos e incluyen por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, busulfan, c lorambuc i lo , espiroplat ina , cisplatina, carboplatina , metotrexato , adriamic ina , mitomicina, bleomicina, arabinósido de citosina, arabinosil adenina, mercaptopurina , mitotano, procarbaz ina , dact inomicina (antinomicina D) , daunorubic ina , clorhidrato de doxorubicina , taxol, plicamicina, aminoglutetímida , es tramust ina , flutamida, leuprólido, acetato de megestrol, tamoxifeno, testolactona , trilostano, amsacrina (m-AMSA) , asparaginasa (L-asparaginasa) , etopósido, e interferon a-2a y 2b. En los agentes anti -disfunción rectal también se pueden incluir agentes antivirales e incluyen por ejemplo, aciclovir, amantadina, az idot imidina , ribavirina o vidarabina. En cualquier caso donde el dolor sea un componente del trastorno blanco, el otro agente terapéutico puede ser un analgésico. Los analgésicos útiles incluyen de manera enunciativa: fenacetina, butacetina, acetaminofén , nefopam, acetoamidoquinona , y mezclas de los mismos. Opc ionalmente , en la composición de la invención puede estar presente un anestésico tópico. Por ejemplo, el anestésico tópico puede incluir dibucaína, lidocaína, pramoxine, benzocaína, tetracaína, etc. y lo semejante. En general, el anestésico tópico puede estar presente en cualquier cantidad que sea eficaz en la práctica del tratamiento de una enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el anestésico tópico puede estar presente en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso y de preferencia entre aproximadamente 0.5 y 4 por ciento en peso con base en el peso total de la composición. Si el anestésico tópico es dibucaína, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de entre aproximadamente 0.25 y 2 por ciento en peso. Si el anestésico tópico es benzocaína, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 10 y 20 por ciento en peso. Si el anestésico tópico es tetracaína, las concentraciones preferidas residen en el intervalo entre aproximadamente 1 y 2 por ciento en peso. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, por ejemplo, Botox o la "toxina botulinum" . Botox, en el sentido en que se utiliza en la presente significa una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, así como una toxina botulinum (o la cadena ligera o la cadena pesada de la misma) producida recombinantemente por una especie no Clostridial. La frase "toxina botulinum", en el sentido en que se utiliza en la presente, abarca los serotipos de la toxina botulinum A, B, C, D, E, F y G. Toxina botulinum, en el sentido en que se utiliza en la presente, también abarca tanto una toxina botulinum compleja (es decir, los complejos de 300, 600 y 900 kDa) como la toxina botulinum purificada (es decir, de aproximadamente 150 kDa) . "La toxina botulinum purificada" se define como una toxina botulinum que se aisla, o prácticamente se aisla, de otras proteínas, incluyendo las proteínas que forman una toxina botulinum compleja. Una toxina botulinum purificada puede ser más del 95% pura, y de preferencia será mayor al 99% pura. La toxina A botulinum, en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a la toxina tipo A botulinum como se describe adicionalmente en la presente y como se conoce en la técnica. La toxina B botulinum, en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a la toxina tipo B botulinum como se describe adicionalmente en la presente y como se conoce en la técnica. La toxina A botulinum se ha descrito anteriormente mediante, por ejemplo, Tompson, D. E. et al. (1990) Eur. J. Biochem. 189:73-81 y Binz, T., et al. (1990) J. Biol. Quím. 265:9153-9158. La secuencia de la toxina A botulinum se puede encontrar, por ejemplo, como el Número de Acceso Genbank Q45894. La toxina B botulinum se ha descrito anteriormente en, por ejemplo, Whelan, S.M. et al. (1992) Appl. Environ. Microbiol . 58:2345-2354. La secuencia de la toxina B botulinum se puede encontrar, por ejemplo, como el Número de Acceso Genbank : P10844.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO En la presente se proporcionan métodos para tratar, prevenir, o aliviar trastornos anales, que comprenden administrar a un sujeto que necesita de la misma una cantidad eficaz de rifaximina. Los trastornos anales incluyen uno o más de fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo elevador, enfermedad inflamatoria del intestino con implicación anal, síndrome del intestino irritable, diarrea, diarrea asociada con microbios, diarrea asociada con Clostridium difficile, diarrea de los viajeros, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, o pouchitis. En el tratamiento de acuerdo con la invención, una cantidad de ingredientes activos (por ejemplo, rifaximina y un agente ant i -disfunción rectal) o una composición de la invención se pone en contacto con la zona anal afectada o se aplica a la misma o próximo a la misma de tal forma que se administre una cantidad eficaz del ingrediente activo. La cantidad de ingredientes activos o composición que se emplea debe ser eficaz para la mejora, control y/o curación de la enfermedad anal y el control pronto y espectacular o alivio del dolor que resulta o está asociado con la enfermedad. Por ejemplo, una composición en ungüento de la invención se puede aplicar tópicamente en cada aplicación al ano externo y al canal anal distal con el dedo o un aplicador. Como una alternativa ilustrativa, el medicamento se puede suministrar intra- rectalmente como un supositorio. El medicamento se puede aplicar de esta forma, por ejemplo, tres o más veces al día en el caso del ungüento o una o más veces al día en el caso del supositorio. Para alcanzar un suministro eficaz de una composición anti-disfunción rectal con rifaximina en la piel, una modalidad de la invención incluye diferentes formulaciones de liposomas (vesículas a base de fosfolípidos , liposomas catiónicos, liposomas no iónicos, liposomas no iónicos/cat iónicos , liposomas pegilados, polímero PINC, y una mezcla de propilenglicol y etanol (vehículo utilizado comúnmente para administrar minoxidilo) , y mezclas no iónicas de liposomas/propilenglicol y etanol. Se pueden preferir liposomas reactivos para otras modalidades de la presente invención. La inclusión de anfifilos catiónicos como un componente menor de los liposomas facilita la asociación con solutos cargados negativamente, la unión rápida de los liposomas a la superficie celular, y la absorción celular de los liposomas. Se han desarrollado liposomas sensibles al pH para mejorar la eficiencia del suministro citoplásmico de fármacos antitumor, proteínas, y ácidos nucleicos. Los liposomas más sensibles al pH se han preparado utilizando fosfat idiletanolamina (PE) . La PE sola no forma liposomas y está propensa a formar la fase hexagonal invertida (HI) . Sin embargo, los liposomas se pueden preparar al agregar otro componente lipídico anfifílico de doble capa estabilizante a la PE. Los anfifilos evaluables que tienen un grupo carboxilo se han utilizado como un componente para la preparación de liposomas sensibles al pH . Debido a que la capacidad de estabilizar una membrana bicapa mediante estos anfifilos valorables disminuye bajo condiciones acidas, la desestabilización da por resultado en la fusión de los liposomas. Los liposomas sensibles al pH son estables a pH fisiológico, y se internalizan mediante células a través de una trayectoria endocítica, que expone a los liposomas a un pH ácido. Los liposomas dentro del endosoma se desestabilizan y posiblemente se fusionan con la membrana endosomal, dando por resultado en la liberación de su contenido en el citoplasma sin degradación mediante enzimas lisosomales . En otras modalidades de la invención, los liposomas inertes, estabilizados estéricamente son particularmente adecuados. Todavía en otras modalidades, los liposomas dirigidos se pueden utilizar para ventaja. Para muchas aplicaciones, se utilizará suministro a mucosas para el suministro de rifaximina y los agentes anti -disfunción rectal. El suministro a mucosas definido en la presente es el suministro local de efectores de poliamina a la mucosa del tracto bucal, GI, y urogenital. Los fármacos activos en mucosas, se pueden formular ya sea como soluciones, emulsionas o cremas, ungüentos, geles o liposomas utilizando los ingredientes descritos anteriormente. Además, también existen excipientes especiales diseñados específicamente para el suministro a mucosas. La descripción, composición, y aplicabilidad de estos tipos principales de formar de suministro a mucosas se establecen más adelante. Cada uno se considera adecuado para la práctica de las diversas modalidades de la presente invención. En general, la estructura de la superficie mucosa se compone de una capa exterior del epitelio escamoso estratificado, bajo la cual se encuentra una membrana basal, una lámina propia seguida por la submucosa como la capa interna. Las mucosas de las áreas se someten a esfuerzo mecánico tal como las encías o la parte dura del paladar también se queratinizan , similar a la epidermis. Dependiendo de la queratinizacion, la mucosa es algo permeable. La permeabilidad de la mucosa oral es 4-4000 veces mayor que la permeabilidad de la piel, la mucosa intestinal es incluso mayor. Las células de los epitelios están rodeadas por una sustancia base intercelular, mucosa, los componentes principales de los cuales son complejos de proteínas, carbohidratos, lípidos y ceramidas . Principalmente, las células especiales para secreción de mucosa, denominadas células caliciformes, sintetizan mucosa. Sin embargo, en las mucosas orales, la mayoría de la mucosa se produce por las glándulas salivares mayores y menores. Las mucosas forman una estructura de gel fuertemente cohesivo que se unirá a la superficie de las células epiteliales como una capa gelatinosa. La penetración de esta capa mucosa y la retención local del compuesto debido a su permeabilidad se deben alcanzar para el suministro eficaz de fármacos en las mucosas. Sin embargo, esta vía de administración es muy importante para el suministro de compuestos diseñados para proteger las superficies mucosas de la terapia del cáncer. Ya que la superficie mucosa es un sitio común en el cual se presentan muchos de los efectos secundarios no deseados, se autoriza el uso de fármacos activos formulados mucosalmente diseñados para evitar estos efectos. Los problemas que se considerarán con el suministro a mucosas son (1) bajo flujo del transporte de fármacos a través de la capa mucosa y (2) retención y bioadhesión deficientes en el sitio mucoso. Se diseñan potenciadores para la penetración en mucosas para mejorar el flujo o penetración del fármaco en la superficie mucosa. El uso de estos potenciadores puede aumentar la permeabilidad del fármaco aproximadamente cien veces o más. Los diferentes potenciadores de permeación/absorción varían en peso molecular y propiedades fisicoquímicas. En una modalidad preferida para el suministro a mucosas, se incluyen potenc iadores de penetración en las formulaciones para el suministro de una preparación ant i -disfunción rectal con rifaximina a la superficie mucosa. La mayoría de los tipos de potenciadores son detergentes que incluyen: glicocolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbate 80, laurilsulfato de sodio, ácido láurico, y diversos alquilglicósidos . Otros ejemplos de potenciadores incluyen: dextrinas (ciclodextrina, sulfato de dextrano) , ácidos grasos (fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina) , compuestos heterocíclicos (azona) , y moléculas pequeñas (cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio) . Cada uno se contempla para utilizarse en la presente invención como son los otros ingredientes no listados típicamente utilizados para ese fin, como se podría apreciar por alguien con experiencia en la técnica. La adición de mucoadhesivos a la formulación puede mejorar la retención local de compuestos suministrados mucosalmente . En otra modalidad preferida para el suministro a mucosas, se incluyen mucoadhesivos en las formulaciones efectoras de poliamina de la invención. Los compuestos mucoadhesivos son principalmente polímeros sintéticos o naturales que se pueden adherir a la superficie mucosa húmeda. Éstos incluyen polímeros sintéticos tales como alfa cianoacrilato monomérico, ácido poliacrí lico , hidroxipropilmetilcelulosa, y derivados de polimetacrilato. Los polímeros similares a pegamento incluyen resinas epoxídicas y poliuretanos . Los mucoadhesivos naturales incluyen quitosana, ácido hialurónico y goma de xantano . Cada uno se contempla para utilizarse en la presente invención como son los otros ingredientes no listados utilizados típicamente para este fin, como se podría apreciar por alguien con experiencia en la técnica. También son adecuados otros vehículos para suministro para utilizarse en la presente invención, en particular para la administración de efectores de poliamina a las mucosas y lúmen del tracto IG y urogenital. Los ejemplos no limitantes incluyen: (1) aceites tales como aceites vegetales o aceites de pescado, por ejemplo, aceite de oliva (que se puede encapsular en cápsulas de gel estándar) ; y (2) emulsiones preparadas, por ejemplo, al dispersar éteres de polioxietileno , por ejemplo, 10-esteariléter (Brij 76) en tampón acuoso.

Otros ejemplos de vehículos para suministro adecuados para la mucosa IG o urogenital incluyen micropart ículas biodegradables (de preferencia en la variación de 0.1-10 uM de diámetro) de ácido poliláctico poliglicólico , que se han utilizado para suministrar proteínas a las células Caco-2 como en el sistema de modelo in vitro para absorción gastrointestinal vía el suministro de fármacos orales (Desai et al., Pharm. Res. 14: 1568-1573, 1997) . Se ha demostrado la absorción significativa de proteínas portadas por partículas de poliestireno en las células que revisten el intestino delgado de rata (Hillery et al., J. Drug Targeting 2: 151-156, 1994) . De hecho, el suministro de micropart ículas que contienen proteínas se ha reportado del lúmen IG hasta el final de la vasculatura submucosal (Aphrandan et al., Biol . Cell 61: 69-76, 1987) . Por lo tanto, estas micropart ículas poliméricas son muy adecuadas para el suministro oral de efectores de poliamina a las células epiteliales gastrointestinales, que se encuentran en la superficie del lúmen IG. La duración del tratamiento para un trastorno anal concreto depende en parte del trastorno. Por ejemplo, las fisuras rectales pueden requerir únicamente una duración de tratamiento de 4 veces/día hasta aproximadamente 6 meses, mientras que las hemorroides pueden requerir duraciones de tratamiento aproximadamente 2 veces/día durante entre aproximadamente 1 día y 6 meses. Las dosificaciones de las preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina también varían dependiendo del estado de la enfermedad. Las variaciones de dosificación adecuadas se proporcionan en la presente infra. La identificación de aquellos pacientes que necesitan de tratamiento profiláctico para un trastorno anal queda dentro de la capacidad y conocimiento de un experto en la técnica. Ciertos de los métodos para identificación de pacientes que están en riesgo de desarrollar un trastorno anal que se pueden tratar por el método se aprecian en las técnicas médicas, tales como historial personal, historial de familiar, historial de viajes y planes esperados de viaje, la presencia de factores de riesgo asociados con el desarrollo de ese estado de enfermedad en el paciente. Un experto clínico en la técnica puede identificar fácilmente estos pacientes candidato, mediante el uso de, por ejemplo, ensayos clínicos, examen físico e historial médico/familiar/de viajes.

Un método para evaluar la eficacia del tratamiento en un sujeto incluye determinar el nivel de pre - tratamiento de la enfermedad anal mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, observación, examen, síntomas de los pacientes, etc.) y luego administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina. Después de un intervalo de tiempo adecuado (por ejemplo, después de un período inicial de tratamiento) después de la administración de la preparación, por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, o 72 horas, se determina nuevamente el nivel de la enfermedad anal. La modulación del nivel bacteriano indica la eficacia del tratamiento. El nivel de la enfermedad anal se puede determinar periódicamente a todo lo largo del tratamiento. Por ejemplo, la enfermedad anal se puede comprobar cada pocas horas, días o semanas para evaluar la eficacia adicional del tratamiento. Una disminución de la enfermedad anal indica que el tratamiento es eficaz. El método descrito se puede utilizar para seleccionar pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento con una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina.

Todavía en otro aspecto, un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal comprende administrar a un sujeto que necesita de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina descrita en la presente, para tratar al sujeto. Con la identificación de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, por ejemplo, fisura rectal, se administra una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina. En un aspecto, los métodos para evaluar la eficacia del tratamiento con una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina en un sujeto comprenden determinar el nivel de pre - tratamiento de la enfermedad anal, administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina, y determinar la enfermedad anal después de un período inicial de tratamiento con la preparación anti-disfunción rectal con rifaximina, en donde la modulación de la enfermedad anal indica la eficacia de un tratamiento con la preparación anti - disfunción rectal con rifaximina . La eficacia de un tratamiento se puede medir por ejemplo, como la reducción de la enfermedad anal.

La eficacia también se puede medir en los términos de una reducción de síntomas asociados con el trastorno anal, una estabilización de síntomas, o un cese de los síntomas asociados con un trastorno anal, por ejemplo, una reducción de sangrado, curación de una fisura anal, disminución en el dolor asociado con la enfermedad anal, una disminución en el número o tamaño de las fisuras o hemorroides, ulceración, infección de tejidos (dermatitis, (infección de la piel) ) , y lo semejante. En un aspecto, los métodos para vigilar el progreso de un sujeto que será tratado con un polimorfo de rifaximina comprenden determinar el nivel de pre - tratamiento de una enfermedad anal, administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de rifaximina, y determinar la enfermedad anal después de un período inicial de tratamiento con un polimorfo de rifaximina, en donde la modulación de la enfermedad anal indica la eficacia de un tratamiento antivirus.

PREPARACIONES Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad eficaz de rifaximina y de un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la cantidad eficaz es efectiva para tratar una infección bacteriana, por ejemplo enfermedades anales que incluyen, una o más de fisura anal, úlcera anal, y enfermedad hemorroidal aguda, síndrome del intestino irritable, diarrea de los viajeros, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, colitis asociada con antibióticos, y/o enfermedad diverticular . En una modalidad específica, la preparación farmacéutica se formula para suministro tópico a la piel o folículos pilosos, y el vehículo de suministro comprende una mezcla acuosa de alcohol y, opcionalmente , propilenglicol . Las preparaciones de este tipo se pueden formular como cremas, lociones, ungüentos o geles. En otra modalidad específica, la preparación farmacéutica se formula para el suministro tópico a la cavidad oral o a los pasajes naso - esof gicos . En esta modalidad, el vehículo de suministro comprende de preferencia una sustancia mucoadhesiva . Ésta se puede formular como un aerosol, enjuague bucal, ungüento o gel. Todavía en otra modalidad específica, la preparación farmacéutica se formula para suministro vaginal o rectal y comprende una sustancia mucoadhes iva . Estas preparaciones se pueden formular como cremas, ungüentos, lociones, geles, espumas o supositorios. Todavía en otra modalidad específica, la preparación farmacéutica se formula para suministro tópico al tracto gastrointestinal y el vehículo de suministro comprende una o más de liposomas no iónicos y sustancias mucoadhes ivas . De preferencia, la preparación se formula como un líquido para el recubrimiento de la superficie del tracto gastrointestinal . Cuando se administra en un ungüento, gel, espuma, rocío o lo semejante, aproximadamente de 0.1 a 2 gramos, en general de aproximadamente 0.25 a 0.75 gramos, cuando se administra como un supositorio o en combinación con un sustrato sólido. Una cantidad eficaz de una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina también se puede medir en una cantidad peso:peso (p:p) o peso:volumen (p:v) , por ejemplo, de aproximadamente 0.1% hasta 3% p:p con respecto a un sustrato sólido o aproximadamente 0.1% hasta 3% p:v con respecto a un portador farmacéuticamente aceptable. Además, una cantidad de una preparación anti -disfunción rectal con rifaximina suficiente para reducir, aliviar o curar una enfermedad rectal, se puede determinar utilizando métodos clínicos de rutina que incluyen ensayos clínicos fase I, II y III . La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina. La composición farmacéutica comprende además excipientes, por ejemplo, uno o más de un agente diluyente, agente ligante, agente lubricante, agente desintegrante, agente colorante, agente saborizante o agente edulcorante. La composición se puede formular para uso tópico. En una modalidad, la preparación anti-disfunción rectal con rifaximina se administra al sujeto utilizando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una formulación farmacéuticamente aceptable que proporcione un suministro sostenido de la preparación anti-disfunción rectal con rifaximina a un sujeto durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas después de que la formulación farmacéut icamente -aceptable se administró al sujeto. Los ejemplos de dispositivos de liberación extendida incluyen, por ejemplo, parches. En ciertas modalidades, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración tópica u oral a un sujeto, por ejemplo, como una crema, ungüento o rocío a la piel; intravaginal o intrarrectalmente , por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; o aerosol, por ejemplo, como un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos polimorfos con rifaximina de la presente invención, las composiciones que contienen estos compuestos, y/o formas de dosificación que quedan dentro del alcance de un juicio médico acertado, adecuado para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin tóxicoidad, irritación, respuesta alérgica, excesivas, u otro problema o complicación, acorde con una relación razonable de beneficio/riesgo. La frase "portador farmacéut icamente -aceptable" incluye material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un material de relleno, diluente, excipiente, solvente o un material de encapsulación, implicados para portar o transportar el producto químico de un órgano, o porción del cuerpo, a otros órganos, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximet ilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto pulverizado; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propi lengl icol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico); (20) soluciones tampón con fosfato; y (21) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubrificantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes desmoldantes, agentes para recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulf ito de sodio, sulfito de sodio y lo semejante; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa- tocoferol , y lo semejante; y (3) agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamin tetra-acét ico (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y lo semej ante .

Las preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos conocidos en la técnica farmacéutica. La cantidad del ingrediente activo (por ejemplo, rifaximina y un agente anti-disfunción rectal) que se puede combinar con un material de soporte para producir una forma de dosificación individual varía dependiendo del hospedero que será tratado, el modo particular de administración. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con un material de soporte para producir una forma de dosificación individual en general será aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. En general, fuera del 100%, esta cantidad variará entre 1% y 99% del ingrediente activo, de preferencia entre 5% y 70%, de mayor preferencia entre 10% y 30%. Los métodos para preparar estas composiciones incluyen el paso de mezclar la rifaximina y un agente ant i -disfunción rectal con el portador y, opcionalmente , uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan al unir uniforme y totalmente en asociación los ingredientes activos con portadores líquidos, o portadores sólidos divididos finamente, o ambos, y luego, si es necesario, formar el producto. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar bajo la forma de cápsulas, sellos, pildoras, tabletas, trociscos (utilizando una base con sabor, en general sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y lo semejante, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un polimorfo o polimorfos de rifaximina como un ingrediente activo. Un compuesto también se puede administrar como un bolo, remedio o pasta. Las preparaciones medicinales para uso tópico pueden contener rifaximina y un agente anti-disfunción rectal junto con excipientes habituales, tales como vaselina blanca, cera blanca, lanolina y derivados de los mismos, alcohol estearílico, propilenglicol, laurilsulfato de sodio, éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, monoes tearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol , poliet ilenglicoles , metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio. La presente invención se relaciona con todas las preparaciones tópicas, por ejemplo ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones. Cuando se administra en un ungüento, gel, espuma, rocío o lo semejante, de aproximadamente 0.1 a 2 gramos, en general de aproximadamente 0.25 a 0.75 gramos, cuando se administra como supositorio o en combinación con un sustrato sólido. Una cantidad eficaz de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina también se puede medir en una cantidad pesorpeso (p:p) o peso:volumen (p:v), por ejemplo, de aproximadamente 0.1% hasta 3% p:p con respecto a un sustrato sólido o de aproximadamente 0.1% hasta 3% p:v con respecto a un portador farmacéuticamente aceptable. Además, una cantidad de una preparación ant i - di s fune ión rectal con rifaximina suficiente para reducir, aliviar o curar una enfermedad rectal, se puede determinar utilizando métodos clínicos de rutina, incluyendo ensayos clínicos fase I, II y III.

Las suspensiones, además de la rifaximina activa y el agente anti -disfunción rectal, la preparación puede contener agentes de suspensión como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilado, ásteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina , metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos . Las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar al mezclar la rifaximina y el agente anti-disfunción rectal con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el agente activo . Las composiciones de la presente invención que son adecuada para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastillas, espumas o formulaciones de rocío que contienen estos portadores como se conoce en la técnica que son adecuados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del agente anti-disfunción rectal con rifaximina incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastillas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. La rifaximina activa y el agente anti-disfunción rectal se pueden mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, tampones, o propulsores que puedan ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la rifaximina y el agente anti-disfunción rectal de la presente invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de la rifaximina y el agente ant i -disfunción rectal, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias.

Los rocíos pueden contener además propulsores habituales, tales como clorof luorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles sin sustituir, tales como butano y propano. Los agentes anti-disfunción rectal con rifaximina se pueden administrar alternativamente mediante aerosol. Esto se lleva a cabo al preparar un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contengan el compuesto. Se podría utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propulsor de f luorocarburo) . Se prefieren nebul i zadores sónicos debido a que reducen al mínimo la exposición del agente a esfuerzo cortante, que puede dar por resultado en la degradación del compuesto. Ordinariamente, un aerosol acuoso se prepara al formular una solución o suspensión acuosa del agente junto con portadores y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizantes varían con los requisitos del compuesto particular, aunque típicamente incluyen tensoactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o poliet ilenglicol ) , albúmina sérica similar a proteínas inocuas, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles en general se preparan a partir de soluciones isotónicas . Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado de los agentes anti-disfunción rectal con rifaximina al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden producir al disolver o dispersar el agente en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo de los ingredientes activos a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al dispersar el ingrediente activo en una matriz polimérica o gel. Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración tópica comprenden rifaximina y agentes anti -disfunción rectal en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de utilizarse, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacterios tatos , solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado o los agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol, y lo semejante), y las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ásteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensoact ivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de otros diversos antibacterianos y mediante agentes ant ifúngicos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol sórbico, y lo semejante. También puede ser conveniente incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo semejante. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede realizar mediante la inclusión de agentes que retarden la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es conveniente disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución lo cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se producen al formar matrices microencapsuladas de polimorfos de rifaximina en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción del fármaco a polímero, y la naturaleza del polimérico particular empleado, se puede controlar la velocidad de la liberación del fármaco. Los ejemplos de otros poliméricos biodegradables incluyen pol i ( ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables del depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal . Cuando se administran polimorfos de rifaximina como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, lo mismos se pueden administrar per se como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.1 a 99.5% (de preferencia, 0.5 a 90%) del ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Sin importar la vía de administración seleccionada, los polimorfos de rifaximina, que se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en las formas de dosificación farmacéuticamente aceptable mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica . Los niveles reales de dosificación y el transcurso de tiempo de la administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración, sin que sea tóxica para el paciente. Una variación de dosificación ilustrativa es de 100 a 1800 mg al día. Una dosis preferida del polimorfo de rifaximina para la presente invención es el máximo que un paciente pueda tolerar y no desarrollar efectos secundarios graves. De preferencia, el polimorfo de rifaximina de la presente invención se administra a una concentración entre aproximadamente 1 mg y 200 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 10 -aproximadamente 100 mg/kg o aproximadamente 40 mg-aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal . También se pretende que sean parte de la invención variaciones intermedias a los valores mencionados anteriormente. En el tratamiento con terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como los otros agentes de fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres) mediante métodos convencionales. Los agentes se pueden administrar en una forma de dosificación individual o en formas de dosificación por separado. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos se conocen por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, queda dentro del alcance del técnico experto determinar la variación de cantidad eficaz óptima del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de esta invención es menor de su cantidad eficaz que podría ser donde el otro agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad eficaz del agente convencional es menor que su cantidad eficaz que podría ser donde el compuesto de esta invención no se administra. En esta forma, se pueden reducir al mínimo los efectos secundarios no deseados asociados con las dosis elevadas de cualquier agente. Serán evidentes para aquellos expertos en la técnica otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación regímenes mejorados de dosificación y/o costo reducido del fármaco) . En diversas modalidades, las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administrar menos de 5 minutos por separado, menos de 30 minutos por separado, 1 hora por separado, a aproximadamente 1 hora por separado, a aproximadamente 1 y 2 horas por separado, a aproximadamente 2 horas y 3 horas por separado, a aproximadamente 3 horas y 4 horas por separado, a aproximadamente 4 horas y 5 horas por separado, a aproximadamente 5 horas y 6 horas por separado, a aproximadamente 6 horas y 7 horas por separado, a aproximadamente 7 horas y 8 horas por separado, a aproximadamente 8 horas y 9 horas por separado, a aproximadamente 9 horas y 10 horas por separado, a aproximadamente 10 horas y 11 horas por separado, a aproximadamente 11 horas y 12 horas por separado, a aproximadamente 12 horas y 18 horas por separado, a aproximadamente 18 horas y 24 horas por separado, 24 horas a 36 horas por separado, 36 horas a 48 horas por separado, 48 horas a 52 horas por separado, 52 horas a 60 horas por separado, 60 horas a 72 horas por separado, 72 horas a 84 horas por separado, 84 horas a 96 horas por separado, o 96 horas a 120 horas por separado. En modalidades preferidas, se administran dos o más terapias dentro de la misma visita del patente. En ciertas modalidades, se administran cíclicamente uno o más compuestos de la invención y una o más de otras terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) . La terapia por ciclo implica la administración de una primera terapia (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, seguido por la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, seguido opc ionalmente por la administración de una tercera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo etc., y repetir esta administración secuencial, es decir, el ciclo para reducir el desarrollo de resistencia a una de las terapias, para evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia de las terapias . En ciertas modalidades, la administración de los mismos compuestos de la invención se puede repetir y las administraciones se pueden separar al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o al menos 6 meses. En otras modalidades, la administración de la misma terapia (por ejemplo, el agente profiláctico o terapéutico) distinto de un polimorfo de rifaximina se puede repetir y la administración se puede separar al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o al menos 6 meses. Ciertas indicaciones pueden requerir un tiempo de tratamiento más prolongado. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea de los viajeros puede durante únicamente entre aproximadamente 12 horas y 72 horas, mientras que un tratamiento para la enfermedad de Crohn puede ser entre aproximadamente 1 día y 3 meses . Los sistemas de suministro con base en soluciones son particularmente adecuados para el suministro de pequeñas moléculas orgánicas. En una modalidad preferida de la invención, en particular para la administración de las preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina a la epidermis, se utilizan soluciones alcohólicas, como se describió anteriormente. Un vehículo acuoso para suministro a base de alcohol se ha probado que es bastante eficaz para la administración tópica de las preparaciones anti -disfunción rectal con rifaximina. Las ventajas de este sistema de suministro incluyen, facilidad de elaboración, facilidad de aplicación, secado rápido, falta de residuos en la piel, y facilidad de análisis del compuesto con el fármaco activo después de la formulación. Las formulaciones tipo solución se administran típicamente utilizando botellas con gotero o como aerosoles. Las emulsiones forman la base de las formulaciones tipo crema y loción. Típicamente, estas formulaciones son dispersiones coloidales compuestas de dos fases inmiscibles; una fase oleosa y una fase acuosa con un emulsionante. Los aceites típicos utilizados en las emulsiones incluyen alcohol estearílico, lanolato de isopropilo, miristato de isopropilo, alcohol cetílico, y vitamina E. Los emulsionantes son esencialmente tensoactivos que disminuyen la tensión superficial de las fases inmiscibles. La mayoría de los emulsionantes tienden a ser ásteres de ácido graso o estearatos de glicerol, sorbitán, o polioxietileno (POE) . Dependiendo de la ubicación del aceite y agua, las emulsiones son aceite en agua, agua en aceite o combinaciones de las mismas. La preparación de una emulsión comúnmente requiere una cierta fuerza cortante mecánica con calor para mezclar las fases interna y externa. La mayoría de emulsiones tópicas contienen constituyentes de viscosidad tales como gomas naturales (alginatos, carragenano, tragacanto, pectina, xantano o colágeno) al 1-5% para espesar la preparación. Mayores porcentajes de constituyentes de viscosidad producen cremas, y menores porcentajes forman lociones. Las formulaciones completas para emulsiones (cremas y lociones) en general incluyen agua, alcohol, propilenglicol, laurilsulfato de sodio y cera blanca. En formulaciones alternativas, las mismas incluyen agua, alcohol, glicerol, fosfatidil colina, lisofosfatidil colina y trigl icéridos . Para la administración de las preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina a la epidermis, las emulsiones en particular son bastante adecuadas. La facilidad de administración, buena retención local y liberación lenta del fármaco son algunas de las características atractivas de las emulsiones para un sistema de suministro tópico. Los ungüentos se componen de hidrocarburos fluidos combinados en una matriz de hidrocarburos sólidos con mayor fusión. La base para el ungüento con hidrocarburo típicamente es vaselina y vaselina blanca. Los ungüentos se preparan a fundir la base, seguido por la adición de excipientes, tales como antioxidantes al fluido. El fármaco luego se suspende en el ungüento mediante molido. Debido al algo contenido de aceite, los ungüentos tienden a ser grasos. La adición de componentes, tales como celulosa microcristalina, proporciona al ungüento un tacto seco sobre la piel, lo cual puede reducir lo grasoso. Todos los ingredientes listados anteriormente para la preparación de ungüentos son adecuados para utilizarse en la presente invención, así como los ingredientes no listados empleados típicamente para este fin por alguien con experiencia en la técnica. Los geles son semisólidos que consisten de un agente gelificante que se penetra con un solvente líquido. La concentración y peso molecular del agente gelificante afectan la consistencia de la formulación del vehículo. El agente gelificante es una suspensión de cualesquiera moléculas orgánicas grandes o inorgánicas pequeñas. Las grandes moléculas orgánicas que consisten de polímeros ya sea naturales o sintéticos existen como cadenas helicoidales aleatorias que se entrelazan y forman la estructura de gel. Algunos polímeros comunes de este tipo son gomas naturales, derivados de celulosa y polímeros de ácido acrílico. Otra clase de estos geles, denominada geles sensibles térmicamente, se prepara a partir de poloxámeros. Por el contrario, las pequeñas moléculas inorgánicas forman la estructura de gel al formar una red tridimensional algo organizada. Los polímeros inorgánicos pequeños comunes incluyen sólidos coloidales encontrados en sílice y arcillas. La naturaleza del solvente determina si el gel es un hidrogel (a base de agua) o un organogel (a base de solvente no acuoso) . Los geles son vehículos para suministro tópico atractivos para las preparaciones ant i -disfunción rectal con rifaximina debido a que son relativamente fáciles preparar y tienden a tener un tiempo de residencia largo en el lugar de aplicación permitiendo el suministro lento del compuesto en el sitio deseado. Todos los ingredientes listados anteriormente para la preparación de geles son adecuados para utilizarse en la presente invención, así como los ingredientes no listados empleados típicamente por un experto en la técnica para ese fin. Los liposomas son vesículas que consisten de lípidos anfipáticos dispuestos en una o más dobles capas concéntricas. Cuando los lípidos se colocan en medio acuoso, la interacción hidrófila de los grupos principales de lípidos con agua da por resultado en la formación de sistemas muíti laminares y unilaminares o vesículas que se asemejan a membranas biológicas en la forma de capa esférica. Los liposomas pueden ser pequeños (0.025-0.05 um) a grandes vesículas muí t ilaminares (0.05-10 um) . Los lípidos utilizados preparar los liposomas incluyen fosfolípidos , es f ingol ípidos , glucosef ingolípidos , glicéridos saturados, esteroides (por ejemplo, colesterol) y fosfolípidos sintéticos. Los liposomas típicamente se preparar al fundir el lípido conjuntamente en un solvente acuoso con un emulsionante similar a POE . El fármaco luego se agrega y los liposomas se generan a través de mezclado o tratamiento con ultrasonido. El fármaco en general se atrapa en la estructura de las vesículas. Estos liposomas básicos algunas veces se denominan como "liposomas convencionales". Existen otros tipos diversos de preparaciones liposomales incluyendo (1) liposomas estéricamente estabilizados, que son una superficie recubierta con un polímero hidrófilo inerte, tal como poliet ilenglicol ,- (2) liposomas dirigidos, a los cuales se unen ligandos dirigidos unidos, tales como anticuerpos o fragmentos los mismos, lectinas, oligosacáridos o péptidos (por ejemplo, coleratoxina B (CTB) se utiliza para liposomas dirigidos al epitelio gastrointestinal); y (3) liposomas reactivos o "polimórf icos" , que cambian su fase y estructura en respuesta a una interacción particular (este grupo incluye liposomas sensibles a iones (pH, cationes), calor y luz, entre otros estímulos . Los liposomas son buenos vehículos para aplicaciones dermatológicas. El suministro liposomal ofrece ciertas ventajas sobre las formulaciones más convencionales, incluyendo: (1) efectos secundarios serios reducidos e incompatibilidad a partir de una alta absorción sistémica inconveniente; (2) acumulación intensificada significativamente de la sustancia suministrada en el sitio de administración debido a la alta compatibilidad de liposomas con el estrato córneo (3) incorporación fácil de una amplia variedad de moléculas hidrófilas e hidrófobas en la piel; (4) protección del compuesto atrapado de la degradación metabólica; y (5) semejanza estrecha con la estructura de la membrana natural y su biocompat ibi 1 idad y biodegradabilidad asociadas. Todos los ingredientes listados anteriormente y para la preparación de diversos tipos de liposomas son adecuados para utilizarse en la presente invención, así como cualesquiera otros ingredientes empleados típicamente por un experto en la técnica para ese fin. De esta forma, las preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina se formulan como preparaciones farmacéuticas para la administración tópica o local a pacientes. Se contemplan los siguientes sitios de administración local de estas preparaciones farmacéuticas: oral, nasal, oftálmica, gastrointestinal, urogenital y dérmica (cutánea) . La selección de una preparación farmacéutica adecuada depende del método de administración seleccionado, y se puede producir de acuerdo con protocolos bien conocidos para los químicos en medicina. La siguiente composición general se utiliza para preparar una forma de dosificación en supositorio que contenga rifaximina y un agente anti-disfunción rectal. Esta forma de dosificación se utiliza para administración rectal o vaginal para el tratamiento de una enfermedad rectal. Los siguientes ingredientes se utilizan en las cantidades aproximadas indicadas. 100 mg o 200 mg de rifaximina en 30 g de crema 1% de hidrocordozona 0.2% de nitroglicerina Opc ionalmente se incluyen bloqueadores de canales de calcio (de acción prolongada) En la forma de un enema - 4X un supositorio de 800mg.

Rifaximina 200 mg Cremophor RH 40 222.0 222.0 222.0 Macrogol 1500 (Pheur) Macrogol 4000 (Pheur) Los ungüentos, pastas, cremas y geles también pueden contener excipientes, tales como almidón, tragacanto, derivados de celulosa, siliconas, bentonitas, ácido silícico, y talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, y silicatos de calcio, o mezclas de estas sustancias. Las soluciones de metales antimicrobianos nanocristalinos se pueden convertir en aerosoles o rocíos mediante cualquiera de los medios conocidos utilizados habitualmente para elaborar los productos farmacéuticos en aerosol. En general estos métodos comprenden presurizar o proporcionar un medio para presurizar un recipiente de la solución, usualmente con un gas portador inerte, y hacer pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio. Los rocíos adic ionalmente pueden contener propulsores habituales, por ejemplo gases inertes tales como nitrógeno, dióxido de carbono, argón o neón.

En una modalidad de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica como un ungüento que contiene rifaximina y a un agente anti-disfunción rectal como se define en la presente. El ungüento contiene aproximadamente 0.01 a 10% en peso, de preferencia 0.5 a 8% en peso, de mayor preferencia 4% en peso a 8% en peso, y óptimamente 4% en peso a 6% en peso, del agente activo, que puede o no estar en forma cristalina. El ungüento también contiene un potenciador para penetración de la piel o una combinación de potene iadores para aumentar la velocidad a la cual el agente activo penetra en y/o a través de la piel o el tejido mucoso. De preferencia, el potenciador también estabiliza el fármaco, es decir, lo hace menos sensible al calor y/o la humedad. El ungüento contendrá menos de aproximadamente el 5% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 1% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 0.5% en peso de solventes próticos que son líquidos a temperaturas menores de aproximadamente 30°C, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, y lo semejante. En una modalidad, un ungüento contiene una composición potenciadora que comprende al menos un componente que es un éster saturado monofuncional o polifuncional que puede ser de cadena abierta o cíclico. Se ha encontrado que estos compuestos potencian la estabilidad del agente activo en la presente. Es decir, estos esteres no sólo dan por resultado en una formulación que sea química y físicamente estable, sino que, sorprendentemente proporcionan una formulación que tiene mayor estabilidad que la exhibida por el agente activo solo. Además, los ásteres saturados monofuncionales o polifuncionales sirven como auxiliares para suministro con el potencial de aumentar la permeación del agente activo en y/o a través de la piel o tejido mucoso . Los componentes de áster adecuados para incorporación en la composición potenciadora son compuestos orgánicos no tóxicos que sean física y químicamente compatibles con el agente activo y en los cuales el agente activo tiene al menos cierta solubilidad. Los ásteres preferidos son líquido a temperatura ambiente y tienen un peso molecular menor de aproximadamente 250. Los ásteres típicos contienen 3-18 átomos de carbono y una a tres grupos funcionales áster, y en general son ásteres de alquilo inferior o ásteres cíclicos. Los ásteres particularmente preferidos son succinato de dietilo, carbonato de propileno (PC), adipato de diisopropilo (DIA) y triacetina (también conocida como triacetato de glicerilo) . De hecho, se ha encontrado que estos últimos cuatro ésteres trabajan excepcionalmente bien en combinaciones, para proporcionar la mejora óptima de estabilidad. En general, las formulaciones farmacéuticas en la presente contienen en el orden de 0.02% en peso a 50% en peso, de preferencia en el orden de 0.02% en peso a 20% en peso, de la composición potene iadora . Para una formulación que contiene aproximadamente 6% en peso del agente activo, el agente debe ser al menos aproximadamente 15% (p/p) soluble en el componente de éster. En esta modalidad, el agente activo y la composición potenciadora están presentes en una base del ungüento. Como se sabe en la técnica, los ungüentos son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados de petróleo. La base de ungüento específica que se utilizará, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, es una que proporcionará un suministro óptimo de fármacos, y, de preferencia, proporcionará también otras características distintas deseadas, por ejemplo, emoliencia. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritantes y no sensibilizante. Como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Ed . (Easton, Pa . : Mack Publishing Co . , 1995), en las páginas 1399-1404, la base de ungüento, se puede agrupar en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables ; bases para emulsión; y bases solubles en agua. Las bases para ungüento oleaginoso incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las bases para ungüento emulsionable , también conocidas como bases para ungüento absorbente, contienen poca o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina , lanolina anhidra y vaselina hidrófila. Las bases para ungüento de emulsión son ya sea emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W) , e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, lanolina y ácido esteárico. Las bases para ungüento soluble en agua preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable; nuevamente, se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy para información adicional. En la presente se pueden utilizar cualesquiera de las bases para ungüento mencionadas anteriormente, aunque se prefiere vaselina blanca. Además del agente activo, la composición potenciadora , y la base para ungüento, la formulación puede contener diversos aditivos, conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de aditivos incluyen emulsionantes, agentes solubilizantes , opacif icantes , antioxidantes, agentes antimicrobianos, agentes gelif icantes , agentes espesantes, estabilizantes, y lo semejante. La preparación de ungüentos empleará técnicas para la formulación de fármacos, en particular la formulación de fármacos tópicos, que están dentro de la experiencia técnica. Estas técnicas se explicarán completamente en la bibliografía. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy citado supra, así como también Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeut ics , 9a. Ed . (New York: McGraw-Hill, 1996) . En general, las bases para ungüento, por ejemplo, vaselina o lo semejante, se calientan, y se combinan con todos los componentes que serán incorporados en la formulación final, y se mezclan totalmente. El agente activo típicamente, aunque no necesariamente, se disuelve en el potenciador de penetración del éster y se agrega al último. Después de que se haya alcanzado suficiente homogeneidad, el ungüento se enfría. Puede ser conveniente realizar el proceso bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón.

EQUIPOS También se proporcionan en la presente equipos, por ejemplo, los equipos para tratar un trastorno anal en un sujeto. Los equipos pueden contener, por ejemplo, una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina y las instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden contener la información de prescripción, la información de dosificación, la información de almacenamiento, y lo semejante. También se proporcionan composiciones envasadas, y pueden comprender cantidades terapéuticamente eficaces de una preparación anti-disfunción rectal con rifaximina y un portador o diluente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, y se envasa con las instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Para una tableta de rifaximina se solubilizan en acetona hasta 200 mg de rifaximina se agregaron a 30 g del ungüento. También se agregó al ungüento nitrogl iceriña .

EJEMPLO 2 Se preparó un ungüento al mezclar 12.5 g de nitroglicerina al 2 por ciento 2 en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co . , Melville, N.Y.) con 37.5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough- Ponds Co. , Green ich, Conn . ) y con 100 mg de rifaximina en un recipiente para mezclado de laboratorio a temperatura ambiente.

EJEMPLO 3 Un ungüento de 12.5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co . , Melville, N.Y.) se mezcla con 20 g de hidrocortisona al 2.5 por ciento en vaselina blanca y aceite mineral ligero (ungüento de hidrocortisona, USP 2.5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.), 100 mg de rifaximina y con 17.5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough- Ponds USA Co . , Greenwich, Conn . ) en un recipiente para mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.

EJEMPLO 4 Un ungüento de 12.5 g de nitroglicerina al por ciento 2 en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%: E. Fougera & Co . , Melville, N.Y.) se mezcló con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, de USP, y 200 mg de rifaximina en vaselina blanca, aceite mineral ligero, bisulfito de sodio y acetona, lanolina, y agua purificada (NUPERCAINAL ; Ciba Consumer Pharmaceut icals , Edison, N.J.) y con 12.5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough- Ponds USA Co . , Greenwich, Conn.) en un recipiente para mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.

EJEMPLO 5 Un ungüento de 2.5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co . , Melville, N.Y.) se mezcló con 20 g de hidrocort isona al 2.5 por ciento, y 200 mg de rifaximina en vaselina blanca y aceite mineral ligero (ungüento de hidrocort isona , USP 2.5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) y con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, USP, en vaselina blanca, aceite mineral ligero, bisulfito de sodio y acetona, lanolina, y agua purificada ( UPERCAINAL ; Ciba Consumer Pharmaceut icals , Edison, NJ . ) y con 2.5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough- Ponds USA Co . , Greenwich, Conn.) en un recipiente para mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.

EJEMPLO 6 Un ungüento se preparó al mezclar 8.75 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co . , Melville, N.Y.) con 41.25 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough- Ponds USA Co . , Greenwich, Conn.) y 100 mg de rifaximina en un recipiente para mezcla de laboratorio a temperatura ambiente. El ungüento es eficaz en el tratamiento de una enfermedad anal cuando se aplica tópicamente a o cerca de la zona afectada. Con esto, el alivio del dolor y la curación son significativos, y los efectos secundarios tales como dolor de cabeza son pocos y/o leves. El ungüento se puede emplear con seres humanos .

EJEMPLO 7 Ungüento con rifaximina Tableta de rifaximina triturada y disuelta en 0.5 mi de aceite de oliva. Colocar la mezcla a través de un molino para ungüento 3 veces con una base de vaselinaMR. La crema viene en un color pálido. Se utilizaron 200 mg de rifaximina en 30 g o 100 mg de rifaximina en 30 g. Alternativamente, se puede utilizado un polvo de rifaximina.

EJEMPLO 8 Se presentó una mujer de 77 años de edad con dolor rectal recurrente. Se encontró que tenía una fisura con inflamación circundante. Su historial médico pasado incluyó fisuras recurrentes, pólipos colónicos, diverticulosis, hemorroidec tomía , y un desgarre profundo durante la labor y suministro. Tuvo interrupción significativa del esfínter anal interno. Se sugirió cirugía aunque no se realizó debido a la posibilidad aumentada de incontinencia rectal. Se trató inicialmente con crema de nitroglicerina al 0.2% tres veces al día después de los movimientos del intestino. También se recomendaron ablandadores para heces, baños de asiento, y dieta con alto contenido de fibra. Debido a que la inflamación no respondió inició con ungüento de rifaximina (200 mg en 30 g de base de vaselina) . Se le dieron instrucciones de utilizarla 3 veces al día y con cada movimiento de intestino junto con otra terapia. La paciente se observó, 4 semanas más tarde todo el dolor, inflamación, e incomodidad se resolvieron. No tuvo recurrencia debido al tratamiento con el ungüento de rifaximina.

EJEMPLO 9 Un hombre de 49 años de edad con altura y peso normales presentó graves fisuras. El paciente tuvo un pasado médico de reflujo. Se recomendaron ablandadores para heces, baños de asiento, almohadillas con alforzas, y dieta con alto contenido de fibra. Durante un período de 18 meses, las fisuras se trataron con nitroglicerina al 0.2%, Analpram HC al 1% y 2%, AnaMantle HC, y neomicina más supositorios de hidrocort isona . El paciente también se trató por sí mismo con Neosporina más nitroglicerina sin la dirección de su médico. El tratamiento con Analpram HC, Ana antle HC, neomicina más supositorios de hidrocortisona , y Neosporina más nitroglicerina fracasó. El paciente continuó el tratamiento con nitroglicerina al 0.2% debido a que tuvo cierto alivio así como también con los ablandadores para heces, baños de asiento, almohadillas con alforzas, y dieta con alto contenido de fibra. Después de 18 meses, se encontró que el paciente (50 años) tuvo una fisura posterior profunda con inflamación circundante e irritación que siguió en el músculo. A la terapia actual se agregaron 100 mg de rifaximina en 30 g de base de vaselina 3 veces al día y con cada movimiento de intestino. Se trató durante 4 meses antes de hubieran signos de curación. El paciente experimentó de 3 recurrencias a través del tiempo. Cada vez se trató con rifaximina.

EJEMPLO 10 Un hombre conductor de camión de 50 años de edad con fisuras crónicas durante 4-5 años se presentó con una fisura sin curación. Anteriormente se había tratado con Botox y experimentó cirugía. Seis meses después de la cirugía se presentó con una fisura sin curación. Inició con nitroglicerina al 0.2%, baños de asiento dos veces al día, almohadillas con la preparación H, Colace dos veces al día, suplemento de fibra dos veces al día, y 100 mg de rifaximina en 30 g de base de vaselina. El paciente utilizó el ungüento de rifaximina 2 veces al día. Se quejó de picazón al aplicar el ungüento de rifaximina; sin embargo se resolvió después de 2 semanas. El paciente se presentó 3 meses más tarde curado. No estuvo disponible ningún seguimiento adicional en este paciente.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una preparación farmacéutica que comprende un agente anti-disfunción rectal y rifaximina .
2. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente anti -disfunción rectal es un agente modulador con óxido nítrico.
3. La preparación farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el agente anti-disfunción rectal es uno o más de un b-bloqueador , nitrato, agente esclerosante, acebutolol , alprenolol , amlodipina, arotinolol atenolol , barnidipina , bepridi 1 , bevantolol , bucumolol , bufetolol , bufuralol , bunitrolol , bupranolol , carazolol , carteolol , celiprolol , maleato de cinepazet , diltazem, e lgodipina , epanolol , felodipina , gallopamil , imolamina , indenolol, dinitrato de isosorbida , isradipina , limaprost, mepindolol, metoprolol , molsidomina nadolol, nicardipina, nicorandil , nifedipina , nifenalol, nilvadipina, nipradi lol , nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, metiléster de nomega-nitro-L-arginina (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA) , antagonista del receptor 5 -hidroxitriptamina (HT o serotonina) , alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, o tetranitrato de pentaeri tritol .
4. La preparación farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el agente modulador con óxido nítrico libera óxido nítrico bajo condiciones de tratamiento para una enfermedad anal.
5. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente anti -disfunción rectal comprende entre aproximadamente 0.1% y 10% en peso de la preparación.
6. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente anti -disfunción rectal comprende entre aproximadamente 10% y 50% en peso de la preparación.
7. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la rifaximina comprende entre aproximadamente 10% y 99% en peso de la preparación .
8. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la rifaximina comprende entre aproximadamente 25 mg ; 800 mg .
9. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la rifaximina comprende entre aproximadamente 100 mg y 200 mg .
10. La preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
11. La preparación farmacéutica según la reivindicación 10, en donde los agentes terapéuticos adicionales comprenden agentes anti - inflamatorios , botox, antibióticos, compuestos antivirales, compuestos ant ineoplásicos , anestésicos, o agentes antifúngicos .
12. Una preparación farmacéutica que comprenden entre aproximadamente 100 a 200 mg de rifaximina y entre aproximadamente 0.1% y 2% de hidrocort isona .
13. La preparación farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende además entre aproximadamente 0.01% y 1% de nitroglicerina.
14. La preparación farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la preparación comprende un enema, una espuma, un ungüento, una pasta, o un supositorio .
15. Un método para tratar a un sujeto que padece de un trastorno anal que comprende administrar una cantidad eficaz de una preparación anti-disfunción rectal cerca o a la zona afectada del suj eto .
16. El método según la reivindicación 15, en donde la preparación anti - di s fune ión rectal comprende rifaximina y un agente anti-disfunción rectal.
17. El método según la reivindicación 15, en donde la zona afectada comprende uno o más del ano externo o el canal anal distal del sujeto.
18. El método según la reivindicación 15, en donde el trastorno anal se selecciona de uno o más de fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal aguda, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad hemorroidal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, diarrea de los viajeros, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad pos-quirúrgica .
19. El método según la reivindicación 15, en donde el agente ant i - di s fune ión rectal es un agente modulador con óxido nítrico.
20. El método según la reivindicación 15, en donde el agente anti-disfunción rectal es uno o más de un b-bloqueador , nitrato, agente esclerosante, acebutolol, alprenolol, amlodipina, arotinolol, atenolol, barnidipina, bepridil, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol, felodipina, gallopamil, imolamina , indenolol, dinitrato de isosorbida, isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, metiléster de nomega-nitro-L-arginina (L-NAME) , N-monometil-L-arginina (L-NMMA) , antagonista del receptor 5 -hidroxi triptamina (HT o serotonina) , alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida, o tetranitrato de pentaeritritol.
21. El método según la reivindicación 19, en donde el agente modulador con óxido nítrico es capaz de liberar óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas .
22. El método según la reivindicación 19, en donde el agente modulador con óxido nítrico es capaz de liberar óxido nítrico bajo condiciones de tratamiento para una enfermedad anal.
23. El método según la reivindicación 15, en donde la administración es tópica.
24. El método según la reivindicación 15, en donde la administración es vía un supositorio.
25. El método según la reivindicación 15, en donde la preparación se aplica cerca o a la zona afectada del ano externo o del canal anal distal del suj eto .
26. El método según la reivindicación 15, en donde el agente anti -disfunción rectal comprende entre aproximadamente 0.01% y 10% en peso de la preparación .
27. El método según la reivindicación 15, en donde la rifaximina comprende entre aproximadamente 0.01% y 10% en peso de la preparación.
28. El método según la reivindicación 15, en donde la preparación comprende además un portador.
29. El método según la reivindicación 28, en donde el portador se selecciona de uno o más de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina, agua destilada, acetona, y de manteca de cacao.
30. El método según la reivindicación 15, que comprende además un corticosteroide.
31. El método según la reivindicación 15, que comprende además un anestésico local.
32. El método según la reivindicación 15, en donde la composición se formula como un ungüento, una crema, un gel, o una loción.
33. El método según la reivindicación 15, en donde la composición se formula como un líquido o un semisólido .
34. El método según la reivindicación 15, en donde la composición se formula como un supositorio.
35. Un método para evaluar la eficacia de un tratamiento para trastorno anal en un sujeto, vigilar el progreso de un sujeto que se tratará por un trastorno anal, o un método para seleccionar a un sujeto para el tratamiento de un trastorno anal, que comprende : determinar un nivel de pre - tratamiento de una enfermedad anal; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de una preparación de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1-14 al sujeto; y determinar un nivel pos - tratamiento de la enfermedad anal después de un período inicial de tratamiento con la preparación.
36. El método según la reivindicación 35, en donde la modulación del nivel de la enfermedad anal indica la eficacia del tratamiento.
37. El método según la reivindicación 35, en donde una disminución de la enfermedad anal indica que el tratamiento es eficaz.
38. El método según la reivindicación 35, en donde la modulación de la enfermedad anal es una indicación de que el sujeto es probable que tenga una respuesta clínica favorable al tratamiento.